CN113015521A

CN113015521A - 用于口服的包含氨基嘧啶衍生物或其盐的药物组合物

Info

Publication number: CN113015521A
Application number: CN201980068641.1A
Authority: CN
Inventors: 金成奎; 李德圭; 金水源; 梁俊模; 朴隆植
Original assignee: Ryuhan International Co ltd
Current assignee: Ryuhan International Co ltd; Yuhan Corp
Priority date: 2018-10-18
Filing date: 2019-10-17
Publication date: 2021-06-22
Also published as: KR20200043618A; DK3866767T3; KR20210061457A; US20210322428A1; TW202034903A; LT3866767T; MA53927B1; SI3866767T1; BR112021007061A2; EP3866767A4; CA3116652A1; IL282163A; HRP20231670T1; EP4306113A3; PT3866767T; PL3866767T3; JP7369769B2; AR117655A1; FI3866767T3; RS65012B1

Abstract

本公开提供了一种用于口服的药物组合物，该药物组合物包含：N‑(5‑(4‑(4‑((二甲基氨基)甲基)‑3‑苯基‑1H‑吡唑‑1‑基)嘧啶‑2‑基氨基)‑4‑甲氧基‑2‑吗啉代苯基)丙烯酰胺(拉泽替尼)或其药学上可接受的盐作为活性成分；以及微晶纤维素和甘露糖醇的组合作为稀释剂。

Description

用于口服的包含氨基嘧啶衍生物或其盐的药物组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年10月18日提交的韩国申请10-2018-0124171的优先权，该申请的全部内容以引用方式并入本文。

技术领域

本公开涉及一种用于口服的包含氨基嘧啶衍生物或其盐的药物组合物。更具体地，本公开涉及一种药物组合物，该药物组合物包含：N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(拉泽替尼(Lazertinib))或其盐；以及微晶纤维素和甘露糖醇的组合作为稀释剂。

背景技术

WO 2016/060443公开了一种氨基嘧啶衍生物，例如N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(拉泽替尼)或其药学上可接受的盐。拉泽替尼或其药学上可接受的盐具有选择性抑制蛋白激酶、特别是突变表皮生长因子受体的蛋白激酶的活性，并且可提供例如用于非小细胞肺癌的有效且安全的治疗方法。拉泽替尼或其药学上可接受的盐已知为不可逆的EGFR TKI，其对野生型EGFR的作用较小，对T790M单活性突变(EGFRm)和双突变具有强抑制活性，并且具有优异的选择性，并且预期在患有进行性非小细胞肺癌和进行性非小细胞肺癌并伴有脑转移的原发性癌症的患者的治疗中表现出治疗有效作用。

当将拉泽替尼或其盐配制为用于口服的组合物时，可考虑将拉泽替尼或其盐配制成具有其中活性成分在胃中立即释放并且然后转移至小肠以被吸收的机制的速释药物组合物的形式。在此类速释药物组合物的配制中，需要使例如根据食品或同时施用的药物(例如抗酸剂等)的胃中pH变化的作用最小化。例如，由于空腹时pH是不恒定的，在pH 1至pH3.5范围内，并且餐后胃中的平均pH为pH 4(pH 3至5)，因此取决于活性成分的物理化学特性，溶出速率可能发生偏差，这可能导致吸收速率和生物利用率的变化。

发明内容

本发明人发现，当使用特定稀释剂的组合配制N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(拉泽替尼)或其盐时，可以制备能够使根据胃中pH环境变化的作用最小化的速释药物组合物。此外，本发明人发现，药物组合物可被配制成确保优异的稳定性并表现出显著增加的生物利用率。

因此，本公开的目的是提供用于口服的拉泽替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物包含特定稀释剂的组合。

根据本公开的一个方面，提供了一种用于口服的药物组合物，该药物组合物包含：N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐作为活性成分；以及微晶纤维素和甘露糖醇的组合作为稀释剂。

在本公开的药物组合物中，微晶纤维素与甘露糖醇的重量比可在1:0.9至1:3并且优选地1:0.9至1:1.5的范围内。

本公开的药物组合物还可包含交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，并且交联羧甲基纤维素钠可以相对于组合物的总重量以0.5重量％至10重量％、优选地2重量％至5重量％的范围存在。此外，本公开的药物组合物还可包含硬脂酸镁作为润滑剂。在一个实施方案中，本公开的药物组合物包含：N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐作为活性成分；微晶纤维素和甘露糖醇的组合作为稀释剂；交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂；以及硬脂酸镁作为润滑剂。

在本公开的药物组合物中，活性成分可为N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐。

在一个实施方案中，N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐可呈结晶形式，其PXRD图案在5.614、12.394、14.086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.131和22.487°2θ±0.2°2θ处具有峰。在另一个实施方案中，N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐可呈结晶形式，其差示扫描量热仪(DSC)热谱图在210℃至230℃、优选地217℃±2℃处具有吸热峰。

根据本公开，发现当使用特定稀释剂的组合即微晶纤维素和甘露糖醇的组合配制N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(拉泽替尼)或其盐时，可以制备能够使根据胃中pH环境变化的作用最小化的速释药物组合物。此外，本公开的药物组合物可被配制成确保优异的稳定性并且可实现显著增加的生物利用率。

附图说明

图1为在参考实施例1中制备的拉泽替尼甲磺酸盐的粉末X射线衍射(PXRD)图。

图2为在参考实施例1中制备的拉泽替尼甲磺酸盐的差示扫描量热仪(DSC)图。

图3为示出在胁迫条件下相对于参考实施例1中制备的拉泽替尼甲磺酸盐进行的稳定性试验的结果的照片(初始：开始时，2周：2周后，4周后：4周后)。

图4为示出在加速条件下相对于参考实施例1中制备的拉泽替尼甲磺酸盐进行的稳定性试验结果的照片(初始：开始时，1个月：1个月后，3个月：3个月后，6个月：6个月后)。

图5示出了在正常大鼠中进行的拉泽替尼甲磺酸盐和拉泽替尼游离碱的比较药代动力学试验的结果。

图6示出了在经埃索美拉唑治疗的大鼠中进行的拉泽替尼甲磺酸盐和拉泽替尼游离碱的比较药代动力学试验的结果。

图7示出了在比格犬中进行的拉泽替尼甲磺酸盐和拉泽替尼游离碱的比较药代动力学试验的结果。

图8示出了通过在pH 1.2的条件下相对于根据本公开获得的片剂(实施例5)和比较例的片剂(比较例1)进行溶出度试验获得的结果。

图9示出了通过在pH 4.0的条件下相对于根据本公开获得的片剂(实施例5)和比较例的片剂(比较例1)进行溶出度试验获得的结果。

图10示出了图9的溶出度试验的放大结果。

图11示出了通过在pH 4.0的条件下相对于根据本公开获得的片剂(实施例1和2)和比较例(比较例3)的片剂进行溶出度试验获得的结果。

图12示出了通过在酸相(pH 1.0)和缓冲相(pH 6.8)的连续条件下相对于根据本公开获得的片剂(实施例7)和比较例(比较例5和6)的片剂进行溶出度试验获得的结果。

图13示出了通过相对于根据本公开获得的片剂(实施例7)和比较例(比较例2)的片剂进行药代动力学试验获得的血液浓度分布。

具体实施方式

本公开提供了一种用于口服的药物组合物，该药物组合物包含：N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(拉泽替尼)或其药学上可接受的盐作为活性成分；以及微晶纤维素和甘露糖醇的组合作为稀释剂。

在本说明书中，“稀释剂”和“添加剂”具有相同的含义并且可互换使用。根据本公开，发现当使用特定稀释剂的组合即微晶纤维素和甘露糖醇的组合配制拉泽替尼或其盐时，可以制备能够使根据胃中pH环境变化的作用最小化的速释药物组合物。胃中pH环境的变化包括饮食引起的pH变化；以及药物引起的pH变化，这些药物例如质子泵抑制剂诸如埃索美拉唑或H2受体拮抗剂诸如西咪替丁、抗酸剂等，但不限于此。

在本公开的药物组合物中，N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(拉泽替尼)或其药学上可接受的盐可以治疗有效量使用。例如，拉泽替尼或其药学上可接受的盐可以每单位制剂(例如，每单位片剂)10mg至320mg拉泽替尼的范围使用，并且可以例如10mg、20mg、40mg、80mg、100mg、120mg、160mg、240mg或320mg的量使用。

本公开的药物组合物包含特定稀释剂的组合，即微晶纤维素和甘露糖醇的组合。根据本公开，发现当甘露糖醇相对于微晶纤维素的重量比为0.5倍至三倍时，拉泽替尼或其盐可使根据胃中pH环境变化的作用最小化。因此，微晶纤维素与甘露糖醇的重量比可在优选地1:0.5至1:3、更优选地1:0.9至1:3、再更优选地1:0.9至1:1.5、并且特别优选地约1:0.95至1:1.2的范围内。

本公开的药物组合物除了稀释剂之外还可包含崩解剂和/或润滑剂(或助流剂)。

崩解剂可为制药领域中使用的常规崩解剂。然而，根据本公开，发现在使用特定的崩解剂(即交联羧甲基纤维素钠等各种崩解剂)的情况下，当在胃中崩解/溶解的药物转移至肠时，沉淀显著延迟。因此，优选的是，本公开的药物组合物包含交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂。交联羧甲基纤维素钠可以例如相对于组合物的总重量以0.5重量％至10重量％、优选地2重量％至5重量％的范围存在。

润滑剂(或助流剂)可为制药领域中使用的常规润滑剂。然而，根据本公开，发现特定的润滑剂(即硬脂酸镁等各种润滑剂)与拉泽替尼或其盐具有特别优异的相容性，从而确保优异的稳定性。因此，优选的是，本公开的药物组合物包含硬脂酸镁作为润滑剂(或助流剂)。硬脂酸镁可以足以实现充分润滑效果的量使用，并且例如可以相对于组合物的总重量以0.4重量％至2重量％的范围存在，但不限于此。

在一个实施方案中，本公开的药物组合物包含：N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐作为活性成分；微晶纤维素和甘露糖醇的组合作为稀释剂；交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂；以及硬脂酸镁作为润滑剂。

发现拉泽替尼甲磺酸盐与游离碱形式的化合物相比在稳定性、溶解度和生物利用率方面是优异的，并且可以高纯度制备。此外，发现存在以下优点：即使在与例如抗酸剂共同施用的情况下，以及在单独施用的情况下，拉泽替尼甲磺酸盐都具有优异的生物利用率。因此，在本公开的药物组合物中，活性成分可为拉泽替尼甲磺酸盐。在一个实施方案中，本公开的药物组合物可由以下物质组成：5重量％至54重量％的拉泽替尼甲磺酸盐；45重量％至87重量％的微晶纤维素和甘露糖醇的组合；0.5重量％至10重量％的交联羧甲基纤维素钠；以及0.4重量％至2重量％的硬脂酸镁。在另一个实施方案中，本公开的药物组合物可由以下物质组成：7重量％至46重量％的拉泽替尼甲磺酸盐；50重量％至87重量％的微晶纤维素和甘露糖醇的组合；2重量％至5重量％的交联羧甲基纤维素钠；以及0.5重量％至1.5重量％的硬脂酸镁。

拉泽替尼甲磺酸盐可为结晶形式。在一个实施方案中，拉泽替尼甲磺酸盐可呈结晶形式，其PXRD图案在5.614、12.394、14.086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.131和22.487°2θ±0.2°2θ处具有峰。在另一个实施方案中，拉泽替尼甲磺酸盐可呈结晶形式，其差示扫描量热仪(DSC)热谱图在210℃至230℃、优选地217℃±2℃处具有吸热峰。拉泽替尼甲磺酸盐可具有214℃±2℃的起始点。

拉泽替尼甲磺酸盐可通过包括以下步骤的制备方法制备：(a)将拉泽替尼游离碱与单一有机溶剂或混合溶剂混合，然后向其中添加甲磺酸以形成拉泽替尼甲磺酸盐，以及(b)通过向步骤(a)的混合物中添加有机溶剂使拉泽替尼甲磺酸盐结晶。

步骤(a)的单一有机溶剂不受特别限制，但可选自由以下项组成的组：丙酮、甲基乙基酮和乙酸乙酯。步骤(a)的混合溶剂可为水与一种或多种合适的有机溶剂的混合溶剂。具体地，水与选自丙酮和甲基乙基酮的一种或多种有机溶剂的混合溶剂是优选的，但不限于此。水与有机溶剂的混合比可为1:1至1:10的体积比，并且具体地为1:4至1:6，但不限于此。步骤(a)可在20℃至70℃、优选地45℃至60℃的温度下进行。

步骤(b)的结晶可通过如下进行：将有机溶剂添加到在步骤(a)中获得的混合物中，将混合物搅拌、冷却并过滤，并且然后干燥以获得所得固体。步骤(b)的有机溶剂可与步骤(a)的单一有机溶剂相同或不同。具体地，步骤(b)中的有机溶剂可为选自由以下项组成的组中的至少一种：丙酮、甲基乙基酮和乙酸乙酯。步骤(b)中的有机溶剂可以每1g步骤(a)中使用的拉泽替尼游离碱3mL至20mL的体积添加。具体地，有机溶剂可以每1g步骤(a)中使用的拉泽替尼游离碱5mL至20mL的体积并且更具体地5mL至10mL的体积添加，但不限于此。可将通过添加有机溶剂获得的混合物冷却至0℃至30℃、优选地0℃至10℃的温度，并且然后在30℃至70℃的温度处干燥以分离拉泽替尼甲磺酸盐。

本公开的药物组合物可用于预防或治疗同种异体移植排斥、移植物抗宿主病、糖尿病性视网膜病变、由于年龄相关性视力丧失引起的脉络膜血管新生、银屑病、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节炎中滑膜的血管翳侵入、多发性硬化症、重症肌无力、糖尿病、糖尿病性血管病、早产儿视网膜病变、婴儿血管瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、银屑病、纤维化、动脉粥样硬化、复发性狭窄、自身免疫性疾病、过敏、呼吸疾病、哮喘、移植排斥、炎症、血栓形成、视网膜导管增生、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、骨病、移植物或骨髓移植排斥、狼疮、慢性胰腺炎、恶病质、败血性休克、纤维化和分化性皮肤病或病症、中枢神经系统疾病、神经退化性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、与脑或脊髓损伤和外显子变形后神经损伤相关的病症或症状、急性或慢性癌症、眼病、病毒感染、心脏病、肺病或肾病以及支气管炎。本公开的药物组合物可用于预防或治疗优选地急性或慢性癌症，更优选地肺癌，最优选地非小细胞肺癌或脑转移性非小细胞肺癌，但不限于此。

在下文中，将通过实施例和试验实施例更详细地描述本公开。然而，这些实施例和试验实施例对于本公开仅为例示性的，并且本公开不限于这些实施例和试验实施例。

在以下实施例和试验实施例中，“拉泽替尼”是指N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺，并且“拉泽替尼甲磺酸盐”是指N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺的甲磺酸盐。

参考实施例1：拉泽替尼甲磺酸盐的制备

将以与WO 2016/060443中公开的方法相同的方式制备的化合物即N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(拉泽替尼)(1,100.0g，1,983.2mmol)、丙酮(4.4L)和纯化水(1.1L)添加到反应器中，并在搅拌下加热至45℃至55℃。将甲磺酸(186.8g，1,943.6mmol)稀释于纯化水(0.55L)中，并且然后将所得溶液添加到其中，同时保持45℃或更高的温度。将所得混合物搅拌30分钟或更长时间，以制备包含N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺的甲磺酸盐的混合物。

然后，为了使甲磺酸盐化合物在混合物中结晶，向其中添加丙酮(8.8L)，同时保持40℃至50℃的温度。将所得混合物搅拌30分钟或更长时间，冷却至0℃至5℃，并且然后搅拌3小时或更长时间。将反应混合物减压过滤，将湿滤饼用丙酮(5.5L)洗涤，并且然后将所得固体在55℃处真空干燥，得到1,095.8g拉泽替尼甲磺酸盐(收率：84.9％)。

通过¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)测量所获得的拉泽替尼甲磺酸盐的结果如下。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.79(s,1H),9.35(s,1H),9.21(s,1H),8.78(s,1H),8.59(d,1H),8.33(s,1H),7.77(d,2H),7.55(m,3H),7.34(d,1H),6.94(s,1H),6.71-6.76(q,1H),6.28-6.31(d,1H),5.81-5.83(d,1H),4.48(s,2H),3.90(s,3H),3.81-3.83(t,4H),2.86-2.88(t,4H),2.66(s,6H),2.35(s,3H)。

作为测量所获得的拉泽替尼甲磺酸盐的PXRD的结果，示出了在5.614、12.394、14.086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.131和22.487°2θ±0.2°2θ处具有峰的PXRD图案(图1)。使用Bruker D8 advance(X-射线源：CuKα，管电压：40kV/管电流：40mA，发射狭缝：0.3，以及散射狭缝：0.3)测量PXRD光谱。

作为通过DSC测量所获得的拉泽替尼甲磺酸盐的结果，在DSC图(图2)中，在约217℃处示出了吸热峰。使用Mettler Toledo DSC 1STAR(样品容器：密封铝盘，99％氮气条件，并以10℃/分钟从30℃升高到300℃)测量DSC。

参考实施例2：拉泽替尼甲磺酸盐的特性评估和药代动力学试验

(1)溶解度试验

将相对于拉泽替尼甲磺酸盐和拉泽替尼游离碱的根据pH的溶解度和在人工胃液、人工肠液、水和乙醇中的溶解度进行相互比较。

将在参考实施例1中制备的120mg拉泽替尼甲磺酸盐(100mg，以拉泽替尼计)添加到5mL具有下表1中公开的各pH值的缓冲溶液、人工胃液、人工肠液、水或乙醇中，并且然后在37℃、水浴和50rpm的条件下搅拌12小时。此外，在相同条件下测试100mg拉泽替尼游离碱(以与WO2016/060443中所述方法相同的方式制备)。搅拌12小时后，测量溶解的拉泽替尼的浓度并比较溶解度。结果如下表1所示。

[表1]

如表1所示，拉泽替尼甲磺酸盐在水中的溶解度比拉泽替尼游离碱的溶解度高20,000倍，在人工胃液(FaSSGF)中的溶解度比拉泽替尼游离碱的溶解度高约10倍，并且在人工肠液(FaSSIF)中的溶解度比拉泽替尼游离碱的溶解度高约25倍。

(2)稳定性试验

在胁迫条件和加速条件下进行拉泽替尼甲磺酸盐的稳定性试验，并且每种条件如下表2所示。

[表2]

(2-1)胁迫条件下的稳定性试验

在上表2中所述的胁迫条件下测试拉泽替尼甲磺酸盐的稳定性，并且结果示于图3以及下表3和表4中。PXRD和DSC的测量条件与参考实施例1中所述的相同。

[表3]

此外，高效液相色谱(HPLC)的测量结果示于下表4中，并且测量条件如下。流动相缓冲液：250mM乙酸铵水溶液(流动相A：缓冲液/水/乙腈，流动相B：乙腈，柱：Xbridge BEHC18 XP)

[表4]

(2-2)加速条件下的稳定性试验

在上表2中所述的加速条件下测试拉泽替尼甲磺酸盐的稳定性，并且结果示于图4以及下表5和表6中。PXRD和DSC的测量条件与实施例1中所述的相同。

[表5]

此外，高效液相色谱(HPLC)的测量结果示于下表6中，并且测量条件与(2-2)中所公开的相同。

[表6]

从稳定性试验的结果来看，拉泽替尼甲磺酸盐在稳定性试验的起点和终点之间显示出纯度和水含量的轻微变化，在PXRD图案中未显示出变化，并且通过颜色观察未显示出外观变化，因此其稳定性优异。

(3)拉泽替尼甲磺酸盐和拉泽替尼游离碱在正常大鼠和经埃索美拉唑治疗的大鼠中的比较药代动力学试验

对于拉泽替尼甲磺酸盐和拉泽替尼游离碱，分别在正常大鼠和用作为质子泵抑制剂的埃索美拉唑治疗的大鼠中比较药代动力学。具体地，在正常大鼠和经埃索美拉唑治疗的大鼠中，分别相互比较最大血液浓度(C_max)和血液浓度曲线下面积(AUC_last)，以评估药物在动物中的吸收。

为了进行比较药代动力学试验，选择约250g的8周龄雄性大鼠(SD大鼠)作为试验动物，并且将拉泽替尼甲磺酸盐和拉泽替尼游离碱悬浮于0.5％甲基纤维素中，并且然后以30mg/5mL/kg的剂量口服于正常大鼠。

此外，以5mg/2mL/kg的剂量向约250g的8周龄雄性大鼠静脉内施用埃索美拉唑(埃索美拉唑镁二水合物，由Sigma-Aldrich制造)3天，并且然后以与施用于正常大鼠的剂量相同的剂量(30mg/5mL/kg)口服拉泽替尼甲磺酸盐和拉泽替尼游离碱。由此获得的比较药代动力学试验的结果(最大血液浓度和血液浓度曲线下面积)示于表7以及图5和图6中。

[表7]

如上述结果所示，就拉泽替尼游离碱而言，在正常大鼠中观察到的最大血液浓度和血液浓度曲线下面积分别比拉泽替尼甲磺酸盐低11.0％和10.4％，并且在经埃索美拉唑治疗的大鼠中观察到的最大血液浓度和血液浓度曲线下面积分别比拉泽替尼甲磺酸盐低47.8％和49.4％。即，可以看出，拉泽替尼游离碱具有比拉泽替尼甲磺酸盐更低的身体暴露。

此外，在经埃索美拉唑治疗的大鼠中，就拉泽替尼甲磺酸盐而言，与正常大鼠相比，最大血液浓度和血液浓度曲线下面积分别减少了47.6％和36.0％。然而，就拉泽替尼游离碱而言，与正常大鼠相比，最大血液浓度和血液浓度曲线下面积分别减少了69.3％和63.8％。从这些结果可以看出，由于埃索美拉唑的施用，拉泽替尼甲磺酸盐的药代动力学变化比拉泽替尼游离碱的药代动力学变化小，从而保持大鼠的高血液浓度。

(4)比格犬中拉泽替尼甲磺酸盐和拉泽替尼游离碱的药代动力学试验

为了进行比较药代动力学试验，选择约10kg的15至17月龄的雄性比格犬作为试验动物，并且将拉泽替尼甲磺酸盐和拉泽替尼游离碱悬浮于0.5％甲基纤维素中，并且然后以5mg/2mL/kg的剂量口服于比格犬。由此获得的比较药代动力学试验的结果(最大血液浓度和血液浓度曲线下面积)示于表8和图7中。

[表8]

如上述结果所示，作为比格犬的测试结果，观察到拉泽替尼游离碱显示出最大血液浓度和血液浓度曲线下面积分别比拉泽替尼甲磺酸盐低40.1％和50.4％。从这些结果可以看出，在比格犬中，拉泽替尼甲磺酸盐比拉泽替尼游离碱保持更高的血液浓度。

因此，与拉泽替尼游离碱相比，拉泽替尼甲磺酸盐在溶解度和生物利用率方面是优异的。拉泽替尼甲磺酸盐具有改善的稳定性、溶解度和生物利用率，并且在其高纯度方面是优异的。

实施例1至8.片剂的制备

根据下表9的成分和含量，制备包含拉泽替尼甲磺酸盐的片剂。表9中的含量表示mg/单位片剂。具体地，使用搅拌器将活性成分、添加剂和崩解剂混合，并且然后另外混合润滑剂。使用压片机(XP1，得自Corsch Corporation)压制所得混合物以制备片剂。

[表9]

实施例9至13.片剂的制备

根据下表10的成分和含量，制备包含拉泽替尼甲磺酸盐的片剂。表10中的含量表示mg/单位片剂。具体地，使用搅拌器将活性成分、添加剂和崩解剂混合，并且然后另外混合润滑剂。使用压片机(XP1，得自Corsch Corporation)压制所得混合物以制备片剂。

[表10]

比较例1至6.片剂的制备

根据下表11的成分和含量，制备包含拉泽替尼甲磺酸盐的片剂。表11中的含量表示mg/单位片剂。具体地，使用搅拌器将活性成分、添加剂和崩解剂混合，并且然后另外混合润滑剂。使用压片机(XP1，得自Corsch Corporation)压制所得混合物以制备片剂。

[表11]

*微紫胶：由73％至77％的乳糖水合物和23％至27％的微晶纤维素组成的添加剂

试验实施例1.拉泽替尼甲磺酸盐和/或润滑剂/助流剂的相容性试验

将1,000mg拉泽替尼甲磺酸盐和1,000mg硬脂酸镁的混合物(混合物A)、1,000mg拉泽替尼甲磺酸盐和1,000mg硬脂酰富马酸钠的混合物(混合物B)、以及1,000mg拉泽替尼甲磺酸盐和1,000mg胶态二氧化硅(即，Aerosil 200)的混合物(混合物C)通过施加1kN的压力分别进行压制，以制备压制材料。分别测量压制前混合物中的最大未知杂质和总杂质的含量以及所获得的压制材料中的最大未知杂质和总杂质的含量。另外，将所获得的压制材料放入HDPE制成的玻璃瓶中，并在苛刻条件(60℃±2℃，75％±5％RH)下储存1周，并且然后测量最大未知杂质和总杂质的含量。在以下条件下通过超高效液相色谱(UPLC)分析杂质的含量。

<ULPC条件>

-柱：ACQUITY UPLC(R)HSS T3，1.8μm粒度，2.1×100mm

-流动相A：缓冲液/乙腈＝95/5(v/v％)

-流动相B：缓冲液/乙腈＝5/95(v/v％)

*缓冲液：20mM碳酸氢铵(使用甲酸调节至pH 7.0)

-流速：0.4mL/min

-柱温：40℃

-波长：285nm

因此，进行相容性试验的结果示于下表12中。

[表12]

从上表12的结果可以看出，在拉泽替尼甲磺酸盐和硬脂酸镁的混合物中，在压制之前和之后以及在苛刻条件下储存1周期间均未观察到杂质量的显著增加。然而，在拉泽替尼甲磺酸盐和硬脂酰富马酸钠的混合物中，在压制过程中显示出杂质量的显著增加。此外，在拉泽替尼甲磺酸盐和胶态二氧化硅的混合物中，在苛刻条件下在1周内显示出杂质量的显著增加。因此，可以看出，硬脂酸镁相对于拉泽替尼甲磺酸盐具有特别优异的相容性。

试验实施例2.片剂的溶出度试验(1)

根据以下条件相对于实施例5和比较例1的片剂进行溶出度试验，并用HPLC分析每个样品。

<溶出度试验的条件>

溶出度试验溶液：

1)pH 1.2溶液-韩国药典的第一崩解试验溶液

2)pH 4.0溶液-乙酸盐缓冲溶液(0.05mol/L乙酸溶液和0.05mol/L乙酸钠溶液(41:9，v/v)的混合物，并调节至pH 4.0)

溶出度试验溶液的量：900mL

溶出度试验溶液的温度：37℃±0.5℃

溶出度试验方法：韩国药典的第二溶出度试验方法(50rpm)

样品收集时间：

1)pH 1.2溶液-5分钟、10分钟、15分钟、30分钟

2)pH 4.0溶液-5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟

<HPLC条件>

-柱：Luna C18(2)，5μm粒度，4.6×50mm

-流动相：缓冲液/乙腈＝40/60(v/v％)

*缓冲液：20mM碳酸氢铵(使用甲酸调节至pH 7.2)

-流速：2.0mL/min

-柱温：50℃

-波长：298nm

如上进行的溶出度试验的结果示于图8至图9中。此外，图10中示出了图9的放大溶解图案。如图8至图10所示，实施例5的片剂在指示餐前状态的pH 1.2下的溶出速率和指示餐后状态的pH 4.0下的溶出速率之间没有显著差异。相反，在比较例1的片剂中，pH 4.0下的溶出速率与pH 1.2下的溶出速率相比显著降低。因此，本公开的片剂可使根据食品或药物(例如抗酸剂等)的pH变化引起的溶解偏差最小化。

试验实施例3.片剂的溶出度试验(2)

根据以下条件相对于实施例1和2以及比较例3的片剂进行溶出度试验，并用HPLC分析每个样品。HPLC分析条件与试验实施例2中的那些相同。

<溶出度试验的条件>

溶出度试验溶液：pH 4.0溶液-乙酸盐缓冲溶液(0.05mol/L乙酸溶液和0.05mol/L乙酸钠溶液(41:9，v/v)的混合物，并调节至pH 4.0)

溶出度试验溶液的量：900mL

溶出度试验溶液的温度：37℃±0.5℃

溶出度试验方法：韩国药典的第二溶出度试验方法(50rpm)

样品收集时间：5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟

如上进行的溶出度试验的结果示于图11中。如图11所示，在使用比甘露糖醇更大量(约3倍)的微晶纤维素的情况下，pH 4.0下的溶出速率显著降低。相反，可以看出，本公开的片剂显示出均匀的溶出速率。

试验实施例4.片剂的溶出度试验(3)

根据以下条件相对于实施例7以及比较例5和6的片剂进行溶出度试验，并用HPLC分析每个样品。HPLC分析条件与试验实施例2中的那些相同。

<溶出度试验的条件>

溶出度试验溶液：

1)酸相-0.1N盐酸溶液750mL

2)缓冲相-1)酸相750mL+0.2M三磷酸钠溶液250mL

溶出度试验溶液的温度：37℃±0.5℃

溶出度试验方法：韩国药典的第二溶出度试验方法(50rpm)

(在酸相的溶解溶液(750mL)中进行溶出度试验30分钟后，添加250mL的0.2M三磷酸钠溶液以变成为缓冲相的溶解溶液(1,000mL)，并且然后另外进行溶出度试验60分钟。)

样品收集时间：

1)酸相-5分钟、10分钟、15分钟、30分钟

2)缓冲相-5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟

如上进行的溶出度试验的结果示于图12中。从图12的结果可以看出，在使用交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂获得的片剂中，药物在缓冲相中的沉淀最为延迟。

试验实施例5.稳定性试验

将实施例1和比较例4的片剂放入铝袋中并在苛刻条件(60℃±2℃，75％±5％RH)下储存2周，并且然后分别测量最大未知杂质和总杂质的含量。通过超高效液相色谱(UPLC)分析杂质的含量。UPLC分析条件与试验实施例1中的那些相同。

因此，进行稳定性试验的结果示于下表13中。

[表13]

从上表13的结果可以看出，在根据本公开获得的片剂中，未观察到杂质的显著增加。然而，在比较例4的片剂中，未知杂质显著增加。

试验实施例6.药代动力学试验

就实施例7和比较例2的片剂而言，分别将在比格犬中的药代动力学相互比较。在试验前一天，将实施例7和比较例2中制备的片剂(包含80mg YH25448的组合物)在禁食前(禁食条件)口服于比格犬14小时，并且然后进行药代动力学试验。

通过如上进行药代动力学试验获得的血液浓度分布示于图13中。此外，从血液浓度分布获得的药代动力学参数即最大血液浓度(C_max)和血液浓度曲线下面积(AUC_last)示于下表14中。

[表14]

作为表14和图13的结果，可以看出，根据本公开获得的片剂具有高AUC值和优异的生物利用率。此外，最大血液浓度可降低，从而能够降低毒性风险。

Claims

1.一种用于口服的药物组合物，所述药物组合物包含：N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(拉泽替尼)或其药学上可接受的盐作为活性成分；以及微晶纤维素和甘露糖醇的组合作为稀释剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述微晶纤维素与所述甘露糖醇的重量比在1:0.5至1:3的范围内。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述微晶纤维素与所述甘露糖醇的重量比在1:0.9至1:3的范围内。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述微晶纤维素与所述甘露糖醇的重量比在1:0.9至1:1.5的范围内。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，还包含：交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述交联羧甲基纤维素钠相对于所述组合物的总重量以2重量％至5重量％的范围存在。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，还包含：硬脂酸镁作为润滑剂。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，包含：N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐作为活性成分；微晶纤维素和甘露糖醇的组合作为稀释剂；交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂；以及硬脂酸镁作为润滑剂。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述活性成分为N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐。

10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物由以下物质组成：5重量％至54重量％的N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐；45重量％至87重量％的所述微晶纤维素和甘露糖醇的组合；0.5重量％至10重量％的交联羧甲基纤维素钠；以及0.4重量％至2重量％的硬脂酸镁。

11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物由以下物质组成：7重量％至46重量％的N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐；50重量％至87重量％的所述微晶纤维素和甘露糖醇的组合；2重量％至5重量％的交联羧甲基纤维素钠；以及0.5重量％至1.5重量％的硬脂酸镁。

12.根据权利要求9所述的药物组合物，其中N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐呈结晶形式，其PXRD图案在5.614、12.394、14.086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.131和22.487°2θ±0.2°2θ处具有峰。

13.根据权利要求9所述的药物组合物，其中N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐呈结晶形式，其差示扫描量热仪(DSC)热谱图在210℃至230℃处具有吸热峰。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐呈结晶形式，其差示扫描量热仪(DSC)热谱图在217℃±2℃处具有吸热峰。