JP6887980B2 - 薬学的に活性な化合物の固体形態 - Google Patents

薬学的に活性な化合物の固体形態 Download PDF

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Description

本発明は、化合物の種々の形態、例えば、薬学的用途における使用を有する化合物に関する。
化合物４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸は式（１）
Figure 0006887980
で表される。
式（１）の化合物、又は化合物（１）、並びにそれを製造するための方法は、米国特許第８３５４４４４号及び国際公開第２０１１／０９８３９８号に開示されている。
４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸（Ｃ３１Ｈ２９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ４）は、インビトロ及びインビボでｐ５３経路を活性化し、野生型ｐ５３を発現する様々な腫瘍型において細胞周期の停止及び／又はアポトーシスを誘導するｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の強力かつ選択的な阻害剤である。化合物（１）は、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの白血病及び例えば、頭頸部がん、非小細胞肺がん、乳がん及び結腸直腸がん、並びに肉腫などの固形腫瘍において強力な抗がん治療活性を有するＭＤＭ２阻害剤の新規なクラスに属する。
上記で同定された国際特許出願及び米国特許は、結晶形態での化合物Ａを記載し、本明細書にその全体が参考として援用される。化合物の結晶形態は、約２７７℃のオンセット（ｏｎ−ｓｅｔ）融点を有する。結晶形態は、生理学的ｐＨ（ｐＨ１．５−８．０の範囲である）で比較的低い水溶性（水中で＜０．０５μｇ／ｍＬ）を有し、結果的に最適なバイオアベイラビリティ（高変動性）に満たない。従って、溶解度／溶解速度およびバイオアベイラビリティが改善されている化合物の形態を得ることが望ましい。
有効活性成分（ＡＰＩ）は、例えば塩、溶媒和物、水和物、共結晶などの、様々な異なる形態で調製され得る。ＡＰＩは、それらの非晶質状態又は１つ又は複数の結晶形態（多型）であってもよい。形態に応じて、ＡＰＩの物理化学的性質は変化する可能性があり、例えば異なる溶解性、熱力学的安定性、異なる形態の密度又は融点につながる。このような物理化学的性質は、従って、公知のＡＰＩの効力及びバイオアベイラビリティの有意な影響を有し得る。
本発明は、
ａ）化合物（１）の実質的に非晶質形態；
ｂ）化合物（１）半水和物、水和物、半溶媒和物又は溶媒和物；
ｃ）化合物の多形体（１）；又は
ｄ）化合物（１）の薬学的に許容可能な塩
からなる群から選択される化合物（１）の固体形態を提供する。
特定の一実施態様において、前記固体形態は、化合物（１）の半水和物又は半溶媒和化合物の指定形態ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩから選択される。
別の特定の好ましい実施態様において、前記固体形態は、化合物（１）の多形体の指定形態Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩから選択される。
更に別の特定の好ましい実施態様において、前記固体形態は、化合物（１）の実質的に非晶質形態から選択される。
別の実施態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物における疾患又は状態を治療するための方法を提供する。本方法は、哺乳動物に本明細書に記載される固体形態の化合物を含む組成物の有効量を投与することを含む。
本明細書に開示される固体形態は、さらに、当業者に知られている固体の薬学的調製物又は投薬形態の任意の型に加工することができる。特に好ましいのは、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、懸濁剤、ペースト剤などの経口投与形態である。適切な賦形剤並びにそのような薬学的調製物を作製するための方法の詳細な説明は、例えば、Raymond C. Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, 2009, Pharmaceutical Press (Publ.); ISBN-10: 0853697922に見出すことができる。
その結果、そのように得た薬学的調製物は、本明細書で提供される更なる実施態様を形成する。
化合物（１）の非晶質形態のＦＴＩＲスペクトル； 化合物（１）の形態ＩのＦＴＩＲスペクトル； 化合物（１）の形態ＩＩＩのＦＴＩＲスペクトル； 化合物（１）の形態ＩＶのＦＴＩＲスペクトル； 化合物（１）の形態ＶのＦＴＩＲスペクトル； 化合物（１）の形態ＶＩのＦＴＩＲスペクトル； 化合物（１）の形態ＶＩＩのＦＴＩＲスペクトル； 化合物（１）の形態ＩのＸＲＰＤ曲線； 化合物（１）の形態ＩＩのＸＲＰＤ曲線； 化合物（１）の形態ＩＩＩのＸＲＰＤ曲線； 化合物（１）の形態ＩＶのＸＲＰＤ曲線； 化合物（１）の形態ＶのＸＲＰＤ曲線； 化合物（１）の形態ＶＩのＸＲＰＤ曲線； 化合物（１）の形態ＶＩＩのＸＲＰＤ曲線； 化合物（１）の非晶質形態のＸＲＰＤ曲線。
本明細書で使用される一般的な用語「非晶質形態」は、長距離秩序を欠いており、
それ自体は鋭いＸ線ピークを示さない物質を意味する。非晶質物質のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、一つ以上の非晶質ハローにより特徴づけられる。より具体的には、本明細書で使用される用語「非晶質形態」は、非晶質形態が例えば、ポリマー等の支持材の任意の型と一緒の固体分散体又は微小沈殿原末（ＭＢＰ）などの一相系を形成しないという条件で、４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸（化合物１）それ自体の非晶質形態を指す。
本発明の非晶質形態は、非晶質形態が、化合物（Ｉ）の他の多形形態を含み、不純物を約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、好ましくは約５重量％未満、好ましくは約１重量％未満、更により好ましくは０．１重量％未満含むことを意味し、優先的に実質的に純粋である。幾つかの実施態様において、組成物中の化合物１の総量の少なくとも約３０−９９重量％が非晶質形態として存在している。更なる実施態様において、組成物中の化合物１の総量の少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９９重量％、又は少なくとも約９９．９重量％が非晶質形態として存在する。また、本発明によって提供されるのは、化合物（１）から本質的になる組成物であり、ここで化合物（１）の少なくとも約９７−９９重量％が本明細書に記載される非晶質形態、多形形態、溶媒和物形態又はその組み合わせとして組成物中に存在する。
本明細書で使用する用語「多形体」は、化合物が結晶化することのできる異なる結晶構造の一つを意味する。多形体は、それらの空間群及び単位格子パラメータによって最良に特徴付けられる。この用語は、同じ元素分析を有する物質のために確保されている。
「周囲温度」は、１８から２８℃、好ましくは２０℃から２４℃の範囲の任意の温度を意味する。
用語「組成物」は、任意の固体形態を含む少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む、治療目的のために意図された動物被験体への投与に適した薬学的調製物を意味する。組成物は、化合物の改善された製剤を提供するために、適切な担体又は賦形剤など少なくとも一の付加的な薬学的に許容可能な成分を含んでいてもよい。
用語「薬学的に許容可能」は、治療すべき疾患又は状態及び投与の各経路を考慮して、指定された物質が、合理的に慎重な医師が患者に物質を投与することを回避させる特性を有していないことを示している。例えば、一般に、そのような物質は、例えば注射のために本質的に無菌であることが必要である。
ＦＴＩＲ（フーリエ変換赤外線）スペクトルは、透過率のＦＴＩＲ分光計を用いて、約５ｍｇの試料のヌジョール懸濁液及び２つの塩化ナトリウム板との間のわずかなヌジョールのフィルムとして記録された。分光計はＮｉｃｏｌｅｔＴＭ ２０ＳＸＢ又は同等のものである（分解能２ｃｍ−１、３２又はそれ以上の同時追加されたスキャン、ＭＣＴ検出器）。本発明により固体形態についての特徴的な波数が以下の表１に示される：
Figure 0006887980
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、ＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩＰ回折計を用いて透過ジオメトリーにおいて周囲条件で記録された（ＣｕＫα放射線、一次モノクロメーター、シリコンストリップ検出器、角度範囲３°から４２°２シータ、約３０分の全測定時間）。試料が調製され、物質の更なる処理（例えば、粉砕又は篩い分け）をすることなく分析された。本発明による固体形態についての特徴的な２シータ値が以下の表２に示される：
Figure 0006887980
従って、一実施態様において、４．９、６．９、７．７、９．１、１０．９、１３．５、１４．５、１７．２、２０．４、２２．３、及び２５．５の２シータ値のＸＲＰＤパターンによって；又は表１に記載の対応する特徴的な波数によって特徴付けられる化合物（１）の形態Ｉが提供される。
別の実施態様において、４．１、５．０、５．７、６．３、６．９、７．９、８．１、９．０、１０．０、１４．３、及び１９．５の２シータ値のＸＲＰＤパターンによって；又は表１に記載の対応する特徴的な波数によって特徴付けられる化合物（１）の形態ＩＩが提供される。
別の実施態様において、５．９、８．３、９．５、１０．１、１１．３、１４．２、１５．８、１７．６、１９．０、１９．４、１９．８、２０．３、及び２５．５の２シータ値のＸＲＰＤパターンによって；又は表１に記載の対応する特徴的な波数によって特徴付けられる化合物（１）の形態ＩＩＩが提供される。
別の実施態様において、５．１、８．０、８．３、８．８、９．３、１０．０、１０．３、１３．７、１４．３、１８．７、２０．２、２０．８、及び２７．６の２シータ値のＸＲＰＤパターンによって；又は表１に記載の対応する特徴的な波数によって特徴付けられる化合物（１）の形態ＩＶが提供される。
別の実施態様において、３．９、７．８、８．７、９．１、１３．７、１４．５、１８．２、及び２０．３の２シータ値のＸＲＰＤパターンによって；又は表１に記載の対応する特徴的な波数によって特徴付けられる化合物（１）の形態Ｖが提供される。
別の実施態様において、５．５、７．４、１４．５、１４．８、１５．６、１６．９、１７．８、１８．６、１９．９、２０．５、２４．８、及び２６．７の２シータ値のＸＲＰＤパターンによって；又は表１に記載の対応する特徴的な波数によって特徴付けられる化合物（１）の形態ＶＩが提供される。
別の実施態様において、６．６、１０．７、１４．６、１５．７、１６．０、１６．４、１８．９、１９．８、２１．４、２２．０、２５．３、及び２６．１の２シータ値のＸＲＰＤパターンによって；又は表１に記載の対応する特徴的な波数によって特徴付けられる化合物（１）の形態ＶＩＩが提供される。
別の実施態様において、ｃｍ−１単位で１７０５、１６８７、１６００、１５８７、１５２５、１４８３、１４０９、１３６７、１３４３、１２９９、１２７６、１２５０、１２３０、１２２１、１１７８、１１２８、１０８６、１０３４、９０２、８８５、８１７、７７８、７６５、及び７２９のＦＴＩＲの波数によって特徴付けられる化合物（１）の多形形態が提供される。
本明細書に開示される化合物（１）の固体形態は、薬物の投与のための調製物の広範囲において、特に経口投与形態において使用可能である。典型的な投薬形態は、乾燥又は水を加えて再構成しペースト、スラリー、懸濁液又は溶液を形成して経口摂取することができる粉末又は顆粒；錠剤、カプセル、又は錠剤を含む。上記の投与形態に適した物質を形成するために、本明細書に記載されるように様々な添加剤が混合され、粉砕され又は固体分散体を用いて顆粒化することができる。潜在的に有益な添加剤は、以下のクラスに一般的に分類されうる：他のマトリックス物質または希釈剤、界面活性剤、薬物錯化剤又は可溶化剤、充填剤、崩壊剤、結合剤及び潤滑剤。本明細書に開示されるような溶媒和物及び多形体に関して、ｐＨ調整剤（例えば、酸、塩基、又は緩衝液）を添加してもよい。他のマトリックス物資、充填剤又は希釈剤の例は、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、及びデンプンを含む。界面活性剤の例としてはラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０を含む。薬物錯化剤又は可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンチン、ゲンチシン酸及びシクロデキストリンを含む。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、及びクロスカルメロースナトリウムを含む。結合剤の例としては、メチルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、並びにグアーガム及びトラガカントなどのガムを含む。潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムを含む。ｐＨ調整剤の例は、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、アスパラギン酸、コハク酸、リン酸などの酸；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の塩基、及び一般に酸と前記酸の塩の混合物を含む緩衝液を含む。かかるｐＨ調整剤を含むことの少なくとも１つの機能は、薬物、マトリックスポリマー又は両方の溶解速度を制御し、これにより溶解中の局所的薬物濃度を制御することである。
上記の添加剤又は賦形剤に加えて、当業者に知られている本明細書に開示された組成物を使用した経口投与形態の製剤及び調製物のための任意の従来の物質と手順の使用が潜在的に有用である。例えば、当業者は、適切な方法でかつRemington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Pa. 1990)に記載されたものなどの慣例に従って組成物を製剤化することができる。
結果として、更なる実施態様は、本明細書に記載の方法で得られた化合物（１）の固体形態を含む薬学的調製物を含む。
一実施態様において、薬学的に許容可能なアジュバント又は賦形剤と一緒に、本明細書に開示される化合物（１）の１つ又は幾つかの固体形態を含む薬学的組成物が提供される。
別の実施態様において、医薬として本明細書に開示される１つ又は複数の固体形態の使用が提供される。
別の実施態様において、がん、特にＡＭＬ、頭頸部がん又は肉腫の治療のための医薬として本明細書に開示される１つ又は複数の固体形態の使用が提供される。
本発明は、以下の特定の作業によって更に説明されるが、これは決して本発明の範囲を限定するものではない。
非晶質形態
化合物（１）１２．５ｇが４８７．５ｇのアセトンに溶解され、２５℃で１時間撹拌された。続いてこの溶液をＧＦ５−フィルターを通して濾過した。透明な溶液をＢｕｅｃｈｉ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ Ｂ−２９０中で噴霧乾燥した；（入口温度：９０℃、出口温度：１３０Ｃ、レスピレーター１００％、流量２２０ｇ／時間）。続いて、単離された物質を２４時間真空下（０−２０ｍｂａｒ）で５０℃で乾燥した。
収率：６．０ｇ（４８．０％）
形態Ｉ（多形体）
２６４．２ｇのＴＨＦ／酢酸エチル（７０／３０％−ｍ／ｍ）中の化合物（Ｉ）の１５．８ｇの溶液に４５０．０ｇのｎ−プロパノールが添加された。混合物から３５８ｇの溶媒が留去された（１１５℃ ＡＴ）。得られた懸濁液を５時間以内に１０℃に冷却し、１０℃でさらに３０分間保持した。懸濁液を濾過し、単離した結晶を５０ｍＬのｎ−プロパノールで洗浄し、１６時間真空下（０−２０ｍｂａｒ）で８０℃で乾燥させた。
形態ＩＩ（多形体）
化合物（１）（形態Ｉ）の３１６ｇの懸濁液をアセトニトリル／水８０：２０（ｖ／ｖ）の３．０ｍＬで２５日間、周囲温度で平衡化した。生成物を濾過により単離し、４日間、２５℃／２００ｍｂａｒで乾燥させた。
形態ＩＩＩ（多形体）
方法Ａ
化合物（１）０．５ｇを５．０ｇのクロロホルムに懸濁させ、６０℃で溶解させた。混合物をＧＦ５フィルターを通して濾過した。続いて溶液を室温まで冷却し、結晶が自発的に形成された。室温で２時間後、結晶を濾過し、２４時間真空下（０−２０ｍｂａｒ）で５０℃で乾燥させた。
収率：０．２ｇ（４０％）
方法Ｂ
化合物（１）２０．０ｇが６０℃（ＡＴ）で１０６．０ｇのテトラヒドロフランに溶解された。３００．０ｇのアセトニトリルが添加され、混合物が３００ｍｌの体積に達するまで蒸留された（９５℃）。得られた懸濁液を１−５時間以内に１０℃に冷却された。懸濁液を濾過し、単離した結晶を３９．１ｇのアセトニトリルで洗浄し、７２時間真空下（０−２０ｍｂａｒ）で８０℃で乾燥させた。
収率：１８．８ｇ（９４％）
形態ＩＶ（半水和物）
１５．８ｇのメタノール中の化合物（１）の２．０ｇの懸濁液を３日間２５℃で撹拌した。続いて、白色の懸濁液を濾過し、単離した生成物をオープンウォーターボウル（内部に水蒸気を供給するため）を装備した真空オーブン中で５日間乾燥させた（０−２０ｍｂａｒ、５０℃）。
収率：１．９ｇ（９４．０％）
形態Ｖ（半水和物）
化合物（１）（形態Ｉ）の２００ｍｇを２３日間、周囲温度で７５％−Ｒｈでデシケーター中でインキュベートし、同じ条件下で分析した。
形態ＶＩ（２−メチルＴＨＦ 半溶媒和物）
化合物（１）（形態Ｉ）の３５０ｍｇの懸濁液を２−メチルテトラヒドロフランの３．０ｍＬ中で２８日間、周囲温度で撹拌した。生成物を濾過により単離し、２４時間周囲の条件で保存した。
形態ＶＩＩ（酢酸セスキ溶媒和物）
化合物（１）（形態Ｉ）の２８４ｍｇの懸濁液を酢酸の４．０ｍＬ中で２６日間、周囲温度で撹拌した。生成物を濾過により単離し、４日間、２５℃／４００ｍｂａｒで乾燥させた。

Claims (5)

  1. 化合物（１）
    Figure 0006887980
    の半水和物の形態ＩＶの結晶であって、５．１、８．０、８．３、８．８、９．３、１０．０、１０．３、１３．７、１４．３、１８．７、２０．２、２０．８、及び２７．６の２シータ値のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、結晶。
  2. 化合物（１）
    Figure 0006887980
    の半水和物の形態Ｖの結晶であって、３．９、７．８、８．７、９．１、１３．７、１４．５、１８．２、及び２０．３の２シータ値のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、結晶。
  3. 化合物（１）
    Figure 0006887980
    の２−メチルテトラヒドロフラン半溶媒和物の形態ＶＩの結晶であって、５．５、７．４、１４．５、１４．８、１５．６、１６．９、１７．８、１８．６、１９．９、２０．５、２４．８、及び２６．７の２シータ値のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、結晶。
  4. 化合物（１）
    Figure 0006887980
    の酢酸セスキ溶媒和物の形態ＶＩＩの結晶であって、６．６、１０．７、１４．６、１５．７、１６．０、１６．４、１８．９、１９．８、２１．４、２２．０、２５．３、及び２６．１の２シータ値のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、結晶。
  5. 薬学的に許容可能なアジュバント又は賦形剤と一緒に、請求項１から４の何れか一項に記載の１つ又は幾つかの結晶を含む薬学的組成物。
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US8993614B2 (en) * 2012-03-15 2015-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
US9216170B2 (en) * 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
US20130245089A1 (en) * 2012-03-19 2013-09-19 Hoffmann-La Roche Inc. Method for administration
RU2014150492A (ru) * 2012-05-30 2016-07-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
AU2014210103B2 (en) * 2013-01-22 2018-09-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition with improved bioavailability
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