JP2020502224A - ヤヌスキナーゼ阻害剤の結晶形 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はさらに、β晶若しくはγ晶又はその両方とともにα晶を含む組成物に向けられる。
本発明はさらに、本発明の1種以上の結晶形又は組成物を含む医薬組成物に向けられる。
本発明はさらに、本発明の結晶形を調製する方法に向けられる。
本発明はさらに、本発明の結晶形を定量する方法に向けられる。
本発明はさらに、本発明の結晶形をヤヌスキナーゼと接触させることを含む、ヤヌスキナーゼの阻害方法に向けられる。
本発明はさらに、治療的有効量の本発明の結晶形又は組成物を患者に投与することを含む、患者における疾患を治療又は予防する方法に向けられる。
本発明はさらに、予防又は治療に用いるための本発明の結晶形又は組成物に向けられる。
本発明はさらに、予防又は治療に用いるための医薬の製造における本発明の結晶形又は組成物の使用に向けられる。
[項1] β晶である3−((3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリルの結晶形。
で示される空間群P1を有する、項1から7のいずれかに記載の結晶形。
で示される空間群P21を有する、項14から20のいずれかに記載の結晶形。
本発明は、β晶である3−((3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリル(化合物A)の結晶形を提供する。β晶に対応する結晶形は、例えばDSC及びTG−DTAにより明らかにされているとおり無水であると考えられる(実施例2参照)。いくつかの態様において、β晶は2θ(°)において約11.8に特徴的ピークを含む粉末X線回折パターンを示す。さらなる態様において、β晶は2θ(°)において約10.5、約11.8、約19.3及び約22.0から選択される2つ以上の特徴的ピークを含む粉末X線回折パターンを示す。さらなる態様において、β晶は2θ(°)において約7.8、約10.5、約11.8、約13.4、約13.9、約17.8、約19.3、約22.0、約23.6及び約28.0から選択される3つ以上の特徴的ピークを含む粉末X線回折パターンを示す。さらなる態様において、β晶は2θ(°)において表2−1に記載のいずれかのピークから選択される3つ以上の特徴的ピークを含む粉末X線回折パターンを示す(実施例2参照)。さらなる態様において、β晶は実質的に図2に示されるXRPDパターンを示す。
を有する空間群P1を有する(実施例5参照)。
本発明はまた、γ晶である3−((3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリル(化合物A)の結晶形も提供する。γ晶に対応する結晶形は、例えばDSC及びTG−DTAにより明らかにされているとおり無水であると考えられる(実施例3参照)。いくつかの態様において、γ晶は2θ(°)において約16.5に特徴的ピークを含む粉末X線回折パターンを示す。さらなる態様において、γ晶は2θ(°)において約16.5、約17.7、約21.4、約21.8及び約23.1から選択される2つ以上の特徴的ピークを含む粉末X線回折パターンを示す。さらなる態様において、γ晶は2θ(°)において約7.7、約10.6、約13.3、約13.9、約15.2、約16.5、約17.7、約17.9、約19.0、約21.4、約21.8、約23.1、約23.7及び約28.1から選択される3つ以上の特徴的ピークを含む粉末X線回折パターンを示す。さらなる態様において、γ晶は2θ(°)において表3−1に記載のいずれかのピークから選択される3つ以上の特徴的ピークを含む粉末X線回折パターンを示す(実施例3参照)。さらなる態様において、γ晶は実質的に図3に示されるXRPDパターンを示す。
を有する空間群P21を有する(実施例5参照)。
β晶及びγ晶に加え、化合物Aは無水α晶として調製し、得ることができ、実施例1に記載される。したがって、本発明は化合物Aのα晶、β晶及びγ晶の2つ以上の混合物を提供する。
本発明は、β晶に特徴的なXRPDピークのピーク面積を測定し、該ピーク面積を標準と比較することを含む、α晶の調製物に存在するβ晶の量を測定する方法を提供する。いくつかの態様において、β晶に特徴的なピークは約10.6°2θにみられる。標準はα晶中の既知の量のβ晶のピーク面積から算出される検量線でありうる。同様に、本発明は、γ晶に特徴的なXRPDピークのピーク面積を測定し、該ピーク面積を標準と比較することを含む、α晶の調製物に存在するγ晶の量を測定する方法を提供する。いくつかの態様において、γ晶に特徴的なピークは約16.6°2θにみられる。標準はα晶中の既知の量のγ晶のピーク面積から算出される検量線でありうる。
本発明の結晶形は、本発明の結晶形又は本発明の組成物を少なくとも1つの製薬上許容可能な担体(又は添加剤)とともに含む医薬組成物として調製しうる。ある態様において、医薬組成物は経口、非経口、経肺、部分又は局所投与に適している。いくつかの態様において、医薬組成物は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口製剤、又は外用剤、坐剤、注射剤、点滴剤、経鼻剤、経肺剤などの非経口製剤の形態である。いくつかの態様において、医薬組成物は軟膏などの局所適用に適している。
(a)臓器移植時の拒絶、又は移植後の対宿主性移植片反応;
(b)関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、潰瘍性結腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、重症筋無力症、キャッスルマン病、若年性特発性関節炎、ドライアイ等の自己免疫疾患;及び
(c)喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎等のアレルギー性疾患。
本発明の結晶形は、治療的有効量の1つ以上の追加の治療剤と組み合わせて患者に投与することができる。本発明の結晶形は、追加の治療剤と同時に(例えば、一緒に)投与することができる(例えば、単一の固定剤形又は別々の剤形にて)。同様に、本発明の結晶形及び追加の治療剤は、患者に連続して投与することができる。例えば、本発明の結晶形がその治療効果を発揮している間に追加の治療剤を投与する、あるいは、その逆も同様である。
3−((3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリル(化合物A)の調製及びα晶の特性化
化合物Aの調製
化合物Aを、国際特許出願番号PCT/JP2016/070046(実施例1から15)に記載の以下の合成法により調製した。結晶化工程において、種晶を用いて結晶化を促進したが、種晶を用いずに、記載の方法に従い各化合物の結晶を調製することができる。
S−BAPO:(S)−2−(ベンジルアミノ)プロパン−1−オール
S−BBMO:(S)−N−ベンジル−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)グリシン酸tert−ブチル
R−BCAB:(R)−N−ベンジル−N−(2−クロロプロピル)グリシン酸tert−ブチル
S−MABB:(3S)−1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−2−カルボン酸tert−ブチル
S−MABB−HC:(3S)−1−ベンジル−3−メチルアゼチジン−2−カルボン酸tert−ブチル塩酸塩
S−MACB−HC:(3S)−3−メチルアゼチジン−2−カルボン酸tert−ブチル塩酸塩
S−ZMAB:(3S)−3−メチルアゼチジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル2−(tert−ブチル)
RS−ZMBB:(2R,3S)−2−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−3−メチルアゼチジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル2−(tert−ブチル)
RS−ZMAA:(2R,3S)−1−((ベンジルオキシ)カルボニル)−2−(カルボキシメチル)−3−メチルアゼチジン−2−カルボン酸
RS−ZMAA−DN・2H2O:(2R,3S)−1−((ベンジルオキシ)カルボニル)−2−(カルボキシメチル)−3−メチルアゼチジン−2−カルボン酸二ナトリウム塩二水和物
RS−ZMOO:(2R,3S)−2−(2−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)−3−メチルアゼチジン−1−カルボン酸ベンジル
RS−ZMSS:(2R,3S)−3−メチル−2−(2−((メチルスルホニル)オキシ)エチル)−2−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸ベンジル
SR−ZMDB:(3S,4R)−6−ベンジル−3−メチル−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−カルボン酸ベンジル
SR−MDOZ:(3S,4R)−3−メチル−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−カルボン酸ベンジル
SR−MDOZ−OX:(3S,4R)−3−メチル−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−カルボン酸ベンジルシュウ酸塩
SR−MDPZ:(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−カルボン酸ベンジル
SR−MDOP:4−[(3S,4R)−3−メチル−1,6−ジアザスピロ[3.4]−オクタン−6−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
化合物A:3−[(3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル]−3−オキソプロパンニトリル
CPPY:4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
DPCN:1−シアノアセチル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール
TBBA:ブロモ酢酸tert−ブチルエステル
THF:テトラヒドロフラン
1H−NMRスペクトルはCDCl3又はDMSO−d6中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をppmで示す。なお、特に記述のない限り、400MHzのNMR装置を用いた。
実施例中の記号は次のような意味である。
s:シングレット
d:ダブレット
t:トリプレット
q:カルテット
dd:ダブルダブレット
ddd:ダブルダブルダブレット
brs:ブロードシングレット
m:マルチプレット
J:カップリング定数
試料中のイオン含量はその3回の測定値を平均化することにより測定した。
測定装置:イオンクロマトグラフLC-20システム(SHIMADZU)
測定条件:電気伝導度検出器SHIMADZU CDD-10A VP
アニオン分析用カラムSHIMADZU SHIM-PAC IC-A3
カチオン分析用カラムSHIMADZU SHIM-PAC IC-C1
試料中の含水量はカール・フィッシャー法により測定した。
測定装置:カール・フィッシャー水分計CA-06(MITSUBISHI CHEMICAL)
測定条件:
サンプル量:約20mg
試薬:陽極液アクアミクロンAX(API Corporation)
陰極液アクアミクロンCXU(API Corporation)
元素分析により、サンプル中の炭素、水素及び窒素の各重量%を測定した。
工程1
同じ方法で合成したS−BBMO粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.36-7.13 (5H, m), 4.26 (1H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 3.72 (2H, dd, J = 14.2, 6.8 Hz), 3.47-3.38 (1H, m), 3.30-3.08 (3H, m), 2.79 (1H, sext, J = 6.8 Hz), 1.35 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS: m/z = 280 [M+H]+
同じ方法で合成したR−BCAB粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.28-7.11 (5H, m), 4.24-4.11 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 3.6 Hz), 3.24 (2H, d, J = 3.6 Hz), 2.98-2.78 (2H, m), 1.46-1.37 (12H, m).
MS: m/z = 298 [M+H]+
同じ方法で合成したS−MABB粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.28-7.25 (10H, m), 3.75 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.68 (1H, d, J = 1.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.46 (2H, d, J = 12.7 Hz), 3.30-3.17 (2H, m), 2.95 (1H, dd, J = 6.2, 1.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 6.1, 2.2 Hz), 2.65-2.55 (1H, m), 2.48-2.40 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.35 (9H, s), 1.12 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz).
MS: m/z = 262 [M+H]+
同じ方法で合成したS−MABB−HCのNMR、MS及びCl含量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.08 (1H, br s), 10.94 (1H, br s), 7.52-7.42 (10H, m), 5.34 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.90 (1H, br s), 4.45-4.10 (5H, m), 3.92-3.49 (3H, br m), 3.10-2.73 (2H, br m), 1.35 (9H, s), 1.29 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.17 (3H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 262 [M+H-HCl]+
Cl含量(イオンクロマトグラフィー): 11.9%(理論値:11.9%)
同じ方法で合成したS−MACB−HC粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.60 (br s, 1H), 4.97 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 10.0, 8.4 Hz), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H, J = 9.6, 8.4 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.0, 6.0 Hz), 3.15-3.03 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 172 [M+H]+ (フリー体)
同じ方法で合成したS−ZMAB粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.28 (m, 10H), 5.16-5.04 (m, 4H), 4.60 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.18-4.12 (m, 2H), 4.04 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 7.6, 7.2 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 8.0, 5.2 Hz), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.43 (br s, 18H), 1.33 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 328 [M+Na]+.
同じ方法で合成したRS−ZMBB粗生成物を濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.38-7.29 (m, 5H), 5.09-4.96 (m, 2H), 3.91 (t, 0.4H, J = 8.0 Hz), 3.79 (t, 0.6H, J = 8.0 Hz), 3.55 (t, 0.4H, J = 7.2 Hz), 3.46 (t, 0.6H, J = 7.5 Hz), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 2H), 1.38 (br s, 9H), 1.37 (br s, 3.6H), 1.34 (br s, 5.4H), 1.12-1.09 (m, 3H).
MS: m/z = 420 [M+H]+.
同じ方法で合成したRS−ZMAA−DN・2H2OのNMR、MS、Na含量及び水分含量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.32-7.22 (m, 5H), 4.97 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.79 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.29 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.07 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 352 [M+H]+ (無水物)
Na含量(イオンクロマトグラフィー):13.3%(水分含量補正後)(理論値:13.1%)
水分含量(カール・フィッシャー法):9.8%(理論値:9.3%)
同じ方法で合成したRS−ZMAAのNMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.35-7.28 (m, 5H), 5.06-4.94 (m, 2H), 3.86 (dt, 1H, J = 48.4, 7.9 Hz), 3.50 (dt, 1H, J = 37.9, 7.4 Hz), 3.16-3.02 (br m, 1H), 2.91-2.77 (br m, 2H), 1.08 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 308 [M+H]+.
同じ方法で合成したRS−ZMOOのNMRとMSを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.15-4.01 (br m, 2H), 3.83-3.73 (br m, 3H), 3.48 (dd, 1H, J = 8.3, 6.4 Hz), 2.59-2.50 (br m, 1H), 2.46-2.40 (br m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz)
MS: m/z = 280 [M+H]+.
同じ方法で合成したRS−ZMSSのNMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.37-7.27 (br m, 5H), 5.10-4.98 (m, 2H), 4.58-4.22 (br m, 4H), 3.84 (dt, 1H, J = 45.6, 8.1 Hz), 3.48-3.33 (br m, 1H), 3.17-3.10 (m, 6H), 2.81-2.74 (br m, 1H), 2.22-2.12 (m, 2H)
MS: m/z = 436 [M+H]+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.20 (m, 10H), 5.08 (d, 2H, J = 23.6 Hz), 3.94 (q, 1H, J = 7.9 Hz), 3.73-3.42 (br m, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H, J = 19.7, 9.5 Hz), 2.79 (dt, 1H, J = 69.6, 6.1 Hz), 2.57-2.32 (br m, 4H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.09 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 351 [M+H]+.
同じ方法で合成したSR−MDOZを濃縮乾固し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.28 (m, 5H), 5.08 (dd, 2H, J = 16.8, 12.8 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 17.1, 8.3 Hz), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.24 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.00 (dd, 1H, J = 54.9, 12.4 Hz), 2.87-2.57 (m, 3H), 2.47-2.27 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz)
MS: m/z = 261 [M+H]+.
同じ方法で合成したSR−MDOZ−OXのNMR、MS及び元素分析測定を行なった。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.37-7.30 (m, 5H), 5.15-5.01 (m, 2H), 3.92 (dt, 1H, J = 43.5, 8.4 Hz), 3.48-3.12 (br m, 5H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 261 [M+H]+
元素分析: C 58.4wt% , H 6.4wt% , N 7.9wt%(理論値 C 58.3wt% , H 6.3wt% , N 8.0wt%)
同じ方法で合成したSR−MDPZを酢酸エチルとn−ヘプタン混合溶媒により固体として単離し、NMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.41-7.26 (br m, 3H), 7.22-7.08 (br m, 3H), 6.64-6.51 (br m, 1H), 5.07-4.91 (br m, 2H), 4.09-3.67 (br m, 5H), 3.47-3.32 (br m, 1H), 2.67-2.55 (br m, 2H), 2.21-2.15 (br m, 1H), 1.11 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 378 [M+H]+
同じ方法で合成したSR−MDOPのNMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.57 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 3.92-3.59 (br m, 4H), 3.49 (dd, 1H, J = 8.3, 7.2 Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 7.2, 6.1 Hz), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.12-2.01 (br m, 2H), 1.10 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 244 [M+H]+.
同じ方法で合成した化合物Aの1−エタノール和物のNMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.3 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.8 Hz), 4.34 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.09-3.92 (m, 3H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 3.44 (dq, 2H, J = 6.7, 5.1 Hz), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.23-2.13 (br m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.06 (t, 3H, J = 6.7 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
同じ方法で合成した化合物AのNMRとMSを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.5 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.8 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.09-3.93 (m, 3H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
(1)単結晶作製方法
LaPhaロボバイアル(登録商標)2.0mL広口バイアルに、10mgの化合物Aを入れ、クロロホルム0.5mLを加えて蓋をし、化合物Aを完溶させた。溶媒をゆっくりと蒸発させるため、テルモ(登録商標)シリンジ針で、蓋に取り付けられたセプタムに穴を開け、バイアルを室温静置した。得られた単結晶を構造解析に使用した。
(2)測定装置
ビームライン:SPring−8 BL32B2
検出器:Rigaku R−AXIS V diffractometer
(3)測定方法
0.71068Åの放射光を単結晶に当て、X線回折データを測定した。
(4)分析方法
得られた化合物Aのクロロホルム和物が有する塩素原子のX線異常散乱効果を利用する方法により、化合物Aの絶対立体配置を(3S,4R)と決定した。化合物Aの絶対立体配置より化合物Aの各製造中間体の立体構造を特定した。
粉末X線回折(XRPD)
α晶は、スペクトリス社のPANalytical装置型番:X’Pert Proを用いて以下のデータ収集パラメータにおけるXRPDにより特性化した。
DSCデータは、以下のパラメータを有するTA Instruments型番Q2000装置で収集した:
サンプルサイズ:約3 mg
パン:アルミニウム密封パン
範囲:25〜230℃
加熱速度:窒素気流下、2℃/分
α晶のDSCサーモグラムは図4に示されており、185℃で開始し、188℃にピークを有する単一吸熱事象を示す。
TG−DTAデータは、以下のパラメータを有するMettler Toledo型番:TGA/SDTA851e/SF装置で収集した:
サンプル:約5 mg
範囲:25〜250℃
加熱速度:窒素気流下、2℃/分
補外開始温度は186.29℃であり、重量減少は25〜220℃の範囲では観測されなかった。α晶のTG−DTAデータを図7に示す。
固体13C NMRデータは、以下のパラメータを有するBruker BioSpin Corporation AVANCE III 400装置で収集した:
プローブ:4 mm CP/MASプローブ
測定温度:室温
標準物質:グリシン(外部標準:低磁場ピークを176.03 ppmに設定した)
測定核:13C(100.6228303 MHz)
回転速度:14.3 kHz
パルス繰り返し時間:5秒
積算回数:3072回
パルスモード:CP/MAS測定
α晶の固体13C NMRデータは図10に示されており、14.8、17.0、24.5、27.2、35.0、35.9、38.6、48.8、49.5、53.6、78.3、101.4、103.0、116.2、118.0、122.0、122.7、151.2、154.8、162.4及び163.3 ppmにピークを有する。
化合物A β晶の調製及び特性化
調製
500μmの篩を通した化合物A(3992.3 g, α晶)を、以下の条件下、スパイラルジェットミル100AS(ホソカワミクロン株式会社製)で砕いて、ノズルリング部に付着した化合物A(361.0 g)とともに粉砕物(3473.6 g)を得た。
使用気体:窒素
粉砕ノズル:直径1.5 mm x 4
エジェクターノズル:直径1.3 mm
粉砕気圧:0.50〜0.60 MPa
エジェクターエア圧:0.50〜0.60 MPa
化合物Aの供給速度:8 g/分
粉末X線回折
β晶のXRPDパターンを図2に示し、対応データを以下の表2−1に示す。装置及びデータ収集パラメータはα晶の特性化において上記実施例1で記載したとおりである。
DSCデータは、以下のパラメータを有するTA Instruments型番Q2000装置で収集した:
サンプルサイズ:約3 mg
パン:アルミニウム密封パン
範囲:25〜230℃
加熱速度:窒素気流下、2℃/分
β晶のDSCサーモグラムは図5に示されており、185℃で開始し、187℃にピークを有する単一吸熱事象を示す。
TG−DTAデータは、β晶の測定範囲が25〜230℃である点を除き、上記実施例1に記載したとおり収集した。吸熱ピークは188.59℃にて検出され、補外開始温度は186.68℃であり、重量減少は25〜220℃の範囲では観測されなかった。β晶のデータを図8に示す。
固体13C NMRデータは、上記実施例1で記載したとおりβ晶について収集した。13C NMRスペクトルは図11に示されており、16.5、25.8、26.5、33.1、34.8、36.7、38.8、48.2、53.4、77.7、79.5、101.2、102.6、117.5、120.6、151.1、154.3及び166.1 ppmにピークを有する。
化合物A γ晶の調製及び特性化
調製例1
500μmの篩を通した化合物A(2491.5 g, α晶)を、以下の条件下、スパイラルジェットミル100AS(ホソカワミクロン株式会社製)で砕いて、粉砕物(2106.5 g)及びノズルリング部に付着した化合物A(247.9 g)を得た。
使用気体:窒素
粉砕ノズル:直径1.5 mm x 4
エジェクターノズル:直径1.3 mm
粉砕気圧:0.50〜0.60 MPa
エジェクターエア圧:0.50〜0.60 MPa
化合物Aの供給速度:4 g/分
化合物Aのα晶(少量だが未定量のβ晶を含む)(100 mg, 0.322 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.2 mL)に添加し、混合物を室温にて6日間撹拌した。結晶性析出物をろ取した。得られた湿結晶性物質を室温にて18時間減圧乾燥し、化合物Aのγ晶(13.7 mg, 収率13.7%)を得た。
粉末X線回折
γ晶のXRPDパターンを図3に示し、対応データを以下の表3−1に示す。装置及びデータ収集パラメータはα晶の特性化において上記実施例1で記載したとおりである。
DSCデータは、以下のパラメータを有するTA Instruments型番Q2000装置で収集した:
サンプルサイズ:約3 mg
パン:アルミニウム密封パン
範囲:25〜230℃
加熱速度:窒素気流下、2℃/分
γ晶のDSCサーモグラムは図6に示されており、196℃で開始し、196℃にピークを有する単一吸熱事象を示す。
TG−DTAデータは、上記実施例1に記載したとおり収集した。吸熱ピークは198.68℃にて検出され、補外開始温度は197.38℃であり、重量減少は25〜220℃の範囲では観測されなかった。γ晶のデータを図9に示す。
固体13C NMRデータは、上記実施例1で記載したとおりγ晶について収集した。13C NMRスペクトルは図12に示されており、16.9、26.5、32.9、36.4、48.1、53.7、78.6、102.6、116.4、117.9、121.5、151.8、154.6及び162.9 ppmにピークを有する。
α晶のサンプル中のβ晶及びγ晶の定量
化合物Aのα晶の製造バッチ並びに化合物Aのα晶を含む軟膏製剤についてβ晶及びγ晶の存在を分析した。XRPD法を用いると、β晶及びγ晶は1w/w%レベルまで検出される。
本分析に用いた化合物A α晶のバッチを表4−1に示す。
試験サンプル(化合物Aのα晶、原薬)の調製
化合物A試験サンプルの一部をメノウ乳鉢で微粉末に粉砕した。約10 mgをサンプルホルダーに載せた。
軟膏試験サンプル約1 gをn-ヘキサン80 mL中に懸濁させた。フラスコの栓をし、30秒間激しく振盪した。混合物を定量用ろ紙(5B)を用いて吸引濾過し、5 mLのn-ヘキサンで5回洗浄した。析出物約10 mgをサンプルホルダーに載せた。
化合物A、ロットU(α晶)にロットP-3273-58(β晶)を添加して2、5及び10 w/w%の最終濃度を得、これを乳鉢を用いて混合した。約10 mgをサンプルホルダーに載せた。
上記の装置設定及びデータ収集パラメータに従い、粉末X線回折測定を試験サンプル及び標準サンプルについて行った(第十七改正日本薬局方(2016年4月1日、英文版79〜83頁、粉末X線回折測定法、一般試験法、方法及び装置)参照)。標準サンプル及び試験サンプルから得られた回折ピーク(10.6°)のピーク面積を自動積分又は手動積分により測定した。試験サンプルのβ晶の量(%)は、標準サンプルのピーク面積から作成される検量線を用いて算出した。
0%、2%、5%及び10% w/wのβ晶を含む標準サンプルから得られた粉末X線回折パターンを図13に示す。
試験サンプル(化合物Aのα晶、原薬)の調製
化合物A試験サンプルの一部をメノウ乳鉢で微粉末に粉砕した。約10 mgをサンプルホルダーに載せた。
軟膏試験サンプル約1 gをn-ヘキサン80 mL中に懸濁させた。フラスコの栓をし、30秒間激しく振盪した。混合物を定量用ろ紙(5B)を用いて吸引濾過し、5 mLのn-ヘキサンで5回洗浄した。析出物約10 mgをサンプルホルダーに載せた。
ロットU(α晶)に化合物AロットYKF56-28G(γ晶)を添加して1、2及び5 w/w%の最終濃度を得、これを乳鉢を用いて混合した。約10 mgをサンプルホルダーに載せた。
上記の装置設定及びデータ収集パラメータに従い、粉末X線回折測定を試験サンプル及び標準サンプルについて行った(第十七改正日本薬局方(2016年4月1日、英文版79〜83頁、粉末X線回折測定法、一般試験法、方法及び装置)参照)。標準サンプル及び試験サンプルから得られた回折ピーク(16.6°)のピーク面積を自動積分又は手動積分により測定した。試験サンプルのピーク面積が1%標準サンプルのもの以下であれば、「1%以下」と記録した。試験サンプルのピーク面積が1%標準サンプルのものよりも大きく、2%標準サンプルのもの以下であれば、「2%以下」と記録した。試験サンプルのピーク面積が2%標準サンプルのものよりも大きく、5%標準サンプルのもの以下であれば、「5%以下」と記録した。
0%、1%、2%及び5% w/wのγ晶を含む標準サンプルから得られた粉末X線回折パターンを図14に示す。
定量結果を表4−3に要約する。化合物A原薬ロットP、及び原薬ロットPから製造したJTE-052軟膏ロット番号223-1A及びロット番号239-1Aはすべて、測定可能な量のβ晶を含んでいた。
単結晶X線データ
単結晶X線構造を、以下のパラメータに従い、α晶、β晶及びγ晶について得た。結晶構造データを表5−1に示す。
α晶の単結晶データを、照射波長0.71068Åを用いたRayonix MX225HE検出器及びSPring-8 BL41XUビームラインで得た。
β晶及びγ晶の単結晶データを、照射波長0.71068Åを用いたDECTRIS PILATUS3 6M検出器及びSPring-8 BL41XUビームラインで得た。
化合物Aのα晶とβ晶の競争実験
化合物Aのα晶とβ晶を重量比1:1で混合し、この混合物(80 mg)に1-ブタノール(800μL)を添加した。この懸濁液を室温にて12日間撹拌した。同温にて濾過後、室温にて19時間減圧乾燥した。使用した化合物Aのα晶、使用した化合物Aのβ晶、撹拌前の化合物Aのα晶とβ晶の重量比1:1混合物、及び得られた結晶について、粉末X線回折法で回折角2θと回折強度を測定した。本法における装置及びデータ収集パラメータは上記実施例1におけるα晶の特性化で記載したものと同一である。得られたスペクトルを図15に示す。図は、下から、使用した化合物Aのα晶、使用した化合物Aのβ晶、撹拌前の化合物Aのα晶とβ晶の重量比1:1混合物、及び撹拌後に得られた結晶のスペクトルを示す。
α晶の回折角2θが10.2°のピークとβ晶の回折角2θが10.6°のピークの回折強度比を撹拌前と撹拌後で比較した。以下の表に示すように、撹拌前に比べて撹拌後ではα晶のピークに対するβ晶のピークの回折強度比が高くなった。
化合物Aのα晶とγ晶の競争実験
化合物Aのα晶とγ晶を重量比1:1で混合し、この混合物(100 mg)に1-ブタノール(1 mL)を添加した。この懸濁液を室温にて11日間撹拌した。同温にて濾過した。使用した化合物Aのα晶、使用した化合物Aのγ晶、撹拌前の化合物Aのα晶とγ晶の重量比1:1混合物、及び得られた結晶について、粉末X線回折法で回折角2θと回折強度を測定した。本法における装置及びデータ収集パラメータは上記実施例1におけるα晶の特性化で記載したものと同一である。得られたスペクトルを図16に示す。図は、下から、使用した化合物Aのα晶、使用した化合物Aのγ晶、撹拌前の化合物Aのα晶とγ晶の重量比1:1混合物、及び撹拌後に得られた結晶のスペクトルを示す。
α晶の回折角2θが10.2°のピークとγ晶の回折角2θが10.7°のピークの回折強度比を撹拌前と撹拌後で比較した。以下の表に示すように、撹拌前に比べて撹拌後ではα晶のピークに対するγ晶のピークの回折強度比が高くなった。
化合物Aのβ晶とγ晶の競争実験
(1)化合物Aのβ晶とγ晶を重量比1:1で混合し、この混合物(150 mg)にホルムアミド(1 mL)を添加した。この懸濁液を室温にて1日間撹拌した。同温にて濾過した。
(2)化合物Aのβ晶とγ晶を重量比1:1で混合し、この混合物(150 mg)にN,N−ジメチルホルムアミド(1 mL)を添加した。この懸濁液を室温にて1日間撹拌した。同温にて濾過した。
(3)化合物Aのβ晶とγ晶を重量比1:1で混合し、この混合物(800 mg)にジメチルスルホキシド(1 mL)を添加した。この懸濁液を室温にて1日間撹拌した。同温にて濾過した。
使用した化合物Aのβ晶、使用した化合物Aのγ晶、撹拌前の化合物Aのβ晶とγ晶の重量比1:1混合物、並びに(1)、(2)及び(3)にて得られた結晶について、粉末X線回折法で回折角2θと回折強度を測定した。本法における装置及びデータ収集パラメータは上記実施例1におけるα晶の特性化で記載したものと同一である。得られたスペクトルを図17に示す。図は、下から、使用した化合物Aのγ晶、使用した化合物Aのβ晶、撹拌前の化合物Aのβ晶とγ晶の重量比1:1混合物、ホルムアミドから得られた結晶、N,N−ジメチルホルムアミドからのもの、及びジメチルスルホキシドからのもののスペクトルを示す。
(1)、(2)及び(3)の結果によれば、混合晶はγ単一晶を形成した。
溶解度試験
各試料(すなわち、化合物Aのα晶、β晶及びγ晶)を4 mL容量のガラスバイアルに量りとった。試験液3 mLをバイアルに加えて懸濁させた。日本薬局方の溶解度試験第1液の試験液のために約150 mgの試料を量りとり、日本薬局方の溶解度試験第2液及び水の試験液のために約15 mgを量りとった。各混合物を20℃の恒温振とう槽(タイテック社製)で3時間振とうした。振とう後,上澄み液を0.2μm孔径−4 mm径ポリテトラフルオロエチレンディスクフィルター(Millex-LG;ミリポア社製)で濾過した。測定は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で実施した。結果を下表に示す。
α晶は測定した各溶媒にて最も高い溶解度を示し、γ晶は測定した各溶媒にて最も低い溶解度を示した。
製剤例
化合物A(例えば、α晶、β晶、γ晶又は上記いずれかの混合物)を含む製剤の例を以下に示すが、これらに限定されるものではない。
1)化合物A 30mg
2)微結晶セルロース 10mg
3)乳糖 19mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
成分1)、2)、3)及び4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)化合物A 10g
2)乳糖 50g
3)トウモロコシデンプン 15g
4)カルメロースカルシウム 44g
5)ステアリン酸マグネシウム 1g
成分1)、2)、3)の全量及び30gの成分4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの成分4)及び1gの成分5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり化合物Aを10mg含有する錠剤1000錠を得る。
Claims (67)
- β晶である3−((3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリルの結晶形。
- 2θ(°)において約11.8に特徴的ピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の結晶形。
- 2θ(°)において約10.5、約11.8、約19.3及び約22.0から選択される2つ以上の特徴的ピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の結晶形。
- 2θ(°)において約7.8、約10.5、約11.8、約13.4、約13.9、約17.8、約19.3、約22.0、約23.6及び約28.0から選択される3つ以上の特徴的ピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の結晶形。
- 約186℃における吸熱ピークにより特徴づけられるDSCサーモグラムを有する、請求項1から4のいずれかに記載の結晶形。
- 約165.1ppmにおける少なくとも1つのピークにより特徴づけられる固体13C NMRスペクトルを有する、請求項1から5のいずれかに記載の結晶形。
- 約16.5、約25.8、約26.5、約33.1、約34.8、約36.7、約38.8、約48.2、約53.4、約77.7、約79.5、約101.2、約102.6、約117.5、約120.6、約151.1、約154.3及び約165.1ppmから選択される少なくとも5つのピークにより特徴づけられる固体13C NMRスペクトルを有する、請求項1から5のいずれかに記載の結晶形。
- 単位格子パラメータ:
で示される空間群P1を有する、請求項1から7のいずれかに記載の結晶形。 - 少なくとも約50%の純度を有する、請求項1から8のいずれかに記載の結晶形。
- 少なくとも約75%の純度を有する、請求項1から8のいずれかに記載の結晶形。
- 少なくとも約85%の純度を有する、請求項1から8のいずれかに記載の結晶形。
- 少なくとも約90%の純度を有する、請求項1から8のいずれかに記載の結晶形。
- 少なくとも約95%の純度を有する、請求項1から8のいずれかに記載の結晶形。
- γ晶である3−((3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリルの結晶形。
- 2θ(°)において約16.5に特徴的ピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項14に記載の結晶形。
- 2θ(°)において約16.5、約17.7、約21.4、約21.8及び約23.1から選択される2つ以上の特徴的ピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項14に記載の結晶形。
- 2θ(°)において約7.7、約10.6、約13.3、約13.9、約15.5、約16.5、約17.7、約17.9、約19.0、約21.4、約21.8、約23.1、約23.7及び約28.1から選択される3つ以上の特徴的ピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項14に記載の結晶形。
- 約196℃における吸熱ピークにより特徴づけられるDSCサーモグラムを有する、請求項14から17のいずれかに記載の結晶形。
- 約162.9ppmにおける少なくとも1つのピークにより特徴づけられる固体13C NMRスペクトルを有する、請求項14から18のいずれかに記載の結晶形。
- 約16.9、約26.5、約32.9、約36.4、約48.1、約53.7、約78.6、約102.6、約116.4、約117.9、約121.5、約151.8、約154.6及び約162.9ppmから選択される少なくとも5つのピークにより特徴づけられる固体13C NMRスペクトルを有する、請求項14から19のいずれかに記載の結晶形。
- 単位格子パラメータ:
で示される空間群P21を有する、請求項14から20のいずれかに記載の結晶形。 - 少なくとも約50%の純度を有する、請求項14から21のいずれかに記載の結晶形。
- 少なくとも約75%の純度を有する、請求項14から21のいずれかに記載の結晶形。
- 少なくとも約85%の純度を有する、請求項14から21のいずれかに記載の結晶形。
- 少なくとも約90%の純度を有する、請求項14から21のいずれかに記載の結晶形。
- 少なくとも約95%の純度を有する、請求項14から21のいずれかに記載の結晶形。
- 3−((3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリルを溶媒から結晶化させることを含む、請求項1から13のいずれかに記載の結晶形を調製する方法。
- 溶媒が1−ブタノール及びアセトニトリルを含む、請求項27に記載の方法。
- 1−ブタノールとアセトニトリルの比が約1:3(v/v)である、請求項28に記載の方法。
- 請求項27から29のいずれかに記載の方法により調製される結晶形β。
- 3−((3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリルのα晶をγ晶に変換することを含む、請求項14から26のいずれかに記載の結晶形を調製する方法。
- 3−((3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリルのα晶をジメチルホルムアミド(DMF)中で撹拌することを含む、請求項31に記載の方法。
- 3−((3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリルのα晶をホルムアミド中で撹拌することを含む、請求項31に記載の方法。
- 請求項31から33のいずれかに記載の方法により調製される結晶形γ。
- α晶及びβ晶を含む、結晶性3−((3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリルの組成物。
- 本質的にα晶及びβ晶からなる、請求項35に記載の組成物。
- β晶がα晶に対して約1から約50%w/wの量で存在する、請求項35又は36に記載の組成物。
- β晶がα晶に対して約1から約20%w/wの量で存在する、請求項35又は36に記載の組成物。
- β晶がα晶に対して約1から約10%w/wの量で存在する、請求項35又は36に記載の組成物。
- β晶がα晶に対して約1から約5%w/wの量で存在する、請求項35又は36に記載の組成物。
- さらにγ晶を含む、請求項35から40のいずれかに記載の組成物。
- β晶及びγ晶を含む、結晶性3−((3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリルの組成物。
- 本質的にβ晶及びγ晶からなる、請求項42に記載の組成物。
- γ晶がβ晶に対して約1から約50%w/wの量で存在する、請求項42又は43に記載の組成物。
- γ晶がβ晶に対して約1から約20%w/wの量で存在する、請求項42又は43に記載の組成物。
- γ晶がβ晶に対して約1から約10%w/wの量で存在する、請求項42又は43に記載の組成物。
- γ晶がβ晶に対して約1から約5%w/wの量で存在する、請求項42又は43に記載の組成物。
- さらにα晶を含む、請求項42から47のいずれかに記載の組成物。
- 請求項1から48のいずれかに記載の結晶形又は組成物及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- さらに第二治療剤を含む、請求項49に記載の医薬組成物。
- 経口、非経口、経肺、部分又は局所投与に適した、請求項49又は50に記載の医薬組成物。
- 局所投与に適した、請求項49又は50に記載の医薬組成物。
- 錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤又は軟膏の形態である、請求項49又は50に記載の医薬組成物。
- IV、IM又はSC投与のための液剤への再構成に適した散剤の形態である、請求項49又は50に記載の医薬組成物。
- 白色ワセリン、固形パラフィン、スクアレン又はその混合物を含む、請求項49又は50に記載の医薬組成物。
- ヤヌスキナーゼを請求項1から55のいずれかに記載の結晶形又は組成物と接触させることを含む、ヤヌスキナーゼを阻害する方法。
- ヤヌスキナーゼがヤヌスキナーゼ3(JAK3)である、請求項56に記載の方法。
- ヤヌスキナーゼがヤヌスキナーゼ2(JAK2)である、請求項56に記載の方法。
- 治療的有効量の、請求項1から55のいずれかに記載の結晶形又は組成物を哺乳動物に投与することを含む、臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患、アレルギー性疾患及び慢性骨髄増殖性疾患から選択される疾患を治療又は予防する方法。
- 治療的有効量の、請求項1から55のいずれかに記載の結晶形又は組成物を哺乳動物に投与することを含む、関節リウマチ、乾癬、円形脱毛症、ドライアイ、アトピー性皮膚炎、湿疹又は手湿疹を治療又は予防する方法。
- 医薬品有効成分として用いるための請求項1から55のいずれかに記載の結晶形又は組成物。
- 臓器移植時の拒絶、移植後の対宿主性移植片反応、自己免疫疾患、アレルギー性疾患又は慢性骨髄増殖性疾患の治療又は予防に用いるための請求項1から55のいずれかに記載の結晶形又は組成物。
- 関節リウマチ、乾癬、円形脱毛症、ドライアイ、アトピー性皮膚炎、湿疹又は手湿疹の治療又は予防に用いるための請求項1から55のいずれかに記載の結晶形。
- β晶に特徴的なXRPDピークのピーク面積を測定し、該ピーク面積を標準と比較することを含む、3−((3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリルのα晶の調製物に存在するβ晶の量を測定する方法。
- β晶に特徴的なピークが約10.6°2θにみられる、請求項64に記載の方法。
- γ晶に特徴的なXRPDピークのピーク面積を測定し、該ピーク面積を標準と比較することを含む、3−((3S,4R)−3−メチル−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−1−イル)−3−オキソプロパンニトリルのα晶の調製物に存在するγ晶の量を測定する方法。
- γ晶に特徴的なピークが約16.6°2θにみられる、請求項66に記載の方法。
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