JP2023541992A - ヘテロアリール誘導体、そのヘテロアリール誘導体の調製方法、及びそのヘテロアリール誘導体を活性成分として含む医薬組成物 - Google Patents

ヘテロアリール誘導体、そのヘテロアリール誘導体の調製方法、及びそのヘテロアリール誘導体を活性成分として含む医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2023541992A
JP2023541992A JP2023517896A JP2023517896A JP2023541992A JP 2023541992 A JP2023541992 A JP 2023541992A JP 2023517896 A JP2023517896 A JP 2023517896A JP 2023517896 A JP2023517896 A JP 2023517896A JP 2023541992 A JP2023541992 A JP 2023541992A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
amino
acrylamide
pyrimidin
isoxazolidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023517896A
Other languages
English (en)
Inventor
ユンホ リ，
ジュヒ カン，
イキュン コ，
ジュン ボム ソン，
ウンファ コ，
ソン ファン キム，
ナム ドゥ キム，
ファン クン チェ，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Voronoi Inc
Original Assignee
Voronoi Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Voronoi Inc filed Critical Voronoi Inc
Publication of JP2023541992A publication Critical patent/JP2023541992A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本発明は、がんの予防または治療のために、本発明の化合物、その異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む医薬組成物に関するものである。その化合物は、上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異体、または野生型もしくは変異体のＥｒｂＢ２及びＥｒｂＢ４の少なくとも１つに対する阻害活性が高いので、有益にも、これらを発現しているがんの治療に使用できる。

Description

本発明は、ヘテロアリール誘導体、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩、その調製方法、及びがんを予防または治療するための医薬組成物であって、上記物質を活性成分として含む医薬組成物に関するものである。
がんの発生は、化学物質、放射線及びウイルスを含む様々な環境因子、ならびにがん遺伝子、腫瘍抑制遺伝子、アポトーシス及びＤＮＡ修復と関連する遺伝子などの変化に関連する。最近、これらのがんの分子機構を解明できたので、新たな治療方法、すなわち、がん標的療法を可能にできた。概して、がん細胞がそれ自体の特徴として有する分子を、標的治療剤が標的とすることによって、その治療剤が作用を示し得るように、その治療剤を調製し得る。分子標的としてみなされる遺伝子は、がん細胞のシグナル伝達経路、血管新生、細胞外マトリックス、細胞周期制御因子、アポトーシスなどと関連する遺伝子である。最新の療法で用いられる重要な標的治療剤としては、チロシンキナーゼ阻害剤、ならびに「シグナル伝達経路阻害剤」及び「血管新生阻害剤」が挙げられる。この関連では、相当数の悪性腫瘍において、タンパク質チロシンキナーゼが重要な役割を果たすことが分かっている。特に、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、グリオーマ、頭頚部扁平上皮細胞癌、結腸直腸癌、直腸腺癌、頭頸部癌、胃癌及び前立腺癌を含む相当数の上皮細胞腫瘍において、ＥｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼである上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）が、異常に活性化されることが知られており、上記のＥＧＦＲ－チロシンキナーゼの活性化により、持続的な細胞増殖、周囲組織への浸潤、遠隔転移及び血管新生が生じて、細胞生存性が上昇する。
具体的には、ＥＧＦＲは、ＥｒｂＢチロシンキナーゼ受容体ファミリーのメンバーの１つであり、細胞外のリガンド結合ドメインと、チロシンキナーゼドメインを含む細胞内ドメインとを有する膜貫通型チロシンキナーゼでもあり、このメンバーとしては、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１またはＨＥＲ１という）、ＨＥＲ－２（ＥｒｂＢ２またはｎｅｕという）、ＥｒｂＢ－３、及びＥｒｂＢ－４（ＨＥＲ４という）を挙げることができる。リガンドが、受容体を形成するホモ二量体またはヘテロ二量体に結合すると、細胞内のチロシンキナーゼが活性化され、その結果、ＥＧＦＲによってこのように刺激されたシグナルが、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼのシグナル伝達経路（ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＡＰＫ及びＪＡＫ／ＳＴＡＴ）も活性化する（非特許文献０００１）。特に、ＥＧＦＲは、過半数の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）において過剰発現するので、ＥＧＦＲを療法の標的とする相当数の研究が行われてきている。したがって、ＥＧＦＲチロシンキナーゼの活性を阻害するＥＧＦＲ ＴＫＩ（チロシンキナーゼ阻害剤）が開発されてきており、その代表的な薬物としては、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（商標））、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（商標）、ＴＹＶＥＲＢ（商標））などが挙げられる。
一方で、２００４年には、非小細胞肺癌において、ＥＧＦＲの活性化変異体が、ゲフィチニブによる療法に対する応答と相関していることが報告された（非特許文献０００２及び０００３）。具体的には、上記のＥＧＦＲ変異は、増感性変異及び耐性変異に大別されることが知られており、エクソン１９の欠失及びエクソン２１のＬ８５８Ｒ点変異が、最も重要な増感性変異であり、増感性変異の約８５～９０パーセントを占める。特に、エクソン１９の欠失変異は、ＴＩＫに対する感受性がさらに高いことも知られてきている。一方で、エクソン２０のＴ７９０Ｍ点変異は、最も重要な耐性変異であり、耐性を獲得した患者の５０パーセント超に見られることが知られている（非特許文献０００４）。
これまでに特定された体細胞変異としては、エクソン１９におけるインフレーム欠失またはエクソン２０における挿入、及び発現されるタンパク質内で、１つの核酸残基が変化する点変異（例えば、Ｌ８５８Ｒ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８６１Ｑ）が挙げられる（非特許文献０００５～０００７）。
ＥＧＦＲ変異を有するＮＳＣＬＣ患者において、ゲフィチニブ／エルロチニブの臨床的効果が初期には見られるにもかかわらず、これらの患者が、これらの医薬を用いて療法を受けていても、結局は、大半の患者で進行癌が発現する。再発試料の初期研究では、ＥＧＦＲの二次変異Ｔ７９０Ｍが特定され、この変異により、ゲフィチニブ及びエルロチニブは、ＥＧＦＲキナーゼ活性の無効な阻害剤となった（非特許文献０００８及び０００９）。ゲフィチニブまたはエルロチニブに対する耐性を獲得した患者に由来する腫瘍のおよそ５０パーセント（２４／４８）で、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異が見られたことが追跡研究で証明されている（非特許文献００１０～００１２）。キナーゼ阻害剤によって治療した患者における、この二次的な遺伝子変化は、「ゲートキーパー」残基、及びこの残基と関連する二次的な耐性アレルと類似の位置に生じる（例えば、イマチニブ耐性ＣＭＬにおけるＡＢＬ内のＴ３１５Ｉ）。
また、ＥＧＦＲ変異としてのＥＧＦＲ＿ｄｅｌ１９またはＥＧＦＲ＿Ｌ８５８Ｒが、非小細胞肺癌及び頭頸部癌の主因であることも知られている。そこで、前記がんの治療薬としてのＩＲＥＳＳＡ及びＴＡＲＣＥＶＡが開発され、現在、臨床試験で用いられている。
しかしながら、このような薬物を、がん患者に投与したところ、耐性の獲得（ＥＧＦＲの二次変異は、これらの薬物の構造に基づくものである）が観察された。加えて、このような変異が、薬物に対する実際の耐性の主因であったことも分かった。
例えば、第１世代のＥＧＦＲ阻害剤を平均で１０カ月使用すると、ＥＧＦＲキナーゼのゲートキーパーに位置するＴ７９０Ｍ変異という耐性の獲得が生じ、その結果、第１世代のＥＧＦＲ阻害剤が薬効を発揮するのが妨げられる。すなわち、ＥＧＦＲ＿ｄｅｌ１９＿Ｔ７９０ＭまたはＥＧＦＲ＿Ｌ８５８Ｒ＿Ｔ７９０Ｍの二重変異が生じ、その結果、既存の治療剤が薬効を発揮するのが妨げられる。
（非特許文献０００１）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２００７；７：１６９－８１
（非特許文献０００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；３０４：１４９７－５００
（非特許文献０００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００４；３５０：２１２９－３９
（非特許文献０００４）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６；１２：６４９４－６５０１
（非特許文献０００５）Ｆｕｋｕｏｋａ ｅｔ ａｌ．ＪＣＯ ２００３
（非特許文献０００６）Ｋｒｉｓ ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ ２００３
（非特許文献０００７）Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ２００４
（非特許文献０００８）Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ２００５
（非特許文献０００９）Ｐａｏ ｅｔ ａｌ．ＰＬＯＳ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００５．
（非特許文献００１０）Ｋｏｓａｋａ ｅｔ ａｌ．ＣＣＲ ２００６
（非特許文献００１１）Ｂａｌａｋ ｅｔ ａｌ．ＣＣＲ ２００６
（非特許文献００１２）Ｅｎｇｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００７
［技術的課題］
本発明の一態様の目的は、がんの治療に使用できる化合物、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を提供することである。
本発明の別の態様の目的は、上記の化合物の調製方法を提供することである。
本発明の別の態様の目的は、がんを予防または治療するための医薬組成物であって、上記の化合物、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む医薬組成物を提供することである。
上記の目的を達成するために、
本発明は、下記の化学式１もしくは２によって表される化合物、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
［化学式１］
化学式１では、
Ｅ１は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－５アルコキシ、またはハロゲンによって置換されたアルコキシであり、
Ｘ１は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｘ１がＣであるときには、Ｒ２及びＲ３は、結合したＣと一体となって、Ｎを少なくとも１つ含む３～１２原子のヘテロアリールを形成し、その３～１２原子のヘテロアリールは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルによって置換されているか、または非置換であり、
Ｘ１がＮであるときには、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルであるか、あるいはＲ２及びＲ３は、結合したＮと一体となって、Ｎ、Ｏ及びＳのうちのヘテロ原子を１つ以上含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルを形成し、その直鎖または分岐鎖のＣ１－５アルキルは、Ｃ１－５アルキルアミノによって置換されているか、または非置換であり、そのＮ、Ｏ及びＳのうちのヘテロ原子を１つ以上含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－５アルキルアミノ、アリル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－３アルキルカルボニル、ならびにＮ及びＯのうちのヘテロ原子を１つ以上含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルからなる群から選択した１つ以上の置換基Ａによって置換されているか、または非置換であり、
加えて、置換基Ａでは、直鎖または分岐鎖のＣ１－５アルキルは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－５アルキルアミノ、もしくはＮを少なくとも１つ含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルによって置換されているか、または非置換であり、また、置換基Ａでは、３～１２原子のヘテロシクロアルキルは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－５アルキルカルボニル、ならびにＮ及びＯのうちの１つ以上を含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルからなる群から選択した置換基Ｂによって置換されているか、または非置換であり、
加えて、置換基Ｂでは、Ｎ及びＯのうちの１つ以上を含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルによって置換されているか、あるいは非置換であり、
Ｘ１がＳまたはＯであるときには、Ｒ２は、存在せず、Ｒ３は、Ｃ１－５アルキルアミノによって置換されたＣ１－５アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはハロアルキルであるか、またはＲ４及びＲ５は、ベンゼンと一体となって、Ｎ、Ｏ及びＳを含む７～１２原子のヘテロアリールを形成し、その７～１２原子のヘテロアリールは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルによって置換されているか、または非置換であるか、あるいは、
［化学式１］
化学式１では、
Ｅ１は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－５アルコキシ、またはハロゲンによって置換されたアルコキシであり、
Ｘ１は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｘ１がＣであるときには、Ｒ２及びＲ３は、結合したＣと一体となって、Ｎを少なくとも１つ含む３～１２原子のヘテロアリールを形成し、その３～１２原子のヘテロアリールは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、または３～１２原子のヘテロシクロアルキルによって置換されているか、あるいは非置換であり、
Ｘ１がＮであるときには、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルであるか、あるいはＲ２及びＲ３は、結合したＮと一体となって、３～１２原子のヘテロシクロアルキルを形成し、そのヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳのうちのヘテロ原子を１つ以上含み、その直鎖または分岐鎖のＣ１－５アルキルは、Ｃ１－５アルキルアミノによって置換されているか、または非置換であり、そのＮ、Ｏ及びＳのうちのヘテロ原子を１つ以上含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－５アルキルアミノ、アリル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－３アルキルカルボニル、ならびにＮ及びＯのうちのヘテロ原子を１つ以上含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルからなる群から選択した１つ以上の置換基Ａによって置換されているか、または非置換であり、
加えて、置換基Ａでは、直鎖または分岐鎖のＣ１－５アルキルは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－５アルキルアミノ、もしくはＮを少なくとも１つ含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルによって置換されているか、または非置換であり、また、置換基Ａでは、３～１２原子のヘテロシクロアルキルは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－５アルキルカルボニル、Ｎ及びＯのうちの１つ以上を含む３～１２原子のヘテロシクロアルキル、ならびにオキソからなる群から選択した置換基Ｂによって置換されているか、または非置換であり、
加えて、置換基Ｂでは、Ｎ及びＯのうちの１つ以上を含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルによって置換されているか、あるいは非置換であり、
Ｘ１がＳまたはＯであるときには、Ｒ２は、存在せず、Ｒ３は、Ｃ１－５アルキルアミノによって置換されたＣ１－５アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはハロアルキルであるか、またはＲ４及びＲ５は、ベンゼンと一体となって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択したヘテロ原子を１つ以上含む７～１２原子のヘテロアリールを形成し、その７～１２原子のヘテロアリールは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルによって置換されているか、または非置換であり、
［化学式２］
化学式２では、
Ｅ２及びＥ３はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
ただし、Ｅ２がＮであり、Ｅ３がＣＨである場合は、除外され、
Ｒ６は、水素、またはＣ１－５アルコキシであり、
Ｒ７が、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルである場合には、Ｒ８は、Ｃ１－５アルキルアミノによって置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルであるか、または
Ｒ７及びＲ８は、それらに結合しているＮと一体となって、３～１２原子のヘテロシクロアルキルを形成し、その３～１２原子のヘテロシクロアルキルは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、またはＮを少なくとも１つ含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルによって置換されているか、あるいは非置換であり、加えて、そのＮを少なくとも１つ含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルは、Ｃ３－６シクロアルキルによって置換されているか、または非置換であり、
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルである。
さらに、本発明は、化学式１または２によって表される化合物の調製方法を提供する。
加えて、本発明は、がんを予防または治療するための医薬組成物であって、化学式１もしくは２によって表される化合物、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む医薬組成物を提供する。
（発明の効果）
本発明の一態様に従って提供される化合物、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩は、ＥＧＦＲ（上皮細胞成長因子受容体）の野生型または変異、ならびにＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４及びそれらの変異に対する抑制能が高いので、有用にも、前記キナーゼが発現したがんを治療するのに使用できる。
本発明の好ましい実施形態の詳細な説明
以下では、本発明について、態様を参照にしながら、さらに詳細に説明する。
本発明の実施形態は、様々な異なる形態に改変してよいが、本発明の範囲は、以下に説明されている態様に限らないものとする。加えて、本発明の実施形態は、当業者に、本発明をより完全に説明するために示されている。
本明細書の全体を通じて、ある特定の成分を「含む」とは、具体的に反対の記載のない限り、他の成分を除外するのではなく、他の成分をさらに含んでもよいことを意味する。
本明細書の構造式では、原子及び／または基を互いに結合している「－」という符号は、単結合を意味することができ、「＝」という符号は、二重結合を意味することができる。このような符号は、省略されている場合があるが、結合された原子、または結合している位置などを指定する必要がある場合に、このような符号が示されている場合もある。
本明細書では、原子間の「連結」には、原子間が直接連結されている場合のみならず、原子間が、他の原子及び／または基を通じて間接的に連結されている場合も含まれることがある。この関連では、他の原子及び／または基は、酸素、硫黄、Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ１－８アルキレン基などであってよいが、これらに限らず、上記の原子及び／または基は、置換または非置換であってよい。
本明細書では、「置換または非置換」という表現は、別段の記載のない限り、１つまたは複数の水素原子が、別の原子もしくは置換基によって置換されているか、または非置換であることを意味してよい。置換基は、ハロゲン（クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、ブロモ（Ｂｒ）、フルオロ（Ｆ）、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１－１０アルコキシ、アミノ、ニトロ、チオール、チオエーテル、イミン、シアノ、ホスホナート、ホスフィン、カルボキシ、カルバモイル、カルバミン酸、アセタール、尿素、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、アセチル、アセトキシ、アミド、酸素（＝Ｏ）、ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、置換アミノアシル及びアミノアルキル、単環または縮合環または非縮合多環である炭素環シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、単環または縮合環または非縮合多環であるヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチアジニル）、炭素環またはヘテロ環、単環または縮合環または非縮合多環アリール（例えば、フェニル、ナフタレニル、ピロリル、インドリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフラニル）、アミノ（１級、２級または３級）、アリール、アリールオキシ及びアリール－アルキルからなる群から選択した１つ以上であってよいが、これらに限らない。さらに、例として上で言及した置換基も、それぞれ、これらの置換基の群から選択した置換基によって置換されていてもよいし、または非置換であってもよい。
本明細書では、「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであってよい。
本明細書では、「アルキル」は、別段の記載のない限り、飽和炭化水素の直鎖または分岐鎖の非環状アルキル、環状アルキル、または上記の両方のアルキルの組み合わせによって形成されたアルキルを意味してよい。さらに、「Ｃ１－８アルキル」は、炭素原子を１～８個含むアルキルを意味してよい。一例として、非環状アルキルとしては、メチル、エチル、Ｎ－プロピル、Ｎ－ブチル、Ｎ－ペンチル、Ｎ－ヘキシル、Ｎ－ヘプチル、Ｎ－オクチル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどを挙げてよいが、これらに限らない。一例として、環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなども挙げてよいが、これらに限らない。非環状アルキルと環状アルキルの組み合わせによって形成されたアルキルとしては、例えば、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、メチルシクロブチル、シクロブチルメチル、エチルシクロペンチル、シクロペンチルメチルなどを挙げてよいが、これらに限らない。
本明細書で、「シクロアルキル」と記載されている場合には、アルキルを指してよく、特に、アルキルのうちの環状アルキルを意味し、そのアルキルは、上で定義したとおりである。
本明細書では、「アルコキシ」は、アルキルエーテル基であり、すなわち、－（Ｏ－アルキル）を意味してよく、そのアルキルは、上で定義したとおりである。さらに、「Ｃ１－８アルコキシ」は、Ｃ１－８アルキルを含むアルコキシ、すなわち、－（Ｏ－Ｃ１－８アルキル）を意味してよく、一例として、Ｃ１－８アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシなどを挙げてよいが、これらに限らない。
本明細書では、「ヘテロシクロアルキル」は、環形成原子、すなわち、Ｎ、Ｏ及びＳから選択したヘテロ原子を１～５個含む環を意味してよく、そのため、飽和であってもよいし、または部分不飽和であってもよい。別段の記載のない限り、ヘテロシクロアルキルは、単環、またはスピロ環、架橋環もしくは縮合環のような多環であってよい。さらに、「３～１２原子のヘテロシクロアルキル」は、環形成原子を３～１２個含むヘテロシクロアルキルを意味してよく、一例として、ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピペリジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタンなどを挙げてよいが、これらに限らない。
本明細書では、「アルキルアミノ」は、－（ＮＲ’Ｒ”）を意味してよく、式中、Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して、水素及びＣ１－８アルキルからなる群から選択してよく、ひいては、その選択したＲ’及びＲ”はそれぞれ独立して、置換または非置換であってよい。さらに、「Ｃ１－８アルキルアミノ」は、Ｃ１－８アルキルを含むアミノ、すなわち、－Ｎ－Ｈ（Ｃ１－８アルキル）または－Ｎ－（Ｃ１－８アルキル）２を意味してよく、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノまたはエチルプロピルアミノを挙げてよいが、これらに限らない。
本明細書では、「アルケニル」は、別段の記載のない限り、二重結合を１つ以上有する直鎖または分岐鎖の非環状炭化水素または環状炭化水素を意味してよい。さらに、「Ｃ２－８アルケニル」は、炭素原子を２～８個含むアルケニルを意味してよく、一例として、エテニル、１－プロペニル、プロプ－２－エン－１－イル［－（ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２）］（アリル）、２－ブテニル、イソプロペニル、３－ブテニル、４－ペンテニル、５－ヘキセニル、１－シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、１，３－シクロヘキサジエニル、１，４－シクロヘキサジエニル、１，３－シクロヘプタジエニル、１，３，５－シクロヘプタトリエニルなどが挙げられるが、これらに限らない。
本明細書では、「ビシクロアルキル」は、別段の記載のない限り、二環式の縮合炭化水素、スピロ炭化水素または架橋炭化水素を意味してよい。
本明細書では、「オキサアザビシクロアルキル」は、－（オキサアザ－ビシクロアルキル）を意味してよく、すなわち、シクロアルキル内に、１つの酸素原子及び１つの窒素原子を含むビシクロアルキルを表す。一例として、オキサアザビシクロアルキルとしては、オキサアザビシクロ［２，２，１］ヘプタンなどを挙げてよいが、これらに限らない。
本明細書では、「水和物」は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論的量または非化学量論的量の水を含む、本発明の化合物またはその塩を意味してよい。化学式１によって表される本発明の化合物の水和物は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論的量または非化学量論的量の水を含んでよい。その水和物は、１当量を超える水、好ましくは、１～５当量の水を含んでよい。この水和物は、水または水を含む溶媒から、化学式１によって表される本発明の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩を晶析させることによって調製し得る。
本明細書では、「溶媒和物」は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論的量または非化学量論的量の溶媒を含む本発明の化合物またはその塩を意味してよい。この関連では、好ましい溶媒としては、揮発性溶媒、無毒の溶媒及び／またはヒトに投与するのに適する溶媒が挙げられる。
本明細書では、「異性体」という用語は、本発明の化合物またはその塩であって、化学式または分子式は同じであるが、構造的または三次元的に異なる化合物またはその塩を意味する。このような異性体には、互変異性体などのような構造異性体、不斉炭素中心を有するＲ異性体またはＳ異性体、幾何異性体（トランス体、シス体）など、及びエナンチオマーのような立体異性体のすべてが含まれる。このようなすべての異性体及びその化合物も、本発明の範囲に含まれる。別段に記載されていない限り、不斉炭素原子への連結が行われる実線の結合（－）には、三次元的な絶対配置を示す、実線のくさび型結合
または破線のくさび型結合
が含まれる場合がある。
本発明の一態様は、下記の化学式１によって表される化合物、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
［化学式１］
化学式１では、
Ｅ１は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－５アルコキシ、またはハロゲンによって置換されたアルコキシであり、
Ｘ１は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｘ１がＣであるときには、Ｒ２及びＲ３は、結合したＣと一体となって、Ｎを少なくとも１つ含む３～１２原子のヘテロアリールを形成し、その３～１２原子のヘテロアリールは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルによって置換されているか、または非置換であり、
Ｘ１がＮであるときには、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルであるか、あるいはＲ２及びＲ３は、結合したＮと一体となって、Ｎ、Ｏ及びＳのうちのヘテロ原子を１つ以上含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルを形成し、その直鎖または分岐鎖のＣ１－５アルキルは、Ｃ１－５アルキルアミノによって置換されているか、または非置換であり、そのＮ、Ｏ及びＳのうちのヘテロ原子を１つ以上含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－５アルキルアミノ、アリル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－３アルキルカルボニル、ならびにＮ及びＯのうちのヘテロ原子を１つ以上含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルからなる群から選択した１つ以上の置換基Ａによって置換されているか、または非置換であり、
加えて、置換基Ａでは、直鎖または分岐鎖のＣ１－５アルキルは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－５アルキルアミノ、もしくはＮを少なくとも１つ含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルによって置換されているか、または非置換であり、また、置換基Ａでは、３～１２原子のヘテロシクロアルキルは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－５アルキルカルボニル、ならびにＮ及びＯのうちの１つ以上を含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルからなる群から選択した置換基Ｂによって置換されているか、または非置換であり、
加えて、置換基Ｂでは、Ｎ及びＯのうちの１つ以上を含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルによって置換されているか、あるいは非置換であり、
Ｘ１がＳまたはＯであるときには、Ｒ２は、存在せず、Ｒ３は、Ｃ１－５アルキルアミノによって置換されたＣ１－５アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはハロアルキルであるか、またはＲ４及びＲ５は、ベンゼンと一体となって、Ｎ、Ｏ及びＳを含む７～１２原子のヘテロアリールを形成し、その７～１２原子のヘテロアリールは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルによって置換されていてもよいし、または非置換であってもよいか、あるいは、
［化学式１］
化学式１では、
Ｅ１は、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－５アルコキシ、またはハロゲンによって置換されたアルコキシであり、
Ｘ１は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｘ１がＣであるときには、Ｒ２及びＲ３は、結合したＣと一体となって、Ｎを少なくとも１つ含む３～１２原子のヘテロアリールを形成し、その３～１２原子のヘテロアリールは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、または３～１２原子のヘテロシクロアルキルによって置換されているか、あるいは非置換であり、
Ｘ１がＮであるときには、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルであるか、あるいはＲ２及びＲ３は、結合したＮと一体となって、３～１２原子のヘテロシクロアルキルを形成し、そのヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳのうちのヘテロ原子を１つ以上含み、その直鎖または分岐鎖のＣ１－５アルキルは、Ｃ１－５アルキルアミノによって置換されているか、または非置換であり、そのＮ、Ｏ及びＳのうちのヘテロ原子を１つ以上含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－５アルキルアミノ、アリル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－３アルキルカルボニル、ならびにＮ及びＯのうちのヘテロ原子を１つ以上含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルからなる群から選択した１つ以上の置換基Ａによって置換されているか、または非置換であり、
加えて、置換基Ａでは、直鎖または分岐鎖のＣ１－５アルキルは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－５アルキルアミノ、もしくはＮを少なくとも１つ含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルによって置換されているか、または非置換であり、また、置換基Ａでは、３～１２原子のヘテロシクロアルキルは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－５アルキルカルボニル、Ｎ及びＯのうちの１つ以上を含む３～１２原子のヘテロシクロアルキル、ならびにオキソからなる群から選択した置換基Ｂによって置換されているか、または非置換であり、
加えて、置換基Ｂでは、Ｎ及びＯのうちの１つ以上を含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルによって置換されているか、あるいは非置換であり、
Ｘ１がＳまたはＯであるときには、Ｒ２は、存在せず、Ｒ３は、Ｃ１－５アルキルアミノによって置換されたＣ１－５アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはハロアルキルであるか、またはＲ４及びＲ５は、ベンゼンと一体となって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択したヘテロ原子を１つ以上含む７～１２原子のヘテロアリールを形成し、その７～１２原子のヘテロアリールは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルによって置換されているか、または非置換である。
具体的な態様では、化学式１によって表される化合物を提供し、式中、
Ｅ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－３アルコキシ、またはハロゲンによって置換されたアルコキシであり、
Ｘ１は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｘ１がＣであるときには、Ｒ２及びＲ３は、結合したＣと一体となって、Ｎを少なくとも１つ含む３～６原子のヘテロアリールを形成し、その３～６原子のヘテロアリールは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－３アルキルによって置換されているか、または非置換であり、
Ｘ１がＮであるときには、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－３アルキルであるか、あるいはＲ２及びＲ３は、結合したＮと一体となって、Ｎ、Ｏ及びＳのうちのヘテロ原子を１つ以上含む４～１０原子のヘテロシクロアルキルを形成し、その直鎖または分岐鎖のＣ１－３アルキルは、Ｃ１－３アルキルアミノによって置換されているか、または非置換であり、そのＮ、Ｏ及びＳのうちのヘテロ原子を１つ以上含む４～１０原子のヘテロシクロアルキルは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ、アリル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－３アルキルカルボニル、ならびにＮ及びＯのうちのヘテロ原子を１つ以上含む４～１０原子のヘテロシクロアルキルからなる群から選択した１つ以上の置換基Ａによって置換されているか、または非置換であり、
加えて、置換基Ａでは、直鎖または分岐鎖のＣ１－３アルキルは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ、もしくはＮを少なくとも１つ含む４～１０原子のヘテロシクロアルキルによって置換されているか、または非置換であり、また、置換基Ａでは、４～１０原子のヘテロシクロアルキルは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－３アルキルカルボニル、ならびにＮ及びＯのうちの１つ以上を含む４～６原子のヘテロシクロアルキルからなる群から選択した置換基Ｂによって置換されているか、または非置換であり、
加えて、置換基Ｂでは、Ｎ及びＯのうちの１つ以上を含む４～６原子のヘテロシクロアルキルは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－３アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルによって置換されているか、あるいは非置換であり、
Ｘ１がＳまたはＯであるときには、Ｒ２は、存在せず、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキルアミノによって置換されたアルキルであり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはハロアルキルであるか、またはＲ４及びＲ５は、ベンゼンと一体となって、Ｎ、Ｏ及びＳを含む８～１０原子のヘテロアリールを形成し、その７～１２原子のヘテロアリールは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－３アルキルによって置換されていてもよいし、または非置換であってもよい。
さらに具体的な態様では、化学式１によって表される化合物を提供し、式中、
Ｅ１は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素またはメトキシであり、
Ｘ１は、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり、
Ｘ１がＣであるときには、Ｒ２及びＲ３は、結合したＣと一体となって、ピラゾールを形成し、そのピラゾールは、メチルによって置換されているか、または非置換であり、
Ｘ１がＮであるときには、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、ジメチル－アミノエチルもしくはメチル－アミノエチルであるか、または
Ｒ２及びＲ３は、それらに結合しているＮと一体となって、モルホリノ、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ジアゼパン、チオモルホリノもしくはオキサアザビシクロヘプタンを形成し、そのモルホリノ、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ジアゼパン、チオモルホリノまたはオキサアザビシクロヘプタンは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、アリル、オキセタニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、アゼチジニルメチル、オキソ、メチルカルボニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、アゼチジニル、ジアゼパニル及びピロリジニルからなる群から選択した１つ以上の置換基Ｃによって置換されているか、または非置換であり、
加えて、置換基Ｃでは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びジアゼパニルはそれぞれ独立して、メチル、イソプロピル、ピペラジニル、シクロプロピル及びオキソからなる群から選択した１つ以上の置換基Ｄによって置換されているか、または非置換であり、
加えて、置換基Ｄでは、ピペラジンは、メチルもしくはシクロプロピルによって置換されているか、または非置換であり、
Ｘ１がＳまたはＯであるときには、
Ｒ２は、存在せず、Ｒ３は、ジメチルアミノエチルであり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロもしくはトリフルオロメチルであるか、またはベンゼンと一体となって、インダゾールを形成し、そのインダゾールは、メチルによって置換されていてもよいし、または非置換であってもよいか、あるいは、
Ｅ１は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素またはメトキシであり、
Ｘ１は、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり、
Ｘ１がＣであるときには、Ｒ２及びＲ３は、結合したＣと一体となって、ピラゾールを形成し、そのピラゾールは、メチルもしくはＮ－メチルピペリジンによって置換されているか、または非置換であり、
Ｘ１がＮであるときには、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、ジメチルアミノエチルもしくはメチルアミノエチルであるか、または、
Ｒ２及びＲ３は、それらに結合しているＮと一体となって、モルホリノ、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ジアゼパン、チオモルホリノもしくはオキサアザビシクロヘプタンを形成し、そのモルホリノ、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ジアゼパン、チオモルホリノまたはオキサアザビシクロヘプタンは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、アリル、オキセタニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、アゼチジニルメチル、オキソ、メチルカルボニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、アゼチジニル、ジアゼパニル及びピロリジニルからなる群から選択した１つ以上の置換基Ｃによって置換されているか、または非置換であり、
加えて、置換基Ｃでは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びジアゼパニルはそれぞれ独立して、メチル、イソプロピル、ピペラジニル、シクロプロピル及びオキソからなる群から選択した１つ以上の置換基Ｄによって置換されているか、または非置換であり、
加えて、置換基Ｄでは、ピペラジンは、メチルもしくはシクロプロピルによって置換されているか、または非置換であり、
Ｘ１がＳまたはＯであるときには、Ｒ２は、存在せず、Ｒ３は、ジメチルアミノエチルであり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロもしくはトリフルオロメチルであるか、またはベンゼンと一体となって、インダゾールを形成し、そのインダゾールは、置換されているか、またはメチルである。
さらに具体的な態様では、化学式１によって表される化合物を提供し、式中、
Ｅ１は、ＣＨであり、
Ｒ１は、水素またはメトキシであり、
は、
であってよく、
は、
であってよい。
具体的な態様では、化学式１によって表される化合物を提供し、式中、
Ｅ１は、Ｎであり、
Ｒ１は、水素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシであり、
Ｘ１は、Ｎであり、
Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、ジメチルアミノエチルもしくはメチルアミノエチルであるか、または、
Ｒ２及びＲ３は、それらに結合しているＮと一体となって、モルホリノ、ピペラジンもしくはピペリジンを形成し、そのモルホリノ、ピペラジンまたはピペリジンは、メチル、ピペラジニル、モルホリノ及びオキサアザビシクロヘプタンからなる群から選択した１つ以上の置換基Ｅによって置換されているか、または非置換であり、
加えて、置換基Ｅでは、ピペラジニルは、メチルもしくはシクロプロピルによって置換されているか、または非置換であり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、フルオロまたはトリフルオロメチルであってよい。
さらに具体的な態様では、化学式１によって表される化合物を提供し、式中、
Ｅ１は、Ｎであり、
Ｒ１は、水素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシであり、
は、
であってよく、
は、
であってよい。
本発明の別の一態様は、下記の化学式２によって表される化合物、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
［化学式２］
化学式２では、
Ｅ２及びＥ３はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
ただし、Ｅ２がＮであり、Ｅ３がＣＨである場合は除外され、
Ｒ６は、水素、またはＣ１－５アルコキシであり、
Ｒ７が、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルである場合には、Ｒ８は、Ｃ１－５アルキルアミノによって置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルであるか、または
Ｒ７及びＲ８は、それらに結合しているＮと一体となって、３～１２原子のヘテロシクロアルキルを形成し、その３～１２原子のヘテロシクロアルキルは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、またはＮを少なくとも１つ含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルによって置換されているか、あるいは非置換であり、加えて、そのＮを少なくとも１つ含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルは、Ｃ３－６シクロアルキルによって置換されているか、または非置換であり、
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであってよい。
具体的な態様では、化学式２によって表される化合物を提供し、式中、
Ｅ２及びＥ３はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
ただし、Ｅ２がＮであり、Ｅ３がＣＨである場合は、除外され、
Ｒ６は、水素、またはＣ１－３アルコキシであり、
Ｒ７が、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－３アルキルである場合には、Ｒ８は、Ｃ１－３アルキルアミノによって置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－３アルキルであるか、または
Ｒ７及びＲ８は、それらに結合しているＮと一体となって、４～６原子のヘテロシクロアルキルを形成し、その４～６原子のヘテロシクロアルキルは、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－３アルキル、またはＮを少なくとも１つ含む４～６原子のヘテロシクロアルキルによって置換されているか、あるいは非置換であり、加えて、そのＮを少なくとも１つ含むその４～６原子のヘテロシクロアルキルは、Ｃ３－６シクロアルキルによって置換されているか、または非置換であり、
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであってよい。
さらに具体的な態様では、化学式２によって表される化合物を提供し、式中、
Ｅ２及びＥ３はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
ただし、Ｅ２がＮであり、Ｅ３がＣＨである場合は、除外され、
Ｒ６は、水素またはメトキシであり、
Ｒ７がメチルである場合には、Ｒ８は、ジメチルアミノエチルもしくはメチルアミノエチルであるか、または
Ｒ７及びＲ８は、それらに結合しているＮと一体となって、モルホリノ、ピペラジンもしくはピペリジンを形成し、そのモルホリノ、ピペラジン及びピペリジンはそれぞれ独立して、メチルもしくはシクロプロピルによって置換されたピペラジニルによって置換されているか、または非置換であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素またはフルオロであってよい。
さらに具体的な態様では、化学式２によって表される化合物を提供し、式中、
Ｅ２及びＥ３はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
ただし、Ｅ２がＮであり、Ｅ３がＣＨである場合は、除外され、
Ｒ６は、水素またはメトキシであり、
は、
であってよく、
は、
であってよい。
化学式１によって表される化合物は、後述の［表１］に列挙されている化合物例１～１２９のいずれか１つであってよい。
本発明の化学式１または２によって表される化合物は、その薬学的に許容される塩の形態で使用してもよい。特に、その薬学的に許容される塩は、遊離酸によって形成された酸付加塩であってよい。本発明では、酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸などのような無機酸、脂肪族のモノカルボン酸塩及びジカルボン酸塩、フェニル置換アルカン酸塩、ヒドロキシアルカン酸塩及びアルカンチオエート、芳香族酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸などのような無毒の有機酸、ならびにトリフルオロ酢酸、酢酸塩、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸などのような有機酸から得てよい。これらのタイプの薬学的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩の塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキサン－１，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、マンデル酸塩などを挙げてよい。酸付加塩は、従来の方法を用いることによって、例えば、化学式１の誘導体を、メタノール、エタノール、アセトン、塩化メチレン、アセトニトリルなどのような有機溶媒に溶解する工程と、得られた生成物に、有機酸もしくは無機酸を加える工程と、その結果生成された沈殿物をろ過及び乾燥する工程を続けて行うことによって調製してよいし、または、減圧下で、溶媒及び過剰な酸を留去する工程と、得られた生成物を乾燥する工程と、乾燥生成物を有機溶媒下で晶析させる工程を続けて行うことによっても調製してよい。さらに、薬学的に許容される塩は、塩基を用いて得られる塩または金属塩であってもよい。金属塩の例として、例えば、化合物を過剰なアルカリ金属水酸化物溶液またはアルカリ土塁金属水酸化物溶液に溶解し、不溶な化合物塩をろ過し、そのろ液を蒸発及び乾燥させることによって、アルカリ金属塩またはアルカリ土塁金属塩を得てよい。薬学的に適するアルカリ金属塩は、ナトリウム、カリウムまたはカルシウムであってよい。加えて、対応する塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土塁金属塩を適切な銀塩（例えば硝酸銀）と反応させることによって得てよい。
さらに、本発明は、化学式１または２によって表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、ならびにそれらの立体異性体、特にエナンチオマー、及びそれらから調製し得る水和物及び／または溶媒和物を提供してよい。
本発明の別の態様は、下記の反応式１に従って、化学式１の化合物を調製するための方法を提供することであってよい。
化学式１の化合物を調製するための方法は、下記の反応式１に従って行う方法であり、その方法は、
化学式３及び４の化合物を互いに反応させて、化学式５の化合物を調製する工程（第１の工程）と、
化学式５及び６の化合物を互いに反応させて、化学式７の化合物を調製する工程（第２の工程）と、
化学式７及び８の化合物を互いに反応させて、化学式９の化合物を調製する工程（第３の工程）と、
化学式９の化合物を還元して、化学式１０の化合物を調製する工程（第４の工程）と、
化学式１０の化合物をアクリロイルクロリドまたはアクリル酸と反応させて、化学式１の化合物を調製する工程（第５の工程）と、
を含み、
［反応式１］
式中、
Ｅ１、Ｘ１及びＲ１～Ｒ５はそれぞれ、本明細書で上記したものと同じであってよく、Ｈａｌは、ハロゲンであってよい。
具体的には、第１の工程は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのような溶媒の存在下で、化学式３及び４の化合物をジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）と反応させて、化学式５の化合物を調製するプロセスであってよい。
第２の工程では、ｓｅｃ－ＢｕＯＨなどのような溶媒の存在下で、第１の工程で調製した化学式５の化合物と、化学式６の化合物を互いに、かつ加えたｐ－トルエンスルホン酸一水和物（ｐＴＳＡ）とともに反応させて、化学式７の化合物を調製し得るようにする。
第３の工程では、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのような溶媒の存在下で、第２の工程で調製した化学式７の化合物と、化学式８の化合物を互いに、かつ加えたＫ２ＣＯ３とともに反応させて、化学式９の化合物を調製し得るようにする。
第４の工程では、第３の工程で調製した化学式９の化合物におけるニトロ基を還元してアミノ基にして、化学式１０の化合物を調製し得るようにする。この場合には、ニトロ基を還元できる場合には、いずれの還元剤を、制限なしに用いてよく、その一例として、ＳｎＣｌ２を用いてよい。
第５の工程では、ＴＨＦ溶媒の存在下で、化学式１０の還元済み化合物と、アクリロイルクロリドまたはアクリル酸を互いに反応させて、化学式１の化合物を調製し得るようにする。
本発明の別の態様は、下記の反応式２に従って、化学式２の化合物を調製するための方法を提供することであってよく、
［反応式２］
反応式２では、
Ｅ２、Ｅ３及びＲ６～Ｒ１０はそれぞれ、本明細書で上記したものと同じであってよく、Ｈａｌは、ハロゲンであってよい。
工程ごとの具体的な反応は、反応式１と同様の方法で進行し得る。
本発明の別の態様は、
がんを予防または治療するための医薬組成物であって、化学式１の化合物、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む医薬組成物を提供してよい。
化学式１の化合物は、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２及びＥｒｂＢ４のうちの酵素の１つ以上に対する阻害能を呈してよい。特に、化学式１または２の化合物は、ＥｒｂＢチロシンキナーゼ受容体ファミリーに属するＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２及びＥｒｂＢ４、ならびにこれらの変異に対する抑制作用を呈してよい。
ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲ（Ｅ７４６－Ａ７５０ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｃ）、ＥＧＦＲ（Ｇ７１９Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７－Ｅ７４９ｄｅｌ、Ａ７５０Ｐ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７－Ｓ７５２ｄｅｌ、Ｐ７５３Ｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ７４７－Ｔ７５１ｄｅｌ、Ｓｉｎｓ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ（Ｌ８６１Ｑ）、ＥＧＦＲ（Ｓ７５２－Ｉ７５９ｄｅｌ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＧＦＲ Ｄｅｌ１９、ＥＧＦＲ Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ Ｅｘｏｎ２０ ｉｎｓ ＮＰＨ及びＥＧＦＲ Ｅｘｏｎ２０ ｉｎｓ ＳＶＤからなる群から選択した１つ以上であってよい。
ＥｒｂＢ２は、ＨＥＲ２と同義的に使用してよく、ＥｒｂＢ２の変異は、ＨＥＲ２ Ｅｘｏｎ２０ ｉｎｓ ＹＶＭＡであってよい。
この関連では、がんの種類は限定されないが、その種類は、偽粘液腫、肝内胆管癌、肝芽腫、肝臓癌、甲状腺癌、結腸癌、精巣癌、骨髄異形成症候群、グリオブラストーマ、口腔癌、口唇癌、菌状息肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、基底細胞癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞癌、男性乳癌、脳腫瘍、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆道癌、結腸直腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、網膜芽腫、脈絡膜メラノーマ、ファーター膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、鼻腔・副鼻腔癌、非小細胞肺癌、舌癌、星状細胞腫、小細胞肺癌、小児脳腫瘍、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、グリオーマ、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟組織癌、悪性骨癌、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性メラノーマ、眼癌、外陰癌、尿管癌、尿道癌、原発部位不明のがん、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド、胃腸管癌、ウィルムス癌、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠性絨毛疾患、子宮頸癌、子宮体癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨癌、転移性脳腫瘍、縦隔癌、直腸癌、直腸カルチノイド、膣癌、脊椎癌、前庭神経鞘腫、膵臓癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃癌、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺癌、扁平上皮細胞肺癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌、血液悪性腫瘍及び胸腺癌からなる群から選択した種類の１つ以上であってよい。具体的には、そのがんは、肺癌、より具体的には、非小細胞肺癌であってよい。
本発明に従って、がんを予防または治療するための医薬組成物は、臨床投与に使用し得るとともに、様々な経口剤形及び非経口剤形で投与し得るように調製してよい。
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含んでよい。この薬学的に許容される担体としては、充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などのような希釈剤、または賦形剤を挙げてよく、本発明の組成物を、このような作用剤とともに調合してよい。
例えば、経口投与用の固形製剤は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤及びカプセル剤などとして調製してよく、このような固形製剤は、１つ以上の化合物を、少なくとも１つの賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなどと混合することによって調製してもよい。さらに、この製剤は、単純な賦形剤に加えて、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどのような滑沢剤を用いることによって調製してもよい。
さらに、経口投与用の液体製剤は、懸濁剤、経口液剤、乳剤、シロップ剤などとして調製してよく、このような液体製剤は、単純な希釈剤としての水及び液体パラフィンに加えて、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤、保存剤などを含んでよい。
加えて、非経口投与用の製剤は、滅菌水溶液、非水性溶媒、懸濁剤、乳剤などとして調製してよく、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどを非水性の溶媒または分散剤として使用してよい。
さらに、非経口投与は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射または胸腔内注射のような注射方法を用いることによって行ってもよい。本発明では、非経口投与用の剤形に調合する目的で、化学式１によって表される化合物、または薬学的に許容される塩を、水中の安定剤または緩衝剤とともに混合することによって、医薬組成物を溶液剤または懸濁剤として調製し、溶液剤または懸濁剤を単位用量型のアンプルまたはバイアルに調製してよい。
その組成物は、滅菌してよく、及び／または保存剤、安定化剤、水和剤もしくは乳化剤、浸透圧調節用の塩、及び／または緩衝剤などのようなアジュバント、ならびにその他の治療上有用な物質を含んでよく、従来の混合方法、造粒方法及びコーティング方法に従って調合してよい。
以下では、実施形態及び実験例を参照しながら、本発明をさらに詳細に説明していく。
＜分析及び精製の条件＞
本発明の実施形態に従って合成した化合物は、下記のＨＰＬＣ条件下で、精製するか、または構造分析するかした。
１．分析の際のＨＰＬＣ条件
分析の際のＨＰＬＣ（ＡＣＯＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｈ－Ｃｌａｓｓ Ｃｏｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ）の条件
分析装置として、Ｗａｔｅｒｓ製のＵＰＬＣシステム（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）に、Ｗａｔｅｒｓ製の質量ＱＤＡ検出器を取り付けたものを使用した。使用したカラムは、ＷａｔｅｒｓのＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）であり、分析は、３０℃のカラム温度で行った。
０．１％ギ酸を含む水を移動相Ａとして使用し、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを移動相Ｂとして使用した。
グラジエント条件（３分でＢを１０→１００％、移動速度＝０．６ｍｌ／分）
精製のための分取ＬＣＭＳ（分取液体クロマトグラフィー質量分析法）
精製装置として、Ｗａｔｅｒｓ製の自動精製ＨＰＬＣシステム（２７６７サンプルマネージャー、２５４５バイナリーグラジエントモジュール、２９９８フォトダイオードアレイ検出器）に、Ｗａｓｔｅｒ製の質量ＱＤＡ検出器を取り付けたものを使用した。使用したカラムは、ＷａｔｅｒｓのＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（商標）（５μｍ、１９×５０ｍｍ）であり、精製は、室温のカラム温度で行った。
０．０３５％トリフルオロ酢酸を含む水を移動相Ａとして使用し、０．０３５％トリフルオロ酢酸を含むメタノールを移動相Ｂとして使用した。
グラジエント条件（１０分でＢを１５→１００％、移動速度＝２５ｍｌ／分）
精製のためのＰｒｅｐ－１５０ ＬＣシステム（分取液体クロマトグラフィーＵＶ分光法）
精製装置として、Ｗａｔｅｒｓ製のＰｒｅｐ １５０ ＬＣシステム（２５４５クオータナリーグラジエントモジュール、２９９８フォトダイオードアレイ検出器、フラクションコレクターＩＩＩ）を使用した。使用したカラムは、ＷａｔｅｒｓのＸＴＥＲＲＡ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ ＯＢＤ（商標）（１０μｍ、３０×３００ｍｍ）であり、精製は、室温のカラム温度で行った。
グラジエント条件（１２０分でＢを３→１００％、移動速度＝４０ｍｌ／分）
精製のための分取ＨＰＬＣシステム（分取液体クロマトグラフィーＵＶ分光法）
精製装置として、Ｗａｔｅｒｓ製のＡＣＣＱ Ｐｒｅｐ ＨＰ １５０を使用した。使用したカラムは、ＷａｔｅｒｓのＸＴＥＲＲＡ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ ＯＢＤ（商標）（１０μｍ、３０×３００ｍｍ）であり、精製は、室温のカラム温度で行った。
グラジエント条件（１２０分でＢを１０→１００％、移動速度＝４２ｍｌ／分）
２．ＮＭＲの解釈
ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ製のＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００またはＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００ ＨＤを用いて行い、そのデータをｐｐｍ（パーツパーミリオン（δ））で表した。
本発明では、市販の試薬は、さらなる精製を全く行わずに、直接使用した。
本発明では、「室温」という用語は、約５℃～４０℃の温度を指し、ある１つの例では、約１０℃～３０℃の温度を指し、別の例では、約２０℃～２７℃の温度を指すが、これらの範囲内に限らない。
減圧下での濃縮、及び溶媒の留去は、ロータリーエバポレーターによって行った。
＜調製例＞
１．イソオキサゾリジン誘導体の調製
＜調製例１＞（Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジンの調製
第１の工程：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
３－（トリフルオロメチル）安息香酸（２００ｇ、１当量）及びＮ－メトキシメチルアミン（１．２当量）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した後、これに、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、１．２当量）を１５℃で加えた。得られた反応混合物を３時間、室温で攪拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル：酢酸エチル＝ＰＥ：ＥＡ＝３：１）の結果、すべての出発物質が消失し、極性が低い新たなスポットが検出された。ジクロロメタン（ＤＣＭ、５００ｍＬ）、硫酸（２Ｎ、５００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）を用いて、有機層を抽出した。硫酸ナトリウムを用いて、その有機層を乾燥してから、減圧下で濃縮した後、黄色油の形状の標的化合物（２１０ｇ、収率８５．９％）を得た。
第２の工程：１－（３－トリフルオロメチル）フェニル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
調製例１による第１の工程で得たＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００ｇ、１当量）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１Ｌ）に溶解した後、得られた生成物に、ブロモ（ビニル）マグネシウム（１Ｍ、１．０５当量）を０℃で滴下した。その後、得られた反応混合物を２時間、１０℃で攪拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル：酢酸エチル＝ＰＥ：ＥＡ＝４：１）の結果、すべての出発物質が消失し、極性が低い新たなスポットが検出された。続いて、硫酸（４Ｎ、５００ｍＬ）を加えることによって、その反応を終わらせた。その後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２０００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）を用いて、有機層を抽出した。硫酸ナトリウムを用いて、その有機層を乾燥してから、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）を用いて、濃縮化合物を精製して、標的化合物（９０ｇ、収率９５％）を黄色油の形状で得た。
第３の工程：３－クロロ－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－１－オンの調製
調製例１による工程２で得た１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ－２－エン－１－オン（９０ｇ、１．０当量）をジクロロメタン（ＤＣＭ、７１ｍＬ）に溶解した後、得られた生成物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．５当量）を０℃で加えた。その後、得られた反応混合物を１．５時間、１５℃で攪拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル：酢酸エチル＝ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）の結果、すべての出発物質が消失し、標的化合物が検出された。得られた反応混合物を減圧下で濃縮してから、ジクロロメタン（ＤＣＭ、４５０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ×５）を加えて、有機層を抽出した。その後、硫酸ナトリウムを用いて、その有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色固体の形状の標的化合物（９０ｇ、収率８５％）が得られるようにした。
第４の工程：（Ｓ）－３－クロロ－１－（３－トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－１－オールの調製
（３ａＲ）－１－メチル－３，３－ジフェニル－３ａ，４，５，６－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（１Ｍ、０．１当量）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１．２Ｌ）に溶解した後、得られた生成物に、ボランテトラヒドロフラン（ＢＨ３ＴＨＦ、１Ｍ、１８６．４８ｍＬ、０．６当量）を窒素ガス流において、－３０℃で滴下した。続いて、得られた反応物を－３０℃で、３０分攪拌した。その後、調製例１による第３の工程で得た３－クロロ－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－１－オンを事前に、テトラヒドロフランに希釈し、攪拌した反応混合物に、－３０℃で滴下した。続いて、その反応混合物を２０℃で、１２時間攪拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル：酢酸エチル＝ＰＥ：ＥＡ＝５：１）の結果、すべての出発物質が消失し、標的化合物のスポットが検出された。メタノール（１００ｍＬ）を２０℃で加えることによって、反応を終わらせた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン（ＤＣＭ、１００ｍＬ×３）及び塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）溶液（３００ｍＬ）を用いて、得られた濃縮化合物から有機層を抽出した。硫酸ナトリウムを用いて、その有機層を乾燥してから、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝ＰＥ：ＥＡ＝５０：１→５：１）を用いて、得られた濃縮化合物を精製して、無色油の形状の標的化合物（７０ｇ、収率７３％、純度８９．８％、ｅ．ｅ６７．２％）が得られるようにした。
第５の工程：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－ヒドロキシ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロポキシ）カルバメートの調製
Ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキシカルバメート（１．０５当量）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５００ｍＬ）に溶解した後、得られた生成物に、水素化ナトリウム（ＮａＨ、純度６０％、１．１当量）を窒素ガス流において、０℃で加えた。得られた反応混合物を１０℃で、１時間攪拌してから、調製例１による第４の工程で得た（Ｓ）－３－クロロ－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－１－オール（５０ｇ、１当量）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５００ｍＬ）に事前に希釈し、攪拌した反応混合物に０℃で滴下し、１０℃で１６時間、再度攪拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル：酢酸エチル＝ＰＥ：ＥＡ＝２：１）の結果、すべての出発物質が消失し、標的化合物が検出された。塩化アンモニウム水溶液（３Ｌ）を加えることによって、反応を終わらせた後、酢酸エチル（２０００ｍＬ）及び塩水（２０００ｍＬ）を用いて、有機層を抽出した。その後、硫酸ナトリウムを用いて、その有機層を乾燥してから、減圧下で濃縮して、鮮黄色固体の形状の標的化合物（４７ｇ、収率６７％）が得られるようにした。同じ方法を用いて、この反応を２回行った。
第６の工程：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾリジン－２－カルボキシレートの調製
調製例１による第５の工程で得た（Ｓ）－（３－ヒドロキシ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロポキシ）カルバメート（９４ｇ、１当量）、及びトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、３当量）をジクロロメタン（ＤＣＭ、１Ｌ）に溶解した後に、得られた生成物に、無水メタンスルホン酸（１．５当量）を０℃でゆっくり加えた。得られた反応混合物を２０℃で、１２時間攪拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル：酢酸エチル＝ＰＥ：ＥＡ＝３：１）の結果、すべての出発物質が消失し、新たなスポットが検出された。水（２０００ｍＬ）を加えることによって、反応を終わらせた後、ジクロロメタン（ＤＣＭ、２００ｍＬ×３）を用いて、有機層を抽出した。その後、硫酸ナトリウムを用いて、その有機層を乾燥してから、減圧下で濃縮した。得られた濃縮化合物をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝ＰＥ：ＥＡ＝５０：１→５：１）によって精製して、ｅ．ｅの値が７４．３％である標的化合物６０ｇが抽出されるようにした。
第６の工程で得た標的化合物のエナンチオマーの純度は、下記のＳＦＣ条件で分析した。
装置：ＣＡＳ－ＷＨ－ＡＮＡ－ＳＦＣ－Ｃ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ－３０ＡＤｓｆ）
カラム：Ａｍｙｃｏａｔ（５０×４．６ｍｍ、内径３ｕｍ）
移動相：ＣＯ２の相Ａ、ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）の相Ｂ
グラジエント溶出：ＣＯ２中のＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、５％→４０％
流速：３ｍＬ／分、検出器：ＰＤＡ、及び
カラム温度：３５℃、背圧：１００バール
第７の工程：（Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジンの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾリジン－２－カルボキシレート（３５ｇ、１当量）を酢酸エチル（ＥＡ、２００ｍＬ）に溶解した後、得られた生成物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、６．４５当量）を０℃で加えた。その後、得られた反応混合物を１時間、１０℃で攪拌した。ＬＣＭＳ分析の結果、すべての出発物質が消失した。続いて、減圧下での濃縮を行って固体を得て、白色固体の形状の標的化合物（２４ｇ、収率１００％、純度９０％、ｅ．ｅ．ＨＣｌ７５％）が得られるようにした。
第７の工程で得た化合物のエナンチオマーを精製または分析する目的では、下記の条件を使用した。
装置：ＣＡＳ－ＷＨ－ＡＮＡ－ＳＦＣ－Ｃ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ－３０ＡＤｓｆ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－３（５０×４．６ｍｍ、内径３ｕｍ）
移動相：ＣＯ２の相Ａ、及びＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）の相Ｂ
グラジエント溶出：Ａ中のＢ、５％→４０％
流速：３ｍＬ／分、検出器：ＰＤＡ、及び
カラム温度：３５℃、背圧：１００バール
第７の工程で得た（Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン（２４ｇ）を、下記のＳＦＣ条件で精製して、所望のエナンチオマー（１５ｇ、純度１００％、ｅ．ｅ．１００％）が得られるようにした。
（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）、及び
移動相：［０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］、Ｂ％：１５％→１５％、３．８分、６００分）
調製例１と同様の方法を用いて、調製例２～９の化合物を調製し、調製例１～９の化合物を用いて、本発明の化合物例を調製した。
＜調製例２＞（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジンの調製
＜調製例３＞（Ｒ）－３－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジンの調製
＜調製例４＞３－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジンの調製
＜調製例５＞（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジンの調製
＜調製例６＞（Ｒ）－３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジンの調製
＜調製例７＞（Ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジンの調製
＜調製例８＞（Ｒ）－３－フェニルイソオキサゾリジンの調製
＜調製例９＞（Ｒ）－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）イソオキサゾリジンの調製
２．アニリン誘導体の調製
＜調製例１＞Ｎ－（５－アミノ－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドの調製
第１の工程：ｔｅｒｔ－ブチル（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）カルバメートの調製
４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン（１０ｇ、１当量）をＤＣＭ（１３０ｍＬ）に溶解した後、それに、Ｂｏｃ２Ｏ（１４．９７ｍＬ、１．２当量）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．６５６ｇ、０．１当量）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ、１４．９８ｍＬ、２当量）を加えた。得られた反応混合物を１２時間、室温で攪拌した。反応を終わらせてから、減圧下での濃縮を行った後、クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝８／１）を用いて、濃縮化合物を精製して、標的化合物（１０．５ｇ、収率６８．３％）が得られるようにした。
第２の工程：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）カルバメートの調製
Ｔｅｒｔ－ブチル（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）カルバメート（５００ｍｇ、１当量）及びモルホリン（０．１８３ｍＬ、１．２当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解した後、得られた生成物に、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、３６２ｍｇ、１．５当量）を加えてから、２時間、７０℃で攪拌した。反応後、酢酸エチル（ＥＡ、５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を用いて、有機層を抽出した。硫酸ナトリウムを用いて、その有機層を乾燥してから、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝７／１）を用いて、濃縮化合物を精製して、標的化合物（２５２ｍｇ、収率４０．８％）が得られるようにした。
第３の工程：ｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－２－メトキシ－４－モルホリノメチル）カルバメートの調製
Ｔｅｒｔ－ブチル（２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル）カルバメート（２５２ｍｇ、１当量）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した後、得られた生成物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、０．１ｗ／ｗ）を加えてから、２時間、室温で、水素雰囲気において攪拌した。反応後、セライトフィルターを用いたろ過を行ってから、減圧下での濃縮を行って、精製をせずに、標的化合物（２３５ｍｇ、収率１００％）が得られるようにした。
第４の工程：ｔｅｒｔ－ブチル（５－アクリルアミド－２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）カルバメート（３４０ｍｇ、１当量）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した後、得られた生成物に、アクリル酸（０．０９４ｍＬ、１．３当量）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、２６２ｍｇ、１．３当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．５５１ｍＬ、３．０当量）を加えた。続いて、得られた反応混合物を２時間、室温で攪拌した。反応後、ジクロロメタン（ＤＣＭ、５０ｍＬ）及び炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を用いて、有機層を抽出した。硫酸ナトリウムを用いて、その有機層を乾燥してから、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）を用いて、濃縮化合物を精製して、標的化合物（２９０ｍｇ、収率７３％）が得られるようにした。
第５の工程：Ｎ－（５－アミノ－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドの調製
Ｔｅｒｔ－ブチル（５－アクリルアミド－２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）カルバメート（２９０ｍｇ、１当量）をジクロロメタン（ＤＣＭ、４ｍＬ）に溶解した後、得られた生成物に、ＴＦＡ（１ｍＬ、０．５ｖ／ｖ）を加えた。続いて、得られた反応混合物を１時間、室温で攪拌した。反応後、その混合物を減圧下で濃縮し、その後、ジクロロメタン（ＤＣＭ、５０ｍＬ）及び炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を用いて、有機層を抽出した。硫酸ナトリウムを用いて、その有機層を乾燥して、精製をせずに、標的化合物（２１０ｍｇ、収率９８％）が得られるようにした。
＜調製例２＞Ｎ－（５－アミノ－６－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アクリルアミドの調製
Ｎ－（５－アミノ－６－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アクリルアミドを調製するために、調製例１の方法と同様の方法によって、下記の調製例２－１の中間体を用いて合成を行った。
＜調製例２－１＞２－メトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロピリジン－３－アミンの調製
第１の工程：１－（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）－４－メチルピペラジンの調製
２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン（５ｇ、１．０当量）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した後、得られた生成物に、１－メチルピペラジン（２．８８ｍｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（５．４２ｍｌ、１．５当量）を順次、０℃で加えた。得られた反応混合物を１０分、室温で攪拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析の結果、すべての出発物質が消失し、標的化合物が検出された。その反応混合物に、ジクロロメタン（ＤＣＭ、２００ｍＬ）を加えてから、水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。続いて、硫酸ナトリウムを用いて、有機層を乾燥してから、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥＡ、０％→１００％）を用いて、濃縮化合物を精製して、黄色固体の形状の標的化合物（６ｇ、収率９０％）が得られるようにした。
第２の工程：１－（６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）－４－メチルピペラジンの調製
メタノール（０．５７ｍＬ、１．２当量）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４０ｍＬ）に加えた後、得られた生成物に、水素化ナトリウム（ＮａＨ、０．４ｇ、１．４当量）を０℃でゆっくり加えてから、得られた反応混合物を１０分、０℃で攪拌した。続いて、調製例２－１による第１の工程で得た１－（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）－４－メチルピペラジン（３ｇ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４０ｍＬ）に溶解し、得られた生成物を上記の反応混合物にゆっくり加えた。この反応混合物を１時間、室温で、窒素雰囲気において攪拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析の結果、すべての出発物質が消失し、標的化合物が検出された。続いて、酢酸エチル（ＥＡ、１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を用いて、有機層を抽出した。その後、硫酸ナトリウムを用いて、その有機層を乾燥してから、減圧下で濃縮して、黄色固体の形状の標的化合物（２．９ｇ、収率９９％）が得られるようにした。
第３の工程：１－（５－ブロモ－６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）－４－メチルピペラジンの調製
調製例２－１による第２の工程で得た１－（６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）－４－メチルピペラジン（２ｇ、１．０当量）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解した後、得られた生成物にＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、２．１ｇ、１．５当量）を０℃でゆっくり加えた。続いて、得られた反応混合物を１時間、室温で攪拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳ分析の結果、すべての出発物質が消失し、標的化合物が検出された。続いて、その反応によって生成された沈殿物を減圧下でろ過して、黄色固体の形状の標的化合物（１．５ｇ、収率５７％）が得られるようにした。
第４の工程：２－メトキシ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロピリジン－３－アミンの調製
調製例２－１による第３の工程で得た１－（５－ブロモ－６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）－４－メチルピペラジン（０．５ｇ、１．０当量）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、５ｍｌ）をマイクロウェーブチューブに挿入してから、それに、ヨウ化銅（Ｉ）（５７ｍｇ、０．２当量）、炭酸カリウム（３１３ｍｇ、１．５当量）、Ｌ－プロリル（６９ｍｇ、０．４当量）及び水酸化アンモニウム（２８％、０．３１５ｍｌ、１．５当量）を加えた。マイクロウェーブ反応装置を用いて、得られた反応化合物を１時間、１００℃で攪拌した。ＵＰＬＣ／ＭＳの結果、すべての出発物質が消失し、標的化合物が検出された。酢酸エチル（ＥＡ、１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を用いて、この反応混合物から有機層を抽出した。その後、硫酸ナトリウムを用いて、その有機層を乾燥してから、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０％→２０％）を用いて、濃縮化合物を精製して、オレンジ色油の形状の標的化合物（０．０８ｇ、収率２０％）が得られるようにした。
調製例１または２の方法と同様の方法によって、下記の調製例３～１７のアニリン化合物を調製した。加えて、調製例１～１７による方法によって調製したアニリンを用いて、本発明の化合物例を調製した。
＜調製例３＞Ｎ－（５－アミノ－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
＜調製例４＞Ｎ－（５－アミノ－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミドの調製
＜調製例５＞Ｎ－（５－アミノ－２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
＜調製例６＞Ｎ－（５－アミノ－４－メトキシ－２－チオモルホリノフェニル）アクリルアミドの調製
＜調製例７＞Ｎ－（５－アミノ－２（（２－（ジメチルアミノ）エチル）チオ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
＜調製例８＞Ｎ－（５－アミノ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）アクリルアミドの調製
＜調製例９＞Ｎ－（５－アミノ－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－６－メトキシピリジン－３－イル）アクリルアミドの調製
＜調製例１０＞Ｎ－（５－アミノ－６－（ジフルオロメトキシ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アクリルアミドの調製
＜調製例１１＞Ｎ－（５－アミノ－６－メトキシ－２－モルホリノピリジン－３－イル）アクリルアミドの調製
＜調製例１２＞Ｎ－（５－アミノ－２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メトキシピリジン－３－イル）アクリルアミドの調製
＜調製例１３＞（Ｓ）－Ｎ－（５－アミノ－２－（４－（４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メトキシピリジン－３－イル）アクリルアミドの調製
＜調製例１４＞（Ｒ）－Ｎ－（５－アミノ－２－（４－（４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メトキシピリジン－３－イル）アクリルアミドの調製
＜調製例１５＞Ｎ－（２－（４－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－５－アミノ－６－メトキシピリジン－３－イル）アクリルアミドの調製
＜調製例１６＞Ｎ－（２－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－５－アミノ－６－メトキシピリジン－３－イル）アクリルアミドの調製
＜調製例１７＞Ｎ－（５－アミノ－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）アクリルアミドの調製
３．本発明の化合物例の調製
＜実施形態１＞
（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピル－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
第１の工程：（Ｒ）－２－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジンの調製
４，６－ジクロロピリミジン（１．８ｇ、１．１当量）、（Ｒ）－３－３－（フルオロ－５－トリメチルフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン（３ｇ、１当量）及びＮ－Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、５．８ｍｌ、３当量）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、３７ｍｌ）溶媒に溶解した後、得られた反応溶液を６０分、１００℃で攪拌した。その反応が完結した後、ジクロロメタン及び水を用いて、抽出を行った。回収した有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、透明な液体の形状の標的化合物（３．９５ｇ、収率１００％）が得られるようにした。続いて、得られた生成物を、いずれの精製も行わずに、次の反応で使用した。
第２の工程：（Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－６－）（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミンの調製
第１の工程で得た（Ｒ）－２－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン（３．９５ｇ、１当量）、４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン（２．３ｇ、１．１当量）及びメタンスルホン酸（１０ｇ、５当量）をｓｅｃ－ブタノール（１１４ｍｌ）に加えて、それに溶解した後、得られた生成物は、１２時間、１００℃であった。反応の完結後、ジクロロメタン（ＤＣＭ）及び水を用いて、抽出を行った。回収した有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、標的化合物（２ｇ、収率２８％）が得られるようにした。
第３の工程：（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－６－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミンの調製
第２の工程で得た（Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－６－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン（４５０ｍｇ、１当量）、及び炭酸カリウム（３７５ｍｇ、３当量）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、９ｍｌ）に溶解した後、得られた生成物に、１－シクロプロピル－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン）塩酸塩（２４５ｍｇ、１．１当量）を加えてから、この生成物を２時間、７０℃で攪拌した。反応の完結後、酢酸エチル及び水を用いて、抽出を行った。続いて、回収した有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、減圧下で濃縮して、所望の標的化合物（６２１ｍｇ、１００％）が得られるようにしてから、いずれの精製も行わずに、次の反応で使用した。
第４の工程：（Ｒ）－４－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ１－（６－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メトキシベンゼン－１，３－ジアミンの調製
第３の工程で得た（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－６－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン（６２１ｍｇ、１当量）、及びＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ（１０２０ｍｇ、５当量）を酢酸エチル（４．５ｍｌ）に溶解した後、得られた生成物を２時間、６０℃で攪拌した。得られた反応溶液の温度を室温まで低下させた後、ｐＨ値が５になるまで、アンモニア水溶液を滴下した。続いて、得られた反応混合物に無水炭酸ナトリウムを加えることによって、そのｐＨ値を調整して７にした。続いて、その反応混合物をセライトでろ過してから、酢酸エチルで数回洗浄した。得られたろ液を減圧下で濃縮して、標的化合物（４９１ｍｇ、８３％）が得られるようにしてから、いずれの精製も行わずに、次の反応で使用した。
第５の工程：（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピル－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
第４の工程で得た（Ｒ）－４－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン１－イル）－Ｎ１－（６－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メトキシベンゼン－１，３－ジアミン（４９１ｍｇ、１当量）をジクロロメタン（ＤＣＭ、７．５ｍｌ）に溶解した後、得られた生成物に、二塩化エチレン（ＥＤＣ、２１５ｍｇ、１．５当量）、アクリル酸（７７ｕｌ、１．５当量）及びＮ－Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２６１ｕｌ、２当量）を加えた。そして、得られた反応溶液を１時間、室温で反応させてから、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて、その反応を停止させた。酢酸エチル溶媒及び塩水を用いて、化合物を抽出した。得られた有機層を減圧下で乾燥し、減圧下で濃縮してから、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）（ジクロロメタン／メタノール）を用いて精製して、標的化合物（４８８ｍｇ、収率８７％）が得られるようにした。
＜実施形態９８＞
（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（４－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
第１の工程：（Ｒ）－２－（２－クロロピリジン－４－イル）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジンの調製
４－ブロモ－２－クロロピリジン（５７．３ｍｇ、１．１当量）、上記の「１．イソオキサゾリジン誘導体の調製」の＜調製例７＞で得た（Ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン（５０ｍ、１当量）、及び炭酸セシウム（１７６ｍｇ、２当量）を１，４－ジオキサン（０．７ｍｌ）溶媒に挿入し、それに溶解させた。得られた反応溶液の温度を７０℃まで上昇させた後、得られた反応混合物に、キサントホス（１５ｍｇ、０．１当量）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、１５ｍｇ、０．１当量）を挿入した。得られた反応溶液を６０分、１００℃で反応させた。反応後、セライトフィルターを用いることによって、その反応溶液から触媒を除去してから、酢酸エチルを用いて、得られた生成物を洗浄した。得られた有機層を減圧下で濃縮してから、中圧液体クロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）を用いて精製して、標的化合物（３０ｍｇ、収率３７．４％）が得られるようにした。
第２の工程：（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（４－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
直接、上記の第１の工程で得た（Ｒ）－２－（２－クロロピリジン－４－イル）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン（３０ｍｇ、１当量）、上記の「２．アニリン誘導体の調製」の＜調製例５＞で得たＮ－（５－アミノ－２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド（３６．４ｍｇ、０．９当量）、及び炭酸カリウム（２８ｍｇ、２当量）をｓｅｃ－ブタノール（１ｍｌ）溶媒に挿入し、それに溶解させた。得られた反応溶液の温度を７０℃まで上昇させた後、得られた反応混合物溶液に、Ｘｐｈｏｓ（１０ｍｇ、０．２当量）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、１８ｍｇ、０．２当量）を挿入した。続いて、得られた反応溶液を６０分、１００℃で反応させた。反応後、得られた有機層を減圧下で濃縮してから、中圧液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）を用いて精製して、標的化合物（収率４５％）が得られるようにした。
本発明のいずれの化合物例（すなわち、化合物例１～１２９）も、実施形態１または９８の方法と同様の方法によって調製した。ただし、これらの化合物例のうち、化合物例１０８、１０９及び１１４～１１７を調製するのに必要とされる反応中間体は、下記のように、上記の実施形態９８の第１の工程の方法と同様の方法によって調製した。
＜化合物例１０８及び１０９の反応中間体の調製＞
（Ｒ）－２－（２－クロロピリミジン－４－イル）－３－フェニルイソオキサゾリジンの調製
＜化合物例１１４、１１５、１１６及び１１７の反応中間体の調製＞
（Ｒ）－２－（４－クロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジンの調製

化合物例１０８及び１０９は、実施形態９８の方法と同様の方法によって、＜化合物例１０８及び１０９の反応中間体の調製＞に記載されている化合物を用いることによって調製したのに対して、化合物例１１４～１１７は、実施形態９８の方法と同様の方法によって、＜化合物例１１４、１１５、１１６及び１１７の反応中間体の調製＞に記載されている化合物を用いることによって調製した。
化合物名、化学構造式、ならびにそれぞれの化合物例のＮＭＲ分析結果及びＭＳ分析結果は、下記の表１に記載されている。

＜実験例１＞Ｂａ／Ｆ３増殖抑制活性の評価
下記の実験を行って、ＥＧＦＲ変異を発現させるＢａ／Ｆ３の増殖に対する本発明による化合物の抑制活性を評価した。
Ｂａ／Ｆ３細胞には、１０％ＦＢＳ及び５ｎｇ／ｍｌのＩＬ－３を含むＲＰＭＩ－１６４０培地（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用した。上記の培地に１ｕｇ／ｍｌのピューロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をさらに加えた以外は、上記の培地と同じ培地中で、トランスダクションしたＢａ／Ｆ３細胞を培養した。
その細胞を化合物で処理する２４時間前に、３０００～５０００細胞を９６ウェルクリアボトムプレート白（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の各ウェルに分配した。化合物をジメチルスルホキシドで希釈してから（例えば、希釈率３：１及び合計１２種類の濃度）、それぞれ０．５ｕｌで注入して、終濃度が０．３ｎＭ～５０ｕＭになるようにした。その化合物で処理してから７２時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏの発光細胞生存率試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、これらの細胞を１０分、室温で保存してから、リーダー（すなわちＳｙｎｅｒｇｙ Ｎｅｏ（Ｂｉｏｔｅｋ））を用いて発光強度を測定するという方法で、生細胞の測定を行った。各試験を３回繰り返した。
得られた値を細胞成長率（％）として、コントロールと比較して計算した。続いて、グラフを描き、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン５．０というプログラムを用いることによって、ＧＩ５０値を計算した。
下記の表２に、ＥＧＦＲ変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞の増殖に対する抑制活性の評価結果が示されている。
Ａ：ＧＩ５０＜５０ｎＭ、Ｂ：５０ｎＭ≦ＧＩ５０＜５００ｎＭ、
Ｃ：５００ｎＭ≦ＧＩ５０＜５０００ｎＭ、Ｄ：５０００ｎＭ≦ＧＩ５０
下記の表３には、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）の野生型または変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞の増殖に対する抑制活性の評価結果が示されている。
Ａ：ＧＩ５０＜５０ｎＭ、Ｂ：５０ｎＭ≦ＧＩ５０＜５００ｎＭ、
Ｃ：５００ｎＭ≦ＧＩ５０＜５０００ｎＭ、Ｄ：５０００ｎＭ≦ＧＩ５０
表２及び表３に示されているように、本発明による化合物例は、Ｂａ／Ｆ３細胞株において、ＥＧＦＲ変異及びＥｒｂＢ２の野生型またはその変異に対する抑制能が高いことを確認し得る。
上記では、好ましい調製例及び化合物例、ならびに実験例を通じて、本発明について詳細に説明してきたが、本発明の範囲は、このような具体的な化合物例に限定されず、添付の請求項によって定義されるものとする。さらに、当業者は、本発明の範囲から逸脱せずに、様々な改変及び変更を行ってよいことを理解されたい。

Claims (12)

  1. 化合物、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、下記の化学式１によって表され、
    前記化学式１では、
    Ｅ１が、ＮまたはＣＨであり、
    Ｒ１が、水素、Ｃ１－５アルコキシ、またはハロゲンによって置換されたアルコキシであり、
    Ｘ１が、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    Ｘ１がＣであるときには、Ｒ２及びＲ３が、結合したＣと一体となって、Ｎを少なくとも１つ含む３～１２原子のヘテロアリールを形成し、前記３～１２原子のヘテロアリールが、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、または３～１２原子のヘテロシクロアルキルによって置換されているか、あるいは非置換であり、
    Ｘ１がＮであるときには、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルであるか、あるいはＲ２及びＲ３が、結合したＮと一体となって、３～１２原子のヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、Ｎ、Ｏ及びＳのうちのヘテロ原子を１つ以上含み、前記直鎖または分岐鎖のＣ１－５アルキルが、Ｃ１－５アルキルアミノによって置換されているか、または非置換であり、前記Ｎ、Ｏ及びＳのうちのヘテロ原子を１つ以上含む前記３～１２原子のヘテロシクロアルキルが、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－５アルキルアミノ、アリル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－３アルキルカルボニル、ならびにＮ及びＯのうちのヘテロ原子を１つ以上含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルからなる群から選択した１つ以上の置換基Ａによって置換されているか、または非置換であり、
    加えて、前記置換基Ａでは、前記直鎖または分岐鎖のＣ１－５アルキルが、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－５アルキルアミノ、もしくはＮを少なくとも１つ含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルによって置換されているか、または非置換であり、前記置換基Ａでは、前記３～１２原子のヘテロシクロアルキルが、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－５アルキルカルボニル、Ｎ及びＯのうちの１つ以上を含む３～１２原子のヘテロシクロアルキル、ならびにオキソからなる群から選択した置換基Ｂによって置換されているか、または非置換であり、
    加えて、前記置換基Ｂでは、前記Ｎ及びＯのうちの１つ以上を含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルが、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルによって置換されているか、あるいは非置換であり、
    Ｘ１がＳまたはＯであるときには、Ｒ２が、存在せず、Ｒ３が、Ｃ１－５アルキルアミノによって置換されたＣ１－５アルキルであり、
    Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはハロアルキルであるか、またはＲ４及びＲ５が、ベンゼンと一体となって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択したヘテロ原子を１つ以上含む７～１２原子のヘテロアリールを形成し、前記７～１２原子のヘテロアリールが、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルによって置換されているか、または非置換である、
    前記化合物、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、前記化学式１によって表され、式中、
    Ｅ１が、ＣＨであり、
    Ｒ１が、水素またはメトキシであり、
    Ｘ１が、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり、
    Ｘ１がＣであるときには、Ｒ２及びＲ３が、結合したＣと一体となって、ピラゾールを形成し、前記ピラゾールが、メチルもしくはＮ－メチルピペリジンによって置換されているか、または非置換であり、
    Ｘ１がＮであるときには、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、ジメチルアミノエチルもしくはメチルアミノエチルであるか、または
    Ｒ２及びＲ３が、それらに結合しているＮと一体となって、モルホリノ、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ジアゼパン、チオモルホリノもしくはオキサアザビシクロヘプタンを形成し、前記モルホリノ、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ジアゼパン、チオモルホリノまたはオキサアザビシクロヘプタンが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、アリル、オキセタニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、アゼチジニルメチル、オキソ、メチルカルボニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、アゼチジニル、ジアゼパニル及びピロリジニルからなる群から選択した１つ以上の置換基Ｃによって置換されているか、または非置換であり、
    加えて、前記置換基Ｃでは、前記ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びジアゼパニルがそれぞれ独立して、メチル、イソプロピル、ピペラジニル、シクロプロピル及びオキソからなる群から選択した１つ以上の置換基Ｄによって置換されているか、または非置換であり、
    加えて、前記置換基Ｄでは、前記ピペラジンが、メチルもしくはシクロプロピルによって置換されているか、または非置換であり、
    Ｘ１がＳまたはＯであるときには、Ｒ２が、存在せず、Ｒ３が、ジメチルアミノエチルであり、
    Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロもしくはトリフルオロメチルであるか、またはベンゼンと一体となって、インダゾールを形成し、前記インダゾールが、メチルによって置換されているか、または非置換である、
    請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が、前記化学式１によって表され、式中、
    が、
    であり、
    が、
    である、請求項２に記載の化合物、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が、前記化学式１によって表され、式中、
    Ｅ１が、Ｎであり、
    Ｒ１が、水素、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシであり、
    Ｘ１が、Ｎであり、
    Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、ジメチルアミノエチルもしくはメチルアミノエチルであるか、または
    Ｒ２及びＲ３が、それらに結合しているＮと一体となって、モルホリノ、ピペラジンまたはピペリジンを形成し、前記モルホリノ、ピペラジンまたはピペリジンが、メチル、ピペラジニル、モルホリノ及びオキサアザビシクロヘプタンからなる群から選択した１つ以上の置換基Ｅによって置換されているか、もしくは非置換であり、
    加えて、前記置換基Ｅでは、前記ピペラジニルが、メチルもしくはシクロプロピルによって置換されているか、または非置換であり、
    Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して、水素、フルオロまたはトリフルオロメチルである、
    請求項１に記載の化合物、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 化合物、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、下記の化学式２によって表され、
    前記化学式２では、
    Ｅ２及びＥ３がそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
    ただし、Ｅ２がＮであり、Ｅ３がＣＨである場合は、除外され、
    Ｒ６が、水素、またはＣ１－５アルコキシであり、
    Ｒ７が、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルである場合には、Ｒ８が、Ｃ１－５アルキルアミノによって置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルであるか、または、
    Ｒ７及びＲ８が、それらに結合しているＮと一体となって、３～１２原子のヘテロシクロアルキルを形成し、前記３～１２原子のヘテロシクロアルキルが、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、またはＮを少なくとも１つ含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルによって置換されているか、あるいは非置換であり、加えて、前記Ｎを少なくとも１つ含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルが、Ｃ３－６シクロアルキルによって置換されているか、または非置換であり、
    Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルである、前記化合物、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物が、前記化学式２によって表され、式中、
    Ｅ２及びＥ３がそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
    ただし、Ｅ２がＮであり、Ｅ３がＣＨである場合は、除外され、
    Ｒ６が、水素またはメトキシであり、
    Ｒ７がメチルである場合には、Ｒ８が、ジメチルアミノエチルもしくはメチルアミノエチルであるか、または
    Ｒ７及びＲ８が、それらに結合しているＮと一体となって、モルホリノ、ピペラジンもしくはピペリジンを形成し、前記モルホリノ、ピペラジン及びピペリジンがそれぞれ独立して、メチルもしくはシクロプロピルによって置換されたピペラジニルによって置換されているか、または非置換であり、
    Ｒ９及びＲ１０が、水素またはフルオロである、請求項５に記載の化合物、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 前記化学式１または化学式２によって表される前記化合物が、下記の化合物１～１２９、すなわち
    （１）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピル－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （２）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－シクロプロピル－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （３）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （４）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （５）Ｎ－（２－（（Ｒ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （６）Ｎ－（２－（（Ｓ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （７）Ｎ－（２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （８）Ｎ－（２－（（Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （９）Ｎ－（２－（（Ｒ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （１０）Ｎ－（２－（（Ｓ）－４－シクロプロピル－－３－メチルピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （１１）Ｎ－（２－（（Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （１２）Ｎ－（２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （１３）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピル－１－イル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （１４）（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）－５－（（６－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （１５）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （１６）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（ジエチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （１７）（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （１８）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （１９）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （２０）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（ジエチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （２１）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （２２）（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （２３）（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （２４）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－アリルピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （２５）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （２６）（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （２７）（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－モルホリノ－５－（（６－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （２８）Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （２９）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－シクロプロピル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （３０）Ｎ－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （３１）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （３２）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （３３）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （３４）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－（４－シクロプロピル－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （３５）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （３６）（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （３７）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （３８）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （３９）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （４０）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （４１）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－アリルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （４２）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （４３）Ｎ－（２－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （４４）Ｎ－（２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （４５）Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （４６）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （４７）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（ジエチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （４８）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （４９）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピル－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （５０）Ｎ－（５－（（６－（３－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－エチルピペラジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （５１）Ｎ－（５－（（６－（３－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－（４－シクロプロピル－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （５２）Ｎ－（２－（４－（（Ｓ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （５３）Ｎ－（２－（４－（（Ｒ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （５４）Ｎ－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （５５）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－プロピルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （５６）Ｎ－（５－（（６－（（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド、
    （５７）Ｎ－（５－（（６－（（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド、
    （５８）Ｎ－（５－（（６－（（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （５９）Ｎ－（５－（（６－（（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （６０）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （６１）（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （６２）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （６３）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド、
    （６４）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （６５）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド、
    （６６）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （６７）Ｎ－（２－（４－（（Ｓ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （６８）Ｎ－（２－（４－（（Ｒ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （６９）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （７０）（Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （７１）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （７２）Ｎ－（２－（（Ｒ）－２－（アゼチジン－１－イルメチル）ピロリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （７３）Ｎ－（２－（４－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （７４）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （７５）Ｎ－（５－（（６－（（Ｒ）－３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（（Ｓ）－２－メチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド、
    （７６）Ｎ－（２－（（Ｓ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （７７）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （７８）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （７９）Ｎ－（５－（（６－（（Ｒ）－３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（（Ｒ）－２－メチルモルホリノ）フェニル）アクリルアミド、
    （８０）Ｎ－（２－（（Ｒ）－３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （８１）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （８２）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（ジエチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （８３）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピル－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （８４）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （８５）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （８６）Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （８７）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （８８）Ｎ－（２－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （８９）Ｎ－（２－（４－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （９０）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （９１）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （９２）Ｎ－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （９３）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－プロピルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （９４）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－アリルピペラジン－１－イル）－５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （９５）Ｎ－（２－（（Ｓ）－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （９６）Ｎ－（２－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （９７）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （９８）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（４－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （９９）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （１００）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （１０１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）チオ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （１０２）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アクリルアミド、
    （１０３）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）アクリルアミド、
    （１０４）（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－メトキシピリジン－３－イル）アクリルアミド、
    （１０５）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－メトキシピリジン－３－イル）アクリルアミド、
    （１０６）（Ｒ）－Ｎ－（６－（ジフルオロメトキシ）－５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アクリルアミド、
    （１０７）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－チオモルホリノフェニル）アクリルアミド、
    （１０８）（Ｒ）－Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （１０９）（Ｒ）－Ｎ－（４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（（４－（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （１１０）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－６－メトキシピリジン－３－イル）アクリルアミド、
    （１１１）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－メトキシピリジン－３－イル）アクリルアミド、
    （１１２）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アクリルアミド、
    （１１３）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－メトキシ－２－モルホリノピリジン－３－イル）アクリルアミド、
    （１１４）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （１１５）（Ｒ）－Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（４－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド、
    （１１６）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （１１７）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド、
    （１１８）Ｎ－（２－（４－（（Ｓ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－メトキシピリジン－３－イル）アクリルアミド、
    （１１９）Ｎ－（２－（４－（（Ｒ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－メトキシピリジン－３－イル）アクリルアミド、
    （１２０）Ｎ－（２－（４－（（Ｓ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－メトキシピリジン－３－イル）アクリルアミド、
    （１２１）Ｎ－（２－（４－（（Ｓ）－４－シクロプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メトキシ－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）アクリルアミド、
    （１２２）Ｎ－（２－（４－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－メトキシピリジン－３－イル）アクリルアミド、
    （１２３）Ｎ－（２－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（（６－（（Ｒ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－６－メトキシピリジン－３－イル）アクリルアミド、
    （１２４）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （１２５）Ｎ－（４－メトキシ－５－（（６－（３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （１２６）Ｎ－（２－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メトキシ－５－（（６－（３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
    （１２７）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－メトキシ－２－（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アクリルアミド、
    （１２８）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）アクリルアミド及び
    （１２９）（Ｒ）－Ｎ－（５－（（６－（３－（３，５－ジフルオロフェニル）イソオキサゾリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）アクリルアミド、のいずれか１つである、請求項１または５に記載の化合物、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. 下記の反応式１に従って行って、化学式１の化合物を調製するための方法であって、前記方法が、
    化学式３及び４の化合物を互いに反応させて、化学式５の化合物を調製する工程（第１の工程）と、
    前記化学式５及び化学式６の化合物を互いに反応させて、化学式７の化合物を調製する工程（第２の工程）と、
    前記化学式７及び化学式８の化合物を互いに反応させて、化学式９の化合物を調製する工程（第３の工程）と、
    前記化学式９の化合物を還元して、化学式１０の化合物を調製する工程（第４の工程）と、
    前記化学式１０の化合物をアクリロイルクロリドまたはアクリル酸と反応させて、前記化学式１の化合物を調製する工程（第５の工程）と、
    を含み、
    前記反応式１が
    であり、
    前記反応式１では、
    Ｅ１が、ＮまたはＣＨであり、
    Ｒ１が、水素、Ｃ１－５アルコキシ、またはハロゲンによって置換されたアルコキシであり、
    Ｘ１が、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
    Ｘ１がＣであるときには、Ｒ２及びＲ３が、結合したＣと一体となって、Ｎを少なくとも１つ含む３～１２原子のヘテロアリールを形成し、前記３～１２原子のヘテロアリールが、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、または３～１２原子のヘテロシクロアルキルによって置換されているか、あるいは非置換であり、
    Ｘ１がＮであるときには、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルであるか、あるいはＲ２及びＲ３が、結合したＮと一体となって、３～１２原子のヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、Ｎ、Ｏ及びＳのうちのヘテロ原子を１つ以上含み、前記直鎖または分岐鎖のＣ１－５アルキルが、Ｃ１－５アルキルアミノによって置換されているか、または非置換であり、前記Ｎ、Ｏ及びＳのうちのヘテロ原子を１つ以上含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルが、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－５アルキルアミノ、アリル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１－３アルキルカルボニル、ならびにＮ及びＯのうちのヘテロ原子を１つ以上含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルからなる群から選択した１つ以上の置換基Ａによって置換されているか、または非置換であり、
    加えて、前記置換基Ａでは、前記直鎖または分岐鎖のＣ１－５アルキルが、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－５アルキルアミノ、もしくはＮを少なくとも１つ含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルによって置換されているか、または非置換であり、また、前記置換基Ａでは、前記３～１２原子のヘテロシクロアルキルが、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－５アルキルカルボニル、Ｎ及びＯのうちの１つ以上を含む３～１２原子のヘテロシクロアルキル、ならびにオキソからなる群から選択した置換基Ｂによって置換されているか、または非置換であり、
    加えて、前記置換基Ｂでは、前記Ｎ及びＯのうちの１つ以上を含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルが、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルによって置換されているか、あるいは非置換であり、
    Ｘ１がＳまたはＯであるときには、Ｒ２が、存在せず、Ｒ３が、Ｃ１－５アルキルアミノによって置換されたＣ１－５アルキルであり、
    Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはハロアルキルであるか、またはＲ４及びＲ５が、ベンゼンと一体となって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択したヘテロ原子を１つ以上含む７～１２原子のヘテロアリールを形成し、前記７～１２原子のヘテロアリールが、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルによって置換されているか、または非置換であり、
    Ｈａｌが、ハロゲンである前記方法。
  9. 下記の反応式２に従って行って、化学式２の化合物を調製するための方法であって、前記方法が、
    化学式１１及び１２の化合物を互いに反応させて、化学式１３の化合物を調製する工程（第１の工程）と、
    前記化学式１３及び化学式１４の化合物を互いに反応させて、化学式１５の化合物を調製する工程（第２の工程）と、
    前記化学式１５及び化学式１６の化合物を互いに反応させて、化学式１７の化合物を調製する工程（第３の工程）と、
    前記化学式１７の化合物を還元して、化学式１８の化合物を調製する工程（第４の工程）と、
    化学式１９の化合物をアクリロイルクロリドまたはアクリル酸と反応させて、前記化学式２の化合物を調製する工程（第５の工程）と、
    を含み、
    前記反応式２が、
    であり、
    前記反応式２では、
    Ｅ２及びＥ３がそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
    ただし、Ｅ２がＮであり、Ｅ３がＣＨである場合は、除外され、
    Ｒ６が、水素、またはＣ１－５アルコキシであり、
    Ｒ７が、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルである場合には、Ｒ８が、Ｃ１－５アルキルアミノによって置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキルであるか、または、
    Ｒ７及びＲ８が、それらに結合しているＮと一体となって、３～１２原子のヘテロシクロアルキルを形成し、前記３～１２原子のヘテロシクロアルキルが、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１－５アルキル、またはＮを少なくとも１つ含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルによって置換されているか、あるいは非置換であり、加えて、前記Ｎを少なくとも１つ含む３～１２原子のヘテロシクロアルキルが、Ｃ３－６シクロアルキルによって置換されているか、または非置換であり、
    Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであってよく、
    Ｈａｌが、ハロゲンである前記方法。
  10. がんを予防または治療するための医薬組成物であって、請求項１もしくは５に記載の化合物、その立体異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含むとともに、薬学的に許容される担体を含む前記医薬組成物。
  11. 前記化学式１または２の化合物が、ＡＢＬ１、ＢＬＫ、ＣＤＫ４－ｃｙｃｌｉｎＤ１、ＥＧＦＲ（上皮細胞成長因子受容体）、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４のうちの酵素の１つ以上、ならびにこれらの変異体に対する抑制作用を呈する、請求項１０に記載の、がんを予防または治療するための医薬組成物。
  12. 前記がんが、偽粘液腫、肝内胆管癌、肝芽腫、肝臓癌、甲状腺癌、結腸癌、精巣癌、骨髄異形成症候群、グリオブラストーマ、口腔癌、口唇癌、菌状息肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、基底細胞癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞癌、男性乳癌、脳腫瘍、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆道癌、結腸直腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、網膜芽腫、脈絡膜メラノーマ、ファーター膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、鼻腔・副鼻腔癌、非小細胞肺癌、舌癌、星状細胞腫、小細胞肺癌、小児脳腫瘍、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、グリオーマ、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟組織癌、悪性骨癌、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性メラノーマ、眼癌、外陰癌、尿管癌、尿道癌、原発部位不明のがん、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド、胃腸管癌、ウィルムス癌、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠性絨毛疾患、子宮頸癌、子宮体癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨癌、転移性脳腫瘍、縦隔癌、直腸癌、直腸カルチノイド、膣癌、脊椎癌、前庭神経鞘腫、膵臓癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃癌、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺癌、扁平上皮細胞肺癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌、血液悪性腫瘍及び胸腺癌からなる群から選択した１つ以上の種類であり、具体的には、前記がんは、肺癌、より具体的には、非小細胞肺癌であり得る、請求項１０に記載のがんを予防または治療するための医薬組成物。
JP2023517896A 2020-09-18 2021-09-18 ヘテロアリール誘導体、そのヘテロアリール誘導体の調製方法、及びそのヘテロアリール誘導体を活性成分として含む医薬組成物 Pending JP2023541992A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20200120731 2020-09-18
KR10-2020-0120731 2020-09-18
KR20210119719 2021-09-08
KR10-2021-0119719 2021-09-08
PCT/KR2021/012915 WO2022060196A1 (ko) 2020-09-18 2021-09-18 헤테로아릴 유도체, 이를 제조하는 방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023541992A true JP2023541992A (ja) 2023-10-04

Family

ID=80777194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023517896A Pending JP2023541992A (ja) 2020-09-18 2021-09-18 ヘテロアリール誘導体、そのヘテロアリール誘導体の調製方法、及びそのヘテロアリール誘導体を活性成分として含む医薬組成物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20230322753A1 (ja)
EP (1) EP4215529A4 (ja)
JP (1) JP2023541992A (ja)
KR (1) KR20230069094A (ja)
CN (1) CN116194111A (ja)
TW (1) TW202227425A (ja)
WO (1) WO2022060196A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ713361A (en) * 2009-08-17 2017-06-30 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Heat shock protein binding compounds, compositions, and methods for making and using same
US20150166591A1 (en) * 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
EP3205650B1 (en) * 2014-10-11 2021-08-04 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Egfr inhibitor, and preparation and application thereof
PL3207035T3 (pl) * 2014-10-13 2020-06-01 Yuhan Corporation Związki i kompozycje do modulowania aktywności zmutowanych kinaz EGFR
WO2019177375A1 (ko) * 2018-03-13 2019-09-19 포로노이바이오 주식회사 2, 4, 5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3943491A4 (en) * 2019-03-19 2022-11-23 Voronoi Inc. HETEROARYL DERIVATIVE, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREFORE AS AN ACTIVE INGREDIENT

Also Published As

Publication number Publication date
EP4215529A4 (en) 2024-08-21
TW202227425A (zh) 2022-07-16
WO2022060196A1 (ko) 2022-03-24
US20230322753A1 (en) 2023-10-12
EP4215529A1 (en) 2023-07-26
CN116194111A (zh) 2023-05-30
KR20230069094A (ko) 2023-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102564533B1 (ko) 헤테로아릴 유도체, 이를 제조하는 방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
CA2819009A1 (en) Substituted benzopyrazin derivatives as fgfr kinase inhibitors for the treatment of cancer diseases
AU2012308681A1 (en) Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity
TW200840581A (en) Novel pyrimidine derivatives
CN117255792A (zh) 杂芳基衍生物、其制备方法以及包括其作为活性成分的药物组合物
JP2023541992A (ja) ヘテロアリール誘導体、そのヘテロアリール誘導体の調製方法、及びそのヘテロアリール誘導体を活性成分として含む医薬組成物
CN113853375B (zh) 含n杂芳基衍生物及包含其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物
KR20230163335A (ko) 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도
CN114630819A (zh) 用于预防或治疗癌症的苯甲酰胺衍生物、其制备方法以及包含其作为活性成分的药物组合物
KR20210003807A (ko) Egfr 3중 돌연변이 억제제로서의 퀴나졸린 화합물 및 이의 응용
US20240150337A1 (en) Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
TW202212335A (zh) 雜芳基衍生物、其製備方法、及含彼作為活性成份之藥學組成物
KR102568168B1 (ko) 신규한 피리미딘-2,4-디아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EA041448B1 (ru) Гетероарильное производное и содержащая его фармацевтическая композиция
CN118221696A (zh) 含有n-甲基哌嗪结构的嘧啶杂环类化合物及其制备方法和应用
NZ790920A (en) Heteroaryl derivative, method for producing the same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240917