JP2024509458A - がん細胞の成長抑制効果を示す新規のピリミジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規のピリミジン誘導体の化合物に関する。

Description

本発明は、がん細胞の成長抑制効果に優れた新規のピリミジン誘導体、この製造方法及びこれを含む薬学的組成物に関する。
EGFRは、細胞膜タンパク質(transmembrane protein)として、上皮細胞成長因子(Epidermal growth factor; EGF)の受容体であり、細胞外のEGFと結合して細胞内にシグナル伝達を行い、細胞調節に主要な役割を果たすチロシンキナーゼである。EGFRは、EGFR1(erbB-1)、HER2/neu(ErbB-2)、HER3(ErbB-3)、及びHER4(ErbB-4)の4種類があり、それぞれのEGFRの発現または活性に影響を及ぼす突然変異は、異常な細胞分裂を引き起こし、がんの発生またはがんの進行に影響を及ぼすと知られている。
EGFRの過剰発現または過剰活性(持続的な活性)を引き起こすEGFR突然変異は、肺がん、膠芽細胞腫(glioblastoma)、頭頸部がん(head and neck cancer)などで観察され、全体の上皮がん(epithelial cancer)の30％以上でEGFR突然変異が観察される。特に、韓国を含むアジア人で発病する肺がんのうちの80～85％である非小細胞性肺がんの50％以上で上皮細胞成長因子の受容体(Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR)の突然変異が観察される。
活性化されたEGFRの活性を抑制するための低分子治療剤として様々な物質が開発されたが、特に肺がん治療剤としてゲフィチニブ(Gefitinib)、エルロチニブ(Erlotinib)、アファチニブ(Afatinib)、ブリガチニブ(Brigatinib)、イコチニブ(Icotinib)、オシメルチニブ(Osimertinib)、レーザーチニブ(Lazertinib)などが開発され、大腸がん治療薬としてモノクローナル抗体であるセツキシマブ(Cetuximab)が開発された。
非小細胞性肺がんで主に発見される突然変異は、Exon 19 deletion、L858R、Exon 20 insertionであり、特にExon 20 insertionは、非小細胞性肺がんで発見される全体のEGFR突然変異のうちの4～10％を占めている。EGFR突然変異の中で最も多くの頻度を占めるEGFR 19 deletionまたはL858R突然変異の場合、低分子EGFRキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブ、エルロチニブなどが治療剤として使用されている。しかし、EGFR Exon 20 insertion突然変異は、従来のチロシンキナーゼ阻害剤(ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブなど)に対して効果がないだけでなく、EGFR T790Mに対する標的治療剤であるオシメルチニブ、レーザーチニブなどに対する反応がないため、これに対する標的治療が難しいのが実情である。
最近、米国食品医薬品局(FDA)では、モボセルチニブ(mobocertinib)を、プラチナベースの化学療法で治療中であるか治療後に疾患が進行したEGFR exon 20 insertionを有する転移性非小細胞肺がんの患者の治療のための革新的治療剤として指定した。現在、様々なEGFR阻害剤を治療剤として肺がん臨床研究を進行しているが、いまだに上皮細胞成長因子の受容体のエクソン20挿入変異肺がん治療の標準療法として承認された薬物がなく、これを治療することができる薬物の開発が切実に必要とされている状況である。
従って、本発明者らは、EGFR Exon 20 insertion突然変異をターゲットにEGFR阻害剤を研究した結果、本発明の新規のピリミジン誘導体の化合物がEGFR Exon 20 insertion突然変異の阻害能に優れていることを発見し、EGFR突然変異と関連するがんの治療に使用することができることを確認し、本発明を完成した。
Annals of Oncology 29(Supplement 1): i3-i9, 2018. Transl Lung Cancer Res 2019;8(3):302-316.
本発明の一例は、EGFR exon 20 insertion突然変異によって引き起こされるがん細胞の成長及び薬物に対する耐性またはそのような耐性を有するがんを選択的に阻害しながらも、副作用が少ない新規のピリミジン誘導体の化合物を提供することを目的とする。
本発明の一例は、前記新規のピリミジン誘導体の化合物を含み、がん細胞の成長を抑制することにより、抗腫瘍活性を有する薬学的組成物を提供することを目的とする。
本発明の一例は、前記新規のピリミジン誘導体の化合物を個体に投与し、EGFR exon 20 insertion突然変異によって引き起こされる疾患を治療する方法を提供することを目的とする。
本発明の一例は、EGFR exon 20 insertion突然変異と関連する疾患の予防または治療のための薬学組成物の製造のために、前記ピリミジン誘導体の化合物の用途を提供することを目的とする。
本発明の一例は、前記ピリミジン誘導体の化合物の製造方法を提供することを目的とする。
前記の目的を達成するために、本発明は、新規のピリミジン誘導体である下記の化学式1で示される化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
前記化学式1において、
A、B、及びEは、独立してNまたはC原子であり、
Dは、NまたはC原子であり、
Xは、C、NまたはO原子であり、
Yは、C、NまたはO原子であり、
Lは、単一結合またはNR5であり、R5は、HまたはC1～C4のアルキルであり、
Z1及びZ2は、互いに独立してC1～C4のアルキルであるか、または互いに独立して炭素を含み、互いに連結してX及びYと共に5員～8員の環を形成し、
Z3は、(CH2)nであるか、または炭素を含み、Z1、Z2、X及びYと共に5員～8員の環を形成し、nは、1～3の整数であり、
R1は、H、ピラゾール、またはC1～C4のアルキルで置換されたピラゾールであり、
R2は、H、ハロゲン、C1～C4のアルキル、C1～C5のアルキルエーテル(例えば、C2～C5のアルキルエーテル)、CN、またはC1～C4のハロゲン置換されたアルキルであり(ただし、DがNである場合、R2は存在しない)、
R3は、H、C1～C5の直鎖または分枝鎖アルキル、C1～C5のハロゲン置換されたアルキル、またはC3～C5のシクロアルキルであり、
R4は、存在しないか、H、C1～C4のアルキル、C1～C4のモノアルキル、またはC1～C4のジアルキルアミンである。
本発明は、exon 20 insertion突然変異のEGFRを過剰発現する疾患の治療用として使用される前記化学式1で示される化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
本発明は、有効成分として前記化学式1で示される化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩及び許容可能な担体を含むEGFR exon 20 insertion突然変異の遺伝子またはタンパク質を過剰発現する疾患を治療するための薬学的組成物を提供する。
本発明は、前記化学式1で示される化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩を有効量で治療が必要な対象に投与することを含むEGFR exon 20 insertion突然変異の遺伝子またはタンパク質を過剰発現する疾患を治療する方法を提供する。
本発明は、EGFR exon 20 insertion突然変異の遺伝子またはタンパク質を過剰発現する疾患の予防または治療のための薬学組成物の製造のために、化学式1の化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩の用途を提供する。
前記新規のピリミジン誘導体の化合物は、EGFR exon 20 insertion突然変異の遺伝子またはタンパク質を発現するがん細胞の成長を抑制することができる。
従って、本発明による新規のピリミジン誘導体の化合物は、EGFR exon 20 insertion突然変異によって引き起こされるがんの治療に用いることができる。
以下、本発明について実施態様を挙げて詳細に説明する。ただし、これは例示として提示するものであり、これによって本発明が制限されるものではなく、本発明は後述する請求項の範疇によって定義されるのみである。また、本発明を実施するために必ず必要な構成であっても、通常の技術者が公知技術から明確に実施することができる構成については、具体的な説明を省略する。
以下で別途の説明がない限り、用語「本発明の化合物」、「化学式1の化合物」、「化学式1で示される化合物」、または「化学式1のピリミジン誘導体の化合物」は、化合物それ自体、溶媒和物、立体異性体及びこの塩をすべて含む概念として使用される。
本明細書において、用語「直鎖または分枝したアルキル」は、直鎖状、分枝状の1価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されないのであれば、前記アルキル基は、一般的に1～5個、1～4個または1～3個の炭素原子を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル(例えば、n－プロピル及びイソプロピル)、ブチル(例えば、n－ブチル、イソブチル、及びt－ブチル)、ペンチル(例えば、n－ペンチル、イソペンチル、及びネオペンチル)を含む。本明細書において、前記アルキル基は、任意に部分的に不飽和し、下記のアルケニルまたはアルキニルであってもよい。また、前記アルキル基は、他の置換基によってさらに置換されてもよい。
本明細書において、用語「アルコキシ」は、直鎖、分枝鎖または環状鎖であってもよい。アルコキシ基の炭素数は特に限定されないが、例えば、炭素数1～5であってもよい。具体的には、メトキシ、エトキシ、n－プロポキシ、イソプロポキシ、n－ブトキシ、イソブトキシ、tert－ブトキシ、sec－ブトキシ、n－ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、イソペンチルオキシ等であってもよいが、これらに限定されない。
本明細書において、用語「ハロアルキル」または「ハロゲン置換されたアルキル」は、一つ以上のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。ハロアルキルは、－CF3、－C2F5、－CHF2、－CCl3、－CHCl2、及び－C2Cl5を含む。他に定義されないのであれば、前記ハロアルキル基は、一般的に1～6個、1～5個、1～4個または1～3個の炭素原子を含み、他の置換基によってさらに置換されてもよい。
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、環状化されたアルキル、アルケニル及びアルキニル基を含む非芳香族炭素環を示す。前記シクロアルキル基は、単環または多環を含んでもよい。前記多環は、例えば、2個、3個または4個の融合された環を有するものである。他に定義されないのであれば、前記シクロアルキル基は、一般的に3～5個の環炭素原子を含む。シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル等を含み、他の置換基によってさらに置換されてもよい。
本発明は、下記の化学式1で示されるピリミジン誘導体の化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
前記化学式1において、
A、B、及びEは、互いに独立してNまたはCHであり、
Dは、NまたはCであり、
Xは、CH、NまたはOであり、
Yは、CH、NまたはOであり、
Lは、単一結合またはNR5であり、
R5は、HまたはC1～C4のアルキルであり、
Z1及びZ2は、互いに独立してC1～C4のアルキルであるか、または互いに独立して炭素を含み、互いに連結してX及びYと共に5員～8員の環を形成し、
Z3は、(CH2)nであるか、または炭素を含み、Z1、Z2、X及びYと共に5員～8員の環を形成し、
nは、1～3の整数であり、
R1は、H、ピラゾール、またはC1～C4アルキル置換されたピラゾールであり、
R2は、H、ハロゲン、C1～C4のアルキル、C1～C4のアルキルエーテル、CN、またはC1～C4のハロゲン置換されたアルキルであり(ただし、DがNである場合、R2は存在しない)、
R3は、H、C1～C5の直鎖または分枝鎖アルキル、C1～C5のハロゲン置換されたアルキル、またはC3～C5のシクロアルキルであり、
R4は、存在しないか、H、C1～C4のアルキル、C1～C4のモノアルキル、またはC1～C4のジアルキルアミンである。
例えば、前記化学式1において、前記A及びDがNであってもよい。
例えば、前記化学式1において、前記A及びEがNであってもよい。
例えば、前記化学式1において、前記Z1及びZ2は、互いに独立して炭素を含み、互いに連結してZ3、X及びYと共に5員～8員の単環(monocyclic)または二環(bicyclic)の環を形成してもよく、前記二環の環は、融合二環(fused bicyclic)、または架橋二環(bridged bicyclic)の環であってもよい。この時、前記化学式1において、Z3は炭素原子を含み、Z1、Z2、X及びYと共に5員～8員の環を形成するものであってもよく、ヘテロサイクリック環(heterocyclic ring)であってもよい。前記ヘテロサイクリック環は、O、S、N及びPからなる群から選択される1種以上のヘテロ原子を含んでもよい。一例として、前記ヘテロサイクリック環は、O及びNからなる群から選択される1種以上のヘテロ原子を含んでもよい。一例として、前記ヘテロサイクリック環は、1～2個のヘテロ原子を含んでもよい。
例えば、前記化学式1において、Lが単一結合である場合、XはNまたはOであってもよい。
例えば、前記化学式1において、Lが単一結合である場合、XはNであってもよい。
例えば、前記化学式1において、LがNR5である場合、XはCHであってもよい。
例えば、前記化学式1において、YがOである場合、R4は存在しなくてもよい。
例えば、前記化学式1の化合物は、下記の化合物の中のいずれか一つであってもよい：
N－(2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
N－(5－((6－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシフェニル)アクリルアミド；
N－(2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－イソプロポキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
N－(4－メトキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－2－(4－メチルピペラジン－1－イル)フェニル)アクリルアミド；
N－(4－メトキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－2－モルホリノフェニル)アクリルアミド；
(S)－N－(2－(3－(ジメチルアミノ)ピロリジン－1－イル)－4－メトキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
(R)－N－(2－(3－(ジメチルアミノ)ピロリジン－1－イル)－4－メトキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
(R)－N－(4－メトキシ－2－(メチル(1－メチルピロリジン－3－イル)アミノ)－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
(S)－N－(4－メトキシ－2－(メチル(1－メチルピロリジン－3－イル)アミノ)－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
N－(2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－4－(2、2、2－トリフルオロエトキシ)フェニル)アクリルアミド；
N－(2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－エトキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アセトアミド；
N－(4－シクロプロポキシ－2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
N－(5－((5－シアノ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシフェニル)アクリルアミド；
N－(5－((4－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)－5－メチルピリミジン－2－イル)アミノ)－2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシフェニル)アクリルアミド；
N－(2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシ－5－((4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)－5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
イソプロピル2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
イソプロピル4－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)－2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
メチル2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
メチル4－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)－2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
エチル2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
エチル4－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)－2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
シクロプロピル2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
イソプロピル2－((5－アクリルアミド－2－メトキシ－4－(4－メチルピペラジン－1－イル)フェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
イソプロピル2－((5－アクリルアミド－2－メトキシ－4－モルホリノフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
イソプロピル(S)－2－((5－アクリルアミド－4－(3－(ジメチルアミノ)ピロリジン－1－イル)－2－メトキシフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
イソプロピル(R)－2－((5－アクリルアミド－4－(3－(ジメチルアミノ)ピロリジン－1－イル)－2－メトキシフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
イソプロピル(R)－2－((5－アクリルアミド－2－メトキシ－4－(メチル(1－メチルピロリジン－3－イル)アミノ)フェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
イソプロピル(S)－2－((5－アクリルアミド－2－メトキシ－4－(メチル(1－メチルピロリジン－3－イル)アミノ)フェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシフェニル)アクリルアミド；
N－(5－((4－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)－5－クロロピリミジン－2－イル)アミノ)－2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシフェニル)アクリルアミド；
N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－4－メトキシ－2－(4－メチルピペラジン－1－イル)フェニル)アクリルアミド；
N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－4－メトキシ－2－モルホリノフェニル)アクリルアミド；
(S)－N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－2－(3－(ジメチルアミノ)ピロリジン－1－イル)－4－メトキシフェニル)アクリルアミド；
(R)－N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－2－(3－(ジメチルアミノ)ピロリジン－1－イル)－4－メトキシフェニル)アクリルアミド；
(R)－N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－4－メトキシ－2－(メチル(1－メチルピロリジン－3－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
(S)－N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－4－メトキシ－2－(メチル(1－メチルピロリジン－3－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
N－(5－((6－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－2－((2－(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシフェニル)アクリルアミド；
N－(5－((6－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－4－メトキシ－2－(テトラヒドロ－1H－フロ[3、4－c]ピロール－5(3H)－イル)フェニル)アクリルアミド；及び
N－(5－((6－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－2－(3－オキサ－8－アザビシクロ[3.2.1]オクタン－8－イル)－4－メトキシフェニル)アクリルアミド。
本発明の一例による化学式1の化合物は、EGFR exon 20 insertion突然変異の肺がん細胞株の成長を抑制し、細胞死滅を誘導した。具体的には、本発明の実施例の化合物は、25 nM以下、30 nM以下、35 nM以下、40 nM以下、45 nM以下、50 nM以下、500 nM以下、または1000 nM以下のIC50値を有する。
また、本発明の一例による化学式1の化合物は、従来のEGFR exon 20 insertion突然変異を有するがん患者の抗がん剤として開発された対照薬物であるモボセルチニブよりは効果が良く、毒性の問題があるポジオチニブ(poziotinib)と同等程度の活性を有する。
このような点を総合すると、本発明の一例による化学式1の化合物は、EGFR exon 20 insertion突然変異を有するがんを治療することができる薬学的組成物、すなわち、抗がん剤として使用することができる。
また、本発明の一例による化学式1の化合物は、EGFR exon 20 insertionだけでなく、他のEGFRのサブタイプに対しても阻害能を有することができる。
前記がんは、肝臓がん、肝細胞がん、胃腸管がん、胃がん、神経線維腫症に関連する髄膜腫、膵臓がん、白血病、骨髄増殖性／骨髄異形成疾患、皮膚線維肉腫、乳がん、肺がん、甲状腺がん、大腸がん、前立腺がん、卵巣がん、脳腫瘍、頭と首のがん、膠芽腫等からなる群から選択してもよい。また、前記肺がんは、非小細胞性肺がんであってもよい。また、がんは、前記様々な種類のがんから他の臓器に転移した二次がんであってもよい。
本発明の一例による化合物は、その薬剤学的に許容可能な塩の形態であってもよい。前記塩は、本発明が属する医薬業界で通常に使用される塩を意味し、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸などからなる群から選択される1種以上の酸によって誘導された塩の形態で使用してもよく、列挙されたこれらの塩によって本発明で意味する塩の種類は限定されない。
本発明の一例による化合物は、その溶媒和物(solvate)の形態であってもよい。「溶媒和物」とは、一つ以上の溶質分子、すなわち、化学式1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び一つ以上の溶媒分子によって形成される複合体または集合体を意味する。溶媒和物は、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸などの様々な溶媒分子と形成された複合体または集合体であってもよい。
本発明の一例による化合物は、その立体異性体の形態であってもよい。前記立体異性体は、鏡像異性体(enantiomer)及び部分立体異性体(diastereomer)のようなすべての立体異性体を含む。前記化合物は、立体異性体の純粋な形態(stereoisomerically pure form)または一つ以上の立体異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物であってもよい。特定の立体異性体の分離は、当該分野で公知の通常の方法の中の一つによって行ってもよい。本発明の化合物の一部例は、そのラセミ混合物に比べ、特定の立体異性体の抗がん効果がより大きいものであってもよい。この場合、特定の立体異性体を使用することにより、投与量を減らすことができる。従って、がん細胞に対する死滅効果が大きい特定の立体異性体、例えば、鏡像異性体または部分構造異性体を分離することにより、がんを効率的に治療することができる。
本発明の他の態様は、治療学的有効量の前記で定義した化学式1の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒和物または立体異性体及び薬剤学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の組成物において、前記化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒和物または立体異性体については、前記で説明した通りである。
本発明の組成物において、「薬剤学的に許容可能な担体」は、活性成分の適用を補助するために活性成分と組み合わせて使用される物質、一般的に不活性物質を示す。前記担体は、通常の薬剤学的に許容可能な賦形剤、添加剤または希釈剤を含む。前記担体は、例えば、充填剤(filler)、結合剤(binder)、崩壊剤(disintegrant)、バッファー、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、香味剤、増粘剤(thickener)、発色剤(coloring agent)、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤、pH調整剤、及び等張化剤から選択される一つ以上を含んでもよい。
微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、乳糖、澱粉、マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ソルビトール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択してもよいが、これらに限定されない。結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、マクロゴール、ラウリル硫酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウムまたはマグネシウムメタシリケートアルミネートのようなケイ酸塩誘導体、リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩、前糊化澱粉、アカシアガムのようなガム類、ゼラチン、エチルセルロースのようなセルロース誘導体、及びこれらの混合物からなる群から選択してもよいが、これらに限定されない。
前記崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、F-melt、及びこれらの組み合わせからなる群から選択してもよいが、これらに限定されない。流動化剤は、コロイダル二酸化ケイ素、水和二酸化ケイ素及びこれらの組み合わせからなる群から選択してもよいが、これらに限定されない。
滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルク、軽質無水ケイ酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせからなる群から選択してもよいが、これらに限定されない。
pH調整剤は、酢酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、コハク酸、スズ酸、フマル酸、クエン酸(シトロ酸)のような酸性化剤と沈降炭酸カルシウム、アンモニア水、メグルミン、炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、クエン酸ナトリウム、三塩基性カルシウムリン酸塩のような塩基性化剤などを使用してもよい。
酸化防止剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、酢酸トコフェロール、トコフェロール、プロピルガレート、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムなどを使用してもよい。溶解補助剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ドクサートナトリウム、ポロキサマー(poloxamer)などを使用してもよい。
他にも着色剤、香料の中から選択された様々な添加剤として、薬学的に許容可能な添加剤を選択し使用して、本発明の製剤を製剤化することができる。
本発明において、添加剤の範囲が前記添加剤を使用することに限定されず、前記添加剤を選択により通常範囲の用量を含有して製剤化することができる。
本発明の一例による薬学的組成物は、通常の方法に従って、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ及びエアロゾルなどの経口型剤形、外用剤、坐剤または滅菌注射溶液の形態で製剤化し使用してもよい。
本発明の一例による組成物は、経口投与するか、静脈内、腹腔内、皮下、直腸及び局所投与を含む非経口で投与してもよい。
本発明の他の態様は、治療学的に有効量の化学式1の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を個体に投与する段階を含む、個体において疾患を治療する方法を提供する。
前記方法において、当業者は、投与時の投与経路は、患者の状態に応じて適切に選択することができる。前記投与は、経口、非経口であってもよい。非経口投与においては、静脈内、腹腔内、皮下、直腸及び局所投与を含む。
前記方法において、投与量は、前述のように、患者の状態、投与経路、主治医の判断などのような様々な因子によって様々に変更してもよい。効果的な投与量は、体外実験または動物モデル試験で得られた用量－反応曲線から推定することができる。投与される組成物に存在する本発明の化合物の割合及び濃度は、化学的特性、投与経路、治療的投与量などによって決定してもよい。前記投与量は、個体に約1μg/kg/日～約1g/kg/日、または約0.1mg/kg/日～約500mg/kg/日の有効量で投与してもよい。前記容量は、個体の年齢、体重、感受性、または症状に応じて変更してもよい。
さらに、本発明の化学式1で示される化合物または溶媒和物、立体異性体またはこの薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物は、これを必要とする個体に投与する段階を含む、EGFR exon 20 insertion突然変異の遺伝子またはタンパク質を発現するがんの予防または治療方法に使用してもよい。
本発明の一例による薬学的組成物は、通常の方法に従って、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ及びエアロゾルなどの経口型剤形、外用剤、坐剤または滅菌注射溶液の形態で製剤化し使用してもよい。
本発明の一態様において、前記有効成分は、薬学組成物の総重量を基準として0.00001～100重量％、0.0001～95重量％または0.001～90重量％の範囲で含有されたEGFR exon 20 insertion突然変異の遺伝子またはタンパク質を発現するがんの予防、改善または治療用の薬学組成物であってもよい。
本発明の一例による薬学組成物において、前記化学式1で示される化合物またはこの薬学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢や、体重、症状、投与経路などに応じて適切に変更することが可能である。
本発明の化学式1で示される化合物またはこの薬剤学的に許容される塩の投与量は、0.00001mg/kg/日～2000mg/kg/日、0.0001mg/kg/日～1000mg/kg/日、0.001mg/kg/日～800mg/kg/日、0.001mg/kg/日～500mg/kg/日、0.001mg/kg/日～100mg/kg/日、0.001mg/kg/日～80mg/kg/日、または0.01mg/kg/日～70mg/kg/日であってもよい。
本発明の化学式1で示されるピリミジン誘導体またはこの薬剤学的に許容される塩の含量は、単位剤形あたり0.00001～100重量％、0.0001～95重量％、0.0001～90重量％、0.001～70重量％、0.001～50重量％であってもよい。
本発明の化学式1で示される化合物またはこの薬剤学的に許容される塩の投与濃度は、0.0001～500μM、0.001～300μM、0.001～150μM、0.001～130μM、0.001～100μM、0.001～80μMまたは0.01～70μMであってもよい。
本発明のもう一つの一例は、チロシンキナーゼドメイン突然変異EGFRを過剰発現する疾患の予防または治療に使用するための、前記化学式1で示される化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明のもう一つの一例は、チロシンキナーゼドメイン突然変異EGFRを過剰発現する疾患の予防または治療のための、前記化学式1で示される化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
本発明のもう一つの一例は、チロシンキナーゼドメイン突然変異EGFRを過剰発現する疾患の予防または治療用薬剤を製造するための、前記化学式1で示される化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
以下、実施例を通じて本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の要旨に従い、本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されないことは、当業界における通常の知識を有する者にとって自明である。
本発明の化学式1で示されるピリミジン誘導体の化合物は、下記の反応式に例示された方法により製造することができるが、これに限定されない。
化学式1で示される化合物の合成方法
本発明による下記の化学式1で示される化合物は、例えば、下記の反応式で示す方法を参考にして製造することができる：
Scheme(実施例1)：
Step 1：6－クロロ－N－(2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)ピリミジン－4－アミンの合成
ピリミジン誘導体の化合物(1.0当量)をイソプロピルアルコールに溶解し、アニリン誘導体(1.0当量)とメタンスルホン酸(1.3当量)を室温で添加する。80℃で一晩攪拌する。反応終結後、減圧蒸発して溶媒を除去し、水と酢酸エチルを使用し抽出する。有機層を減圧蒸発し、カラムクロマトグラフィーを行い、目的化合物を得る。
Step 2：N4－(4－フルオロ－2－メトキシ－5－ニトロフェニル)－N6－(2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)ピリミジン－4、6－ジアミンの合成
ピリミジン誘導体の化合物(1.0当量)をイソプロピルアルコールに溶解し、アニリン誘導体(1.0当量)とメタンスルホン酸(1.3当量)を室温で添加する。80℃で一晩攪拌する。反応終結後、減圧蒸発して溶媒を除去し、水と酢酸エチルを使用し抽出する。有機層を減圧蒸発し、カラムクロマトグラフィーを行い、目的化合物を得る。
Step 3：N4－(4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシ－5－二トロフェニル)－N6－(2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)ピリミジン－4、6－ジアミンの合成
N4－(4－フルオロ－2－メトキシ－5－ニトロフェニル)－N6－(2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)ピリミジン－4、6－ジアミン(1.0当量)をアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム(3.0当量)とアミン鎖(1.2当量)を室温で添加する。還流し、一晩攪拌する。反応終結後、室温に温度を下げて濾過する。濾液を減圧蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを行い、目的化合物を得る(メチレンクロリド：メタノール＝10：1)。
Step 4：N1－(2－(ジメチルアミノ)エチル)－5－メトキシ－N1－メチル－N4－(6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)ベンゼン－1、2、4－トリアミンの合成
N4－(4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシ－5－ニトロフェニル)－N6－(2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)ピリミジン－4、6－ジアミン(1.0当量)を1、4－ジオキサンに溶かし、亜鉛(10.0当量)と塩化アンモニウム(10.0当量)を室温で添加後、一晩攪拌する。反応終結後、室温に温度を下げ、セルライトフィルター後、濾液を水と酢酸エチルを使用し抽出する。有機層を集めて乾燥した後、減圧蒸発して化合物を得る。分離過程なしで次の反応に使用する。
Step 5：N－(2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの合成
N1－(2－(ジメチルアミノ)エチル)－5－メトキシ－N1－メチル－N4－(6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)ベンゼン－1、2、4－トリアミン(1.0当量)をテトラヒドロフランと水に溶解し、3－クロロプロピオニルクロリド(1.2当量)を0±5℃で添加する。同じ温度で15分間攪拌する。反応終結後、水酸化ナトリウム(4.0当量)を同じ温度で添加する。反応器の温度を上げ、65℃で一晩攪拌する。反応終結後、減圧蒸発して溶媒を除去し、水とメチレンクロリドを使用し抽出する。有機層を減圧蒸発し、カラムクロマトグラフィーを行い、目的化合物を得る(メチレンクロリド：メタノール=10：1)。
実施例1. N－(2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの製造
Yield : 32.0%, White solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.76(s, 3H), 2.81(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66(s, 3H), 2.26(q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.16(s, 6H). MS: ESI m/z 542.1 [M+H]+
実施例2. N－(5－((6－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシフェニル)アクリルアミドの製造
Step 1において、2－(1H－ピラゾール－1－イル)アニリンを使用し、実験は実施例1の方法を使用する。
Yield : 35.0%, White solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.10(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.32(td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.18(td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.47(t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.33(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.2 Hz, 1H), 5.93(s, 1H), 5.72 - 5.68(m, 1H), 3.72(s, 3H), 2.79(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64(s, 3H), 2.24(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.15(s, 6H). MS: ESI m/z 528.2835 [M+H]+
実施例3. N－(2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－イソプロポキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの製造
Step 2において、4－フルオロ－2－イソプロポキシ－5－ニトロアニリンを使用し、実験は実施例1の方法を使用する。
Yield : 19.6%, White solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 4.64(hept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 2.81(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66(s, 3H), 2.26(q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.16(s, 6H), 1.28(d, J = 6.8 Hz, 6H). MS: ESI m/z 570.1 [M+H]+
実施例4. N－(4－メトキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－2－(4－メチルピペラジン－1－イル)フェニル)アクリルアミドの製造
実施例1の方法を使用し、Step 3において、1－メチルピペラジンを使用する。
Yield : 23.5%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.76(s, 3H), 2.83 - 2.80(m, 4H), 2.42(m, 4H), 2.20(s, 3H). MS: ESI m/z 540.0 [M+H]+
実施例5. N－(4－メトキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－2－モルホリノフェニル)アクリルアミドの製造
実施例1の方法を使用し、Step 3において、モルホリンを使用する。
Yield : 22.1%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.71 - 3.68(m, 4H), 2.81 - 2.79(m, 4H). MS: ESI m/z 527.0 [M+H]+
実施例6. (S)－N－(2－(3－(ジメチルアミノ)ピロリジン－1－イル)－4－メトキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの製造
実施例1の方法を使用し、Step 3において、(S)－N、N－ジメチルピロリジン－3－アミンを使用する。
Yield : 18.4%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.37 - 3.30(m, 1H), 3.17 - 3.13(m, 3H), 2.64 - 2.57(m, 1H), 2.11(s, 6H), 2.05 - 1.99(m, 1H), 1.70 - 1.61(m, 1H). MS: ESI m/z 534.1 [M+H]+
実施例7. (R)－N－(2－(3－(ジメチルアミノ)ピロリジン－1－イル)－4－メトキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの製造
実施例1の方法を使用し、Step 3において、(R)－N、N－ジメチルピロリジン－3－アミンを使用する。
Yield : 17.8%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.37 - 3.30(m, 1H), 3.17 - 3.13(m, 3H), 2.64 - 2.57(m, 1H), 2.11(s, 6H), 2.05 - 1.99(m, 1H), 1.70 - 1.61(m, 1H). MS: ESI m/z 534.1 [M+H]+
実施例8. (R)－N－(4－メトキシ－2－(メチル(1－メチルピロリジン－3－イル)アミノ)－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの製造
実施例1の方法を使用し、Step 3において、(R)－N、1－ジメチルピロリジン－3－アミンを使用する。
Yield : 22.2%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.58 - 3.51(m, 1H), 2.54 - 2.49(m, 4H), 2.45 - 2.42(m, 1H), 2.39 - 2.33(m, 2H), 1.90 - 1.81(m, 1H), 1.71 - 1.63(m, 1H). MS: ESI m/z 534.1 [M+H]+
実施例9. (S)－N－(4－メトキシ－2－(メチル(1－メチルピロリジン－3－イル)アミノ)－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの製造
実施例1の方法を使用し、Step 3において、(S)－N、1－ジメチルピロリジン－3－アミンを使用する。
Yield : 20.1%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.58 - 3.51(m, 1H), 2.54 - 2.49(m, 4H), 2.45 - 2.42(m, 1H), 2.39 - 2.33(m, 2H), 1.90 - 1.81(m, 1H), 1.71 - 1.63(m, 1H). MS: ESI m/z 534.1 [M+H]+
実施例10. N－(2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－4－(2、2、2－トリフルオロエトキシ)フェニル)アクリルアミドの製造
Step 2において、4－フルオロ－5－ニトロ－2－(2、2、2－トリフルオロエトキシ)アニリンを使用し、実験は実施例1の方法を使用する。
Yield : 21.2%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 4.61 - 4.59(m, 2H), 3.76(s, 3H), 2.81(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66(s, 3H), 2.26(q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.17(s, 6H). MS: ESI m/z 610.1 [M+H]+
実施例11. N－(2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－エトキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの製造
Step 2において、2－エトキシ－4－フルオロ－5－ニトロアニリンを使用し、実験は実施例1の方法を使用する。
Yield : 31.2%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 4.10(q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.81(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66(s, 3H), 2.26(q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.16(s, 6H), 1.40(t, J = 7.9 Hz, 3H). MS: ESI m/z 556.1 [M+H]+
実施例12. N－(4－シクロプロポキシ－2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの製造
Step 2において、2－シクロプロポキシ－4－フルオロ－5－ニトロアニリンを使用し、実験は実施例1の方法を使用する。
Yield : 29.3%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.16(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20(ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99(td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 6.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.67(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.42 - 3.33(m, 1H), 2.81(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66(s, 3H), 2.26(q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.16(s, 6H), 0.60 - 0.57(m, 2H), 0.37 - 0.34(m, 2H). MS: ESI m/z 568.1 [M+H]+
実施例13. N－(5－((5－シアノ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシフェニル)アクリルアミドの製造
Step 1－1において、2、4－ジクロロピリミジン－5－カルボニトリルを使用し、実験は実施例1の方法を使用する。
Yield : 19.5%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.92(m, 3H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.84(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69(s, 3H), 2.28(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.17(s, 6H). MS: ESI m/z 567.1 [M+H]+
実施例14. N－(5－((4－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)－5－メチルピリミジン－2－イル)アミノ)－2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシフェニル)アクリルアミドの製造
Step 1－1において、2－(1H－ピラゾール－1－イル)アニリン、2、4－ジクロロ－5－メチルピリミジンを使用し、実験は実施例1の方法を使用する。
Yield : 21.3%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 10.05(s, 1H), 9.89(s, 1H), 8.34(d, J = 14.0 Hz, 2H), 8.29(s, 1H), 8.24(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.88(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.04(m, 2H), 6.96(s, 1H), 6.58 - 6.53(m, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.15(dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.66(m, 1H), 3.72(s, 3H), 2.83(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 2.26(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.16(s, 6H), 2.09(s, 3H). MS: ESI m/z 542.1 [M+H]+
実施例15. N－(2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシ－5－((4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)－5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの製造
Step 1－1において、2、4－ジクロロ－5－(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用し、実験は実施例1の方法を使用する。
Yield : 17.5%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34(s, 1H), 10.58(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.92(m, 3H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.84(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69(s, 3H), 2.28(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.17(s, 6H). MS: ESI m/z 610.0 [M+H]+
Scheme(実施例16)：
Step 1－1：イソプロピル2－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレートの合成
アニリン誘導体(1.0当量)をイソプロピルアルコールに溶解し、イソプロピル2、4－ジクロロピリミジン－5－カルボキシレート(1.1当量)とN、N－ジイソプロピルエチルアミン(2.5当量)を室温で添加する。80℃で一晩攪拌する。反応終結後、減圧蒸発し、水とジクロロメタンを使用し抽出する。有機層を2N塩酸を使用し洗浄する。有機層を減圧蒸発し、カラムクロマトグラフィーを行い、目的化合物を得る。
実施例16. イソプロピル2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレートの製造
Step 1－1を除いたすべての実験は、実施例1の方法を使用する。
Yield : 19.4%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40(s, 1H), 9.90(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(s,1H), 7.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94(s, 3H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18(d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.07(hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.92(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.28(m, 6H), 1.27(d, J = 6.2 Hz, 6H). MS: ESI m/z 628.2 [M+H]+
実施例17. イソプロピル4－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)－2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレートの製造
Step 1－1において、2－(1H－ピラゾール－1－イル)アニリンを使用し、Step 1－1を除いたすべての実験は、実施例1の方法を使用する。
Yield : 20.3%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.00(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.30(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06(s, 2H), 6.97(s, 1H), 6.50 - 6.44(m, 1H), 6.37(dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.17(dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 5.00(hept, J = 6.3 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 2.84(s, 2H), 2.68(s, 3H), 2.19(s, 8H), 1.24(d, J = 6.2 Hz, 6H). MS: ESI m/z 614.1 [M+H]+
実施例18. メチル2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレートの製造
Step 1－1において、メチル2、4－ジクロロピリミジン－5－カルボキシレートを使用し、実験は実施例1の方法を使用する。
Yield : 16.7%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40(s, 1H), 9.90(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(s,1H), 7.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94(s, 3H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18(d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.92(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.28(m, 8H). MS: ESI m/z 600.1 [M+H]+
実施例19. メチル4－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)－2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレートの製造
Step 1－1において、2－(1H－ピラゾール－1－イル)アニリン、メチル2、4－ジクロロピリミジン－5－カルボキシレートを使用し、実験は実施例1の方法を使用する。
Yield : 17.4%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.00(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.30(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06(s, 2H), 6.97(s, 1H), 6.50 - 6.44(m, 1H), 6.37(dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.17(dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.71(s, 3H), 2.84(s, 2H), 2.68(s, 3H), 2.29(s, 2H), 2.19(s, 6H). MS: ESI m/z 586.1 [M+H]+
実施例20. エチル2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレートの製造
Step 1－1において、エチル2、4－ジクロロピリミジン－5－カルボキシレートを使用し、実験は実施例1の方法を使用する。
Yield : 19.3%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40(s, 1H), 9.90(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(s,1H), 7.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94(s, 3H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18(d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 4.38(q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.92(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.28(m, 8H), 1.34(t, J = 8.0 Hz, 3H). MS: ESI m/z 614.1 [M+H]+
実施例21. エチル4－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)－2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレートの製造
Step 1－1において、2－(1H－ピラゾール－1－イル)アニリン、エチル2、4－ジクロロピリミジン－5－カルボキシレートを使用し、実験は実施例1の方法を使用する。
Yield : 19.6%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.00(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.30(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06(s, 2H), 6.97(s, 1H), 6.50 - 6.44(m, 1H), 6.37(dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.17(dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.38(q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 2.84(s, 2H), 2.68(s, 3H), 2.29(s, 2H), 2.19(s, 6H), 1.34(t, J = 8.0 Hz, 3H). MS: ESI m/z 600.1 [M+H]+
実施例22. シクロプロピル2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレートの製造
Step 1－1において、シクロプロピル2、4－ジクロロピリミジン－5－カルボキシレートを使用し、実験は実施例1の方法を使用する。
Yield : 19.3%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40(s, 1H), 9.90(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(s,1H), 7.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94(s, 3H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18(d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.37(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.28(m, 6H), 0.44 - 0.39(m, 2H), 0.27 - 0.24(m, 2H). MS: ESI m/z 626.1 [M+H]+
実施例23. イソプロピル2－((5－アクリルアミド－2－メトキシ－4－(4－メチルピペラジン－1－イル)フェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレートの製造
Step 1－1を除いた実験は、実施例1の方法を使用し、Step 3において、1－メチルピペラジンを使用する。
Yield : 31.2%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40(s, 1H), 9.90(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(s,1H), 7.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94(s, 3H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18(d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.07(h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.83 - 2.80(m, 4H), 2.42(m, 4H), 2.21(s, 3H), 1.27(d, J = 6.2 Hz, 6H). MS: ESI m/z 626.1 [M+H]+
実施例24. イソプロピル2－((5－アクリルアミド－2－メトキシ－4－モルホリノフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレートの製造
Step 1－1を除いた実験は、実施例1の方法を使用し、Step 3において、モルホリンを使用する。
Yield : 27.7%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40(s, 1H), 9.90(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(s,1H), 7.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94(s, 3H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18(d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.07(h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.71 - 3.68(m, 4H), 2.81 - 2.79(m, 4H), 1.27(d, J = 6.2 Hz, 6H). MS: ESI m/z 613.1 [M+H]+
実施例25. イソプロピル(S)－2－((5－アクリルアミド－4－(3－(ジメチルアミノ)ピロリジン－1－イル)－2－メトキシフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレートの製造
Step 1－1を除いた実験は、実施例1の方法を使用し、Step 3において、(S)－N、N－ジメチルピロリジン－3－アミンを使用する。
Yield : 22.3%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39(s, 1H), 9.92(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(s,1H), 7.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94(s, 3H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18(d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.07(h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.37 - 3.30(m, 1H), 3.17 - 3.13(m, 3H), 2.64 - 2.57(m, 1H), 2.11(s, 6H), 2.05 - 1.99(m, 1H), 1.70 - 1.61(m, 1H), 1.27(d, J = 6.2 Hz, 6H). MS: ESI m/z 640.1 [M+H]+
実施例26. イソプロピル(R)－2－((5－アクリルアミド－4－(3－(ジメチルアミノ)ピロリジン－1－イル)－2－メトキシフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレートの製造
Step 1－1を除いた実験は、実施例1の方法を使用し、Step 3において、(R)－N、N－ジメチルピロリジン－3－アミンを使用する。
Yield : 20.1%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39(s, 1H), 9.92(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(s,1H), 7.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94(s, 3H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18(d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.07(h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.37 - 3.30(m, 1H), 3.17 - 3.13(m, 3H), 2.64 - 2.57(m, 1H), 2.11(s, 6H), 2.05 - 1.99(m, 1H), 1.70 - 1.61(m, 1H), 1.27(d, J = 6.2 Hz, 6H). MS: ESI m/z 640.1 [M+H]+
実施例27. イソプロピル(R)－2－((5－アクリルアミド－2－メトキシ－4－(メチル(1－メチルピロリジン－3－イル)アミノ)フェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレートの製造
Step 1－1を除いた実験は、実施例1の方法を使用し、Step 3において、(R)－N、1－ジメチルピロリジン－3－アミンを使用する。
Yield : 21.1%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41(s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(s,1H), 7.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94(s, 3H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18(d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.07(h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.58 - 3.51(m, 1H), 2.54 - 2.49(m, 4H), 2.45 - 2.42(m, 1H), 2.39 - 2.33(m, 2H), 1.90 - 1.81(m, 1H), 1.71 - 1.63(m, 1H), 1.27(d, J = 6.2 Hz, 6H). MS: ESI m/z 640.1 [M+H]+
実施例28. イソプロピル(S)－2－((5－アクリルアミド－2－メトキシ－4－(メチル(1－メチルピロリジン－3－イル)アミノ)フェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレートの製造
Step 1－1を除いた実験は、実施例1の方法を使用し、Step 3において、(S)－N、1－ジメチルピロリジン－3－アミンを使用する。
Yield : 18.3%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41(s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.16(s,1H), 7.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94(s, 3H), 6.48(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18(d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71(dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.07(h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.58 - 3.51(m, 1H), 2.54 - 2.49(m, 4H), 2.45 - 2.42(m, 1H), 2.39 - 2.33(m, 2H), 1.90 - 1.81(m, 1H), 1.71 - 1.63(m, 1H), 1.27(d, J = 6.2 Hz, 6H). MS: ESI m/z 640.1 [M+H]+
実施例29. N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシフェニル)アクリルアミドの製造
Step 1－1において、2、4、5－トリクロロピリミジンを使用し、Step 1－1を除いたすべての実験は、実施例1の方法を使用する。
Yield : 28.4%, Light Yellow solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.92(m, 3H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.84(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69(s, 3H), 2.28(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.17(s, 6H). MS: ESI m/z 576.2586 [M+H]+
実施例30. N－(5－((4－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)－5－クロロピリミジン－2－イル)アミノ)－2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシフェニル)アクリルアミドの製造
Step 1－1において、2、4、5－トリクロロピリミジンを使用し、Step 1－1を除いたすべての実験は、実施例1の方法を使用する。
Yield : 37.6%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ 10.30(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.34(d, J = 14.0 Hz, 2H), 8.29(s, 1H), 8.24(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.88(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.04(m, 2H), 6.96(s, 1H), 6.58 - 6.53(m, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.15(dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.66(m, 1H), 3.72(s, 3H), 2.83(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 2.26(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.16(s, 6H). MS: ESI m/z 562.2453 [M+H]+
実施例31. N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－4－メトキシ－2－(4－メチルピペラジン－1－イル)フェニル)アクリルアミドの製造
Step 1－1において、2、4、5－トリクロロピリミジンを使用し、Step 1－1を除いたすべての実験は、実施例1の方法を使用し、Step 3において、1－メチルピペラジンを使用する。
Yield : 20.0%, Light Yellow solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.92(m, 3H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.83 - 2.80(m, 4H), 2.42(m, 4H), 2.20(s, 3H). MS: ESI m/z 574.1 [M+H]+
実施例32. N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－4－メトキシ－2－モルホリノフェニル)アクリルアミドの製造
Step 1－1において、2、4、5－トリクロロピリミジンを使用し、Step 1－1を除いたすべての実験は、実施例1の方法を使用し、Step 3において、モルホリンを使用する。
Yield : 23.2%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.92(m, 3H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.71 - 3.68(m, 4H), 2.81 - 2.79(m, 4H). MS: ESI m/z 561.0 [M+H]+
実施例33. (S)－N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－2－(3－(ジメチルアミノ)ピロリジン－1－イル)－4－メトキシフェニル)アクリルアミドの製造
Step 1－1において、2、4、5－トリクロロピリミジンを使用し、Step 1－1を除いたすべての実験は、実施例1の方法を使用し、Step 3において、(S)－N、N－ジメチルピロリジン－3－アミンを使用する。
Yield : 19.0%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.92(m, 3H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.37 - 3.30(m, 1H), 3.17 - 3.13(m, 3H), 2.64 - 2.57(m, 1H), 2.11(s, 6H), 2.05 - 1.99(m, 1H), 1.70 - 1.61(m, 1H). MS: ESI m/z 588.0 [M+H]+
実施例34. (R)－N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－2－(3－(ジメチルアミノ)ピロリジン－1－イル)－4－メトキシフェニル)アクリルアミドの製造
Step 1－1において、2、4、5－トリクロロピリミジンを使用し、Step 1－1を除いたすべての実験は、実施例1の方法を使用し、Step 3において、(R)－N、N－ジメチルピロリジン－3－アミンを使用する。
Yield : 19.0%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.92(m, 3H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.37 - 3.30(m, 1H), 3.17 - 3.13(m, 3H), 2.64 - 2.57(m, 1H), 2.11(s, 6H), 2.05 - 1.99(m, 1H), 1.70 - 1.61(m, 1H). MS: ESI m/z 588.0 [M+H]+
実施例35. (R)－N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－4－メトキシ－2－(メチル(1－メチルピロリジン－3－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの製造
Step 1－1において、2、4、5－トリクロロピリミジンを使用し、Step 1－1を除いたすべての実験は、実施例1の方法を使用し、Step 3において、(R)－N、1－ジメチルピロリジン－3－アミンを使用する。
Yield : 20.3%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.92(m, 3H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.58 - 3.51(m, 1H), 2.54 - 2.49(m, 4H), 2.45 - 2.42(m, 1H), 2.39 - 2.33(m, 2H), 1.90 - 1.81(m, 1H), 1.71 - 1.63(m, 1H). MS: ESI m/z 588.0 [M+H]+
実施例36. (S)－N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－4－メトキシ－2－(メチル(1－メチルピロリジン－3－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの製造
Step 1－1において、2、4、5－トリクロロピリミジンを使用し、Step 1－1を除いたすべての実験は、実施例1の方法を使用し、Step 3において、(S)－N、1－ジメチルピロリジン－3－アミンを使用する。
Yield : 19.7%, Off-white solid, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.92(m, 3H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.68(dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.58 - 3.51(m, 1H), 2.54 - 2.49(m, 4H), 2.45 - 2.42(m, 1H), 2.39 - 2.33(m, 2H), 1.90 - 1.81(m, 1H), 1.71 - 1.63(m, 1H). MS: ESI m/z 588.0 [M+H]+
Scheme(実施例37)：
Step 1：N－(2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)－6－クロロピリミジン－4－アミンの合成
ピリミジン誘導体(1.0当量)をイソプロピルアルコールに溶解し、アニリン誘導体(1.0当量)とメタンスルホン酸(1.3当量)を室温で添加する。80℃で一晩攪拌する。反応終結後、減圧蒸発して溶媒を除去し、水と酢酸エチルを使用し抽出する。有機層を減圧蒸発し、カラムクロマトグラフィーを行い、目的化合物を得る。
Step 2：N4－(2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)－N6－(4－フルオロ－2－メトキシ－5－ニトロフェニル)ピリミジン－4、6－ジアミンの合成
ピリミジン誘導体(1.0当量)をイソプロピルアルコールに溶解し、アニリン誘導体(1.0当量)とメタンスルホン酸(1.3当量)を室温で添加する。80℃で一晩攪拌する。反応終結後、減圧蒸発して溶媒を除去し、水と酢酸エチルを使用し抽出する。有機層を減圧蒸発し、カラムクロマトグラフィーを行い、目的化合物を得る。
Step 3：N4－(2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)－N6－(4－((2－(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシ－5－ニトロフェニル)ピリミジン－4、6－ジアミンの合成
N4－(2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)－N6－(4－フルオロ－2－メトキシ－5－ニトロフェニル)ピリミジン－4、6－ジアミン(1.0当量)をアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム(3.0当量)とアミン鎖(1.2当量)を室温で添加する。還流し、一晩攪拌する。反応終結後、室温に温度を下げて濾過する。濾液を減圧蒸発し、カラムクロマトグラフィーを行い、目的化合物を得る。(メチレンクロリド：メタノール=10：1)
Step 4：N4－(6－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)－N1－(2－(ジエチルアミノ)エチル)－5－メトキシ－N1－メチルベンゼン－1、2、4－トリアミンの合成
N4－(2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)－N6－(4－((2－(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシ－5－ニトロフェニル)ピリミジン－4、6－ジアミン(1.0当量)を1、4－ジオキサンに溶かし、亜鉛(10.0当量)と塩化アンモニウム(10.0当量)を室温で添加後、一晩攪拌する。反応終結後、室温に温度を下げ、セルライトフィルター後、濾液を水と酢酸エチルを使用し抽出する。有機層を集めて乾燥した後、減圧蒸発して化合物を得る。分離過程なしで次の反応に使用する。
Step 5：N－(5－((6－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－2－((2－(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシフェニル)アクリルアミドの合成
N4－(6－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)－N1－(2－(ジエチルアミノ)エチル)－5－メトキシ－N1－メチルベンゼン－1、2、4－トリアミン(1.0当量)をアセトニトリルに溶解し、3－クロロプロピオニルクロリド(1.2当量)を0±5℃で添加する。同じ温度で15分間攪拌する。反応終結後、トリエチルアミン(4.0当量)を同じ温度で添加する。反応器の温度を上げ、65℃で一晩攪拌する。反応終結後、減圧蒸発して溶媒を除去し、水とメチレンクロリドを使用し抽出する。有機層を減圧蒸発し、カラムクロマトグラフィーを行い、目的化合物を得る。(メチレンクロリド：メタノール=10：1)
実施例37. N－(5－((6－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－2－((2－(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシフェニル)アクリルアミドの製造
Yield : 35.0%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 6H). MS: ESI m/z 556.3151 [M+H]+
実施例38. N－(5－((6－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－4－メトキシ－2－(テトラヒドロ－1H－フロ[3、4－c]ピロール－5(3H)－イル)フェニル)アクリルアミドの製造
Step 3において、ヘキサヒドロ－1H－フロ[3、4－c]ピロールを使用し合成した。
Yield : 31.0%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.54 - 6.40 (m, 2H), 6.22 - 6.11 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.73 - 5.62 (m, 1H), 3.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.82 (m, 4H). MS: ESI m/z 539.2550 [M+H]+
実施例39. N－(5－((6－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－2－(3－オキサ－8－アザビシクロ[3.2.1]オクタン－8－イル)－4－メトキシフェニル)アクリルアミドの製造
Step 3において、3－オキサ－8－アザビシクロ[3.2.1]オクタンを使用し合成した。
Yield : 30.0%, White solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.48 (q, J = 2.0, 1.5 Hz, 2H), 6.17 (dd, J = 17.1, 1.9 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.67 (dd, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.50 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.84 (s, 4H). MS: ESI m/z 539.2533 [M+H]+
実施例1～39の化合物
<試験例>がん細胞の成長抑制効果の測定
EGFR insertion mutationを有する商用化された肺がん細胞株がないため、wild type EGFR発現vectorにsite direct mutagenesisを用いて、それぞれの位置にamino acid 3～4個をinsertionする方法を試み、本発明においては、まず最も頻度数が多いD770_N771の位置にNPG 3個のamino acidを追加したvectorを使用し、これらの遺伝子の発現は、Ba／F3細胞株を用いた。
Ba／F3細胞株はMurine pro B cell lineで、IL－3添加時のみ細胞の成長を示す細胞として、oncogenicなmutant EGFRが発現した時、IL－3なしでmutant EGFRに細胞成長及び死滅に対する依存性が生じる。従って、mutant EGFRの効果的な抑制を示す物質は細胞の成長を抑制し、死滅を誘導することになるため、細胞の抗がん効果をMTT assayを通じて分析した。
既構築されたstable cellsを96 well plateに1X104 cellを入れ、overnight incubationした後、実施例の化合物をdose dependentに処理して72hr後にMTT試薬を入れ、3時間後にstop buffer(10％ SDS)を入れた。24時間 incubation以後、595nmでreadingして結果を分析し、各化合物が細胞成長を50％抑制した濃度でIC50値を算出し、その結果を下記表1にA、B、及びCで示した。ここで、AはIC50 25nM以下、BはIC50 25－50nM、CはIC50 50－500nMを意味する。対照薬物としては、モボセルチニブ(Mobocertinib)を使用した。
がん細胞の成長抑制効果の測定(IC50)
表2に示したように、本発明の実施により製造された化合物は、上皮細胞成長因子の受容体のエクソン20挿入変異発現肺がん細胞株に優れた活性を示した。実施例の化合物は、対照薬物であるモボセルチニブと同じであるか、優れた活性を示した。従って、本発明は、上皮細胞成長因子の受容体のexon 20 insertion突然変異遺伝子またはタンパク質発現に関連する疾患または上皮細胞成長因子の受容体のexon 20 insertion突然変異を示すがんを治療することができる新規ピリミジン誘導体を提示する。

Claims (17)

  1. 下記化学式1で示される化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬学的に許容可能な塩：
    前記化学式1において、
    A、B、及びEは、互いに独立してNまたはCHであり、
    Dは、NまたはCであり、
    Xは、CH、NまたはOであり、
    Yは、CH、NまたはOであり、
    Lは、単一結合またはNR5であり、
    R5は、HまたはC1～C4のアルキルであり、
    Z1及びZ2は、互いに独立してC1～C4のアルキルであるか、または互いに独立して炭素を含み、互いに連結してX及びYと共に5員～8員の環を形成し、
    Z3は、(CH2)nであるか、または炭素を含み、Z1、Z2、X及びYと共に5員～8員の環を形成し、
    nは、1～3の整数であり、
    R1は、H、ピラゾール、またはC1～C4アルキル置換されたピラゾールであり、
    R2は、H、ハロゲン、C1～C4のアルキル、C1～C4のアルキルエーテル、CN、またはC1～C4のハロゲン置換されたアルキルであり(ただし、DがNである場合、R2は存在しない)、
    R3は、H、C1～C5の直鎖または分枝鎖アルキル、C1～C5のハロゲン置換されたアルキル、またはC3～C5のシクロアルキルであり、
    R4は、存在しないか、H、C1～C4のアルキル、C1～C4のモノアルキル、またはC1～C4のジアルキルアミンである。
  2. 前記Z1及びZ2は、互いに独立して炭素を含み、互いに連結してX及びYと共に5員～8員の単環(monocyclic)、融合二環(fused bicyclic)、または架橋二環(bridged bicyclic)の環を形成するものである、
    請求項1に記載の化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬学的に許容可能な塩。
  3. 前記化学式1のA及びDはNであることを特徴とする、
    請求項1に記載の化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬学的に許容可能な塩。
  4. 前記化学式1のA及びEはNであることを特徴とする、
    請求項1に記載の化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬学的に許容可能な塩。
  5. 前記化学式1において、Lが単一結合であり、XはNまたはOである、
    請求項1に記載の化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬学的に許容可能な塩。
  6. 前記化学式1において、LがNR5であり、XはCHであり、
    前記Z1及びZ2は、互いに独立して炭素を含み、互いに連結してZ3、X及びYと共に5員～8員の単環(monocyclic)、融合二環(fused bicyclic)、または架橋二環(bridged bicyclic)の環を形成するものである、
    請求項1に記載の化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬学的に許容可能な塩。
  7. 下記化合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬学的に許容可能な塩：
    N－(2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
    N－(5－((6－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシフェニル)アクリルアミド；
    N－(2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－イソプロポキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
    N－(4－メトキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－2－(4－メチルピペラジン－1－イル)フェニル)アクリルアミド；
    N－(4－メトキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－2－モルホリノフェニル)アクリルアミド；
    (S)－N－(2－(3－(ジメチルアミノ)ピロリジン－1－イル)－4－メトキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
    (R)－N－(2－(3－(ジメチルアミノ)ピロリジン－1－イル)－4－メトキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
    (R)－N－(4－メトキシ－2－(メチル(1－メチルピロリジン－3－イル)アミノ)－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
    (S)－N－(4－メトキシ－2－(メチル(1－メチルピロリジン－3－イル)アミノ)－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
    N－(2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－4－(2、2、2－トリフルオロエトキシ)フェニル)アクリルアミド；
    N－(2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－エトキシ－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アセトアミド；
    N－(4－シクロプロポキシ－2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－5－((6－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
    N－(5－((5－シアノ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシフェニル)アクリルアミド；
    N－(5－((4－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)－5－メチルピリミジン－2－イル)アミノ)－2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシフェニル)アクリルアミド；
    N－(2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシ－5－((4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)－5－(トリフルオロメチル)ピリミジン－2－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
    イソプロピル2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
    イソプロピル4－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)－2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
    メチル2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
    メチル4－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)－2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
    エチル2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
    エチル4－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)－2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
    シクロプロピル2－((5－アクリルアミド－4－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－2－メトキシフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
    イソプロピル2－((5－アクリルアミド－2－メトキシ－4－(4－メチルピペラジン－1－イル)フェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
    イソプロピル2－((5－アクリルアミド－2－メトキシ－4－モルホリノフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
    イソプロピル(S)－2－((5－アクリルアミド－4－(3－(ジメチルアミノ)ピロリジン－1－イル)－2－メトキシフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
    イソプロピル(R)－2－((5－アクリルアミド－4－(3－(ジメチルアミノ)ピロリジン－1－イル)－2－メトキシフェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
    イソプロピル(R)－2－((5－アクリルアミド－2－メトキシ－4－(メチル(1－メチルピロリジン－3－イル)アミノ)フェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
    イソプロピル(S)－2－((5－アクリルアミド－2－メトキシ－4－(メチル(1－メチルピロリジン－3－イル)アミノ)フェニル)アミノ)－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－5－カルボキシレート；
    N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシフェニル)アクリルアミド；
    N－(5－((4－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)－5－クロロピリミジン－2－イル)アミノ)－2－((2－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシフェニル)アクリルアミド；
    N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－4－メトキシ－2－(4－メチルピペラジン－1－イル)フェニル)アクリルアミド；
    N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－4－メトキシ－2－モルホリノフェニル)アクリルアミド；
    (S)－N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－2－(3－(ジメチルアミノ)ピロリジン－1－イル)－4－メトキシフェニル)アクリルアミド；
    (R)－N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－2－(3－(ジメチルアミノ)ピロリジン－1－イル)－4－メトキシフェニル)アクリルアミド；
    (R)－N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－4－メトキシ－2－(メチル(1－メチルピロリジン－3－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
    (S)－N－(5－((5－クロロ－4－((2－(1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－2－イル)アミノ)－4－メトキシ－2－(メチル(1－メチルピロリジン－3－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
    N－(5－((6－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－2－((2－(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－4－メトキシフェニル)アクリルアミド；
    N－(5－((6－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－4－メトキシ－2－(テトラヒドロ－1H－フロ[3、4－c]ピロール－5(3H)－イル)フェニル)アクリルアミド；及び
    N－(5－((6－((2－(1H－ピラゾール－1－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－4－イル)アミノ)－2－(3－オキサ－8－アザビシクロ[3.2.1]オクタン－8－イル)－4－メトキシフェニル)アクリルアミド。
  8. 請求項1～7の中のいずれか1項の化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬学的に許容可能な塩を含む、チロシンキナーゼドメイン突然変異EGFRを過剰発現する疾患の予防または治療用の薬学的組成物。
  9. 前記薬学的組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項8に記載の薬学的組成物。
  10. 前記突然変異EGFRは、EGFR exon 20 insertionである、請求項8に記載の薬学的組成物。
  11. 前記突然変異EGFRを過剰発現する疾患はがんである、請求項8に記載の薬学的組成物。
  12. 前記がんは、肝臓がん、肝細胞がん、胃腸管がん、胃がん、神経線維腫症に関連する髄膜腫、膵臓がん、白血病、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成疾患、皮膚線維肉腫、乳がん、肺がん、甲状腺がん、大腸がん、前立腺がん、卵巣がん、脳腫瘍、頭と首のがん、及び膠芽腫からなる群から選択される1種以上である、請求項11に記載の薬学的組成物。
  13. 前記がんは、非小細胞性肺がんである、請求項11に記載の薬学的組成物。
  14. 請求項1～7の中のいずれか1項の化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬学的に許容可能な塩を対象に投与する段階を含む、チロシンキナーゼドメイン突然変異EGFRを過剰発現する疾患の予防または治療方法。
  15. チロシンキナーゼドメイン突然変異EGFRを過剰発現する疾患の予防または治療に使用するための、請求項1～7の中のいずれか1項の化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬学的に許容可能な塩。
  16. チロシンキナーゼドメイン突然変異EGFRを過剰発現する疾患の予防または治療のための、請求項1～7の中のいずれか1項の化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬学的に許容可能な塩の使用。
  17. チロシンキナーゼドメイン突然変異EGFRを過剰発現する疾患の予防または治療用薬剤を製造するための、請求項1～7の中のいずれか1項の化合物、溶媒和物、立体異性体またはこの薬学的に許容可能な塩の使用。
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