ES2968966T3 - Composición farmacéutica para administración oral que comprende un derivado de aminopirimidina o su sal - Google Patents
Composición farmacéutica para administración oral que comprende un derivado de aminopirimidina o su sal Download PDFInfo
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Abstract
La presente divulgación proporciona una composición farmacéutica para administración oral que comprende: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-2-ilamino)-4 -metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Lazertinib) o su sal farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo; y una combinación de celulosa microcristalina y manitol como diluyente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica para administración oral que comprende un derivado de aminopirimidina o su sal
Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas
[0001]La presente solicitud reivindica prioridad a la Solicitud Coreana n.° 10-2018-0124171, depositada el 18 de octubre de 2018.
Campo técnico
[0002]La presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica para administración oral que comprende un derivado de aminopirimidina o su sal. Más particularmente, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Lazertinib) o su sal y una combinación de celulosa microcristalina y manitol como diluyente.
Fondo
[0003]El documento WO 2016/060443 divulga un derivado de aminopirimidina, por ejemplo, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Lazertinib) o su sal farmacéuticamente aceptable. El lazertinib o su sal farmacéuticamente aceptable tiene actividad de inhibición selectiva de la proteína cinasa, en particular, la proteína cinasa para un receptor del factor de crecimiento epidérmico mutante, y puede proporcionar, por ejemplo, un método de tratamiento eficaz y seguro para el cáncer de pulmón de células no pequeñas. El lazertinib o su sal farmacéuticamente aceptable se ha dado a conocer como TKI irreversible del EGFR que tiene menor efecto sobre el EGFR de tipo salvaje, fuerte actividad inhibidora sobre la mutación activa única T790M (EGFRm) y la doble mutación, y excelente selectividad, y se espera que muestre un efecto terapéuticamente eficaz en el tratamiento de pacientes con cáncer primario de pulmón de células no pequeñas progresivo y cáncer de pulmón de células no pequeñas progresivo acompañado de metástasis cerebral.
[0004]Cuando el Lazertinib o su sal se formulan como una composición para administración oral, puede considerarse formular el Lazertinib o su sal en forma de una composición farmacéutica de liberación inmediata con un mecanismo en el que el principio activo se libera inmediatamente en el estómago y luego se transfiere al intestino delgado para ser absorbido. En la formulación de dicha composición farmacéutica de liberación inmediata, se requiere minimizar el efecto de los cambios de pH en el estómago, por ejemplo, según los alimentos o los fármacos administrados simultáneamente (por ejemplo, un antiácido, etc.). Por ejemplo, dado que el pH en el estómago vacío no es constante y oscila entre pH 1 y pH 3,5, y también que el pH medio en un estómago postprandial es pH 4 (pH 3 a 5), pueden producirse desviaciones en la velocidad de disolución en función de las propiedades fisicoquímicas de un principio activo, lo que puede dar lugar a cambios en la velocidad de absorción y la biodisponibilidad.
Resumen
[0005]Los presentes inventores descubrieron que cuando la N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-lil)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Lazertinib) o su sal se formula utilizando una combinación de diluyentes específicos, es posible preparar una composición farmacéutica de liberación inmediata capaz de minimizar el efecto según los cambios en el entorno del pH en el estómago. Además, los presentes inventores descubrieron que la composición farmacéutica puede formularse para garantizar una excelente estabilidad y presentar una biodisponibilidad significativamente mayor.
[0006]Por lo tanto, un objeto de la presente divulgación es proporcionar una composición farmacéutica para la administración oral de Lazertinib o su sal farmacéuticamente aceptable que comprenda una combinación de diluyentes específicos.
[0007]Según un aspecto de la presente divulgación, se proporciona una composición farmacéutica para administración oral que comprende N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida o su sal farmacéuticamente aceptable como principio activo; y una combinación de celulosa microcristalina y manitol como diluyente.
[0008]En la composición farmacéutica de la presente divulgación, una proporción en peso de la celulosa microcristalina con respecto al manitol puede estar en el intervalo de 1:0,9 a 1:3 y preferiblemente de 1:0,9 a 1:1,5.
[0009]La composición farmacéutica de la presente divulgación puede incluir además croscarmelosa sódica como agente desintegrador, y la croscarmelosa sódica puede existir en un intervalo de 0,5 a 10 % en peso, preferiblemente de 2 a 5 % en peso, con respecto al peso total de la composición. Además, la composición farmacéutica de la presente divulgación puede incluir estearato de magnesio como lubricante. En una realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación incluye N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2morfolinofenil)acrilamida o su sal farmacéuticamente aceptable como principio activo; una combinación de celulosa microcristalina y manitol como diluyente; croscarmelosa sódica como agente desintegrador; y estearato de magnesio como lubricante.
[0010]En la composición farmacéutica de la presente divulgación, el principio activo puede ser N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)mesilato de acrilamida.
[0011]En una realización, el mesilato de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida puede ser una forma cristalina que tiene un patrón de PXRD con picos a 5°.614, 12.394, 14.086, 17.143, 18.020, 19.104, 21.585, 22.131, y 22.487°20 ± 0.2°29. En otra realización, el mesilato de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida puede ser una forma cristalina que tiene un termograma de calorímetro diferencial de barrido (DSC) con un pico anendotérmico entre 210 y 230 °C, preferentemente, 217±2 °C.
[0012]Según la presente divulgación, se descubrió que cuando la N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-lil)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Lazertinib) o su sal se formula utilizando una combinación de diluyentes específicos, es decir, una combinación de celulosa microcristalina y manitol, es posible preparar una composición farmacéutica de liberación inmediata capaz de minimizar el efecto según los cambios en el entorno del pH en el estómago. Además, la composición farmacéutica de la presente divulgación puede formularse para asegurar una excelente estabilidad y puede lograr una biodisponibilidad significativamente mayor.
Breve Descripción de los Dibujos
[0013]
La FIG. 1 es un gráfico de difractometría de rayos X en polvo (PXRD) del mesilato de Lazertinib preparado en el Ejemplo de Referencia 1.
La FIG. 2 es un gráfico del calorímetro diferencial de barrido (DSC) del mesilato de lazertinib preparado en el Ejemplo de Referencia 1.
La FIG. 3 es una fotografía que ilustra los resultados de la prueba de estabilidad realizada en condiciones de estrés con respecto al mesilato de lazertinib preparado en el Ejemplo de Referencia 1 (Inicial: al inicio, 2 semanas: después de 2 semanas, 4 semanas: después de 4 semanas).
La FIG. 4 es una fotografía que ilustra los resultados de la prueba de estabilidad realizada en condiciones aceleradas con respecto al mesilato de lazertinib preparado en el Ejemplo de Referencia 1 (Inicial: al inicio, 1 mes: después de 1 mes, 3 meses: después de 3 meses, 6 meses: después de 6 meses).
La FIG. 5 ilustra los resultados de la prueba farmacocinética comparativa para Lazertinib mesilato y Lazertinib base libre, realizada en ratas normales.
La FIG. 6 ilustra los resultados de la prueba farmacocinética comparativa para Lazertinib mesilato y Lazertinib base libre, realizada en ratas tratadas con esomeprazol.
La FIG. 7 ilustra los resultados del ensayo farmacocinético comparativo del mesilato de lazertinib y la base libre de lazertinib, realizado en perros beagle.
La FIG. 8 ilustra los resultados obtenidos al realizar la prueba de disolución en una condición de pH 1,2 con respecto al comprimido (Ejemplo 5) obtenido según la presente divulgación y el comprimido del Ejemplo comparativo (Ejemplo comparativo 1).
La FIG. 9 ilustra los resultados obtenidos al realizar la prueba de disolución en una condición de pH 4,0 con respecto al comprimido (Ejemplo 5) obtenido según la presente divulgación y el comprimido del Ejemplo comparativo (Ejemplo comparativo 1).
La FIG. 10 ilustra un resultado ampliado de la prueba de disolución de la FIG. 9.
La FIG. 11 ilustra los resultados obtenidos al realizar la prueba de disolución en una condición de pH 4,0 con respecto a los comprimidos (Ejemplos 1 y 2) obtenidos según la presente divulgación y el comprimido del Ejemplo comparativo (Ejemplo comparativo 3).
La FIG. 12 ilustra los resultados obtenidos al realizar la prueba de disolución bajo la condición continua de una fase ácida (pH 1,0) y una fase tampón (pH 6,8) con respecto al comprimido (Ejemplo 7) obtenido según la presente divulgación y los comprimidos de los Ejemplos comparativos (Ejemplos comparativos 5 y 6).
La FIG. 13 ilustra un perfil de concentración en sangre obtenido mediante la realización de un ensayo farmacocinético con respecto al comprimido (Ejemplo 7) obtenido según la presente divulgación y el comprimido del Ejemplo comparativo (Ejemplo comparativo 2).
Descripción Detallada de Realizaciones Ejemplares
[0014]La presente divulgación proporciona una composición farmacéutica para administración oral que comprende N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Lazertinib) o su sal farmacéuticamente aceptable como principio activo; y una combinación de celulosa microcristalina y manitol como diluyente.
[0015]En esta especificación, el "diluyente" y el "aditivo" tienen el mismo significado y pueden utilizarse indistintamente. Según la presente divulgación, se descubrió que cuando el Lazertinib o su sal se formulan utilizando una combinación de diluyentes específicos, es decir, una combinación de celulosa microcristalina y manitol, es posible preparar una composición farmacéutica de liberación inmediata capaz de minimizar el efecto según los cambios en el entorno del pH en el estómago. Los cambios en el entorno de pH en el estómago incluyen un cambio de pH por la dieta; y un cambio de pH por fármacos, por ejemplo, un inhibidor de la bomba de protones como el esomeprazol o un antagonista de los receptores H2 como la cimetidina, un antiácido, y similares, pero no se limita a ellos.
[0016]En la composición farmacéutica de la presente divulgación, puede utilizarse N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenillH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Lazertinib) o su sal farmacéuticamente aceptable en cantidades terapéuticamente eficaces. Por ejemplo, el Lazertinib o su sal farmacéuticamente aceptable puede usarse en un intervalo de 10 a 320 mg como Lazertinib por unidad de formulación (por ejemplo, por unidad de comprimido), y puede usarse en cantidades de, por ejemplo, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 160 mg, 240 mg o 320 mg.
[0017]La composición farmacéutica de la presente divulgación incluye una combinación de diluyentes específicos, es decir, una combinación de celulosa microcristalina y manitol. De acuerdo con la presente divulgación, se encuentra que cuando la relación de peso de manitol con respecto a la celulosa microcristalina es de 0,5 veces a tres veces, Lazertinib o su sal puede minimizar el efecto de acuerdo con los cambios en el entorno de pH en el estómago. En consecuencia, la proporción en peso de celulosa microcristalina y manitol puede estar en un intervalo preferiblemente de 1:0,5 a 1:3, más preferiblemente de 1:0,9 a 1:3, mucho más preferiblemente de 1:0,9 a 1:1,5, y particularmente preferiblemente de aproximadamente 1:0,95 a 1:1,2.
[0018]La composición farmacéutica de la presente divulgación puede incluir un agente desintegrador y/o un lubricante (o un deslizante), además del diluyente.
[0019]El agente desintegrador puede ser un agente desintegrador convencional utilizado en el campo farmacéutico. Sin embargo, según la presente divulgación, se encuentra que en el caso de utilizar un agente desintegrante específico, es decir, croscarmelosa sódica entre varios agentes desintegrantes, la precipitación se retrasa significativamente cuando el fármaco desintegrado/disuelto en el estómago se transfiere al intestino. En consecuencia, se prefiere que la composición farmacéutica de la presente divulgación incluya croscarmelosa sódica como agente desintegrador. La croscarmelosa sódica puede existir, por ejemplo, en un rango de 0,5 a 10 % en peso, preferentemente de 2 a 5 % en peso, con respecto al peso total de la composición.
[0020]El lubricante (o el deslizante) puede ser un lubricante convencional utilizado en el campo farmacéutico. Sin embargo, según la presente divulgación, se ha descubierto que un lubricante específico, es decir, estearato de magnesio entre varios lubricantes, tiene una compatibilidad particularmente excelente con Lazertinib o su sal, asegurando así una excelente estabilidad. En consecuencia, se prefiere que la composición farmacéutica de la presente divulgación incluya estearato de magnesio como lubricante (o el deslizante). El estearato de magnesio puede utilizarse en una cantidad suficiente para lograr un efecto lubricante suficiente y, por ejemplo, puede existir en un rango de 0,4 a 2% en peso, con respecto al peso total de la composición, pero no está limitado a ello.
[0021]En una realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación incluye N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida o su sal farmacéuticamente aceptable como principio activo; una combinación de celulosa microcristalina y manitol como diluyente; croscarmelosa sódica como agente desintegrador; y estearato de magnesio como lubricante.
[0022]Se descubrió que el mesilato de lazertinib es excelente en estabilidad, solubilidad y biodisponibilidad en comparación con el compuesto en forma de base libre y puede prepararse con alta pureza. Además, se descubrió que existe la ventaja de que el mesilato de lazertinib tiene una excelente biodisponibilidad incluso en caso de coadministración con, por ejemplo, un antiácido, así como en caso de administración del mismo solo. Por consiguiente, en la composición farmacéutica de la presente divulgación, el principio activo puede ser mesilato de lazertinib. En una realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación puede constar de 5 a 54 % en peso de mesilato de lazertinib; 45 a 87 % en peso de una combinación de celulosa microcristalina y manitol; 0,5 a 10 % en peso de croscarmelosa sódica; y 0,4 a 2 % en peso de estearato de magnesio. En otra realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación puede consistir en 7 a 46 % en peso de mesilato de lazertinib; 50 a 87 % en peso de una combinación de celulosa microcristalina y manitol; 2 a 5 % en peso de croscarmelosa sódica; y 0,5 a 1,5 % en peso de estearato de magnesio.
[0023]El mesilato de lazertinib puede ser una forma cristalina. En una realización, el mesilato de lazertinib puede ser una forma cristalina con un patrón de PXRD con picos a 5,614, 12,394, 14,086, 17,143, 18,020, 19,104, 21,585, 22,131 y 22,487°20 ± 0,2°29. En otra realización, el mesilato de lazertinib puede ser una forma cristalina con un termograma de calorímetro diferencial de barrido (DSC) con un pico endotérmico entre 210 y 230 °C, preferiblemente 217±2 °C. El mesilato de lazertinib puede tener un inicio de 214±2 °C.
[0024]El mesilato de Lazertinib puede prepararse mediante un método de preparación que comprende (a) mezclar la base libre de Lazertinib con un disolvente orgánico único o un disolvente mixto, seguido de añadir ácido metano sulfónico al mismo para formar mesilato de Lazertinib, y (b) cristalizar el mesilato de Lazertinib añadiendo un disolvente orgánico a la mezcla del paso (a).
[0025]El disolvente orgánico único del paso (a) no está particularmente limitado, pero puede seleccionarse del grupo que consiste en acetona, metiletilcetona y acetato de etilo. El disolvente mixto de la etapa (a) puede ser un disolvente mixto de agua y uno o más disolventes orgánicos adecuados. Específicamente, es preferible un disolvente mixto de agua y uno o más disolventes orgánicos seleccionados entre acetona y metiletilcetona, pero sin limitarse a ellos. La proporción de mezcla del agua y el disolvente orgánico puede ser de 1:1 a 1:10 en volumen y, en concreto, de 1:4 a 1:6, pero sin limitarse a ello. La etapa a) puede realizarse a una temperatura de 20 a 70 °C, preferiblemente de 45 a 60 °C.
[0026]La cristalización del paso (b) puede realizarse añadiendo el disolvente orgánico a la mezcla obtenida en el paso (a), agitando, enfriando y filtrando la mezcla, y secándola a continuación para obtener el sólido resultante. El disolvente orgánico de la etapa b) puede ser el mismo o diferente del disolvente orgánico único de la etapa a). Específicamente, el disolvente orgánico en el paso (b) puede ser al menos uno seleccionado del grupo que consiste en acetona, metiletilcetona y acetato de etilo. El disolvente orgánico en el paso (b) puede añadirse en volumen de 3 mL a 20 mL por 1 g de Lazertinib base-libre utilizado en el paso (a). Específicamente, el disolvente orgánico puede añadirse en volumen de 5 mL a 20 mL por 1 g de base libre de Lazertinib utilizado en el paso (a) y, más específicamente, en volumen de 5 mL a 10 mL, pero no está limitado a ello. La mezcla obtenida por adición del disolvente orgánico puede enfriarse a una temperatura de 0 a 30 °C, preferentemente de 0 a 10 °C, y secarse a continuación a una temperatura de 30 a 70 °C para aislar el mesilato de lazertinib.
[0027]La composición farmacéutica de la presente divulgación puede utilizarse para prevenir o tratar el rechazo de aloinjertos, la enfermedad de injerto contra huésped, la retinopatía diabética, la angiogénesis coroidea debida a la pérdida visual relacionada con la edad, la psoriasis, la artritis, la osteoartritis, la artritis reumatoide, la invasión por pannus de la membrana sinovial en la artritis, la esclerosis múltiple, la miastenia gravis, la diabetes mellitus, la enfermedad vascular diabética, retinopatía del prematuro, hemangioma infantil, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, psoriasis, fibrosis, aterosclerosis, estenosis recurrente, enfermedad autoinmune, alergia, enfermedad respiratoria, asma, rechazo de trasplante, inflamación, trombosis, proliferación de conductos retinianos, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedades óseas, rechazo de injertos o de trasplantes de médula ósea, lupus, pancreatitis crónica, caquexia, shock séptico, fibrosis y enfermedades o trastornos cutáneos diferenciadores, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos o síntomas asociados a lesiones nerviosas tras una lesión cerebral o medular y metamorfosis de exones, cáncer agudo o crónico, enfermedad ocular, infección vírica, cardiopatía, enfermedad pulmonar o renal y bronquitis. La composición farmacéutica de la presente divulgación puede utilizarse para la prevención o el tratamiento del cáncer preferiblemente agudo o crónico, más preferiblemente cáncer de pulmón, más preferiblemente cáncer de pulmón de células no pequeñas o cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico cerebral, pero no se limita a ello.
[0028]En lo sucesivo, la presente divulgación se describirá con más detalle a través de Ejemplos y Ejemplos de Prueba.
[0029]En los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Prueba, "Lazertinib" se refiere a N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenillH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida, y "mesilato de lazertinib" se refiere a la sal de ácido mesílico deN-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida.
Ejemplo de Referencia 1: Preparación del mesilato de Lazertinib
[0030]Un compuesto preparado de la misma manera que el método divulgado en WO 2016/060443, es decir, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Lazertinib) (1.100,0 g, 1.983,2 mmol), acetona (4,4 L) y agua purificada (1,1 L) se introdujeron en un reactor y se calentaron a 45 a 55 °C bajo agitación. El ácido metano sulfónico (186,8 g, 1.943,6 mmol) se diluyó en agua purificada (0,55 L) y a continuación se añadió la solución resultante mientras se mantenía una temperatura de 45°C o superior. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos o más para preparar una mezcla que contenía sal de ácido mesílico de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida.
[0031]A continuación, para cristalizar el compuesto de mesilato en la mezcla, se añadió acetona (8,8 L) a la misma, manteniendo una temperatura de 40 a 50 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos o más, se enfrió de 0 a 5 °C y se agitó durante 3 horas o más. La mezcla de reacción se filtró a presión reducida, se lavó una torta húmeda con acetona (5,5 L) y, a continuación, el sólido resultante se secó a 55 °C al vacío para obtener 1.095,8 g de mesilato de lazertinib (rendimiento: 84.9 %).
[0032]Los resultados de la medición del mesilato de Lazertinib obtenido por<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) son los siguientes.
[0033]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d<6>) 69.79(s, 1H), 9.35(s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.59(d, 1H), 8.33(s, 1H), 7.77(d, 2H), 7.55(m, 3H), 7.34(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.71-6.76(q, 1H), 6.28-6.31(d, 1H), 5.81-5.83(d, 1H), 4.48(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.81-3.83(t, 4H), 2.86-2.88(t, 4H), 2.66(s, 6H), 2.35(s, 3H).
[0034] Como resultado de la medición de PXRD del mesilato de Lazertinib obtenido, se mostró un patrón de PXRD con picos a 5.614, 12.394, 14.086, 17.143, 18.020, 19.104, 21.585, 22.131, y 22.487 °20 ± 0.2°29 (FIG. 1). El espectro PXRD se midió utilizando Bruker D8 advance (fuente de rayos X: CuKa, tensión del tubo: 40 kV / corriente del tubo: 40 mA, rendija de emisión: 0,3, y rendija de dispersión: 0.3).
[0035] Como resultado de la medición del mesilato de Lazertinib obtenido por DSC, se mostró un pico endotérmico a aproximadamente 217 °C en un gráfico de DSC (FIG. 2). El DSC se midió utilizando Mettler Toledo DSC 1 STAR (recipiente de la muestra: bandeja de aluminio sellada, condición de nitrógeno al 99%, y elevado a 10 °C por minuto de 30 °C a 300 °C).
Ejemplo de Referencia 2: Evaluación de propiedades y pruebas farmacocinéticas del mesilato de lazertin ib(l) Prueba de solubilidad
[0036] La solubilidad en función del pH y la solubilidad en jugo gástrico artificial, líquido intestinal artificial, agua y etanol se compararon entre sí con respecto al mesilato de Lazertinib y la base libre de Lazertinib.
[0037] Se añadieron 120 mg de mesilato de lazertinib (100 mg como lazertinib) preparado en el Ejemplo de referencia 1 a 5 mL de una solución tampón con cada pH indicado en la siguiente Tabla 1, jugo gástrico artificial, fluido intestinal artificial, agua o etanol y luego se agitó en condiciones de 37 °C, baño de agua y 50 rpm durante 12 horas. Además, se ensayaron 100 mg de Lazertinib base libre (preparado de la misma manera que el método descrito en el documento WO 2016/060443 ) en las mismas condiciones. Tras 12 horas de agitación, se midió la concentración del Lazertinib disuelto y se comparó la solubilidad. Los resultados figuran en la Tabla 1.
[Tabla 1]
[0038] Como se ilustra en la Tabla 1, el mesilato de lazertinib tenía una solubilidad en agua 20.000 veces superior a la de la base libre de lazertinib, una solubilidad en jugo gástrico artificial (FaSSGF) unas 10 veces superior a la de la base libre de lazertinib y una solubilidad en líquido intestinal artificial (FaSSIF) unas 25 veces superior a la de la base libre de lazertinib.
(2) Prueba de estabilidad
[0039] Se realizó una prueba de estabilidad para el mesilato de Lazertinib bajo una condición estresada y una condición acelerada, y cada condición fue como se muestra en la Tabla 2 a continuación.
[Tabla 2]
(2-1) Prueba de Estabilidad Bajo Tensión
[0040]La estabilidad del mesilato de Lazertinib fue probada bajo las condiciones de estrés descritas en la Tabla 2 anterior, y los resultados fueron ilustrados en la FIG. 3 y Tablas 3 y 4 abajo. Las condiciones de medición para PXRD y DSC son las mismas que las descritas en el Ejemplo de Referencia 1.
[Tabla 3]
[0041]Además, los resultados de medición de la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se mostraron en la Tabla 4 a continuación, y las condiciones de medición fueron las siguientes. Tampón de fase móvil: 250 mM de acetato de amonio en agua (Fase móvil A: tampón/agua/acetonitrilo, Fase móvil B: acetonitrilo, Columna: Xbridge BEH C18 XP)
[Tabla 4]
Pureza {%) Contenido (%) Contenido de agua (” 'ó)
A242 4
Inicio<2>
semanas semanasVariación Inicio semanassemanasVariación Inicio semanassemanasVariación
99,2 99,3 99,3 -0,1 98,8 97,7 98,9 0,1 2,48 2,71 2,70■+Q22
(2-2) Prueba de Estabilidad en Condiciones Aceleradas
[0042]La estabilidad para el mesilato de Lazertinib fue probada bajo las condiciones aceleradas descritas en la Tabla 2 arriba, y los resultados fueron ilustrados en la FIG. 4 y Tablas 5 y 6 abajo. Las condiciones de medición para PXRD y DSC son las mismas que las descritas en el Ejemplo 1.
[Tabla 5]
Patrón de XRPD Inicio de IJ5C (°C) Apariencia (color)
Inicio L mes 3 meses ó meses Inicio 1 mes 3 meses6meses Inicio 1 mes 3 mesesf>meses
<o>Mismo Mismo
-<Mism>
patrónpatrónpotrón214 214 214214Blanca Blanca Blanca Blanca
[0043]Además, los resultados de medición de la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se mostraron en la Tabla 6 a continuación, y las condiciones de medición fueron las mismas que las divulgadas en (2-2).
[Tabla 6]
Pureza (%) Contenido (%} Contenido de agua (A)
6 3 6
ación Inicio 1 mes 3 6
Inicio 1 mes<3>
meses mesesVari mesesmesesVariación Inicio L mes mesesmesesVariac ión
992 99.3 992 99,3 0,1 98,8 98,9 98.9 99,1 02 2,48 2,73 3,19 3,01 -0,53
[0044]A partir de los resultados de la prueba de estabilidad, el mesilato de lazertinib mostró un ligero cambio en la pureza y el contenido de agua entre el punto inicial y el punto final de la prueba de estabilidad, no mostró ningún cambio en el patrón PXRD, y no mostró ningún cambio en la apariencia observada por un color, y por lo tanto su estabilidad fue excelente.
(3) Prueba farmacocinética comparativa de mesilato de Lazertinib y base libre de Lazertinib en ratas normales y ratas tratadas con esomeprazol
[0045]Con respecto al mesilato de lazertinib y la base libre de lazertinib, la farmacocinética se comparó entre sí en ratas normales y ratas tratadas con esomeprazol, que era un inhibidor de la bomba de protones, respectivamente. Concretamente, en las ratas normales y en las tratadas con esomeprazol se compararon entre sí las concentraciones máximas en sangre (C<max>) y las áreas bajo la curva de concentración en sangre (AUC<last>), respectivamente, para evaluar la absorción de los fármacos en los animales.
[0046]Para realizar la prueba farmacocinética comparativa, se seleccionaron como animales de prueba unos 250 g de ratas macho de 8 semanas de edad (rata SD), y el mesilato de Lazertinib y la base libre de Lazertinib se suspendieron en metilcelulosa al 0,5%, y luego se administraron por vía oral a ratas normales en una dosis de 30 mg/5 mL/kg.
[0047]Además, se administró esomeprazol (esomeprazol magnesio dihidrato, fabricado por Sigma-Aldrich) por vía intravenosa a aproximadamente 250 g de ratas macho de 8 semanas de edad en una dosis de 5 mg/2 mL/kg durante 3 días, y luego se administró Lazertinib mesilato y Lazertinib base libre por vía oral en la misma dosis (30 mg/5 mL/kg) que la dosis administrada a las ratas normales. Los resultados (la concentración máxima en sangre y el área bajo la curva de concentración en sangre) de la prueba farmacocinética comparativa obtenidos a partir de ellos se mostraron en la Tabla 7 y en las FIGS. 5, y 6.
[Tabla 7]
[0048]Como se muestra en los resultados anteriores, en el caso del Lazertinib base libre, la concentración sanguínea máxima y el área bajo la curva de concentración sanguínea se observaron con un 11,0 % y un 10,4 % menos que el Lazertinib mesilato en las ratas normales, respectivamente, y la concentración sanguínea máxima y el área bajo la curva de concentración sanguínea se observaron con un 47,8 % y un 49,4 % menos que el Lazertinib mesilato en las ratas tratadas con esomeprazol, respectivamente. Es decir, se observa que el Lazertinib base libre tiene una exposición corporal menor que el Lazertinib mesilato.
[0049]Además, en las ratas tratadas con esomeprazol, en el caso del mesilato de lazertinib, la concentración máxima en sangre y el área bajo la curva de concentración en sangre se redujeron en un 47,6 % y un 36,0 %, en comparación con las ratas normales, respectivamente. Sin embargo, en el caso de Lazertinib base libre, la concentración máxima en sangre y el área bajo la curva de concentración en sangre se redujeron en un 69,3 % y un 63,8 %, respectivamente, en comparación con las ratas normales. De estos resultados se desprende que el mesilato de Lazertinib muestra un cambio farmacocinético menor en función de la administración de esomeprazol que la base libre de Lazertinib, manteniendo así una concentración sanguínea elevada en las ratas.
(4) Prueba farmacocinética de mesilato de lazertinib y base libre de lazertinib en perros beagle
[0050]Para realizar una prueba farmacocinética comparativa, se seleccionaron como animales de prueba unos 10 kg de perros beagle machos de 15 a 17 meses de edad, y se suspendieron mesilato de lazertinib y base libre de lazertinib en metilcelulosa al 0,5 %, y luego se administraron por vía oral a un perro beagle en una dosis de 5 mg/2 mL/kg. Los resultados (la concentración máxima en sangre y el área bajo la curva de concentración en sangre) de la prueba farmacocinética comparativa obtenidos a partir de ellos se mostraron en la Tabla 8 y en la FIG. 7.
[Tabla 8]
[0051] Como se muestra en los resultados anteriores, como resultado probado para el perro beagle, se observó que Lazertinib base libre mostró la concentración sanguínea máxima y el área bajo la curva de concentración sanguínea que fueron 40,1 % y 50,4 % menores que Lazertinib mesilato, respectivamente. De estos resultados se desprende que el mesilato de lazertinib mantiene una concentración sanguínea más elevada que la base libre de lazertinib en el perro beagle.
[0052] Como tal, el mesilato de Lazertinib es excelente en solubilidad y biodisponibilidad, en comparación con la base libre de Lazertinib. El mesilato de lazertinib presenta una estabilidad, solubilidad y biodisponibilidad mejoradas, y es excelente por su elevada pureza.
Ejemplos 1 a 8. Preparación del Comprimido
[0053] Según los ingredientes y el contenido de la Tabla 9 a continuación, se preparó una tableta que contiene mesilato de Lazertinib. El contenido de la Tabla 9 representa mg por unidad de comprimido. En concreto, se mezclaron un principio activo, un aditivo y un agente desintegrador utilizando una batidora y, a continuación, se mezcló adicionalmente un lubricante. La mezcla resultante se comprimió con una comprimidora (XP1 de Corsch Corporation) para preparar un comprimido.
[Tabla 9]
Ingrediente
Ingrediente Lazertinib mesilato 11,73 11,73 23,47 23,47 46,93 46,93 93,86 93,86 activo teomo Lreemnib) (10,00) (10,00) (.20,00) (20,00) (40,00) (40.00) (80,00) (80,00)
Celulosa
rriHorocristaLiria.65,27 42,55 67,53 35,38 65,07 32,52 67,14 33,29 Aditivo
[j-manilo] 05,00 87,72 66,00 98.15 65,00 97,55 66,00 99,85
Agente Cnostajinclosa de
6,00 6,00 6,00 6,00 6,00 6,00 6,00 desintegrantesodio6,00
ll .ubricanfe hsteanuto de magosto 2,00 2,00 2,00 2,00 2.00 2.00 2,00 2,00
PíüOUHAl 150,00 150,00 165,00 165,00 185,00 185.00 235,00 235,00
Ejemplos 9 a 13. Preparación del Comprimido
[0054] Según los ingredientes y el contenido de la Tabla 10 a continuación, se preparó una tableta que contiene mesilato de Lazertinib. El contenido de la tabla 10 representa mg por unidad de comprimido. En concreto, se mezclaron un principio activo, un aditivo y un agente desintegrador utilizando una batidora y, a continuación, se mezcló adicionalmente un lubricante. La mezcla resultante se comprimió con una comprimidora (XP1 de Corsch Corporation) para preparar un comprimido.
[Tabla 10]
Ejemplos tute comprimido)
Ingrediente
140.79 187,72 281,58 175,44 Ingrediente achí o<Lazertinib mesilato>117,33
(como Lazertinib)(100,00) < 120.00) (160.00) (240.00) (120,00)
Aditivo Celulosa niicnocristalina 67,67 100.71 134,28 201.42 268.56
Ü-manitol 67.00 99.00 132.00 198,00 264.00
Agente
desintegranteCrwcanncbsa de V>di6 6,00 9.00 12,00 18,00 24.00
Lubricarte Lsieatato de magnesio 2.00 3,00 4,00 6.00 5,00
Peso total 260,00 152,50 470,00 705,00 940.00Ejemplos comparativos 1 a 6. Preparación del Comprimido
[0055]Según los ingredientes y el contenido de la Tabla 11 a continuación, se preparó un comprimido que contenía mesilato de Lazertinib. El contenido de la tabla 11 representa mg por unidad de comprimido. En concreto, se mezclaron un principio activo, un aditivo y un agente desintegrador utilizando una batidora y, a continuación, se mezcló adicionalmente un lubricante. La mezcla resultante se comprimió con una comprimidora (XP1 de Corsch Corporation) para preparar un comprimido.
[Tabla 11]
* MicnusHelIat;: Aditivo que consiste en 73 a 77%de hidrato do Iadosa y 23 a 27%de celulosa mierwtnsiaLinii
Ejemplo de Prueba 1. Prueba de compatibilidad con mesilato de lazertinib y /lubricante/deslizante
[0056]Una mezcla (Mezcla A) de 1.000 mg de mesilato de Lazertinib y 1.000 mg de estearato de magnesio, una mezcla (Mezcla B) de 1.000 mg de mesilato de Lazertinib y 1.000 mg de estearil fumarato de sodio, y una mezcla (Mezcla C) de 1.000 mg de mesilato de Lazertinib y 1.000 mg de dióxido de silicio coloidal (es decir, Aerosil 200) se comprimieron aplicando una presión de 1 kN, respectivamente, para preparar un material de compresión. Se midieron, respectivamente, el contenido de una impureza máxima desconocida y de una impureza total en la mezcla antes de la compresión y el contenido de una impureza máxima desconocida y de una impureza total en el material de compresión obtenido. Además, el material de compresión obtenido se introdujo en un frasco de vidrio de polietileno de alta densidad y se almacenó en condiciones severas (60±2 °C, 75±5 % HR) durante 1 semana, tras lo cual se midió el contenido máximo de impureza desconocida y de impureza total. El contenido de la impureza se analizó mediante cromatografía líquida de ultra alta resolución (UPLC) en las siguientes condiciones.
<Condiciones ULPC>
[0057]
Columna: ACQUITY UPLC(R) HSS T3, tamaño de partícula de 1,8 p, 2,1 * 100 mm Fase móvil A: Tampón/Acetonitrilo = 95/5 (v/v %)
Fase móvil B: Tampón/Acetonitrilo = 5/95 (v/v %)
Tampón: 20 mM de bicarbonato de amonio (ajustado a pH 7,0 con ácido fórmico)
Caudal: 0,4 mL/min
Temperatura de la columna: 40 °C
Longitud de onda: 285 nm
[0058]Como tal, los resultados de realizar la prueba de compatibilidad se muestran en la Tabla 12 a continuación.
[Tabla 12]
[0059]Como se desprende de los resultados de la Tabla 12 anterior, en la mezcla de mesilato de lazertinib y estearato de magnesio, no se observó un aumento significativo de la cantidad de impureza tanto antes como después de la compresión y durante el almacenamiento durante 1 semana en condiciones severas. Sin embargo, en la mezcla de mesilato de lazertinib y estearil fumarato sódico, se observó un aumento significativo de la cantidad de impurezas en el proceso de compresión. Además, en la mezcla de mesilato de Lazertinib y dióxido de silicio coloidal, se mostró un aumento significativo de la cantidad de impureza durante 1 semana en condiciones severas. En consecuencia, se puede observar que el estearato de magnesio tiene una compatibilidad particularmente excelente, con respecto al mesilato de Lazertinib.
Ejemplo de Prueba 2. Prueba de disolución (1) del comprimido
[0060]Se realizó una prueba de disolución según las siguientes condiciones con respecto a los comprimidos del Ejemplo 5 y el Ejemplo comparativo 1, y cada muestra se analizó con HPLC.
<Condiciones de la prueba de disolución>
[0061]Solución de prueba de disolución:
1) Solución de pH 1,2 - Primera Solución de Prueba de Desintegración de la Farmacopea Coreana
2) Solución de pH 4,0 - solución tampón de acetato (mezcla de solución de ácido acético 0,05 mol/L y solución de acetato de sodio 0,05 mol/L (41:9, v/v), y ajustada a pH 4,0).
Cantidad de solución de prueba de disolución: 900 mL
Temperatura de la solución de prueba de disolución: 37±0.5 °C
Método de prueba de disolución: Segundo método de Prueba de Disolución de la Farmacopea Coreana (50 rpm)
Tiempo de recogida de muestras:
1) Solución de pH 1,2 - 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos
2) Solución de pH 4,0 - 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos
<Condición HPLC>
[0062]
Columna: Luna C18 (2), tamaño de partícula 5 pm, 4,6 *50 mm
Fase móvil: Tampón/Acetonitrilo = 40/60 (v/v %)
Tampón: 20 mM de bicarbonato de amonio (ajustado a pH 7,2 con ácido fórmico) Caudal: 2,0 mL/min
Temperatura de la columna: 50 °C
Longitud de onda: 298 nm
[0063]Los resultados de la prueba de disolución realizada como arriba se muestran en las FIGS. 8 a 9. Además, un patrón de disolución ampliado de la FIG. 9 se muestra en la FIG. 10. Como se ilustra en la FIG. 8 a 10, el comprimido del Ejemplo 5 no presentaba diferencias significativas entre la velocidad de disolución a pH 1,2, que indicaba un estado antes de la comida, y la velocidad de disolución a pH 4,0, que indicaba un estado después de la comida. Por el contrario, en el comprimido del Ejemplo comparativo 1, la velocidad de disolución a pH 4,0 se redujo significativamente, en comparación con la velocidad de disolución a pH 1,2. Así, el comprimido de la presente divulgación puede minimizar las desviaciones en la disolución en función de los cambios en el pH en función de los alimentos o fármacos (por ejemplo, antiácidos, etc.).
Ejemplo de Prueba 3. Prueba de disolución (2) del comprimido
[0064]Se realizó una prueba de disolución según las siguientes condiciones con respecto a los comprimidos de los Ejemplos 1 y 2 y el Ejemplo comparativo 3, y cada muestra se analizó con HPLC. Las condiciones de análisis por HPLC son las mismas que las del ejemplo de ensayo 2.
<Condiciones de la prueba de disolución>
[0065]Solución de prueba de disolución: solución de pH 4,0 - solución tampón de acetato (mezcla de solución de ácido acético 0,05 mol/L y solución de acetato de sodio 0,05 mol/L (41:9, v/v), y ajustada a pH 4,0).
Cantidad de solución de prueba de disolución: 900 mL
Temperatura de la solución de prueba de disolución: 37±0.5 °C
Método de prueba de disolución: Segundo método de Prueba de Disolución de la Farmacopea Coreana (50 rpm)
Tiempo de recogida de muestras: 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos
[0066]Los resultados de la prueba de disolución realizada como arriba se muestran en la FIG. 11. Como se ilustra en la FIG. 11, en el caso de utilizar una cantidad mayor (unas 3 veces) de celulosa microcristalina que de manitol, la velocidad de disolución a pH 4,0 se redujo significativamente. Por el contrario, puede observarse que el comprimido de la presente divulgación muestra una velocidad de disolución uniforme.
Ejemplo de Prueba 4. Prueba de disolución (3) del comprimido
[0067]Se realizó una prueba de disolución según las siguientes condiciones con respecto a los comprimidos del Ejemplo 7 y los Ejemplos comparativos 5 y 6, y cada muestra se analizó con HPLC. Las condiciones de análisis por HPLC son las mismas que las del ejemplo de ensayo 2.
<Condiciones de la prueba de disolución>
[0068]
Solución de prueba de disolución:
1) Fase ácida - solución de ácido clorhídrico 0,1N 750 mL
2) Fase tampón - 1) fase ácida 750 mL solución de trifosfato sódico 0,2 M 250Ml
Temperatura de la solución de prueba de disolución: 37±0.5 °C
Método de prueba de disolución: Segundo método de Prueba de Disolución de la Farmacopea Coreana (50 rpm) (Después de realizar una prueba de disolución durante 30 minutos en la solución de disolución (750 mL) de una fase ácida, se añadieron 250 mL de una solución de trifosfato sódico 0,2 M para convertirse en una solución de disolución (1.000 mL) de la fase tampón, y a continuación se realizó adicionalmente la prueba de disolución durante 60 minutos).
Tiempo de recogida de muestras:
1) Fase ácida - 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos
2) Fase tampón - 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos
[0069] Los resultados de la prueba de disolución realizada como arriba se muestran en la FIG. 12. A partir de los resultados de FIG. 12, se observa que en el comprimido obtenido utilizando croscarmelosa sódica como agente desintegrador, la precipitación del fármaco en la fase tampón es más retardada.
Ejemplo de Prueba 5. Prueba de Estabilidad
[0070] Los comprimidos del Ejemplo 1 y del Ejemplo comparativo 4 se colocaron en una bolsa de aluminio y se almacenaron durante 2 semanas en condiciones severas (60±2 °C, 75±5% HR), y luego se midió el contenido de una impureza máxima desconocida y una impureza total, respectivamente. El contenido de la impureza se analizó mediante cromatografía líquida de ultra alta resolución (UPLC). Las condiciones de análisis por UPLC son las mismas que las del ejemplo de ensayo 1.
[0071] Como tal, los resultados de realizar la prueba de estabilidad se muestran en la Tabla 13 a continuación.
[Tabla 13]
Im punrza m áx im a desconocida [m puicaa toral (%) M uestra Inicial sem an sem ana Inicial L sjeniana 2
E jem plo l 0,01 0,04 0,03 0,4 0 J
Ejem plo 0,4 0.4 com parativo 4<0,01> <OJO> <OJO>
[0072] Como se observa en los resultados de la Tabla 13 anterior, en la tableta obtenida según la presente divulgación, no se observó un aumento significativo de la impureza. Sin embargo, en el comprimido del Ejemplo comparativo 4, la impureza desconocida aumentó significativamente.
Ejemplo de Prueba 6. Prueba Farmacocinética
[0073] Con respecto a los comprimidos del Ejemplo 7 y del Ejemplo comparativo 2, se comparó la farmacocinética en un perro beagle, respectivamente. Los comprimidos (composición que contiene 80 mg como YH25448) preparados en el Ejemplo 7 y el Ejemplo comparativo 2 se administraron por vía oral a un perro beagle en ayunas (condición de ayuno) durante 14 horas el día anterior a la prueba, y a continuación se realizó una prueba farmacocinética.
[0074] En la FIG. se muestra un perfil de concentración en sangre obtenido al realizar la prueba farmacocinética como se ha indicado anteriormente. 13. Además, los parámetros farmacocinéticos obtenidos a partir del perfil de concentración sanguínea, es decir, una concentración sanguínea máxima (C<max>) y un área bajo la curva de concentración sanguínea (AUC<last>) se muestran en la Tabla 14 a continuación.
[Tabla 14]
[0075] Según los resultados de la Tabla 14 y la FIG. 13, puede observarse que el comprimido obtenido según la presente divulgación tiene un valor AUC elevado y una biodisponibilidad excelente. Además, puede reducirse la concentración máxima en sangre, lo que permite reducir el riesgo de toxicidad.
Claims (14)
1. Una composición farmacéutica para administración oral que comprende: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Lazertinib) o su sal farmacéuticamente aceptable como principio activo; y una combinación de celulosa microcristalina y manitol como diluyente.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que una proporción en peso de la celulosa microcristalina con respecto al manitol está en un intervalo de 1:0,5 a 1:3.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que una proporción en peso de la celulosa microcristalina con respecto al manitol está en un intervalo de 1:0,9 a 1:3.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que una proporción en peso de la celulosa microcristalina con respecto al manitol está en un intervalo de 1:0,9 a 1:1,5.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además: croscarmelosa sódica como agente desintegrador.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que la croscarmelosa sódica existe en un rango de 2 a 5% en peso, con respecto al peso total de la composición.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además: estearato de magnesio como lubricante.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida o su sal farmacéuticamente aceptable como principio activo; una combinación de celulosa microcristalina y manitol como diluyente; croscarmelosa sódica como agente desintegrador; y estearato de magnesio como lubricante.
9. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el principio activo es N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)mesilato de acrilamida.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica consta de 5 a 54 % en peso de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)mesilato de acrilamida; 45 a 87 % en peso de la combinación de celulosa microcristalina y manitol; 0,5 a 10 % en peso de croscarmelosa sódica; y 0,4 a 2 % en peso de estearato de magnesio.5 a 10 % en peso de croscarmelosa sódica; y 0,4 a 2 % en peso de estearato de magnesio.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica consta de 7 a 46 % en peso de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)mesilato de acrilamida; 50 a 87 % en peso de la combinación de celulosa microcristalina y manitol; 2 a 5 % en peso de croscarmelosa sódica; y 0,5 a 1,5 % en peso de estearato de magnesio.5 a 1,5 % en peso de estearato de magnesio.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en la que el mesilato de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenillH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida es una forma cristalina que tiene un patrón de PXRD con picos a 5 .614, 12.394, 14.086, 17.143, 18.020, 19.104, 21.585, 22.131, y 22.487°20 ± 0.2°29.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en la que el mesilato de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenillH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida es una forma cristalina que tiene un termograma de calorímetro diferencial de barrido (DSC) con un pico endotérmico a 210 a 230 °C.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la que el mesilato de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenillH-pirazol-l-il)pirimidina-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida es una forma cristalina que tiene un termograma de calorímetro diferencial de barrido (DSC) con un pico endotérmico a 217±2 °C.
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