KR20150020160A - 과민성 방광의 치료를 위한 무스카린 수용체 길항제 및 베타―3 아드레날린 수용체 작용제의 조합물 - Google Patents

과민성 방광의 치료를 위한 무스카린 수용체 길항제 및 베타―3 아드레날린 수용체 작용제의 조합물 Download PDF

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스테펜 칼타비아노
엘리엇 올스테인
스테월트 맥칼럼
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앨씨알엑스, 인크.
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Abstract

베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및 무스카린 수용체 길항제를 포함하는 약학적 조합물, 및 이들의 사용에 대한 방법이 개시된다. 또한, 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상, 예를 들어, 급뇨, 야간뇨, 및 요실금의 치료를 위한 상기 약학적 조합물의 사용 방법이 개시된다.

Description

과민성 방광의 치료를 위한 무스카린 수용체 길항제 및 베타―3 아드레날린 수용체 작용제의 조합물 {COMBINATION OF MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS AND BETA―3 ADRENOCEPTOR AGONISTS FOR TREATING OVERACTIVE BLADDER}
[관련 출원의 교차 참조]
본 출원은 2012년 2월 9일에 출원된, 미국의 가출원 제61/596,893호를 기초로 우선권을 주장한다. 또한 본 발명은, 2010년 8월 3일에 출원된 미국의 가출원 제61/370,171호의 우선권을 주장하는, 2011년 8월 2일에 출원된 미국의 가출원 제13/196,068호의 우선권을 주장한다. 상기 모든 출원의 전체적인 개시 내용은 본 출원에 참조로써 포함된다.
[기술분야]
본 발명은 약학적 조합물 및 그의 용도에 대한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및 무스카린 아세틸콜린 수용체 길항제(이하 "무스카린 수용체 길항제" 또는 "항무스카린제"라 한다)를 포함하는 약학적 조합물, 및 과민성 방광, 예를 들면, 급뇨, 빈뇨, 야간뇨 및 요실금과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 이러한 조합물의 사용 방법에 대한 것이다.
국제 요실금 학회(ICS)는 과민성 방광(OAB)을, 절박 요실금(urge Incontinence)의 유무와 관계없이, 빈뇨 및 야간뇨(nocturia)를 동반하는, 급뇨(urgency)의 복합적 증상으로 정의했다. 상기 과민성 방광의 증상은 대개 배뇨근(detrusor)(방광)의 불수의적 수축(involuntary contraction)과 연관되어 있고, 따라서 방광 과다활동(bladder hyperactivity) 상태를 유발한다. OAB는 보통 신경성, 특발성(idiopathic) 및 출구 폐색(outlet obstruction)을 포함하는 하위 유형으로 분류된다. 신경성 OAB는, 파킨슨 병, 다발성 경화증, 척수 손상 또는 뇌졸중과 같은 공존하는 신경성 질환에 기인한다. 근본적인 병태생리(underlying pathophysiology)는, 전술한 증후군의 결과인, 배뇨의 적절한 제어의 중단이다. 특발성 OAS의 원인은 명확히 정의되지 않았으며; 방광 내 신호발생의 변화(alteration)가 원인이다. 마지막으로, OAB는, 예를 들어, 전립선 비대의 결과일 수 있는 방광 출구 폐색증 환자의 하부 요로(lower urinary tract)에서의 해부학적 변화와 연관되어 있을 수 있다.
전반적으로, OAB의 발생은 연령에 따라 증가한다. 발병된 남녀의 비율은 연령에 따라 다르지만, 일반적으로 여성이 남성에 비해 보다 더 많이 발병하는 경향이 있다. OAB는 환자의 삶의 질에 상당한 부담을 준다.
데스톨®LA(톨터로딘), 디트로판XL®(옥시부티닌) 및 베시케어®(솔리페나신 석시네이트)와 같은 무스카린 수용체 길항제(항무스카린제 또는 항콜린제로 알려진)는 현재 OAB의 치료를 위하여 승인되고 판매되는 주요 약학적 선택(pharmacological option)이다. 항무스카린제는 방광의 평활근 수축(smooth muscle contractility)을 억제함으로써 방광의 과활동을 감소시키는 것으로 여겨진다. 의사 및 환자들은, 현재의 치료제에 만족하지 못하고 있고 개선된 효능과 내성(tolerability)을 가진 의약품을 원하고 있다. 특히, 이러한 약물과 관련된, 구강 건조 및 변비를 포함하는 부작용이 허용할 수 없을 정도로 높게 발생한다. 또한, 현재의 약물은, OAB의 가장 성가신 증상중 하나인 절박뇨를 적절하게 치료하지 못한다.
따라서, 과민성 방광과 관련된 증상의 치료에서, 현재 사용가능한 치료제 이외에, 향상된 효능 및 내성을 제공하는 새로운 약물 및 치료 방법이 요구되고 있다.
[발명의 요약]
새로운 상승작용성 치료용 조합물을 사용하는, 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 현재 발견하였다. 본 발명에 따른 치료용 조합물은 베타-3 아드레날린 수용체 작용제(beta-3 adrenergic receptor agonist) 및 무스카린 수용체 길항제(muscarinic receptor antagonist)를 포함한다. 본 발명자들은 상기 조합물이 예측할 수 없이 증가된 효력(potency) 및 효능(efficacy)을 가지고, OAB와 관련된 하나 이상의 증상의 치료에 유용하다는 것을 보여준다.
따라서, 본 발명은, (i) 치료적 유효량의 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 무스카린 수용체 길항제를 포함하는 치료용 조합물을 포함하고, 상기 조합물은 개별적인 성분 (i) 및 (ii)에 비해, 상승작용적인 방식으로 과민성 방광(OAB)과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키는데 유용하다. 상기 과민성 방광과 관련된 증상은 급뇨, 빈뇨, 야간뇨 및 요실금으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한 본 발명은, 단일 투여형 또는 개별적으로 (i) 및 (ii)를 사용하는, 포유동물의 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료 방법을 포함한다. 또한, 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료를 위한 상기 조합물의 용도, 의학적 치료에서의 상기 조합물의 용도, 및 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 조합물의 용도가 제공된다.
상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제는 솔라베그론(solabegron), CL-316,243, 미라베그론(mirabegron), 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조합물을 포함할 수 있다.
상기 무스카린 수용체 길항제는 옥시부티닌(oxybutynin), 톨터로딘(tolterodine), 솔리페나신(solifenacin), 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함할 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 상기 조합물은 (i) 솔라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량; 및 (ii) 톨터로딘 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량을 포함하고, 상기 조합물은 개별적인 성분 (i) 및 (ii)에 비해 상승작용적인 방식으로 과민성 방광(OAB)과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키는데 유용하다.
본 발명의 다른 측면은, (i) 치료적 유효량의 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 무스카린 수용체 길항제를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료 방법에 대한 것이다.
상기 방법의 하나의 실시태양에서, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제는 솔라베그론, CL-316,243, 미라베그론, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
상기 방법의 또 다른 실시태양에서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 옥시부티닌, 톨터로딘, 솔리페나신, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
바람직한 실시태양에서, 포유동물의 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료 방법은 (i) 치료적 유효량의 솔라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 톨터로딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
상기 방법은 성분 (i) 및 (ii)의 병용투여(co-administration)를 포함할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 성분 (i) 및 (ii)을 단일 투여형(single dosage form)에 함유시킬 수 있다. 다른 실시태양에서, 병용투여는 개별적으로 만들어진 성분 (i) 및 (ii)를 함께 투여하는 단계를 포함한다.
또한 상기 방법은 성분 (i) 및 (ii)의 개별 투여를 포함할 수 있다. 개별적으로 투여할 때, 성분 (i) 및 (ii)의 투여 사이에 시간 지연을 둘 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 솔라베그론의 염은 염산 염을 포함한다.
다른 실시태양은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하고, 성분 (i) 및 (ii)의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
또 다른 실시태양은, 치료를 요하는 포유동물에 성분 (i) 및 (ii)의 전술한 조합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료 방법에 대한 것이다.
다른 실시태양은 성분 (i)이 솔라베그론을 포함하는 방법에 대한 것이고, 상기 성분 (i)은 화학식 (III)의 조합물을 추가로 포함한다.
Figure pct00001
화학식 (III)
도 1은 실시예 3의 실험 프로토콜의 그래프를 보여준다.
도 2는 다양한 베타-3 아드레날린 수용체 작용제들과 조합된 다양한 항무스카린제들의 전기적 자극(EFS)에 의한 수축(기저(basal)로부터의 % 억제)에 대한 효과를 보여준다.
도 3은 라트의 분리된 방광의 EFS에 의한 수축의 CL-316,243 억제에 대한, 다양한 항무스카린제의 효과를 보여준다.
도 4는, 이전의 결과를 포함하여, 라트의 분리된 방광의 EFS에 의한 수축의 CL-316,243 억제에 대한, 항무스카린제의 효과를 보여준다.
도 5는 라트의 분리된 방광의 EFS에 의한 수축의 솔라베그론 억제에 대한, 다양한 항무스카린제의 효과를 보여준다.
도 6은 라트의 분리된 방광의 EFS에 의한 수축의 미라베그론 억제에 대한, 다양한 항무스카린제의 효과를 보여준다.
도 7은 단독 비클(vehicle) 또는 10 nM의 다양한 항무스카린제의 존재하에서 다양한 베타-3 아드레날린 수용체 작용제의 Emax 및 pIC50 값을 보여준다.
도 8은 단독 비클 또는 10 nM의 다양한 항무스카린제의 존재하에서 다양한 베타-3 아드레날린 수용체 작용제의 Emax 및 IC50 값을 보여준다.
예상치 못하게, 새로운 상승작용성 약물 조합물이 OAB와 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는데 유용하다는 것이 밝혀졌다. 이러한 조합물은 (i) 베타-3 아드레날린 수용체 작용제, 및 (ii) 무스카린 수용체 길항제를 포함한다. 이러한 조합물은 놀랍게 향상된 효력 및 효능을 가지고, OAB와 관련된 적어도 하나의 증상의 치료에 유용한 것으로 입증되었다.
따라서, 본 발명의 하나의 실시태양은 (i) 치료적 유효량의 베타-3 아드레날린 수용체 작용제, 및 (ii) 치료적 유효량, 또는 보조치료적 유효량의 무스카린 수용체 길항제를 포함하는 치료 조합물을 포함한다. 보조치료적 유효 투여량의 무스카린 길항제는 상기 조합물의 상승작용때문에 사용될 수 있다. 특히, 하나의 실시태양은 (i) 치료적 유효량의 베타-3 아드레날린 수용체 작용제; 및 (ii) 치료적 유효량, 또는 보조치료적 유효량의 무스카린 수용체 길항제를 포함하는 상승작용성 조합물을 포함하고, 상기 조합물은 개별적인 성분 (i) 및 (ii)에 비해, 상승작용적인 방식으로 과민성 방광(OAB)과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키는데 유용하다.
또 다른 실시태양은 (i) 치료적 유효량의 베타-3 아드레날린 수용체 작용제; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 무스카린 수용체 길항제를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 OAS와 관련된 하나 이상의 증상의 치료 방법을 포함하고, 상기 (i) 및 (ii)의 조합물의 투여는, 개별적인 성분 (i) 및 (ii)에 비해, 상승작용적인 방식으로 과민성 방광(OAB)과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키는데 효과적이다.
따라서, 하나의 실시태양에서, 상기 (i) 및 (ii)의 조합물은 과민성 방광와 관련된 하나 이상의 증상의 치료에 사용될 수 있다. 다른 실시태양에서, (i) 및 (ii)의 조합물은 약물 치료에 사용될 수 있다. 또 다른 실시태양에서, (i) 및 (ii)의 조합물은 OAB와 관련된 하나 이상의 증상의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 화합물 (i) 및 (ii), 또는 이들을 함유하는 약학 제제는, OAB와 관련된 하나 이상의 치료를 위하여, 시간 지연이 있거나 없이, 개별적으로 투여될 수 있다.
본 명세서에서, "유효량"이라는 용어는, 예를 들면, 연구원 또는 임상의가 시도하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약물 또는 약학 제제의 양, 또는 약물 또는 약학 제제의 조합물의 양을 의미한다. 또한, "치료적 유효량"이라는 용어는, 이러한 양을 투여받지 아니한 대상과 비교하여, 본 발명의 현재의 당해 분야에 알려진 바와 같이, 질병, 장애, 또는 부작용의 향상된 치료, 치유, 예방 또는 경감, 또는 질병 또는 장애의 진전 속도의 감소를 일으키는 양을 의미한다. 또한 상기 용어는 그 용어의 범위 내에서 본 발명의 시점에서 해당 분야에 알려진 바와 같이, 정상적인 생리학적 기능을 향상시키는 유효량 범위 내를 포함한다.
따라서, "보조치료적 유효량"이라는 용어는, 본 발명의 시점에서 해당 분야에 알려진 바와 같이, 치료적 효과가 없거나 단독으로는 최소한의 효과를 내지만, 베타-3 아드레날린 수용체 작용제의 치료적 유효량과의 조합물은 상승작용성 치료 효과를 보여주는 무스카린 수용체 길항제의 어떠한 양을 나타낸다. 본 발명의 조합물 및 방법의 구체적인 실시태양에서, 상기 무스카린제의 낮은 투여량(보조치료적 투여량)은, 상기 항무스카린제의 부작용을 피하거나 최소화하면서, 상기 두 화합물의 상승작용효과에 기인한 상기 조합물의 우수한 효능을 발생시키 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 시점에서 단일 약제에 대한 기술 분야에서 정의된 바와 같이, 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 또는 무스카린 수용체 길항제 중 어느 하나 또는 두 가지 모두는 보조치료적 유효량으로 조합될 수 있고, 약물 조합물의 상승작용성 치료 효과로 인해, 여전히 치료적으로 유용한 조합물을 제공한다.
본 명세서에서, "상승작용효과" 및 "상승작용성"이라는 용어 또는 "상승작용적인 방식으로"라는 구절은, 시험관 내 또는 생체 내, 둘 이상의 약물의 상호작용을 나타내고, 따라서 함께 투여할 때 그들의 결합 효과는, 각각을 개별적으로 투여할 때 관찰되는 효과의 합에 비해 보다 더 크다. 즉, 상기 정의된 바와 같이, (i) 및 (ii)의 조합물의 투여 효과는, 그들의 소정의 투여량에서 (i) 단독 및 (ii) 단독 투여 효과의 합에 비해 더 크다.
본 발명의 한 측면은,
(i) 치료적 유효량의 화학식 (I)의 베타-3 아드레날린 수용체 작용제,
Figure pct00002
화학식 (I)
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들면, 염산 염), 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및
(ii) 치료적 유효량, 또는 보조치료적 유효량의 화학식 (II)의 무스카린 수용체 길항제,
Figure pct00003
화학식 (II)
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, OAS와 관련된 하나 이상의 증상의 치료 방법을 포함한다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노}에틸)-아미노]-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산의 화학명을 가지고, 솔라베그론으로 알려져 있다. 솔라베그론은 염의 형태로 투여될 수 있는데, 상기 염은 무수물, 수화물 또는 에탄올과 같은 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 용매화물일 수 있다. 특정 실시태양에서, 솔라베그론은 염산 염으로서 투여된다. 바람직한 실시태양에서, 솔라베그론 염산 염은 무수 염산 염이다.
유리 염기, 및 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 솔라베그론(화학식 (I))의 염산 염은 예를 들어, 1999년 6월 9일에 출원되고, 1999년 12월 23일에 WO 99/65877로 공개된, 국제특허출원 제PCT/EP99/03958호; 2000년 12월 8일에 출원되고, 2001년 6월 14일에 WO 01/42195로 공개된, 국제특허출원 제PCT/GB00/04697호; 및 2001년 12월 17일에 출원되고, 2002년 8월 29일에 WO 2006/113649로 공개된, 국제특허출원 제PCT/US01/49355호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 성분 (i)이 솔라베그론일 때, 이는 화학식 (III)에 나타낸 솔라베그론의 일차 인간 활성 대사체(primary active human metabolite)를 포함할 수 있다:
Figure pct00004
화학식 (III).
상기 화학식 (II)의 화합물은 옥시부티닌의 일반명을 가지고 있다. 상기 화학식 (II)의 화합물의 화학명은 4-디에틸아미노부트-2-이닐-2-사이클로헥실-2-하이드록시-2-페닐-에타노에이트 (4-diethylaminobut-2-ynyl 2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenyl-ethanoate) 이고 또한 4-(디에틸아미노)-2-부티닐-α-사이클로헥실-α-하이드록시벤젠아세테이트로 알려져 있고, 또한 4-(디에틸아미노)-2-부틴-1-일-사이클로-헥실-(하이드록시)페닐아세테이트로도 알려져 있다. 상기 화학식 (II)의 화합물은, 예를 들어, 1961년 7월 25일에 출원 및 1963년 10월 30일에 공개된, 영국 특허 출원 제GB940,540에 제공된 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 옥시부티닌의 (S) 거울상 이성질체는 EP0806948 B1의 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 옥시부티닌의 (R)-거울상 이성질체는 US6,123,961의 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 문헌을 보면, 옥시부티닌은 과민성 방광 환자의 치료에서 안전하고 효과적임이 입증되었고, 부작용이 알려져 있지만 세계적으로 판매된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은, 다른 또는 추가적인 베타-3 아드레날린 수용체 작용제, 예를 들어, 제한 없이, 1999년 6월 9일에 출원되고, 1999년 12월 23일에 WO 1999/65877로 공개된, 국제특허출원 제PCT/EP99/03958호에 교시된 것들, 또는 예를 들어, 아미베그론 (SR-58611, Sanofi-Aventis), 리토베그론 (KUC-7483, Kissei), KRP 204 (N-5984, Kyorin), GS-332 (Mitsubishi Tanabe), YM-178 (Astellas), 또는 2011년 2월 3일에 공개된, US 2011/0028481(Merck)에 개시된 화합물, 또는 현재 2013년 1월 15일에 공개된, 현재 미국특허 제8,354,403호인, 2012년 6월 21일에 공개된, US 2012/0157432에 개시된 화합물(Merck), 또는 2009년 10월 10일에 공개된, 국제 특허 출원 WO 2009/124167에 교시된 화합물(Merck), 또는 2011년 3월 3일에 공개된, 국제특허출원 WO 2011/025690에 개시된 화합물(Merck)을 포함하는 조성물, 방법 및 용도를 포함한다.
다른 또는 추가적인 베타-3 아드레날린 수용체 작용제의 하나의 부류는, 앞에서 나열한 머크사의 특허 및 특허 공개공보에 개시된, 하기의 일반 구조로서 표현된다.
Figure pct00005
하나의 구체적인 화합물은 하기의 구조를 가진다.
Figure pct00006
상기 언급된 모든 특허 및 특허 출원은 본 출원에 그 전체가 참조로써 포함된다.
또 다른 실시태양에서, 옥시부티닌 이외의 다른 적절한 무스카린 수용체 길항제 또한 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 항무스카린제는, 톨터로딘, 솔리페나신, 트로스피움, 다리페나신, 프로피버린, 및 페소터로딘을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
따라서, 본 발명은, (i) 치료적 유효량의 베타-3 아드레날린 수용체 작용제, 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 무스카린 수용체 길항제를 포함하는, 치료용 조합물을 포함하고, 상기 조합물은 개별적인 성분 (i) 및 (ii)에 비해, 상승작용적인 방식으로 과민성 방광(OAB)과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키는데 유용하다. 상기 과민성 방광과 관련된 증상은, 제한 없이, 급뇨, 빈뇨, 야간뇨 및 요실금을 포함한다. 본 발명의 성분 (i) 및 (ii)의 조합물은 OAB와 관련된 다양한 증상의 조합을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 OAB 증상의 조합은, 제한 없이, 다음을 포함할 수 있다:
급뇨 및 야간뇨; 또는
급뇨 및 요실금; 또는
야간뇨 및 요실금; 또는
급뇨 및 야간뇨 및 요실금; 또는
빈뇨 및 야간뇨; 또는
빈뇨 및 급뇨; 또는
빈뇨 및 요실금; 또는
빈뇨 및 급뇨 및 야간뇨; 또는
빈뇨 및 급뇨 및 요실금; 또는
빈뇨 및 야간뇨 및 요실금; 또는
빈뇨 및 야간뇨 및 요실금 및 급뇨.
또한, 본 발명은 단일 투여형 또는 개별적으로 (i) 및 (ii)를 사용하는, 포유동물의 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료 방법을 포함한다. 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료를 위한 상기 조합물의 용도, 의학적 치료에서의 상기 조합물의 용도, 및 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 조합물의 용도 또한 본 발명의 실시태양이다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제는 솔라베그론, CL-316,243, 미라베그론, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제는 총 1일 경구 투여량으로 약 50 내지 약 800 mg, 바람직하게는 약 100 내지 약 500 mg, 보다 바람직하게는 약 200 내지 약 400 mg의, 솔라베그론을 포함한다. 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제는 총 1일 경구 투여량으로 약 25 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 25 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 50 mg의, 미라베그론을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제는 총 1일 경구 투여량으로 약 0.5 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 50 mg의, CL-316,243을 포함한다. 이러한 약물은 1일 2회(bis in die, BID) 투여될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 옥시부티닌, 톨터로딘, 솔리페나신, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 총 1일 경구 투여량으로 약 1 내지 약 40 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 20 mg, 보다 바람직하게는 약 2.5 내지 약 10 mg의, 옥시부티닌을 포함한다. 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 총 1일 경구 투여량으로 약 1 내지 약 10 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 8 mg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 4 mg의, 톨터로딘을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 총 1일 경구 투여량으로 약 1 내지 약 20 mg, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 15 mg, 보다 바람직하게는 약 2.5 내지 약 10 mg의, 솔리페나신을 포함한다. 이러한 약물은 1일 2회 투여될 수 있다.
하나의 바람직한 실시태양에서, 상기 조합물은 (i) 치료적 유효량의 솔라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 톨터로딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 조합물은 개별적인 성분 (i) 및 (ii)에 비해, 상승작용적인 방식으로 과민성 방광(OAB)과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키는데 유용하다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 조합물은 (i) 치료적 유효량의 솔라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 옥시부티닌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 조합물은 개별적인 성분 (i) 및 (ii)에 비해, 상승작용적인 방식으로 과민성 방광(OAB)과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키는데 유용하다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 조합물은 (i) 치료적 유효량의 솔라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 솔리페나신, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 조합물은 개별적인 성분 (i) 및 (ii)에 비해, 상승작용적인 방식으로 과민성 방광(OAB)과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키는데 유용하다.
하나의 바람직한 실시태양에서, 상기 조합물은 (i) 치료적 유효량의 미라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 톨터로딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 조합물은 개별적인 성분 (i) 및 (ii)에 비해, 상승작용적인 방식으로 과민성 방광(OAB)과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키는데 유용하다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 조합물은 (i) 치료적 유효량의 미라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 옥시부티닌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 조합물은 개별적인 성분 (i) 및 (ii)에 비해, 상승작용적인 방식으로 과민성 방광(OAB)과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키는데 유용하다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 조합물은 (i) 치료적 유효량의 미라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 솔리페나신, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 조합물은 개별적인 성분 (i) 및 (ii)에 비해, 상승작용적인 방식으로 과민성 방광(OAB)과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키는데 유용하다.
하나의 바람직한 실시태양에서, 상기 조합물은 (i) 치료적 유효량의 CL-316,243, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 톨터로딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 조합물은 개별적인 성분 (i) 및 (ii)에 비해, 상승작용적인 방식으로 과민성 방광(OAB)과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키는데 유용하다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 조합물은 (i) 치료적 유효량의 CL-316,243, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 옥시부티닌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 조합물은 개별적인 성분 (i) 및 (ii)에 비해, 상승작용적인 방식으로 과민성 방광(OAB)과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키는데 유용하다.
다른 바람직한 실시태양에서, 상기 조합물은 (i) 치료적 유효량의 CL-316,243, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 솔리페나신, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 조합물은 개별적인 성분 (i) 및 (ii)에 비해, 상승작용적인 방식으로 과민성 방광(OAB)과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키는데 유용하다.
본 발명의 다른 측면은, (i) 치료적 유효량의 베타-3 아드레날린 수용체 작용제; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 무스카린 수용체 길항제를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료 방법에 대한 것이다.
상기 방법의 하나의 실시태양에서, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제는 솔라베그론, CL-316,243, 미라베그론, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제는 총 1일 경구 투여량으로 약 50 내지 약 800 mg, 바람직하게는 약 100 내지 약 500 mg, 보다 바람직하게는 약 200 내지 약 400 mg의, 솔라베그론을 포함한다. 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제는 총 1일 경구 투여량으로 약 25 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 25 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 50 mg의, 미라베그론을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제는 총 1일 경구 투여량으로 약 0.5 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 50 mg의, CL-316,243을 포함한다. 이러한 약물은 1일 2회(BID) 투여될 수 있다.
상기 방법의 또 다른 실시태양에서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 옥시부티닌, 톨터로딘, 솔리페나신, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 총 1일 경구 투여량으로 약 1 내지 약 40 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 20 mg, 보다 바람직하게는 약 2.5 내지 약 10 mg의, 옥시부티닌을 포함한다. 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 총 1일 경구 투여량으로 약 1 내지 약 10 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 8 mg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 4 mg의, 톨터로딘을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 총 1일 경구 투여량으로 약 1 내지 약 20 mg, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 15 mg, 보다 바람직하게는 약 2.5 내지 약 10 mg의, 솔리페나신을 포함한다. 이러한 약물은 1일 2회 투여될 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 포유동물의 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료 방법은 (i) 치료적 유효량의 솔라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 톨터로딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 실시태양에서, 포유동물의 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료 방법은 (i) 치료적 유효량의 솔라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 옥시부티닌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 실시태양에서, 포유동물의 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료 방법은 (i) 치료적 유효량의 솔라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 솔리페나신, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
바람직한 실시태양에서, 포유동물의 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료 방법은 (i) 치료적 유효량의 미라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 톨터로딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 실시태양에서, 포유동물의 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료 방법은 (i) 치료적 유효량의 미라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 옥시부티닌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 실시태양에서, 포유동물의 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료 방법은 (i) 치료적 유효량의 미라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 솔리페나신, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
바람직한 실시태양에서, 포유동물의 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료 방법은 (i) 치료적 유효량의 CL-316,243, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 톨터로딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 실시태양에서, 포유동물의 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료 방법은 (i) 치료적 유효량의 CL-316,243, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 옥시부티닌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 실시태양에서, 포유동물의 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료 방법은 (i) 치료적 유효량의 CL-316,243, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 솔리페나신, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
상기 방법은 성분 (i) 및 (ii)의 병용투여를 포함할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 성분 (i) 및 (ii)을 단일 투여형에 함유시킬 수 있다. 다른 실시태양에서, 병용투여는 개별적으로 만들어진 성분 (i) 및 (ii)를 함께 투여하는 단계를 포함한다.
또한 상기 방법은 성분 (i) 및 (ii)의 개별 투여를 포함할 수 있다. 개별적으로 투여할 때, 성분 (i) 및 (ii)의 투여 사이에 시간 지연을 둘 수 있다.
하나의 바람직한 실시태양에서, 상기 솔라베그론의 염은 염산 염을 포함한다.
다른 실시태양은 성분 (i) 및 (ii)의 조합물을 포함하고, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다. 하나의 바람직한 약학적 조성물은 (i) 솔라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염, (ii) 톨터로딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염, 및 (iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 다른 바람직한 약학적 조성물은 (i) 미라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염, (ii) 톨터로딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염, 및 (iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 다른 바람직한 약학적 조성물은 (i) 솔라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염, (ii) 옥시부티닌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염, 및 (iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 또 다른 바람직한 약학적 조성물은 (i) 미라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염, (ii) 옥시부티닌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염, 및 (iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 다른 바람직한 약학적 조성물은 (i) 솔라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염, (ii) 솔리페나신, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염, 및 (iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 또 다른 바람직한 약학적 조성물은 (i) 미라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염, (ii) 솔리페나신, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염, 및 (iii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
또 다른 실시태양은, 치료를 요하는 포유동물에 성분 (i) 및 (ii), 또는 이들의 약학적 조성물의 전술한 조합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료 방법에 대한 것이다.
다른 실시태양의 치료 방법은 솔라베그론을 포함하는 방법에 대한 것이고, 상기 성분 (i)은 솔라베그론의 일차 생체내 대사체(primary in vivo metabolite)인 화학식 (III)을 추가로 포함한다.
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화학식 (III)
본 발명의 구체적인 실시태양은, 성분 (i) 및 (ii)의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함하는 것으로 이해된다. 본 명세서에서, "용매화물" 또는 "용매화된 염"이라는 용어는, 용질(본 발명에서는, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물(또는 이의 염)) 및 용매에 의해 형성된 가변 화학양론(variable stoichiometry)을 갖는 복합체를 나타낸다. 본 발명의 목적을 위하여, 이러한 용매는 상기 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않아야 한다. 적절한 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시태양에서, 상기 용매는 약학적으로 허용가능한 용매이다. 약학적으로 허용가능한 적절한 용매의 예로는, 제한 없이, 물, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 보다 바람직한 실시태양에서, 상기 용매는, "수화물"을 제공하는, 물이다.
상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및 무스카린 수용체 길항제는, (1) 두 성분을 포함한 단일 약학적 조성물(단일 투여형) 또는 (2) 각 조성물이 상기 화합물들 중 하나를 포함하는, 개별적인 약학적 조성물을 수반하여 투여됨으로써, 조합물에 사용될 수 있다. 대안적으로, 상기 조합물은 상기 화합물의 순차적 방식, 예를 들어, 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 또는 무스카린 수용체 길항제 중 하나를 먼저 투여하고, 다른 하나를 두번째로 투여하는 개별 투여를 포함할 수 있다. 이러한 순차적 투여는 짧은 시간 또는 긴 시간 간격, 즉, 시간 지연을 둘 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 상기 염은 약학적으로 허용가능한 염이다. "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 무독성 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 염은, 본 발명의 화합물 내 치환체의 질소로부터 유도된 산첨가 염을 포함할 수 있다. 대표적인 약학적으로 허용가능한 염은 다음을 포함한다: 아세테이트(acetate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), 벤조에이트(benzoate), 바이카보네이트(bicarbonate), 바이설페이트(bisulfate), 바이타르트레이트(bitartrate), 보레이트(borate), 브로마이드(bromide), 칼슘 에데테이트(calcium edetate), 캄실레이트(camsylate), 카보네이트(carbonate), 클로라이드(chloride), 클라불라네이트(clavulanate), 시트레이트(citrate), 디하이드로클로라이드(dihydrochloride), 에데테이트(edetate), 에디실레이트(edisylate), 에스톨레이트(estolate), 에실레이트(esylate), 푸마레이트(fumarate), 글루셉테이트(gluceptate), 글루코네이트(gluconate), 글루타메이트(glutamate), 글리콜릴라사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실-레조르시네이트(hexyl-resorcinate), 하이드라바민(hydrabamine), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드록시나프토에이트(hydroxynaphthoate), 아이오다이드(iodide), 아이세티오네이트(isethionate), 락테이트(lactate), 락토비오네이트(lactobionate), 라우레이트(laurate), 말레이트(malate), 말리에이트(maleate), 만델레이트(mandelate), 메실레이트(mesylate), 메틸브로마이드(methylbromide), 메틸나이트레이트(methylnitrate), 메틸설페이트(methylsulfate), 모노포타슘 말리에이트(monopotassium), 뮤케이트(mucate), 납실레이트(napsylate), 나이트레이트(nitrate), N-메틸글루카민(N-methylglucamine), 옥살레이트(oxalate), 파모에이트(pamoate)(엠보네이트(embonate)), 팔미테이트(palmitate), 판토테네이트(pantothenate), 포스페이트/디포스페이트(phosphate/diphosphate), 폴리갈락투로네이트(polygalacturonate), 포타슘(potassium), 살리실레이트(salicylate), 소듐(sodium), 스테아레이트(stearate), 서브아세테이트(subacetate), 석씨네이트(succinate), 탄네이트(tannate), 타르트레이트(tartrate), 테오클레이트(teoclate), 토실레이트(tosylate), 트리에티오다이드(triethiodide), 트리메틸암모늄(trimethylammonium) 및 발레레이트(valerate). 약학적으로 허용되지 아니하는, 다른 염 또한 본 발명의 화합물의 제조에 유용할 수 있고, 이는 본 발명의 추가적인 측면을 형성한다.
의학적 치료에 사용하기 위하여, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제, 무스카린 수용체 길항제, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 이의 화합물 자체로서 투여하는 것이 가능하지만, 상기 유효 성분 또는 성분들 또한 약학적 조성물로 제형화하여 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 치료적 유효량의 베타-3 아드레날린 수용체 작용제, 및 치료적 유효량, 또는 보조치료적 유효량의 무스카린 수용체 길항제, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물을 추가로 제공한다. 상기 담체(들), 희석제(들), 또는 부형제(들)은 상기 제형의 다른 성분들과 양립할 수 있다는(compatible) 의미에서 반드시 허용가능해야 하고, 약학적 제형화가 가능해야하며, 이들의 수용자에 대하여 유독하지 않아야 한다. 또한 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제와 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제, 무스카린 수용체 길항제 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이들의 용매화된 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물을 혼합하는 단계를 포함하는, 약학적 제형의 제조 방법을 제공한다.
약학적 제형은 단위 투여량 당 미리 정해진 양의 유효 성분을 포함하는 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 바와 같이, 투여 당 유효 성분의 양은 치료될 증상, 투여 경로 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 수 있고, 또는 상기 약학적 제형은 단위 투여량 당 미리 정해진 양의 유효 성분을 포함하는 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 바람직한 단위 투여 제형은 유효 성분의 1일 투여량 또는 보조 투여량, 또는 이의 적절한 분할(fraction)을 포함한다. 또한, 이러한 약학적 제형은 약학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및 무스카린 수용체 길항제는 임의의 적절한 경로로 투여될 수 있다. 적절한 경로는 경구, 직장, 비강 및 비경구(방광내, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 진피내, 경막내 및 경막외 포함)를 포함한다. 또한, 투여는 방광 펌프(bladder pump)에 의하거나 또는 방광 내 서방출(sustained release) 방식에 의할 수 있다.
바람직한 경로는 예를 들어, 상기 조합물의 수용자의 조건에 따라 달라질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 이는 투여되는 약제들 각각은 동일 또는 다른 경로로 투여될 수 있고, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및 무스카린 수용체 길항제는 약학적 조성물/제형 내에 함께 혼합될 수 있다는 것으로 이해될 것이다.
또한, 본 발명의 방법은 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 다른 치료적 방법과 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 병용 치료는 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및 무스카린 수용체 길항제의 투여뿐만 아니라, 다른 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및/또는 무스카린 수용체 길항제를 포함하는 다른 치료 약물의 선택적 사용을 포함한다. 이러한 약물의 조합물은 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 투여할 경우, 짧거나 긴 시간동안, 임의의 순서로, 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및 무스카린 수용체 길항제 및 다른 선택적인 치료적 유효 약물(들)의 화합물의 양 및 투여의 상대적인 시기(relative timing)는, 원하는 조합 치료 효과를 달성하기 위하여 선택될 것이다.
또한, 본 발명의 조합물 및 방법은 성분 (i) 및/또는 (ii)의 동위원소를 포함할 수 있고, 즉, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및/또는 무스카린 수용체 길항제를 동위원소로 표지한다. 하나의 실시태양에서, 상기 동위원소로 표지된 화합물은 중수소 또는 삼중수소로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 갖는다. 다른 실시태양에서, 상기 동위원소로 표지된 화합물은 11C, 13C 또는 14C로 치환된 하나 이상의 탄소 원자를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제는 중수소화된 솔라베그론을 포함한다.
경구 투여에 적합한 약학적 제형은 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립(granules); 수성 또는 비수성 액체 내 용액 또는 현탁액; 식용 폼(edible foam) 또는 휩(whip); 또는 수중유 액상 에멀전 또는 유중수 액상 에멀전과 같은 개별 단위(discrete unit)로 제공될 수 있다.
예를 들면, 정제 또는 캡슐 형태의 구강 투여를 위하여, 상기 유효 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 및 이와 유사한 물질과 같은, 경구, 무독성의 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 분말은 상기 화합물을 적절한 미세 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 식용 탄수화물, 예를 들어, 녹말 또는 만니톨(mannitol)과 같은 약학적 담체와 혼합하여 제조한다. 향료, 방부제, 분산제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 전술한 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 젤라틴 시스(gelatin sheath)로 충전하여 형성한다. 충전 작업 이전에, 활택제(Glidant) 및 콜로이드성 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제(lubricant)를 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 또한, 캡슐을 섭취할 때 약제의 효용성을 향상시키기 위하여, 한천-한천, 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨과 같은 붕해제(disintegrating agent) 또는 가용화제(solubilizing agent)가 첨가될 수 있다.
더욱이, 원하거나 필요한 경우, 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 과립화에 사용할 수 있다. 상기 분말 혼합물은 정제 기계(tablet mashine)에 사용될 수 있고, 그 결과 불완전한 발포 슬러그(foamed slug)가 형성되면, 이를 과립으로 분쇄할 수 있고, 상기 과립은 윤활되고 다시 혼합물에 혼입될 수 있다. 적절한 결합제는 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 예들 들어, 아카시아, 트래거캔쓰(tragacanth) 또는 소듐 알기네이트와 같은 천연 및 합성 검, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 및 이와 유사한 물질을 포함한다. 이러한 투여형에 사용되는 윤활제는 소듐 올리에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 및 이와 유사한 물질을 포함한다. 붕해제는, 제한 없이, 녹말, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 및 이와 유사한 물질을 포함한다. 정제는, 예를 들어, 분말 혼합물의 제조, 과립화 또는 슬러그화, 윤활제 및 붕해제 첨가, 및 가압에 의해 정제로 제형화된다. 분말 혼합물은, 전술한 희석제 또는 베이스(base)와 함께, 그리고 선택적으로, 카르복시메틸셀룰로스, 알긴네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 지연제 용액, 사차 염(quaternary salt)과 같은 흡수 촉진제(resorption accelerator) 및/또는 벤토나이트, 카올린 또는 제2인산칼슘과 같은 흡수제와 함께, 적절하게 분쇄된 상기 화합물을 혼합하여 제조한다. 상기 분말 혼합물은 시럽, 녹말 페이스트, 아카디아 점액질(acadia mucilage) 또는 셀룰로스성 또는 고분자성 물질로 습윤화(wetting)하고, 스크린을 통과하게 하여, 과립화될 수 있다. 정제 형성 다이(tablet forming dies)에 고착(sticking)하는 것을 방지하기 위한 대안으로서, 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일의 첨가 방법에 의한다. 다음으로 상기 윤활된 혼합물을 정제로 압축한다. 또한, 본 발명의 화합물은, 과립화 또는 슬러그화 단계를 거치지 않고, 직접 자유 유동성 불활성 담체(free flowing inert carrier)와 결합하고, 정제로 압축될 수 있다. 셸락(shellac)의 밀봉 코팅(sealing coat), 당 또는 고분자 물질 코팅 및 왁스 광택 코팅으로 이루어진 투명 또는 불투명한 보호 코팅이 제공될 수 있다. 다른 단위 투여형을 구별하기 위하여 이러한 코팅에 염료가 첨가될 수 있다.
용액, 시럽 및 엘릭서(elixir)와 같은 경구용 유체는, 미리 정해진 양의 상기 화합물을 함유한 주어진 양의 단위 투여형으로 제조될 수 있다. 시럽은 적절하게 착향된 수용액에 상기 화합물을 용해시켜 제조할 수 있는 반면, 엘릭서는 무독성 알콜성 비클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 무독성 비클에 상기 화합물을 분산시켜 제형화될 수 있다. 용해제 및 에톡실화 이소스테아릴 알콜(ethoxylated isostearyl alcohol) 및 폴리옥시 에틸렌 솔비톨 에테르(polyoxy ethylene sorbitol)와 같은 유화제, 방부제, 페퍼민트 오일과 같은 향료 첨가제 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제, 및 이와 유사한 물질 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여를 위한 단위 투여 제형은 마이크로캡슐화될 수 있다. 또한, 상기 제형은, 방출을 연장 또는 지연하기 위하여, 예를 들어, 코팅 또는 미립자 물질을 고분자, 왁스 또는 이와 유사한 물질 내에 함유시켜 제조할 수 있다.
또한, 상기 본 발명에 따른 용도를 위한 물질은 소형 단일층 소포체(small unilamellar vesicle), 대형 단일층 소포체(large unilamellar vesicle), 다중층 소포체(multilamellar vesicle)와 같은 리포좀 전달 시스템(liposome delivery systems)의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민(stearylamine) 또는 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine)과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
또한, 상기 본 발명에 따른 용도를 위한 물질은, 상기 화합물 분자가 결합된 개별적인 담체로서 단일클론 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 표적화가능한 약물 담체로서, 가용성 고분자와 결합될 수 있다. 이러한 고분자는, 제한 없이, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 피란 공중합체(pyran copolymer), 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기(palmitoyl residues)로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리라이신을 포함할 수 있다. 또한, 상기 화합물은, 예를 들어, 폴리락틱 애시드, 폴리엡실론 카프롤락톤(polyepsilon caprolactone), 폴리하이드록시 부티릭 애시드, 폴리오르토에스테르(polyorthoester), 폴리아세탈(polyacetal), 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 하이드로겔의 가교(cross-linked) 또는 양친매성 블록 공중합체(amphipathic block copolymer) 등의, 약물 방출 제어 향상에 유용한 생분해성 고분자에 결합될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학적 제형은, 장기간 동안, 수용자의 표피(epidermis)와 밀접한 접촉을 유지하기 위한 개별 패치(discrete patch)로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 활성 성분은, Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1988)에 일반적으로 설명된 바와 같이, 이온 영동법(iontophoresis)에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
직장 투여에 적합한 약학적 제형은 좌약 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학적 제형은, 항산화제, 완충제, 세균발육저지제(bacteriostat) 및 의도된 수용자의 혈액과 등장성(isotonic)인 제형을 만드는 용질을 포함할 수 있는, 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제(thickening agent)를 포함할 수 있는, 수성 및 비수성 멸균 주사 현탁액을 포함한다. 상기 제형은, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이알(vial)의 단위 투여량 또는 다중 투여량 용기로 제공될 수 있고, 사용 전에 즉시 멸균된 액체 담체, 예를 들어, 물을 첨가하기만 하면 되는 냉동 건조된 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 무균의 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
앞에서 특별히 언급한 성분 이외에, 상기 제형이 해당 제형의 유형을 고려하여 당해 기술 분야에서 통상적인 다른 약제를 포함할 수 있다는 것으로 이해하여야 한다; 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 착향제를 포함할 수 있다.
또한, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및 무스카린 수용체 길항제를 포함한 약학적 조합물이 본 발명에서 고려될 것이다. 다른 실시태양에서, 상기 약학적 조합물은 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및 무스카린 수용체 길항제 및 선택적으로 적어도 하나 이상의 추가적인 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 또는 무스카린 수용체 길항제를 포함한다. 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및 무스카린 수용체 길항제 및 상기 추가적인 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 또는 상기 무스카린 수용체 길항제는 앞에서 설명한 바와 같다.
치료적 유효량의 베타-3 아드레날린 수용체 작용제, 및 치료적 유효량, 또는 보조치료적 유효량의 무스카린 수용체 길항제, 및 선택적인 추가적 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 또는 무스카린 수용체 길항제를 포유동물에 투여한다. 전형적으로, 본 발명의 투여 약제 중 하나의 치료적 유효량은, 예를 들어, 포유동물의 나이 및 몸무게, 치료를 요하는 정확한 상태, 상태의 중증도(severity), 제형의 본질(nature) 및 투여 경로를 포함하는, 다수의 요인에 의존할 것이다. 궁극적으로, 상기 치료적 유효량은 수행 의사(attendant physician) 또는 수의사의 재량에 달려있을 것이다. 또한, 항무스카린제의 적은 투여량(보조치료적 투여량)을 투여하여, 항무스카린제의 부작용을 제어하면서, 상기 조합물의 우수한 효능을 제공할 수 있다.
본 발명은 상기 베타-3 아드레날린 수용체의 작용 또는 무스카린 수용체의 길항작용에 대해 민감한, 또는 베타-3 아드레날린 수용체의 작용 및 무스카린 수용체의 길항작용 모두에 대해 민감한, 임의의 상태의 치료를 포함한다.
어떠한 특정 이론에 얽매이고 싶지 않지만, 솔라베그론과 같은 베타-3 아드레날린 수용체 작용제는 베타-3 아드레날린 수용체와의 결합에 의해 효과를 발휘하여, 방광 평활근의 이완을 초래한다. 옥시부티닌과 같은 무스카린 수용체 길항제는 방광 수축에 매개된 부교감 신경의 봉쇄를 통해 작용하는 것으로 여겨진다. 이러한 두가지의 다른 작용 메커니즘에 영향을 미치는 상기 약물이 상승작용성 효과를 제공하는 것은, 지금까지 알려지지 않았었고, 예상되지 못했었다.
본 발명의 베타-3 아드레날린 수용체 작용제 및 무스카린 수용체 길항제를 포함하는 조합물을 사용하여 치료하는데 적합한, 평활근의 과다활동과 관련된 상태의 예시로는, OAB, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome, IBS)과 같은위장관 증후군(gastrointestinal syndrome), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBS), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 및 이와 유사한 상태를 포함한다. 따라서 본 발명의 약학적 조합물은 이러한 상태의 치료에 효과적일 수 있다. 또한, 베타-3 아드레날린 수용체는 심장 조직(cardiac tissue)에서도 발견되었다. 따라서 본 발명의 약학적 조합물은 심혈관 질환(cardiovascular disease)의 치료에 효과적일 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 구체적인 실시태양을 예시하기 위한 것으로 의도되며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
[실시예]
본 명세서에서, 이러한 방법, 계획 및 실시예에서 사용된 기호 및 관례는 현대 과학 문헌, 예를 들어, 미국 화학 학회(American Chemical Society) 저널 및 생화학(Biological Chemistry) 저널에 사용된 것들과 일치한다. 다른 언급이 없는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급자로부터 수득하여, 추가적인 정제없이 사용하였다. 특히, 다음의 약어는 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용되었다:
BID 1일 2회
ECG 심전도(Electrocardiogram)
g(gram) mg(milligram)
IR 즉시 방출형(immediate release)
L(liter) mL(milliliter)
μL(microliter) mol(mole)
M(molar) mM(millimolar)
N(Normal) Kg(kilogram)
mmol(millimole) RT(실온)
min(분) h(시간)
QID 1일 4회
XL 서방형(extended release)
실시예 1. 건강한 사람을 대상으로 한 약물 상호작용 연구
약물 상호작용 연구를 건강한 지원자들에게 수행하였다. 솔라베그론 및 옥시부티닌의 단독 투여뿐만 아니라 서로 조합하여 구강 투여를 반복하고, 배뇨 후 잔류(post void residual, PVR)부피 측정에 의한, 약동학(pharmacokinetic) 및 약역학(pharmacodynamic) 파라미터에 대한 효과를 평가하였다. PVR은, 정상 상태(steady-state)에서, 각 물질 단독뿐만 아니라 조합하여 치료한 대상자에서 측정하였다.
상기 연구는, 건강한 성인을 대상으로 한, 무작위의 두 집단(two-cohort), 개방 표지(open label), 반복 투여 3-방향 교차 연구(3-way crossover study)이었다. 옥시부티닌의 두 시판 제형을 상기 연구에 사용하였다: i) 즉시 방출형(IR)옥시부티닌, 디트로판 IR®: 및 ii) 서방형(XL) 옥시부티닌, 디트로판 XL®. 주어진 총 1일 투여량은 20 mg이었다. 솔라베그론은 정제로 투여하였다. 사용된 솔라베그론 정제 성분의 자세한 사항은 표 1에 나타내었다(조성물 A).
상기 첫번째 집단(n=14 대상자)은, 5일 동안, 솔라베그론 200 mg (BID)(100 mg x 2)이 주어졌고, 이어지는 두번째 기간에서, 5일 동안, 옥시부티닌 IR 5 mg QID, 및 마지막 투여 기간에서 5일 동안, 옥시부티닌 IR 5 mg QID와 솔라베그론 200 mg BID(100 mg x 2)의 조합물이 투여되었다.
두번째 집단(n=14 대상자)은, 5일 동안, 솔라베그론 200 mg BID(100 mg x 2)이 주어졌고, 이어지는 두번째 기간에서 5일 동안, 옥시부티닌 XL 10 mg BID, 및 마지막 투여기간에서 5일 동안, 옥시부티닌 XL 10 mg BID와 솔라베그론 200 mg BID(100 mg x 2)의 조합물이 투여되었다.
각 연구 기간은 최소 5일의 휴약 기간(washout period)으로 구분하였다. 안정성 평가는, 잠재적인 요폐(urinary retention), 및 유해 사례(adverse event)를 평가하기 위하여, 생체 신호(vital sign), 활동 혈압 측정(ambulatory blood pressure monitoring, ABPW), 신체 검사, 임상 실험실 안전 테스트, 12 유도 심전도(12-lead ECG), PVR 부피를 포함하였다. 또한 PVR을, 건강한 대상자에서 옥시부티닌과 결합한 솔라베그론이 두 화합물의 단독사용에 비해 이완에 더 큰 효과를 가지는지를 조사하기 위하여, 방광 평활근 이완의 생체지표(biomarker)로서 활용하였다.
마지막으로, 혈장 농도에 대한 약동학 분석을 위하여, 아래의 적절한 혈액 샘플을 수집하였다:
- 아래에 나타낸 바와 같은, 솔라베그론 및 이의 1차 활성 대사 산물;
- 아래에 나타낸 바와 같은, R-옥시부티닌, S-옥시부티닌 및 R-디세틸(R-desethyl) 옥시부티닌 및 S-디세틸(S-desethyl) 옥시부티닌의 대사 산물.
솔라베그론의 1차 활성 대사 산물, 화학식 (III):
Figure pct00008
화학식 (III)
옥시부티닌의 1차 대사 산물은 화학식 (IV)의 디세틸옥시부티닌이다:
Figure pct00009
화학식 (IV)
솔라베그론 정제 조성물 A
조성물 A는, 표 1의 습윤 과립 성분 (a) 내지 (e)를 적합한 고전단(high shear) 혼합기/과립기(granulator)로 혼합(blending)하여 제조하였다. 성분 (f) 내지 (h)를 건조된 과립에 첨가하였고, 혼합 및 압축하였다. 압축된 정제를 수성 필름 코팅하였다.
조성물 A
성분 단위 화학식량(mg) 기능
습윤 과립 성분
(a) GW427353, B, 활성 물질 110* 활성 성분
(b) 만니톨 60 119.25 필터
(c)메틸셀룰로스, 메토셀 A15 프리미엄 LV 10 결합제
(d)크로스카멜로스 소듐 10 붕해제
(e)폴록사머 F68 2.5 계면활성제
추가 과립 성분
(f)크로스카멜로스 소듐 5 붕해제
(g)마그네슘 스테아레이트 2.5 윤활제
(h)콜로이드성 실리콘 다이옥사이드 0.75 유동화제
합계 250
* 순도 및 염/염기원 전환을 위한 보정 후 100 mg
약물 상호작용 연구 결과 - PVR 부피
PVR 부피를 측정하기 위한 방광 초음파 검사는 각 연구 기간의 1일(투여 기간 1일 전) 및 6일(투여 기간 제6일)에 수행되었다.
단독의 솔라베그론 또는 단독의 옥시부티닌 IR이 투여된 대상자는 각각의 PVR 부피에서, 기준치(baseline)보다 증가된 평균인 4.4 mL 및 45.7 mL를 나타내었고, 반면에 솔라베그론 및 옥시부티닌 IR의 조합물이 투여된 대상자는 예상치 못하게 기준치보다 증가된 평균인 73.8 mL를 나타내었다. 단독의 옥시부티닌 XL이 투여된 대상자는 PVR 부피에서, 기준치(baseline)보다 증가된 평균(mean)인 20.2 mL를 나타내었고, 반면에 솔라베그론 및 옥시부티닌 XL의 조합물이 투여된 대상자는 예상치 못하게 PVR 부피에서, 기준치보다 증가된 평균인 50.8 mL를 나타내었다. 이러한 데이터는 표 2에 요약되어 있다.
PVR 데이터
투여된 활성 성분 기준치보다 증가된 평균(mL)
솔라베그론 4.4
옥시부티닌 IR 45.7
옥시부티닌 XL 20.2
솔라베그론 및 옥시부티닌 IR 79.8
솔라베그론 및 옥시부티닌 XL 50.8
이러한 데이터는, 건강한 대상자에서, 단독의 솔라베그론이 주어진 대상자는 최소의 PVR 부피 변화를 나타내고, 단독의 옥시부티닌 IR 또는 XL이 주어진 대상자는 약간의 PVR 부피 변화를 나타내지만, 솔라베그론 및 옥시부티닌 IR 또는 옥시부티닌 XL의 조합물이 주어진 대상자는, 각 경우에서, 두 활성 성분의 상가적 효과(additive effect)로부터 예상된 증가량보다 크게 증가한 PVR 부피를 나타내었다. 옥시부티닌 IR이 항무스카린제로서 사용될 때, 개별적인 약물 투여의 PVR 합계는 19.8 mL이었고, 상기 조합물 치료의 PVR은 50.1 mL이었다. 이와 유사하게, 옥시부티닌 XL이 항무스카린제로서 사용될 때, 개별적인 약물 투여의 PVR 합계는 24.8 mL이었고, 상기 조합물 치료의 PVR은 50.8 mL이었다. 상기 단편적인 비교(tatter comparison)는 조합물 치료가 개별적인 치료에 비하여 100% 이상의 증가를 나타낸다.
이는 상기 조합물 치료의 약학적 상승작용의 증거로서 이해되며, PVR 테스트에서 더 많은 유체를 유지하는 것은, 방광 근육이 더욱 이완하고, 따라서 방광 용량이 증가함을 나타내기 때문에, OAB의 하나 이상의 증상의 치료 효과의 증가를 나타낸다.
실시예 2. 라트(Rat)의 방광 수축성에 대한 상기 베타 아드레날린 수용체 작용제 및 항무스카린제의 조합물의 효과
방광에 대한 원심 신경 자극의 결과로, 방광 평활근의 후 접합성(post-junctional) 무스카린제 (M3) 수용체를 자극하는, 아세틸콜린(ACh)이 방출되고, 수축 및 이어지는 배뇨를 야기한다. M2 수용체는 인간 방광 평활근에 기능적으로 발현되고, 또한, 방광 수축성에 역할을 하지만, M3로 매개된 수축을 향상시키고 β-아드레날린 수용체로 매개된 이완을 억제함으로써 간접적인 역할을 할 것이다. 항무스카린 약물은 주로 M3 수용체를 차단하여, 과민성 방광과 관련된 수축을 억제하는 것으로 여겨진다.
과민성 방광을 치료하는 또 다른 방식은, 방광 평활근에 위치한 β3-아드레날린 수용체의 표적화 단계를 포함한다. 상기 접합부후부의 β3-아드레날린 수용체의 자극은 cAMP의 생성 및 방광 평활근의 직접적인 이완을 야기한다.
상기 무스카린제 및 상기 베타 수용체의 경로의 조합에 대한 가능한 약학적 상승작용을 조사하기 위하여, 무스카린 길항제인 옥시부티닌 및 베타-3 아드레날린 수용체 작용제인 CL-316,243(매우 선택적이고 효력있는 설치류의 β3-AR 작용제)의 조합물을 라트의 방광 스트립(urinary bladder strip)에서 EFS(전기장 자극)-유도 반응으로 테스트하였다.
라트의 배뇨근의 수직(longitudinal) 스트립을 산소화된 크랩스 용액(oxygenated Krebs solution, pH 7.4, O2 95% 및 CO2 5%로 가스화된(gassed), 37℃)이 함유된 장기 배쓰 챔버(organ bath chamber)에 현탁시켰다. α1-아드레날린 수용체를 차단하기 위하여, 프라조신(Prazosin, 1 μM)을 상기 크랩스 용액에 첨가하였다. 방광의 반응을 등장성 변환기(isometric transducer)를 사용하여 측정하였고 데이터 수집 시스템을 사용하여 기록하였다. 조직을 60 분 동안, 1.0g 의 휴면 장력(resting tension)하에 평형화시켰다(equilibrate). 평형 기간 후, 스트립을 KCl(80 mM)에 노출시켜 이의 생존력(viability)을 측정하였다. 조직을 세척하였고, 또 다른 45 분의 기간 동안 평형화시켰다. 다음으로 방광 스트립을 다음의 파라미터를 사용하여 EFS를 실시하였다: 최대 전류 800 mA, 주파수 15 Hz, 사각 펄스 0.1 ms, 매 2 분 마다 4 s의 연속(trains). 약 15 분 후(EPS 수축이 안정되었다), 상기 선택적인 β2-아드레날린 수용체 길항제 ICI-118551(30 nM)를 15 분 동안 배양하였다. 수축 반응의 안정화 후, 로그 단위 농도 증가분(log unit concentration increments)하에, CL-316,243 또는 옥시부티닌(1 nM 내지 10μM)(또는 해당 비클)을 첨가함으로써 각 방광 스트립에 대한 수축 반응 곡선을 얻었다.
첫번째 일련의 실험에서, 10 nM의 농도에서 옥시부티닌이 최소한(약 15%)의 EFS-유도 방광 스트립 수축 억제를 생성한다는 것이 결정되었다.
두번째 일련의 실험에서, 10 nM(첫번째 일련의 실험에서 결정된)의 단일 농도로 옥시부티을 장기 배쓰 챔버에 첨가하였고, 이어서 다양한 투여량의 CL-316,243을 투여하여, CL-316,243에 대한 농도-반응 곡선을 얻었다.
최소 효과 투여량의 옥시부티닌의 존재하에, CL-316,243의 농도-반응 곡선의 왼쪽으로 약 3.5 배의 시프트(shift)가 있었다. CL-316,243에 의한 방광 수축 억제에 대한 EC50는 7.2 nM이었지만; 옥시부티닌(10 nM)의 존재하에 상기 EC50은 2.1 nM이었다.
또한, CL-316,243 단독에 의한 EFS-유도 수축의 최대 억제는 65%이었으나, 옥시부티닌(10 nM)의 존재하에 CL-316,243에 의한 억제는 80%로 달성되었다.
상기 EC50 값 및 최대 반응 억제의 차이는 통계적으로 유의성이 있었다(p<0.05).
이러한 데이터는, 선택적인 베타-3 아드레날린 수용체 작용제와 함께 항무스카린제의 조합물이 방광 수축 억제 효능에 상당한 약학적 상승작용이 있음을 나타낸다.
실시예 3. EFS(전기장 자극)에 의해 유도된 라트의 방광 수축에 대한, 다양한 베타-아드레날린 수용체 작용제 및 항무스카린제의 조합물의 효과
본 연구에서, β3-아드레날린 수용체 작용제 및 항무스카린제의 다양한 조합물을 분리된 라트의 방광 스트립에서 테스트하였다.
방광 평활근 스트립을 암컷 라트(Sprague-Dawley strain, 체중 240 내지 360 g)로부터 수집하였다. 방광 당 두 개의 스트립을 준비하였고, 크랩스-헨설렛(Krebs-Henseleit) 용액(37℃, pH 7.4에서 유지됨, 95% O2/5% CO2로 가스화됨)을 함유한 5 ml 장기 배쓰 내에서 장력 변환기(tension transducer)에 연결하였다. α1-아드레날린 수용체를 차단하기 위하여, 프라조신(1 μM)을 상기 크랩스 용액에 첨가하였다. 조직을 15 분 마다 세척하는 동안, 스트립을 적어도 60 분 동안, 1.0 g의 휴면 장력에서 평형화시켰다. 다음으로, 각 스트립을 80 mM KCl에 노출시켜 이의 생존력을 검증하였다. 또 다른 45 분의 세척 기간 후, 스트립에 EFS (전기장 자극 파라미터: 정전류 800 mA; 주파수 15 Hz, 사각 펄스 0.1 ms, 매 2 분 마다 4s의 연속(trains))를 실시하였다. 안정화 후, ICI-118551(30 nM), β2-아드레날린 수용체 길항제를 15 분 동안 배양하였고, 이어서 추가적인 15 분 동안, 10 nM의 옥시부티닌, 톨터로딘, 솔리페나신, 또는 이들의 공통 용매(비클 제어)를 상기 스트립에 첨가하였다. 이어서 솔라베그론(10 nM 내지 10 μM), 미라베그론(10 nM 내지 10 μM) 및 CL-316,243(1 nM 내지 10 μM)의 누적 농도(Cumulative concentration)를 하프-로그 증가분(half-log increments)으로 첨가하였다. CRC 종료시에, 10 μM 포스콜린(forskolin, FSK)을 첨가하여 최대 이완을 결정하였다(도 1).
결과를 도 2 내지 도 8에 나타내었고, 기저 EFS-유도 수축(EFS 값은 ICI-118,551 첨가 후 15 분에 수집하였다)의 % 억제(평균 ± SEM)로 표현하였다.
각 CRC를 비선형 회귀법(GraphPad Prism® software)을 사용하여 맞추어 Emax 및 pIC50(-log IC50) 값을 얻었다. 비클 및 처리된 스트립에 대한 평균 CRC를 동시에 맞추었고 통계적으로 비교하였다. 상기 첫번째 맞춤(fit)을 Emax 값의 비교에 사용하였고, 이러한 값이 통계적으로 다르지 아니할 때, 각 곡선 쌍에 대한 pIC50 값을 얻기 위하여, Emax를 공유하여 두번째 맞춤(fit)을 수행하였다. 귀무가설(null hypothesis)이 0.05 미만의 위험도(risk) α에서 기각(reject)될 수 있을 때, 차이를 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였다.
도면에 나타낸 상기 데이터에 의해 입증되는 바와 같이, 상기 CL-316,243의 Emax 값은 옥시부티닌 및 톨터로딘의 존재하에서 상당히 증가하였다. 또한, 상기 CL-316,243의 IC50은 옥시부티닌의 존재하에서 상당히 감소하였다.
솔라베그론의 경우, 상기 Emax 값은 옥시부티닌, 톨터로딘 및 솔리페나신에 의해 상당히 증가하였다. 또한, 상기 솔라베그론의 IC50 값은 옥시부티닌 및 톨터로딘의 존재하에서 상당히 낮았다.
미라베그론의 경우, 상기 Emax 값은 톨터로딘의 존재 하에서 증가한 것으로 보였다. 또한, 상기 미라베그론의 IC50 값은 옥시부티닌, 톨터로딘 및 솔리페나신의 존재하에서 상당히 낮았다.
따라서, 항무스카린제가, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제의 효력 및 효능 모두에 영향을 미칠 수 있다는 것은 명백하다.
본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌은, 이들의 전체가 본 명세서에 포함된다.

Claims (32)

  1. (i) 치료적 유효량의 베타-3 아드레날린 수용체 작용제; 및
    (ii) 치료적 활성 성분량 또는 보조 치료적 유효량의 무스카린 수용체 길항제를 포함하는, 과민성 방광(OAB)과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키기 위한 상승작용성 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상은 급뇨, 빈뇨, 야간뇨 및 요실금으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조합물.
  3. 제1항또는 제2항에 있어서, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제는 솔라베그론, CL-316,243, 미라베그론, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제는 솔라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제는 미라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는것을 특징으로 하는 조합물.
  6. 제1항내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 옥시부티닌, 톨터로딘, 솔리페나신, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 옥시부티닌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 톨터로딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 솔리페나신, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
  10. (i) 치료적 유효량의 솔라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및
    (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 톨터로딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 과민성 방광(OAB)과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키기 위한 상승작용성 조합물.
  11. (i) 치료적 유효량의 베타-3 아드레날린 수용체 작용제; 및
    (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 무스카린 수용체 길항제를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상은 급뇨, 빈뇨, 야간뇨 및 요실금으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  13. 제11항또는 제12항에 있어서, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제는 솔라베그론, CL-316,243, 미라베그론, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제는 솔라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 베타-3 아드레날린 수용체 작용제는 미라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  16. 제11항내지 제15항중 어느 한 항에 있어서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 옥시부티닌, 톨터로딘, 솔리페나신, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 이들의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 옥시부티닌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 톨터로딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 솔리페나신, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  20. (i) 치료적 유효량의 솔라베그론, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염; 및
    (ii) 치료적 유효량 또는 보조치료적 유효량의 톨터로딘, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료 방법.
  21. 제11항내지 제20항중 어느 한 항에 있어서, 상기 (i)성분 및 (ii)성분을 병용투여하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  22. 제11항내지 제21항중 어느 한 항에 있어서, 상기 (i)성분 및 (ii)성분이 단일 투여형에 내포된 것을 특징으로 하는 치료방법.
  23. 제11항내지 제20항중 어느 한 항에 있어서, 상기 (i)성분 및 (ii)성분을 개별 투여하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  24. 제11항내지 제20항또는 제23항중 어느 한 항에 있어서, 상기 (i)성분 및 (ii)성분의 투여 사이에 시간 지연을 두는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  25. 제4항에 있어서, 상기 솔라베그론의 염은 염산 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
  26. 제14항에 있어서, 상기 솔라베그론의 염은 염산 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  27. 제1항내지 제10항또는 제25항중 어느 한 항의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  28. 제1항내지 제10항또는 제25항중 어느 한 항의 조합의 용도에 있어서, 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 용도.
  29. 포유동물의 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상을 위한 치료 방법에 있어서, 치료를 요하는 상기 포유동물에 제1항내지 제10항또는 제25항중 어느 한 항의 조합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 치료 방법.
  30. 포유동물의 과민성 방광과 관련된 하나 이상의 증상을 위한 치료 방법에 있어서, 치료를 요하는 상기 포유동물에 제27항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  31. 제14항또는 제26항에 있어서, 상기 (i)성분이 화학식 (III)의 화합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법
    Figure pct00010

    화학식(III).
  32. 과민성 방광(OAB)의 치료를 위한 제1항내지 제10항또는 제25항중 어느 한 항의 조합물.
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