TW202212335A - 雜芳基衍生物、其製備方法、及含彼作為活性成份之藥學組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供6-(異㗁唑啶-2-基)-N-苯基嘧啶-4-胺衍生物，及包括該化合物作為活性成份之用於預防或治療癌症的醫藥組成物。該化合物對表皮生長因子受體(EGFR)突變、或一或多種選自ERBB2及ERBB4之野生型或突變型激酶展現出高抑制活性，因此可有效用於治療表現彼等之癌症，以及特別是對肺癌細胞系的增生展現出優異的抑制活性，並因此可有效地用於治療肺癌。
Description
本揭露係關於雜芳基衍生物，具體是6-(異㗁唑啶-2-基)-N-苯基嘧啶-4-胺衍生物，且更具體地係關於其立體異構物、其水合物、或其醫藥上可接受之鹽，其製備方法，以及包含彼等作為活性成份之用於預防或治療癌症的醫藥組成物。
癌症的發生與各種環境因素有關，包括化學物質、輻射、和病毒，以及致癌基因、腫瘤抑制基因、及涉及細胞凋亡和DNA修復的基因的變化。近來，對癌症的分子機制的了解已使靶向化學治療成為可能，其為一種新的治療方法。通常可將靶向治療劑設計成靶向癌細胞特徵的分子，從而發揮其作用。分子靶標係與癌細胞的訊息傳導途徑、血管生成、細胞基質、細胞週期調節劑、或細胞凋亡相關的基因。目前所使用的重要靶向治療劑包括訊息傳導途徑抑制劑及血管生成抑制劑，包括酪胺酸激酶抑制劑。已發現蛋白酪胺酸激酶在許多惡性腫瘤中扮演重要角色。特別地，表皮生長因子受體(EGFR)係ErbB家族的酪胺酸激酶受體，在許多表皮細胞腫瘤中異常地活化，該表皮細胞腫瘤包括非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌、神經膠質瘤、頭頸鱗狀細胞癌、結直腸癌、直腸腺癌(rectal Adenocarcinoma)、頭頸癌、胃癌、及前列腺癌，並且眾所周知的是EGFR-酪胺酸激酶的活化會導致持續的細胞增生、周圍組織的侵入、遠端轉移(distant metastasis)、及血管生成，並增加細胞存活。
具體地，作為ErbB酪胺酸激酶受體家族之一的EGFR係具有細胞外配體結合結構域及包括酪胺酸激酶結構域之細胞內結構域的跨膜酪胺酸激酶，並且可包括EGFR(稱為ErbB1或HER1)、HER2(稱為ErbB2或neu)、ErbB3、及ErbB4(稱為HER4)。當配體與形成同型二聚體或異型二聚體的受體結合時，細胞內酪胺酸激酶被活化，並且由EGFR刺激的訊息活化訊息傳導途徑，諸如磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/mTOR途徑、RAS/RAF/MAPK途徑、及JAK/STAT途徑(非專利文件0001)。EGFR在一半以上的非小細胞肺癌(NSCLC)病例中特別過度表現，因此，已對EGFR作為治療的靶標進行了許多研究。已經開發了抑制EGFR酪胺酸激酶活性的EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)，並且代表性藥物包括吉非替尼(gefitinib) (IRESSA™)、埃羅替尼(erlotinib) (TARCEVA™)、拉帕替尼(lapatinib) (TYKERB™, TYVERB™)、及類似者。
同時，在2004年報導了EGFR的活化突變與非小細胞肺癌中對吉非替尼療法的反應有關(非專利文件0002至0003)。具體而言，該EGFR突變大致分為敏感性突變(sensitizing mutation)及抗性突變(resistant mutation)，而外顯子19的缺失及外顯子21的L858R點突變係最重要的敏感性突變，其等約佔85%至約90%。特別地，已知外顯子19的缺失突變對TKI更加高度敏感。相反地，已知外顯子20的T790M點突變係最重要的抗性突變，並且在超過50%的後天性抗性患者中發現(非專利文件0004)。
迄今為止識別的體細胞突變不僅包括外顯子19的框內缺失或外顯子20的插入，還包括單一核酸殘基在所表現的蛋白質中經修飾的點突變(例如L858R、G719S、G719C、G719A、及L861Q)(非專利文件0005至0007)。
儘管吉非替尼/埃羅替尼在具有EGFR突變的NSCLC患者中具有最初的臨床效果，但大多數患者最終在用這些藥劑治療期間發展為晚期癌症。在對復發樣品的初步研究中，鑑定了續發性EGFR突變(即T790M)，其使得吉非替尼及埃羅替尼變成對EGFR激酶活性無效的抑制劑(非專利文件0008和0009)。在後續的研究中證實了在衍生自對吉非替尼或埃羅替尼有抗藥性的患者之腫瘤中，大約有50% (24/48)發現EGFR T790M突變(非專利文件0010至0012)。在用激酶抑制劑治療的患者中，此續發性遺傳修飾係在與看門殘基及與其相關的續發性抗性等位基因(例如，伊馬替尼(imatinib)抗性的CML中之ABL中的T315I)相似的位置引起的。
已知為EGFR突變的EGFR_del19或EGFR_L858R係非小細胞肺癌及頭頸癌的主要原因，而彼等之治療藥物艾瑞沙(Iressa)及得舒緩(Taseba)已被開發出來，目前正用於臨床實踐中。然而，當將這些藥物用於患者時，觀察到其中發生了基於藥物結構的EGFR續發性突變的後天性抗性，並且亦發現這係實際抗藥性的主要原因。當第一代EGFR抑制劑平均使用10個月時，位於EGFR激酶看門處稱為T790M突變的後天性抗性就會發生，因此第一代EGFR抑制劑無法發揮功效。換言之，發生EGFR_del19_T790M或EGFR_L858R_T790M雙重突變，使得現有的治療劑無法展現功效。
[引用文獻]
[非專利文件]
(非專利文件1)Nat Rev Cancer 2007; 7:169-81。
(非專利文件2)Science 2004; 304:1497-500。
(非專利文件3)New England Journal of Medicine 2004; 350:2129-39。
(非專利文件4)Clin Cancer Res 2006; 12:6494-6501。
(非專利文件5)Fukuoka等人之JCO 2003。
(非專利文件6)Kris等人之JAMA 2003。
(非專利文件7)Shepherd等人之NEJM 2004。
(非專利文件8)Kobayashi等人之NEJM 2005。
(非專利文件9)Pao等人之PLOS Medicine 2005。
(非專利文件10)Kosaka等人之CCR 2006。
(非專利文件11)Balak等人之CCR 2006。
(非專利文件12)Engelman等人之Science 2007。
一或多個具體例包括一種對EGFR野生型或突變體展現抑制作用的化合物、其立體異構物、其水合物、或其醫藥上可接受之鹽，並因此可用於治療癌症。
一或多個具體例包括一種製備化合物的方法。
一或多個具體例包括一種用於預防或治療癌症的醫藥組成物，其包括化合物、其立體異構物、其水合物、或其醫藥上可接受之鹽，作為活性成份。
一或多個具體例包括一種用於藉由抑制表皮生長因子受體(EGFR)野生型或EGFR突變來預防或治療癌症的醫藥物組成物。
然而，本揭露要解決的技術問題不限於上述技術問題，並且從以下對於所屬技術領域中具有通常知識者的描述，其他未提及的技術問題將變得顯而易見。
根據本揭露之態樣，提供一種由下式1表示之化合物、其立體異構物、其水合物、或其醫藥上可接受之鹽：
其中，在式1中，R
1係氫、鹵素、C
1-8烷基、或C
1-8烷氧基，其中R
1之C
1-8烷基及C
1-8烷氧基各自獨立地係未經取代或經一或多個鹵素取代，
R
2係氫或-NR
7R
8，其中R
7及R
8各自獨立地係氫或C
1-8烷基，或者R
7及R
8與彼等所鍵聯的N原子鍵聯在一起以形成3-至12-員雜環烷基，且R
7及R
8之C
1-8烷基及3-至12-員雜環烷基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、及C
1-8烷胺基，
R
3係氫、-NR
9R
10、或-OR
11，其中R
9、R
10、及R
11各自獨立地係氫或C
1-8烷基，或者R
9及R
10與彼等所鍵聯的N原子鍵聯在一起以形成3-至12-員雜環烷基或3-至12-員雜芳基，R
9、R
10、及R
11之C
1-8烷基、3-至12-員雜環烷基、及3-至12-員雜芳基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基R取代：羥基、C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
1-8烷胺基、C
1-8烷羰基、-NR
12R
13、及3-至12-員雜環烷基，取代基R進一步各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素；羰基；未經取代或經羥基或C
1-8烷胺基取代之C
1-8烷基；C
2-8烯基；C
1-8烷氧基；C
1-8烷胺基；C
1-8烷羰基；及未經取代或經C
1-8烷基取代之3-至12-員雜環烷基，該R
12及R
13各自獨立地係氫、C
1-8烷基、C
2-8烯基、C
1-8烷羰基、C
2-8烯羰基、或未經取代或經C
1-8烷基取代之3-至12-員雜環烷基，
R
4係-NH(C=O)R
14C=CR
15R
16，其中R
14、R
15、及R
16各自獨立地係氫、鹵素、或未經取代或經C
1-8烷胺基取代之C
1-8烷基，
R
5係C
1-8烷基、3-至12-員芳基、3-至12-員雜芳基、或3-至12-員雜環烷基，其中R
5之C
1-8烷基、3-至12-員芳基、3-至12-員雜芳基、及3-至12-員雜環烷基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、未經取代或經鹵素取代之C
1-8烷基、C
2-8烯基、C
1-8烷氧基、C
2-8炔基、及C
1-8烷胺基，及
R
6係氫或C
1-8烷基。
根據本揭露之另一態樣，提供一種製備式1之化合物的方法，該方法包括：從式4之化合物製備式5之化合物；從該式5之化合物製備式6之化合物；及從該式6之化合物製備式1之化合物；
其中，在式4中，G係脫離基，且R
1至R
6中之各者係與如上所定義者相同。
根據本揭露之另一態樣，提供一種用於預防或治療癌症的醫藥組成物，其包括作為活性成份之本揭露之化合物、其立體異構物、其水合物、或其醫藥上可接受之鹽。
下文中將參考附圖詳細描述本揭露之例示性具體例。當顯示本揭露並結合其例示性具體例加以描述時，對於所屬技術領域中具有通常知識者而言，在不脫離本揭露的精神及範疇的情況下可進行各種修飾將是顯而易見的。
在下文中，將參考本揭露之具體例來詳細描述本揭露。
本揭露之具體例可被修飾成各種其他形式，並且本揭露之範疇不限於以下描述的具體例。此外，提供本揭露之具體例以便向所屬技術領域中具有通常知識者更完整地說明本揭露。
在整個說明書中，「包括」元素意指不排除其他元素，除非另外特別說明，並且還意指可進一步包括其他元素。
在本說明書之結構式中，用於鍵結原子及/或基團的符號「-」可表示單鍵，而符號「=」可表示雙鍵。以上符號可省略，亦可在必要時表示，諸如當指明鍵結原子或鍵結部位時。
在本說明書中，原子之間的「鍵聯(linkage)」不僅可包括原子之間直接鍵聯的情況，還可包括經由另一原子及/或基團的原子之間的間接鍵聯的情況。在此情況下，其他原子及/或基團可係氧、硫、C
1-8烷胺基、C
1-8伸烷基、或類似者，但本揭露不限於此，並且該原子及/或該基團可係經取代或未經取代。
在本說明書中，「經取代或未經取代」可意指，除非另有說明，一或多個氫原子係未經取代或經另一原子或取代基取代。取代基可係一或多個選自由下列所組成之群組：鹵素(氯基(Cl)、碘基(I)、溴基(Br)、及氟基(F))、C
1~10烷基、C
2~10烯基、C
2~10炔基、羥基、C
1~10烷氧基、胺基、硝基、硫醇、硫醚、亞胺、氰基、膦酸根(phosphonato)、膦、羧基、胺甲醯基、胺甲酸、縮醛、脲、硫羰基(thiocarbonyl)、磺醯基、磺醯胺、酮、醛、酯、乙醯基、乙醯氧基(isetoxy)、醯胺、氧(=O)、鹵烷基(例如，三氟甲基)、經取代的胺基醯基及胺基烷基、單環或稠合或非稠合多環之碳環環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基)、或單環或稠合或非稠合多環之雜環烷基(例如，吡咯啶基、哌啶基、哌
基、N-
啉基(morpholinyl)、或噻基)；碳環或雜環之單環或稠合或非稠合的多環芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、或苯并呋喃基)、胺基(一級、二級、或三級)、芳基、芳氧基、及芳基-烷基，但本揭露不限於此。此外，上文所列出的取代基之各者可再次係未經取代或經選自這些取代基的取代基取代。
在本說明書中，「鹵素」可係F、Cl、Br、或I。
在本說明書中，除非另有說明，否則「烷基」可係指呈非環狀、環狀、或組合形式的直鏈或支鏈飽和烴。此外，「C
1-8烷基」可係指含有1至8個碳原子的烷基。該非環狀烷基之實例可包括但不限於甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、二級丁基、異丁基、三級丁基、異戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基及2,3-二甲基丁基。該環狀烷基之實例可包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。其中該非環狀及環狀烷基組合的烷基之實例可包括但不限於甲基環丙基、環丙基甲基、乙基環丙基、環丙基乙基、甲基環丁基、環丁基甲基、乙基環戊基、及環戊基甲基。
本說明書中，當描述為「環烷基」時，可特別地係指烷基中的環狀烷基，其中該烷基係與如上所定義者相同。
在本說明書中，「烷氧基」可係指烷基醚基團形式之-(O-烷基)，其中該烷基係與如上所定義者相同。此外，「C
1-8烷氧基」可係指含有C
1-8烷基的烷氧基，即
-(O-C
1-8烷基)，並且該C
1-8烷氧基之實例可包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、及正戊氧基。
在本說明書中，「雜環烷基」可係指含有1至5個選自N、O、及S的雜原子作為環成員原子(ring-membered atom)的環，並且可係飽和或部分不飽和。除非另有說明，否則雜環烷基可係單個環或多個環，諸如螺環、橋環、或稠環。此外，「C
3-12雜環烷基」可係指含有形成環的3至12個原子之雜環烷基，並且該雜環烷基之實例可包括但不限於吡咯啶、哌啶、N-甲基哌啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧雜環戊烷(dioxolane)、鄰苯二甲醯亞胺、哌啶、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1,4-二㗁烷、N-啉、硫啉(thiomorpholine)、硫啉-S-氧化物、硫啉-S,S-氧化物、哌、哌喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃(thiopyran)、哌喃酮(pyrone)、四氫呋喃、四氫噻吩、
啶(quinuclidine)、托烷(tropane)、2-氮雜螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、(1S,4S)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、及(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷。
在本說明書中，「烷胺基」可係指-(NR'R")，其中R'及R"可各自獨立地選自由氫及C
1-8烷基所組成之群組，且該所選擇的R'及R"可各自獨立地經取代或未經取代。此外，「C
1-8烷胺基」可係指含有C
1-8烷基的胺基，即-N-H(C
1-8烷基)或-N-(C
1-8烷基)
2，並且可包括二甲基胺基、二乙基胺基、甲基乙基胺基、甲基丙基胺基、或乙基丙基胺基，但本揭露不限於此。
在本說明書中，「芳基」可係指一個氫已經從芳族烴環上移除之芳族環，並且可係單環或多環的。「3至12員芳基」可係指含有形成環的3至12個原子之芳基，並且其實例可包括但不限於苯基、萘基、蒽基、菲基、聯苯、及三聯苯。
在本說明書中，「雜芳基」可係指含有N、O、及S中之至少一個雜原子作為成環原子(ring-forming atom)的芳環，並且可係單環或多環的。此外，「3至12員雜芳基」可係指含有3至12個環成員原子的雜芳基，並且其實例可包括但不限於噻吩基、噻吩、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基、三唑基、吡啶基、聯吡啶基、嘧啶基、三基、三唑基、吖啶基、嗒基、吡基、喹啉基、喹唑啉、喹㗁啉基(quinoxalinyl)、啡
基(phenoxazil)、呔基(phthalazinyl)、嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡基、吡并吡基、異喹啉、吲哚、咔唑、咪唑并嗒基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡基或吡唑并吡啶基、N-芳基咔唑、N-雜芳基咔唑、N-烷基咔唑基團、苯并㗁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并咔唑、苯并噻吩、二苯并噻吩基、噻吩并噻吩、苯并呋喃基、啡啉(phenanthroline)、異㗁唑基、㗁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、四唑基、吩噻基、二苯并矽雜環戊二烯(dibenzosilole)、及二苯并呋喃基。
在本說明書中，「羥基」可係指-OH。
在本說明書中，「羰基」可意指-(C=(O))-，並且在環狀烷基、芳基、或雜環烷基經羰基取代的情況可意指氫原子經(=O)取代。
在本說明書中，「烷羰基」可係指-(C(=O)-烷基)，其中烷基係與如上所定義者相同。此外，「C
1-8烷羰基」可係指含有C
1-8烷基的羰基，即-(C(=O)-C
1-8烷基)，並且其實例可包括但不限於甲羰基(乙醯基，
-(C=(O)-CH
3))、乙羰基、正丙羰基、異丙羰基、正丁羰基、二級丁羰基、異丁羰基、三級丁羰基、正辛羰基、環丙羰基、環丁羰基、環戊羰基、及環己羰基。
在本說明書中，除非另有說明，否則「烯基」可係指具有一或多個雙鍵的直鏈或支鏈的非環狀或環狀烴。此外，「C
2-8烯基」可係指含有2至8個碳原子的烯基，並且其實例可包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、丙-2-烯-1-基[-(CH
2-CH=CH
2)]、2-丁烯基、異丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、1-環己烯基、環戊二烯基、1,3-環己二烯基、1,4-環己二烯基、1,3-環庚二烯基、及1,3,5-環庚三烯基。
在本說明書中，「烯羰基」可係指-(C(=O)-烯基)，其中烯基係與如上所定義者相同。此外，「C
2-8烯羰基」可係指含有C
2-8烯基的羰基，即，-(C(=O)-C
2-8烯基)。
在本說明書中，「氰基」可係指-(CN)。
在本說明書中，除非另有說明，否則「炔基」可係指具有一或多個三鍵的直鏈或支鏈的非環狀或環狀烴。此外，「C
2-8炔基」可係指含有2至8個碳原子的炔基，並且其實例可包括但不限於乙炔基、丙炔基、羥基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、及己炔-2-基。
在本說明書中，「芳烷基」可係指-(烷基-芳基)，其中烷基及芳基係與如上所定義者相同。此外，「3-至8-員芳烷基」可係指含有3至8個碳原子的芳烷基。
在本說明書中，除非另有說明，否則「雙環烷基」可係指稠合、螺、或橋接的雙環烴。
在本說明書中，「二氮雜雙環烷基」可係指-(二氮雜-雙環烷基)，即，可表示為雙環烷基，在環烷基中包括兩個氮原子。二氮雜雙環烷基之實例可包括但不限於二氮雜雙環[3,2,1]庚烷、二氮雜雙環[3,1,1]庚烷、及二氮雜雙環[2,2,1]庚烷。
在本說明書中，「氧雜氮雜雙環烷基」可係指-(氧雜氮雜-雙環烷基)，即，可表示為雙環烷基，在環烷基中包括一個氧原子及一個氮原子。例如，氧雜氮雜雙環烷基可包括氧雜氮雜雙環[2,2,1]庚烷，但本揭露不限於此。
在本說明書中，「磺酸酯」可係指烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，並且該烷基磺酸酯可由-(OS(=O)
2-烷基)表示，並且該芳基磺酸酯可由(OS(=O)
2-芳基)表示。其中，烷基及芳基係與如上所定義者相同。
在本說明書中，「水合物」可係指含有藉由非共價分子間力鍵結的化學計量或非化學計量的水之本揭露之化合物或其鹽。由式1表示的化合物之水合物可含有藉由非共價分子間力鍵結的化學計量或非化學計量的水。該水合物可含有1當量或更多、較佳地約1當量至約5當量的水。這樣的水合物可藉由使本揭露之由式1表示的化合物、其異構物、或其醫藥上可接受之鹽從水或含有水的溶劑中結晶來製備。
在本說明書中，「溶劑合物」可係指含有藉由非共價分子間力鍵結的化學計量或非化學計量的溶劑之本揭露之化合物或其鹽。因此，合適的溶劑包括揮發性溶劑、無毒溶劑、及/或適合投予人的溶劑。
在本說明書中，「異構物」可係指具有相同化學式或分子式但結構上或空間上不同的本揭露之化合物或其鹽。這樣的異構物包括結構異構物(諸如互變異構物)、具有不對稱碳中心的R或S異構物、立體異構物(諸如幾何異構物(反式或順式))、及光學異構物(鏡像異構物)。所有這些異構物及其混合物亦落入本揭露之範疇內。
本揭露之具體例提供一種由下式1表示之化合物、其立體異構物、其水合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一個具體例中，式1中，R
1係氫、鹵素、C
1-8烷基、或C
1-8烷氧基，其中R
1之C
1-8烷基及C
1-8烷氧基各自獨立地係未經取代或經一或多個鹵素取代，
R
2係氫或-NR
7R
8，其中R
7及R
8各自獨立地係氫或C
1-8烷基，或者R
7及R
8與彼等所鍵聯的N原子鍵聯在一起以形成3-至12-員雜環烷基，且R
7及R
8之C
1-8烷基及3-至12-員雜環烷基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、及C
1-8烷胺基，
R
3係氫、-NR
9R
10、或-OR
11，其中R
9、R
10、及R
11各自獨立地係氫或C
1-8烷基，或者R
9及R
10與彼等所鍵聯的N原子鍵聯在一起以形成3-至12-員雜環烷基或3-至12-員雜芳基，R
9、R
10、及R
11之C
1-8烷基、3-至12-員雜環烷基、及3-至12-員雜芳基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基R取代：羥基、C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
1-8烷胺基、C
1-8烷羰基、-NR
12R
13、及3-至12-員雜環烷基，取代基R進一步各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素；羰基；未經取代或經羥基或C
1-8烷胺基取代之C
1-8烷基；C
2-8烯基；C
1-8烷氧基；C
1-8烷胺基；C
1-8烷羰基；及未經取代或經C
1-8烷基取代之3-至12-員雜環烷基，該R
12及R
13各自獨立地係氫、C
1-8烷基、C
2-8烯基、C
1-8烷羰基、C
2-8烯羰基、或未經取代或經C
1-8烷基取代之3-至12-員雜環烷基，
R
4係-NH(C=O)R
14C=CR
15R
16，其中R
14、R
15、及R
16各自獨立地係氫、鹵素、或未經取代或經C
1-8烷胺基取代之C
1-8烷基，
R
5係C
1-8烷基、3-至12-員芳基、3-至12-員雜芳基、或3-至12-員雜環烷基，其中R
5之C
1-8烷基、3-至12-員芳基、3-至12-員雜芳基、及3-至12-員雜環烷基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基J取代：鹵素、氰基、未經取代或經鹵素取代之C
1-8烷基、3-至12-員芳基、3-至12-員雜芳基、3-至12-員雜環烷基、C
2-8烯基、C
1-8烷氧基、C
2-8炔基、及C
1-8烷胺基，其中取代基J進一步獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、未經取代或經鹵素取代之C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、及C
1-8烷胺基，及
R
6係氫或C
1-8烷基。
在另一具體例中，由式1表示之化合物中，R
1係氫、鹵素、C
1-8烷基、或C
1-8烷氧基，其中R
1之C
1-8烷氧基各自獨立地係未經取代或經一或多個鹵素取代，
R
2係氫或-NR
7R
8，其中R
7及R
8各自獨立地係氫或C
1-8烷基，或者R
7及R
8與彼等所鍵聯的N原子鍵聯在一起以形成3-至12-員雜環烷基，R
7及R
8之C
1-8烷基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C
1-8烷基及C
1-8烷胺基，且藉由將R
7鍵聯至R
8所形成之3-至12-員雜環烷基係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C
1-8烷基及C
1-8烷氧基，
R
3係氫、-NR
9R
10、或-OR
11，其中R
9、R
10、及R
11各自獨立地係氫或C
1-8烷基，或者R
9及R
10與彼等所鍵聯的N原子鍵聯在一起以形成3-至12-員雜環烷基或3-至12-員雜芳基，R
9、R
10、及R
11之C
1-8烷基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C
1-8烷氧基及C
1-8烷胺基，且藉由將R
9鍵聯至R
10所形成之3-至12-員雜環烷基係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基R
a取代：羥基、C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
1-8烷胺基、C
1-8烷羰基、-NR
12R
13、及3-至12-員雜環烷基，其中取代基R
a之C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
1-8烷胺基、及C
1-8烷羰基進一步各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、C
1-8烷胺基、及3-至12-員雜環烷基，取代基R
a之3-至12-員雜環烷基進一步係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素；羰基；未經取代或經羥基或C
1-8烷胺基取代之C
1-8烷基；C
2-8烯基；C
1-8烷氧基；C
1-8烷胺基；C
1-8烷羰基；及未經取代或經C
1-8烷基取代之3-至12-員雜環烷基，該R
12及R
13各自獨立地係氫、C
1-8烷羰基、C
2-8烯羰基、或未經取代或經C
1-8烷基取代之3-至12-員雜環烷基，且藉由將R
9鍵聯至R
10所形成之3-至12-員雜芳基係未經取代或經C
1-8烷基取代，
R
4係-NH(C=O)R
14C=CR
15R
16，其中R
14係氫或鹵素，且R
15及R
16各自獨立地係氫或未經取代或經C
1-8烷胺基取代之C
1-8烷基，
R
5係經3-至12-員芳基或3-至12-員雜芳基取代之C
1-8烷基、3-至12-員芳基、或3-至12-員雜芳基，其中R
5之3-至12-員芳基及3-至12-員雜芳基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、未經取代或經鹵素取代之C
1-8烷基、C
1-8烷氧基、及C
2-8炔基，且R
5之經3-至12-員芳基或3-至12-員雜芳基取代之烷基係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、未經取代或經鹵素取代之C
1-8烷基、及C
1-8烷胺基，及
R
6係氫或C
1-8烷基。
在另一具體例中，由式1表示之化合物中，R
1係氫、鹵素、C
1-4烷基、或C
1-4烷氧基，其中R
1之C
1-4烷氧基各自獨立地係未經取代或經一或多個鹵素取代，
R
2係氫或-NR
7R
8，其中R
7及R
8係與彼等所鍵聯的N原子鍵聯在一起以形成3-至8-員雜環烷基，且藉由將R
7鍵聯至R
8所形成之3-至8-員雜環烷基係未經取代或經一或多個C
1-4烷基取代，
R
3係氫、-NR
9R
10、或-OR
11，其中R
9、R
10、及R
11各自獨立地係C
1-6烷基，或者R
9及R
10與彼等所鍵聯的N原子鍵聯在一起以形成3-至10-員雜環烷基或3-至8-員雜芳基，R
9、R
10、及R
11之C
1-6烷基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C
1-4烷胺基及C
1-4烷氧基，藉由將R
9及R
10鍵聯所形成之3-至10-員雜環烷基係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基R
b取代：羥基、C
1-6烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4烷胺基、C
1-4烷羰基、-NR
12R
13、及3-至10-員雜環烷基，取代基R
b之C
1-6烷基、C
1-4烷氧基、及C
1-4烷胺基進一步各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C
1-6烷基、C
1-4烷氧基、及C
1-4烷胺基，取代基R
b之3-至10-員雜環烷基進一步係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素；羰基；未經取代或經C
1-4烷胺基取代之C
1-6烷基；C
2-4烯基；C
1-4烷胺基；C
1-4烷羰基；及未經取代或經C
1-4烷基取代之3-至8-員雜環烷基，該R
12及R
13各自獨立地係氫、C
2-4烯羰基、或未經取代或經C
1-4烷基取代之3-至8-員雜環烷基，且藉由將R
9及R
10鍵聯所形成之3-至8-員雜芳基係未經取代或經C
1-4烷基取代，
R
4係-NH(C=O)R
14C=CR
15R
16，其中R
14係氫或鹵素，且R
15及R
16各自獨立地係氫或經C
1-4烷胺基取代之C
1-4烷基，
R
5係經3-至8-員芳基或3-至8-員雜芳基取代之C
1-4烷基、3-至8-員芳基、或3-至8-員雜芳基，其中R
5之3-至8-員芳基及3-至8-員雜芳基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、未經取代或經鹵素取代之C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、及C
2-4炔基，且R
5之經3-至8-員芳基或3-至8-員雜芳基取代之C
1-4烷基係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、未經取代或經鹵素取代之C
1-4烷基、及C
1-4烷胺基，及
R
6係氫或C
1-4烷基。
在另一具體例中，由式1表示之化合物中，R
1係氫、鹵素、C
1-4烷基、或C
1-4烷氧基，其中R
1之C
1-4烷氧基各自獨立地係未經取代或經一或多個鹵素取代，
R
2係氫或-NR
7R
8，其中R
7及R
8係與彼等所鍵聯的N原子鍵聯在一起以形成具有一或二個N原子之3-至8-員雜環烷基，且藉由將R
7及R
8鍵聯所形成之3-至8-員雜環烷基係未經取代或經一或多個C
1-4烷基取代，
R
3係氫、-NR
9R
10、或-OR
11，其中R
9、R
10、及R
11各自獨立地係C
1-6烷基，或者R
9及R
10與彼等所鍵聯的N原子鍵聯在一起以形成具有一或二個選自由N及O所組成之群組的雜原子之3-至10-員雜環烷基、或具有一或二個選自由N及O所組成之群組的雜原子之3-至8-員雜芳基，R
9、R
10、及R
11之C
1-6烷基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C
1-4烷胺基及C
1-4烷氧基，藉由將R
9及R
10鍵聯所形成之3-至8-員雜環烷基係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基R
c取代：羥基、C
1-6烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4烷胺基、C
1-4烷羰基、-NR
12R
13、及具有一或二個選自由N及O所組成之群組的雜原子之3-至10-員雜環烷基，取代基R
c之C
1-6烷基、C
1-4烷氧基、及C
1-4烷胺基進一步各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C
1-6烷基、C
1-4烷氧基、及C
1-4烷胺基，取代基R
c之3-至10-員雜環烷基進一步係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素；羰基；未經取代或經C
1-4烷胺基取代之C
1-6烷基；C
2-4烯基；C
1-4烷胺基；C
1-4烷羰基；及未經取代或經C
1-4烷基取代且具有一或二個選自由N及O所組成之群組的雜原子之3-至8-員雜環烷基，該R
12及R
13各自獨立地係氫；C
2-4烯羰基；或未經取代或經C
1-4烷基取代且具有一或二個N原子之3-至8-員雜環烷基，且藉由將R
9及R
10鍵聯所形成之3-至8-員雜芳基係未經取代或經C
1-4烷基取代，
R
4係-NH(C=O)R
14C=CR
15R
16，其中R
14係氫或鹵素，且R
15及R
16各自獨立地係氫或經C
1-4烷胺基取代之C
1-4烷基，
R
5係經3-至8-員芳基或3-至8-員雜芳基取代之C
1-4烷基、3-至8-員芳基、或3-至8-員雜芳基，其中R
5之3-至8-員芳基及3-至8-員雜芳基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、未經取代或經鹵素取代之C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、及C
2-4炔基，且R
5之經3-至8-員芳基或3-至8-員雜芳基取代之C
1-4烷基係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、未經取代或經鹵素取代之C
1-4烷基、及C
1-4烷胺基，及
R
6係氫或C
1-4烷基。
在另一具體例中，由式1表示之化合物中，R
1係氫、氟基、氯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、或丙氧基，其中R
1之甲氧基、乙氧基、及丙氧基各自獨立地係未經取代或經一或多個氟基或氯基取代，
R
2係氫或-NR
7R
8，其中R
7及R
8係與彼等所鍵聯的N原子鍵聯在一起以形成氮呾(azetidine)、吡咯啶、哌、哌啶或二氮
(diazephane)，其中藉由將R
7及R
8鍵聯所形成之氮呾、吡咯啶、哌、哌啶或二氮係未經取代或經一或多個甲基或乙基取代，
R
3係氫、-NR
9R
10、或-OR
11，其中R
9、R
10、及R
11各自獨立地係甲基、乙基、丙基、丁基、或戊基，或者R
9及R
10係與彼等所鍵聯的N原子鍵聯在一起以形成氮呾、吡咯啶、哌、哌啶、二氮、N-啉基、二氮雜雙環庚烷、氧雜氮雜雙環庚烷、二氮雜雙環辛烷、氧雜氮雜雙環辛烷、咪唑、吡咯、六氫吡咯并吡咯、或四氫呋喃并吡咯，其中R
9、R
10、及R
11之甲基、乙基、丙基、丁基、或戊基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：二甲基胺基、二乙基胺基、甲基乙基胺基、甲基丙基胺基、乙基丙基胺基、甲氧基、及乙氧基，藉由將R
9及R
10鍵聯所形成之氮呾、吡咯啶、哌、哌啶、二氮、N-啉基、二氮雜雙環庚烷、氧雜氮雜雙環庚烷、二氮雜雙環辛烷、氧雜氮雜雙環辛烷、咪唑、吡咯、六氫吡咯并吡咯、或四氫呋喃并吡咯各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基R
d取代：羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、甲氧基、乙氧基、二甲基胺基、二乙基胺基、甲基乙基胺基、甲基丙基胺基、乙基丙基胺基、乙醯基、氮呾、吡咯啶、哌、哌啶、二氮、N-啉基、氧呾(oxetane)、二氮雜雙環庚烷、氧雜氮雜雙環庚烷、二氮雜雙環辛烷、氧雜氮雜雙環辛烷、氧雜氮雜螺庚烷、氮雜螺辛烷、六氫吡咯并哌、及-NR
12R
13，取代基R
d之甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、甲氧基、乙氧基、二甲基胺基、二乙基胺基、甲基乙基胺基、甲基丙基胺基、或乙基丙基胺基進一步各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：環丙基、環丁基、甲氧基、乙氧基、二甲基胺基、二乙基胺基、及甲基乙基胺基，取代基R
d之氮呾、吡咯啶、哌、哌啶、二氮、N-啉基、氧呾、二氮雜雙環庚烷、氧雜氮雜雙環庚烷、二氮雜雙環辛烷、氧雜氮雜雙環辛烷、氧雜氮雜螺庚烷、氮雜螺辛烷、或六氫吡咯并哌進一步各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：氟基、氯基、羰基、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、經二甲基胺基取代之甲基、經二乙基胺基取代之甲基、經二乙基胺基取代之乙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、二甲基胺基、二乙基胺基、甲基乙基胺基、甲基丙基胺基、乙基丙基胺基、乙醯基、未經取代或經甲基或乙基取代之氮呾、未經取代或經甲基或乙基取代之吡咯啶、未經取代或經甲基或乙基取代之哌、未經取代或經甲基或乙基取代之哌啶、未經取代或經甲基或乙基取代之二氮、未經取代或經甲基或乙基取代之N-啉基、及未經取代或經甲基或乙基取代之氧呾，R
12各自獨立地係氫或丙-2-烯-1-酮，R
13係未經取代或經甲基、乙基、或丙基取代之氮呾；未經取代或經甲基、乙基、或丙基取代之吡咯啶；或未經取代或經甲基、乙基、或丙基取代之哌啶，且藉由將R
9及R
10鍵聯所形成之咪唑或吡咯係未經取代或經甲基或乙基取代，
R
4係-NH(C=O)R
14C=CR
15R
16，其中R
14係氫、氟基、或氯基，且R
15及R
16各自獨立地係氫、經二甲基胺基或二乙基胺基取代之甲基、或經二甲基胺基或二乙基胺基取代之乙基，
R
5係經苯基、萘基、吡啶、或吡咯取代之甲基；經苯基、萘基、吡啶、或吡咯取代之乙基；苯基；萘基；吡咯；或噻吩，其中R
5之苯基、萘基、吡咯、吡啶、或噻吩各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：氟基；氯基；氰基；未經取代或經氟基或氯基取代之甲基；未經取代或經氟基或氯基取代之乙基；甲氧基；乙氧基、及乙炔基，且R
5之苯基、萘基、吡啶、或吡咯(其係甲基或乙基之取代基)各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：氟基；氯基；未經取代或經氟基或氯基取代之甲基；未經取代或經氟基或氯基取代之乙基；二甲基胺基；及二乙基胺基，及
R
6可係氫、甲基、或乙基。
另一具體例可提供一種由下式2表示之化合物、其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽，
其中，在式2中，R
1係氫或C
1-4烷氧基，R
3係-X-Y-Z，其中X及Y各自獨立地係單鍵或含有至少一個N原子之3-至8-員雜環烷基，且Z係-NR
17R
18或由下式3表示，
當Z係-NR
17R
18時，X及Y中之至少一者係含有至少一個N原子之3-至8-員雜環烷基，其中R
17及R
18各自獨立地係氫或未經取代或經C
1-4烷胺基取代之C
1-4烷基、或R
17及R
18與彼等所鍵聯的N原子鍵聯在一起以形成3-至12-員雜環烷基，
當Z係式3時，L係未經取代或經C
1-4烷基取代之C
1-4伸烷基，M係-NR
19或-O-，T及Q各自獨立地係氫或未經取代或經C
1-4烷胺基取代之C
1-4烷基，T及Q彼此鍵聯以形成未經取代或經C
1-4烷基取代之3-至12-員雜環烷基，或T及Q彼此鍵聯且進一步鍵聯至環成員原子的二或更多個不同原子之間以形成未經取代或經C
1-4烷基取代之3-至12-員橋接的或稠合的雜環烷基，且R
19係氫、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
1-6烷羰基、C
1-4烷胺基、或3-至8-員雜環烷基，及
R
5係3-至8-員芳烷基、3-至8-員芳基、或3-至8-員雜芳基，其中R
5之3-至8-員芳烷基、3-至8-員芳基、及3-至8-員雜芳基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C
1-4烷基、及C
1-4烷氧基。
在另一具體例中，由式2表示之化合物中，R
1可係氫、甲氧基、或乙氧基。
在另一具體例中，由式2表示之化合物中，R
1及R
5係與式2中如上所定義者相同，
R
3係-X-Y-Z，其中X及Y各自獨立地係單鍵、氮呾、吡咯啶、哌啶、或哌，且Z係-NR
17R
18或由下式3表示，
當Z係-NR
17R
18時，X及Y中之至少一者係氮呾、吡咯啶、哌啶、或哌，其中R
17及R
18各自獨立地係甲基或乙基、或R
17及R
18與彼等所鍵聯的N原子鍵聯在一起以形成氮雜螺辛烷，
當Z係式3時，L係未經取代或經甲基或乙基取代之亞甲基、伸乙基、伸丙基、或伸丁基，
M係-NR
19或-O-，且T及Q各自獨立地係未經取代或經二甲基胺基取代之甲基或乙基；或M係-NR
19，且T及Q彼此鍵聯以形成未經取代或經甲基或乙基取代之哌；或M係-NR
19，且T及Q彼此鍵聯且進一步鍵聯至環成員原子的二或更多個不同原子之間以形成未經取代或經甲基或乙基取代之6-至8-員二氮雜雙環烷基；或M係-O-，且T及Q彼此鍵聯以形成未經取代或經甲基或乙基取代之N-啉基；或M係-O-，且T及Q彼此鍵聯且進一步鍵聯至環成員原子的二或更多個不同原子之間以形成未經取代或經甲基或乙基取代之6-至8-員氧雜雙環烷基，及
R
19可係甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、丙-2-烯-1-基、乙醯基、二甲基胺基、或氧呾。
在另一具體例中，由式2表示之化合物中，R
5係苯基、苄基、吡啶、或噻吩，且其中苯基、苄基、吡啶、或噻吩可各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：氟基、氯基、氰基、或未經取代或經一或多個氟基取代之甲基、及甲氧基。
在另一具體例中，由下式2表示之化合物中，R
5係與式2中如上所定義者相同，
R
1係氫或甲氧基，R
3係-X-Y-Z，其中X及Y各自獨立地係單鍵、吡咯啶、或哌啶，且Z係二甲基胺基、氮雜螺辛烷、或由下式3表示，
當Z係二甲基胺基或氮雜螺辛烷時，X及Y中之至少一者係吡咯啶或哌啶，
當Z係式3且X及Y係單鍵時，式3係哌、N-啉基、甲基乙基胺基、六氫吡咯并吡咯、或四氫呋喃并吡咯，其係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、及二甲基胺基，及
當Z係式3且X及Y中之至少一者係吡咯啶或哌啶時，式3可係哌、N-啉基、二氮雜雙環庚烷、氧雜氮雜雙環庚烷、六氫吡咯并吡咯、或四氫呋喃并吡咯，其係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：甲基、乙基、丙基、氧呾、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、乙醯基、及二甲基胺基。
在另一具體例中，由式1表示之化合物中，R
1可係氫、氟基、氯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、或
。
R
2可係氫或
。
R
3可係氫、
。
R
4可係
。
R
5可係
。
在其他具體例中，由式1表示之化合物可係選自如下表1中所列示之實例1至1059之化合物中的任一化合物。
本揭露之由式1表示之化合物可以其醫藥上可接受之鹽的形式使用。特別地，醫藥上可接受之鹽可係由游離酸所形成的酸加成鹽。就此而言，酸加成鹽可從下列者獲得：無機酸(諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞硝酸、及亞磷酸)；非毒性有機酸(諸如脂族單羧酸鹽及二羧酸鹽、經苯基取代的烷酸鹽、羥基烷酸鹽、及烷二酸鹽、芳族酸、以及脂族和芳族磺酸)；或有機酸(諸如三氟乙酸、乙酸鹽、苯甲酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、及富馬酸)。這些醫藥上可接受之鹽的非限制性實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽，磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己烷-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、及苯乙醇酸鹽。酸加成鹽可使用一般方法來製備，例如，藉由將式1之衍生物溶解在有機溶劑(諸如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、或乙腈)中，使藉由向其中添加有機酸或無機酸所產生的沉澱物過濾並乾燥，或者可藉由在減壓下蒸餾溶劑及過量的酸，接著乾燥並在有機溶劑中結晶來製備。此外，醫藥上可接受之鹽可係使用鹼所獲得的鹽或金屬鹽。作為金屬鹽之實例，可藉由將化合物溶解在過量的鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物溶液中，過濾不溶性化合物鹽，蒸發並乾燥濾液，得到鹼金屬或鹼土金屬鹽。作為鹼金屬鹽，鈉、鉀、或鈣鹽可係醫藥上可接受的。此外，可藉由使鹼金屬或鹼土金屬鹽與合適的銀鹽(例如，硝酸銀)反應來獲得與其對應的鹽。
此外，本揭露不僅可提供由式1表示之化合物及其醫藥上可接受之鹽，還可提供其立體異構物，特別是其鏡像異構物，並且可提供可由其製備之水合物及/或溶劑合物。
本揭露之另一具體例可提供一種製備式1之化合物的方法。
該式1之化合物的製備方法可包括：
從式4之化合物製備式5之化合物；
從該式5之化合物製備式6之化合物；及
從該式6之化合物製備該式1之化合物。
在式4中，G係脫離基，且R
1至R
6可各自係與本說明書中所定義者相同。脫離基可係諸如鹵素、磺酸酯、或烷氧基的官能基，並且不受限制，只要是能夠從該式4之化合物解離以製備該式5之化合物的官能基即可。
從該式4之化合物製備該式5之化合物可藉由使該式4之化合物與R
3-H反應來進行。該反應可在諸如二甲亞碸(DMSO)之溶劑中進行。反應溫度之範圍可在約40℃至約100℃，反應時間之範圍可在約90分鐘至約150分鐘，並且條件可不受限制，只要是能夠使反應平穩進行的條件即可。
同時，從該式4之化合物製備該式5之化合物可藉由在與雜環烷基(諸如哌啶酮)反應之後使該式4之化合物與R
3-H反應來進行。
從該式5之化合物製備該式6之化合物可藉由還原存在於R
1的對位、R
2的間位、及R
3的鄰位之硝基來進行。特別地，該程序可係僅還原硝基而不還原其他官能基或化合物的程序。可毫無限制地使用用於還原硝基的任何還原劑，例如可使用SnCl
2。
從該式6之化合物製備該式1之化合物可藉由使該式6之化合物與丙烯酸或丙烯酸鹵化物反應來進行。
此外，製備該式4之化合物可包括：從式7之化合物製備式8之化合物；並從該式8之化合物製備該式4之化合物。
在式7或8中，G各自獨立地係脫離基，且R
5及R
6可各自係與本說明書中所定義者相同。該脫離基可係諸如鹵素、磺酸酯、或烷氧基的官能基，並且不受限制，只要是能夠從該式7之化合物製備該式8之化合物且從該式8之化合物製備該式4之化合物的官能基即可。
從該式7之化合物製備該式8之化合物可在諸如二甲亞碸(DMSO)之溶劑中進行。反應溫度之範圍可在約60℃至約120℃，反應時間之範圍可在約30分鐘至約90分鐘，並且條件可不受限制，只要是能夠使反應平穩進行的條件即可。
在從該式8之化合物製備該式4之化合物中，反應溫度之範圍可在約80℃至約120℃，反應時間之範圍可在約45分鐘至約90分鐘，並且條件可不受限制，只要是能夠使反應平穩進行的條件即可。
本揭露之另一具體例可提供一種用於預防或治療癌症的醫藥組成物，其包括作為活性成份之式1之化合物、其立體異構物、其水合物、或其醫藥上可接受之鹽。
式1之化合物可展現出對表皮生長因子受體(EGFR)突變及ERBB2和ERBB4的抑制活性。換言之，式1之化合物可抑制EGFR突變、或一或多種選自ERBB2及ERBB4之野生型或突變型激酶。
該EGFR突變可係一或多種選自由下列所組成之群組：EGFR Del19/T790M、EGFR L858R/T790M、EGFR L858R、EGFR Exon20 ins NPH、EGFR Exon20 ins SVD、EGFR Exon20 ins FQEA、EGFR Exon20 ins H、及EGFR Exon20 ins ASV。
該ERBB2突變可係Her2 Exon20 ins YVMA。
癌症之類型不受限制，且癌症可係例如一或多種選自由下列所組成之群組：假黏液瘤、肝內膽管癌、肝母細胞瘤、肝癌、甲狀腺癌、結腸癌、睾丸癌、骨髓增生不良症候群、神經膠質母細胞瘤、口腔癌、唇癌、漸進壞死性蕈狀肉芽腫、急性骨髓性白血病、急性淋巴球性白血病、基底細胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞癌、男性乳癌、腦癌、腦下垂體腺瘤、多發性骨髓瘤、膽囊癌、膽道癌、結直腸癌、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、壺腹癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、鼻和副鼻竇癌、非小細胞肺癌、舌癌、星狀細胞瘤、小細胞肺癌、兒童腦癌、小兒淋巴瘤、小兒白血病、小腸癌、腦膜瘤、食道癌、神經膠細胞瘤、腎盂癌(renal pelvis cancer)、腎臟癌(kidney cancer)、心臟癌、十二指腸癌、惡性軟組織癌、惡性骨癌、惡性淋巴瘤、惡性間皮瘤、惡性黑色素瘤、眼癌、陰門癌、輸尿管癌、尿道癌、原發部位不明癌、胃淋巴瘤、胃癌、胃類腫瘤、胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor)、威爾姆斯癌(Wilms cancer)、乳癌、肉瘤、陰莖癌、咽癌、妊娠滋養細胞疾病(gestational trophoblastic disease)、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、前列腺癌、轉移性骨癌、轉移性腦癌、縱隔癌、直腸癌、直腸類腫瘤、陰道癌、脊髓癌、聽神經瘤(acoustic neuroma)、胰臟癌、唾液腺癌、卡波西式肉瘤(Kaposi's sarcoma)、佩吉特氏病(Paget's disease)、扁桃體癌、鱗狀細胞癌、肺腺癌、肺癌、肺鱗狀細胞癌、皮膚癌、肛門癌、橫紋肌肉瘤、喉癌、胸膜癌、血癌(blood cancer)、及胸腺癌。
根據本揭露之用於預防或治療癌症的醫藥組成物可用於臨床投予，並且可製備成以各種口服及腸胃外製劑投予。
本揭露之醫藥組成物可包括醫藥上可接受之載體。醫藥上可接受之載體可包括稀釋劑或賦形劑，諸如填充劑、增量劑、黏合劑、潤濕劑、崩散劑、及界面活性劑，並且本揭露之組成物可與其組合調配。
用於口服投予的固體製劑之實例包括片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、及類似者，並且這些固體製劑可藉由將一或多種化合物與一或多種賦形劑(例如，澱粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖、或明膠)混合來調配。除了簡單的賦形劑外，還可使用潤滑劑(諸如硬脂酸鎂及滑石粉)進行調配。
用於口服投予的液體製劑之實例包括懸浮劑、內服用液體、乳劑、糖漿、及類似者，並且這些液體製劑除了簡單的常用稀釋劑(諸如水及液體石蠟)之外，還可包括各種賦形劑，例如，潤濕劑、甜味劑、調味劑、防腐劑、及類似者。
腸胃外投予的製劑包括無菌水溶液、非水性溶劑、懸浮劑、乳劑、及類似者。非水溶劑及懸浮劑的非限制性實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(諸如橄欖油)、及可注射酯類(諸如油酸乙酯)。
此外，腸胃外投予可經由皮下注射、靜脈內注射、肌肉內注射、或胸腔內注射來進行。就此而言，為了調配腸胃外投予的製劑，可藉由將由式1表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與穩定劑或緩衝劑在水中混合以製備溶液或懸浮劑，接著製備成安瓿或小瓶單位劑型。組成物可經滅菌及/或包括佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、或乳化促進劑)、用於控制滲透壓的鹽、及/或緩衝劑，以及其他治療有效的材料，並且可使用一般方法(諸如混合、製粒、或包衣)來調配。在下文中，將參考下列實例及實驗例詳細描述本揭露。
然而，提供這些實例及實驗例僅用於說明性目的，並不旨在限制本揭露之範疇。
＜ 分析及純化條件 ＞
在下列HPLC條件下純化在本揭露之實例中合成的化合物或進行結構分析。
1.
分析型 HPLC 條件分析型HPLC條件(ACQUITY UPLC H-Class核心系統)
使用由Waters製造的UPLC系統(ACQUITY UPLC PDA偵測器)，其配備有由Waters製造的質量QDA偵測器。所使用的管柱係可從Waters獲得的ACQUITY UPLC®BEH C18 (1.7 µm, 2.1 x 50 mm)，並且管柱溫度係30℃。
使用含有0.1%甲酸的水作為移動相A，並使用含有0.1%甲酸的乙腈作為移動相B。
梯度條件(10-100% B達3分鐘，流速= 0.6 ml/min)
製備型液相層析質譜法(Prep-LCMS)用於純化
使用由Waters製造的自動純化HPLC系統(2767樣本管理器，2545二元梯度模組，2998光電二極體陣列偵測器)，其配備有由Waters製造的質量QDA偵測器。所使用的管柱係可從Waters獲得的SunFire®Prep C18 OBDTM (5 µm, 19 x 50 mm)，並且管柱溫度係室溫。
使用含有0.035%三氟乙酸的水作為移動相A，並使用含有0.035%三氟乙酸的甲醇作為移動相B。
梯度條件(15-100% B達10分鐘，流速=25 ml/min)
製備型液相層析UV光譜法(Prep-150 LC系統)用於純化
使用由Waters製造的Prep 150 LC系統(2545四元梯度模組，2998光電二極體陣列偵測器，餾分收集器Ⅲ)。所使用的管柱係可從Waters獲得的XTERRA®Prep RP18 OBDTM (10 µm, 30 x 300 mm)，並且管柱溫度係室溫。
梯度條件(3-100% B達120分鐘，流速= 40 ml/min)
2.NMR 分析
使用由Bruker製造的AVANCE III 400或AVANCE III 400 HD進行NMR分析，且數據以百萬分點(ppm) (δ)表示。
使用可商購獲得的試劑而無需進一步純化。在本揭露中，室溫係指5℃至40℃的溫度，例如10℃至30℃，例如20℃至27℃，並且不嚴格限制於上述範圍內。為了在減壓下濃縮或藉由蒸餾移除溶劑，使用旋轉蒸發儀。
＜ 製備例 ＞ 1. 製備異㗁唑啶衍生物 ＜ 製備例 1＞ 製備 (S)-3- 苯基異㗁唑啶 
程序1：製備(R)-(3-羥基-3-苯基丙氧基)胺甲酸三級丁酯
將羥基胺甲酸三級丁酯(7.8 g, 58.6 mmol)溶解於二甲基甲醯胺(140 ml)中，然後在0℃下向其中添加氫化鈉(2.58 g, 64.5 mmol)，並使反應進行30分鐘。然後，在0℃下緩慢逐滴添加溶解於二甲基甲醯胺(10 ml)中的(R)-3-氯-1-苯基丙-1-醇(5 g, 29.3 mmol)達10分鐘，接著在室溫下攪拌72小時。將氯化銨水溶液添加至反應混合物中以終止反應，接著用乙酸乙酯及鹽水萃取，從而合併有機層。將有機層以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，並藉由中壓液相層析法(乙酸乙酯/正己烷)純化，從而獲得目標化合物(R)-(3-羥基-3-苯基丙氧基)胺甲酸三級丁酯(2.8 g, 68%)。
MS (m/z): 150.17 [M+1]+, UPLC遲滯時間(min): 1.51
程序2：製備(S)-3-苯基異㗁唑啶-2-羧酸三級丁酯
將製備例1之程序1中所獲得的化合物(R)-(3-羥基-3-苯基丙氧基)胺甲酸三級丁酯(2.55 g, 9.54 mmol)及三乙胺(3.13 ml, 22.44 mmol)溶解於二氯甲烷(250 ml)中，然後冷卻至0℃。接著，逐滴添加甲磺醯氯(1 ml, 13 mmol)，並使反應在0℃下進行2小時。將反應混合物用鹽水及二氯甲烷萃取，從而合併有機層。將有機層以硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮，從而獲得目標化合物3-苯基異㗁唑啶-2-羧酸三級丁酯，然後將其用於後續反應中而無需純化。
MS (m/z): 194.13 [M+1]+, UPLC遲滯時間(min): 1.69
程序3：製備(S)-3-苯基異㗁唑啶
將製備例1之程序2中所獲得的化合物3-苯基異㗁唑啶-2-羧酸三級丁酯(2.3 g)溶解於二氯甲烷(90 ml)中，然後向其中添加三氟乙酸(14 ml)，並使反應在室溫下進行1小時。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液中和，然後合併有機層。將有機層以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，並藉由中壓液相層析法(四氫呋喃/正己烷)純化，從而獲得目標化合物3-苯基異㗁唑啶(1.3 g, 94%)。
MS (m/z): 150.08 [M+1]+, UPLC遲滯時間(min): 0.72
＜ 製備例 2＞ 製備 (R)-3- 苯基異㗁唑啶 
以與製備例1相同的方式進行製備例2，並將下表1所示實例之化合物用於合成。
MS (m/z): 150.08 [M+1]+, UPLC遲滯時間(min): 0.72
＜ 製備例 3＞ 製備 (R)-3-(3- 氟苯基 ) 異㗁唑啶 
程序1：製備3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將3-氟苯甲酸(90 g, 642.35 mmol, 1 eq)溶解於吡啶(150 mL)中，然後向其中添加N-甲氧基甲胺(75.19 g, 770.81 mmol, 1.2 eq, HCl)。然後，在15℃下添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDCI; 147.77 g, 770.81 mmol, 1.2 eq)。將反應混合物在50℃下攪拌30分鐘。TLC分析的結果(PE:EA = 3:1)，所有起始材料均消失並偵測到新的低極性的點。藉由在減壓下濃縮移除吡啶溶劑，並使用二氯甲烷(DCM; 500 mL)、鹽酸(500 mL, 2N)、及鹽水(200 mL)萃取有機層。將有機層以硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮，從而獲得黃色油狀目標化合物3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(110 g，600.50 mmol，產率93.49%)。
1H NMR (400 Mhz, 氯仿-d) δ ppm 7.47-7.40 (m, 1H), 7.39-7.38 (m, 2H), 7.14-7.13 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.45 (s,3H)。
程序2：製備1-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-酮
將製備例3之程序1中所獲得的3-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺(110 g, 600.50 mmol, 1eq)溶解於四氫呋喃(THF; 1 L)中，並在0℃下逐滴添加溴化(乙烯基)鎂(1 M, 630.53 mL, 1.05 eq)。接著，將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。TLC分析的結果(PE:EA = 4:1)，所有起始材料均消失並偵測到新的低極性的點。添加鹽酸(4 N, 500 mL)以終止反應，然後使用甲基三級丁基醚(MTBE; 2000 mL)及鹽水(500 mL)萃取有機層。將有機層以硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。使用層析法(石油醚/乙酸乙酯=30/1)純化濃縮的化合物，從而獲得黃色油狀目標化合物1-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-酮率(80 g，532.80 mmol，產率88.73%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.65 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.04 (dd, J =17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H)。
程序3：製備3-氯-1-(3-氟苯基)丙-1-酮
將製備例3之程序2中所獲得的1-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(71 g, 472.86 mmol, 1.0 eq)溶解於二氯甲烷(DCM; 71 mL)中，然後在0℃下添加HCl/二㗁烷(4 M, 295.54 mL, 2.5 eq)。接著，將反應混合物在15℃下攪拌1.5小時。TLC分析的結果(PE:EA = 10:1)，所有起始材料均消失並偵測到目標化合物。將反應混合物在減壓下濃縮，添加二氯甲烷(DCM; 450 mL)及水(200 mL * 5)以萃取有機層，將有機層以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，從而獲得黃色固體目標化合物3-氯-1-(3-氟苯基)丙-1-酮(73 g，391.19 mmol，產率82.73%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.78-7.72 (m, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 1H), 7.37-7.24 (m, 1H), 3.93 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J=6.8 Hz, 2H)。
程序4：製備(S)-3-氯-1-(3-氟苯基)丙-1-醇
將(3aR)-1-甲基-3,3-二苯基-3a,4,5,6-四氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧雜氮雜硼雜環戊二烯(oxazaborol) (1 M, 32.15 mL, 0.1 eq)溶解於四氫呋喃(THF; 1.2 L)中，然後在0℃在氮氣氛下逐滴添加硼烷四氫呋喃(BH
3·THF; 1 M, 186.48 mL, 0.6 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。接著，將稀釋於四氫呋喃之製備例3之程序3中所獲得的3-氯-1-(3-氟苯基)丙-1-酮(60 g, 309.02 mmol, 1 eq)在0℃下逐滴添加至反應混合物中。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。TLC分析的結果(PE:EA = 5:1)，所有起始材料均消失並偵測到目標化合物的點。在0℃下添加甲醇(100 mL)以終止反應，然後在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷(DCM; 100 mL*3)及氯化銨(NH
4Cl)溶液(300 mL)從濃縮的化合物中萃取有機層。將有機層以硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。使用矽層析法(PE:EA = 50:1至 5:1)純化濃縮的化合物，從而獲得無色油狀(S)-3-氯-1-(3-氟苯基)丙-1-醇(140 g，664.2 mmol，產率71.65%，純度89.49%，65.5% ee)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.33 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 2H)。
程序5：製備(S)-(3-(3-氟苯基)-3-羥基丙氧基)胺甲酸三級丁酯
將羥基胺甲酸三級丁酯(50.4 g, 378.52 mmol, 1.05 eq)溶解於二甲基甲醯胺(DMF; 500 mL)，然後在0℃下在氮氣氛下添加氫化鈉(NaH；15.86 g，396.55 mmol，純度60%，1.1 eq)。將反應混合物在10℃下攪拌1小時，並將稀釋於二甲基甲醯胺(DMF; 180 mL)之製備例3之程序4中所獲得的(1R)-3-氯-1-(3-氟苯基)丙-1-醇在0℃下逐滴添加，接著在10℃下攪拌16小時。TLC分析的結果(PE:EA = 2:1)，所有起始材料均消失並偵測到目標化合物。添加氯化銨水溶液(3 L)以終止反應，然後使用乙酸乙酯(2,000 mL)及鹽水(2,000 mL)萃取有機層。將有機層以硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮，從而獲得淺黃色固體(S)-(3-(3-氟苯基)-3-羥基丙氧基)胺甲酸三級丁酯(176 g，616.87 mmol，產率85.56%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.67-7.64 (m, 1H), 7.23- 7.17 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.88-6.81 (m, 1H), 4.99-4.84 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 9H))。
程序6：製備(R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-羧酸三級丁酯
將製備例3之程序5中所獲得的(S)-(3-(3-氟苯基)-3-羥丙氧基)胺甲酸三級丁酯(88 g, 308.44 mmol, 1 eq)和Et
3N(96.63 g，925.31 mmol，128.79mL，3 eq)溶解於二氯甲烷(DCM; 1 L)中，然後在0℃下緩慢添加甲磺酸酐(80.59 g, 462.65 mmol, 1.5 eq)。將反應混合物在20℃下攪拌12小時。TLC分析的結果(PE:EA = 3:1)，所有起始材料均消失並偵測到新的點。添加水(2,000 mL)以終止反應，然後使用二氯甲烷(DCM; 200 mL*3)萃取有機層。將有機層以硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。藉由層析法(PE:EA = 50:1至5:1)純化濃縮的化合物，而萃取88g具有82.5% ee值的目標化合物。透過SFC(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*50 mm, 10 µm)；移動相：[Neu-MeOH]；B%：15%-15%，3.4 min；380 min)純化目標化合物，從而獲得白色固體(R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-羧酸三級丁酯(51 g，189.66 mmol，產率30.74%，純度99.4%)。
在下列SFC條件下分析在程序6中所獲得的(R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-羧酸三級丁酯之光學異構物的純度。
儀器：CAS-WH-ANA-SFC-C (SHIMADZU LC-30ADsf)
管柱：Amycoat 50×4.6 mm I.D., 3 µm
移動相：A相為CO
2，B相為甲醇(0.05% DEA)；
梯度沖提：MeOH (0.05% DEA)於CO
2中，5%至40%；
流速：3 mL/min； 偵測器：PDA；
管柱溫度：35℃；背壓：100巴
當在程序6中所獲得的(R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-羧酸三級丁酯之光學異構物的純度低時，在下列SFC條件下進行純化，從而獲得黃色液體光學異構物。
(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm，5 µm)；
移動相：[0.1% NH3H2O MEOH]；B%：15%-15%，3.8 min；600 min)
程序7：製備(R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶
將(R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-羧酸三級丁酯(50 g, 185.94 mmol, 1 eq)溶解於乙酸乙酯(EA; 200 mL)中，然後在0℃下添加HCl/EtOAc (4 M, 300 mL, 6.45 eq)。接著，將反應混合物在10℃下攪拌1小時。LCMS分析的結果，所有起始材料均消失，並在減壓下進行濃縮後獲得白色固體(R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶(32 g，150.26 mmol，產率80.81%，純度95.62%，100% ee HCl)。
MS: m/z 168.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53-7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 5.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H)。
使用下列條件純化或分析程序7中化合物之光學異構物。
儀器：CAS-WH-ANA-SFC-C (SHIMADZU LC-30ADsf)
管柱：Chiralpak AY-3 50×4.6mm I.D.，3 µm；
移動相：A相為CO
2，B相為IPA (0.05% DEA)；
梯度沖提：B於A中，5%至40%；
流速：3 mL/min； 偵測器：PDA；
管柱溫度：35℃；背壓：100巴
以與製備例1至3相同的方式製備製備例4至52的化合物，並且使用製備例1至52的化合物製備本揭露之實例的化合物。
＜ 製備例 4＞ 製備 (R)-3-(3,5- 二氟苯基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.36-7.27 (m, 3H), 5.04-4.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46-4.36 (m, 1H), 4.25-4.19 (dd,J = 7.6, 15.2 Hz, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H)。
＜
製備例
5＞
製備
(R)-3-(2,5-
二氟苯基
)
異㗁唑啶
＜
製備例
6＞
製備
(R)-3-(4-
氟苯基
)
異㗁唑啶
＜
製備例
7＞
製備
(R)-3-(4-
氯苯基
)
異㗁唑啶
＜ 製備例 8＞ 製備 (R)-3-(2,6- 二氟苯基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.61 (tt, 1H, J = 6.4, 8.4 Hz), 7.1-7.2 (m, 2H), 5.49 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.68 (dt,1H, J = 4.0, 8.0 Hz), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.87 (qd, 1H, J = 8.4, 12.4 Hz)。
＜ 製備例 9＞ 製備 (R)-3-(3- 氯 -4- 氟苯基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.82-7.89(dd, J=2,7.2, 1H), 7.56-7.51(s, J=15.6, 2H), 5.0-4.96(m, 1H), 4.46-4.4 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.54-2.52 (m, 1H)。
＜ 製備例 10＞ 製備 (R)-3-(3- 氯 -2- 氟苯基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.49-7.42 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.66-4.65 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H)。
＜ 製備例 11＞ 製備 (R)-3-(2- 氟 -3- 甲基苯基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 12.6 (s, 1H), 7.46 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.3-7.1 (m, 1H), 7.1-7.0 (m, 1H), 5.25 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 4.6-4.4 (m, 1H), 4.38 (q, 1H, J = 7.6 Hz), 3.0-2.8 (m, 1H), 2.7-2.5 (m, 1H), 2.26(s, 3H)。
＜ 製備例 12＞ 製備 (R)-3-(3- 甲氧基苯基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.25-7.20 (m, 2 H), 7.11-7.09 (m, 1 H), 6.88-6.86 (m, 1 H), 4.80-4.76 (m, 1 H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.69-2.66 (m, 2H)。
＜
製備例
13＞
製備
(R)-3-(4-
氯
-3-
氟苯基
)
異㗁唑啶
＜
製備例
14＞
製備
(R)-3-(3,4-
二氯
-2-
氟苯基
)
異㗁唑啶
＜
製備例
15＞
製備
(R)-3-(6-
甲基吡啶
-3-
基
)
異㗁唑啶
＜ 製備例 16＞ 製備 (R)-3-(3- 氯 -2,4- 二氟苯基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 7.51 (dt, J = 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.60 (br s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.94 (dt, J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 3.76-3.57 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H);
＜ 製備例 17＞ 製備 (R)-3-(3,4- 二氯苯基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H),4.99-4.95 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 1H)。
＜ 製備例 18＞ 製備 (R)-3-(3- 乙炔基苯基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.49 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H)。
＜ 製備例 19＞ 製備 (S)-3- 甲基 -3- 苯基異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (br s, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 1H), 3.44-3.32 (m, 1H), 2.75-2.56 (m, 2H), 1.64 (s, 3H)。
＜ 製備例 20＞ 製備 (R)-3- 甲基 -3- 苯基異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (br s, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.46-3.28 (m, 1H), 2.72-2.54 (m, 2H), 1.64 (s, 3H)。
＜ 製備例 21＞ 製備 (R)-3-(2,4- 二氟苯基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ7.52~7.47(m, 1H), 6.87-6.75 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 2.73-2.64 (3, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H)。
＜ 製備例 22＞ 製備 (R)-3-(2,3- 二氟苯基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (氯仿-d, 400 MHz) δ 7.27-7.29 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 5.44 (br s, 1H), 4.75 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (dt, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 3.86 (q, J=8.0 Hz, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.19-2.27 (m, 1H)。
＜ 製備例 23＞ 製備 (R)-3-(3,4- 二氟苯基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.24-7.19 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.46 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 4.05 (dt, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H)。
＜ 製備例 24＞ 製備 (R)-3-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, 氧化氘) δ 7.48-7.38 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 2H), 5.29-5.20 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H)。
＜ 製備例 25＞ 製備 (R)-3-( 萘 -2- 基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.91-7.81 (m, 4H), 7.56-7.46 (m, 3H), 5.80-5.00 (m, 1H), 4.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H),4.19-3.99 (m, 2H), 2.8-2.72 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H)。
＜ 製備例 26＞ 製備 (R)-3-( 萘 -1- 基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.13 (br s, 1H), 7.9-7.9 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 3H), 5.3-5.9 (m, 1H), 5.22 (br t, 1H, J = 6.4 Hz), 3.9-4.2 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H)。
＜ 製備例 27＞ 製備 (R)-3-( 噻吩 -2- 基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 4.97-4.58 (m, 2H),4.11-3.96 (m, 2H), 2.75-2.58 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H)。
＜ 製備例 28＞ 製備 (R)-3-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 4.87 (dd, J =4.0, 8.7 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H)。
＜ 製備例 29＞ 製備 (R)-3-(3- 氯 -5- 氟苯基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.19 (s, 1H), 7.08-6.93 (m, 2H), 5.79-5.03 (m, 1H), 4.56-4.42 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 2.78-2.63 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 1H)。
＜ 製備例 30＞ 製備 (R)-3-(3- 氯苯基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.71-7.63 (m, 1H), 7.57-7.41 (m, 3H), 5.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.26(m, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H)。
＜
製備例
31＞
製備
(R)-3-(2,3,4-
三氟苯基
)
異㗁唑啶
＜
製備例
32＞
製備
(R)-3-(3-
氯
-2,5-
二氟苯基
)
異㗁唑啶
＜
製備例
33＞
製備
(R)-3-(2,3,6-
三氟苯基
)
異㗁唑啶
＜
製備例
34＞
製備
(R)-3-(2-
氯
-3,6-
二氟苯基
)
異㗁唑啶
＜
製備例
35＞
製備
(R)-3-(3-
氯
-2-
甲基苯基
)
異㗁唑啶
＜ 製備例 36＞ 製備 (R)-3-(2,3- 二氯苯基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) HNMR_7, δ = 7.61-7.44 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 6.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.79-4.63 (m,1H), 3.94 (td, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H)。
＜ 製備例 37＞ 製備 (R)-3-( 異㗁唑啶 -3- 基 ) 苄腈 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.04 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.69-7.62 (m, 1H), 5.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H)。
＜ 製備例 38＞ 製備 (R)-3-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.64-5.19 (m, 1H), 4.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11 (td, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 2.80-2.67 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 1H)。
＜ 製備例 39＞ 製備 (R)-3- 苄基異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 12.85-12.47 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 5H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.36-4.18 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 4.8, 13.6 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 10.4, 13.6 Hz, 1H), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H)。
＜ 製備例 40＞ 製備 (S)-3- 苄基異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 12.74-12.40 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 5H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 4.8, 13.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 10.4, 13.2 Hz, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H)。
＜ 製備例 41＞ 製備 (S)-3-(3- 氯 -2- 甲氧基苄基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 12.97-12.35 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 4.44 (dt, J = 5.6, 7.6 Hz, 1H), 4.39-4.27 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 5.2, 13.6 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 10.0, 13.6 Hz, 1H), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H)。
＜ 製備例 42＞ 製備 (S)-3-(3- 氟 -2- 甲基苄基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.14-7.07 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.82 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 7.2, 14.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 7.2, 14.0 Hz,1H), 2.25 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.98-1.88 (m, 1H)。
＜ 製備例 43＞ 製備 (S)-3-(3- 氟苄基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.26 (dt, J1 = 6.0 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 4.87(s, 1H), 3.99 (dt, J1 = 5.6 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 2.93 (dd, J1 =7.2 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H)。
＜ 製備例 44＞ 製備 (S)-3-(3,5- 二氟苄基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.77 (dd,J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (tt, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 4.89 (br s,1H), 4.02 (dt, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.66-3.59 (m, 1H), 2.89 (dd, J1 = 7.6 Hz,J2 = 14.0 Hz, 1H), 2.65 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H)。
＜ 製備例 45＞ 製備 (S)-3-( 異㗁唑啶 -3- 基甲基 )-N,N- 二甲基苯胺 
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.77 (dd,J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (tt, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 4.89 (br s,1H), 4.02 (dt, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.66-3.59 (m, 1H), 2.89 (dd, J1 = 7.6 Hz,J2 = 14.0 Hz, 1H), 2.65 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H)。
＜ 製備例 46＞ 製備 (S)-3-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 8.54-8.41 (m, 1H), 7.70 (dt, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 2H), 5.98 (br s, 1H)), 3.86-3.54 (m, 3H), 2.91-2.70 (m, 2H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H)。
＜ 製備例 47＞ 製備 (S)-3-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 異㗁唑啶 
1H NMR (CDCl
3, 400 MHz) δ 8.55-8.45 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.87-3.73 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 1H)。
＜
製備例
48＞
製備
(S)-3-(4-(
三氟甲基
)
苄基
)
異㗁唑啶
＜
製備例
49＞
製備
(S)-3-(3-
氯
-2-
甲基苄基
)
異㗁唑啶
＜
製備例
50＞
製備
(S)-3-(2,3-
二氯苄基
)
異㗁唑啶
＜
製備例
51＞
製備
(S)-3-(3-
氯
-2-
氟苄基
)
異㗁唑啶
＜ 製備例 52＞ 製備 (S)-3-(2- 氯 -3- 氟苄基 ) 異㗁唑啶 
2. 製備本揭露之實例之化合物 ＜ 製備例 1＞ 製備實例 4 之化合物 
程序1：製備(R)-2-(6-氯嘧啶-4-基)-3-苯基異㗁唑啶
將4,6-二氯嘧啶(500 mg, 3.36 mmol)及(R)-3-苯基異㗁唑啶(526 mg, 3.52 mmol)溶解於二甲亞碸(DMSO, 7 ml)溶劑中，然後將反應溶液在60℃下攪拌30分鐘。反應完成後，使用乙酸乙酯及水進行萃取。將所收集的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮，並藉由MPLC(乙酸乙酯/己烷)純化，從而獲得作為目標化合物之清透液體(R)-2-(6-氯嘧啶-4-基)-3-苯基異㗁唑啶(800 mg, 91%)。
MS (m/z): 262.07[M+1], UPLC遲滯時間(min): 1.58
NMR:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.42-7.22 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 5.56-5.43 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 2.97-2.80 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 1H)。
程序2：製備(R)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺
將[2.製備本揭露之實例之化合物]中的製備例1之程序1中所獲得的(R)-2-(6-氯嘧啶-4-基)-3-苯基異㗁唑啶(800mg, 3.06 mmol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(626 mg, 3.36 mmol)及碳酸鉀(1,267 mg, 9.17 mmol)添加至並溶解於二級丁醇(12 ml)中，接著在氮氣氛下以超音波處理5分鐘以移除氣體。將參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd
2(dba)
3; 280 mg, 0.306 mmol)及Xphos (146 mg, 0.306 mmol)添加至反應混合物，接著在100℃下攪拌1小時。反應完成後，使反應產物過濾通過矽藻土並用乙酸乙酯洗滌。將所獲得的濾液濃縮，然藉由MPLC(乙酸乙酯/己烷)純化，從而獲得目標化合物(960 mg, 76%)。
MS (m/z): 412.13[M+1], UPLC遲滯時間(min): 1.70
NMR:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.47-7.21 (m, 6H), 6.79 (s, 1H),5.59-5.46 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94-3.76 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 1H), 2.36-2.19 (m, 1H))。
程序3：製備(R)-N1-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-N4-(6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)苯-1,4-二胺
將[2.製備本揭露之實例之化合物]中的製備例1之程序2中所獲得的(R)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺(100 mg, 0.243 mmol)及碳酸鉀(67.2 mg, 0.486 mmol)溶解於二甲亞碸(DMSO, 1.5 ml)中，然後添加N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.035 mL, 0.267 mmol)，並在70℃下攪拌2小時。反應完成後，使用乙酸乙酯及水進行萃取。將所收集的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮，從而獲得目標化合物(110 mg, 92%)，然後將其用於下一反應而無需純化。
MS (m/z): 494.24[M+1], UPLC遲滯時間(min): 1.23
程序4：製備(R)-N1-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)苯-1,2,4-三胺
將[2.製備本揭露之實例之化合物]中的製備例1之程序3中所獲得的(R)-N1-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-N4-(6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)苯-1,4-二胺(110 mg, 0.223 mmol)及SnCl
2·2H
2O (251 mg, 1.114 mmol)溶解於乙酸乙酯(1.5 ml)中，接著在50℃下攪拌1小時。將反應溶液的溫度降低至室溫後，逐滴添加氨水溶液直至pH達到5。將無水碳酸鈉添加至反應混合物中以將pH調整至7。將反應混合物過濾通過矽藻土並用乙酸乙酯洗滌數次。將濾液在減壓下濃縮，從而獲得目標化合物(90 mg, 87%)，然後將其用於下一反應而無需純化。
MS (m/z): 464.27[M+1], UPLC遲滯時間(min): 1.03
程序5：製備(R)-N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
將製備例1之程序4中所獲得的(R)-N1-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)苯-1,2,4-三胺(85 mg, 0.183 mmol)溶解於四氫呋喃(THF; 1.5 ml)中，然後向其中添加碳酸氫鈉飽和水溶液(NaHCO
3; 1.5 ml)，並且在所得溶液在0℃下劇烈攪拌的同時，逐滴緩慢添加稀釋於四氫呋喃(THF; 0.5 mL)之丙烯醯氯(30 µl, 0.367 mmol)。攪拌10分鐘後，使用乙酸乙酯及蒸餾水進行萃取，並將所收集的有機層以無水硫酸鈉乾燥。將濾液在減壓下濃縮並使用用於純化的Prep-150 LC系統純化，從而獲得目標化合物(58 mg, 61%)。
MS (m/z): 518.28[M+1], UPLC遲滯時間(min): 1.11
NMR:
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.61-6.35 (m, 3H), 5.90-5.75 (m, 1H), 5.60-5.43 (m, 1H), 4.23-4.06 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H),3.91 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.77 (s, 6H), 2.73-2.65 (m, 3H),2.42-2.27 (m, 1H)。
＜ 製備例 2＞ 製備實例 56 之化合物 
程序1：製備(R)-2-(6-氯嘧啶-4-基)-3-苯基異㗁唑啶
將4,6-二氯嘧啶(4.23 g)、製備例2所獲得的(R)-3-苯基異㗁唑啶(6 g)、及N,N-二異丙基乙胺(DIPEA; 18.91 ml)添加至並溶解於二甲亞碸(DMSO; 135 ml)溶劑中。使反應溶液在80℃下反應30分鐘。將乙酸乙酯添加至反應混合物中以稀釋反應溶液，並用乙酸乙酯及鹽水進行萃取以合併有機層。將有機層以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，並藉由中壓液相層析法(乙酸乙酯/正己烷)純化，從而獲得目標化合物(R)-2-(6-氯嘧啶-4-基)-3-苯基異㗁唑啶(產率48.6%)。
程序2：製備(R)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺
將4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4.23 g)、製備例2之程序1中所獲得的(R)-2-(6-氯嘧啶-4-基)-3-苯基異㗁唑啶(1.84 g)、及碳酸鉀(2.56 g)添加至並溶解於二級丁醇(20.60 ml)溶劑中。將反應溶液的溫度升高至60℃後，將Xphos (0.295 g)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd
2(dba)
3; 0.425 g)添加至反應混合物溶液中。使反應溶液在100℃下反應120分鐘。反應後，將有機層在減壓下濃縮，並藉由中壓液相層析法(乙酸乙酯/正己烷)純化，從而獲得目標化合物(R)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺(產率58.9%)。
程序3：製備(R)-1-(5-甲氧基-2-硝基-4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-酮
將製備例2之程序2中所獲得的(R)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺(1.6 g)添加至並溶解於二甲亞碸(DMSO; 15 ml)溶劑中，然後將碳酸鉀(1.98 g)及哌啶-4-酮鹽酸鹽(1.45 g)添加至反應溶液中。隨後，使反應溶液在70℃下反應120分鐘。反應後，將水添加至反應混合物中以稀釋反應溶液，接著用乙酸乙酯及鹽水萃取，將有機層在減壓下濃縮並藉由中壓液相層析法(二氯甲烷/甲醇)純化，從而獲得目標化合物(R)-1-(5-甲氧基-2-硝基-4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-酮(產率96%)。
程序4：製備(R)-N-(4-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺
將製備例2之程序3中所獲得的(R)-1-(5-甲氧基-2-硝基-4-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)哌啶-4-酮(1.8 g)添加至並溶解於二氯甲烷(15 ml)溶劑中，然後向其中添加1-環丙基哌(0.495 mL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.45 g)。隨後，使反應溶液在室溫下反應16小時。將2N氫氧化鈉水溶液添加至反應混合物中以終止反應，接著用二氯甲烷溶劑及鹽水萃取，將有機層在減壓下濃縮並藉由中壓液相層析法(二氯甲烷/甲醇)純化，從而獲得目標化合物(R)-N-(4-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺(產率73.5%)。
程序5：製備(R)-4-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-N1-(6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)苯-1,3-二胺
將製備例2之程序4中所獲得的(R)-N-(4-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-胺(1.6 g)添加至並溶解於乙酸乙酯(20 ml)及甲醇(2 ml)中，然後向其中添加氯化錫(II)二水合物(2.84 g, 12.56 mmol)。隨後，使反應溶液在60℃下反應120分鐘。將碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中以終止反應，然後將所得混合物過濾通過矽藻土並用乙酸乙酯溶劑洗滌。將濾液用乙酸乙酯及鹽水萃取，然後將有機層在減壓下濃縮並藉由中壓液相層析法(二氯甲烷/甲醇)純化，從而獲得目標化合物(R)-4-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-N1-(6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)苯-1,3-二胺(產率77%)。
程序6：製備(R)-N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
將製備例2之程序5中所獲得的(R)-4-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-N1-(6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)苯-1,3-二胺(1.18 g)溶解於THF (16 mL)溶劑中，然後向其中添加碳酸氫鈉水溶液(16 mL)。將所得溶液添加至並溶解於乙酸乙酯(20 ml)及甲醇(2 ml)中。將反應溶液的溫度降低至0℃後，緩慢逐滴添加溶解有丙烯醯氯(0.315 mL)的THF (4 ml)溶液。之後，使反應溶液在0℃下反應30分鐘，然後將碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物以終止反應，接著用乙酸乙酯及鹽水萃取。將有機層在減壓下濃縮並藉由中壓液相層析法(二氯甲烷/甲醇)純化，從而獲得目標化合物(R)-N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(產率84%)。
作為另一種方法，將製備例2之程序5中所獲得的(R)-4-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-N1-(6-(3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)苯-1,3-二胺(128 mg)溶解於二氯甲烷(2 mL)溶劑中，然後向其中添加二氯化乙烯(EDC; 48 mg)、丙烯酸(0.017 mL)、及N,N-二異丙基乙胺(DIPEA; 0.108 mL)。使反應溶液在室溫下反應1小時，然後用碳酸氫鈉水溶液終止反應。將化合物用二氯甲烷溶劑及鹽水萃取。將有機層在減壓下乾燥，在減壓下濃縮，然後藉由中壓液相層析法(二氯甲烷/甲醇)純化，從而獲得目標化合物(產率86%)。
以與[2.製備本揭露之實例之化合物]中的製備例1或2相同的方式製備本揭露之所有實例之化合物(實例1至1059之化合物)，且彙總實例之化合物的名稱、化學式、及NMR和UPLC分析結果並示於下表1中。
＜ 實驗例 1＞ 評價對 Ba/F3 及肺癌細胞的增生之抑制活性
為了評估根據本揭露之化合物對表現EGFR突變的Ba/F3及肺癌細胞之增生的抑制活性，進行以下實驗。
在表現EGFR基因的肺癌細胞系中，將A549培養在補充有10% FBS (HyClone)的DMEM (Invitrogen)中，並將補充有10% FBS的RPMI-1640 (Invitrogen)用於其他癌細胞。對於Ba/F3細胞，使用含有10% FBS及5 ng/ml IL-3(R&D系統)的RPMI-1640。將經轉導的Ba/F3細胞在補充有1 µg/ml嘌呤黴素(Invitrogen)的相同培養基中培養。
在用各化合物處理前24小時，將3,000至5,000個細胞分配到白色清透底部96孔盤(Corning)的各孔中。將各化合物稀釋於二甲亞碸中(稀釋3倍(3x)，共12種濃度)，並注入0.5 µl/孔的化合物，使最終濃度變成0.3 nM至50 µM。為了測量活細胞，在用化合物處理72小時後，使用CellTiter-Glo發光細胞活力試劑(Promega)在室溫下將細胞保存10分鐘，然後使用讀取器(SynergyNeo, Biotek)測量其發光強度。各實驗重複三次。
將結果計算為與對照組相比的細胞生長率(%)。使用GraphPad Prism版本5.0程式繪圖以計算GI
50值。
下表2顯示針對表現EGFR突變及ERBB2 (HER2)突變之Ba/F3細胞增殖的抑制活性之評估結果。
此外，下表3顯示各實驗例之化合物對NPH插入EGFR的Exon20中之Ba/F3細胞系的活性。
如表2及表3所示，可看出本揭露之實例化合物針對Ba/F3細胞系中EGFR單突變或雙突變及ERBB2突變展現出高抑制活性。
此外，下表4顯示針對EGFR突變型肺癌細胞系(亦即PC9、PC9GR、及H1975細胞)以及EGFR野生型細胞系(A549)的增殖抑制活性(GI
50)之評估結果。
從表4中，可看出本揭露之實例化合物對屬於EGFR突變型肺癌細胞系之PC9、PC9GR、及H1975細胞具有優異的增生抑制能力。
圖1繪示在將實例之化合物口服投予至PDX (Exon20 ins V769_D770ins ASV)細胞系異種移植體內模型28天後，在未投予的情況下觀察21天，確認癌症是否受到抑制的實驗數據結果(委託Champions Oncology, Inc.)。
參考圖1，可確認本揭露之實例之化合物藉由減小動物模型中的腫瘤大小有效地抑制癌症。
此外，表5顯示對實例4、6、9、30、57、236、238、239、241及242之化合物進行DiscoverX (Eurofin) KINOMEscan(scanMAX平台)激酶剖析的結果。從表5可看出，已確認化合物對EGFR突變以及ERBB2和ERBB4展現出高抑制活性。證實了實例之化合物對EGFR基因具有高選擇性。因此，該等化合物可有效地用於治療表現該等激酶的癌症。特別地，該等化合物對肺癌細胞系的增生展現顯著優異的抑制活性，因此可有效地用於治療肺癌、乳癌、及腦癌。
從前面的描述中顯而易見的是，根據本揭露具體例之化合物、其立體異構物、其水合物、或其醫藥上可接受之鹽不僅對表皮生長因子受體(EGFR)野生型或突變展現出高抑制活性，還對ERBB2、ERBB4、及其突變展現高抑制活性，因此可有效地用於治療表現該等激酶的癌症。
儘管已經參考例示性製備例、實例、及實驗例詳細描述本揭露，但是本揭露之範疇不限於特定實例化合物，而應由所附申請專利範圍解釋。此外，所屬技術領域中具有通常知識者將理解，在不脫離本揭露之範疇的情況下，可以各種形式進行改變及修飾。
藉由參考附圖來詳細描述本揭露之例示性具體例，本揭露之上述及其他目的、特徵、及優點對於所屬技術領域中具有通常知識者將變得更加顯而易見。
[圖1]繪示在將實例之化合物口服投予至PDX (Exon20 ins V769_D770ins ASV)細胞系異種移植體內模型28天後，在未投予的情況下觀察21天，確認癌症是否受到抑制的實驗數據結果。
Claims (15)
- 一種由下式1表示之化合物、其立體異構物、其水合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1係氫、鹵素、C 1-8烷基、或C 1-8烷氧基，其中R 1之該C 1-8烷基及C 1-8烷氧基各自獨立地係未經取代或經一或多個鹵素取代； R 2係氫或-NR 7R 8，其中R 7及R 8各自獨立地係氫或C 1-8烷基，或者R 7及R 8與彼等所附接的氮原子一起形成3至12員雜環烷基，其中R 7及R 8之該C 1-8烷基或3至12員雜環烷基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、及C 1-8烷胺基； R 3係氫、-NR 9R 10、或-OR 11，其中R 9、R 10、及R 11各自獨立地係氫或C 1-8烷基，或者R 9及R 10與彼等所附接的氮原子一起形成3至12員雜環烷基或3至12員雜芳基，其中R 9、R 10、及R 11之該C 1-8烷基、3至12員雜環烷基、或3至12員雜芳基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基R取代：羥基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8烷胺基、C 1-8烷羰基、-NR 12R 13、及3至12員雜環烷基， 其中該取代基R進一步獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素；羰基；未經取代或經羥基或C 1-8烷胺基取代之C 1-8烷基；C 2-8烯基；C 1-8烷氧基；C 1-8烷胺基；C 1-8烷羰基；及未經取代或經C 1-8烷基取代之3至12員雜環烷基，該R 12及R 13各自獨立地為氫、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 1-8烷羰基、C 2-8烯羰基、或未經取代或經C 1-8烷基取代之3至12員雜環烷基； R 4係-NH(C=O)R 14C=CR 15R 16，其中R 14、R 15、及R 16各自獨立地係氫、鹵素、或未經取代或經C 1-8烷胺基取代之C 1-8烷基； R 5係C 1-8烷基、3至12員芳基、3至12員雜芳基、或3至12員雜環烷基，其中R 5之該C 1-8烷基、3至12員芳基、3至12員雜芳基、或3至12員雜環烷基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基J取代：鹵素、氰基、未經取代或經鹵素取代之C 1-8烷基、3至12員芳基、3至12員雜芳基、3至12員雜環烷基、C 2-8烯基、C 1-8烷氧基、C 2-8炔基、及C 1-8烷胺基，且其中該取代基J進一步獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、未經取代或經鹵素取代之C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、及C 1-8烷胺基；及 R 6係氫、或C 1-8烷基。
- 如請求項1之化合物、其立體異構物、其水合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1係氫、鹵素、C 1-8烷基、或C 1-8烷氧基，其中R 1之該C 1-8烷氧基係未經取代或經一或多個鹵素取代， R 2係氫或-NR 7R 8，其中R 7及R 8各自獨立地係氫或C 1-8烷基，或者R 7及R 8與彼等所附接的氮原子一起形成3至12員雜環烷基，R 7及R 8之該C 1-8烷基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-8烷基及C 1-8烷胺基，且藉由將R 7及R 8鍵聯所形成之該3至12員雜環烷基係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-8烷基及C 1-8烷氧基， R 3係氫、-NR 9R 10、或-OR 11，其中R 9、R 10、及R 11各自獨立地係氫或C 1-8烷基，或者R 9及R 10與彼等所附接的氮原子一起形成3至12員雜環烷基或3至12員雜芳基，R 9、R 10、及R 11之該C 1-8烷基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-8烷氧基及C 1-8烷胺基，且藉由R 9及R 10所形成之該3至12員雜環烷基係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基R a取代：羥基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8烷胺基、C 1-8烷羰基、-NR 12R 13、及3至12員雜環烷基，其中該取代基R a之該C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8烷胺基、及C 1-8烷羰基進一步各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8烷胺基、及3至12員雜環烷基，該取代基R a之該3至12員雜環烷基進一步係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素；羰基；未經取代或經羥基或C 1-8烷胺基取代之C 1-8烷基；C 2-8烯基；C 1-8烷氧基；C 1-8烷胺基；C 1-8烷羰基；及未經取代或經C 1-8烷基取代之3至12員雜環烷基，該R 12及R 13各自獨立地係氫、C 1-8烷羰基、C 2-8烯羰基、或未經取代或經C 1-8烷基取代之3至12員雜環烷基，且藉由R 9及R 10所形成之該3至12員雜芳基係未經取代或經C 1-8烷基取代， R 4係-NH(C=O)R 14C=CR 15R 16，其中R 14係氫或鹵素，且R 15及R 16各自獨立地係氫、或未經取代或經C 1-8烷胺基取代之C 1-8烷基， R 5係經3至12員芳基或3至12員雜芳基取代之C 1-8烷基、3至12員芳基、或3至12員雜芳基，其中R 5之該3至12員芳基及該3至12員雜芳基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、未經取代或經鹵素取代之C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、及C 2-8炔基，且R 5之該經3至12員芳基或3至12員雜芳基取代之C 1-8烷基係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、未經取代或經鹵素取代之C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、及C 1-8烷胺基，及 R 6係氫或C 1-8烷基。
- 如請求項1之化合物、其立體異構物、其水合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1係氫、鹵素、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基，其中R 1之該C 1-4烷氧基各自獨立地係未經取代或經一或多個鹵素取代， R 2係氫或-NR 7R 8，其中R 7及R 8係與彼等所附接的氮原子一起形成3至8員雜環烷基，且藉由R 7及R 8所形成之該3至8員雜環烷基係未經取代或經一或多個C 1-4烷基取代， R 3係氫、-NR 9R 10、或-OR 11，其中R 9、R 10、及R 11各自獨立地係C 1-6烷基，或者R 9及R 10與彼等所附接的氮原子一起形成3至10員雜環烷基或3至8員雜芳基，R 9、R 10、及R 11之該C 1-6烷基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-4烷氧基及C 1-4烷胺基，藉由R 9及R 10所形成之該3至10員雜環烷基係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基R b取代：羥基、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷胺基、C 1-4烷羰基、-NR 12R 13、及3至10員雜環烷基，且該取代基R b之該C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、及C 1-4烷胺基進一步各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、及C 1-4烷胺基，該取代基R b之該3至10員雜環烷基進一步係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素；羰基；未經取代或經C 1-4烷胺基取代之C 1-6烷基；C 2-4烯基；C 1-4烷胺基；C 1-4烷羰基；及未經取代或經C 1-4烷基取代之3至8員雜環烷基，該R 12及R 13各自獨立地係氫、C 2-4烯羰基、或未經取代或經C 1-4烷基取代之3至8員雜環烷基，且藉由R 9及R 10所形成之該3至8員雜芳基係未經取代或經C 1-4烷基取代， R 4係-NH(C=O)R 14C=CR 15R 16，其中R 14係氫或鹵素，且R 15及R 16各自獨立地係氫或經C 1-4烷胺基取代之C 1-4烷基， R 5係經3至8員芳基或3至8員雜芳基取代之C 1-4烷基、3至8員芳基、或3至8員雜芳基，其中R 5之該3至8員芳基及3至8員雜芳基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、未經取代或經鹵素取代之C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、及C 2-4炔基，且R 5之該經3至8員芳基或3至8員雜芳基取代之C 1-4烷基係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、未經取代或經鹵素取代之C 1-4烷基、及C 1-4烷胺基，及 R 6係氫或C 1-4烷基。
- 如請求項1之化合物、其立體異構物、其水合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1係氫、鹵素、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基，其中R 1之該C 1-4烷氧基各係未經取代或經一或多個鹵素取代， R 2係氫或-NR 7R 8，其中R 7及R 8係與彼等所附接的氮原子一起形成具有一或二個N原子之3至8員雜環烷基，且藉由R 7及R 8所形成之該3至8員雜環烷基係未經取代或經一或多個C 1-4烷基取代， R 3係氫、-NR 9R 10、或-OR 11，其中R 9、R 10、及R 11各自獨立地係C 1-6烷基，或者R 9及R 10與彼等所附接的氮原子一起形成具有一或二個選自由N及O所組成之群組的雜原子之3至10員雜環烷基、或具有一或二個選自由N及O所組成之群組的雜原子之3至8員雜芳基， R 9、R 10、及R 11之該C 1-6烷基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-4烷胺基及C 1-4烷氧基，藉由R 9及R 10所形成之該3至10員雜環烷基係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基R c取代：羥基、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷胺基、C 1-4烷羰基、 -NR 12R 13、及具有一或二個選自由N及O所組成之群組的雜原子之3至10員雜環烷基，該取代基R c之該C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、及C 1-4烷胺基進一步各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、及C 1-4烷胺基，該取代基R c之該3至10員雜環烷基進一步係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素；羰基；未經取代或經C 1-4烷胺基取代之C 1-6烷基；C 2-4烯基；C 1-4烷胺基；C 1-4烷羰基；及未經取代或經C 1-4烷基取代且具有一或二個選自由N及O所組成之群組的雜原子之3至8員雜環烷基，該R 12及R 13各自獨立地係氫；C 2-4烯羰基；或未經取代或經C 1-4烷基取代且具有一或二個N原子之3至8員雜環烷基，且藉由R 9及R 10所形成之該3至8員雜芳基係未經取代或經C 1-4烷基取代， R 4係-NH(C=O)R 14C=CR 15R 16，其中R 14係氫或鹵素，且R 15及R 16各自獨立地係氫或經C 1-4烷胺基取代之C 1-4烷基， R 5係經3至8員芳基或3至8員雜芳基取代之C 1-4烷基、3至8員芳基、或3至8員雜芳基，其中R 5之該3至8員芳基及3至8員雜芳基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、未經取代或經鹵素取代之C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、及C 2-4炔基，且R 5之該經3至8員芳基或3至8員雜芳基取代之C 1-4烷基係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、未經取代或經鹵素取代之C 1-4烷基、及C 1-4烷胺基，及 R 6係氫或C 1-4烷基。
- 如請求項1之化合物、其立體異構物、其水合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中由式1表示之化合物係由下式2所表示：其中，在式2中，R 1係氫或C 1-4烷氧基， R 3係-X-Y-Z，其中X及Y各自獨立地係單鍵或含有至少一個N原子之3-至8-員雜環烷基，且Z係-NR 17R 18或由下式3表示，
當Z係-NR 17R 18時，X及Y中之至少一者係含有至少一個N原子之3至8員雜環烷基，其中R 17及R 18各自獨立地係氫或未經取代或經C 1-4烷胺基取代之C 1-4烷基，或R 17及R 18與彼等所附接的氮原子一起以形成3至12員雜環烷基， 當Z係式3時，L係未經取代或經C 1-4烷基取代之C 1-4伸烷基，M係-NR 19或-O-，T及Q各自獨立地係氫或未經取代或經C 1-4烷胺基取代之C 1-4烷基，T及Q彼此鍵聯以形成未經取代或經C 1-4烷基取代之3至12員雜環烷基，或T及Q彼此鍵聯且進一步鍵聯至環成員原子的二或更多個不同原子之間以形成未經取代或經C 1-4烷基取代之3至12員橋接或稠合的雜環烷基，且R 19係氫、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷羰基、C 1-4烷胺基、或3至8員雜環烷基，及 R 5係3至8員芳烷基、3至8員芳基、或3至8員雜芳基，其中R 5之該3至8員芳烷基、3至8員芳基、及3至8員雜芳基各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、氰基、C 1-4烷基、及C 1-4烷氧基。
- 如請求項5之化合物、其立體異構物、其水合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1係氫、甲氧基、或乙氧基。
- 如請求項5之化合物、其立體異構物、其水合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 3係-X-Y-Z，其中X及Y各自獨立地係單鍵、氮呾、吡咯啶、哌啶、或哌，且Z係-NR 17R 18或由下式3表示，當Z係-NR 17R 18時，X及Y中之至少一者係氮呾、吡咯啶、哌啶、或哌
，其中R 17及R 18各自獨立地係甲基或乙基、或R 17及R 18與彼等所附接的氮原子一起形成氮雜螺辛烷， 當Z係式3時，L係未經取代或經甲基或乙基取代之亞甲基、伸乙基、伸丙基、或伸丁基， M係-NR 19或-O-，且T及Q各自獨立地係未經取代或經二甲基胺基取代之甲基或乙基；或M係-NR 19，且T及Q彼此鍵聯以形成未經取代或經甲基或乙基取代之哌；或M係-NR 19，且T及Q彼此鍵聯且進一步鍵聯至環成員原子的二或更多個不同原子之間以形成未經取代或經甲基或乙基取代之6-至8-員二氮雜雙環烷基；或M係-O-，且T及Q彼此鍵聯以形成未經取代或經甲基或乙基取代之N-啉基；或M係-O-，且T及Q彼此鍵聯且進一步鍵聯至環成員原子的二或更多個不同原子之間以形成未經取代或經甲基或乙基取代之6-至8-員氧雜雙環烷基，及 R 19係氫、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、丙-2-烯-1-基、乙醯基、二甲基胺基、或氧呾。 - 如請求項5之化合物、其立體異構物、其水合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 5係苯基、苄基、吡啶、或噻吩，其中該苯基、該苄基、該吡啶、及該噻吩各自獨立地係未經取代或經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：氟基、氯基、氰基、未經取代或經至少一個氟基取代之甲基、及甲氧基。
- 如請求項1之化合物、其立體異構物、其水合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中由式1表示之化合物係下列化合物1至1059中之任一者： 1) N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((6-((S)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 2) N-(4-甲氧基-2-N-啉基-5-((6-((S)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 3) N-(4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)-5-((6-((S)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 4) N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 5) N-(4-甲氧基-2-N-啉基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 6) N-(4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 7) N-(2-(4-環丙基哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 8) N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 9) N-(4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 10) N-(4-甲氧基-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌-1-基)-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 11) N-(4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 12) N-(2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 13) N-(2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 14) N-(2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 15) N-(2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 16) N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 17) N-(4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 18) N-(4-甲氧基-2-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 19) N-(4-甲氧基-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 20) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 21) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 22) N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 23) N-(5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 24) N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 25) N-(4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 26) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 27) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 28) N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 29) N-(2-(4-甲基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 30) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 31) N-(5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 32) N-(4-甲氧基-2-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 33) N-(2-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 34) N-(2-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 35) N-(4-甲氧基-2-(3-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 36) N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 37) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 38) N-(5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 39) N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((6-((R)-3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 40) N-(4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 41) N-(2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 42) N-(2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 43) N-(4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-N-啉基苯基)丙烯醯胺； 44) N-(4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 45) N-(4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 46) N-(2-(4-環丙基哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 47) N-(4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 48) N-(4-甲氧基-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 49) N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 50) N-(2-(4-二甲基胺基哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 51) N-(2-((1R,4R)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 52) N-(4-甲氧基-2-(4-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 53) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 54) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 55) N-(2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 56) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 57) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 58) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 59) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 60) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 61) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 62) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 63) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 64) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 65) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 66) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 67) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 68) N-(2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 69) N-(2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 70) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 71) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 72) N-(2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 73) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 74) N-(2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 75) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 76) N-(2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 77) N-(2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 78) N-(2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 79) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 80) N-(5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 81) N-(4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 82) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 83) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 84) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 85) N-(5-((6-((R)-3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 86) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 87) N-(2-(4-(4-烯丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 88) N-(2-(4-(4-烯丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 89) N-(2-(4-(4-烯丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 90) N-(2-(4-(4-烯丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 91) N-(2-(4-(4-(環丙基甲基)哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 92) N-(2-(4-(4-(環丙基甲基)哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 93) N-(2-(4-(4-(環丙基甲基)哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 94) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-(環丙基甲基)哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 95) N-(2-(4-(4-(環丙基甲基)哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 96) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-(環丙基甲基)哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 97) N-(2-(4-(4-環戊基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 98) N-(2-(4-(4-環戊基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 99) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環戊基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 100) N-(2-(4-(4-環戊基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 101) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環戊基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 102) N-(4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 103) N-(2-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 104) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(5-乙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 105) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 106) N-(2-(4-(4-環丙基-3,3-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 107) N-(2-(4-((2R,5S)-4-環丙基-2,5-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 108) N-(2-(4-((2S,5R)-4-環丙基-2,5-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 109) N-(2-(4-((R)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 110) N-(2-(4-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 111) N-(2-(4-((S)-4-環丙基-2-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 112) N-(2-(4-((R)-4-環丙基-2-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 113) N-(2-(4-((2S,5S)-4-環丙基-2,5-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 114) N-(2-(4-((2R,5R)-4-環丙基-2,5-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 115) N-(2-(4-((1R,5S)-8-環丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 116) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-乙氧基苯基)丙烯醯胺； 117) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)-(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺； 118) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 119) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)丙烯醯胺； 120) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)-2-氟丙烯醯胺； 121) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2S,5S)-4-環丙基-2,5-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 122) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2R,5R)-4-環丙基-2,5-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 123) N-(2-(4-((2S,5S)-4-環丙基-2,5-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 124) N-(2-(4-((2R,5R)-4-環丙基-2,5-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 125) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 126) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 127) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 128) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2S,5S)-4-環丙基-2,5-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 129) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 130) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 131) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-4-環丙基-2-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 132) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-4-環丙基-2-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 133) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(8-環丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 134) N-(2-(4-(8-環丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 135) N-(2-(4-(8-環丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 136) N-(2-(4-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 137) N-(2-(4-((R)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 138) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 139) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 140) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 141) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 142) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(8-環丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 143) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-4-環丙基-2-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 144) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-4-環丙基-2-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 145) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 146) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 147) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(噻吩-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 148) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-(三氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 149) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-4-環丙基-2-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 150) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-4-環丙基-2-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 151) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 152) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 153) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 154) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(8-環丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 155) N-(2-(4-((R)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 156) N-(2-(4-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 157) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 158) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 159) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-4-環丙基-2-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 160) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-4-環丙基-2-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 161) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 162) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 163) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 164) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 165) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-乙炔基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 166) N-(2-(4-((R)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,6-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 167) N-(2-(4-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,6-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 168) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 169) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,6-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 170) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,4-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 171) N-(2-(4-((2S,5S)-4-環丙基-2,5-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 172) N-(2-(4-((2R,5R)-4-環丙基-2,5-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 173) N-(2-(4-((2R,5S)-4-環丙基-2,5-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 174) N-(2-(4-((2S,5R)-4-環丙基-2,5-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 175) N-(2-(4-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 176) N-(2-(4-((R)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 177) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 178) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2R,5R)-4-環丙基-2,5-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 179) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 180) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 181) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基-3,3-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 182) N-(2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 183) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 184) N-(2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 185) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 186) N-(2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 187) N-(2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,4-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 188) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 189) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 190) N-(2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 191) N-(2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-乙炔基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 192) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 193) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 194) N-(2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,6-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 195) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 196) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 197) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 198) N-(4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 199) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 200) N-(4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 201) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 202) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 203) N-(2-(4-(4-(環丙基甲基)哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 204) N-(2-(4-(4-(環丙基甲基)哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 205) N-(2-(4-(4-環戊基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 206) N-(2-(4-(4-環戊基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 207) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 208) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 209) N-(2-(4-(4-烯丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 210) N-(2-(4-(4-烯丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 211) N-(2-(4-(4-烯丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 212) N-(2-(4-(4-烯丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 213) N-(2-(4-(4-烯丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 214) N-(2-(4-(4-烯丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 215) N-(2-(4-(4-烯丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 216) N-(2-(4-(4-烯丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-乙炔基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 217) N-(2-((1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 218) N-(4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 219) N-(2-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 220) N-(2-(4-異丙基哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 221) N-(2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 222) N-(2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 223) N-(4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 224) N-(2-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 225) N-(2-(4-環戊基哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 226) N-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-(6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺； 227) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 228) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 229) N-(4-甲氧基-2-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 230) N-(2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 231) N-(2-(4-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 232) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 233) N-(2-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 234) N-(4-甲氧基-2-(4-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 235) N-(4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(6-甲基吡啶-3-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-N-啉基-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)丙烯醯胺； 236) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 237) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 238) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 239) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 240) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 241) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 242) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 243) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 244) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 245) N-(2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 246) N-(2-(4-乙基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 247) N-(2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 248) N-(2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 249) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(3-乙基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 250) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 251) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 252) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(6-乙基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 253) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)-1,4'-聯哌啶-1'-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 254) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 255) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 256) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 257) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 258) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 259) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 260) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 261) N-(2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-(3-甲基-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 262) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 263) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 264) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 265) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 266) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 267) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((1R,4R)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 268) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 269) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((S)-3-甲基-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 270) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-甲基-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 271) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((R)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 272) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((S)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 273) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 274) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基-3-側氧基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 275) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((1-異丙基哌啶-4-基)胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 276) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 277) N-(2-(4-(環丙基甲基)哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 278) N-(2-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 279) N-(2-(4-環戊基哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 280) N-(2-((1R,4R)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 281) N-(2-((1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 282) N-(4-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 283) N-(2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 284) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 285) N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 286) N-(2-(4-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 287) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 288) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 289) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 290) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 291) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 292) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 293) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 294) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((R)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 295) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((S)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 296) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 297) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 298) N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 299) N-(2-(4-環丙基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 300) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-丙基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 301) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 302) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((S)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 303) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 304) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 305) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)-(1,4'-聯哌啶)-1'-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 306) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 307) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 308) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 309) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 310) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 311) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 312) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 313) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-3,4-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 314) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 315) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 316) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aS,6aS)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯醯胺； 317) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aR)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯醯胺； 318) N-(2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 319) N-(5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 320) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 321) N-(5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((S)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 322) N-(2-(4-((1R,5S)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 323) N-(5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((R)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 324) N-(2-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 325) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-N-啉基苯基)丙烯醯胺； 326) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 327) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 328) N-(2-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 329) N-(2-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 330) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯醯胺； 331) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aR)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯醯胺； 332) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aS,6aS)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯醯胺； 333) N-(2-(4-環丙基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 334) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-異丙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 335) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-3,4-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 336) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-3,4-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 337) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((S)-2-甲基-N-啉基)苯基)丙烯醯胺； 338) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((R)-2-甲基-N-啉基)苯基)丙烯醯胺； 339) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 340) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 341) N-(2-(4,4-二氟-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 342) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-丙基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 343) N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 344) N-(2-(4-環丙基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 345) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 346) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-異丙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 347) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 348) N-(2-(4-環戊基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 349) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 350) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 351) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 352) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 353) N-(2-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 354) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 355) N-(2-(4-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 356) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((S)-2-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 357) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((R)-2-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 358) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基-1,4-二氮-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 359) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 360) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 361) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 362) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 363) N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 364) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-環丙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 365) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((S)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 366) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 367) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((R)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 368) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((S)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 369) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 370) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 371) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 372) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 373) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 374) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 375) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 376) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 377) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯醯胺； 378) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 379) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 380) N-(2-(4-(環丙基甲基)哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 381) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 382) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 383) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 384) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 385) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((1R,4R)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 386) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯醯胺； 387) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 388) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((R)-3-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 389) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 390) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 391) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 392) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 393) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 394) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 395) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 396) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 397) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-N-啉基苯基)-(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺； 398) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 399) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 400) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 401) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 402) N-(1-(2-丙烯醯胺基-4-((6-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-(1-異丙基哌啶-4-基)丙烯醯胺； 403) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 404) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 405) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 406) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((R)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 407) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((S)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 408) N-(5-((6-((R)3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 409) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 410) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 411) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 412) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 413) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 414) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 415) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 416) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 417) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 418) N-(2-(4-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 419) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((R)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 420) N-(2-(4-(二甲基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 421) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 422) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 423) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 424) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 425) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((1R,4R)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 426) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)丙烯醯胺； 427) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 428) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 429) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 430) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 431) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 432) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-丙基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 433) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4,4-二氟-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 434) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 435) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 436) N-(2-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 437) N-(2-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 438) N-(2-(4-環丙基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 439) N-(4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 440) N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 441) N-(4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 442) N-(2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 443) N-(2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 444) N-(2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 445) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((3aR,6aR)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 446) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((3aS,6aS)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 447) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((3aR,6aR)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 448) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((3aS,6aS)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 449) N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-(三氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 450) N-(4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-(三氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 451) N-(2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-(三氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 452) N-(2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-(三氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 453) N-(4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-(三氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 454) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 455) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 456) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 457) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 458) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 459) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 460) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 461) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 462) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 463) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-環丙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 464) N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 465) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((R)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 466) N-(2-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 467) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-N-啉基苯基)丙烯醯胺； 468) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 469) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 470) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 471) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 472) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 473) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 474) N-(2-((S)-4-環丙基-2-甲基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 475) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-異丙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 476) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 477) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)丙烯醯胺； 478) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 479) N-(2-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 480) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 481) N-(5-((6-((R)3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 482) N-(4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 483) N-(4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 484) N-(2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 485) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 486) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 487) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 488) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 489) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 490) N-(2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 491) N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 492) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 493) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 494) N-(5-((6-((R)-3-(3-氰基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 495) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)丙烯醯胺； 496) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)-(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺； 497) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 498) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 499) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 500) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 501) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 502) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 503) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 504) N-(4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-(三氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 505) N-(2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-(三氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 506) N-(4-甲氧基-2-((R)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-(三氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 507) N-(4-甲氧基-2-((S)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-(三氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 508) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 509) N-(4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 510) N-(2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 511) N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 512) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 513) N-(2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 514) N-(2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 515) N-(2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 516) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 517) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-N-啉基苯基)丙烯醯胺； 518) N-(2-(4-環丙基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 519) N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 520) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 521) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 522) N-(2-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 523) N-(2-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 524) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 525) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((1R,4R)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 526) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 527) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯醯胺； 528) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 529) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((S)-2-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 530) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((R)-2-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 531) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 532) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 533) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-氟苯基)丙烯醯胺； 534) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基苯基)丙烯醯胺； 535) N-(4-甲氧基-2-(4-((S)-2-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 536) N-(4-甲氧基-2-(4-((R)-2-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(萘-1-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 537) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 538) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 539) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((3aR,6aR)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 540) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((3aS,6aS)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 541) N-(5-((6-((R)-3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((3aR,6aR)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 542) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)苯基)丙烯醯胺； 543) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 544) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 545) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 546) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 547) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-丙基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 548) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 549) N-(4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-丙基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 550) N-(2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 551) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 552) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 553) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 554) N-(4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 555) N-(4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 556) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 557) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 558) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 559) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 560) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 561) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 562) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 563) N-(2-(4-環戊基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 564) N-(2-((R)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 565) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 566) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 567) N-(2-(4-(環丙基甲基)哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 568) N-(2-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 569) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 570) N-(2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,4-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 571) N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,4-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 572) N-(4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3,4-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 573) N-(2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,4-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 574) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,4-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 575) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,4-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 576) N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,4-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 577) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 578) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((R)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 579) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((S)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 580) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 581) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4,4-二氟-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 582) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-丙基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 583) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 584) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 585) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 586) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 587) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(3-(4-環丙基哌-1-基)氮呾-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 588) N-(2-(3-(4-環丙基哌-1-基)氮呾-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 589) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 590) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 591) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 592) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 593) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 594) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 595) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((S)-2-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 596) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((R)-2-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 597) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 598) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 599) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 600) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 601) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 602) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 603) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 604) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 605) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 606) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 607) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 608) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 609) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 610) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 611) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 612) N-(2-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 613) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 614) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)苯基)丙烯醯胺； 615) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-N-啉基苯基)丙烯醯胺； 616) N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((6-((R)-3-(3-乙炔基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 617) N-(5-((6-((R)-3-(3-乙炔基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 618) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-乙炔基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 619) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-乙炔基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 620) N-(4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3,4-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 621) N-(4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3,4-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 622) N-(2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,4-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 623) N-(4-甲氧基-2-((R)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3,4-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 624) N-(4-甲氧基-2-((S)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3,4-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 625) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((S)-3-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 626) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-3-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 627) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 628) N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,6-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 629) N-(4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3,6-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 630) N-(2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,6-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 631) N-(2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,6-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 632) N-(4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3,6-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 633) N-(3-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 634) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 635) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 636) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 637) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 638) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 639) N-(5-((6-((R)3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 640) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 641) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,6-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 642) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,6-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 643) N-(2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,6-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 644) N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,6-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 645) N-(4-甲氧基-2-(4-((S)-2-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3,6-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 646) N-(4-甲氧基-2-(4-((R)-2-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,3,6-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 647) N-(2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-乙炔基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 648) N-(2-(4-乙基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-乙炔基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 649) N-(5-((6-((R)-3-(3-乙炔基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 650) N-(5-((6-((R)-3-(3-乙炔基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 651) N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-乙炔基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 652) N-(2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-乙炔基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 653) N-(2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-乙炔基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 654) N-(2-(4-環丙基哌-1-基)-5-((6-((R)3-(3-乙炔基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 655) N-(2-(4-(二甲基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-5-((6-((R)-3-(3-乙炔基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 656) N-(2-(4-(二甲基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(2,3,4-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 657) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((S)-2-甲基-N-啉基)苯基)丙烯醯胺； 658) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2S,6S)-2,6-二甲基-N-啉基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 659) N-(4-甲氧基-2-((S)-2-甲基-N-啉基)-5-((6-((R)-3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 660) N-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基-N-啉基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 661) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 662) N-(2-((S)-3,4-二甲基哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 663) N-(4-甲氧基-2-((R)-2-甲基-N-啉基)-5-((6-((R)-3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 664) N-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(萘-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 665) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((S)-3,4-二甲基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 666) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((R)-2-甲基-N-啉基)苯基)丙烯醯胺； 667) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 668) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2,4-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 669) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 670) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 671) N-(2-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 672) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 673) N-(2-(4-環丙基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 674) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)丙烯醯胺； 675) N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 676) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((1R,4R)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 677) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 678) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 679) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 680) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-異丙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 681) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 682) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 683) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 684) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)丙烯醯胺； 685) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 686) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 687) N-(2-(4-(環丙基甲基)哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 688) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 689) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 690) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 691) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-環丙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 692) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2-氯-3,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 693) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2-氯-3,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 694) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 695) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 696) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 697) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 698) N-(2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 699) N-(2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 700) N-(2-(4-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 701) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 702) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 703) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 704) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 705) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 706) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 707) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 708) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 709) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 710) N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 711) N-(5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 712) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 713) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(3-(二甲基胺基)氮呾-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 714) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 715) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 716) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 717) N-(2-(4-(4-環丙基-1,4-二氮-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 718) N-(2-(4,4-二氟-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 719) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 720) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 721) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 722) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基-2-側氧基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 723) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 724) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-異丙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 725) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-環丙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 726) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 727) N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 728) N-(2-(4-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 729) N-(2-(4-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 730) N-(4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 731) N-(2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 732) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 733) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((R)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 734) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((S)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 735) N-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 736) N-(4-甲氧基-2-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 737) N-(2-(4-((1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 738) N-(2-(4-((1R,4R)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 739) N-(2-(4-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 740) N-(2-(4-(二甲基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 741) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 742) N-(5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 743) N-(5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 744) N-(2-(4-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 745) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 746) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 747) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 748) N-(2-(4-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-(3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 749) N-(2-(4-(二甲基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 750) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 751) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 752) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2S,6S)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 753) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 754) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 755) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 756) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 757) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((S)-2-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 758) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((R)-2-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 759) N-(2-(4-((1R,5S)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 760) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-3,4-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 761) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-2,4-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 762) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-2,4-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 763) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 764) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 765) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 766) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 767) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 768) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 769) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 770) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 771) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 772) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 773) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 774) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 775) N-(4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 776) N-(2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 777) N-(4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 778) N-(4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((S)-3-N-啉基吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 779) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 780) N-(2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 781) N-(2-(4-(二甲基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-甲氧基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 782) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 783) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 784) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 785) N-(5-((6-((R)3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 786) N-(5-((6-((R)-3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 787) N-(2-(4-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-苯基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 788) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 789) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 790) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 791) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 792) N-(5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 793) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 794) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 795) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 796) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 797) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 798) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 799) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 800) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 801) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 802) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 803) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 804) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 805) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 806) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 807) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 808) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 809) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 810) N-(2-(4-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 811) N-(2-(4-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 812) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 813) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 814) N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 815) N-(2-(4-(4-乙醯基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 816) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 817) N-(2-(4,4-二氟-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 818) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 819) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 820) N-(2-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 821) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((S)-2-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 822) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((R)-2-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 823) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-N-啉基苯基)丙烯醯胺； 824) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-N-啉基苯基)丙烯醯胺； 825) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-N-啉基苯基)丙烯醯胺； 826) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 827) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 828) N-(2-(4-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 829) N-(2-(4-(4-環丙基-1,4-二氮-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 830) N-(2-(4-環丙基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 831) N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 832) N-(2-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 833) N-(2-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 834) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 835) N-(2-(4-((1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 836) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 837) N-(5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 838) N-(5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 839) N-(2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 840) N-(5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-N-啉基苯基)丙烯醯胺； 841) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 842) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((R)-3-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 843) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((S)-3-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 844) N-(5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-N-啉基苯基)丙烯醯胺； 845) N-(5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 846) N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 847) N-(2-(4-乙基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 848) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 849) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 850) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-3,4-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 851) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-3,4-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 852) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(六氫吡咯并[1,2-a]哌-2(1H)-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 853) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 854) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-N-啉基苯基)丙烯醯胺； 855) N-(5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 856) N-(5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 857) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 858) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 859) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((1R,4R)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 860) N-(2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 861) N-(5-((6-((R)-3-(3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯醯胺； 862) N-(2-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 863) N-(2-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-((6-((R)-3-(4-氯-3-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 864) N-(2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 865) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 866) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 867) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 868) N-(5-((6-((R)-3-(4-氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 869) N-(5-(6-((R)-3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 870) N-(2-(4-(二甲基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-5-((6-((R)-3-(4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 871) N-(2-(4-((1R,5S)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 872) N-(2-(4-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 873) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((S)-2-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 874) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((R)-2-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 875) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aR)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯醯胺； 876) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aS,6aS)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯醯胺； 877) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 878) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 879) N-(2-((S)-4-環丙基-2-甲基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 880) N-(2-((R)-4-環丙基-2-甲基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 881) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 882) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 883) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((S)-3,4-二甲基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 884) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3,4-二甲基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 885) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-2,4-二甲基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 886) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((S)-2,4-二甲基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 887) N-(2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 888) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((S)-2-甲基-N-啉基)苯基)丙烯醯胺； 889) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((R)-2-甲基-N-啉基)苯基)丙烯醯胺； 890) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aR)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯醯胺； 891) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aS,6aS)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯醯胺； 892) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aR)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯醯胺； 893) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aS,6aS)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯醯胺； 894) N-(2-(4-(4-(二級丁基)哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 895) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 896) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 897) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 898) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aR)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯醯胺； 899) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aS,6aS)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯醯胺； 900) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-3,4-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 901) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-3,4-二甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 902) N-(2-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 903) N-(2-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 904) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 905) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-環丙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 906) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 907) N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(3-氯-4-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 908) N-(5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 909) N-(2-(4-環丙基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 910) N-(2-(4-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 911) N-(5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 912) N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(2-氟-3-甲基苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 913) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 914) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 915) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 916) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((S)-3,4-二甲基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 917) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3,4-二甲基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 918) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-2,4-二甲基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 919) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((S)-2,4-二甲基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 920) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 921) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 922) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-乙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 923) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 924) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 925) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 926) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 927) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 928) N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(噻吩-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 929) N-(4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)-5-((6-((R)-3-(噻吩-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 930) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(噻吩-2-基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 931) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 932) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((R)-3-(3,4-二氯苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 933) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 934) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 935) N-(5-((6-((R)-3-(2-氯-3,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 936) N-(5-((6-((S)-3-(2-氯-3,6-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 937) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((S)-3-(2,3,6-三氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 938) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 939) N-(5-((6-((R)-3-(3-氯-2,5-二氟苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-環丙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 940) N-(2-(4-環丙基哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-(三氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 941) N-(2-(4-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-(三氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 942) N-(2-(4-((R)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-(三氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 943) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-(三氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 944) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(3-(三氟甲基)苯基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 945) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 946) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 947) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 948) N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 949) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((1R,4R)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 950) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 951) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 952) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-環丙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 953) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 954) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-異丙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 955) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 956) N-(5-((6-((R)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 957) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 958) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 959) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(環丙基甲基)哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 960) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯醯胺； 961) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 962) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 963) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 964) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 965) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 966) N-(5-((6-((R)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-N-啉基苯基)丙烯醯胺； 967) N-(5-((6-((R)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(環丙基甲基)哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 968) N-(5-((6-((R)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 969) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)丙烯醯胺； 970) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 971) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 972) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-環戊基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 973) N-(5-((6-((R)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 974) N-(5-((6-((R)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 975) N-(5-((6-((R)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 976) N-(5-((6-((R)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 977) N-(5-((6-((R)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-環戊基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 978) N-(5-((6-((S)-3-苄基異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(2-(二乙基胺基)乙氧基哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 979) N-(5-((6-((S)-3-(2,3-二氯苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 980) N-(2-(4-((R)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(2,3-二氯苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 981) N-(2-(4-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(2,3-二氯苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 982) N-(5-((6-((S)-3-(2,3-二氯苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 983) N-(5-((6-((S)-3-(2,3-二氯苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 984) N-(5-((6-((S)-3-(2,3-二氯苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 985) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((S)-3-(吡啶-3-基甲基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 986) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((S)-3-(吡啶-3-基甲基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 987) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((S)-3-(吡啶-3-基甲基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 988) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(吡啶-3-基甲基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 989) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(吡啶-3-基甲基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 990) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(吡啶-3-基甲基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 991) N-(5-((6-((S)-3-(3-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 992) N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((6-((S)-3-(3-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 993) N-(2-(4-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 994) N-(2-(4-((R)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 995) N-(2-(4-((1R,5S)-8-環丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 996) N-(5-((6-((S)-3-(3-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-N-啉基哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 997) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 998) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 999) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-氟-2-甲基苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1000) N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-((6-((S)-3-(3-氟-2-甲基苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1001) N-(5-((6-((S)-3-(3-氟-2-甲基苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺； 1002) N-(2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-氟-2-甲基苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1003) N-(2-(4-乙基哌-1-基)-5-((6-(S)-(3-(3-氟-2-甲基苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1004) N-(2-(4-((R)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-氟-2-甲基苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1005) N-(2-(4-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-氟-2-甲基苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1006) N-(5-((6-((S)-3-(2-氯-3-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-環丙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1007) N-(5-((6-((S)-3-(2-氯-3-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1008) N-(5-((6-((S)-3-(2,3-二氯苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-乙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1009) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(2,3-二氯苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1010) N-(5-((6-((S)-3-(2,3-二氯苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基-N-啉基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1011) N-(5-((6-((S)-3-(2,3-二氯苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((R)-2-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 1012) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(2,3-二氯苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1013) N-(5-((6-((S)-3-(2,3-二氯苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-2-(4-((S)-2-甲基-N-啉基)哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺； 1014) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(2,3-二氯苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1015) N-(5-((6-((S)-3-(2,3-二氯苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-異丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1016) N-(5-((6-((S)-3-(3-氯-2-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1017) N-(5-((6-((S)-3-(3-氯-2-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-環丙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1018) N-(5-((6-((S)-3-(3-氯-2-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1019) N-(5-((6-((S)-3-(3-氯-2-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1020) N-(5-((6-((S)-3-(3-氯-2-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1021) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-氯-2-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1022) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-氯-2-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1023) N-(2-(4-(4-環丁基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(2,3-二氯苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1024) N-(2-(4-(4-烯丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(2,3-二氯苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1025) N-(5-((6-((S)-3-(3-氯-2-甲基苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1026) N-(5-((6-((S)-3-(3-氯-2-甲基苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-環丙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1027) N-(5-((6-((S)-3-(3-氯-2-甲基苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1028) N-(5-((6-((S)-3-(3-氯-2-甲基苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1029) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-氯-2-甲基苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1030) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-氯-2-甲基苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1031) N-(5-((6-((S)-3-(3,5-二氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1032) N-(2-(4-環丙基哌-1-基)-5-((6-(S)-(3-(3,5-二氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1033) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3,5-二氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1034) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3,5-二氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1035) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3,5-二氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1036) N-(5-((6-((S)-3-(2-氯-3-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((R)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1037) N-(5-((6-((S)-3-(2-氯-3-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1038) N-(2-(4-環丙基哌-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-氟-2-甲基苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1039) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-氟-2-甲基苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1040) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-氟-2-甲基苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1041) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(2-氯-3-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1042) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(2-氯-3-氟苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1043) N-(2-(4-環丙基哌-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-(二甲基胺基)苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1044) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-(二甲基胺基)苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1045) N-(2-(4-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-(二甲基胺基)苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1046) N-(2-(4-((R)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-(二甲基胺基)苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1047) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-(二甲基胺基)苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1048) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-(二甲基胺基)苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1049) N-(2-(4-環丙基哌-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((S)-3-(4-(三氟甲基)苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 1050) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-(S)-3-(4-(三氟甲基)苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 1051) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((S)-3-(4-(三氟甲基)苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 1052) N-(2-(4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((S)-3-(4-(三氟甲基)苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 1053) N-(5-((6-((S)-3-(3-氯-2-甲氧基苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-環丙基哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1054) N-(5-((6-((S)-3-(3-氯-2-甲氧基苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1055) N-(2-(4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)哌啶-1-基)-5-((6-((S)-3-(3-氯-2-甲氧基苄基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺； 1056) N-(2-(4-((R)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((S)-3-(吡啶-3-基甲基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 1057) N-(2-(4-((S)-4-環丙基-3-甲基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((S)-3-(吡啶-3-基甲基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 1058) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((R)-3-(吡啶-2-基甲基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺； 1059) N-(2-(4-(4-環丙基哌-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-5-((6-((S)-3-(吡啶-2-基甲基)異㗁唑啶-2-基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺。
- 一種製備式1之化合物之方法，該方法包含： 從式4之化合物製備式5之化合物； 從該式5之化合物製備式6之化合物；及 從該式6之化合物製備該式1之化合物，
其中，在式4中，G係脫離基，且R 1至R 6中之各者係與請求項1中所定義者相同。
- 如請求項10之方法，其中該式4之化合物係藉由從式7之化合物製備式8之化合物並從該式8之化合物製備該式4之化合物來製備，
其中，在式7或8中，G各自獨立地係脫離基，且R 5至R 6中之各者係與請求項1中所定義者相同。
- 一種用於預防或治療癌症的醫藥組成物，該醫藥組成物包含：作為活性成份之如請求項1之式1之化合物、其立體異構物、其水合物、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之載體。
- 如請求項12之醫藥組成物，其中該式1之化合物抑制表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變、或一或多種選自ERBB2及ERBB4之野生型或突變型激酶。
- 如請求項13之醫藥組成物，其中該EGFR突變包含一或多種選自由下列所組成之群組：EGFR Del19/T790M、EGFR L858R/T790M、EGFR L858R、EGFR Exon20 ins NPH、EGFR Exon20 ins SVD、EGFR Exon20 ins FQEA、EGFR Exon20 ins H、及EGFR Exon20 ins ASV，且該ERBB2的突變係Her2 Exon20 ins YVMA。
- 如請求項12之醫藥組成物，其中該癌症包含一或多種選自由下列所組成之群組：假黏液瘤、肝內膽管癌、肝母細胞瘤、肝癌、甲狀腺癌、結腸癌、睾丸癌、骨髓增生不良症候群、神經膠質母細胞瘤、口腔癌、唇癌、漸進壞死性蕈狀肉芽腫、急性骨髓性白血病、急性淋巴球性白血病、基底細胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞癌、男性乳癌、腦癌、腦下垂體腺瘤、多發性骨髓瘤、膽囊癌、膽道癌、結直腸癌、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、壺腹癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、鼻和副鼻竇癌、非小細胞肺癌、舌癌、星狀細胞瘤、小細胞肺癌、兒童腦癌、小兒淋巴瘤、小兒白血病、小腸癌、腦膜瘤、食道癌、神經膠細胞瘤、腎盂癌(renal pelvis cancer)、腎臟癌(kidney cancer)、心臟癌、十二指腸癌、惡性軟組織癌、惡性骨癌、惡性淋巴瘤、惡性間皮瘤、惡性黑色素瘤、眼癌、陰門癌、輸尿管癌、尿道癌、原發部位不明癌、胃淋巴瘤、胃癌、胃類腫瘤、胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor)、威爾姆斯癌(Wilms cancer)、乳癌、肉瘤、陰莖癌、咽癌、妊娠滋養細胞疾病(gestational trophoblastic disease)、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、前列腺癌、轉移性骨癌、轉移性腦癌、縱隔癌、直腸癌、直腸類腫瘤、陰道癌、脊髓癌、聽神經瘤(acoustic neuroma)、胰臟癌、唾液腺癌、卡波西式肉瘤(Kaposi's sarcoma)、佩吉特氏病(Paget's disease)、扁桃體癌、鱗狀細胞癌、肺腺癌、肺癌、肺鱗狀細胞癌、皮膚癌、肛門癌、橫紋肌肉瘤、喉癌、胸膜癌、血癌(blood cancer)、及胸腺癌。
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| TW109132472A TW202212335A (zh) | 2020-09-18 | 2020-09-18 | 雜芳基衍生物、其製備方法、及含彼作為活性成份之藥學組成物 |
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