JP2022513925A - ＴＧＦβ阻害薬の新規多形体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミドの新規結晶性多形体および非晶性形態、ならびにその調製方法に関するものであり、本発明はまた、少なくとも１種の多形体を含有する医薬組成物、ならびにそのような多形体および組成物の治療的または予防的使用も対象とする。

Description

本発明は、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミドもしくはその塩、またはそのいずれかの水和物もしくは溶媒和物の新規多形体、ならびにその調製方法に関する。本発明はまた、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミドの少なくとも１種の多形体を含有する医薬組成物、そのような医薬組成物の治療的または予防的な使用、医薬として有用なそのような医薬組成物、および哺乳動物、特にヒトにおけるがんなどの異常細胞増殖の治療において使用されるそのような医薬組成物も対象とする。
化合物４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド（「化合物１」とも呼ぶ）：
Figure 2022513925000001
 は、哺乳動物におけるがんなどの異常細胞増殖の治療において有用であることが公知である。
化合物１、化合物１の薬学的に許容できる塩、および化合物１の生成方法については、国際特許出願ＷＯ２０１５／１０３３５５、および米国特許第１０，０３０，００４号として発行された米国特許出願第１５／１０９，０１３号などの対応特許出願に記載されている。化合物１の生成方法は、’００４特許の実施例２２に示されている。
化合物１は、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦβ）の強力かつ選択的な阻害薬である。ＴＧＦβは、細胞増殖および分化、胚および骨発生、細胞外マトリックス形成、造血、ならびに免疫および炎症反応の多面的なモジュレーターである、たとえば、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、およびＴＧＦβ３を包含する、多機能性タンパク質のスーパーファミリーに属する（ＲｏｂｅｒｔｓおよびＳｐｏｒｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９０）９５：４１９～５８；Ｍａｓｓａｇｕｅら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．（１９９０）６：５９７～６４６）。たとえば、ＴＧＦβ１は、上皮細胞を始めとする多くの細胞型の増殖を阻害するが、種々の型の間葉細胞の増殖を刺激する。このスーパーファミリーの他のメンバーには、アクチビン、インヒビン、骨形成タンパク質、およびミュラー管抑制因子が含まれる。ＴＧＦβファミリーのメンバーは、細胞周期を調節するか、増殖性応答を制御するか、または外側から内側の細胞シグナル伝達、細胞接着、移動、および細胞間情報伝達を媒介する細胞外マトリックスタンパク質に関連する遺伝子の発現を最終的にもたらす、細胞内シグナル伝達経路を始動する。したがって、ＴＧＦβ細胞内シグナル伝達経路の阻害薬は、主として、線維増殖性疾患の治療に有用であると認識されている。線維増殖性疾患には、糸球体腎炎（ＧＮ）、たとえば、メサンギウム増殖性ＧＮ、免疫性ＧＮ、および半月体性ＧＮを始めとする、無秩序なＴＧＦβ活性および過度の線維化と関連する腎臓疾患が含まれる。他の腎状態には、糖尿病性腎症、間質性腎線維症、シクロスポリンが与えられる移植患者における腎線維症、およびＨＩＶ関連腎症が含まれる。コラーゲン血管障害には、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、強皮症、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、モルヘア、またはレイノー症候群の出現と関連するものが含まれる。過度のＴＧＦβ活性の結果として生じる肺線維化には、全身性エリテマトーデスや強皮症などの自己免疫障害、化学物質接触、またはアレルギーと関連付けられることの多い、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症、および間質性肺線維症が含まれる。線維増殖性の特徴と関連付けられる別の自己免疫障害は、関節リウマチである。線維増殖性の状態は、眼の外科手術と関連する場合がある。そのような手術には、増殖性硝子体網膜症に付随する網膜再付着術、眼内レンズ移植を伴う白内障摘出術、および緑内障後ドレナージ術が含まれる。加えて、ＴＧＦβファミリーのメンバーは、種々のがんの進行と関連付けられ（Ｍ．Ｐ．ｄｅ Ｃａｅｓｔｅｃｋｅｒ、Ｅ．Ｐｉｅｋ、およびＡ．Ｂ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ｊ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．、９２（１７）、１３８８～１４０２（２０００））、またＴＧＦβファミリーのメンバーは、多くの腫瘍において多量に発現される（Ｄｅｒｙｎｃｋ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．、１９９４、１９、５４８～５５３）。たとえば、ＴＧＦβ１は、おそらくは非形質転換細胞の増殖を阻害することにより、腫瘍の形成を抑制することがわかっている。しかし、一度腫瘍ができると、ＴＧＦβ１は、腫瘍の成長を促進する。Ｎ．ＤｕｍｏｎｔおよびＣ．Ｌ．Ａｒｔｅａｇａ、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、第２巻、１２５～１３２（２０００）。したがって、ＴＧＦβ経路の阻害薬は、肺がん、皮膚がん、および結腸直腸がんなどの多くの形態のがんの治療にも有用であると認識されている。特に、こうした阻害薬は、乳房、膵臓、および神経膠腫を含む脳のがんの治療に有用であるとみなされる。
当業者の理解のとおり、確実な製剤および製造に適する物理的性質を有する結晶性または非晶性形態を手にすることが望ましい。そのような性質には、濾過性、吸湿性、および流動性、ならびに熱、水分、および光に対する安定性が含まれる。
多形は、同じ化合物の異なる結晶性形態である。多形という用語は、同じ化合物の水和物（たとえば、結晶性構造中に存在する結合水）および溶媒和物（たとえば、水以外の結合溶媒）を始めとする、他の固体状態分子結晶性形態を包含する場合もあれば、そうでない場合もある。異なる結晶多形は、通常、格子への分子の充填が異なるために、異なる結晶構造を有する。そのため、その物理的性質、たとえば、結晶または粉末のＸ線回折特性に直接影響を及ぼす、異なる結晶対称および／またはユニットセルパラメーターがもたらされる。
多形体は、医薬品業界、特に、適切な剤形の開発に携わる業界の関心の的である。臨床または安定性研究の際に多形体が一定に維持されなければ、使用または研究される精密な剤形を、ロット間で相互に比較可能にすることができない可能性がある。また、存在する不純物によって、望ましくない毒物学的影響が生じかねないため、化合物を臨床研究または市販用の製品において使用する際は、選択された多形体を有する化合物を高い純度で製造する方法を手にすることが望ましい。ある特定の多形体は、熱力学的安定性の向上を示す場合もあり、または高純度で大量に製造することがより容易になる場合もあり、したがって、医薬製剤に含めるのにより適する。ある特定の多形は、格子エネルギーが異なるために、吸湿性の傾向がないこと、溶解性の改善、溶解速度の向上などの、他の有利な物理的性質を示しうる。
本明細書における発明の背景についての論述は、本発明の事情を説明するために含めている。これは、言及する資料のいずれかが、いずれかの国において、いずれかの請求項の優先日現在で、公開されていた、公知であった、または共通一般知識の一部であったことを認めるものとは解釈されないものとする。
化合物１の２種の多形を特定した。各多形体は、限定はしないが、粉末Ｘ線回折パターンピークまたは２つ以上のピークの組合せ；固体ＮＭＲ １３Ｃおよび／もしくは１９Ｆ化学シフトまたは２つ以上の化学シフトの組合せ；ラマンシフトピークまたは２つ以上のラマンシフトピークの組合せ；単結晶ユニットセル寸法；またはこれらの組合せなどの、単独または組合せとしてのいくつかの異なる分析パラメーターによって、ただ一つのものとして特定することができる。
本発明の一態様では、化合物１：
Figure 2022513925000002
 として表される４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミドの結晶性形態が提供され、前記結晶性形態は、無水一塩酸塩であり、多形形態１である。化合物１が形態１である本発明の実施形態には、この場で述べるものが含まれる。
たとえば、一実施形態では、本発明は、１３．７±０．２および２４．４±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１５９４±２ｃｍ－１、１６０６±２ｃｍ－１、および１６３７±２ｃｍ－１の箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、８７６±２ｃｍ－１、１５１９±２ｃｍ－１、１５９４±２ｃｍ－１、１６０６±２ｃｍ－１、および１６３７±２ｃｍ－１の箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１３６．９±０．２、２６．１±０．２、および１４７．７±０．２ｐｐｍの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１３６．９±０．２、２６．１±０．２、１４７．７±０．２、１２５．５±０．２、および５５．４±０．２ｐｐｍの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、図１に示すのと本質的に同じ位置にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、図４に示すのと本質的に同じ位置にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、図２に示すのと本質的に同じ位置に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、図３に示すのと本質的に同じ位置に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１３．７±０．２および２４．４±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに１５９４±２ｃｍ－１、１６０６±２ｃｍ－１、および１６３７±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１３．７±０．２および２４．４±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図４に示すのと本質的に同じ位置にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１３．７±０．２および２４．４±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに１３６．９±０．２、２６．１±０．２、および１４７．７±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１３．７±０．２および２４．４±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図２に示すのと本質的に同じ位置に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１３．７±０．２および２４．４±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１３．７±０．２および２４．４±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図３に示すのと本質的に同じ位置に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１３．７±０．２および２４．４±０．２の少なくとも１つの回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１５９４±２ｃｍ－１、１６０６±２ｃｍ－１、および１６３７±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１３６．９±０．２、２６．１±０．２、および１４７．７±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１３．７±０．２および２４．４±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１５９４±２ｃｍ－１、１６０６±２ｃｍ－１、および１６３７±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、ならびに１３６．９±０．２、２６．１±０．２、および１４７．７±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１３．７±０．２および２４．４±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１５９４±２ｃｍ－１、１６０６±２ｃｍ－１、および１６３７±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１３．７±０．２および２４．４±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１３６．９±０．２、２６．１±０．２、および１４７．７±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１３．７±０．２および２４．４±０．２の少なくとも一方の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１５９４±２ｃｍ－１、１６０６±２ｃｍ－１、および１６３７±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１３．７±０．２および２４．４±０．２の少なくとも一方の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１３６．９±０．２、２６．１±０．２、および１４７．７±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１５９４±２ｃｍ－１、１６０６±２ｃｍ－１、および１６３７±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、１３６．９±０．２、２６．１±０．２、および１４７．７±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１３．７±０．２および２４．４±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１５９４±２ｃｍ－１、１６０６±２ｃｍ－１、および１６３７±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、１３６．９±０．２、２６．１±０．２、および１４７．７±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１３．７±０．２および２４．４±０．２の少なくとも一方の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１５９４±２ｃｍ－１、１６０６±２ｃｍ－１、および１６３７±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、１３６．９±０．２、２６．１±０．２、および１４７．７±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１無水一塩酸塩である結晶性形態１を提供する。
本発明の別の態様では、化合物１：
Figure 2022513925000003
 として表される４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミドの結晶性形態が提供され、前記結晶性形態は、チャネル水和物一塩酸塩であり、多形形態２である。化合物１が形態２である本発明の実施形態には、この場で挙げるものが含まれる。
たとえば、一実施形態では、本発明は、７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、７．２±０．２、１５．７±０．２、１７．４±０．２、１８．９±０．２、および２８．４±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１５０８±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、および１６３１±２ｃｍ－１の箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１５０８±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、１６３１±２ｃｍ－１、８６４±２ｃｍ－１、および７８６±２ｃｍ－１の箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１６５．９±０．２、５３．３±０．２、および２３．２±０．２ｐｐｍの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１６５．９±０．２、５３．３±０．２、２３．２±０．２、１１５．２±０．２、および１５６．６±０．２ｐｐｍの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、図５に示すのと本質的に同じ位置にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、図８に示すのと本質的に同じ位置にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、図６に示すのと本質的に同じ位置に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、図７に示すのと本質的に同じ位置に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに１５０８±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、および１６３１±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図８に示すのと本質的に同じ位置にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに１６５．９±０．２、５３．３±０．２、および２３．２±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図６に示すのと本質的に同じ位置に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図７に示すのと本質的に同じ位置に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の少なくとも１つの回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１５０８±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、および１６３１±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１６５．９±０．２、５３．３±０．２、および２３．２±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１５０８±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、および１６３１±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、ならびに１６５．９±０．２、５３．３±０．２、および２３．２±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１５０８±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、および１６３１±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１６５．９±０．２、５３．３±０．２、および２３．２±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の少なくとも１つの回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１５０８±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、および１６３１±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の少なくとも１つの回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１６５．９±０．２、５３．３±０．２、および２３．２±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、１５０８±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、および１６３１±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、１６５．９±０．２、５３．３±０．２、および２３．２±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１５０８±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、および１６３１±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、１６５．９±０．２、５３．３±０．２、および２３．２±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
別の実施形態では、本発明は、７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の少なくとも１つの回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１５０８±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、および１６３１±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、１６５．９±０．２、５３．３±０．２、および２３．２±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、化合物１チャネル水和物一塩酸塩である結晶性形態２を提供する。
本発明のさらなる態様では、本明細書に記載するとおりの化合物１の結晶性形態のいずれかを含む医薬組成物が提供される。さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物１の結晶性形態または医薬組成物のいずれかを含む経口剤形を提供する。たとえば、一実施形態において、経口剤形は、錠剤、丸剤、糖衣剤コア、またはカプセル剤である。たとえば、一実施形態において、経口剤形は、錠剤またはカプセル剤である。さらに、たとえば、一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物１の結晶性形態または医薬組成物のいずれかを含む錠剤を提供する。たとえば、一実施形態において、錠剤は、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、または約４００ｍｇ～約５００ｍｇの化合物１の結晶性形態を含む。他の用量の錠剤もありうる。さらなる実施形態では、化合物１の結晶性形態は、形態１である。さらに別の実施形態では、化合物１の結晶性形態は、形態２である。さらに別の実施形態では、本発明は、形態１と形態２とを、たとえばその混合物として、一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる態様では、哺乳動物においてがんを治療する方法であって、本明細書に記載する化合物１の結晶性形態のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを哺乳動物に治療有効量投与することを含む方法が提供される。
本発明のある特定の実施形態では、化合物（形態１または形態２）の臨床用量として、１日１回または２回投与される、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、６２５ｍｇが挙げられる。ある特定の実施形態では、そのような投与は、パルボシクリブ（もしくは他のＣＤＫ阻害薬）と組み合わされたもの、またはパルボシクリブ（もしくは他のＣＤＫ阻害薬）に加えてレトロゾールと組み合わされたものである。ある特定の他の実施形態では、そのような投与は、エンザルタミドと組み合わされたものである。
前述のいずれかの方法実施形態の特定の態様では、方法は、１種または複数の抗腫瘍薬、抗血管新生薬、シグナル伝達阻害薬、または抗増殖薬を投与することをさらに含む。
本発明の諸実施形態は、化合物１の形態１に（たとえば、抗腫瘍薬、抗血管新生薬、シグナル伝達阻害薬、または抗増殖薬から選択される治療薬のような）第２の治療薬を合わせた組合せをさらに含む。
本発明の諸実施形態は、化合物１の形態２に（たとえば、抗腫瘍薬、抗血管新生薬、シグナル伝達阻害薬、または抗増殖薬から選択される治療薬のような）第２の治療薬を合わせた組合せをさらに含む。
定義
本明細書で使用する用語「治療する」とは、別段指摘しない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を、後退させ、緩和し、進行を阻害し、または予防することを意味する。本明細書で使用する用語「治療」とは、別段指摘しない限り、直前で定義したとおりの「治療する」行為を指す。
本明細書で使用するとき、用語「化合物１」とは、構造式：
Figure 2022513925000004
 によっても表される、化学化合物４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミドを意味する。
本明細書で使用するとき、特定の結晶性または非晶性形態に関しての用語「実質的に純粋」とは、結晶性または非晶性形態に含まれる他のいずれかの物理形態を有する化合物が、重量で１０％未満、好ましくは５％未満、好ましくは３％未満、好ましくは１％未満であることを意味する。
本明細書で使用するとき、Ｘ線回折ピーク位置に関しての用語「本質的に同じ」とは、典型的なピーク位置および強度変動性が考慮に入れられていることを意味する。たとえば、当業者なら、ピーク位置（２θ）が、使用する溶媒、ならびに回折の測定に使用する装置に応じて、通常は０．１～０．２度程度の多少の変動性を示すことは理解されよう。さらに、当業者なら、相対ピーク強度が、装置間の変動性、ならびに結晶化度の程度、優先配向、調製試料表面、および当業者公知の他の要素による変動性を示し、定性的な測定値とみなすにとどめるべきであることも理解されよう。同様に、本明細書で使用するとき、固体ＮＭＲスペクトルおよびラマンスペクトルに関しての「本質的に同じ」も、当業者公知の、こうした分析技術と関連する変動性を包含するものとする。たとえば、固体ＮＭＲにおいて測定された１３Ｃ化学シフトは、通常、明確なピークについては０．２ｐｐｍまで、幅の広い線についてはいっそう大きい変動性を有し、ラマンシフトは、通常、約２ｃｍ－１の変動性を有する。
用語「多形」とは、同じ化合物の異なる結晶性形態を指し、同じ化合物の水和物（たとえば、結晶性構造中に存在する結合水）および溶媒和物（たとえば、水以外の結合溶媒）を始めとする、他の固体状態分子結晶性形態を包含するが、これに限らない。
用語「２シータ値」または「２θ」とは、Ｘ線回折実験の実験構成に基づく、度によるピーク位置を指し、回折パターンにおける一般的な横座標単位である。実験構成では、反射が回折される場合、入射ビームが、ある特定の格子面と角シータ（θ）をなすとき、反射されたビームは、角２シータ（２θ）にあると記録される必要がある。本明細書における、特定の多形体についての詳細な２θ値への言及は、本明細書に記載するとおりのＸ線回折実験条件を使用して測定される（度による）２θ値を意味するものであることを理解すべきである。たとえば、本明細書に記載するとおり、ＣｕＫα（波長１．５４０５６Å）を放射線源として使用した。
用語「非晶性」とは、（ｉ）三次元の秩序を欠いている、または（ｉｉ）三次元未満の秩序、短い距離（たとえば、１０Å未満）だけに及ぶ秩序、もしくは両方を示す、いずれかの固体物質を指す。したがって、非晶性物質には、たとえば、一もしくは二次元の並進秩序（液晶）、配向無秩序（配向無秩序結晶）、または配座無秩序（配座無秩序結晶）を有する、部分的に結晶性の材料および結晶性中間相が含まれる。非晶性固体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）結晶学、固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、またはこれらの技術の何らかの組合せを始めとする、公知の技術によって特徴付けることができる。以下で説明するとおり、非晶性固体は、通常は１つまたは２つの幅の広いピーク（すなわち、約５°２θ以上の基線幅を有するピーク）からなる、広がったＸＲＰＤパターンを示す。
用語「チャネル水和物」とは、構造上の開いた空隙を有する水和物構造を指し、この構造において、水分子は、結晶構造の著しい変化がなくとも、チャネル（空隙）を通って完全または部分的に脱出することができる。Ｂｒａｕｎ，Ｄ．Ｅ．、Ｇｒｉｅｓｓｅｒ，Ｕ．Ｊ．、Ｃｒｙｓｔ．Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ．２０１６、１６、６１１１～６１２１を参照されたい。
用語「結晶性」とは、三次元秩序を示すいずれかの固体物質を指し、非晶性固体物質とは対照的に、先鋭な輪郭を有するピークを伴う特有のＸＲＰＤパターンを示す。
用語「溶媒和物」とは、原薬と、化学量論量または非化学量論量の１種または複数の溶媒分子（たとえば、エタノール）とを含む分子錯体をいう。溶媒が薬物にしっかりと結合されると、結果として生じる錯体は、湿度と無関係である明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物のように、溶媒の結合が弱いと、溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。そのような場合、錯体は、往々にして非化学量論的になる。
用語「水和物」とは、原薬と、化学量論量または非化学量論量の水とを含む溶媒和物をいう。
用語「粉末Ｘ線回折パターン」または「ＰＸＲＤパターン」とは、実験的に観察されたディフラクトグラムまたはそれから導かれるパラメーターを指す。粉末Ｘ線回折パターンは、ピーク位置（横座標）およびピーク強度（縦座標）によって特徴付けられる。
用語「医薬組成物」とは、本明細書に記載の化合物１の多形体の１種または複数と、生理的／薬学的に許容できる担体、希釈剤、媒体、および／または賦形剤などの他の化学成分とを含む組成物を指す。医薬組成物の目的は、ヒトや他の哺乳動物などの生物への化合物の投与を容易にすることである。
用語「薬学的に許容される」「担体」、「希釈剤」、「媒体」、または「賦形剤」とは、特定の医薬品と一緒に含まれて医薬組成物をなしうる（１種または複数の）材料を指し、固体でも液体でもよい。典型的な固体担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。典型的な液体担体は、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤には、当業界で公知の時間遅延または持効性材料、たとえば、単独のモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリル、またはこれにろう、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートが加えられたものなども含まれうる。
形態１無水一塩酸塩である化合物１のＰＸＲＤパターンを示すグラフである。 形態１無水一塩酸塩である化合物１の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。スピニングサイドバンドをハッシュマークで示している。 形態１無水一塩酸塩である化合物１の１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。スピニングサイドバンドをハッシュマークで示している。 形態１無水一塩酸塩である化合物１のラマンスペクトルを示すグラフである。 形態２チャネル水和物一塩酸塩である化合物１のＰＸＲＤパターンを示すグラフである。 形態２チャネル水和物一塩酸塩である化合物１の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。スピニングサイドバンドをハッシュマークで示している。 形態２チャネル水和物一塩酸塩である化合物１の１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。スピニングサイドバンドをハッシュマークで示している。 形態２チャネル水和物一塩酸塩である化合物１のラマンスペクトルを示すグラフである。 ５０％の確率で得られた変位パラメーターを用いた、形態１である化合物１の非対称単位を示す図である。非対称単位は、プロトン化された１分子の化合物１と、脱プロトン化された１分子の塩素とから構成される。
化合物１は、複数の結晶性形態（多形）で存在しうることがわかっている。こうした形態は、がんを始めとする過剰増殖性適応症を治療するための製剤品に使用することができる。各形態は、生物学的利用能、安定性、および製造性などの特性に関して、他の形態に優る利点を有する場合がある。化合物１の新規結晶性形態は、他の多形体より、バルク調製およびバルクでの取扱いに適する見込みがあることが見出された。化合物１の多形体を高い純度で製造する方法を、本明細書に記載する。本発明の別の目的は、化合物１の他の多形体を実質的に含まない化合物１の各多形体を調製する方法を提供することである。加えて、化合物１を上述したとおりの種々の多形体として含む医薬製剤、およびそのような医薬製剤の投与によって過剰増殖性状態を治療する方法を提供することも、本発明の目的である。
化合物１の各結晶性形態は、粉末Ｘ線回折パターン（すなわち、種々の回折角（２）におけるＸ線回折ピーク）、固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルパターン、ラマンスペクトルダイヤグラムパターン、水溶解度、調和国際会議（ＩＣＨ）高輝度光条件下での光安定性、ならびに物理的および化学的貯蔵安定性の１つまたは複数によって特徴付けることができる。たとえば、化合物１の多形体１および２は、その粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの位置および相対強度によってそれぞれ特徴付けられた。粉末Ｘ線回折パラメーターは、化合物１の多形体ごとに異なる。したがって、たとえば、化合物１の形態１と２は、粉末Ｘ線回折を使用することにより、互いに、また化合物１の他の多形体と識別することができる。本明細書に記載するとおりの計器においてＸ線回折測定を行うには、通常、試料を、凹みを有するホルダーに入れる。試料粉末を、スライドグラスまたは同等物によって押し込めて、不揃いな表面および適正な試料高さを確保する。次いで、試料ホルダーを計器に配置する。入射Ｘ線ビームを、最初は、ホルダーの平面に対して小さい角度で試料に向け、次いで、入射ビームとホルダー平面間の角度を継続して広げる弧にわたり動かす。このようなＸ線粉末分析と関連する測定値の差は、（ａ）試料調製（たとえば、試料高さ）の誤差、（ｂ）計器誤差（たとえば、平板試料誤差）、（ｃ）較正誤差、（ｄ）操作者誤差（ピーク場所決定時に存在する誤差など）、および（ｅ）材料の性質（たとえば、優先配向および透明性誤差）を始めとする、様々な要素の結果として生じる。較正誤差および試料高さ誤差は、多くの場合、すべてのピークが同じ方向に移動する結果をもたらす。平板ホルダー使用時の試料高さのわずかな差が、ＰＸＲＤピーク位置の大きなずれにつながる。こうした移動は、Ｘ線ディフラクトグラムから確認することができ、移動を打ち消す（すべてのピーク位置値に系統補正係数を適用する）、または計器を較正し直すことにより、除去することができる。上で言及したとおり、種々の機器からの測定値を、系統補正係数を適用することにより修正して、ピーク位置を一致に導くことが可能である。一般に、この補正係数によって、（通常はＢｒｕｋｅｒ製の）ＰＸＲＤ計器からの測定ピーク位置が推定ピーク位置と一致するに至り、０～０．２度（２θ）の範囲に収まりうる。当業者なら、ピーク位置（２θ）が、通常は０．１～０．２度（２θ）程度の多少の装置間変動性を示すことは理解されよう。したがって、ピーク位置（２θ）が報告される場合において、当業者は、そうした数字が、このような装置間変動性を包含するものであると認識することとなる。さらに、本発明の結晶性形態が、所与の図に示されるものと本質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有すると記載される場合では、用語「本質的に同じ」も、回折ピーク位置におけるこのような装置間変動性を包含するものとする。さらに、当業者なら、相対ピーク強度が、装置間変動性、ならびに結晶化度の程度、優先配向、調製試料表面、および当業者公知の他の要素による変動性を示し、定性的な測定値とみなすにとどめるべきであることも理解されよう。
本発明の異なる結晶性形態は、固体ＮＭＲ分光法を使用して特徴付けることもできる。１３Ｃ固体スペクトルおよび１９Ｆ固体スペクトルを、本明細書に記載するとおりに収集することができる。
本発明の異なる結晶性形態は、ラマン分光法を使用して特徴付けることもできる。ラマンスペクトルは、本明細書に記載するとおりに収集することができる。
本発明の固体形態は、１種に留まらない多形体を含むこともある。当業者なら、所与の化合物の結晶性形態が、実質的に純粋な形の単一多形として存在する場合もあるが、２種以上の異なる多形または非晶性形態を含む結晶性形態として存在する場合もあることを認識されよう。固体形態が２種以上の多形を含む場合では、Ｘ線回折パターンは、本発明の個々の多形それぞれに特徴的なピークを有する。たとえば、２種の多形を含む固体形態は、実質的に純粋な多形体に対応する２つのＸ線回折パターンが入り混ざっている粉末Ｘ線回折パターンを有する。たとえば、化合物１の固体形態が、第１のおよび第２の多形体を含有し、固体形態は、第１の多形を少なくとも１０重量％含んでいる場合がある。さらなる一例では、固体形態は、第１の多形を少なくとも２０重量％含んでいる。さらに別の例は、第１の多形を少なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％、または少なくとも５０重量％含んでいる。当業者なら、いくつかの個々の多形および非晶性形態の様々な量でのそうした組合せが多数可能であることを認識されよう。
本発明の活性薬剤（すなわち、本明細書に記載の化合物１の多形、または２種以上のそのような多形を含む固体形態）は、哺乳動物における医学的使用に適する医薬組成物に製剤することができる。患者に化合物１の多形体のいずれかを有効な投与量で提供するには、適切ないずれの投与経路を用いてもよい。たとえば、経口または非経口製剤などが用いられる場合がある。剤形としては、カプセル剤、錠剤、分散液、懸濁液など、たとえば、腸溶コーティングされたカプセル剤および／または錠剤、腸溶コーティングされた化合物１のペレットを含有するカプセル剤および／または錠剤が挙げられる。すべての剤形において、化合物１の多形体には、適切な他の成分が混合される場合がある。組成物は、単位剤形で好都合に提供することができ、製薬業界で公知のいずれの方法によって調製してもよい。本発明の医薬組成物は、治療有効量の活性薬剤と、薬学的に許容できる１種または複数の不活性担体と、場合により、他のいずれかの治療成分、安定剤などとを含む。担体は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントにとって過度に有害でないという意味で、薬学的に許容できるものでなければならない。組成物は、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（酸化防止剤を含める）、着香剤、矯味剤、無機塩（たとえば、塩化ナトリウム）、抗菌剤（たとえば、塩化ベンザルコニウム）、甘味剤、帯電防止剤、界面活性剤（たとえば、「ＴＷＥＥＮ２０」や「ＴＷＥＥＮ８０」などのポリソルベート、ＢＡＳＦから入手可能なＦ６８やＦ８８などのｐｌｕｒｏｎｉｃ）、ソルビタンエステル、脂質（たとえば、レシチンや他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質、脂肪酸および脂肪酸エステル、ステロイド（たとえば、コレステロール））、およびキレート化剤（たとえば、ＥＤＴＡ、亜鉛および他のそのような適切なカチオン）をさらに含む場合がある。本発明による組成物への使用に適する他の医薬用賦形剤および／または添加剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ（１９９５）；「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、第５２版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、ニュージャージー州Ｍｏｎｔｖａｌｅ（１９９８）；ならびにＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第３版、Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２０００の中で挙げられている。本発明の活性薬剤は、経口、直腸、局所、鼻腔、眼、または非経口（腹腔内、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射を含む）投与に適する組成物を始めとする組成物として製剤することができる。
製剤中の活性薬剤の量は、剤形、治療対象となる状態、標的患者集団、および他の検討事項を始めとする、種々の要素に応じて様々となり、一般に、当業者によって容易に決定される。治療有効量は、タンパク質キナーゼを変調、調節、または阻害するのに必要な量となる。実際には、この量は、特定の活性薬剤、治療対象となる状態の重症度、患者集団、製剤の安定性などに応じて大きく異なってくる。組成物は、一般に、どんな場合でも、約０．００１重量％～約９９重量％の活性薬剤、好ましくは、約０．０１重量％～約５重量％の活性薬剤、より好ましくは、約０．０１重量％～２重量％の活性薬剤を含有し、組成物中に含まれる賦形剤／添加剤の相対量にも左右される。
本発明の医薬組成物は、活性成分としての治療有効量の活性薬剤を、従来の手順に従って、１種または複数の適切な医薬用担体と合わせることにより調製された従来の剤形として投与される。そうした手順は、諸成分を、所望の調製物に適するように、混合し、造粒し、圧縮する、または溶解させることを含みうる。
用いる医薬用担体は、固体または液体のどちらでもよい。典型的な固体担体には、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが含まれる。典型的な液体担体には、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、水などが含まれる。同様に、担体には、当業界で公知の時間遅延または持効性材料、たとえば、単独のモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリル、またはこれにろう、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートが加えられたものなども含まれうる。
様々な医薬形態が用いられる場合がある。したがって、固体担体が使用される場合、調製物は、打錠され、粉末もしくはペレットの形で硬ゼラチンカプセルに入れられることもあり、またはトローチ剤もしくは口中錠の形になることもある。固体担体の量は、様々となりうるが、一般に、約２５ｍｇ～約１ｇになる。液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセル剤、アンプルもしくはバイアルに入った滅菌注射溶液もしくは懸濁液、または非水性懸濁液の形になることがある。
安定な水溶性投与形態を得るには、活性薬剤の薬学的に許容できる塩を、有機または無機酸の水溶液、たとえば、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液に溶解させることができる。可溶性の塩形態が入手可能でない場合、活性薬剤を、適切な共溶媒（ｃｏ－ｓｏｌｖｅｎｔ）または共溶媒の組合せに溶解させることもできる。適切な共溶媒の例としては、限定はしないが、総体積の０～６０％の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが挙げられる。組成物は、塩形態の活性薬剤の、適切な水性媒体、たとえば、水または等張性食塩水またはデキストロース溶液中の溶液の形にしてもよい。
本発明の組成物に使用される化合物１の実際の投与量は、使用される特定の多形体、製剤される特定の組成物、投与方式、ならびに治療対象となる特定の部位、宿主、および疾患に従って様々となることは理解される。薬剤についての実験データを考慮して従来の投与量決定試験を使用する当業者の手により、所与の条件群に最適な投与量を突き止めることができる。経口投与について、一般に用いられる典型的な日用量は、体重に対して約０．００１～約１０００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．００１～約５０ｍｇ／体重ｋｇであり、治療の経過が適切な間隔で繰り返される。プロドラッグの投与は、通常、完全な活性型の重量レベルと化学的に同等である重量レベルでなされる。本発明を実施する際、最も適切な投与経路ならびに治療用量の規模は、治療対象となる疾患の性質および重症度に応じて決まる。用量および投与頻度は、個々の患者の年齢、体重、および反応によっても様々となりうる。一般に、適切な経口剤形で、１回の単一用量または等しく分割された用量として投与される、０．５ｍｇ～１００ｍｇの用量範囲の活性成分合計日用量をまかなうことができる。そのような製剤中の化合物１の好ましい量は、約０．５ｍｇ～約２０ｍｇ、たとえば、約１ｍｇ～約１０ｍｇまたは約１ｍｇ～約５ｍｇである。
本発明の組成物は、医薬組成物の調製について一般に公知の要領で、たとえば、混合、溶解、造粒、糖衣剤生成、研和（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、または凍結乾燥などの従来の技術を使用して、製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を医薬として使用することのできる調製物にする加工処理を容易にする賦形剤および補助剤から選択されうる、生理的に許容できる１種または複数の担体を使用して、従来の要領で製剤することができる。
化合物１の多形体は、経口投与用には、活性薬剤を当業界で公知の薬学的に許容できる担体と合わせることにより、容易に製剤することができる。そのような担体によって、本発明の化合物を、治療を受ける患者が経口的に摂取する、錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤することが可能になる。経口的に使用される医薬調製物は、活性薬剤が混合された固体賦形剤を使用し、得られる混合物を場合により粉砕し、所望なら、顆粒の混合物を、適切な補助剤を加えた後に加工処理して、錠剤または糖衣剤コアを得て、取得することができる。適切な賦形剤には、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを始めとする糖；およびセルロース調製物、たとえば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの、充填剤が含まれる。所望なら、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウムなどの、崩壊剤を加えてもよい。
糖衣剤コアには、適切なコーティングが施される。この目的のために、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を場合により含有することもある、濃縮糖溶液を使用することができる。活性薬剤の異なる組合せを識別する、または特徴付けるために、錠剤または糖衣剤コーティングに色素または顔料が加えられる場合がある。
経口的に使用することのできる医薬調製物には、ゼラチン製のプッシュフィット式カプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から製造される密閉軟カプセル剤が含まれる。プッシュフィット式カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクやステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに場合により安定剤が混合された活性成分を含有する場合がある。軟カプセル剤では、活性薬剤を、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤が加えられる場合もある。経口投与用の製剤はすべて、そのような投与に適する投与量にすべきである。頬側投与に関して、組成物は、従来の要領で製剤された錠剤または口中錠の形をとりうる。
眼への投与について、活性薬剤は、たとえば、前眼房、後眼房、硝子体、眼房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜、および強膜を始めとする、眼の角膜および内部領域への化合物の浸透を可能にするのに十分な期間、化合物の眼表面との接触が維持されるような、薬学的に許容できる眼科用媒体で送達される。薬学的に許容できる眼科用媒体は、たとえば、軟膏、植物油、またはカプセル化材料になる場合がある。本発明の活性薬剤を、硝子体液、眼房水、またはテノン嚢下（ｓｕｂｔｅｎｏｎ）に直接注射してもよい。
別法として、活性成分は、使用前に、適切な媒体、たとえば、滅菌無パイロジェン水で構成される粉末形態にしてもよい。化合物はまた、たとえば、カカオ脂や他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤や停留浣腸などの直腸または膣用組成物に製剤することもできる。
多形体は、上述の製剤に加えて、デポ製剤として製剤することもできる。そのような長時間作用型製剤は、（たとえば、皮下もしくは筋肉内への）埋め込みによって、または筋肉内注射によって投与される場合がある。したがって、たとえば、多形体は、適切な高分子もしくは疎水性材料（たとえば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂と共に、またはあまり可溶性でない誘導体、たとえば、あまり可溶性でない塩として製剤される場合がある。
加えて、化合物１の多形体は、治療薬を含有する固体疎水性ポリマーである半透性マトリックスなどの、持続放出系を使用して送達することもできる。種々の持続放出材料が確立されており、当業者公知である。持続放出カプセル剤は、その化学的性質に応じて、数週間から１００日超まで化合物を放出しうる。
医薬組成物は、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤を含む場合もある。そのような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
化合物１の多形体は、タンパク質キナーゼの活性の媒介となるのに有用である。より詳細には、多形体は、抗血管新生薬として、また、タンパク質キナーゼの活性、たとえば、特に、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＣＤＫ複合体、ＴＥＫ、ＣＨＫ１、ＬＣＫ、ＦＡＫ、およびホスホリラーゼキナーゼと関連する活性を変調および／または阻害する薬剤として有用であり、したがって、ヒトを始めとする哺乳動物における、がん、またはタンパク質キナーゼが介在する細胞増殖と関連する他の疾患の治療を実現する。
タンパク質キナーゼの変調または調節が介在する疾患を治療するために、本明細書に記載の化合物１多形の治療有効量が、通常は医薬組成物の形で投与される。「有効量」とは、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与されたとき、チロシンキナーゼなどの１種または複数のタンパク質キナーゼの活性が介在する疾患の治療を実現するのに十分である、薬剤の量を意味するものである。したがって、化合物１の治療有効量は、１種または複数のタンパク質キナーゼの活性を、その活性が介在する病状が軽減または緩和されるように、変調、調節、または阻害するのに十分な量である。「治療する」とは、少なくともある程度、チロシンキナーゼなどの１種または複数のタンパク質キナーゼの活性の影響を受けているヒトなどの哺乳動物における病状の少なくとも緩和を意味するものであり、特に、哺乳動物に病状を有する素因があることがわかっているが、まだ病状を有すると診断されていないとき、哺乳動物において病状が生じるのを予防する；病状を変調および／もしくは抑制する；および／または病状を緩和することを包含する。典型的な病状には、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、関節リウマチ、乾癬、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、およびがんなどの異常細胞増殖が含まれる。
この方法の一実施形態では、異常細胞増殖は、限定はしないが、中皮腫、肝胆道（肝および胆道）、原発性もしくは続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、消化器（胃部、結腸直腸、および十二指腸）がん、乳がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞がん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍（ｓｐｉｎａｌ ａｘｉｓ ｔｕｍｏｒ）、脳幹神経膠腫、下垂体線腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管がん、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または前述のがんの１つまたは複数の組合せを含めたがんである。
この方法の一実施形態では、異常細胞増殖は、前立腺がんである。
この方法の一実施形態では、異常細胞増殖は、乳がんである。
本発明の一実施形態では、がんは、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭頸部がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、乳がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞がん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、もしくは脊髄軸腫瘍、または前述のがんの１つまたは複数の組合せである。
特定の実施形態では、がんは、甲状腺がん、副甲状腺がん、膵臓がん、結腸がん、または腎細胞がんである。
前記方法の別の実施形態では、前記異常細胞増殖は、限定はしないが、乾癬、良性前立腺肥大、または再狭窄を始めとする、良性増殖性疾患である。
本発明はまた、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常細胞増殖の治療において有効である量の化合物１の多形体を、有糸分裂阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、増殖因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生体応答修飾物質、抗体、細胞毒、抗ホルモン薬、および抗アンドロゲン薬からなる群から選択される抗腫瘍薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
以下の実施例では、本発明の別個の多形体、すなわち、化合物１の多形体１および２の調製をさらに例証するが、本明細書で定義し、または以下で請求項に記載するとおりの本発明の範囲は限定されないものとする。
（実施例１Ａ）
化合物１無水一塩酸塩形態１結晶多形の調製
ガラスジャケットを装着した、底が落ち窪んだ（ｄｒｏｐ－ｂｏｔｔｏｍ）１００Ｌの反応器に、熱制御ユニットおよび冷却器を備え付けた。窒素ブリーディングを適用し、温度を２０℃に設定した。反応器に、精製水（８．３Ｌ、２．５体積）を装入した後、リン酸三カリウム（１０．１０６ｋｇ、３当量）を１５５分かけて少量ずつ加えて、バッチ温度を３５℃未満に保った。反応器に１，４－ジオキサン（１７．７６０Ｌ、５体積）を加え、二相性の混合物を、窒素で排気して１５インチＨｇとし、少なくとも２分間保持し、次いで放出して中立圧力に戻すことにより、５回パージした。反応器に、５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－アミン（３９４ｇ、合計１当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（３３５．２ｇ、０．０７５当量）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３６４．０ｇ、０．０２５当量）を装入し、これを９０±５℃に加熱した。ガラスジャケットを装着した、底が落ち窪んだ５０Ｌの反応器に、熱制御ユニットおよび冷却器を備え付けた。窒素ブリーディングを適用し、反応器に、精製水（８．３Ｌ、２．５体積）、１，４－ジオキサン（１７Ｌ、５体積）、およびトリフルオロ（プロパ－１－エン－２－イル）ボレート（２５９０ｇ、１．１０当量）を装入した。得られる溶液を、窒素で排気して１５インチＨｇとし、少なくとも２分間保持し、次いで放出して中立圧力に戻すことにより、５回パージした。温度を８０～９５℃に保ちながら、溶液を、１時間８分かけて１００Ｌの反応器に移した。１００Ｌの反応器の内容物を、９０±５℃で１時間撹拌した。次いで、バッチを５０±５℃に冷却し、相を分離させた。分析によって、０．４％の５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－アミン、および２－クロロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－４－アミンの存在が明らかになった。反応液を２０±５℃に冷却し、水相を分離した。有機層をトルエン（１７Ｌ、５体積）で希釈し、精製水（１７Ｌ、５体積）で洗浄した。水層をトルエン（１７Ｌ、２×５体積）で抽出した。合わせた有機層を精製水（１７Ｌ、２×５体積）で洗浄し、次いで濾過し、セルロース濾紙の上部にかけた。反応器をトルエン（７Ｌ、２体積）ですすぎ、すすぎ液を濾過用漏斗に移した。濾液をインラインのフィルターを介して反応器に戻し、減圧下、６０℃以下で、１７Ｌ（５体積）に濃縮した。窒素を使用して真空を中立圧力に解放し、温度を３０℃未満に調整し、反応器にトルエン（３３Ｌ、１０体積）を装入した。６０℃以下で濃度操作を繰り返した。温度を２０±５℃に調整した。
バッチにＴＨＦ（７Ｌ、２体積）を装入した後、４－クロロ－Ｎ－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）ニコチンアミド（２９０７ｇ、０．６７当量）を装入した。溶液を５±５℃に冷却した後、ＴＨＦ溶液中１モル濃度のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）（２８．５２ｋｇ、３．００当量）を、バッチ温度を３５℃未満に保ちながら１時間３５分かけて加え、スラリーを生成した。温度を６０±５℃に調整し、反応液を１６時間撹拌した。温度を５±５℃に調整し、反応器に、温度を３５℃未満に保ちながら、精製水（２９Ｌ、１０体積）を５０分かけて装入した。温度を２０±５℃に調整し、相を分離した。水層を２－ＭｅＴＨＦ（１４Ｌ、５体積）で抽出した。合わせた有機層を反応器に戻し、温度を６０℃以下に保ちながら真空蒸留して１４Ｌ（５体積）とした。反応器に酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ、４３Ｌ、１５体積）を装入し、反応液を６０℃以下としながら蒸留して２６Ｌ（９体積）とした。反応器に追加のｉＰｒＯＡｃ（３Ｌ、１体積）を装入した。温度を５５±５℃に調整し、その温度で１時間撹拌した。次いで、温度を２時間２１分かけて２０±５℃に調整し、終夜撹拌した。反応液を濾過し、ｉＰｒＯＡｃ（２×６Ｌ、２体積）で洗浄し、窒素中で１時間状態調整した。濾過ケークを４５±５℃で恒量に真空乾燥すると、３０３１ｇの４－（２－クロロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）ニコチンアミドが黄褐色の固体として得られた。
１００ｍＬの反応器にメタノール（３８ｍＬ、９．５Ｌ／Ｋｇ）およびトリエチルアミン（２．９５ｇ、０．０２９ｍｏｌ、３．０当量）を加え、２０℃に加熱した。反応器に、４－（２－クロロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）ニコチンアミド［’６１７］（３．９９ｇ、０．０１０ｍｏｌ、１．０当量）を加え、黄色のスラリーを得た。２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）（４２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、０．０１当量）を反応器に加えた。５－クロロ－２－フルオロフェニルボロン酸（１．８９ｇ、０．０１１ｍｏｌ、１．１当量）を反応器に加えた。得られるスラリーを、表面下窒素で５分間スパージングした。反応器に酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加えた。固体をメタノール（２ｍＬ、０．５Ｌ／Ｋｇ）で反応器に洗い落とした。スラリーを表面下窒素で６分間スパージングし、６５±５℃に加熱し、６０～７０℃で５～６時間加熱した。６０～７０℃で１時間経たないうちに固体生成物が沈殿する。第２の容器において、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（０．８０ｇ、０．００５ｍｏｌ、０．２Ｋｇ／Ｋｇ）のメタノール（６ｍＬ、１．５Ｌ／Ｋｇ）溶液を調製し、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ、０．４Ｌ／Ｋｇ）を加えた。透明無色の溶液（２Ｌ／Ｋｇ）が得られた。温度を６０℃に下げた。反応混合物に、温度を５５～６５℃に保ちながら、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン溶液を３０分かけて加えた。温度を１℃／分で７０℃に上昇させ、次いで、６０～７０℃で１時間維持すると、クリーム色のスラリーが得られた。反応混合物を０．２℃／分の速度で１８～２２℃に冷却し、２０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を４００ミリバールの圧力下で濾過し、濾過ケークを脱液すると、透明な橙色の濾液（３４ｍＬ）が得られた。容器にメタノール（３６ｍＬ、９Ｌ／Ｋｇ）を加え、内容物を１８～２２℃に調整した。３回の洗浄それぞれにおいて、容器内容物の一部分（１２ｍＬ、３Ｌ／Ｋｇ）を濾過ケークの洗浄に使用した。ケーク体積は、９．１ｍＬであった。濾過ケークをフィルター上で１５分間乾燥させ、次いで、６０℃で１２時間真空乾燥し、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）ニコチンアミド、４．０４ｇ、８２％であることを決定した。
反応器に、テトラヒドロフラン（１１６ｍＬ、１２ｍＬ／ｇ）、次いで、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）ニコチンアミド（９．６５ｇ、１重量）を装入した。反応器に５％白金炭素（ＪＭタイプ１０３、２．０１ｇ）を加え、混合物を撹拌し、窒素パージして５０～６０ｐｓｉとし、次いで解放して周囲圧力とし、３回繰り返した。次いで、反応液を水素パージして５０～６０ｐｓｉとし、解放して周囲圧力とし、３回繰り返した。反応混合物を５０～５５℃に加熱し、２４時間維持し、２０～２５℃に冷却した。反応混合物を窒素パージして５０～６０ｐｓｉとし、解放して周囲圧力とし、３回繰り返した。反応混合物を濾過助剤パッド（３８．６ｇ、４ｇ／ｇ）で濾過して、触媒を除去した。フィルターパッドをテトラヒドロフラン（４８．３ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）で十分に洗浄した。反応混合物を４８．３ｍＬに煮詰めた。反応混合物を６７℃に加熱した。テトラヒドロフランを留去し切り、アセトニトリル（４８．３ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）を加え、全体の体積を一定に保った。温度が８０℃に達するまで、蒸留を継続した。混合物を７５℃に冷却し、スラリーを生成した。スラリーを２時間７５℃に保ち、２０℃に冷却し、次いで、２０℃で８．５時間維持した。スラリーにアセトニトリル（２４．２ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を加え、次いでこれを濾過した。ケークをアセトニトリル（２４．２ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）で洗浄し、フィルター上でアセトニトリル（５ｍＬ／ｇ）と共にスラリー化し、次いで、アセトニトリル（５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。生成物である４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）ニコチンアミドをフィルターから取り出し、真空オーブンにて６０℃で７２時間乾燥させた。収率：３．８５ｇ、８０％。
反応容器にメタノール（２５ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）を加え、２０℃に加熱した。次いで、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）ニコチンアミド（２．４９ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１当量ＬＲ）を容器に加えてスラリーを得、これを２０℃に保った。容器にＨＣｌ（０．５２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、これを２０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応液を６０℃に加熱し、２時間維持した。Ｑｕａｄｒａｐｕｒｅ（登録商標）ＴＵ（０．５０ｇ、０．２ｇ／ｇ）を加え、反応液を２時間６０℃に保った。金属スカベンジャーを除去するため、反応液をＤｉｃａｌｉｔｅで濾過した。フィルターパッドをメタノール（７．５ｍＬ、３ｍＬ／ｇ）で洗浄した。別の容器において、金属スカベンジャー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ Ｓｉ－Ｔｈｉｏｌ？）（０．５０ｇ、０．２ｇ／ｇ）をメタノール（２．５ｍＬ、１ｍＬ／ｇ）にスラリー化し、次いで、第１の容器に移した後、メタノール（０．６ｍＬ、０．２５ｍＬ／ｇ）でラインをすすいだ。混合物を１６時間６０℃に保ち、次いで、スカベンジャーを除去するためにＤｉｃａｌｉｔｅで濾過した。フィルターパッドを６０℃のメタノール（７．５ｍＬ、３ｍＬ／ｇ）で洗浄した。反応液を大気圧下で蒸留して５ｍＬ／ｇ前後に濃縮した。容器にエタノール（２５ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）を加えた。反応液を大気圧下で蒸留して５ｍＬ／ｇ前後に濃縮した。容器にエタノール（２５ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）を加えて、総体積を１５ｍＬ／ｇとした。反応液を０．５℃／分の速度で２０℃に冷却した。水を加えて含水量を８．９６％とした。次いで、反応液を６０℃に加熱し、少なくとも１時間維持した。次いで、反応液を少なくとも４時間かけて４０℃に冷却した（０．０８℃／分）。反応液を８時間４０℃に保った。次いで、反応液を４時間かけて１０℃に冷却し（０．１℃／分）、１０℃で１２時間維持した。ケークをエタノール（５．０ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）で洗浄した。生成物を５０℃で少なくとも１２時間真空乾燥し、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩であることを確認した。収率：６５％
（実施例１Ｂ）
化合物１遊離塩基からの化合物１無水一塩酸塩形態１結晶多形の調製
８．６７ｇ（１８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド（遊離塩基、ＷＯ２０１５／１０３３５５の実施例２２における調製を参照されたい）および１３０ｍＬの無水エタノール（１５ｍＬ／ｇ、２２３０ｍｍｏｌ、１０３ｇ、１３０ｍＬ）を第１の容器に装入し、次いでこれを７５℃に加熱した。第２の容器に、水（０．５ｍＬ／ｇ、２４１ｍｍｏｌ、４．３４ｇ、４．３４ｍＬ）および塩酸（１２．２Ｍｏｌ／Ｌ）（１．００当量、１８．９ｍｍｏｌ、１．８４ｇ、１．５５ｍＬ）を装入し、７５℃に加熱した。第２の容器の内容物を第１の容器に加えた。得られる溶液を、無夾雑物（ｓｐｅｃｋ－ｆｒｅｅ）条件を使用して、無夾雑物容器に濾過し、次いで、６０分かけて５０℃に冷却し、スラリーを生成した。スラリーを６０分間５０℃に保ち、次いで、１２０分かけて２０℃に冷却し、次いで、８時間２０℃で維持した。白色のスラリーを濾過して濾過ケークを得、これを２ｍｌ／ｇ（１７．３４ｍｌ）のエタノールで洗浄した。固体生成物をオーブンにおいて４５℃で８時間乾燥させた。４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド１ＨＣｌ形態１が単離された（８．４５ｇ、収率９０．３％）。
（実施例１Ｃ）
化合物１無水一塩酸塩形態１結晶多形の追加のの調製
１００ｍｌの反応器に、３．０ｇ（１．０当量）の４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩を装入し、次いでこれに、エタノール（１４ｍＬ／ｇ（その時点）、３３ｇ、４２ｍＬ、１２０当量）および水（１．１ｍＬ／ｇ（その時点）、３．３ｇ、３．３ｍＬ、３０当量）を装入して、スラリーを生成した。スラリーを７５℃に加熱して溶液とし、次いで、６５℃に冷却した。追加の４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩（０．０４当量（その時点）、０．１２ｇ、０．０４０当量）を、溶液が濁るまで反応器に装入した。反応液を６０℃に冷却し、１時間維持し、次いで、４時間かけて徐々に４０℃に冷却した。反応液を８時間維持し、次いで、８時間かけて徐々に１０℃に冷却した。反応液を１２時間１０℃に保ち、次いで、濾紙で濾過し、エタノールで洗浄し、真空乾燥した。得られる固体形態１を琥珀色の瓶に単離した（２．５７ｇ（その時点）、２．５７ｇ、０．８６当量）。収率：６５％。
（実施例２Ａ）化合物１チャネル水和物一塩酸塩形態２結晶多形の調製
撹拌子を備えたバイアルに、固体化合物１形態１（たとえば、実施例１Ａ～１Ｃに記載のとおりに調製したもの）（０．３７２８ｇ）を加えた。水（３．００ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌した。終夜撹拌した後、真空濾過によって固体を収集し、卓上で乾燥させた。３９９．６ｍｇ（収率９１％）の形態２が回収された。
（実施例２Ｂ）化合物１チャネル水和物一塩酸塩形態２結晶多形の調製
撹拌子を備えたＨＰＬＣバイアルに、乳鉢および乳棒で粉砕した固体化合物１形態１（たとえば、実施例１Ａ～１Ｃに記載のとおりに調製したもの）（２４．７ｍｇ）を加えた。バイアルにメタノール（０．１５６ｍＬ）および水（０．２４３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で撹拌した。１７日間撹拌した後、遠心濾過によって固体形態２を収集した。
（実施例２Ｃ）化合物１チャネル水和物一塩酸塩形態２結晶多形の調製
撹拌子を備えたＨＰＬＣバイアルに、乳鉢および乳棒で粉砕した固体化合物１形態１（たとえば、実施例１Ａ～１Ｃに記載のとおりに調製したもの）（２２．０ｍｇ）を加えた。バイアルにエタノール（０．２５２ｍＬ）および水（０．１５４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で撹拌した。１７日間撹拌した後、遠心濾過によって固体形態２を収集した。
（実施例３）
多形形態１である化合物１無水一塩酸塩のＰＸＲＤ特性決定
Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して、粉末Ｘ線回折分析を行った。回折された放射線を、電動式スリットを備えたＬＹＮＸＥＹＥ＿ＥＸ検出器によって検出した。一次および二次の両方が、２．５ソーラースリットを備えていた。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、シータ－シータゴニオメーターにおいて、１ステップあたり１．０秒の走査スピードを使用し、３．０～４０．０度２シータを、０．０１度刻みで漸増しながら、ＣｕＫアルファ波長（ＣｕＫα＝１．５４１８λ）でロックドカップル（ｌｏｃｋｅｄ ｃｏｕｐｌｅ）走査して収集した。ＣｕＫベータ波長は濾波されたことに留意されたい。試料を低バックグラウンドケイ素試料ホルダーに入れることにより準備し、収集の間回転させた。Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用してデータを収集した。ＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって解析を行った。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索より前には加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおいてピーク検索アルゴリズムを使用し、閾値を１として選択されたピークを使用して、予備的なピーク割当てを行った。確実性を確かなものにするために、調整は手作業で行っており、自動割当ての出力を目視によってチェックし、ピーク位置をピーク最大値に合わせた。一般に、相対強度が３％以上であるピークを選択した。分解されなかった、またはノイズと一致したピークは、選択しなかった。ＵＳＰに記載されているＰＸＲＤからのピーク位置と対応付けた典型的な誤差は、＋／－０．２°２θまでであった（ＵＳＰ－９４１）。化合物１の結晶性形態１は、図１に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられた。Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計においてＣｕＫα放射線を用いて測定した、相対強度が３．０％以上である度（２θ）および相対強度に関して示した、形態１のＰＸＲＤパターンも、表１に示す。
Figure 2022513925000005
（実施例４）
多形形態１である化合物１無水一塩酸塩の単結晶ＸＲＤ特性決定
エタノール／水系から、緩徐な溶媒蒸発技術を利用して、良質な単結晶（０．２×０．０４×０．０２ｍｍ３）を取得した。Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｑｕｅｓｔ回折計において、室温で、形態１単結晶Ｘ線回折データ収集を行った。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなるものとした。ＳＨＥＬＸソフトウェア一式を使用する直接法によって、構造を解明した。引き続いて、完全行列最小二乗法によって構造を精密化した。異方性変位パラメーターを使用して、すべての非水素原子を見出し、精密化した。差フーリエマップから窒素および酸素上に位置する水素原子を見出し、距離に制約をかけた状態で精密化した。残りの水素原子を計算された位置に置き、その担体原子上に乗るようにした。最終精密化には、すべての水素原子についての等方性変位パラメーターを含めた。最終差フーリエによって、見つかっていないまたは置き違えられた電子密度は存在しないことが明らかになった。該当する結晶、データ収集、および精密化について、表１Ｂに要約する。
Figure 2022513925000006
（実施例５）
多形形態１である化合物１無水一塩酸塩の固体１３ＣＮＭＲ特性決定
Ｂｒｕｋｅｒ－ＢｉｏＳｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ（１Ｈ振動数）ＮＭＲ分光計の中に配置されたＣＰＭＡＳプローブを用いて、固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分析を行った。Ｏリングドライブキャップで密閉される４ｍｍの回転子に材料を詰めた。１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルを、１４．０ｋＨｚのマジック角回転速度を使用するプロトン分離交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して収集した。交差分極接触時間は２ｍｓに、リサイクルディレイは５秒に設定した。スペクトルを取得する間、８０～９０ｋＨｚの位相変調されたプロトンデカップリング場を適用した。走査数は、妥当なシグナル対ノイズ比が得られるように調整し、ＡＰＩ試料については１０２４の走査データを収集し、薬物製品試料については１０２４０の走査データを収集した。結晶性アダマンタン外部標準での１３Ｃ ＣＰＭＡＳ実験を使用し、その高磁場共鳴を（無希釈ＴＭＳから求められる）２９．５ｐｐｍに設定している、１３Ｃ化学シフト尺度を参考にした。Ｂｒｕｋｅｒ－ＢｉｏＳｐｉｎ ＴｏｐＳｐｉｎバージョン３．５ソフトウェアを使用して、自動ピーク選出を行った。一般に、予備ピーク選択には、相対強度３％という閾値を使用した。自動化されたピーク選出の出力を目視によってチェックして確実性を確かなものにし、必要なら、調整を手作業で行った。本明細書において詳細な固体ＮＭＲピーク値が報告されるとしても、こうしたピーク値には、計器、試料、および試料調製の違いによる幅が存在する。ピーク位置が固有である変動のため、これは、固体ＮＭＲの分野で一般的な技法である。１３Ｃ化学シフトｘ軸値の典型的な変動性は、結晶性固体については、プラスまたはマイナス０．２ｐｐｍ程度のものである。本明細書で報告する固体ＮＭＲピーク高さは、相対強度である。固体ＮＭＲ強度は、ＣＰＭＡＳ実験パラメーターの実際の設定および試料の熱履歴次第で一様でないことがある。化合物１の結晶性形態１は、図２に示される固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。化合物１の形態１の１３Ｃ化学シフトを表２に示す。
Figure 2022513925000007
（実施例６）
多形形態１である化合物１無水一塩酸塩の固体１９ＦＮＭＲ特性決定
Ｂｒｕｋｅｒ－ＢｉｏＳｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ（１Ｈ振動数）ＮＭＲ分光計の中に配置されたＣＰＭＡＳプローブを用いて、固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分析を行った。Ｏリングドライブキャップで密閉される４ｍｍの回転子に材料を詰めた。１９Ｆ ｓｓＮＭＲスペクトルを、１２．５ｋＨｚのマジック角回転速度を使用するプロトン分離マジック角回転（ＭＡＳ）実験を使用して収集した。スペクトルを取得する間、８０～９０ｋＨｚの位相変調されたプロトンデカップリング場を適用した。リサイクルディレイを２５秒として、２５６の走査データを収集した。トリフルオロ酢酸および水（５０／５０ 体積／体積）外部標準での１９Ｆ ＭＡＳ実験を使用し、その共鳴を（無希釈ＴＭＳから求められる）－７６．５ｐｐｍに設定している、１９Ｆ化学シフト尺度を参考にした。Ｂｒｕｋｅｒ－ＢｉｏＳｐｉｎ ＴｏｐＳｐｉｎバージョン３．５ソフトウェアを使用して、自動ピーク選出を行った。一般に、予備ピーク選択には、相対強度３％という閾値を使用した。自動化されたピーク選出の出力を目視によってチェックして確実性を確かなものにし、必要なら、調整を手作業で行った。本明細書において詳細な固体ＮＭＲピーク値が報告されるとしても、こうしたピーク値には、計器、試料、および試料調製の違いによる幅が存在する。ピーク位置が固有である変動のため、これは、固体ＮＭＲの分野で一般的な技法である。１９Ｆ化学シフトｘ軸値の典型的な変動性は、結晶性固体については、プラスまたはマイナス０．２ｐｐｍ程度のものである。本明細書で報告する固体ＮＭＲピーク高さは、相対強度である。固体ＮＭＲ強度は、ＣＰＭＡＳ実験パラメーターの実際の設定および試料の熱履歴に応じて一様でないことがある。化合物１の結晶性形態１は、図３に示される固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルパターンによって特徴付けられた。化合物１の形態１の１９Ｆ化学シフトを表３に示す。
Figure 2022513925000008
（実施例７）
多形形態１である化合物１無水一塩酸塩のラマン特性決定
ＦＴ－ＩＲベンチに取り付けたＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ－ラマン付属品を使用して、ラマンスペクトルを収集した。この分光計は、１０６４ｎｍ Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザーと、液体窒素で冷却されたゲルマニウム検出器とを備えている。データ取得の前に、ポリスチレンを使用して、計器性能および較正検証を行った。スペクトル収集の間静置されたガラスＮＭＲ管においてＡＰＩ試料を分析した。スペクトルは、レーザー出力０．５Ｗおよび５１２の同時追加走査を使用して収集した。収集範囲は、３７００～１００ｃｍ－１とした。こうしたスペクトルを、２ｃｍ－１分解能およびＨａｐｐ－Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを使用して記録した。上記のラマン法を利用すると、スペクトル測定と関連する起こりうる変動性は、±２ｃｍ－１である。強度スケールは、ピーク選出の前に、１に対して正規化した。Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｏｍｎｉｃ ９．７．４６ソフトウェアを使用して、ピークを手作業で確認した。ピーク位置をピーク最大値において選出し、各側に傾斜があった場合にだけ、ピークをそれとして確認し、ピーク上の肩は含めなかった。無希釈の形態１ ＡＰＩについて、ピーク選出の間、感度を７８とした絶対閾値０．０１６を利用した。ピーク位置は、標準的手法（０．５は切り上げ、０．４は切り下げ）を使用して、最も近い整数に丸めている。正規化ピーク強度が（１～０．７５）、（０．７４～０．３０）、（０．２９～０）の間にあるピークを、それぞれ、強（Ｓ）、中（Ｍ）、および弱（Ｗ）として分類した。相対ピーク強度値もこの報告において示す。化合物１の結晶性形態１は、図４に示される、次のラマンスペクトルパターンによっても特徴付けられた。化合物１の形態１のラマンスペクトルピークを表４に示す。
Figure 2022513925000009
Figure 2022513925000010
（実施例８）
多形形態２である化合物１チャネル水和物一塩酸塩のＰＸＲＤ特性決定
Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して、粉末Ｘ線回折分析を行った。回折された放射線を、電動式スリットを備えたＬＹＮＸＥＹＥ＿ＥＸ検出器によって検出した。一次および二次の両方が、２．５ソーラースリットを備えていた。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、シータ－シータゴニオメーターにおいて、１ステップあたり１．０秒の走査スピードを使用し、３．０～４０．０度２シータを、０．０１度刻みで漸増しながら、ＣｕＫアルファ波長（ＣｕＫα＝１．５４１８λ）でロックドカップル（ｌｏｃｋｅｄ ｃｏｕｐｌｅ）走査して収集した。ＣｕＫベータ波長は濾波されたことに留意されたい。試料を低バックグラウンドケイ素試料ホルダーに入れることにより準備し、収集の間回転させた。Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用してデータを収集した。ＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって解析を行った。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索より前には加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおいてピーク検索アルゴリズムを使用し、閾値を１として選択されたピークを使用して、予備的なピーク割当てを行った。確実性を確かなものにするために、調整は手作業で行っており、自動割当ての出力を目視によってチェックし、ピーク位置をピーク最大値に合わせた。一般に、相対強度が３％以上であるピークを選択した。分解されなかった、またはノイズと一致したピークは、選択しなかった。ＵＳＰに記載されているＰＸＲＤからのピーク位置と対応付けた典型的な誤差は、＋／－０．２°２θまでであった（ＵＳＰ－９４１）。化合物１の結晶性形態２は、図５に示されるＰＸＲＤパターンによって特徴付けられた。相対強度が３．０％以上である度（２θ）および相対強度に関して示した、形態２のＰＸＲＤパターンも、表５に示す。
Figure 2022513925000011
（実施例９）
多形形態２である化合物１チャネル水和物一塩酸塩の固体１３ＣＮＭＲ特性決定
Ｂｒｕｋｅｒ－ＢｉｏＳｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ（１Ｈ振動数）ＮＭＲ分光計の中に配置されたＣＰＭＡＳプローブを用いて、固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分析を行った。Ｏリングドライブキャップで密閉される４ｍｍの回転子に材料を詰めた。１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルを、１４．０ｋＨｚのマジック角回転速度を使用するプロトン分離交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して収集した。交差分極接触時間は２ｍｓに、リサイクルディレイは５秒に設定した。スペクトルを取得する間、８０～９０ｋＨｚの位相変調されたプロトンデカップリング場を適用した。走査数は、妥当なシグナル対ノイズ比が得られるように調整し、ＡＰＩ試料については１０２４の走査データを収集し、薬物製品試料については１０２４０の走査データを収集した。結晶性アダマンタン外部標準での１３Ｃ ＣＰＭＡＳ実験を使用し、その高磁場共鳴を（無希釈ＴＭＳから求められる）２９．５ｐｐｍに設定している、１３Ｃ化学シフト尺度を参考にした。Ｂｒｕｋｅｒ－ＢｉｏＳｐｉｎ ＴｏｐＳｐｉｎバージョン３．５ソフトウェアを使用して、自動ピーク選出を行った。一般に、予備ピーク選択には、相対強度３％という閾値を使用した。自動化されたピーク選出の出力を目視によってチェックして確実性を確かなものにし、必要なら、調整を手作業で行った。本明細書において詳細な固体ＮＭＲピーク値が報告されるとしても、こうしたピーク値には、計器、試料、および試料調製の違いによる幅が存在する。ピーク位置が固有である変動のため、これは、固体ＮＭＲの分野で一般的な技法である。１３Ｃ化学シフトｘ軸値の典型的な変動性は、結晶性固体については、プラスまたはマイナス０．２ｐｐｍ程度のものである。本明細書で報告する固体ＮＭＲピーク高さは、相対強度である。固体ＮＭＲ強度は、ＣＰＭＡＳ実験パラメーターの実際の設定および試料の熱履歴に応じて一様でないことがある。化合物１の結晶性形態２は、Ｂｒｕｋｅｒ－Ｂｉｏｓｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計の中に配置されたＣＰＭＡＳプローブを用いて実施された、図６に示される固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルパターンによって特徴付けられた。化合物１の形態２の１３Ｃ化学シフトを表６に示す。
Figure 2022513925000012
（実施例１０）
多形形態２である化合物１チャネル水和物一塩酸塩の固体１９ＦＮＭＲ特性決定
Ｂｒｕｋｅｒ－ＢｉｏＳｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ（１Ｈ振動数）ＮＭＲ分光計の中に配置されたＣＰＭＡＳプローブを用いて、固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分析を行った。Ｏリングドライブキャップで密閉される４ｍｍの回転子に材料を詰めた。１９ＦｓｓＮＭＲスペクトルを、１２．５ｋＨｚのマジック角回転速度を使用するプロトン分離マジック角回転（ＭＡＳ）実験を使用して収集した。スペクトルを取得する間、８０～９０ｋＨｚの位相変調されたプロトンデカップリング場を適用した。リサイクルディレイを２５秒として、２５６の走査データを収集した。トリフルオロ酢酸および水（５０／５０ 体積／体積）外部標準での１９Ｆ ＭＡＳ実験を使用し、その共鳴を（無希釈ＴＭＳから求められる）－７６．５ｐｐｍに設定している、１９Ｆ化学シフト尺度を参考にした。Ｂｒｕｋｅｒ－ＢｉｏＳｐｉｎ ＴｏｐＳｐｉｎバージョン３．５ソフトウェアを使用して、自動ピーク選出を行った。一般に、予備ピーク選択には、相対強度３％という閾値を使用した。自動化されたピーク選出の出力を目視によってチェックして確実性を確かなものにし、必要なら、調整を手作業で行った。本明細書において詳細な固体ＮＭＲピーク値が報告されるとしても、こうしたピーク値には、計器、試料、および試料調製の違いによる幅が存在する。ピーク位置が固有である変動のため、これは、固体ＮＭＲの分野で一般的な技法である。１９Ｆ化学シフトｘ軸値の典型的な変動性は、結晶性固体については、プラスまたはマイナス０．２ｐｐｍ程度のものである。本明細書で報告する固体ＮＭＲピーク高さは、相対強度である。固体ＮＭＲ強度は、ＣＰＭＡＳ実験パラメーターの実際の設定および試料の熱履歴に応じて一様でないことがある。化合物１の結晶性形態２は、Ｂｒｕｋｅｒ－Ｂｉｏｓｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計の中に配置されたＣＰＭＡＳプローブを用いて実施された、図７に示される固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトルパターンによっても特徴付けられた。化合物１の形態２の１９Ｆ化学シフトを表７に示す。
Figure 2022513925000013
（実施例１１）
多形形態２である化合物１チャネル水和物一塩酸塩のラマン特性決定
ＦＴ－ＩＲベンチに取り付けたＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ－ラマン付属品を使用して、ラマンスペクトルを収集した。この分光計は、１０６４ｎｍ Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザーと、液体窒素で冷却されたゲルマニウム検出器とを備えている。データ取得の前に、ポリスチレンを使用して、計器性能および較正検証を行った。スペクトル収集の間静置されたガラスＮＭＲ管においてＡＰＩ試料を分析した。スペクトルは、レーザー出力０．５Ｗおよび５１２の同時追加走査を使用して収集した。収集範囲は、３７００～１００ｃｍ－１とした。こうしたスペクトルを、２ｃｍ－１分解能およびＨａｐｐ－Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを使用して記録した。上記のラマン法を利用すると、スペクトル測定と関連する起こりうる変動性は、±２ｃｍ－１である。ピーク選出の前に、強度スケールを１に対して正規化した。Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｏｍｎｉｃ ９．７．４６ソフトウェアを使用して、ピークを手作業で確認した。ピーク位置をピーク最大値において選出し、各側に傾斜があった場合にだけ、ピークをそれとして確認し、ピーク上の肩は含めなかった。無希釈の形態１ ＡＰＩについて、ピーク選出の間、感度を７８とした絶対閾値０．０１６を利用した。ピーク位置は、標準的手法（０．５は切り上げ、０．４は切り下げ）を使用して、最も近い整数に丸めている。正規化ピーク強度が（１～０．７５）、（０．７４～０．３０）、（０．２９～０）の間にあるピークを、それぞれ、強（Ｓ）、中（Ｍ）、および弱（Ｗ）として分類した。相対ピーク強度値もこの報告において示す。化合物１の結晶性形態２は、ＦＴ－ＩＲベンチに取り付けたＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ－ラマン付属品において実施された、図８に示される、次のラマンスペクトルパターンによっても特徴付けられた。この分光計は、１０６４ｎｍ Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザーと、液体窒素で冷却されたゲルマニウム検出器とを備えている。化合物１の形態２のラマンスペクトルピークを表８に示す。
Figure 2022513925000014
Figure 2022513925000015
（実施例１２）
化合物１の遊離塩基形態と化合物１の一塩酸塩形態（形態１および２）の臨界水分活性の比較
臨界水分活性は、それを上回ると水和物が安定形となる相境界である。その一方で、無水形態は、臨界水分活性を下回ると、その水和形態に比べて、より安定する（ａｗ）。ａｗの値は、湿度パーセントに対応し、湿度パーセントは、１００×ａｗとして記載される。すなわち、０．１ａｗは、湿度１０％に相当し、０．２ａｗは、湿度２０％に相当する、等々である。
請求項に記載の化合物１一塩酸塩の多形体は、（６０％～６５％の間の相対湿度に相当する）０．６０～０．６５の間の臨界水分活性において、形態１と形態２とに相互変換する。化合物１の遊離塩基形態の臨界水分活性は、（２０％～３０％の間の相対湿度に相当する）０．２～０．３の間である。表９を参照されたい。注目されるのは、相対湿度３０％を超過する相対湿度では製造工程がごく普通に実施されるが、６０％を超える相対湿度で実施される製造工程はまれであることである。
Figure 2022513925000016
試料は、粉末Ｘ線回折を使用して試験した。Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して分析を行った。発散スリットは、６ｍｍ継続照明に設定した。回折された放射線を、ＰＳＤ－Ｌｙｎｘ Ｅｙｅ検出器によって、検出器ＰＳＤ開口を４．１０４度に設定して検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、シータ－シータゴニオメーターにおいて、０．０２０度のステップサイズおよび０．３秒のステップ時間を使用して、３．０度から４０．０度２シータまで、Ｃｕ波長で収集した。試料を低バックグラウンドケイ素試料ホルダーに入れて準備し、収集の間回転させた。Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用してデータを収集し、ＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって解析を行った。
本発明を、詳細かつ好ましい実施形態を参照することにより例証してきたが、当業者なら、型通りの実験法および本発明の実施を通して、変化を添え、改変を行ってもよいことを認識されよう。すなわち、本発明は、先の記述によって限定されず、添付の請求項およびその均等物によって規定されるものとする。

Claims (77)

  1. ４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の結晶性形態。
  2. 無水である、請求項１に記載の化合物。
  3. 水和物である、請求項１に記載の化合物。
  4. １３．７±０．２および２４．４±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の無水結晶性形態。
  5. １５９４±２ｃｍ－１、１６０６±２ｃｍ－１、および１６３７±２ｃｍ－１の箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の無水結晶性形態。
  6. ８７６±２ｃｍ－１、１５１９±２ｃｍ－１、１５９４±２ｃｍ－１、１６０６±２ｃｍ－１、および１６３７±２ｃｍ－１の箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトルを有する、請求項５に記載の結晶性形態。
  7. １３６．９±０．２、２６．１±０．２、および１４７．７±０．２ｐｐｍの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の無水結晶性形態。
  8. １３６．９±０．２、２６．１±０．２、１４７．７±０．２、１２５．５±０．２、および５５．４±０．２ｐｐｍの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項７に記載の結晶性形態。
  9. －１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の無水結晶性形態。
  10. 図１に示すのと本質的に同じ位置にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の無水結晶性形態。
  11. 図４に示すのと本質的に同じ位置にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の無水結晶性形態。
  12. 図２に示すのと本質的に同じ位置に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の無水結晶性形態。
  13. 図３に示すのと本質的に同じ位置に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の無水結晶性形態。
  14. １５９４±２ｃｍ－１、１６０６±２ｃｍ－１、および１６３７±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトルをさらに有する、請求項４に記載の結晶性形態。
  15. 図４に示すのと本質的に同じ位置にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトルをさらに有する、請求項４に記載の結晶性形態。
  16. １３６．９±０．２、２６．１±０．２、および１４７．７±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルをさらに有する、請求項４に記載の結晶性形態。
  17. 図２に示すのと本質的に同じ位置に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルをさらに有する、請求項４に記載の結晶性形態。
  18. －１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルをさらに有する、請求項４に記載の結晶性形態。
  19. 図３に示すのと本質的に同じ位置に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルをさらに有する、請求項４に記載の結晶性形態。
  20. １３．７±０．２および２４．４±０．２の少なくとも１つの回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の無水結晶性形態。
  21. １５９４±２ｃｍ－１、１６０６±２ｃｍ－１、および１６３７±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の無水結晶性形態。
  22. １３６．９±０．２、２６．１±０．２、および１４７．７±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の無水結晶性形態。
  23. １５９４±２ｃｍ－１、１６０６±２ｃｍ－１、および１６３７±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、ならびに１３６．９±０．２、２６．１±０．２、および１４７．７±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルをさらに有する、請求項４に記載の結晶性形態。
  24. １５９４±２ｃｍ－１、１６０６±２ｃｍ－１、および１６３７±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルをさらに有する、請求項４に記載の結晶性形態。
  25. １３６．９±０．２、２６．１±０．２、および１４７．７±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルをさらに有する、請求項４に記載の結晶性形態。
  26. １３．７±０．２および２４．４±０．２の少なくとも一方の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１５９４±２ｃｍ－１、１６０６±２ｃｍ－１、および１６３７±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の無水結晶性形態。
  27. １３．７±０．２および２４．４±０．２の少なくとも一方の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１３６．９±０．２、２６．１±０．２、および１４７．７±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の無水結晶性形態。
  28. １５９４±２ｃｍ－１、１６０６±２ｃｍ－１、および１６３７±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、１３６．９±０．２、２６．１±０．２、および１４７．７±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の無水結晶性形態。
  29. １３．７±０．２および２４．４±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１５９４±２ｃｍ－１、１６０６±２ｃｍ－１、および１６３７±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、１３６．９±０．２、２６．１±０．２、および１４７．７±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の無水結晶性形態。
  30. １３．７±０．２および２４．４±０．２の少なくとも一方の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１５９４±２ｃｍ－１、１６０６±２ｃｍ－１、および１６３７±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、１３６．９±０．２、２６．１±０．２、および１４７．７±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１５．６±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の無水結晶性形態。
  31. 実質的に純粋な４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩である、請求項４から３０のいずれかに記載の結晶性形態。
  32. 前記４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩が少なくとも純度９０％である、請求項３１に記載の実質的に純粋な結晶性形態。
  33. 前記４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩が少なくとも純度９５％である、請求項３１に記載の実質的に純粋な結晶性形態。
  34. 前記４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩が少なくとも純度９９％である、請求項３１に記載の実質的に純粋な結晶性形態。
  35. 哺乳動物においてがんを治療する方法であって、哺乳動物に、請求項４から３０のいずれかに記載の結晶性形態を治療有効量投与することを含む方法。
  36. 前記がんが、中皮腫、肝胆道（肝および胆道）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、消化器（胃部、結腸直腸、および十二指腸）がん、乳がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管のがん、腎細胞がん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体線腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管がん、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、および前述のがんの１つまたは複数の組合せからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
  37. 哺乳動物においてがんを治療するための医薬の製造における請求項４から３０のいずれかに記載の結晶性形態の使用であって、前記哺乳動物に、治療有効量の前記結晶性形態を投与することを含む使用。
  38. 前記がんが、中皮腫、肝胆道（肝および胆道）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、消化器（胃部、結腸直腸、および十二指腸）がん、乳がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管のがん、腎細胞がん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体線腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管がん、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、および前述のがんの１つまたは複数の組合せからなる群から選択される、請求項３７に記載の使用。
  39. ７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の結晶性水和物形態。
  40. ７．２±０．２、１５．７±０．２、１７．４±０．２、１８．９±０．２、および２８．４±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３９に記載の結晶性形態。
  41. １５０８±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、および１６３１±２ｃｍ－１の箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の結晶性水和物形態。
  42. １５０８±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、１６３１±２ｃｍ－１、８６４、および７８６の箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトルを有する、請求項４１に記載の結晶性形態。
  43. １６５．９±０．２、５３．３±０．２、および２３．２±０．２ｐｐｍの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の結晶性水和物形態。
  44. １６５．９±０．２、５３．３±０．２、２３．２±０．２、１１５．２±０．２、および１５６．６±０．２ｐｐｍの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項４３に記載の結晶性形態。
  45. －１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の結晶性水和物形態。
  46. 図５に示すのと本質的に同じ位置にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の結晶性水和物形態。
  47. 図８に示すのと本質的に同じ位置にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の結晶性水和物形態。
  48. 図６に示すのと本質的に同じ位置に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の結晶性水和物形態。
  49. 図７に示すのと本質的に同じ位置に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の結晶性水和物形態。
  50. １５０８±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、および１６３１±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトルをさらに有する、請求項３９に記載の結晶性形態。
  51. 図８に示すのと本質的に同じ位置にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトルをさらに有する、請求項３９に記載の結晶性形態。
  52. １６５．９±０．２、５３．３±０．２、および２３．２±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルをさらに有する、請求項３９に記載の結晶性形態。
  53. 図６に示すのと本質的に同じ位置に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルをさらに有する、請求項３９に記載の結晶性形態。
  54. －１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルをさらに有する、請求項３９に記載の結晶性形態。
  55. 図７に示すのと本質的に同じ位置に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルをさらに有する、請求項３９に記載の結晶性形態。
  56. ７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の少なくとも１つの回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の結晶性水和物形態。
  57. １５０８±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、および１６３１±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の結晶性水和物形態。
  58. １６５．９±０．２、５３．３±０．２、および２３．２±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の結晶性水和物形態。
  59. １５０８±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、および１６３１±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、ならびに１６５．９±０．２、５３．３±０．２、および２３．２±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルをさらに有する、請求項３９に記載の結晶性形態。
  60. １５０８±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、および１６３１±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルをさらに有する、請求項３９に記載の結晶性形態。
  61. １６５．９±０．２、５３．３±０．２、および２３．２±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルをさらに有する、請求項３９に記載の結晶性形態。
  62. ７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の少なくとも１つの回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１５０８±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、および１６３１±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の結晶性水和物形態。
  63. ７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の少なくとも１つの回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１６５．９±０．２、５３．３±０．２、および２３．２±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の結晶性水和物形態。
  64. １５０８±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、および１６３１±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、１６５．９±０．２、５３．３±０．２、および２３．２±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の結晶性水和物形態。
  65. ７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１５０８±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、および１６３１±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、１６５．９±０．２、５３．３±０．２、および２３．２±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の結晶性水和物形態。
  66. ７．２±０．２、１５．７±０．２、および１８．９±０．２の少なくとも１つの回折角（２θ度）の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、１５０８±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、および１６３１±２ｃｍ－１の少なくとも１つの箇所にラマンシフトピーク（ｃｍ－１）を含むラマンスペクトル、１６５．９±０．２、５３．３±０．２、および２３．２±０．２ｐｐｍの少なくとも１つの箇所に１３Ｃ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトル、ならびに－１１８．５±０．２ｐｐｍの箇所に１９Ｆ化学シフトを含む固体ＮＭＲスペクトルを有する、４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩の結晶性水和物形態。
  67. 請求項１から３４および３９から６６のいずれかに記載の結晶性形態を含む医薬組成物。
  68. 実質的に純粋な４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩である、請求項３９から６６のいずれかに記載の結晶性形態。
  69. 前記４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩が少なくとも純度９０％である、請求項６８に記載の実質的に純粋な結晶性形態。
  70. 前記４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩が少なくとも純度９５％である、請求項６８に記載の実質的に純粋な結晶性形態。
  71. 前記４－（２－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－イソプロピルピリジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ニコチンアミド一塩酸塩が少なくとも純度９９％である、請求項６８に記載の実質的に純粋な結晶性形態。
  72. 哺乳動物においてがんを治療する方法であって、哺乳動物に、請求項３９から６６のいずれかに記載の結晶性形態を治療有効量投与することを含む方法。
  73. 前記がんが、中皮腫、肝胆道（肝および胆道）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、消化器（胃部、結腸直腸、および十二指腸）がん、乳がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管のがん、腎細胞がん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体線腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管がん、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、および前述のがんの１つまたは複数の組合せからなる群から選択される、請求項７２に記載の方法。
  74. 哺乳動物においてがんを治療するための医薬の製造における請求項３９から６６のいずれかに記載の結晶性形態の使用であって、前記哺乳動物に、治療有効量の前記結晶性形態を投与することを含む使用。
  75. 前記がんが、中皮腫、肝胆道（肝および胆道）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、消化器（胃部、結腸直腸、および十二指腸）がん、乳がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管のがん、腎細胞がん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体線腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管がん、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、および前述のがんの１つまたは複数の組合せからなる群から選択される、請求項７４に記載の使用。
  76. 前記がんが前立腺がんである、請求項７５に記載の使用。
  77. 前記がんが乳がんである、請求項７５に記載の使用。
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