EA046959B1 - Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая производное аминопиримидина или его соль - Google Patents
Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая производное аминопиримидина или его соль Download PDFInfo
- Publication number
- EA046959B1 EA046959B1 EA202191061 EA046959B1 EA 046959 B1 EA046959 B1 EA 046959B1 EA 202191061 EA202191061 EA 202191061 EA 046959 B1 EA046959 B1 EA 046959B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- mesylate
- lasertinib
- dimethylamino
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 20
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 title description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 34
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 30
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 30
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims description 30
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 17
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 17
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 16
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 claims description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 13
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- -1 (5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1Hpyrazol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)-4-methoxy-2 -morpholinophenyl)acrylamide mesylate Chemical compound 0.000 claims description 6
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 229950009640 lazertinib Drugs 0.000 description 38
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 35
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 10
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 10
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 8
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 4
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940123056 Thymidine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I pentasodium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003803 thymidine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010048396 Bone marrow transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 101100223811 Caenorhabditis elegans dsc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000013600 Diabetic vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- BXBUSQVSAAMGMR-UHFFFAOYSA-N S(C)(=O)(=O)O.C(C=C)(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)CN(C)C)C1=CC=CC=C1)OC)N1CCOCC1 Chemical compound S(C)(=O)(=O)O.C(C=C)(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)CN(C)C)C1=CC=CC=C1)OC)N1CCOCC1 BXBUSQVSAAMGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001969 capillary hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960000914 esomeprazole magnesium dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- DBOUSUONOXEWHU-VCKZSRROSA-N magnesium;5-methoxy-2-[(s)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide;dihydrate Chemical compound O.O.[Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C DBOUSUONOXEWHU-VCKZSRROSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
Description
Перекрестные ссылки на смежные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке на патент Кореи № 10-2018-0124171, поданной 18 октября 2018 г., содержание которой полностью включено в настоящий документ путем ссылки.
Область техники
Настоящее описание относится к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей производное аминопиримидина или его соль. В частности, настоящее описание относится к фармацевтической композиции, содержащей №(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид (лазертиниб) или его соль и комбинацию микрокристаллической целлюлозы и маннита в качестве разбавителя.
Предпосылки создания изобретения
В WO 2016/060443 описано производное аминопиримидина, например N-(5-(4-(4((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2морфолинофенил)акриламид (лазертиниб) или его фармацевтически приемлемая соль. Лазертиниб или его фармацевтически приемлемая соль обладают активностью селективного ингибирования протеинкиназы, в частности протеинкиназы для мутантного рецептора эпидермального фактора роста, и могут обеспечивать, например, эффективный и безопасный способ лечения немелкоклеточного рака легких. Лазертиниб или его фармацевтически приемлемая соль известны как необратимый ингибитор тимидинкиназы (TKI) эпидермального фактора роста (eGFR), который оказывает меньше влияния на eGFR дикого типа и обладает сильной ингибирующей активностью в отношении одиночной активной мутации Т790М (eGFRm) и двойной мутации, а также превосходной селективностью, и согласно ожиданиям будут проявлять терапевтически эффективное действие при лечении пациентов с первичным раком из прогрессирующего немелкоклеточного рака легкого и прогрессирующего немелкоклеточного рака легкого, сопровождающегося метастазами головного мозга.
Можно считать, что при включении лазертиниба или его соли в композицию для перорального введения лазертиниб или его соль будут находиться в лекарственной форме фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, механизм которого заключается в немедленном высвобождении активного ингредиента в желудке и его перенесении впоследствии в тонкий кишечник, где происходит его абсорбция. При составлении рецептуры такой фармацевтической композиции с немедленным высвобождением необходимо сводить к минимуму влияние изменений рН в желудке, например, в соответствии с пищей или одновременно вводимыми лекарственными средствами (например, антацидом и т.д.). Например, поскольку рН в желудке натощак непостоянен и находится в диапазоне от рН 1 до рН 3,5, а также средний рН в постпрандиальном желудке составляет рН 4 (рН 3-5), возможны отклонения скорости растворения в зависимости от физико-химических свойств активного ингредиента, что может приводить к изменениям скорости абсорбции и биодоступности.
Изложение сущности изобретения
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что при составлении рецептуры N-(5-(4-(4(диметиламино)метил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2морфолинофенил)акриламида (лазертиниб) или его соли с использованием комбинации определенных разбавителей, можно получать фармацевтическую композицию с немедленным высвобождением, способную сводить к минимуму воздействие от изменения рН среды в желудке. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что фармацевтическая композиция может быть составлена с возможностью обеспечения превосходной стабильности и демонстрации существенно более высокой биодоступности.
Таким образом, целью настоящего описания является обеспечение фармацевтической композиции для перорального введения лазертиниба или его фармацевтически приемлемой соли, содержащей комбинацию определенных разбавителей.
В соответствии с аспектом настоящего описания обеспечена фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая №(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; и комбинацию микрокристаллической целлюлозы и маннита в качестве разбавителя.
В фармацевтической композиции настоящего описания массовое соотношение микрокристаллической целлюлозы к манниту может находиться в диапазоне от 1:0,9 до 1:3 и предпочтительно от 1:0,9 до 1:1,5.
Фармацевтическая композиция настоящего описания может дополнительно включать кроскармеллозу натрия в качестве вещества для улучшения распадаемости таблеток, и при этом содержание кроскармеллозы натрия может находиться в диапазоне от 0,5 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 5 мас.% относительно общей массы композиции. Кроме того, фармацевтическая композиция настоящего описания может дополнительно включать стеарат магния в качестве смазывающего вещества. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция настоящего описания включает N-(5-(4-(4((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2морфолинофенил)акриламид или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингреди
- 1 046959 ента; комбинацию микрокристаллической целлюлозы и маннита в качестве разбавителя; кроскармеллозу натрия в качестве вещества для улучшения распадаемости таблеток; и стеарат магния в качестве смазывающего вещества.
В фармацевтической композиции настоящего описания активный ингредиент может представлять собой №(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2морфолинофенил)акриламида мезилат.
В одном варианте осуществления №(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида мезилат может представлять собой кристаллическую форму, имеющую профиль порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) с пиками в положениях 5,614, 12,394, 14,086, 17,143, 18,020, 19,104, 21,585, 22,131 и 22,487 °2θ±0,2 °2θ. В другом варианте осуществления №(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида мезилат может представлять собой кристаллическую форму, имеющую термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с эндотермическим пиком при температуре от 210 до 230°C, предпочтительно 217±2°C.
В соответствии с настоящим описанием было обнаружено, что при составлении рецептуры N-(5-(4(4-((диметиламино)метил)-3 -фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2морфолинофенил)акриламида (лазертиниба) или его соли с использованием комбинации определенных разбавителей, то есть комбинации микрокристаллической целлюлозы и маннита может быть получена фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением, способная свести к минимуму воздействие от изменения рН среды в желудке. Кроме того, фармацевтическая композиция настоящего описания может быть составлена таким образом, что можно обеспечивать превосходную стабильность и можно достигать существенно повышенной биодоступности.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлен график порошковой рентгеновской дифрактометрии (ПРД) лазертиниба мезилата, полученного в стандартном примере 1.
На фиг. 2 показан график дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) лазертиниба мезилата, полученного в стандартном примере 1.
На фиг. 3 представлен снимок, иллюстрирующий результаты исследования стабильности, проведенного в стрессовых условиях в отношении лазертиниба мезилата, полученного в стандартном примере 1 (исходный уровень: в начале, 2 недели: через 2 недели, 4 недели: через 4 недели).
На фиг. 4 представлен снимок, демонстрирующий результаты исследования стабильности, проводимых в ускоренных условиях в отношении лазертиниба мезилата, полученного в стандартном примере 1 (исходный уровень: в начале, 1 месяц: через 1 месяц; 3 месяца: через 3 месяца; 6 месяцев: через 6 месяцев).
На фиг. 5 показаны результаты сравнительного исследования фармакокинетики лазертиниба мезилата и лазертиниба, свободного основания, выполненного на здоровых крысах.
На фиг. 6 показаны результаты сравнительного исследования фармакокинетики лазертиниба мезилата и лазертиниба, свободного основания, выполненного на крысах, которым вводили эзомепразол.
На фиг. 7 показаны результаты сравнительного исследования фармакокинетики лазертиниба мезилата и лазертиниба, свободного основания, выполненного на собаках породы бигль.
На фиг. 8 показаны результаты, полученные при выполнении испытания на растворение в условиях рН 1,2 в отношении таблетки (пример 5), полученной в соответствии с настоящим описанием, и таблетки по сравнительному примеру (сравнительный пример 1).
На фиг. 9 показаны результаты, полученные при выполнении испытания на растворение в условиях рН 4,0 в отношении таблетки (пример 5), полученной в соответствии с настоящим описанием, и таблетки по сравнительному примеру (сравнительный пример 1).
На фиг. 10 представлен результат испытания на растворение, показанного на фиг. 9, в увеличенном масштабе.
На фиг. 11 показаны результаты, полученные при выполнении испытания на растворение в условиях рН 4,0 в отношении таблетки (примеры 1 и 2), полученной в соответствии с настоящим описанием, и таблетки по сравнительному примеру (сравнительный пример 3).
На фиг. 12 показаны результаты, полученные при выполнении испытания на растворение в непрерывных условиях кислой фазы (рН 1,0) и буферной фазы (рН 6,8) в отношении таблетки (пример 7), полученной в соответствии с настоящим описанием, и таблетки по сравнительным примерам (сравнительные примеры 5 и 6).
На фиг. 13 показан профиль концентрации в крови, полученный при выполнении исследования фармакокинетики в отношении таблетки (пример 7), полученной в соответствии с настоящим описанием, и таблетки по сравнительному примеру (сравнительный пример 2).
- 2 046959
Подробное описание примеров осуществления
В настоящем описании обеспечена фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая №(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4метокси-2-морфолинофенил)акриламид (лазертиниб) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; и комбинацию микрокристаллической целлюлозы и маннита в качестве разбавителя.
В данном описании понятия разбавитель и добавка имеют одно и то же значение и могут использоваться взаимозаменяемо. В соответствии с настоящим описанием было обнаружено, что при составлении рецептуры лазертиниба или его соли с использованием комбинации определенных разбавителей, то есть комбинации микрокристаллической целлюлозы и маннита, может быть получена фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением, способная свести к минимуму воздействие от изменения рН среды желудка. Изменения рН среды желудка включают изменение рН за счет рациона питания; и изменение рН посредством лекарственных средств, например, но без ограничений, ингибитора протонного насоса, такого как эзомепразол, или антагониста Н2-рецептора, такого как циметидин, антацида и т.п.
В фармацевтической композиции настоящего описания №(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид (лазертиниб) или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в терапевтически эффективных количествах. Например, лазертиниб или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в диапазоне от 10 до 320 мг в виде лазертиниба на единицу состава (например, на единичную таблетку) и можно использовать в количествах, например, 10, 20, 40, 80, 100, 120, 160, 240 или 320 мг.
Фармацевтическая композиция настоящего описания включает комбинацию определенных разбавителей, т.е. комбинацию микрокристаллической целлюлозы и маннита. В соответствии с настоящим описанием обнаружено, что при массовом соотношении маннита и микрокристаллической целлюлозы от 0,5-кратного до трехкратного лазертиниб или его соль могут сводить к минимуму воздействие от изменения рН среды желудка. Соответственно, массовое соотношение микрокристаллической целлюлозы к манниту может находиться в диапазоне предпочтительно от 1:0,5 до 1:3, более предпочтительно от 1:0,9 до 1:3, еще более предпочтительно от 1:0,9 до 1:1,5 и особенно предпочтительно от около 1:0,95 до 1:1,2.
В дополнение к разбавителю фармацевтическая композиция настоящего описания может включать вещество для улучшения распадаемости таблеток и/или смазывающее вещество (или скользящее вещество).
Вещество для улучшения распадаемости таблеток может представлять собой стандартное вещество для улучшения распадаемости таблеток, используемое в области фармацевтики. Однако в соответствии с настоящим описанием было обнаружено, что в случае применения определенного вещества для улучшения распадаемости таблеток, то есть кроскармеллозы натрия среди различных распадающихся веществ, при переносе распавшегося/растворенного лекарственного препарата в кишечник его осаждение существенно замедляется. Соответственно, предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция настоящего описания включала кроскармеллозу натрия в качестве вещества для улучшения распадаемости таблеток. Содержание кроскармеллозы натрия может находиться, например, в диапазоне от 0,5 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 5 мас.% относительно общей массы композиции.
Смазывающее вещество (или скользящее вещество) может представлять собой стандартное смазывающее вещество, используемое в области фармацевтики. Однако в соответствии с настоящим описанием обнаружено, что среди различных смазывающих веществ определенное смазывающее вещество, т.е. стеарат магния, обладает особенно превосходной совместимостью с лазертинибом или его солью и таким образом обеспечивает превосходную стабильность. Соответственно, предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция настоящего описания включала в себя стеарат магния в качестве смазывающего вещества (или скользящего вещества). Стеарат магния можно использовать в достаточном количестве для обеспечения достаточного смазывающего эффекта и, например, но без ограничений, его содержание может находиться в диапазоне от 0,4 до 2 мас.% относительно общей массы композиции.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция настоящего описания включает N(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2морфолинофенил)акриламид или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; комбинацию микрокристаллической целлюлозы и маннита в качестве разбавителя; кроскармеллозу натрия в качестве вещества для улучшения распадаемости таблеток; и стеарат магния в качестве смазывающего вещества.
Было обнаружено, что лазертиниба мезилат обладает превосходной стабильностью, растворимостью и биодоступностью по сравнению с этим соединением в форме свободного основания и может быть получен с высокой чистотой. Было обнаружено, что преимуществом лазертиниба мезилата дополнительно является превосходная биодоступность даже в случае совместного введения, например, с антацидом, а также в случае его введения по отдельности. Соответственно, в фармацевтической композиции настоящего описания активный ингредиент может представлять собой лазертиниба мезилат. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция настоящего описания может состоять из 5-54 мас.% ла
- 3 046959 зертиниба мезилата; 45-87 мас.% комбинации микрокристаллической целлюлозы и маннита; 0,5-10 мас.% кроскармеллозы натрия; и 0,4-2 мас.% стеарата магния. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция настоящего описания может состоять из 7-46 мас.% лазертиниба мезилата; 5087 мас.% комбинации микрокристаллической целлюлозы и маннита; 2-5 мас.% кроскармеллозы натрия; и 0,5-1,5 мас.% стеарата магния.
Лазертиниба мезилат может представлять собой кристаллическую форму. В одном варианте осуществления лазертиниба мезилат может представлять собой кристаллическую форму, имеющую профиль ПРД с пиками в положениях 5,614, 12,394, 14,086, 17,143, 18,020, 19,104, 21,585, 22,131 и 22,487 °2θ±0,2 °2θ. В другом варианте осуществления лазертиниба мезилат может представлять собой кристаллическую форму, имеющую термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с эндотермическим пиком при температуре от 210 до 230°C, предпочтительно 217±2°C. Лазертиниб мезилат может иметь начало при температуре 214±2°C.
Лазертиниба мезилат может быть получен способом получения, включающим (а) смешивание лазертиниба, свободного основания, с единственным органическим растворителем или смешанным растворителем с последующим добавлением к нему метансульфоновой кислоты с образованием лазертиниба мезилата и (b) кристаллизацию лазертиниба мезилата путем добавления органического растворителя к смеси, полученной на стадии (а).
Единственный органический растворитель на стадии (а) не имеет конкретных ограничений, но может быть выбран из группы, состоящей из ацетона, метилэтилкетона и этилацетата. Смешанный растворитель на стадии (а) может представлять собой смешанный растворитель из воды и одного или более приемлемых органических растворителей. В частности, предпочтительным является, без ограничений, смешанный растворитель из воды и одного или более органических растворителей, выбранных из ацетона и метилэтилкетона. Соотношение смешивания воды и органического растворителя может составлять, без ограничений, от 1:1 до 1:10 по объему, а конкретно от 1:4 до 1:6. Стадию (а) можно выполнять при температуре от 20 до 70°C, предпочтительно от 45 до 60°C.
Кристаллизацию на стадии (b) можно выполнять путем добавления органического растворителя к смеси, полученной на стадии (а), перемешивания, охлаждения и фильтрации смеси, и впоследствии ее сушки с получением в результате твердого вещества. Органический растворитель на стадии (b) может быть таким же, как и единственный органический растворитель на стадии (а), или отличаться от него. В частности, органический растворитель, применяемый на стадии (b), может представлять собой по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из ацетона, метилэтилкетона и этилацетата. Органический растворитель на стадии (b) можно добавлять в объеме от 3 до 20 мл на 1 г лазертиниба, свободного основания, используемого на стадии (а). В частности, органический растворитель можно добавлять в объеме от 5 до 20 мл на 1 г лазертиниба, свободного основания, используемого на стадии (а), и более конкретно в объеме от 5 до 10 мл, но без ограничений. Смесь, полученную путем добавления органического растворителя, можно охлаждать до температуры от 0 до 30°C, предпочтительно от 0 до 10°C и впоследствии высушивать при температуре от 30 до 70°C для выделения лазертиниба мезилата.
Фармацевтическую композицию настоящего описания можно применять для профилактики или лечения отторжения аллотрансплантата, реакция трансплантат против хозяина, диабетической ретинопатии, хориоидального ангиогенеза вследствие возрастного ухудшения зрения, псориаза, артрита, остеоартрита, ревматоидного артрита, образования синовиального паннуса при артрите, рассеянного склероза, миастении гравис, сахарного диабета, диабетического сосудистого нарушения, ретинопатии недоношенных, младенческой гемангиомы, немелкоклеточного рака легкого, рака мочевого пузыря, рака головы и шеи, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичника, рака желудка, рака поджелудочной железы, псориаза, фиброза, атеросклероза, рецидивирующего стеноза, аутоиммунного заболевания, аллергии, респираторного заболевания, бронхиальной астмы, отторжения трансплантата, воспаления, тромбоза, пролиферации сосудов сетчатки, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, язвенного колита, поражения костей, отторжения пересаженной ткани или трансплантата костного мозга, волчанки, хронического панкреатита, кахексии, септического шока, фиброза и дифференцирующих кожных заболеваний или расстройств, заболеваний центральной нервной системы, нейродегенеративных заболеваний, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, расстройств или симптомов, связанных с повреждением нервов после травмы головного или спинного мозга или дегенерацией экзонов, острого или хронического злокачественного новообразования, заболевания глаз, вирусной инфекции, сердечного заболевания, легочного заболевания или заболевания почек и бронхита. Фармацевтическую композицию настоящего описания можно применять, но без ограничений, для профилактики или лечения острого или хронического рака, более предпочтительно рака легкого, наиболее предпочтительно немелкоклеточного рака легкого или немелкоклеточного рака легкого с метастазами в головной мозг.
Далее в настоящем документе настоящее описание будет описано более подробно с помощью примеров и тестовых примеров. Однако эти примеры и тестовые примеры лишь иллюстрируют настоящее описание, и настоящее описание не ограничено этими примерами и тестовыми примерами.
В следующих примерах и тестовых примерах лазертиниб относится к N-(5-(4-(4
- 4 046959 (диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2морфолинофенил)акриламиду, а лазертиниб мезилат относится к соли мезиловой кислоты N-(5-(4-(4((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2морфолинофенил)акриламида.
Стандартный пример 1. Получение лазертиниба мезилата.
Соединение, полученное способом, аналогичным описанному в WO 2016/060443, т.е. N-(5-(4-(4((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2морфолинофенил)акриламид (лазертиниб) (1100,0 г, 1983,2 ммоль), ацетон (4,4 л) и очищенную воду (1,1 л) помещали в реактор и нагревали до 45-55°C при перемешивании. Метансульфоновую кислоту (186,8 г, 1943,6 ммоль) разводили в очищенной воде (0,55 л) и впоследствии добавляли к ней полученный раствор, сохраняя температуру 45°C или выше. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин или более с получением смеси соли мезиловой кислоты №(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-Шпиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида.
После этого в целях кристаллизации этого соединения мезилата в смесь добавляли ацетон (8,8 л), сохраняя температуру от 40 до 50°C. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин или более, охлаждали до 0-5°C, а впоследствии перемешивали в течение 3 ч или более. Реакционную смесь фильтровали при пониженном давлении, влажный остаток промывали ацетоном (5,5 л), а впоследствии полученное твердое вещество высушивали при 55°C в вакууме с получением 1095,8 г лазертиниба мезилата (выход: 84,9%).
Результаты измерения полученного лазертиниба мезилата методом 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) представлены ниже.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,79 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,77 (д, 2Н), 7,55 (м, 3Н), 7,34 (д, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,71-6,76 (кв, 1Н), 6,28-6,31 (д, 1Н), 5,81-5,83 (д, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,81-3,83 (т, 4Н), 2,86-2,88 (т, 4Н), 2,66 (с, 6Н), 2,35 (с, 3Н).
В результате измерения полученного лазертиниба мезилата посредством ПРД показан профиль ПРД с пиками в положениях 5,614, 12,394, 14,086, 17,143, 18,020, 19,104, 21,585, 22,131 и 22,487 °2θ±0,2 °2θ (фиг. 1). Спектр ПРД измеряли, используя спектрометр Bruker D8 Advance (источник рентгеновского излучения: CuKa, рабочее напряжение лампы: 40 кВ/ток лампы: 40 мА, щель испускания: 0,3 и щель рассеяния: 0,3).
В результате измерения полученного лазертиниба мезилата методом ДСК был показан эндотермический пик на графике ДСК около при 217°C (фиг. 2). ДСК измеряли с помощью прибора Mettler Toledo ДСК 1 STAR (контейнер для образцов: герметизированный алюминиевый тигель, условия 99% азота и линейное повышение температуры на 10°C в мин с 30 до 300°C).
Стандартный пример 2. Оценивание свойств и исследование фармакокинетики лазертиниба мезилата.
(1) . Испытание на растворимость.
Растворимость в соответствии с рН и растворимость в искусственном желудочном соке, искусственном кишечном соке, воде и этаноле сравнивали друг с другом по отношению к лазертиниба мезилату и лазертинибу, свободному основанию.
120 мг лазертиниба мезилата (100 мг в расчете на лазертиниб), полученного в стандартном примере 1, добавляли к 5 мл буферного раствора, имеющего каждое из значений рН, описанных в приведенной ниже табл. 1, искусственного желудочного сока, искусственного кишечного сока, воды или этанола, а впоследствии перемешивали в условиях 37°C, водяной бани и 50 об/мин в течение 12 ч. Кроме того, 100 мг лазертиниба, свободного основания (полученного способом, аналогичным описанному в WO 2016/060443), подвергали испытанию в тех же условиях. После 12 ч перемешивания измеряли концентрацию растворенного лазертиниба и сравнивали растворимость. Результаты показаны ниже в табл. 1.
Таблица 1
| Растворимость (мг/мл) | |||||||||||
| рн 1,2 | рн 2,0 | pH 3,0 | рн 4,0 | pH 5,0 | pH 6,0 | pH 7,0 | Искусстве нный желудочны й сок (FaSSGF) | Искусстве нный кишечный сок (FaSSGF) | вода | Этано л | |
| Лазерти ниб, | 4,4 | 3,7 | 1,9 | 1,0 | 0,01 | 0,003 | 0,001 | 1,5 | 0,027 | 0,001 | 0,599 |
- 5 046959
| свободы ое основан не | |||||||||||
| Лазерти ниба мезилат | 14,9 | 14,1 | 17,9 | 20,9 | 18,4 | 1,2 | 0,018 | 10,1 | 0,68 | 21,6 | 17,3 |
Как показано в табл. 1, растворимость в воде лазертиниба мезилата в 20 000 раз выше, чем у лазертиниба, свободного основания, растворимость в искусственном желудочном соке (FaSSGF) - в около 10 раз выше, чем у лазертиниба, свободного основания, и растворимость в искусственном кишечном соке (FaSSIF) - в около 25 раз выше, чем у лазертиниба, свободного основания.
(2) . Исследование стабильности.
Исследование стабильности лазертиниба мезилата выполняли в стрессовых условиях и в ускоренных условиях; при этом каждое условие было таким, как показано в табл. 2 ниже.
| Таблица 2 | ||
| Классификация | Стрессовые условия | Ускоренные условия |
| Температура | 60 ± 2 °C | 40 ± 2 °C |
| Влажность | 75 ± 5% (относительная влажность) | 75 ± 5% (относительная влажность) |
| Контейнер | Стеклянный флакон вместимостью 10 мл и резиновая крышка | Двойной полиэтиленовый пакет, бутылка из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) |
| Время выборки | В начале, через 2 недели и через 4 недели | В начале, через 1 месяц, через 3 месяца и через 6 месяцев |
(2-1). Исследование стабильности в стрессовых условиях.
Стабильность лазертиниба мезилата исследовали в стрессовых условиях, описанных в табл. 2 выше, и результаты показаны на фиг. 3 и в табл. 3 и 4 ниже. Условия для измерений ПРД и ДСК являются такими же, как описано в стандартном примере 1.
| Т аблица 3 | ||||||||
| Профиль ПРД | Начало ДСК (°C) | Внешний вид (цвет) | ||||||
| Начал о | 2 недели | 4 недели | Начало | 2 неде- ли | 4 недели | Начал о | 2 недели | 4 недели |
| - | Такой же профиль | Такой же профиль | 214 | 214 | 214 | Белый | Белый | Белый |
Результаты измерения методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) дополнительно приведены в табл. 4 ниже, а измерения проводили в следующих условиях: буферный раствор для подвижной фазы: 250 мМ ацетата аммония в воде (подвижная фаза А: буфер/вода/ацетонитрил, подвижная фаза В: ацетонитрил, колонка: Xbridge ВЕН С18 ХР).
Таблица 4
(2-2). Исследование стабильности в ускоренных условиях.
Стабильность лазертиниба мезилата исследовали в ускоренных условиях, описанных в табл. 2 выше, и результаты показаны на фиг. 4 и в табл. 5 и 6 ниже. Условия для измерений ПРД и ДСК совпадают с описанными в примере 1.
- 6 046959
Таблица 5
| Профиль ПРД | Начало ДСК (°C) | Внешний вид (цвет) | |||||||||
| Нача ЛО | 1 месяц | 3 месяца | 6 месяце в | Начал о | 1 месяц | 3 месяца | 6 месяце в | Начал о | 1 месяц | 3 месяца | 6 месяце в |
| - | Такой же профи ль | Такой же профи ль | Такой же профил ь | 214 | 214 | 214 | 214 | Белы й | Белый | Белый | Белый |
Кроме того, результаты измерения методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) приведены в табл. 6 ниже, а условия измерений совпадали с описанными в (2-2).
Таблица 6
| Чистота (%) | Содержание (%) | Содержание воды (%) | ||||||||||||
| Нача ЛО | 1 мес яц | 3 меся ца | 6 меся цев | Измене ние | Нача ЛО | 1 мес яц | 3 меся ца | 6 меся цев | Измене ние | Нача ЛО | 1 мес яц | 3 меся ца | 6 меся цев | Измене ние |
| 99,2 | 99,3 | 99,3 | 99,3 | +0,1 | 98,8 | 98,9 | 98,9 | 99,1 | +0,3 | 2,48 | 2,73 | 3,19 | 3,01 | +0,53 |
По результатам исследований стабильности лазертиниба мезилата было отмечено незначительное изменение чистоты и содержания воды между начальной точкой и конечной точкой исследования стабильности; изменений в профиле ПРД, а также изменений внешнего вида, наблюдаемого по показателю цветности не обнаружено, и, таким образом, была получена превосходная стабильность.
(3) . Сравнительное исследование фармакокинетики лазертиниба мезилата и лазертиниба, свободно го основания, у здоровых крыс и крыс, получавших эзомепразол.
В отношении лазертиниба мезилата и лазертиниба, свободного основания, было проведено сравнение их фармакокинетики у здоровых крыс и крыс, которым вводили эзомепразол, представляющий собой ингибитор протонного насоса соответственно. В частности, для оценивания абсорбции этих лекарственных средств у животных сравнивали максимальные концентрации в крови (Смакс) и площади под кривой концентрации в крови (AUC^^) соответственно у здоровых крыс и крыс, которым вводили эзомепразол.
Чтобы провести сравнительное исследование фармакокинетики в качестве экспериментальных животных были отобраны самцы крыс с массой тела около 250 г (линия SD) в возрасте 8 недель, а лазертиниба мезилат и лазертиниб, свободное основание, суспендировали в 0,5%-м растворе метилцеллюлозы, а впоследствии перорально вводили здоровым крысам в дозе 30 мг/5 мл/кг.
Кроме того, самцам крыс с массой тела около 250 г в возрасте 8 недель внутривенно вводили эзомепразол (эзомепразола магния дигидрат, производство компании Sigma-Aldrich) в дозе 5 мг/2 мл/кг в течение 3 дней, а впоследствии перорально вводили лазертиниба мезилат и лазертиниб, свободное основание, в такой же дозе (30 мг/5 мл/кг), как и здоровым крысам. Полученные таким образом результаты (максимальная концентрация в крови и площадь под кривой концентрации в крови) сравнительного исследования фармакокинетики показаны в табл. 7 и на фиг. 5 и 6.
Таблица 7
| Фармакокинетический параметр | Здоровая крыса | Крысы, получавшие эзомепразол | ||
| Лазертини ба мезилат | Лазертиниб, свободное основание | Лазертини ба мезилат | Лазертиниб ,свободное основание | |
| Максимальная концентрация в крови (СМакс, НГ/МЛ) | 815,6 | 725,7 | 427,5 | 223,0 |
| Площадь под кривой концентрации в крови (АиСпосл, нг-ч/мл) | 8139,0 | 7293,6 | 5210,9 | 2636,7 |
Как показано в приведенных выше результатах, у здоровых крыс в случае применения лазертиниба, свободного основания, наблюдаемые значения максимальной концентрации в крови и площади под кривой концентрации в крови были на 11,0 и 10,4% ниже, чем для лазертиниба мезилата соответственно; у крыс, получавших эзомепразол, наблюдаемые значения максимальной концентрации в крови и площади под кривой концентрации в крови были на 47,8 и 49,4% соответственно ниже, чем для лазертиниба мезилата. Таким образом, можно видеть, что экспозиция лазертиниба, свободного основания, в организме
- 7 046959 ниже, чем экспозиция лазертиниба мезилата.
Кроме того, у крыс, которым вводили эзомепразол, в случае лазертиниба мезилата максимальная концентрация в крови и площадь под кривой концентрации в крови были снижены на 47,6 и 36,0% соответственно по сравнению со здоровыми крысами. Однако в случае применения лазертиниба, свободного основания, максимальная концентрация в крови и площадь под кривой концентрации в крови были снижены на 69,3 и 63,8% соответственно по сравнению со здоровыми крысами. На основании этих результатов можно увидеть, что фармакокинетика лазертиниба мезилата меняется меньше при введении эзомепразола, чем фармакокинетика лазертиниба, свободного основания, и, таким образом, сохраняется его высокая концентрация в крови крыс.
(4) . Исследование фармакокинетики лазертиниба мезилата и лазертиниба, свободного основания, у собак породы бигль.
Чтобы провести сравнительное исследование фармакокинетики в качестве экспериментальных животных были отобраны самцы собак породы бигль с массой тела около 10 кг в возрасте 15-17 месяцев, а лазертиниба мезилат и лазертиниб, свободное основание, суспендировали в 0,5%-м растворе метилцеллюлозы, а впоследствии перорально вводили собакам породы бигль в дозе 5 мг/2 мл/кг. Полученные таким образом результаты (максимальная концентрация в крови и площадь под кривой концентрации в крови) сравнительного исследования фармакокинетики показаны в табл. 8 и на фиг. 7.
Таблица 8
| Лазертиниба мезилат | Лазертиниб, свободное основание | |
| Максимальная концентрация в крови (Смакс, нг/мл) | 134,7 | 80,7 |
| Площадь под кривой концентрации в крови (АиСпосл, нг'ч/мл) | 811,5 | 379,1 |
Как показано в приведенных выше результатах, в качестве результата исследования для собак породы бигль было отмечено, что максимальная концентрация в крови и площадь под кривой концентрации в крови лазертиниба, свободного основания, были соответственно на 40,1 и 50,4% ниже, чем для лазертиниба мезилата. На основании этих результатов можно увидеть, что у собак породы бигль лазертиниба мезилат сохраняется в более высокой концентрации в крови, чем лазертиниб, свободное основание.
Таким образом, растворимость и биодоступность лазертиниба мезилата превосходят эти показатели для лазертиниба, свободного основания. Лазертиниб мезилат имеет улучшенную стабильность, растворимость и биодоступность и отличается превосходными показателями в отношении высокой чистоты.
Примеры 1-8. Получение таблеток.
Таблетку, содержащую лазертиниба мезилат, получали в соответствии с ингредиентами и содержанием, указанными в табл. 9 ниже. Содержание в табл. 9 представлено в мг на единичную таблетку. В частности, активный ингредиент, добавку и вещество для улучшения распадаемости таблеток смешивали с помощью блендера, а впоследствии в смесь дополнительно вводили смазывающее вещество. Полученную смесь прессовали с использованием таблеточного пресса (ХР1 производства Corsch Corporation) с получением таблеток.
- 8 046959
Таблица 9
| Ингредиент | Примеры (мг/таблетка) | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | ||
| Активный ингредиент | Лазертиниба мезилат (в расчете на лазертиниб) | 11,73 (10,00 ) | 11,73 (10,00 ) | 23,47 (20,00 ) | 23,47 (20,00 ) | 46,93 (40,00 ) | 46,93 (40,00 ) | 93,86 (80,00 ) | 93,86 (80,00 ) |
| Добавка | Микрокристалличес кая целлюлоза | 65,27 | 42,55 | 67,53 | 35,38 | 65,07 | 32,52 | 67,14 | 33,29 |
| D-маннит | 65,00 | 87,72 | 66,00 | 98,15 | 65,00 | 97,55 | 66,00 | 99,85 | |
| Вещество для улучшения распадаемост и таблеток | Кроскармеллоза натрия | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 |
| Смазывающе е вещество | Стеарат магния | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 |
| Общая масса | 150,0 0 | 150,0 0 | 165,0 0 | 165,0 0 | 185,0 0 | 185,0 0 | 235,0 0 | 235,0 0 |
Примеры 9-13. Получение таблеток.
Таблетку, содержащую лазертиниба мезилат, получали в соответствии с ингредиентами и содержанием, указанными в табл. 10 ниже. Содержание в табл. 10 представлено в мг на единичную таблетку. В частности, активный ингредиент, добавку и вещество для улучшения распадаемости таблеток смешивали с помощью блендера, а впоследствии в смесь дополнительно вводили смазывающее вещество. Полученную смесь прессовали с использованием таблеточного пресса (ХР1 производства Corsch Corporation) с получением таблеток.
Таблица 10
| Ингредиент | Примеры (мг/таблетка) | |||||
| 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | ||
| Активный ингредиент | Лазертиниба мезилат (в расчете на лазертиниб) | 117,33 (100,00) | 140,79 (120,00) | 187,72 (160,00) | 281,58 (240,00) | 375,44 (320,00) |
| Добавка | Микрокристаллическа я целлюлоза | 67,67 | 100,71 | 134,28 | 201,42 | 268,56 |
| D-маннит | 67,00 | 99,00 | 132,00 | 198,00 | 264,00 | |
| Вещество для улучшения распадаемост и таблеток | Кроскармеллоза натрия | 6,00 | 9,00 | 12,00 | 18,00 | 24,00 |
| Смазывающее вещество | Стеарат магния | 2,00 | 3,00 | 4,00 | 6,00 | 8,00 |
| Общая масса | 260,00 | 352,50 | 470,00 | 705,00 | 940,00 |
Сравнительные примеры 1-6. Получение таблеток.
Таблетку, содержащую лазертиниба мезилат, получали в соответствии с ингредиентами и содержанием, указанными в табл. 11 ниже. Содержание в табл. 11 представлено в мг на единичную таблетку. В частности, активный ингредиент, добавку и вещество для улучшения распадаемости таблеток смешивали с помощью блендера, а впоследствии в смесь дополнительно вводили смазывающее вещество. Полученную смесь прессовали с использованием таблеточного пресса (ХР1 производства Corsch Corporation) с получением таблеток.
- 9 046959
Таблица 11
| Ингредиент | Сравнительные примеры (мг/таблетка) | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||
| Активный ингредиент | Лазертиниба мезилат (в расчете на лазертиниб) | 46,93 (40,00) | 93,86 (80,00) | 11,73 (10,00) | 11,73 (10,00) | 93,86 (80,00) | 93,86 (80,00) |
| Добавка | Микрокристаллическа я целлюлоза | 35,07 | 36,14 | - | - | - | - |
| Гидрат лактозы | 95,00 | 97,00 | - | - | - | - | |
| Микрокристаллическа я целлюлоза | - | - | 98,00 | - | 67,14 | 67,14 | |
| D-маннит | - | - | 32,27 | - | 66,00 | 66,00 | |
| Микрошеллак* | - | - | - | 130,27 | - | - | |
| Вещество для улучшения распадаемос ти таблеток | Кроскармеллоза натрия | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 | - | - |
| Кросповидон | - | - | - | - | 6,00 | - | |
| Натриевая соль гликолята крахмала | - | - | - | - | - | 6,00 | |
| Смазывающ ее вещество | Стеарат магния | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 |
| Общая масса | 185,00 | 235,00 | 150,00 | 150,00 | 235,00 | 235,00 |
*Микрошеллак: добавка, состоящая из 73-77% гидрата лактозы и 23-27% микрокристаллической целлюлозы.
Тестовый пример 1. Испытание на совместимость с лазертиниба мезилатом и смазывающим/скользящим веществом.
Смесь (смесь А) 1000 мг лазертиниба мезилата и 1000 мг стеарата магния, смесь (смесь В) 1000 мг лазертиниба мезилата и 1000 мг стеарилфумарата натрия и смесь (смесь С) 1000 мг лазертиниба мезилата и 1000 мг коллоидного диоксида кремния (т.е. Aerosil 200) прессовали, прилагая давление 1 кН соответственно, с получением прессованного материала. Измеряли содержание максимальной неизвестной примеси и суммы примесей в смеси до прессования и содержание максимальной неизвестной примеси и суммы примесей в полученном прессованном материале соответственно. Кроме того, полученный прессованный материал помещали в выполненную из ПЭВП стеклянную бутыль и хранили в жестких условиях (60±2°C, относительная влажность (ОВ) 75±5%) в течение 1 недели, а впоследствии измеряли содержание максимальной неизвестной примеси и суммы примесей. Содержание примесей анализировали методом сверхэффективной жидкостной хроматографии (СВЭЖХ) в следующих условиях.
Условия СВЭЖХ.
Колонка: ACQUITY UPLC(R) HSS Т3, размер частиц 1,8 мкм, 2,1x100 мм.
Подвижная фаза А: буфер/ацетонитрил=95/5 (% об./об.).
Подвижная фаза В: буфер/ацетонитрил=5/95 (% об./об.).
Буферный раствор: 20 мМ бикарбонат аммония (доведенный до рН 7,0 с использованием муравьиной кислоты).
Скорость потока: 0,4 мл/мин.
Температура колонки: 40°C.
Длина волны: 285 нм.
В таком виде результаты выполнения испытания на совместимость показаны в табл. 12 ниже.
- 10 046959
Таблица 12
| Максимальная неизвестная примесь (%) | Сумма примесей (%) | |||||
| Исходный уровень | 1 неделя | Исходный уровень | 1 неделя | |||
| До прессовани я | После прессования | До прессования | После прессования | |||
| Смесь А | 0,14 | 0,13 | 0,13 | 0,4 | 0,5 | 0,4 |
| Смесь В | 0,14 | 0,30 | 0,29 | 0,4 | 0,8 | 0,7 |
| Смесь С | 0,13 | 0,14 | 0,19 | 0,4 | 0,5 | 0,5 |
Как видно из результатов, приведенных в табл. 12 выше, в смеси лазертиниба мезилата и стеарата магния значимого увеличения количества примесей не наблюдалось ни до, ни после прессования, а также во время хранения в течение 1 недели в жестких условиях. Однако в смеси лазертиниба мезилата и стеарилфумарата натрия было показано значимое увеличение количества примесей в процессе прессования. В смеси лазертиниба мезилата и коллоидного диоксида кремния было дополнительно показано значимое увеличение количества примесей в течение 1 недели в жестких условиях. Соответственно, можно увидеть, что стеарат магния имеет особенно высокую совместимость в отношении лазертиниба мезилата.
Тестовый пример 2. Испытание (1) таблетки на растворение.
Испытание на растворение было выполнено в соответствии со следующими условиями для таблеток из примера 5 и сравнительного примера 1, и каждый образец анализировали методом ВЭЖХ.
Условия испытания на растворение.
Раствор для испытания на растворение.
1) Раствор с рН 1,2 - первый раствор для испытания на распадаемость Корейской фармакопеи.
2) Раствор с рН 4,0 - ацетатный буферный раствор (смесь раствора 0,05 моль/л уксусной кислоты и раствора 0,05 моль/л ацетата натрия (41:9, об./об.), доведенный до рН 4,0).
Количество раствора для испытания на растворение: 900 мл.
Температура раствора для испытания на растворение: 37±0,5°C.
Метод испытания на растворение: второй метод испытания на растворение Корейской фармакопеи (50 об/мин).
Время отбора образцов.
1) Раствор с рН 1,2-5, 10, 15, 30 мин.
2) Раствор с рН 4,0-5, 10, 15, 30, 45, 60 мин.
Условия ВЭЖХ.
Колонка: Luna C18 (2), размер частиц 5 мкм, 4,6x50 мм.
Подвижная фаза: буфер/ацетонитрил=40/60 (% об./об.).
Буферный раствор: 20 мМ бикарбонат аммония (доведенный до рН 7,2 с использованием муравьиной кислоты).
Скорость потока: 2,0 мл/мин.
Температура колонки: 50°C.
Длина волны: 298 нм.
Результаты испытания на растворение, выполненного, как описано выше, показаны на фиг. 8-9. Кроме того, на фиг. 10 показан профиль растворения фиг. 9 в увеличенном масштабе. Как показано на фиг. 8-10, значимое различие между скоростью растворения таблетки примера 5 при рН 1,2, показывающем состояние до приема пищи, и скоростью растворения при рН 4,0, показывающем состояние после приема пищи, отсутствовало. Напротив, скорость растворения таблетки из сравнительного примера 1 при рН 4,0 была существенно ниже по сравнению со скоростью растворения при рН 1,2. Таким образом, таблетка настоящего описания может сводить к минимуму отклонения при растворении в результате изменений рН из-за пищи или лекарственных препаратов (например, антацидов и т.д.).
Тестовый пример 3. Испытание (2) таблетки на растворение.
Испытание на растворение было выполнено в соответствии со следующими условиями для таблеток из примеров 1 и 2 и сравнительного примера 3, и каждый образец анализировали методом ВЭЖХ. Условия анализа методом ВЭЖХ были такими же, как в тестовом примере 2.
Условия испытания на растворение.
Раствор для испытания на растворение: раствор с рН 4,0 - ацетатный буферный раствор (смесь раствора 0,05 моль/л уксусной кислоты и раствора 0,05 моль/л ацетата натрия (41:9, об./об.), доведенный до рН 4,0).
Количество раствора для испытания на растворение: 900 мл.
Температура раствора для испытания на растворение: 37±0,5°C.
- 11 046959
Метод испытания на растворение: второй метод испытания на растворение Корейской фармакопеи (50 об/мин).
Время отбора образцов 5, 10, 15, 30, 45, 60 мин.
Результаты испытания на растворение, выполненного, как описано выше, показаны на фиг. 11. Как показано на фиг. 11, в случае использования большего количества (в около 3 раза) микрокристаллической целлюлозы, чем маннита, скорость растворения при рН 4,0 была существенно снижена. Напротив, можно увидеть, что таблетка настоящего описания обладает однородной скоростью растворения.
Тестовый пример 4. Испытание (3) таблетки на растворение.
Испытание на растворение было выполнено в соответствии со следующими условиями для таблеток из примера 7 и сравнительных примеров 5 и 6, и каждый образец анализировали методом ВЭЖХ. Условия анализа методом ВЭЖХ были такими же, как в тестовом примере 2.
Условия испытания на растворение.
Раствор для испытания на растворение.
1) Кислая фаза - 0,1 н. раствор хлористоводородной кислоты, 750 мл.
2) Буферная фаза - 1) кислая фаза 750 мл+раствор 0,2 моль/л трифосфата натрия 250 мл.
Температура раствора для испытания на растворение: 37±0,5°C.
Метод испытания на растворение: второй метод испытания на растворение Корейской фармакопеи (50 об/мин) (после выполнения испытания на растворение в течение 30 мин в растворе для испытания на растворение в кислой фазе (750 мл) добавляли 250 мл раствора 0,2 моль/л трифосфата натрия, чтобы преобразовать его в раствор для испытания на растворение в буферной фазе (1000 мл), а впоследствии выполняли дополнительное испытание на растворение в течение 60 мин).
Время отбора образцов.
1) Кислая фаза - 5, 10, 15, 30 мин.
2) Буферная фаза - 5, 10, 15, 30, 45, 60 мин.
Результаты испытания на растворение, выполненного, как описано выше, показаны на фиг. 12. Из результатов, представленных на фиг. 12, можно увидеть, что в таблетке, полученной с использованием кроскармеллозы натрия в качестве вещества для улучшения распадаемости таблеток, осаждение лекарственного средства в буферной фазе наиболее замедлено.
Те стовый пример 5. Исследование стабильности.
Таблетки из примера 1 и сравнительного примера 4 помещали в пакет из алюминиевой фольги и хранили в течение 2 недель в жестких условиях (60±2°C, 75±5% ОВ), а впоследствии измеряли содержание максимальной неизвестной примеси и суммы примесей соответственно. Содержание примеси анализировали методом сверхэффективной жидкостной хроматографии (СВЭЖХ). Условия анализа методом ВЭЖХ были такими же, как в тестовом примере 1.
В таком виде результаты выполнения исследования стабильности представлены в табл. 13 ниже.
Таблица 13
| Образец | Максимальная неизвестная примесь | Сумма примесей (%) | ||||
| (%) | ||||||
| Исходный уровень | 1 неделя | 2 недели | Исходный уровень | 1 неделя | 2 недели | |
| Пример 1 | 0,01 | 0,04 | 0,05 | 0,4 | 0,3 | 0,4 |
| Сравнительны й пример 4 | 0,01 | 0,10 | 0,10 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
Согласно результатам, приведенным выше в табл. 13, в таблетке, полученной в соответствии с настоящим описанием, не наблюдалось значимого увеличения содержания примесей. Тем не менее в таблетке из сравнительного примера 4 содержание неизвестной примеси было существенно увеличено.
Тестовый пример 6. Исследование фармакокинетики.
В отношении таблеток из примера 7 и сравнительного примера 2 соответственно было проведено сравнение фармакокинетики у собаки породы бигль. Таблетки (композиция, содержащая 80 мг в виде YH25448), полученные в примере 7 и сравнительном примере 2, вводили перорально собаке породы бигль, предварительно не получавшей корма в течение 14 ч за день до проведения испытания (натощак), а впоследствии выполняли исследование фармакокинетики.
Профиль концентрации в крови, полученный при выполнении исследования фармакокинетики, как описано выше, показан на фиг. 13. Фармакокинетические параметры, полученные из профиля концентрации в крови, то есть максимальная концентрация в крови (Смакс) и площадь под кривой концентрации в крови (AUG™™), дополнительно показаны ниже в табл. 14.
-
Claims (8)
- Таблица 14Пример 7 Сравнительный пример 2Максимальная концентрация в крови (СМакс, НГ/МЛ) 2353,0 3426,0Площадь под кривой концентрации в крови (АиСпосл, нг'ч/мл) 19 657,8 17 080,4Как можно увидеть из результатов, приведенных в табл. 14 и на фиг. 13, таблетка, полученная в соответствии с настоящим описанием, имеет высокое значение AUC и превосходную биодоступность. Кроме того, можно снижать максимальную концентрацию в крови и таким образом обеспечивать возможность снижения риска токсичности.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая N-(5-(4-(4((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2морфолинофенил)акриламид (лазертиниб) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; смесь микрокристаллической целлюлозы и маннита в качестве разбавителя, где массовое соотношение микрокристаллической целлюлозы и маннита находится в диапазоне от 1:0,9 до 1:1,5; кроскармеллозу натрия в качестве вещества для улучшения распадаемости таблеток; и стеарат магния в качестве смазывающего вещества.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой содержание кроскармеллозы натрия находится в диапазоне от 2 до 5 мас.% относительно общей массы композиции.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой активный ингредиент представляет собой №(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2морфолинофенил)акриламида мезилат.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическая композиция состоит из 5-54 мас.% №(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2морфолинофенил)акриламида мезилата; 45-87 мас.% смеси микрокристаллической целлюлозы и маннита; 0,5-10 мас.% кроскармеллозы натрия; и 0,4-2 мас.% стеарата магния.
- 5. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическая композиция состоит из 7-46 мас.% №(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2морфолинофенил)акриламида мезилата; 50-87 мас.% смеси микрокристаллической целлюлозы и маннита; 2-5 мас.% кроскармеллозы натрия; и 0,5-1,5 мас.% стеарата магния.
- 6. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой №(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида мезилат представляет собой кристаллическую форму, имеющую профиль ПРД с пиками в положениях 5,614, 12,394, 14,086, 17,143, 18,020, 19,104, 21,585, 22,131 и 22,487 °2θ±0,2 °2θ.
- 7. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой №(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида мезилат представляет собой кристаллическую форму, имеющую термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с эндотермическим пиком при 210-230°C.
- 8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой №(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида мезилат представляет собой кристаллическую форму, имеющую термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с эндотермическим пиком при температуре 217±2°C.-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2018-0124171 | 2018-10-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046959B1 true EA046959B1 (ru) | 2024-05-16 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018220045B2 (en) | C-met modulator pharmaceutical compositions | |
| JP6381016B2 (ja) | 選択的ｃｄｋ４／６阻害剤の固体形態 | |
| AU2019360446B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration comprising aminopyrimidine derivative or its salt | |
| US20220267299A1 (en) | New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2 (trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer | |
| JP6887980B2 (ja) | 薬学的に活性な化合物の固体形態 | |
| JP2020502224A (ja) | ヤヌスキナーゼ阻害剤の結晶形 | |
| JP2018039807A (ja) | 結晶形態の（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド | |
| JP2022513925A (ja) | ＴＧＦβ阻害薬の新規多形体 | |
| JP2018527363A (ja) | リナグリプチン結晶形及びこの製造方法 | |
| EA046959B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая производное аминопиримидина или его соль | |
| US20210139431A1 (en) | Crystalline form of lenvatinib mesylate and methods thereof | |
| EP4349835A1 (en) | Hydrate crystal form of lazertinib methanesulfonate, preparation method therefor and use thereof | |
| WO2024036243A2 (en) | Salts of heterocyclic inhibitors of monocarboxylate transporter 4 for the treatment of disease | |
| JP2020513006A (ja) | アファチニブジマレアートの新規形態 |