KR20200043618A

KR20200043618A - 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 염을 포함하는 경구투여용 약학 조성물

Info

Publication number: KR20200043618A
Application number: KR1020180124171A
Authority: KR
Inventors: 김성규; 이덕규; 김수원; 양준모; 박융식
Original assignee: 주식회사유한양행
Priority date: 2018-10-18
Filing date: 2018-10-18
Publication date: 2020-04-28
Also published as: JP2022504943A; EP3866767A4; RS65012B1; MA53927A; EA202191061A1; JP2024016052A; LT3866767T; MX2021004457A; IL282163A; PH12021550687A1; SG11202103057RA; TW202034903A; PE20211818A1; PL3866767T3; EP4306113A3; FI3866767T3; BR112021007061A2; JP7369769B2; WO2020079637A1; DK3866767T3

Abstract

본 발명은 활성성분으로서 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드(레이저티닙, lazertinib) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 희석제로서 미결정 셀룰로오스 및 만니톨의 조합을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

Description

아미노피리미딘 유도체 또는 이의 염을 포함하는 경구투여용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for oral administration comprising an aminopyrimidine derivative or its salt}

본 발명은 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 염을 포함하는 경구투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드(레이저티닙, lazertinib) 또는 이의 염 및 희석제로서 미결정 셀룰로오스 및 만니톨의 조합을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

WO 2016/060443은 아미노피리미딘 유도체, 예를 들어 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드(레이저티닙, lazertinib) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개시한 바 있다. 상기 레이저티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 프로테인 카이네이즈(protein kinase), 특히 변이성 상피세포 성장인자 수용체(mutant epidermal growth factor receptor)에 대한 프로테인 카이네이즈를 선택적으로 억제하는 활성을 가지며, 예를 들어 비소세포폐암에 대한 효과적이고 안전한 치료법을 제공할 수 있다. 레이저티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 야생형 EGFR에 영향이 적고, T790M 단일 활성 돌연변이(EGFRm)와 이중 돌연변이에 대한 강력한 억제활성을 가진 선택성이 우수한 비가역적인 EGFR TKI로 알려져 있으며, 진행성 비소세포폐암의 원발암 및 뇌 전이를 동반한 진행성 비소세포폐암 환자 치료에 있어 치료적으로 유효한 효과를 나타낼 것으로 기대된다.

레이저티닙 또는 이의 염을 경구투여용 조성물로 제제화할 경우, 위내에서 즉시 방출된 후 소장으로 전달되어 흡수되는 메커니즘을 갖는 즉시 방출(Immediate-release) 약학 조성물의 형태로 제제화하는 것을 고려할 수 있다. 이러한 즉시 방출 약학 조성물로의 제제화는, 예를 들어 음식 혹은 동시-투여되는 약물(예를 들어, 제산제 등)에 따른, 위내 pH 변화의 영향을 최소화할 필요가 있다. 예를 들어, 공복상태의 위 내 pH는 pH 1∼3.5으로 일정하지 않으며, 식후상태의 위 내 평균 pH 또한 pH 4(pH 3∼5)를 나타내기 때문에, 활성성분의 물리화학적 성질에 따라 용출률의 편차가 발생할 수 있고, 이로 인하여 흡수속도 및 생체이용률이 변화될 수 있다.

본 발명자들은 특정 희석제들의 조합을 사용하여 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드(레이저티닙, lazertinib) 또는 이의 염을 제제화할 경우, 위내 pH 환경 변화에 따른 영향을 최소화할 수 있는 즉시 방출 약학 조성물을 제조할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 상기 약학 조성물이 우수한 안정성을 확보할 수 있도록 제제화될 수 있으며, 현저히 증가된 생체이용률 나타낸다는 것을 발견하였다.

따라서, 본 발명은 특정 희석제의 조합을 포함하는 레이저티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 경구투여용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 일 태양에 따라, 활성성분으로서 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 희석제로서 미결정 셀룰로오스 및 만니톨의 조합을 포함하는 경구투여용 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 약학 조성물에 있어서 상기 미결정 셀룰로오스와 만니톨의 중량비는 1 : 0.9 내지 1 : 3의 범위, 바람직하게는 1 : 0.9 내지 1 : 1.5의 범위일 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 붕해제로서 크로스카멜로오스나트륨을 추가로 포함할 수 있으며, 상기 크로스카멜로오스나트륨은, 조성물 총 중량에 대하여, 0.5 ∼ 10 중량%, 바람직하게는 2 ∼ 5 중량%의 범위로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 활택제로서 스테아르산마그네슘을 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 활성성분으로서 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 희석제로서 미결정 셀룰로오스 및 만니톨의 조합; 붕해제로서 크로스카멜로오스나트륨; 및 활택제로서 스테아르산마그네슘을 포함한다.

본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 활성성분은 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드 메실산염일 수 있다.

일 구현예에서, 상기 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드 메실산염은 5.614, 12.394, 14.086, 17.143, 18.020, 19.104, 21.585, 22.131 및 22.487°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 PXRD 패턴을 갖는 결정형일 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드 메실산염은 210 내지 230℃에서, 바람직하게는 217±2℃에서 용융 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램을 갖는 결정형일 수 있다.

특정 희석제들의 조합, 즉 미결정 셀룰로오스 및 만니톨의 조합을 사용하여 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드(레이저티닙, lazertinib) 또는 이의 염을 제제화할 경우, 위내 pH 환경 변화에 따른 영향을 최소화할 수 있는 즉시 방출 약학 조성물을 제조할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 우수한 안정성을 확보할 수 있도록 제제화될 수 있으며, 현저히 증가된 생체이용률 달성할 수 있다.

도 1은 참조예 1에서 제조된 레이저티닙 메실산염의 PXRD(분말 X선 회절 분석) 그래프이다.
도 2는 참조예 1에서 제조된 레이저티닙 메실산염의 시차주사열량측정(DSC) 그래프이다.
도 3은 참조예 1에서 제조된 레이저티닙 메실산염에 대해 스트레스 조건에서 수행한 안정성 시험 결과를 나타낸 사진이다(Initial: 시작 시, 2 weeks: 2주 후, 4 weeks: 4주 후).
도 4는 참조예 1에서 제조된 레이저티닙 메실산염에 대해 가속 조건에서 수행한 안정성 시험 결과를 나타낸 사진이다(Initial: 시작 시, 1 month: 1개월 후, 3 months: 3개월 후, 6 months: 6개월 후).
도 5는 정상 랫드에서 수행한, 레이저티닙 메실산염 및 레이저티닙 유리염기에 대한 약물동태 비교시험 결과를 나타낸다.
도 6은 에스오메프라졸 처리 랫드에서 수행한, 레이저티닙 메실산염 및 레이저티닙 유리염기에 대한 약물동태 비교시험 결과를 나타낸다.
도 7은 비글견에서 수행한, 레이저티닙 메실산염 및 레이저티닙 유리염기에 대한 약물동태 비교시험 결과를 나타낸다.
도 8은 본 발명에 따라 얻어진 정제(실시예 5) 및 비교예(비교예 1)의 정제를 pH 1.2의 조건하에서 용출시험을 수행한 결과를 나타낸다.
도 9는 본 발명에 따라 얻어진 정제(실시예 5) 및 비교예의 정제를 pH 4.0의 조건하에서 용출시험을 수행한 결과를 나타낸다.
도 10은 도 9의 용출시험 결과를 확대하여 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명에 따라 얻어진 정제(실시예 1 및 2) 및 비교예(비교예 3)의 정제를 pH 4.0의 조건하에서 용출시험을 수행한 결과를 나타낸다.
도 12는 본 발명에 따라 얻어진 정제(실시예 7) 및 비교예(비교예 5 및 6)의 정제를 산성단계(pH 1.0) 및 완충단계(pH 6.8)의 연속조건하에서 용출시험을 수행한 결과를 나타낸다.
도 13은 본 발명에 따라 얻어진 정제(실시예 7) 및 비교예(비교예 2)의 정제에 대한 약물동태시험을 수행하여 얻어진 혈중 농도 프로파일을 나타낸다.

본 발명은 활성성분으로서 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드(레이저티닙, lazertinib) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 희석제로서 미결정 셀룰로오스 및 만니톨의 조합을 포함하는 경구투여용 약학 조성물을 제공한다.

본 명세서에서 '희석제(diluent)' 및 '부형제(additive)'는 동일한 의미를 가지며, 서로 교환되어 사용될 수 있다. 특정 희석제의 조합, 즉 미결정 셀룰로오스 및 만니톨의 조합을 사용하여 레이저티닙 또는 이의 염을 제제화할 경우, 위내 pH 환경 변화에 따른 영향을 최소화할 수 있는 즉시 방출 약학 조성물을 제조할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 상기 위내 pH 환경 변화는 식사에 의한 pH 변화; 및 예를 들어 에스오메프라졸(esomeprazole)과 같은 양성자 펌프 저해제(proton pump inhibitor) 또는 시메티딘(cimetidine)과 같은 H2 수용체 길항제(H2-receptor antagonist), 제산제 등의 약물에 의한 pH 변화를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 약학 조성물에 있어서, N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드(레이저티닙, lazertinib) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amounts)으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 레이저티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 단위 제제당(예를 들어, 단위 정제당) 레이저티닙으로서 10 ∼ 320 mg의 범위로 사용될 수 있으며, 예를 들어 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 160 mg, 240 mg, 320 mg 의 함량으로 사용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 특정 희석제들의 조합, 즉 미결정 셀룰로오스 및 만니톨의 조합을 포함한다. 미결정 셀룰로오스에 대한 만니톨의 중량비가 3배 이하로 사용될 경우, 레이저티닙또는 이의 염의 위내 pH 환경 변화에 따른 영향을 최소화할 수 있을 뿐만 아니라, 제제화 과정에서 우수한 혼합도(mixability) 및 타정성(compressibility)를 달성할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 상기 미결정 셀룰로오스와 만니톨의 중량비는 바람직하게는 1 : 0.5 내지 1 : 3의 범위, 더욱 바람직하게는 1 : 0.9 내지 1 : 3의 범위, 더더욱 바람직하게는 1 : 0.9 내지 1 : 1.5의 범위, 특히 바람직하게는 약 1 : 0.95 내지 1 : 1.2의 범위일 수 있다. 미결정 셀룰로오스에 대한 만니톨의 중량비가 3배를 초과할 경우 정제의 제조과정에서 혼합도 및 타정성이 저하될 수 있다. 또한, 미결정 셀룰로오스에 대한 만니톨의 중량비가 0.5배, 바람직하게는 0.9배 미만일 경우 위내 pH 환경 변화에 따른 영향 감소의 효과가 저하될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 상기 희석제에 추가하여 붕해제 및/또는 활택제(혹은 윤활제)를 포함할 수 있다.

상기 붕해제는 제제학 분야에서 사용되는 통상의 붕해제를 사용할 수 있다. 그러나, 다양한 붕해제 중 특정 붕해제 즉, 크로스카멜로오스나트륨을 사용할 경우, 위에서 붕해/용출된 약물이 장으로 이행시 석출을 현저하게 지연시키는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 붕해제로서 크로스카멜로오스나트륨을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 크로스카멜로오스나트륨은 예를 들어, 조성물 총 중량에 대하여, 0.5 ∼ 10 중량%, 바람직하게는 2 ∼ 5 중량%의 범위로 존재할 수 있다.

상기 활택제(혹은 윤활제)는 제제학 분야에서 사용되는 통상의 붕해제를 사용할 수 있다. 그러나, 다양한 활택제 중 특정 활택제 즉, 스테아르산마그네슘이 레이저티닙 또는 이의 염과 특히 우수한 배합적합성(compatibility)을 가짐으로써 우수한 안정성을 확보할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 활택제(혹은 윤활제)로서 스테아르산마그네슘을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 스테아르산마그네슘은 충분한 활택 효과를 달성하기에 충분한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 조성물 총 중량에 대하여, 0.4 ∼ 2 중량%의 범위로 존재할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 활성성분으로서 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 희석제로서 미결정 셀룰로오스 및 만니톨의 조합; 붕해제로서 크로스카멜로오스나트륨; 및 활택제로서 스테아르산마그네슘을 포함한다.

레이저티닙 메실산염이 유리 염기 형태의 화합물에 비하여 안정성, 용해도 및 생체이용률이 우수하며, 높은 순도로 제조될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한, 레이저티닙 메실산염은 단독 투여 시뿐 아니라 제산제와 병용 투여 시에도 우수한 생체이용률을 나타낸다는 장점을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 활성성분은 레이저티닙 메실산염일 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 레이저티닙 메실산염 5 ∼ 54 중량%; 미결정 셀룰로오스 및 만니톨의 조합 45 ∼ 87 중량%; 크로스카멜로오스나트륨 0.5 ∼ 10 중량%; 및 스테아르산마그네슘 0.4 ∼ 2 중량%로 구성될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 레이저티닙 메실산염 7 ∼ 46 중량%; 미결정 셀룰로오스 및 만니톨의 조합 50 ∼ 87 중량%; 크로스카멜로오스나트륨 2 ∼ 5 중량%; 및 스테아르산마그네슘 0.5 ∼ 1.5 중량%로 구성될 수 있다.

상기 레이저티닙 메실산염은 바람직하게는 결정형일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 레이저티닙 메실산염은 5.614, 12.394, 14.086, 17.143, 18.020, 19.104, 21.585, 22.131 및 22.487°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 PXRD 패턴을 갖는 결정형일 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 레이저티닙 메실산염은 210 내지 230℃에서, 바람직하게는 217±2℃에서 용융 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램을 갖는 결정형일 수 있다. 상기 레이저티닙 메실산염은 214±2℃의 개시점(Onset)을 가질 수 있다.

상기 레이저티닙 메실산염은 (a) 레이저티닙 유리염기를 단일 유기용매 또는 혼합용매와 혼합한 후, 메탄설폰산을 첨가하여 레이저티닙 메실산염을 형성시키는 단계, 및 (b) 단계(a)의 혼합물에 유기용매를 첨가하여 레이저티닙 메실산염을 결정화하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.

단계(a)의 상기 단일 유기용매는 특별한 제한이 없으나, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 에틸 아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종인 것이 바람직하다. 단계(a)의 상기 혼합용매는 물과, 1종 이상의 적합한 유기용매의 혼합용매일 수 있다. 구체적으로 물과, 아세톤 또는 메틸에틸케톤으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매의 혼합용매인 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 물 및 유기용매의 혼합 비율은 부피비로 1:1 내지 1:10일 수 있고, 구체적으로 1:4 내지 1:6일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 단계(a)는 20 내지 70℃의 온도에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 45 내지 60℃의 온도에서 수행될 수 있다.

단계(b)의 상기 결정화는 단계(a)에서 얻어진 혼합물에 유기 용매를 첨가하고, 그 혼합물을 교반하고, 냉각하고 여과한 다음, 수득된 고체를 건조함으로써 수행될 수 있다. 단계(b)의 상기 유기용매는 단계(a)의 단일 유기용매와 동일하거나 상이할 수 있다. 구체적으로, 단계(b)의 상기 유기용매는 아세톤, 메틸에틸케톤 및 에틸 아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 단계(b)의 상기 유기용매는 단계(a)에서 사용된 레이저티닙 유리염기 1 g 당 3 mL 내지 20 mL의 부피로 첨가될 수 있다. 구체적으로, 상기 유기용매는 단계(a)에서 사용된 레이저티닙 유리염기 1 g 당 5 mL 내지 20 mL의 부피로, 더 구체적으로, 5 mL 내지 10 mL의 부피로 첨가될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 유기용매 첨가에 의해 얻어진 혼합물은 0 내지 30℃의 온도, 바람직하게는 0 내지 10℃의 온도로 냉각한 다음, 30 내지 70℃의 온도에서 건조함으로써, 레이저티닙 메실산염을 단리할 수 있다.

본 발명 약학 조성물은 동종이식편 거부, 이식 대 호스트 질환, 당뇨병성 망막병증, 연령-관련 시력 감퇴로 인한 맥락막 혈관신생, 건선, 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 관절염에서의 윤활막 파누스 침범, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 혈관병, 미숙아 망막증, 유아 혈관종, 비소세포 폐암, 방광암, 두경부암, 전립선 암, 유방암, 난소암, 위암, 췌장암, 건선, 섬유증, 아테롬성 동맥경화증, 재발협착증, 자가면역 질환, 알레르기, 호흡기 질환, 천식, 이식 거부, 염증, 혈전증, 망막 도관 증식, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 골 질환, 이식편 또는 골수 이식 거부, 루푸스, 만성 췌장염, 악액질, 패혈 쇼크, 섬유증식성 및 분화성 피부 질환 또는 장애, 중추 신경계 질환, 신경변성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 또는 척수 손상에 후속되는 신경 손상 및 엑손 변성과 관련된 장애 또는 증상, 급성 또는 만성 암, 안구 질환, 바이러스 감염, 심장 질환, 폐 질환 또는 신장 질환 및 기관지염의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 급성 또는 만성 암, 보다 바람직하게는 폐암, 가장 바람직하게는 비소세포폐암 또는 뇌전이성 비소세포폐암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.

하기 실시예 및 시험예에서 "레이저티닙(lazertinib)"은 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드을 지칭하며, "레이저티닙 메실산염(lazertinib mesylate)"은 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드의 메실산염을 지칭한다.

참조예 1: 레이저티닙 메실산염의 제조

WO 2016/060443에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조된 화합물 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드(레이저티닙)(1,100.0 g, 1,983.2 mmol), 아세톤(4.4 L) 및 정제수(1.1 L)를 반응기에 투입하여 45 내지 55℃로 가온 교반하였다. 메탄설폰산(186.8 g, 1,943.6 mmol)을 정제수(0.55 L)에 희석하여 45℃ 이상을 유지하며 적가하고, 30분 이상 교반하여 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드의 메실산 염의 혼합물을 제조하였다.

이후, 상기 혼합물 중의 메실산 염 화합물을 결정화하기 위하여, 아세톤(8.8 L)을 40 내지 50℃를 유지하며 적가하고 30분 이상 교반한 후, 0 내지 5℃로 냉각하여 3시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 아세톤(5.5 L)으로 습윤 케이크(wet cake)를 세척하고, 수득된 고체를 55 ℃에서 진공 건조하여, 레이저티닙 메실산염 1,095.8 g을 얻었다(수율: 84.9%).

얻어진 레이저티닙 메실산염을 ¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆)로 측정한 결과는 다음과 같다:

¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 9.79(s, 1H), 9.35(s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.59(d, 1H), 8.33(s, 1H), 7.77(d, 2H), 7.55(m, 3H), 7.34(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.71-6.76(q, 1H), 6.28-6.31(d, 1H), 5.81-5.83(d, 1H), 4.48(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.81-3.83(t, 4H), 2.86-2.88(t, 4H), 2.66(s, 6H), 2.35(s, 3H).

얻어진 레이저티닙 메실산염의 PXRD를 측정한 결과, 5.614, 12.394, 14.086, 17.143, 18.020, 19.104, 21.585, 22.131 및 22.487 °2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 PXRD 패턴을 나타내었다(도 1). 상기 PXRD 스펙트럼은, 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 advance)(X선 원: CuKα, 관 전압: 40 kV / 관 전류: 40 mA, 발산 슬릿 : 0.3 및 산란 슬릿 : 0.3)를 사용하여 측정하였다.

얻어진 레이저티닙 메실산염을 시차주사열량측정법(DSC)으로 측정한 결과, DSC 그래프에서 약 217℃에서 용융 흡열 피크를 나타내었다(도 2). 상기 DSC는, 메틀러 톨레도 DSC 1 스타(Mettler Toledo DSC 1 STAR)(시료 용기: 밀봉된 알루미늄 팬, 99% 질소 조건, 30℃ 에서 300℃까지 분당　10℃로 승온 실시)를 사용하여 측정하였다.

참조예 2: 레이저티닙 메실산염의 물성 평가 및 약물동태시험

(1) 용해도 시험

레이저티닙 메실산염 및 레이저티닙 유리염기에 대해 pH에 따른 용해도 및 인공 위액, 인공 장액, 물 및 에탄올에서의 용해도를 비교하였다.

하기 표 1에 기재된 각각의 pH를 갖는 완충액, 인공 위액, 인공 장액, 물 또는 에탄올 5 mL에 참조예 1에서 제조된 레이저티닙 메실산염 120 mg (레이저티닙으로서 100 mg)을 첨가한 후 37℃, 워터 배쓰, 50 rpm의 조건으로 12시간 동안 교반하였다. 또한, 레이저티닙 유리염기(WO 2016/060443에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조) 100 mg을 동일한 조건으로 시험하였다. 12시간 교반 후, 용해된 레이저티닙의 농도를 측정하여 용해도를 비교하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

	용해도(mg/mL)
	pH 1.2	pH 2.0	pH 3.0	pH 4.0	pH 5.0	pH 6.0	pH 7.0	인공 위액 (FaSS GF)	인공 장액 (FaSS IF)	물	에탄올
레이저티닙 유리염기	4.4	3.7	1.9	1.0	0.01	0.003	0.001	1.5	0.027	0.001	0.599
레이저티닙 메실산염	14.9	14.1	17.9	20.9	18.4	1.2	0.018	10.1	0.68	21.6	17.3

상기 표 1에 나타난 바와 같이, 레이저티닙 메실산염은, 레이저티닙 유리 염기에 비하여, 물에서는 20,000배 이상 높은 용해도가 관찰되었고, 인공위액(FaSSGF)에서는 약 10배, 인공장액(FaSSIF)에서는 약 25배 이상 높은 용해도가 관찰되었다.

(2) 안정성 시험

레이저티닙 메실산염에 대해 스트레스 조건(Stressed condition) 및 가속 조건(Accelerated condition)에서 안정성 시험을 수행하였으며, 각각의 조건은 하기 표 2와 같다.

구분	스트레스 조건	가속 조건
온도	60±2℃	40±2℃
습도	75±5% (상대습도)	75±5%(상대습도)
용기(Container)	10mL 유리 바이알 및고무 뚜껑	폴리에틸렌 이중 백, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병
샘플링 시기	시작 시, 2주 및 4주 후	시작 시, 1개월, 3개월 및 6개월 후

(2-1) 스트레스 조건에서의 안정성 시험

레이저티닙 메실산염에 대해 상기 표 2에 기재된 스트레스 조건하에서 안정성을 시험하였으며, 그 결과를 도 3, 및 하기 표 3, 표 4에 나타내었다. PXRD 및 DSC의 측정 조건은 참조예 1에 기재한 바와 같다.

PXRD 패턴			DSC 개시점(Onset)(℃)			외관(색)
시작	2주	4주	시작	2주	4주	시작	2주	4주
-	동일 패턴	동일 패턴	214	214	214	백색	백색	백색

또한, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 측정 결과를 하기 표 4에 나타내었고, 측정 조건은 다음과 같다: 이동상 버퍼: 250 mM 물 중 암모늄 아세테이트(이동상 A: 버퍼/물/아세토니트릴, 이동상 B: 아세토니트릴, 컬럼: 엑스브릿지(Xbridge) BEH C18 XP)

순도(%)				함량(%)				수함량(%)
시작	2주	4주	변화량	시작	2주	4주	변화량	시작	2주	4주	변화량
99.2	99.3	99.3	+0.1	98.8	97.7	98.9	+0.1	2.48	2.71	2.70	+0.22

(2-2) 가속 조건에서의 안정성 시험

레이저티닙 메실산염에 대해 상기 표 2에 기재된 가속 조건하에서 안정성을 시험하였으며, 그 결과를 도 4, 및 하기 표 5, 표 6에 나타내었다. PXRD 및 DSC의 측정 조건은 실시예 1에 기재한 바와 같다.

PXRD 패턴				DSC 개시점(Onset)(℃)				외관(색)
시작	1개월	3개월	6개월	시작	1개월	3개월	6개월	시작	1개월	3개월	6개월
-	동일 패턴	동일 패턴	동일 패턴	214	214	214	214	백색	백색	백색	백색

또한, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 측정 결과를 하기 표 6에 나타내었고, 측정 조건은 (2-2)에 기재한 바와 같다.

순도(%)

함량(%)

수함량(%)

시작

1개월

3개월

6개월

변화량

시작

1개월

3개월

6개월

변화랑

시작

1개월

3개월

6개월

변화량

99.2

99.3

+0.1

98.8

98.9

99.1

+0.3

2.48

2.73

3.19

3.01

+0.53

상기 안정성 시험 결과로부터, 레이저티닙 메실산염은 안정성 시험 시작 시점과 종료 시점에서 순도 및 수함량의 변화가 미미하고, PXRD 패턴의 변화가 없으며, 색으로 관찰되는 외관상의 변화도 없어 안정성이 뛰어났다.

(3) 정상 랫드 (rat) 및 에스오메프라졸을 처리한 랫드에서 레이저티닙 메실산염 및 레이저티닙 유리염기에 대한 약물동태 비교시험

레이저티닙 메실산염 및 레이저티닙 유리염기에 대하여 정상 랫드 및 양성자 펌프 저해제인 에스오메프라졸을 처리한 랫드에서의 약물동태를 각각 비교하였다. 구체적으로, 정상 랫드와 에스오메프라졸을 처리한 랫드에서 최고 혈중 농도(Cmax) 및 혈중 농도 곡선하 면적(AUClast)를 비교하여, 동물에서 약물의 체내 흡수도를 각각 평가하였다.

약물동태 비교시험을 실시하기 위해 250 g 내외의 8주령 수컷 랫드(SD rat)를 시험 동물로 선택하였으며, 상기 레이저티닙 메실산염 및 레이저티닙 유리염기를 0.5% 메틸 셀룰로오스에 현탁시켜 정상 랫드에 30 mg/5 mL/kg의 용량으로 경구투여 하였다.

또한, 에스오메프라졸(esomeprazole magnesium dihydrate, 시그마-알드리치 사 제조)을 별도의 250 g 내외의 8주령 수컷 랫드에 3일간 5 mg/2 mL/kg로 정맥투여하였고, 레이저티닙 메실산염 및 레이저티닙 유리염기를 정상 랫드에 투여한 것과 동일한 용량(30 mg/5 mL/kg)으로 경구투여 하였다. 이로부터 얻은 약물동태 비교 결과(혈중최고농도 및 혈중 농도 곡선하 면적)를 하기 표 7 및 도 5, 도 6에 나타내었다.

약동학적 파라미터	정상 랫드		에스오메프라졸 처리 랫드
약동학적 파라미터	실시예1	비교예1	실시예1	비교예1
혈중최고농도 (C_max, ng/mL)	815.6	725.7	427.5	223.0
혈중 농도 곡선하 면적 (AUC_last, ng·hr/mL)	8139.0	7293.6	5210.9	2636.7

상기 결과에 나타난 바와 같이, 레이저티닙 유리염기는 레이저티닙 메실산염에 비하여, 정상 랫드에서는 각각 11.0% 및 10.4% 낮은 최대혈중농도 및 혈중 농도 곡선하 면적이 관찰되었고, 에스오메프라졸 처리 랫드에서는 각각 47.8% 및 49.4% 낮은 최대혈중농도 및 혈중 농도 곡선하 면적이 관찰되었다. 즉, 레이저티닙 유리염기는 레이저티닙 메실산염에 비하여 체내 노출도가 낮은 것을 알 수 있다.

또한, 에스오메프라졸 처리 랫드에서, 레이저티닙 메실산염의 경우 최대혈중농도 및 혈중 농도 곡선하 면적이 정상 랫드 대비 각각 47.6% 및 36.0% 감소하였다. 그러나, 레이저티닙 유리염기의 경우 최대혈중농도 및 혈중 농도 곡선하 면적이 정상 랫드 대비 각각 69.3% 및 63.8% 감소하였다. 이러한 결과로부터, 레이저티닙 메실산염은 레이저티닙 유리염기보다 에스오메프라졸 투여에 의한 약물동태의 변화가 적어, 랫드에서 높은 혈중 농도를 유지하는 것을 알 수 있다.

(4) 비글견에서 레이저티닙 메실산염 및 레이저티닙 유리염기에 대한 약물동태시험

약물동태 비교시험을 실시하기 위해 10 kg 내외의 15~17 개월령 수컷 비글견 (beagle dog)을 시험 동물로 선택하였으며, 레이저티닙 메실산염 및 레이저티닙 유리염기를 0.5% 메틸 셀룰로오스에 현탁시켜 비글견에 5 mg/2 mL/kg로 경구투여하였다. 이로부터 얻은 약물동태 비교 결과(혈중최고농도 및 혈중 농도 곡선하 면적)를 하기 표 8 및 도 7에 나타내었다.

	실시예1	비교예1
혈중최고농도 (Cmax, ng/mL)	134.7	80.7
혈중 농도 곡선하 면적 (AUClast, ng·hr/mL)	811.5	379.1

상기 결과에 나타난 바와 같이, 비글견에 대해 실험한 결과, 레이저티닙 유리염기는 레이저티닙 메실산염 대비 각각 40.1% 및 50.4% 낮은 최대혈중농도 및 혈중 농도 곡선하 면적이 관찰되었다. 이러한 결과로부터, 레이저티닙 메실산염은 레이저티닙 유리염기에 비해, 비글견에서 높은 혈중 농도를 유지하는 것을 알 수 있다.

이와 같이, 레이저티닙 메실산염은 레이저티닙 유리염기에 비해 용해도 및 생체이용률이 우수하다. 레이저티닙 메실산염은 안정성, 용해도 및 생체 이용률이 개선되었으며, 순도가 높다는 측면에서 우수하다.

실시예 1 내지 8. 정제의 제조

하기 표 9의 성분 및 함량에 따라 레이저티닙 메실산염을 함유하는 정제를 제조하였다. 표 9의 함량은 단위 정제당 mg을 나타낸다. 구체적으로, 블랜더를 사용하여 주성분, 부형제, 붕해제를 혼합한 후, 활택제를 추가 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 타정기(코르쉬사의 XP1)를 사용하여 타정하여 정제를 제조하였다.

성분		실시예 (mg/정제)
성분		1	2	3	4	5	6	7	8
주성분	레이저티닙 메실산염 (레이저티닙으로서)	11.73 (10.00)	11.73 (10.00)	23.47 (20.00)	23.47 (20.00)	46.93 (40.00)	46.93 (40.00)	93.86 (80.00)	93.86 (80.00)
부형제	미결정 셀룰로오스	65.27	42.55	67.53	35.38	65.07	32.52	67.14	33.29
부형제	D-만니톨	65.00	87.72	66.00	98.15	65.00	97.55	66.00	99.85
붕해제	크로스카멜로오스 나트륨	6.00	6.00	6.00	6.00	6.00	6.00	6.00	6.00
활택제	스테아르산마그네슘	2.00	2.00	2.00	2.00	2.00	2.00	2.00	2.00
총 중량		150.00	150.00	165.00	165.00	185.00	185.00	235.00	235.00

실시예 9 내지 13. 정제의 제조

하기 표 10의 성분 및 함량에 따라 레이저티닙 메실산염을 함유하는 정제를 제조하였다. 표 10의 함량은 단위 정제당 mg을 나타낸다. 구체적으로, 블랜더를 사용하여 주성분, 부형제, 붕해제를 혼합한 후, 활택제를 추가 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 타정기(코르쉬사의 XP1)를 사용하여 타정하여 정제를 제조하였다.

성분		실시예 (mg/정제)
성분		9	10	11	12	13
주성분	레이저티닙 메실산염 (레이저티닙으로서)	117.33 (100.00)	140.79 (120.00)	187.72 (160.00)	281.58 (240.00)	375.44 (320.00)
부형제	미결정 셀룰로오스	67.67	100.71	134.28	201.42	268.56
부형제	D-만니톨	67.00	99.00	132.00	198.00	264.00
붕해제	크로스카멜로오스나트륨	6.00	9.00	12.00	18.00	24.00
활택제	스테아르산마그네슘	2.00	3.00	4.00	6.00	8.00
총 중량		260.00	352.50	470.00	705.00	940.00

비교예 1 내지 6. 정제의 제조

하기 표 11의 성분 및 함량에 따라 레이저티닙 메실산염을 함유하는 정제를 제조하였다. 표 11의 함량은 단위 정제당 mg을 나타낸다. 구체적으로, 블랜더를 사용하여 주성분, 부형제, 붕해제를 혼합한 후, 활택제를 추가 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 타정기(코르쉬사의 XP1)를 사용하여 타정하여 정제를 제조하였다.

성분		비교예 (mg/정제)
성분		1	2	3	4	5	6
주성분	레이저티닙 메실산염 (레이저티닙으로서)	46.93 (40.00)	93.86 (80.00)	11.73 (10.00)	11.73 (10.00)	93.86 (80.00)	93.86 (80.00)
부형제	미결정 셀룰로오스	35.07	36.14	98.00	-	67.14	67.14
	D-만니톨	-	-	32.27	-	66.00	66.00
	유당수화물	95.00	97.00	-	-	-	-
	마이크로셀락^*	-	-	-	130.27	-	-
붕해제	크로스카멜로오스나트륨	6.00	6.00	6.00	6.00	-	-
	크로스포비돈	-	-	-	-	6.00	-
	전분글리콜산나트륨	-	-	-	-	-	6.00
활택제	스테아르산마그네슘	2.00	2.00	2.00	2.00	2.00	2.00
총 중량		185.00	235.00	150.00	150.00	235.00	235.00

* 마이크로셀락: 73∼77% 유당수화물과 23∼27% 미결정 셀룰로오스로 구성된 부형제

시험예 1. 레이저티닙 메실산염과 활택제/윤활제와의 배합적합성(compatibility) 시험

레이저티닙 메실산염 1,000 mg과 스테아르산마그네슘 1,000 mg과의 혼합물(혼합물 A), 레이저티닙 메실산염 1,000 mg과 푸마르산스테아릴나트륨 1,000 mg과의 혼합물(혼합물 B), 및 레이저티닙 메실산염 1,000 mg과 콜로이드성 이산화규소 1,000 mg과의 혼합물(혼합물 C)를 각각 1 kN의 압력을 가하여 압축하여 압축물을 제조하였다. 압축 전의 혼합물 중의 최대 미지 유연물질과 총 유연물질의 함량, 얻어진 압축물의 중의 최대 미지 유연물질과 총 유연물질의 함량, 및 얻어진 압축물을 HDPE 재질의 유리병에 넣고 가혹 조건(60±2℃, 75±5% RH)에서 1주일 동안 보관한 후의 최대 미지 유연물질과 총 유연물질의 함량을 각각 측정하였다. 유연물질의 함량은 하기 조건하에서 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC)로 분석하였다.

- 컬럼: ACQUITY UPLC(R) HSS T3, 1.8 μparticle size, 2.1 × 100 mm

- 이동상A: 버퍼/아세토니트릴=95/5 (v/v %)

- 이동상B: 버퍼/아세토니트릴=5/95 (v/v %)

* 버퍼: 20 mM 중탄산암모늄 (포름산을 이용하여 pH 7.0으로 조절)

- 유속: 0.4 mL/min

- 컬럼온도 : 40 ℃

- 파장: 285 nm

상기와 같이 배합적합성(compatibility) 시험을 수행한 결과는 하기 표 12와 같다.

	최대 미지 유연물질 (%)			총 유연물질 (%)
	초기		1주일	초기		1주일
	압축 전	압축 후	1주일	압축 전	압축 후	1주일
혼합물 A	0.14	0.13	0.13	0.4	0.5	0.4
혼합물 B	0.14	0.30	0.29	0.4	0.8	0.7
혼합물 C	0.13	0.14	0.19	0.4	0.5	0.5

상기 표 12의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 레이저티닙 메실산염과 스테아르산마그네슘과의 혼합물은 압축 전/후 및 가혹조건에서 1주간 보관시 유의성 있는 유연물질의 증가가 관찰되지 않았다. 그러나, 레이저티닙 메실산염과 푸마르산스테아릴나트륨과의 혼합물은 압축 과정에서 현저한 유연물질 증가를 나타내었다. 또한, 레이저티닙 메실산염과 콜로이드성 이산화규소와의 혼합물은 가혹조건에서 1주일 동안 유의성 있는 유연물질 증가를 나타내었다. 따라서, 스테아르산마그네슘은 레이저티닙 메실산염에 대하여 특히 우수한 배합적합성을 가짐을 알 수 있다.

시험예 2. 정제의 용출시험(1)

실시예 5 및 비교예 1의 정제를 하기 조건에 따라 용출시험을 수행하였으며, 각각의 검체를 HPLC로 분석하였다.

<용출시험 조건>

용출시험액:

1) pH 1.2 용액 - 대한민국약전 붕해시험법의 제1액

2) pH 4.0 용액 - 초산염 완충액(0.05 mol/L 초산액 및 0.05 mol/L 초산나트륨액의 혼합액(41:9, v/v), pH 4.0으로 조절)

용출시험액의 양: 900 mL

용출시험액의 온도: 37±0.5℃

용출시험법: 대한민국약전 용출시험 제2법 (50 rpm)

검체 채취시간 :

1) pH 1.2 용액 - 5분, 10분, 15분, 30분

2) pH 4.0 용액 - 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분

- 컬럼: Luna C18 (2), 5 μm particle size, 4.6 ×50 mm

- 이동상: 버퍼/아세토니트릴=40/60 (v/v %)

* 버퍼: 20 mM 중탄산암모늄 (포름산을 이용하여 pH 7.2 로 조절)

- 유속: 2.0 mL/min

- 컬럼온도 : 50 ℃

- 파장: 298 nm

상기와 같이 수행한 용출시험 결과는 도 8 내지 9와 같다. 또한, 도 9의 확대된 용출패턴은 도 10과 같다. 도 8 내지 10에 나타난 바와 같이, 실시예 5의 정제는 식전 상태를 나타내는 pH 1.2에서의 용출률 및 식후 상태를 나타내는 pH 4.0에서의 용출률에 있어서 유의성 있는 차이를 나타내지 않았다. 이에 반하여, 비교예 1의 정제의 pH 4.0에서의 용출률은, pH 1.2에서의 용출률에 비하여, 유의성 있게 감소되었다. 따라서, 본 발명의 정제는 음식 혹은 약물(예를 들어 제산제 등)에 따른 pH 변화에 따른 용출 편차를 최소화할 수 있다.

시험예 3. 정제의 용출시험(2)

실시예 1, 실시예 2 및 비교예 3의 정제를 하기 조건에 따라 용출시험을 수행하였으며, 각각의 검체를 HPLC로 분석하였다. HPLC 분석조건은 시험예 2와 동일하다.

<용출시험 조건>

용출시험액: pH 4.0 용액 - 초산염 완충액(0.05 mol/L 초산액 및 0.05 mol/L 초산나트륨액의 혼합액(41:9, v/v), pH 4.0으로 조절)

용출시험액의 양: 900 mL

용출시험액의 온도: 37±0.5℃

용출시험법: 대한민국약전 용출시험 제2법 (50 rpm)

검체 채취시간 : 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분

상기와 같이 수행한 용출시험 결과는 도 11과 같다. 도 11에 나타난 바와 같이, 만니톨에 비하여 미결정 셀룰로오스를 과량(약 3배)으로 사용한 경우, pH 4.0에서의 용출률이 유의성 있게 감소되었다. 이에 반하여, 본 발명의 정제는 균일한 용출률을 나타냄을 알 수 있다.

시험예 4. 정제의 용출시험(3)

실시예 7, 비교예 5, 및 비교예 6의 정제를 하기 조건에 따라 용출시험을 수행하였으며, 각각의 검체를 HPLC로 분석하였다. HPLC 분석조건은 시험예 2와 동일하다.

<용출시험 조건>

용출시험액:

1) 산성단계 - 0.1N 염산액 750 mL

2) 완충단계 - 1) 산성단계 750 mL + 0.2M 제삼인산나트륨액 250 mL

용출시험액의 온도 : 37±0.5℃

용출시험법 : 대한민국약전 용출시험 제2법 (50 rpm),

(산성단계의 용출액(750 mL)에서 30분간 용출시험을 수행한 후, 0.2M 제삼인산나트륨액 250 mL을 추가로 넣어 완충단계의 용출액(1,000 mL)이 되도록 하여 연속하여 60분간 추가로 용출시험을 수행하였다.)

검체 채취시간 :

1) 산성단계 - 5분, 10분, 15분, 30분

2) 완충단계 - 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분

상기와 같이 수행한 용출시험 결과는 도 12와 같다. 도 12의 결과로부터, 붕해제로서 크로스카멜로오스 나트륨을 사용하여 얻어진 정제는 완충 단계에서 약물의 석출이 가장 지연됨을 알 수 있다.

시험예 5. 안정성 시험

실시예 1 및 비교예 4의 정제를 알루미늄 백에 넣고, 가혹 조건(60±2℃, 75±5% RH)에서 2주일 동안 보관한 후의 최대 미지 유연물질과 총 유연물질의 함량을 각각 측정하였다. 유연물질의 함량은 하기 조건하에서 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC)로 분석하였다. UPLC 분석조건은 시험예 1와 동일하다.

상기와 같이 안정성 시험을 수행한 결과는 하기 표 13와 같다.

검체	최대 미지 유연물질 (%)			총 유연물질 (%)
검체	초기	1주일	2주일	초기	1주일	2주일
실시예 1	0.01	0.04	0.05	0.4	0.3	0.4
비교예 4	0.01	0.10	0.10	0.4	0.4	0.4

상기 표 13의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 얻어진 정제는 유의성 있는 유연물질의 증가가 관찰되지 않았다. 그러나, 비교예 4의 정제는 현저하게 증가된 미지 유연물질 증가를 나타내었다.

시험예 6. 약물동태시험

실시예 7 및 비교예 2의 정제에 대해 비글견에서 약물동태를 각각 비교하였다. 상기 실시예 7 및 비교예 2에서 제조된 정제(YH25448로서 80 mg을 함유한 조성물)를 전날 14시간 동안 미리 절식된(공복 조건) 비글견에 경구투여하여 약물동태시험을 수행하였다.

상기와 같이 약물동태시험을 수행하여 얻어진 혈중농도추이는 도 13과 같다. 또한, 상기 혈중농도추이로부터 얻어진 약물동태학적 파라미터, 즉 최고 혈중 농도 (Cmax) 및 혈중 농도 곡선하 면적(AUC_last)는 하기 표 14과 같다.

	실시예 7	비교예 2
최고 혈중 농도 (Cmax, ng/ml)	2353.0	3426.0
혈중 농도 곡선하 면적 (AUClast, ng·hr/ml)	19657.8	17080.4

표 14 및 도 13의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 정제는 높은 AUC 값을 나타냄으로써, 우수한 생체이용률을 나타냄을 알 수 있다. 또한, 최고 혈중 농도를 낮출 수 있으므로, 독성의 위험성을 감소시킬 수 있다.

Claims

활성성분으로서 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 희석제로서 미결정 셀룰로오스 및 만니톨의 조합을 포함하는 경구투여용 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 미결정 셀룰로오스와 만니톨의 중량비가 1 : 0.5 내지 1 : 3의 범위인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 미결정 셀룰로오스와 만니톨의 중량비가 1 : 0.9 내지 1 : 3의 범위인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 미결정 셀룰로오스와 만니톨의 중량비가 1 : 0.9 내지 1 : 1.5의 범위인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 붕해제로서 크로스카멜로오스나트륨을 추가로 포함하는 약학 조성물.
제5항에 있어서, 상기 크로스카멜로오스나트륨이, 조성물 총 중량에 대하여, 2 내지 5 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 활택제로서 스테아르산마그네슘을 추가로 포함하는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 활성성분으로서 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 희석제로서 미결정 셀룰로오스 및 만니톨의 조합; 붕해제로서 크로스카멜로오스나트륨; 및 활택제로서 스테아르산마그네슘을 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성성분이 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드 메실산염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항에 있어서, N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드 메실산염 5 ∼ 54 중량%; 미결정 셀룰로오스 및 만니톨의 조합 45 ∼ 87 중량%; 크로스카멜로오스나트륨 0.5 ∼ 10 중량%; 및 스테아르산마그네슘 0.4 ∼ 2 중량%로 구성된 약학 조성물.
제1항에 있어서, N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드 메실산염 7 ∼ 46 중량%; 미결정 셀룰로오스 및 만니톨의 조합 50 ∼ 87 중량%; 크로스카멜로오스나트륨 2 ∼ 5 중량%; 및 스테아르산마그네슘 0.5 ∼ 1.5 중량%로 구성된 약학 조성물.
제9항에 있어서, 상기 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드 메실산염이 5.614, 12.394, 14.086, 17.143, 18.020, 19.104, 21.585, 22.131 및 22.487°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 나타내는 PXRD 패턴을 갖는 결정형인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제9항에 있어서, 상기 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드 메실산염이 210 내지 230℃에서 용융 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램을 갖는 결정형인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제13항에 있어서, 상기 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-lH-피라졸-l-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드 메실산염이 217±2℃에서 용융 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 써모그램을 갖는 결정형인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.