CN112843058A - 烟酰胺类化合物在制备治疗抗脊索肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种烟酰胺类化合物在制备治疗抗脊索肿瘤药物中的应用，药理实验和动物试验表明，本发明所述的化合物或其盐和晶体，具有较强的抑制脊索瘤TGF‑β信号通路的活性，与阳性对照药Vactosertib活性相当,对脊索瘤TGF‑β信号通路的抑制活性高于阳性化合物LY3200882；对人颅底脊索瘤细胞系的侵袭性有较强的抑制活性，明显优于LY‑364947和Vactosertib，预示了本申请化合物在抗颅底脊索方面的潜在应用价值；本发明安全性优于现有的化合物，具有较高的抑制颅底脊索瘤细胞系的侵袭性，为一种活性更高、毒性更低、更具开发前景的新型抑制剂，可以用于制备治疗抗脊索瘤药物。结构如式1.

Description

烟酰胺类化合物在制备治疗抗脊索肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及烟酰胺类化合物在制药中的新用途，具体涉及N-(1,3-二羟基丙-2-基)-烟酰胺类化合物类的新用途
背景技术
脊索瘤是一种较为少见的原发性肿瘤，起源于胚胎残余的脊索组织，好发于40至60岁左右。其中颅底脊索瘤是一种罕见疾病，仅占颅内肿瘤的千分之一，发生于颅底的斜坡与鞍区，呈缓慢的侵袭性生长。流行病调查显示颅底脊索瘤的年发病率为0.2-0.8每百万人。颅底脊索瘤因其位置特殊，在大脑深部，累及周围组织会导致严重后果，甚至死亡。目前病人的治疗手段主要包括：
1、手术：根治性手术切除是目前唯一有效的治疗手段。但近70％患者无法获得肿瘤全切除。
2、放疗：在各种放疗方法中，目前仅有质子刀被证实对脊索瘤有一定疗效。但质子刀可能同时会损伤肿瘤周边组织，特别是脑干和视神经。故该方法仍存在相当的风险。此外，质子刀治疗需要高昂费用等多个客观因素，使得很多患者无法获得质子刀治疗。
3、药物：目前尚无对脊索瘤确实有效的药物，包括普通化疗和靶向治疗；
因此，本领域迫切需求探索脊索瘤治疗新手段，尤其是发现特定的药物靶点，可以切实有效治疗脊索瘤患者，满足临床应用的需要。
发明内容
本发明的目的是公开一种烟酰胺类化合物在制备治疗抗脊索肿瘤药物中的应用，以克服现有技术存在的上述缺陷，满足临床应用的需要。
所述的烟酰胺类化合物，为具有式I所示的化合物、或其盐和晶体，其中文名称为4-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-异丙基吡啶-4-基胺基)-N-(1,3-二羟基丙-2-基)-烟酰胺(亦称为“PF-06952229”)，英文名称为：
4-(2-(5-chloro-2-fluorophenyl)-5-isopropylpyridin-4-ylamino)-N-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)nicotinamide。
Figure BDA0002919642560000021
所述化合物的盐为含有药物的化学上可接受的阴离子盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐。
所述的晶体如辉瑞公司国际公开编号WO 2020/058820 A1(专利申请号PCT/IB2019/057776)公开的各种晶体；
所述的烟酰胺类化合物或其盐和晶体的制备方法为公知的，可参见辉瑞公司国际公开编号WO 2020/058820 A1(专利申请号PCT/IB2019/057776的报道，本发明不再赘述。
药理实验表明，本发明所述的化合物亦称为“PF-06952229”或其盐和晶体，具有较强的抑制脊索瘤TGF-β信号通路的活性，与阳性对照药Vactosertib(CAS No.:1352608-82-2)活性相当,对脊索瘤TGF-β信号通路的抑制活性高于阳性化合物LY3200882(CAS No.:1898283-02-7)和Galunisertib(CAS No.:700874-72-2)；
药理实验表明，本发明所述的化合物或其盐和晶体，对人颅底脊索瘤细胞系(UM-Chor1)的侵袭性有较强的抑制活性，明显优于LY-364947(CAS No.:396129-53-6)和Vactosertib，预示了本申请化合物在抗颅底脊索方面的潜在应用价值；
后续为了验证此靶点的体内效果，本发明人运用皮下成瘤手段，给裸鼠皮下注射人颅底脊索瘤细胞系(UM-Chor1)，并且在皮下瘤形成后给予腹腔注射本申请所表述的化合物，结果表明，所述的化合物，可以在体内情况下抑制颅底脊索瘤。
在此基础上，本发明人在体外及体内均验证了本申请所表述的化合物在制备抗脊索肿瘤药物的应用。
结合上述说明，本发明所述的化合物，对脊索瘤有较好的抑制活性及动物体内抗肿瘤作用，安全性优于现有技术报道的化合物，由此可见，所述化合物，对于脊索瘤肿瘤具有明显的治疗作用，可以用于制备治疗抗脊索瘤药物；
本发明还包括一种用于治疗脊索肿瘤的试剂盒，所述的试剂盒包括所述的式I所示的化合物、或其盐和晶体。
本发明的化合物，可以通过静脉注射、口服等途径施加于需要治疗的患者，剂量可由医师根据患者的具体情况决定。
本发明还涉及一种烟酰胺类化合物的药物组合物，包括治疗有效量的所述的甲酰胺类化合物或其盐和晶体以及药学可接受的载体，所述载体，包括赋形剂如水、抗氧剂如亚硫酸钠，润滑剂如硬脂酸镁；
所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、栓剂或注射剂；本发明的有益效果是：
具有较高的抑制颅底脊索瘤细胞系(UM-Chor1)的侵袭性有较强的抑制，为一种比现有技术活性更高、毒性更低、更具开发前景的新型抑制剂，具有作为临床治疗剂使用前景。
附图说明
图1为侵袭实验结果图。
图2为裸鼠体内抑瘤结果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此，本发明请求保护的技术范围以权利要求书为准。
实施例1
利用CELL TITER-GLO法测试化合物对于正常细胞系293-T(人肾上皮细胞)和HL7702(人肝细胞)的抑制活性。化合物的起始浓度为100微摩尔，2倍稀释，3个浓度复孔测定，具体试验操作参照试剂盒说明书进行。本申请化合物的半数抑制浓度(IC50)值见下表1。
表1本发明所述化合对两株正常细胞株的半数抑制浓度
Figure BDA0002919642560000031
Figure BDA0002919642560000041
由表1可见，本申请所表述化合物PF-06952229相较于阳性化合物LY3200882、Galunisertib，对于人正常肾上皮细胞(293-T)和人正常肝细胞(HL7702)的抑制活性弱，具有更低的毒副作用，与现有技术相比，预示其作为抗肿瘤药物使用时具有更低的毒副作用，易于作为抗脊索瘤药物使用。
实施例2
利用CELL TITER-GLO法测试化合物对于UM-Chor1(人颅底脊索瘤)、MCF7(人乳腺癌细胞)、U87MG(人恶性胶质瘤细胞)的抑制活性。化合物的起始浓度为100微摩尔，2倍稀释，3个浓度复孔测定，具体试验操作参照试剂盒说明书进行。具体结果见下表2。
表2本发明所述化合对敏感肿瘤细胞株的半数抑制浓度
Figure BDA0002919642560000042
由表2可见，本申请所表述化合物PF-06952229相较于阳性化合物LY3200882、Galunisertib，对于UM-Chor1(人颅底脊索瘤)、MCF7(人乳腺癌细胞)、U87MG(人恶性胶质瘤细胞)的抑制活性较高。
实施例3
将人颅底脊索瘤细胞系(UM-Chor1)铺到六孔板中，每孔约3*10^5个细胞，种板24小时，待细胞完全贴壁后，按浓度梯度加药。给药72小时后的人颅底脊索瘤细胞系(UM-Chor1)进行Transwell侵袭实验，验证药物对于细胞的侵袭性的影响，即在transwell小室上室中加入100ul浓度为2*10^6个/ml的无血清细胞悬液，并将matrigel基质胶按1：50加入上室细胞悬液，在下室加入600ul含血清的完全培养基。所用小室为Falcon PermeableSupport for 24-well Plate with 8.0μm Transparent PET Membrane,Sterile。
术语“侵袭实验”的方法，可参见Shan K,Liu C,Liu B H,et al.CircularNoncoding RNA HIPK3 Mediates Retinal Vascular Dysfunction in DiabetesMellitus[J].Circulation,2017.文献的报道
本申请所表述化合物的transwell侵袭实验具体结果如图1。
PF-06952229代表本申请所述药物PF-06952229
LY364947代表一种二杂芳基取代的吡唑类化合物，用作TGF-β受体I激酶；的选择性ATP竞争性抑制剂,具体作用在He Fang,Li Ling,Li Pei-Pei et al.Cyclooxygenase-2/sclerostin mediates TGF-β1-induced calcification in vascular smooth musclecells and rats undergoing renal failure.[J].Aging(Albany NY),2020,12:21220-21235.文献中有记载；
Vactosertib代表一种高效的、选择性的、口服生物有效的TGF-β受体ALK4/ALK5抑制剂，具体作用在Jung Su Young,Park Ju-Hwan,Baek Min-Jun et al.Development ofan oral bentonite-based modified-release freeze-dried powder of vactosertib:Pharmacokinetics and anti-colitis activity in rodent models of ulcerativecolitis.[J].Int J Pharm,2020,578:119103.文献中有记载。
图1中，从左往右分别给药浓度为0uM、50uM、100uM。
由图1可见：结果图中被染为黑色的为细胞，代表穿过基质胶覆盖的膜的细胞，其密度与细胞侵袭性呈正相关。由实验结果可见，随着给药浓度升高，细胞密度逐渐降低，代表本申请所述药物PF-06952229可以有效抑制脊索瘤细胞侵袭性，并且其效果略优于另外两个阳性化合物LY364947、Vactosertib。
实施例2
运用皮下成瘤手段，给裸鼠皮下注射UM-Chor1细胞系，注射量为100ml细胞悬液和100ml matrigel基质胶，细胞数量为5*10^6个/只。共给15只雌性裸鼠皮下注射肿瘤细胞系。并且在皮下瘤形成，即皮下注射细胞系28天后，称量裸鼠体重，并且给予腹腔注射PF-06952229，将15只裸鼠分为高剂量组5只，低剂量组5只和空白对照组5只。高剂量组给药剂量为50mg/kg，低剂量组为25mg/kg，空白对照组为等药物体积溶剂，连续每天给药，连续7天。自皮下成瘤14天起开始记录肿瘤体积，具体结果如图2，裸鼠体重见表3，可见PF-06952229可以在体内情况下抑制脊索瘤。
如图2所示，高剂量为给药50mg/kg，低剂量为给药25mg/kg，NC为空白对照给等体积的药物溶剂。横坐标为皮下注射肿瘤细胞系的天数
表3裸鼠体重情况
Figure BDA0002919642560000061
实施例4
组合物片剂制备
制备方法：将实施例1-26中任一化合物与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸钙，混合均匀，压片。每片重100mg，活性成分含量为10mg。
实施例5
组合物针剂制备
实施例1-26中任一的化合物10mg
注射用水70mg
制备方法：将活性成分溶解与注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装与安瓿瓶中，每瓶80mg，活性成分含量为10mg/瓶。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的包含范围之内。

Claims (6)

1.烟酰胺类化合物在制备治疗抗脊索肿瘤药物中的应用，所述的烟酰胺类化合物为具有式I所示的化合物、或其盐和晶体：
Figure FDA0002919642550000011
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物的盐为含有药物的化学上可接受的阴离子盐。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的阴离子盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或草酸盐。
4.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，所述的药物包括治疗有效量的所述的甲酰胺类化合物或其盐和晶体以及药学可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的药物为片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、栓剂或注射剂。
6.一种用于治疗脊索肿瘤的试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒包括权利要求1～3任一项所述的式I所示的化合物、或其盐和晶体。
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