JP6754864B2 - Egfr変異型キナーゼ活性をモジュレートするための化合物および組成物 - Google Patents
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Description
(式中:
XはCHまたはNであり;
R1は、H、R8または−OR8であり;
R2は、水素、C1〜6アルキル、6〜10員の単環式もしくは二環式のアリール、またはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で独立して、1個以上の炭素原子がR13で置換されており;1個以上の窒素原子を有する該ヘテロアリールは、任意選択で独立して、1個以上の窒素原子がR8で置換されており;
R3は、水素、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、オキソで任意選択的に置換されている4〜7員の単環式のヘテロシクリル、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール、NR9R10、NR11R12またはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、任意選択で独立して、1個以上の炭素原子がR13で置換されており;1個以上の窒素原子を有する該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、任意選択で独立して、1個以上の窒素原子がR8で置換されており;
R4は、水素、C1〜4アルキル、C3〜5シクロアルキル、F、Cl、Br、CNまたはCF3であり;
R5は、水素、CF3、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール、または6〜10員の単環式もしくは二環式のアリールであり、ここで、該ヘテロアリールまたはアリールは、任意選択で独立して、1個以上の炭素原子がR13で置換されており;
R6は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R7は、水素、−CH2OH、−CH2OR8、C1〜3アルキル、(CH2)nNR9R10、(CH2)nNR11R12、C(O)NR9R10またはC(O)NR11R12であり、ここで、各nは独立して、1または2であり;
R8は、C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルから選択され;
R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルは、ハロゲンまたは−OR8で任意選択的に置換されており、1個の窒素原子を有する該4〜7員のヘテロシクリルは、任意選択で独立して、−R8、−C(O)R8、−C(O)OR8またはC(O)NHR8で置換されており;
R10は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルまたは(CH2)nNR9R9であり、ここで、各nは独立して、1または2であり;
R11およびR12は、これらが結合している窒素原子と一体となって、独立して、各存在の場合で、
i)R11とR12が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない3〜8員の飽和のもしくは部分飽和の単環式の基、ここで、前記3〜8員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基は、任意選択で独立して、1個以上の炭素(例えば、1、2もしくは3個の炭素原子)がハロゲン、ヒドロキシル、−OR8、−NR9R10もしくは−NR11R12で置換されている;または
ii)R11とR12が結合している窒素原子に加えて1もしくは2個のヘテロ原子を有する5〜8員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基、ここで、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、イオウ、スルホンもしくはスルホキシドから選択され、1もしくは2個の窒素原子を有する前記5〜8員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基は、1個以上の炭素原子もしくは窒素原子(例えば、1、2もしくは3個の炭素原子もしくは窒素原子)が、−R8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NHR8、−SO2R8、−SO2NH2もしくは−SO2NR8 2で任意選択的に置換されているを形成しており;
R13は、ハロゲン、CN、CF3、R8、−OR8またはC2〜4アルケニルから選択される)またはその薬学的に許容され得る塩である。
(式中:
XはCHまたはNであり;
R1は、H、R8または−OR8であり;
R2は、水素、C1〜6アルキル、6〜10員の単環式もしくは二環式のアリール、またはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で独立して、1個以上の炭素原子がR13で置換されており;1個以上の窒素原子を有する該ヘテロアリールは、任意選択で独立して、1個以上の窒素原子がR8で置換されており;
R3は、水素、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、オキソで任意選択的に置換されている4〜7員の単環式のヘテロシクリル、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール、NR9R10、NR11R12またはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、任意選択で独立して、1個以上の炭素原子がR13で置換されており;1個以上の窒素原子を有する該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、任意選択で独立して、1個以上の窒素原子がR8で置換されており;
R4は、水素、C1〜4アルキル、C3〜5シクロアルキル、F、Cl、Br、CNまたはCF3であり;
R5は、水素、CF3、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール、または6〜10員の単環式もしくは二環式のアリールであり、ここで、該ヘテロアリールまたはアリールは、任意選択で独立して、1個以上の炭素原子がR13で置換されており;
R6は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R7は、水素、−CH2OH、−CH2OR8、C1〜3アルキル、(CH2)nNR9R10、(CH2)nNR11R12、C(O)NR9R10、またはC(O)NR11R12であり、ここで、各nは独立して、1または2であり;
R8は、C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルから選択され;
R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルは、ハロゲンまたは−OR8で任意選択的に置換されており、1個の窒素原子を有する該4〜7員のヘテロシクリルは、任意選択で独立して、−R8、−C(O)R8、−C(O)OR8またはC(O)NHR8で置換されており;
R10は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルまたは(CH2)nNR9R9であり、ここで、各nは独立して、1または2であり;
R11およびR12は、これらが結合している窒素原子と一体となって、独立して、各存在の場合で、
i)R11とR12が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない3〜8員の飽和のもしくは部分飽和の単環式の基、ここで、前記3〜8員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基は、任意選択で独立して、1個以上の炭素(例えば、1、2もしくは3個の炭素原子)がハロゲン、ヒドロキシル、−OR8、−NR9R10もしくは−NR11R12で置換されている;または
ii)R11とR12が結合している窒素原子に加えて1もしくは2個のヘテロ原子を有する5〜8員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基、ここで、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、イオウ、スルホンもしくはスルホキシドから選択され、1もしくは2個の窒素原子を有する前記5〜8員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基は、1個以上の炭素原子もしくは窒素原子(例えば、1、2もしくは3個の炭素原子もしくは窒素原子)が、−R8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NHR8、−SO2R8、−SO2NH2もしくは−SO2NR8 2で任意選択的に置換されているを形成しており;
R13は、ハロゲン、CN、CF3、R8、−OR8またはC2〜4アルケニルから選択される)またはその薬学的に許容され得る塩。
(式中:
R3は、水素、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、オキソで任意選択的に置換されている4〜7員の単環式のヘテロシクリル、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール、NR9R10、NR11R12またはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、任意選択で独立して、1個以上の炭素原子がR13で置換されており;1個以上の窒素原子を有する該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、任意選択で独立して、1個以上の窒素原子がR8で置換されており;
R4は、水素、C1〜4アルキル、C3〜5シクロアルキル、F、Cl、Br、CNまたはCF3であり;
R5は、水素、CF3、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール、または6〜10員の単環式もしくは二環式のアリールであり、ここで、該ヘテロアリールまたはアリールは、任意選択で独立して、1個以上の炭素原子がR13で置換されており;
R6は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R7は、水素、−CH2OH、−CH2OR8、C1〜3アルキル、(CH2)nNR9R10、(CH2)nNR11R12、C(O)NR9R10、またはC(O)NR11R12であり、ここで、各nは独立して、1または2であり;
R8は、C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルから選択され;
R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルは、ハロゲンまたは−OR8で任意選択的に置換されており、1個の窒素原子を有する該4〜7員のヘテロシクリルは、任意選択で独立して、−R8、−C(O)R8、−C(O)OR8またはC(O)NHR8で置換されており;
R10は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルまたは(CH2)nNR9R9であり、ここで、各nは独立して、1または2であり;
R11およびR12は、これらが結合している窒素原子と一体となって、独立して、各存在の場合で、
i)R11とR12が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない3〜8員の飽和のもしくは部分飽和の単環式の基、ここで、前記3〜8員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基は、任意選択で独立して、1個以上の炭素(例えば、1、2もしくは3個の炭素原子)がハロゲン、ヒドロキシル、−OR8、−NR9R10もしくは−NR11R12で置換されている;または
ii)R11とR12が結合している窒素原子に加えて1もしくは2個のヘテロ原子を有する5〜8員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基、ここで、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、イオウ、スルホンもしくはスルホキシドから選択され、1もしくは2個の窒素原子を有する前記5〜8員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基は、1個以上の炭素原子もしくは窒素原子(例えば、1、2もしくは3個の炭素原子もしくは窒素原子)が、−R8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NHR8、−SO2R8、−SO2NH2もしくは−SO2NR8 2で任意選択的に置換されているを形成しており;
R13は、ハロゲン、CN、CF3、R8、−OR8またはC2〜4アルケニルから選択される。
(式中:
R3は、水素、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、オキソで任意選択的に置換されている4〜7員の単環式のヘテロシクリル、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール、NR9R10、NR11R12またはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、任意選択で独立して、1個以上の炭素原子がR13で置換されており、1個以上の窒素原子を有する該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、任意選択で独立して、1個以上の窒素原子がR8で置換されており;
R4は、水素、C1〜4アルキル、C3〜5シクロアルキル、F、Cl、Br、CNまたはCF3であり;
R5は、水素、CF3、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール、または6〜10員の単環式もしくは二環式のアリールであり、ここで、該ヘテロアリールまたはアリールは、任意選択で独立して、1個以上の炭素原子がR13で置換されており;
R6は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R7は、水素、−CH2OH、−CH2OR8、C1〜3アルキル、(CH2)nNR9R10、(CH2)nNR11R12、C(O)NR9R10、またはC(O)NR11R12であり、ここで、各nは独立して、1または2であり;
R8は、C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルから選択され;
R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルは、ハロゲンまたは−OR8で任意選択的に置換されており、1個の窒素原子を有する該4〜7員のヘテロシクリルは、任意選択で独立して、−R8、−C(O)R8、−C(O)OR8またはC(O)NHR8で置換されており;
R10は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルまたは(CH2)nNR9R9であり、ここで、各nは独立して、1または2であり;
R11およびR12は、これらが結合している窒素原子と一体となって、独立して、各存在の場合で、
i)R11とR12が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない3〜8員の飽和のもしくは部分飽和の単環式の基、ここで、前記3〜8員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基は、任意選択で独立して、1個以上の炭素(例えば、1、2もしくは3個の炭素原子)がハロゲン、ヒドロキシル、−OR8、−NR9R10もしくは−NR11R12で置換されている;または
ii)R11とR12が結合している窒素原子に加えて1もしくは2個のヘテロ原子を有する5〜8員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基、ここで、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、イオウ、スルホンもしくはスルホキシドから選択され、1もしくは2個の窒素原子を有する前記5〜8員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基は、1個以上の炭素原子もしくは窒素原子(例えば、1、2もしくは3個の炭素原子もしくは窒素原子)が、−R8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NHR8、−SO2R8、−SO2NH2もしくは−SO2NR8 2で任意選択的に置換されているを形成しており;
R13は、ハロゲン、CN、CF3、R8、−OR8またはC2〜4アルケニルから選択される。
(式中:
XはCHまたはNであり;
R1は、H、R8または−OR8であり;
R2は、水素;C1〜6アルキル;6〜10員の単環式もしくは二環式のアリール;またはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で独立して、1個以上の炭素原子がR13で置換されており、1個以上の窒素原子を有する該ヘテロアリールは、任意選択で独立して、1個以上の窒素原子がR8で置換されており;
R4は、水素、C1〜4アルキル、C3〜5シクロアルキル、F、Cl、Br、CNまたはCF3であり;
R5は、水素、CF3、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリール、または6〜10員の単環式もしくは二環式のアリールであり、ここで、該ヘテロアリールまたはアリールは、任意選択で独立して、1個以上の炭素原子がR13で置換されており;
R7は、水素、−CH2OH、−CH2OR8、C1〜3アルキル、(CH2)nNR9R10、(CH2)nNR11R12、C(O)NR9R10、またはC(O)NR11R12であり、ここで、各nは独立して、1または2であり;
R8は、C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルから選択され;
R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルは、ハロゲンまたは−OR8で任意選択的に置換されており、1個の窒素原子を有する該4〜7員のヘテロシクリルは、任意選択で独立して、−R8、−C(O)R8、−C(O)OR8またはC(O)NHR8で置換されており;
R10は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルまたは(CH2)nNR9R9であり、ここで、各nは独立して、1または2であり;
R11およびR12は、これらが結合している窒素原子と一体となって、独立して、各存在の場合で、
i)R11とR12が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない3〜8員の飽和のもしくは部分飽和の単環式の基、ここで、前記3〜8員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基は、任意選択で独立して、1個以上の炭素(例えば、1、2もしくは3個の炭素原子)がハロゲン、ヒドロキシル、−OR8、−NR9R10もしくは−NR11R12で置換されている;または
ii)R11とR12が結合している窒素原子に加えて1もしくは2個のヘテロ原子を有する5〜8員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基、ここで、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、イオウ、スルホンもしくはスルホキシドから選択され、1もしくは2個の窒素原子を有する前記5〜8員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基は、−R8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NHR8、−SO2R8、−SO2NH2もしくは−SO2NR8 2で任意選択的に置換されているを形成しており;
R13は、ハロゲン、CN、CF3、R8、−OR8またはC2〜4アルケニルから選択される。
(d)と、第2の有機溶媒中で第2の塩基の存在下にて反応させることによる式(e)の化合物の調製方法(スキーム1参照);(iii)第3の溶媒中で還元剤を使用することによる式(e)の化合物およびアミン誘導体の還元的アミノ化による式(f)の化合物の調製方法(スキーム1参照);(iv)第4の溶媒中で還元剤を使用することによる式(f)の化合物の還元後、第5の溶媒中で第3の塩基である塩化アクリロイルの存在下でのアミド形成による式(I)の化合物の調製方法(スキーム1参照)を提供する。また、本発明により、スキーム1による式(I)の化合物の調製方法を提供する。スキーム1
N−(3−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(3−(4−(4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(3−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(3−(4−(4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(3−(4−(4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メチルフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−tert−ブチル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(3−(4−(4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(4−メトキシ−3−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(3−(4−(4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−5−メチルフェニル)アクリルアミド、
N−(3−(4−(4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(ピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(((3R,4S)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(((3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(4−メトキシ−5−(5−メチル−4−(4−((メチル(1−メチルアゼチジン−3−イル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(((3R,4S)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(((3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
(R)−N−(5−(4−(4−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(5−(4−(4−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(ピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−(4−(4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(4−メトキシ−5−(5−メチル−4−(4−(モルホリノメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(5−(4−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
(R)−N−(5−(4−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−(4−(4−(((3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(4−メトキシ−5−(4−(4−((3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(((3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−4−メチル−1H−ピロール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(5−クロロ−4−(4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−クロロピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(5−クロロ−4−(4−(((3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(5−クロロ−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(5−クロロ−4−(4−(((3R,4S)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−シクロプロピル−4−(((3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(3−(4−(4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−
(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−(アゼチジン−1−イルメチル)−4−メチル−1H−ピロール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(5−フルオロ−4−(4−(((3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−イソプロポキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(4−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシビフェニル−2−イル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(4−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2’,5−ジメトキシビフェニル−2−イル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(2−(ジメチルアミノ)−5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−シクロプロピル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(5−クロロ−4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−p−トリル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−p−トリル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(2−(ジメチルアミノ)−5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(2−(アゼチジン−1−イル)−5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(4−メトキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(4−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−tert−ブチル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(2−(アゼチジン−1−イル)−5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(2,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(4−メトキシ−2−モルホリノ−5−(4−(3−フェニル−4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(ヒドロキシメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((エチル(メチル)アミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−tert−ブチル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−tert−ブチル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−tert−ブチル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−シクロプロピル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−シクロプロピル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−シクロプロピル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−(チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−シクロプロピル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−tert−ブチル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(エチル(2−メトキシエチル)アミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(フラン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−5−(4−(3−シクロプロピル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−(アゼチジン−1−イルメチル)−4−(フラン−3−イル)−1H−ピロール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−4−(フラン−3−イル)−1H−ピロール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−シクロプロピル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−(メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
N−(2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−5−(4−(3−シクロプロピル−4−((エチル(メチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(2−(アゼチジン−1−イル)−5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−シクロプロピル−4−((エチル(メチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(2−(アゼチジン−1−イル)−5−(4−(3−(アゼチジン−1−イルメチル)−4−メチル−1H−ピロール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−(アゼチジン−1−イルメチル)−4−メチル−1H−ピロール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−2−(ジメチルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(2−(ジメチルアミノ)−5−(4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−4−メチル−1H−ピロール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−5−(4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−1−イル)−5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((エチル(メチル)アミノ)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、またはその薬学的に許容され得る塩。
本発明の化合物は、キナーゼパネル(野生型および/またはその変異型)に対してスクリーニングされ、キナーゼパネルの少なくとも1種類のキナーゼの活性を阻害するものである。キナーゼの例としては、限定されないが、EGFRおよびJAK3(JH1ドメイン触媒性)キナーゼ、ならびにその変異型形態が挙げられる。そのため、本発明の化合物および組成物は、かかるキナーゼと関連しているか、またはかかるキナーゼによって媒介される疾患または障害の病態および/または症候性にかかるキナーゼが寄与している疾患または障害の処置に有用である。
上皮成長因子受容体(EGFR;ErbB−1;ヒトではHER1)は、細胞外タンパク質リガンドの上皮成長因子ファミリー(EGFファミリー)の構成員の細胞表面受容体である。上皮成長因子受容体は、4つの関連する受容体型チロシンキナーゼ:EGFR(ErbB−1)、HER2/c−neu(ErbB−2)、Her 3(ErbB−3)およびHer 4(ErbB−4)のサブファミリーであるErbB受容体ファミリーの構成員である。EGFRの発現または活性に影響を及ぼす変異によってがんとなり得る。
ヤヌスキナーゼ3(JAK3)は、ヤヌスキナーゼファミリーに属するチロシンキナーゼである。ヤヌスファミリーの他の構成員としてはJAK1、JAK2およびTYK2が挙げられる。これは、サイトカイン受容体と特異的に関連しているサイトゾルチロシンキナーゼである。サイトカイン受容体タンパク質には酵素活性がないため、この受容体は、そのリガンド(例えば、サイトカイン)が結合したときにシグナル伝達を開始させるのにJAKに依存性である。サイトカイン受容体は、その異なるドメインおよび活性化モチーフに基づいて5つの主なサブグループに分けることができる。JAK3は、共通γ鎖(γc)を用いるI型受容体のシグナル伝達に必要とされる。
本明細書において提供する化合物、例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグもしくは異性体の治療的使用では、かかる化合物は、治療有効量で、単独または医薬組成物の一部としてのいずれかで投与される。したがって、本明細書において、本明細書において提供する少なくとも1種類の化合物、例えば、式(I)の少なくとも1種類の化合物、その薬学的に許容され得る塩および/または溶媒和物と、1種類以上の薬学的に許容され得る担体、希釈剤、佐剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。また、かかる化合物および組成物は、単独または1種類以上のさらなる治療用薬剤と併用して投与される。かかる化合物および組成物の投与方法としては、限定されないが、静脈内投与、吸入、経口投与、経直腸投与、非経口、硝子体内投与、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経真皮投与、経表面投与、経眼投与、口腔内投与、経気管投与、経気管支投与、舌下投与または目への投与が挙げられる。本明細書において提供する化合物は、既知の医薬製剤によって、例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、経直腸投与のための坐剤、非経口または筋肉内投与のための滅菌液剤または懸濁剤、経表面投与のためのローション剤、ゲル剤、軟膏またはクリーム剤などによって投与される。
1.試料は、Zorbax Eclipse XDB−C18(3.5μm)逆相カラム(4.6×50mm)を有するAgilent Technologies 6120 MSDシステムに流し、室温にて1.5mL/分の流速で流す。
2.移動相には溶媒A(水/0.1%ギ酸)と溶媒B(アセトニトリル/0.1%ギ酸)を使用する:5分間で95%/5%から0%/100%まで(A/B)。
3.質量スペクトル(m/z)は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)を用いて記録した。
4.イオン化データは、丸めを行なって整数の位までの近似値にした。
特に記載のない限り、1H NMRスペクトルはすべて、VarianシリーズMercury 300MHzまたはBruker 500MHzで実行する。観察されたプロトンはすべて、テトラメチルシランの低磁場側の100万分の1分率(ppm)として、主要なピークの表示のための慣用的な略号:例えば、s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)およびbr(ブロード)を用いて報告している。
方法A
工程1:
N−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)ホルムアミド(0.30g,1.53mmol)を4mLのTHFとDMFの混合物(1:1)中に含む溶液に、122.4mgのNaH(60%,3.06mmol)を0℃で添加した。N−ホルムアミドを、2−メトキシ−5−ニトロアニリンとギ酸から、PCT国際特許出願2006102642に記載の既知の手順によって調製した。得られたスラリーを室温まで昇温させ、30分間撹拌し、0℃まで再度冷却した。得られた混合物に、4−クロロ−2−(メチルスルホニル)ピリミジン(0.35g,1.84mmol)を2mLのTHFとDMFの混合物(1:1)中に含む溶液を添加した。2−(メチルスルホニル)ピリミジンは、mCPBAまたはOxone(登録商標)を用いて、それぞれ、PCT国際特許出願2007117465およびPCT国際特許出願2007023105に記載の既知の手順によって合成した。混合物を0℃で30分間撹拌した。冷水と3mLの1N水性NaOHを添加すると固形物が形成された。混合物を室温で30分間撹拌した。得られた固形物を濾過によって収集し、水ですすぎ洗浄し、次いで真空乾燥させ、4−クロロ−N−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)ピリミジン−2−アミンを黄色固形物として得た(0.40g,88%);MS(ESI)m/z 281[M+H]+.
3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(59.0mg,0.53mmol)を2mLのDMF中に含む溶液に28.6mgのNaH(60%,0.72mmol)を0℃で添加した。得られたスラリーを室温で30分間撹拌し、次いで0℃まで冷却した。得られた混合物に、上記の中間体(0.10g,0.36mmol)のDMF(1mL)溶液を添加した。混合物を60℃で30分間加熱し、MeOHでクエンチした。溶媒を真空除去した。冷水を添加し、固形析出物を濾過し、所望の中間体1を黄色固形物として得た(0.11g,87%);MS(ESI)m/z 355.2[M+H]+.
1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(130mg,0.59mmol)を、2−メトキシ−5−ニトロアニリン(88.6mg,0.53mmol)、Pd(OAc)2(6.5mmol,0.029mmol)、(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(BINAP,36.5mg,0.059mmol)、K2CO3(161.8mg,1.17mmol)を10mLの1,4−ジオキサン(使用前に20分間脱気)中に含む混合物に添加した。1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを、WO2013/109882A1に記載の既知の手順によって調製した。得られた混合物を100℃で5時間撹拌し、次いで真空濃縮した。冷水を添加し、析出した固形物を濾過によって収集し、DCM(5mL)で洗浄し、乾燥させ、所望の中間体1を黄色固形物として得た(0.13g,65%);MS(ESI)m/z 355.4[M+H]+.
N−(3−ニトロフェニル)ホルムアミドを使用し、中間体2を方法Aに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 325.2[M+H]+.
N−(2−メトキシ−4−モルホリノ−5−ニトロフェニル)ホルムアミドと3−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体4を方法Aに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 482[M+H]+.
2−メトキシ−5−ニトロアニリンと1−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体5を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 369.1[M+H]+.
3−メチル−IH−ピラゾールを使用し、中間体6を方法Aに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 327.1[M+H]+.
3−メチル−5−ニトロアニリンと1−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体7を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 353.1[M+H]+.
2−メトキシ−5−ニトロアニリンと1−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体8を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 355.1[M+H]+.
4−フルオロ−3−ニトロアニリンと1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体9を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 343.1[M+H]+.
中間体9(200mg,0.59mmol)、DIPEA(0.20mL,1.17mmol)をDMAA(10mL)中に含む溶液にモルホリン(0.076mL,0.88mmol)を添加した。反応混合物を80℃まで2時間加熱した。溶媒を真空除去し、混合物をDCMで抽出した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー(DCM中0から5%までのMeOH)によって精製し、所望の中間体を赤色固形物として得た(220.2mg,92%);MS(ESI)m/z 410.2[M+H]+.
1−(ピペラジン−1−イル)エタノンを使用し、中間体11を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 451.2[M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンと1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体12を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 373.1[M+H]+.
中間体12を使用し、中間体13を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 440.2[M+H]+.
中間体12を使用し、中間体14を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 455.2[M+H]+.
中間体12を使用し、中間体15を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 453.2[M+H]+.
中間体12を使用し、中間体16を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 438.2[M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンと1−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体17を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 373.1[M+H]+.
中間体17を使用し、中間体18を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 440.2[M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンと1−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体19を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 387.1
[M+H]+.
中間体19を使用し、中間体20を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 454.2[M+H]+.
中間体19を使用し、中間体21を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 467.2[M+H]+.
中間体19を使用し、中間体22を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 452.2[M+H]+.
中間体19を使用し、中間体23を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 469.2[M+H]+.
中間体17を使用し、中間体24を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 453.2[M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンと1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体25を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 359.1[M+H]+.
中間体25を使用し、中間体26を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 426.1[M+H]+.
中間体17を使用し、中間体27を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 481.2[M+H]+.
中間体25を使用し、中間体28を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 384.1[M+H]+.
中間体17を使用し、中間体29を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 454.2[M+H]+.
中間体17を使用し、中間体30を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 467.2[M+H]+.
中間体17を使用し、中間体31を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 455.2[M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンと1−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボアルデヒドを使用し、中間体32を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 386.1[M+H]+.
中間体32を使用し、中間体33を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 455.2[M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンと1−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体34を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 407.1[M+H]+.
中間体34を使用し、中間体35を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 474.1[M+H]+.
中間体12(350mg,0.94mmol)、ピラゾール(96.0mg,1.41mmol)をDMAA(10mL)中に含む溶液に炭酸セシウム(612.5mg,1.88mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した。溶媒を真空除去し、混合物をDCMで抽出した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー(DCM中0から5%までのMeOH)によって精製し、中間体36を赤色固形物として得た(315.9mg,80%);MS(ESI)m/z 421.1[M+H]+.
中間体34を使用し、中間体37を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 487.2[M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンと1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体38を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 399.1[M+H]+.
中間体38を使用し、中間体39を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 466.2[M+H]+.
工程1:
5−ブロモ−1,3−ジニトロベンゼン(0.25g,1.01mmol)を10mLのジメトキシエタン中に含む溶液に、1−メチル−1H−ピラゾール−4−ボロン酸(0.14g,1.11mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(41mg,0.05mmol)と1M Na2CO3(2.5mL)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から50%までの酢酸エチル)によって精製し、0.16gの標題化合物を黄色固形物として得た;MS(ESI)m/z 249.1[M+H]+.
上記のジニトロ化合物(0.16g,0.65mmol)のエタノール(3mL)中の混合物に硫化アンモニウム(0.5mL)を添加した。反応液を90℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を添加した。析出した固形物を濾過し、エタノールと水で洗浄し、次いで乾燥させ、0.13gのアミノ化合物を得た;MS(ESI)m/z 219.1[M+H]+.
アミノ化合物(60mg,0.27ミリモル)のアセトニトリル(10mL)溶液にギ酸(0.2mL)を添加した。反応混合物を80℃で一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水で希釈した。析出した固形物(40mg)を濾過し、直接、次の工程に使用した;MS(ESI)m/z 247.1[M+H]+.
中間体40を使用し、中間体41を方法Aに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 405.1[M+H]+.
工程1:
硝酸グアニジン(1.22g,10.00mmol)を分割して、4−ブロモ−2−メトキシアニリン(2.02g,10.00mmol)の85%硫酸(15.68mL,250.00mmol)中の冷却混合物に添加した。得られた青色混合物を0℃で45分間撹拌し、1N NaOH(40mL)と氷(120g)の充分に撹拌した混合物上にゆっくり注入した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から40%までの酢酸エチル)によって精製し、1.20gの4−ブロモ−2−メトキシ−5−ニトロベンゼンアミンを得た;MS(ESI)m/z 247.0[M+H]+.
4−ブロモ−2−メトキシ−5−ニトロアニリン(0.25g,1.01mmol)を10mLの1,4−ジオキサン中に含む溶液に、1−メチル−1H−ピラゾール−4−ボロン酸(0.14g,1.11mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(41mg,0.05mmol)および1M Na2CO3(2.5mL)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から50%までの酢酸エチル)によって精製し、標題化合物を得た;MS(ESI)m/z 259.1[M+H]+.
4−ピラゾロアミノ化合物(0.16g,0.65mmol)のアセトニトリル(16mL)溶液にギ酸(0.7mL)を添加した。反応混合物を80℃まで16時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を水で希釈した。析出した固形物(0.14g)を濾過し、直接、次の工程に使用した;MS(ESI)m/z 277.1[M+H]+.
中間体42を使用し、中間体43を方法Aに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 435.2[M+H]+.
1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルボロン酸を使用し、中間体44を中間体42の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 292.1[M+H]+.
中間体44を使用し、中間体45を方法Aに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 450.2[M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンを使用し、中間体46を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 254.1[M+H]+.
1−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボアルデヒドと中間体46を使用し、中間体47を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 457.2[M+H]+.
1−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドと中間体46を使用し、中間体48を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 458.2[M+H]+.
4−フルオロ−2−イソプロポキシ−5−ニトロアニリンと1−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体49を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 401.1[M+H]+.
中間体49を使用し、中間体50を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 468.2[M+H]+.
中間体44を使用し、中間体51を方法Aに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 450.2[M+H]+.
ベンゼンボロン酸と4−ブロモ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンを使用し、中間体52を中間体42の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 245.1[M+H]+.
中間体52を使用し、中間体53を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 431.1[M+H]+.
中間体46と(1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノールを使用し、中間体54を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 442.2[M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンと3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体55を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 429.2[M+H]+.
2−メトキシフェニルボロン酸と4−ブロモ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンを使用し、中間体56を中間体42に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 275.1[M+H]+.
中間体56を使用し、中間体57を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 461.2[M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンと4,4−ジフルオロピペリジンを使用し、中間体58を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 288.1[M+H]+.
中間体58を使用し、中間体59を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 474.2[M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンと1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体60を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 387.1[M+H]+.
中間体60を使用し、中間体61を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 454.2[M+H]+.
中間体12を使用し、中間体62を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 398.2[M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンと1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体63を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 435.1[M+H]+.
中間体63を使用し、中間体64を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 502.2[M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンと1−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体65を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 393.0[M+H]+.
中間体65を使用し、中間体66を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 460.1[M+H]+.
中間体12と1−(2−フルオロエチル)ピペラジン塩酸塩を使用し、中間体67を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 485.2[M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンと1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3−p−トリル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体68を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 449.1[M+H]+.
中間体68を使用し、中間体69を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 516.2[M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンと1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体70を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 453.1[M+H]+.
中間体70を使用し、中間体71を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 520.2[M+H]+.
中間体55を使用し、中間体72を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 496.2[M+H]+.
中間体63を使用し、中間体73を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 460.2[M+H]+.
中間体63を使用し、中間体74を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 472.2[M+H]+.
2,4−ジクロロピリミジンと4 3−フェニル−1H−ピラゾールを使用し、中間体75をWO2013/109882に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z
257.1[M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンを使用し、中間体76を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 267.1[M+H]+.
中間体75と中間体76を使用し、中間体77を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 487.2[M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンと3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体78を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 415.2[M+H]+.
中間体78を使用し、中間体79を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 482.2[M+H]+.
N−(2−メトキシ−4−モルホリノ−5−ニトロフェニル)ホルムアミドと3−(チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体80を方法Aに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 508.1[M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンと1−(2−クロロピリミジン−4−イル)−3−(2,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体81を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 447.2[M+H]+.
中間体81を使用し、中間体82を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 530.2[M+H]+.
中間体64(0.2g,0.40mmol)のTHF(5mL)溶液に4.0mLのDIBAL(トルエン中1M溶液)を0℃で添加した。反応混合物を50℃で16時間加熱した。氷水を反応液中に添加した。溶媒を真空除去し、得られた混合物をDCMで抽出し、NaSO4上で乾燥させた。所望の中間体をカラムクロマトグラフィー(DCM中0から20%までのMeOH)によって精製し、0.16gを黄色固形物として得た;MS(ESI)m/z 474.2[M+H]+.
N−(2−メトキシ−4−モルホリノ−5−ニトロフェニル)ホルムアミドと3−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体84を方法Aに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 468.2[M+H]+.
中間体63を使用し、中間体85を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 504.2[M+H]+.
中間体63を使用し、中間体86を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 502.2[M+H]+.
中間体63を使用し、中間体87を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 486.2[M+H]+.
中間体78を使用し、中間体88を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 484.2[M+H]+.
中間体78を使用し、中間体89を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 482.2[M+H]+.
中間体78を使用し、中間体90を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 466.2[M+H]+.
中間体38を使用し、中間体91を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 468.2[M+H]+.
中間体38を使用し、中間体92を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 466.2[M+H]+.
中間体38を使用し、中間体93を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 450.2[M+H]+.
N−(2−メトキシ−4−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−5−ニトロフェニル)ホルムアミドと3−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体94を方法Aに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 470.2[M+H]+.
N−(2−メトキシ−4−(メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)−5−ニトロフェニル)ホルムアミドと3−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体95を方法Aに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 468.2[M+H]+.
N−(2−メトキシ−5−ニトロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)ホルムアミドと3−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体96を方法Aに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 452.2[M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンと1−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体97を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 449.1[M+H]+.
中間体97を使用し、中間体98を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 516.2[M+H]+.
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンと1−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体99を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 413.1[M+H]+.
中間体99を使用し、中間体100を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 480.2[M+H]+.
中間体78を使用し、中間体101を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 498.2[M+H]+.
N−(2−メトキシ−4−モルホリノ−5−ニトロフェニル)ホルムアミドと3−(フラン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体102を方法Aに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 492.2[M+H]+.
N−(2−メトキシ−4−モルホリノ−5−ニトロフェニル)ホルムアミドと4−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボアルデヒドを使用し、中間体103を方法Aに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 503.2[M+H]+.
中間体38を使用し、中間体104を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 507.2[M+H]+.
N−(2−メトキシ−4−モルホリノ−5−ニトロフェニル)ホルムアミドと4−(フラン−3−イル)−1H−ピロール−3−カルボアルデヒドを使用し、中間体105を方法Aに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 509.2[M+H]+.
中間体99を使用し、中間体106を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 480.2[M+H]+.
中間体63を使用し、中間体107を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 543.2[M+H]+.
N−(2−メトキシ−4−モルホリノ−5−ニトロフェニル)ホルムアミドと3−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドを使用し、中間体108を方法Aに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 503.2[M+H]+.
中間体38を使用し、中間体109を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 436.2[M+H]+.
1−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボアルデヒドと4−(アゼチジン−1−イル)−2−メトキシ−5−ニトロベンゼンアミンを使用し、中間体110を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 427.2[M+H]+.
1−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボアルデヒドと5−メトキシ−N1,N1−ジメチル−2−ニトロベンゼン−1,4−ジアミンを使用し、中間体111を方法Bに記載のようにして調製した;MS
(ESI)m/z 415.2[M+H]+.
1−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−カルボアルデヒドと4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリンを使用し、中間体112を方法Bに記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 444.1[M+H]+.
中間体112を使用し、中間体113を中間体10の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 523.2[M+H]+.
工程1:
中間体1(35.0mg,0.10mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA,50μL,0.30mmol)をジメチルアセトアミド(DMAA,2mL)中に含む溶液に18.5mgのアゼチジン塩酸塩(0.20mmol)を室温で添加した。20分間撹拌した後、62.8mgのナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(NaBH(OAc)3,0.30mmol)を混合物中に添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、混合物をカラムクロマトグラフィー(DCM中0から10%までのMeOH)によって精製し、4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)ピリミジン−2−アミンを赤色固形物として得た(32.0mg,82%);MS(ESI)m/z 396.2[M+H]+.
上記のニトロ化合物(56.0mg,0.14mmol)を、エタノールと水(5:1)の3mLの混合物中に含む溶液に、78.2mgの鉄(1.42mmol)と塩化アンモニウム(38.0mg,0.71mmol)を添加した。混合物を80℃まで2時間加熱した。MeOH中2Mのアンモニアの溶液(2mL)を添加し、得られた混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮した。得られた残渣をDCMで抽出し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗製油状物をカラムクロマトグラフィー(0.1%のNH3を含むDCM中0から20%までのMeOH)によって精製し、N−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イル)−6−メトキシベンゼン−1,3−ジアミンをオフホワイト色固形物として得た(38.0mg,69%);MS(ESI)m/z 366.2[M+H]+.
上記のアニリン(36.0mg,0.10mmol)とDIPEA(18.8μL,0.11mmol)をDCM(2mL)中に含む溶液に、塩化アクリロイル(8.01μL,0.10mmol)のDCM(0.2mL)溶液を−20℃で添加した。混合物を1時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液の添加によってクエンチした。混合物をDCMで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー(0.1%のNH3を含むDCM中0から10%までのMeOH)によって精製し、標題化合物をオフホワイト色固形物として得た。(26.9mg,65%);MS(ESI)m/z 420.2[M+H]+.
中間体1とアゼチジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 436.2[M+H]+.
中間体2とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 390.2[M+H]+.
中間体2とアゼチジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 406.2[M+H]+.
中間体3とアゼチジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 420.2[M+H]+.
中間体71とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 573.3[M+H]+.
中間体72とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 549.3[M+H]+.
中間体5とアゼチジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 450.2[M+H]+.
中間体6を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 351.2[M+H]+.
中間体7とアゼチジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 434.2[M+H]+.
中間体8とアゼチジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 436.2[M+H]+.
中間体10とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 475.3[M+H]+.
中間体11とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 516.3[M+H]+.
中間体13とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 505.3[M+H]+.
中間体13とアゼチジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 521.3[M+H]+.
中間体14とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 520.3[M+H]+.
中間体15とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 518.3[M+H]+.
中間体16とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 503.3[M+H]+.
中間体18とアゼチジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 521.3[M+H]+.
中間体18と(3R,4S)−ピロリジン−3,4−ジオール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 551.3[M+H]+.
中間体18と(3S,4R)−4−メトキシピロリジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 565.3
[M+H]+.
中間体18とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 493.3[M+H]+.
中間体18とN,1−ジメチルアゼチジン−3−アミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 548.3[M+H]+.
中間体20とアゼチジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 535.3[M+H]+.
中間体20と(3R,4S)−ピロリジン−3,4−ジオール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 565.3[M+H]+.
中間体20と(3S,4R)−4−メトキシピロリジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 579.3
[M+H]+.
中間体20と(R)−ピロリジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 549.3[M+H]+.
中間体20と(S)−ピロリジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 549.3[M+H]+.
中間体21とアゼチジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 548.3[M+H]+.
中間体22とアゼチジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 533.3[M+H]+.
(4−(4−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド
中間体23とアゼチジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 550.3[M+H]+.
中間体18とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 505.3[M+H]+.
中間体24とモルホリンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 548.3[M+H]+.
中間体26とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 491.2[M+H]+.
中間体26と(S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 548.3[M+H]+.
中間体24とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 518.3[M+H]+.
中間体27とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 546.3[M+H]+.
中間体28とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 449.2[M+H]+.
中間体26と(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 548.3[M+H]+.
中間体29とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 519.3[M+H]+.
中間体30とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 532.3[M+H]+.
中間体31とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 520.3[M+H]+.
中間体31と(3S,4R)−4−メトキシピロリジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 580.3[M+H]+.
中間体13と3−メトキシアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 535.3[M+H]+.
中間体13と(3S,4R)−4−メトキシピロリジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 565.3[M+H]+.
中間体13とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 493.3[M+H]+.1H NMR: δ(DMSO−d6),2.13 ppm(6H,s),2.26 ppm(3H,s),2.83−2.86 ppm(4H,t),3.80−3.81 ppm(4H,t),3.90 ppm(3H,s),5.80 ppm(1H,d),6.34−6.39 ppm(1H,d),6.67−6.76 ppm(1H,q),6.94(1H,s),7.17 ppm(1H,d),8.09 ppm(1H,s),8.45 ppm(1H,d),8.91 ppm(1H,s),9.01 ppm(1H,s),9.12 ppm(1H,s)
中間体15とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 506.3[M+H]+.
中間体33とアゼチジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 534.3[M+H]+.
中間体35とアゼチジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 555.2[M+H]+.
中間体35とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 539.2[M+H]+.
中間体35と(3S,4R)−4−メトキシピロリジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 599.2[M+H]+.
中間体35とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 527.2[M+H]+.
中間体36とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 539.2[M+H]+.
中間体37と(3R,4S)−ピロリジン−3,4−ジオール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 598.3[M+H]+.
中間体39とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 531.3[M+H]+.1H NMR: δ(DMSO−d6),0.90−0.95 ppm(4H,m),1.92−2.03 ppm(3H,m),2.84−2.85 ppm(4H,m),3.14 ppm(4H,t),3.53 ppm(2H,s),3.80−3.82 ppm(4H,m),3.89 ppm(3H,s),5.82 ppm(1H,d),6.39−6.44(1H,d),6.69−6.78 ppm(1H,q),6.93 ppm(1H,s),7.09 ppm(1H,d),8.09 ppm(1H,s),8.43 ppm(1H,d),8.85 ppm(1H,s),8.98 ppm(1H,s),9.14 ppm(1H,s)
中間体39と(3S,4R)−4−メトキシピロリジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 591.3[M+H]+.
中間体41とアゼチジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 486.2[M+H]+.
中間体43とアゼチジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 516.2[M+H]+.
中間体45とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 515.3[M+H]+.
中間体47とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 522.3[M+H]+.
中間体48と(3S,4R)−4−メトキシピロリジン−3−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 583.3[M+H]+.
中間体48とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 523.3[M+H]+.
中間体50とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 533.3[M+H]+.
中間体51とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 515.3[M+H]+.
中間体53とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 496.2[M+H]+.
中間体54を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 466.2[M+H]+.
中間体72とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 561.3[M+H]+.
中間体57とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 526.3[M+H]+.
中間体59とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 539.3[M+H]+.
中間体61とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 519.3[M+H]+.
中間体62とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 451.3[M+H]+.
中間体13と3−フルオロアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 523.3[M+H]+.
中間体64とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 555.3[M+H]+.1H NMR: δ(DMSO−d6),2.21 ppm(6H,s),2.85−2.86 ppm(4H,t),3.46 ppm(2H,s),3.81−3.83 ppm(4H,t),3.91 ppm(3H,s),5.82−6.43 ppm(2H,dd),6.72−6.76 ppm(1H,dd),6.96 ppm(1H,s),7.34−7.35(1H,d),7.41−7.43 ppm(1H,t),7.47−7.50 ppm(2H,t),8.04−8.05 ppm(2H,d),8.18 ppm(1H,s),8.53−8.54 ppm(1H,d),9.07 ppm
(1H,s),9.15 ppm(2H,s)
中間体39とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 519.3[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.92−0.95(m,4H),2.00−2.06(m,1H),2.19(br s,4H),3.18(br s,4H),3.44(s,2H),3.82(d,J = 4.5 Hz,4H),3.91(s,3H),5.80(dd,J = 1.5 Hz,10 Hz,1H),6.37(dd,J = 2.0 Hz,17 Hz,1H),6.45−6.68
(m,1H),6.96(s,1H),7.13(d,J = 5.0 Hz,1H),8.00(s,1H),8.44(d,J = 5.0 Hz,1H),8.86(s,1H),9.05(br d,J = 7.0 Hz,1H)
中間体20とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 507.3[M+H]+.1H NMR: δ(DMSO−d6),2.12 ppm(6H,s),2.26 ppm(3H,s),2.82−2.84 ppm(4H,t),3.79−3.81 ppm(4H,t),3.90 ppm(3H,s),5.79 ppm(1H,d),6.31−6.36 ppm(1H,d),6.66−6.75 ppm(1H,q),6.93(1H,s),7.96 ppm(1H,d),8.37 ppm(1H,s),8.83 ppm(1H,d),8.89 ppm(1H,s),9.11 ppm(1H,s)
中間体20とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 519.3[M+H]+.
中間体66とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 513.2[M+H]+.
中間体64とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 567.3[M+H]+.1H NMR(500 MHz,DMSO−d6) δ 2.01−1.96(m,2H),2.89−2.87(m,4H),3.18(s,2H),3.21−3.18(m,4H),3.85−3.83(m,4H),3.93(s,3H),5.85(d,J = 10 Hz,1H),6.46(d,J = 17 Hz,1H),6.73(dd,J = 17.0,10.0 Hz,1H),6.99(s,1H),7.35(d,J = 5.5 Hz,1H),7.45−7.42(m,1H),7.51(t,J = 8.0 Hz,2H),8.01(d,J = 8.5 Hz,2H),8.12(s,1H),8.53(d,J = 5.0 Hz,1H),9.07(s,1H),9.08(b rs,1H).
中間体67とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 538.3[M+H]+.
中間体69とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 569.3[M+H]+.
中間体71とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 585.3[M+H]+.
中間体69とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 581.3[M+H]+.1H NMR: δ(DMSO−d6),1.08−1.23 ppm(4H,m),1.96 ppm(2H,t),2.37 ppm(4H,s),2.85−2.86 ppm(5H,m),3.18 ppm(4H,t),3.57 ppm(3H,s),3.81−3.83 ppm(5H,m),3.91 ppm(3H,s),5.86 ppm(1H,d),6.45−6.50 ppm(1H,d),6.72−6.81 ppm(1H,q),6.96(1H,s),7.28−7.32 ppm(3H,m),7.90 ppm(2H,d),8.19 ppm(1H,s),8.52 ppm(1H,d),9.07 ppm(2H,d),9.17 ppm(1H,s)
中間体73とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 513.3[M+H]+.1H NMR: δ(DMSO−d6),2.21 ppm(6H,s),2.66 ppm(6H,s),3.46 ppm(2H,s),3.91 ppm(3H,s),5.77−5.81 ppm(1H,dd),6.37−6.43 ppm(1H,d),6.75−6.84 ppm(1H,q),6.91(1H,s),7.33 ppm(1H,d),7.40−7.51 ppm(3H,m),8.04 ppm(2H,d),8.16 ppm(1H,s),8.52 ppm(1H,d),8.98 ppm(1H,br),9.1 1 ppm(1H,s),9.28 ppm(1H,s)
中間体74とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 525.3[M+H]+.
中間体77を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 511.3[M+H]+.
中間体79とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 535.3[M+H]+.1H NMR: δ(DMSO−d6),1.39 ppm(9H,s),2.15 ppm(6H,s),2.83−2.85 ppm(4H,t),3.40 ppm(2H,s),3.81 ppm(4H,t),3.90 ppm(3H,s),5.86 ppm(1H,d),6.35−6.41 ppm(1H,d),6.68−6.77 ppm(1H,q),6.94(1H,s),7.18 ppm(1H,d),8.09 ppm(1H,s),8.46 ppm(1H,d),8.88 ppm(1H,s),9.01 ppm(1H,s),9.12 ppm(1H,s)
中間体74とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 537.3[M+H]+.1H NMR: δ(DMSO−d6),1.05−1.30 ppm(4H,m),1.97 ppm(2H,t),2.20−2.27 ppm(3H,m),3.15 ppm(4H,t),3.57 ppm(2H,s),3.83−3.86 ppm(10H,m),5.77 ppm(1H,d),6.24 ppm(1H,s),6.33−6.38(1H,d),6.51−6.60 ppm(1H,q),7.22 ppm(1H,d),7.42−7.52 ppm(3H,m),7.93−8.00 ppm(3H,m),8.18 ppm(1H,s),8.46 ppm(1H,d),8.73 ppm(1H,s),9.32 ppm(1H,s)
中間体80とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 561.2[M+H]+.1H NMR: δ(DMSO−d6),2.22 ppm(6H,s),2.84 ppm(4H,t),3.51 ppm(2H,s),3.81 ppm(4H,t),3.91 ppm(3H,s),5.82−5.86 ppm(1H,dd),6.39−6.45 ppm(1H,d),6.70−6.79 ppm(1H,q),6.96(1H,s),7.19 ppm(1H,t),7.27 ppm(1H,d),7.62 ppm(1H,d),7.78 ppm(1H,d),8.18 ppm(1H,s),8.53 ppm(1H,d),9.06 ppm(1H,s),9.15 ppm(2H,s)
中間体82とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 583.3[M+H]+.
中間体64とピロリジンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 581.3[M+H]+.1H NMR: δ(DMSO−d6),1.65−1.75 ppm(4H,m),2.85 ppm(4H,s),3.66 ppm(2H,s),3.81 ppm(4H,t),3.91 ppm(3H,s),5.79−5.83 ppm(1H,d),6.35−6.40 ppm(1H,d),6.69−6.78 ppm(1H,q),6.96(1H,s),7.34..ppm(1H,d),7.42−7.52 ppm(3H,m),8.04 ppm(2H,d),8.19 ppm(1H,s),8.53 ppm(1H,d),9.04 ppm(1H,s),9.12 ppm(2H,d)
中間体83を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 528.2[M+H]+.
中間体64とN−エチルメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 569.3[M+H]+.1H NMR: δ(DMSO−de),1.04 ppm(3H,t),2.17 ppm(6H,s),2.84−2.86 ppm(4H,t),3.53 ppm(2H,s),3.81−3.82 ppm(4H,t),3.91 ppm(3H,s),5.81 ppm(1H,d),6.36−6.42 ppm(1H,d),6.69−6.78 ppm(1H,q),6.96(1H,s),7.34 ppm(1H,d),7.36−7.51 ppm(3H,m),8.07 ppm(2H,d),8.19 ppm(1H,s),8.54 ppm(1H,d),9.06 ppm(1H,s),9.14 ppm(2H,d)
中間体84とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 521.3[M+H]+.
中間体85とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 557.3[M+H]+.
中間体85とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 569.3[M+H]+.
中間体86とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 555.3[M+H]+.1H NMR: δ(DMSO−d6),2.22 ppm(6H,s),3.47 ppm(2H,s),3.87 ppm(3H,s),4.42−4.49 ppm(3H,m),4.61−4.65 ppm(2H,t),5.83 ppm(1H,d),6.40−6.46 ppm(1H,dd),6.73 ppm(1H,s),6.78−6.87 ppm(1H,q),7.35 ppm(1H,d),7.40−7.52 ppm(3H,m),8.05 ppm(2H,d),8.18 ppm(1H,s),8.54 ppm(1H,d),9.12 ppm(2H,d),9.30 ppm(1H,s)
中間体86とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 567.3[M+H]+.
中間体87とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 539.3[M+H]+.
中間体87とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 551.3[M+H]+.
中間体88とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 537.3[M+H]+.
中間体88とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 549.3[M+H]+.
中間体89とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 535.3[M+H]+.
中間体89とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 547.3[M+H]+.
中間体90とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 519.3[M+H]+.
中間体90とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 531.3[M+H]+.
((2−メトキシエチル)(メチルアミノ)フェニル)アクリルアミド
中間体91とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 521.3[M+H]+.
中間体91とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 533.3[M+H]+.
(メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
中間体92とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 519.3[M+H]+.
中間体92とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 531.3[M+H]+.
(ピロリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド
中間体93とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 503.3[M+H]+.
中間体93とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 515.3[M+H]+.
(2−メトキシエチル(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
中間体94とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 523.3[M+H]+.
((2−メトキシエチル(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
中間体94とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 535.3[M+H]+.
中間体95とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 521.3[M+H]+.
(メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
中間体95とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 533.3[M+H]+.
中間体96とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 505.3[M+H]+.
(ピロリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド
中間体96とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 517.3[M+H]+.
中間体80とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 573.2[M+H]+.
中間体84とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 533.3[M+H]+.
中間体98とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 569.3[M+H]+.
中間体98とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 581.3[M+H]+.
中間体100とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 533.3[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ ppm 0.89−0.96(m,4H),2.05−2.09(m,1H),2.30(br s,4H),2.46(s,3H),2.85−2.87(m,4H),3.18(br s,4H),3.82(t,J = 4.5 Hz,4H),3.90(s,3H),5.79(dd,J = 1.5,10.0 Hz,1H),6.33(dd,J = 1.5,17 Hz,1H),6.64−6.69(m,1H),6.95(s,1H),7.88(s,1H),8.35(s,1H),8.85(s,1H),8.90(s,1H),9.03(s,1H).
中間体100とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 545.3[M+H]+.
中間体4とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 535.3[M+H]+.
中間体4とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 547.3[M+H]+.
中間体101とジメチルアミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 551.3[M+H]+.
中間体102とジメチルアミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 545.3[M+H]+.
中間体103とジメチルアミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 556.3[M+H]+.
中間体104とジメチルアミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 560.3[M+H]+.
中間体105とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 574.3[M+H]+.
中間体105とジメチルアミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 562.3[M+H]+.
中間体106とジメチルアミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 533.3[M+H]+.1H NMR: δ(DMSO−d6),0.88−0.93 ppm(5H,m),2.05−2.06 ppm(2H,m),2.15 ppm(6H,s),2.44 ppm(6H,s),3.43 ppm(2H,s),3.84 ppm(3H,t),4.37〜4.46(3H,m),4.59〜4.63(2H,m),5.80 ppm(1H,d),6.33−6.39 ppm(1H,dd),6.68 ppm(1H,s),6.69−6.83 ppm(1H,q),7.94 ppm(1H,s),8.34 ppm(1H,s),8.79 ppm(1H,s),8.94 ppm(1H,s),9.25 ppm(1H,s)
中間体107とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 608.3[M+H]+.
中間体107とジメチルアミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 596.3[M+H]+.1H NMR: δ(DMSO−d6),2.06 ppm(3H,s),2.22 ppm(6H,s),2.81−2.85 ppm(5H,m),3.47 ppm(2H,s),3.67 ppm(4H,t),3.90 ppm(3H,s),5.82−5.85 ppm(1H,dd),6.40−6.45 ppm(1H,d),6.72−6.84 ppm(1H,q),6.97(1H,s),7.35 ppm(1H,d),7.42−7.52 ppm(4H,m),8.05 ppm(1H,d),8.18
ppm(1H,s),8.54 ppm(1H,d),9.13−9.18 ppm(3H,m)
中間体108とジメチルアミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 556.3[M+H]+.1H NMR: δ(DMSO−d6),0.91−0.95 ppm(5H,m),1.04 ppm(3H,t),2.05 ppm(6H,s),2.17 ppm(3H,s),2.80−2.84 ppm(5H,m),3.55−3.57 ppm(2H,m),3.66 ppm(4H,t),3.88 ppm(3H,s),5.80 ppm(1H,d),6.33−6.39 ppm(1H,dd),6.69−6.78 ppm(1H,q),6.94(1H,s),7.11 ppm(1H,d),8.09
ppm(1H,s),8.44 ppm(1H,d),8.91 ppm(1H,s),9.05 ppm(1H,s),9.14 ppm(1H,s)
中間体104とN−メチルエタンアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 574.3[M+H]+.
中間体106とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 572.3[M+H]+.1H NMR: δ(DMSO−d6),0.81−0.95 ppm(5H,m),1.93 ppm(3H,t),2.06 ppm(3H,s),2.80−2.84 ppm(5H,m),3.11 ppm(4H,t),3.51 ppm(3H,s),3.61−3.72 ppm(6H,m),3.82−3.92 ppm(5H,m),5.84 ppm(1H,d),6.41−6.46 ppm(1H,d),6.72−6.81 ppm(1H,q),6.94(1H,s),7.10 ppm(1H,d),8.09 ppm(1H,s),8.43 ppm(1H,d),8.86 ppm(1H,s),9.05 ppm(1H,s),9.16 ppm(1H,s)
中間体109とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 501.3[M+H]+.1H NMR: δ(DMSO−d6),0.88−0.93 ppm(5H,m),1.92−1.99 ppm(3H,m),2.21 ppm(3H,t),3.11 ppm(4H,t),3.48 ppm(2H,s),3.80−3.88 ppm(9H,m),5.73 ppm(1H,d),6.22 ppm(1H,s),6.29−6.34 ppm(1H,d),6.49−6.52 ppm(1H,q),6.99(1H,d),7.90 ppm(1H,s),8.06 ppm(1H,s),8.36 ppm(1H,d),8.48 ppm(1H,s),9.29 ppm(1H,s)
中間体39とN−エチルメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 533.3[M+H]+.1H NMR: 6(DMSO−d6),0.91−0.94 ppm(4H,m),1.03 ppm(3H,t),2.07−2.14 ppm(4H,m),2.83−2.85 ppm(4H,t),3.50 ppm(2H,s),3.79−3.81 ppm(4H,t),3.89 ppm(3H,s),5.76−5.82 ppm(1H,dd),6.32−6.38 ppm(1H,dd),6.67−6.76 ppm(1H,q),6.93(1H,s),7.11 ppm(1H,d),8.08 ppm
(1H,s),8.43 ppm(1H,d),8.88 ppm(1H,s),8.99 ppm(1H,s),9.12 ppm(1H,s)
中間体110とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 492.2[M+H]+.
中間体111とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 480.4[M+H]+.
中間体111とジメチルアミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 468.2[M+H]+.
中間体113とジメチルアミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 578.3[M+H]+.
中間体13とN−エチルメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例1に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 507.4[M+H]+.
化合物146をUS8626132B2に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 356.4[M+H]+.
化合物147をUS8626132B2に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 365.3[M+H]+.
化合物148をUS8626132B2に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 492.5[M+H]+.
化合物149をUS8626132B2に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 425.4[M+H]+.
化合物150をUS8626132B2に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 426.3[M+H]+.
化合物151をUS8626132B2に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 451.5[M+H]+.
中間体64を使用し、化合物152を実施例1の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 531.2[M+H]+.
化合物152を使用し、化合物153を実施例1の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 501.4[M+H]+.
化合物153を使用し、化合物154を実施例1の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 569.3[M+H]+.
化合物153を使用し、化合物155を実施例1の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 583.3[M+H]+.
化合物153を使用し、化合物157を実施例1の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 597.3[M+H]+.
化合物153を使用し、化合物157を実施例1の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 557.7[M+H]+.
化合物153を使用し、化合物158を実施例1の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 569.7[M+H]+.
化合物153を使用し、化合物159を実施例1の調製に記載のようにして調製した;MS(ESI)m/z 585.6[M+H]+.
本発明の化合物を、SYK、KDR、JAK3およびEGFR変異型を含むキナーゼパネルの阻害能を測定するためにアッセイした。
本発明の化合物を、最初に保存のために100%DMSO中で10mMまで希釈し、1uM〜10uMの範囲の化合物濃度を作製するためのキナーゼバッファー溶液にした。本発明の化合物の連続希釈物を96ウェルプレート(Greiner Biosciences(商標))内に6μLずつで分注した。第1世代の可逆的インヒビターエルロチニブおよび不可逆的インヒビターアファチニブを参照化合物として使用した。精製ヒト完全長SYK、KDRおよび切断型ヒトJAK3、EGFR変異型、例えば、del E746−A750、L858R、L858R/T790Mおよびdel E746−A750/T790M(Carna Biosciences(商標))をキナーゼバッファー中で希釈し、化合物溶液に添加し、室温で30分間(EGFR変異型は2時間)プレインキュベートした。次に、概略ATP濃度(EGFR変異型は1mM)のATP(Teknova(商標))と基質の溶液(SYKではUlight(商標)−TKペプチド、KDRとJAK3ではUlight(商標)−Jak1、およびEGFR変異型(PerkinElmer(商標))ではUlight(商標)−PolyGT)(12μLずつ)を、化合物溶液と酵素を入れたウェルに添加し、1時間インキュベートした。インキュベーション後、EDTA、水およびLance検出バッファー(PerkinElmer(商標))で作製した停止溶液(12μLずつ)を反応混合物に添加し、リン酸化を停止させた。停止溶液の添加および5分間の振盪後、ユーロピウム標識抗体、水およびLance検出バッファーを含む検出溶液(12μLずつ)を反応混合物に添加し、50分間、再度インキュベートした。基質のリン酸化を、検出溶液の添加および50分間のインキュベーション後に測定される665nm発光の関数にした。
式(I)の化合物は、有用な薬理学的特性を示した。本明細書で用いる場合、半数阻害濃度(IC50)は、所与のキナーゼ活性に対する式(I)の化合物による50%阻害を示す(例えば、インヒビターなしで処理した対照では0%阻害)。式(I)の化合物は、パネルの所与のプロテインキナーゼの種々のレベルの阻害を示した。一部の特定の化合物は、表1〜5に示されるように、すべての試験EGFR変異型の強力な阻害および他のキナーゼKDRおよびSYKよりも良好な選択性を示した。
細胞レベルでの本発明の有効性を示すため、本発明の化合物をNSCLC細胞株に対するその効果について試験する。EGFR変異型の誤調節および、特に過剰活性化は、NSCLC株の増殖の増大に関与している。該細胞株の中でも、NSCLC PC9の細胞バイアビリティは、H1975細胞の細胞バイアビリティがEGFR L858R/T790M変異型の活性化に依存するように、EGFR del E746−A750変異型の活性化に依存する。そして、H2073の細胞バイアビリティはEGFR野生型に依存する。
本発明の化合物および参照は、American Type Culture Collection(ATCC,Manassas,VA)から入手したH2073、PC9およびH1975に対して試験した。この細胞株は、10%ウシ胎仔血清(FBS;GIBCO(商標))および0.05mMの2−メルカプトエタノールを含むロズウェルパーク記念研究所(RPMI)培地(GIBCO(商標))で維持した。細胞を96ウェル培養プレート内に3×10細胞/100μL/ウェルで播種し、連続希釈し、次いで化合物を添加した。第1世代の可逆的インヒビターエルロチニブ(Erlotinb)および不可逆的インヒビターアファチニブを参照インヒビターに使用した。37℃で72時間のインキュベーション期間後、細胞をATP Lite(Promega)アッセイに供し、化合物の細胞毒性効果を調べた。
本明細書で用いる場合、半数阻害濃度(IC50)は、所与の細胞のバイアビリティに対する式(I)の化合物による50%阻害を示す。
リン酸化レベルに対する野生型および変異型のEGFRの分子有効能を測定するため、ならびにp−野生型EGFRに対する選択性を示すため、本発明の化合物および参照をNSCLC細胞株に対するその効果について試験する。NSCLC株PC9およびH1975における変異型EGFRのリン酸化の阻害レベルは、該化合物のキナーゼ酵素有効能および細胞有効能と相関しているかどうかが理解されるように示されるはずである。このような結果に基づき、EGFR野生型よりもEGFR変異型に対する該化合物の選択性が生理学的に重要な分子レベルで対処され得る。
NSCLC株H1299、PC9およびH1975を表示した濃度の化合物で4時間処理した。第1世代の可逆的インヒビターエルロチニブおよび不可逆的インヒビターアファチニブを参照インヒビターに使用した。野生型(wild)EGFRの活性化実験のため、H1299細胞株を、3nMのEGFリガンドの添加により同時に処理した。細胞を、プロテアーゼおよびホスファターゼインヒビターカクテル(Thermo scientific)を含むRIPAバッファー(25mM Tris・HCl pH7.6,150mM NaCl,1%NP−40,1%デオキシコール酸ナトリウム,0.1%SDS)中で溶解させた。同等量のタンパク質をNuPAGE 4〜12% Bis−Tris Gel系(Invitrogen(商標))によって分離し、次いで二フッ化ポリビニリデン膜に移した。膜を抗ホスホ−Y1067 EGFR抗体(Cell Signaling Technology(商標))を用いてプロービングし、次いで、Restore Western Blot Stripping Buffer(Thermo Scientific(商標))を用いてストリッピングした。膜を、ローディングコントロールの評価のために、抗EGFR抗体または抗アクチン抗体(Cell Signaling Technology(商標))を用いて再度プロービングした。膜を増強化学発光によって可視化した。
L858R/T790Mのリン酸化の阻害レベルを計算するため、表示した濃度のインヒビターによって処理した各バンドの強度をデンシトメータによって測定して数値に変換し、各強度の数値を、表示した濃度での各アクチン対照のものと比較した。IC50値はGraphPad Prism 5によって求めた。
本明細書で用いる場合、半数阻害濃度(IC50)は、各EGFRタンパク質(例えば、p−EGFR野生型、p−EGFR del E746−A750およびp−EGFR
L858R/T790M)のY1068における所与のリン酸化レベルに対する式(I)の化合物による50%阻害を示す。
Claims (4)
- 以下から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩の、非小細胞肺癌の処置のための医薬の製造のための使用:
N−(2−(ジメチルアミノ)−5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−シクロプロピル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((エチル(メチル)アミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−シクロプロピル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、および
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド。 - N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミドまたはその薬学的に許容される塩の、非小細胞肺癌の処置のための医薬の製造のための使用。
- 以下から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む、非小細胞肺癌を処置するための医薬組成物:
N−(2−(ジメチルアミノ)−5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−シクロプロピル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−((エチル(メチル)アミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(3−シクロプロピル−4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、
N−(5−(4−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド、および
N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド。 - N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニルまたはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む、非小細胞肺癌を処置するための医薬組成物。
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CA2400447C (en) * | 2000-02-17 | 2008-04-22 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
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EP3036231B1 (en) * | 2013-08-22 | 2020-02-26 | Jubilant Biosys Ltd. | Substituted pyrimidine compounds, compositions and medicinal applications thereof |
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