KR20170086659A - 하부 요로 증상을 위한 변형 방출형 솔라베그론을 이용한 조성물 및 방법 - Google Patents

하부 요로 증상을 위한 변형 방출형 솔라베그론을 이용한 조성물 및 방법 Download PDF

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엘리엇 올스타인
레이먼드 이. 스티븐스
에이치. 제프리 윌킨스
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벨리셉트 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 출원은 예를 들면, 과민성 방광 및 전립선 장애와 같은 하부 요로 증상의 치료에 유용한 솔라베그론을 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 출원은 솔라베그론을 포함하는 상기 약제학적 조성물을 이용하여 하부 요로 증상을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 몇몇의 실시형태들에서, 상기 솔라베그론을 포함하는 상기 약제학적 조성물은 이중 방출 약물 전달 시스템을 포함한다.

Description

하부 요로 증상을 위한 변형 방출형 솔라베그론을 이용한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS OF USING MODIFIED RELEASE SOLABEGRON FOR LOWER URINARY TRACT SYMPTOMS}
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2014년 12월 3일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/087,021호, COMPOSITIONS AND METHODS OF USING MODIFIED RELEASE SOLABEGRON FOR LOWER URINARY TRACT SYMPTOMS에 대한 미국 우선권을 주장하는 실용 특허 출원이고, 이의 개시는 그 전문이 본원에 인용에 의해 그리고 어떠한 목적으로도 포함된다.
요약
본 출원의 실시형태들은 솔라베그론의 제1 표적 Cmax, 솔라베그론의 제2 표적 Cmax, 상기 제1 표적 Cmax와 상기 제2 표적 Cmax 사이의 솔라베그론의 제1 표적 Cmin 및 상기 제2 표적 Cmax 후 솔라베그론의 제2 Cmin을 달성하는 솔라베그론의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 특히 예를 들면, 1일 2회 제공될 수 있는 솔라베그론의 즉시 방출 제형과 비교하는 경우 베타-3 아드레날린 수용체의 탈감작화(desensitization)를 감소시킨다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 24시간 기간 중 약 6시간 내지 약 9시간의 시간 동안 약 1㎍/ml 이하의 솔라베그론의 혈장 농도[C]를 달성한다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 24시간 기간에 걸쳐 약 11,000ng·hr/ml 내지 약 30,000ng·hr/ml의 AUC를 달성한다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 치료를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 투여된다.
추가의 실시형태들은 하부 요로 증상(이하 "LUTS"), 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사한 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아닌 질환의 치료를 위한 이러한 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 실시형태들에서, LUTS는 과민성 방광 및/또는 전립선 장애일 수 있다.
베타-3 아드레날린 수용체의 G-단백질 커플링된 수용체(CPFR)의 효능제(agonist)-유도된 탈감작화는 익히 연구되어 있지 않다. 다수의 질환 프로세스에 관해서, GPCR 탈감작화는 질환 프로세스에 기여하거나 치료학적 제제의 영향을 제한하는 것으로 생각된다. 약물에의 수용체 시스템 분자의 연장된 노출은 수용체 하향-조절을 초래할 수 있다. 하향-조절은 세포 상의 수용체 시스템 분자 수의 감소가 존재하고 이로써 치료학적 제제의 지속적 투여에 대한 반응이 감소하는 경우에 발생한다. 또한, 보통 동일한 치료학적 반응을 달성하는데 시간 경과에 따라 보다 많은 약물이 필요할 수 있다. 솔라베그론의 치료학적 유효 특성을 증가시키는 한편 그렇지 않으면 이러한 탈감작화를 최소화시키는 약제학적 조성물이 본원에 기술된다.
솔라베그론 (3'-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노}에틸)아미노]비페닐-3-카르복실산)은 하기 구조를 갖는 베타-3 아드레날린 수용체 효능제이다:
Figure pct00001
이는 미국 특허 제6,251,925호, 미국 특허 제8,642,661호 및 미국 특허 공개 제2013/0172277A1호 및 2015년 6월 30일에 출원된 PCT 출원 제US2015/38583에 추가로 기술되어 있다. 솔라베그론은 중간 정도 내지 중증의 OAB를 갖는 여성에서의 과민성 방광(이하 "OAB")의 증상을 유의하게 감소시키는 것으로 입증되어 왔고, 이는 안전하고, 내약성이 좋고, 위약과 비교하여 사건의 유의한 차이를 입증하지 않음을 보여준다.
베타-3 아드레날린 수용체 효능제의 사용이 베타-3 수용체 탈감작화에 의해 제한될 수 있는지의 문제가 발생한다. 기도 평활근에서의 베타-2 아드레날린 수용체와 같이 베타-3 아드레날린 수용체 효능제의 지속적인 연장된 투여는 방광 평활근에서의 베타-3 수용체 탈감작화를 유발할 것임을 생각할 수 있다. 베타-3 아드레날린 수용체 효능제의 연장된 노출은 가능하게는 베타-3 수용체 수의 감소, 결합 친화도 감소 또는 수용체-후(post-receptor) 신호 전달 메커니즘 및 제2 메신저(messenger) 신호전달의 감소를 초래할 수 있고, 이는 치료학적 반응의 감소를 초래할 수 있다.
본 출원의 실시형태들은 솔라베그론의 제1 표적 Cmax, 솔라베그론의 제2 표적 Cmax, 상기 제1 표적 Cmax와 상기 제2 표적 Cmax 사이의 솔라베그론의 제1 표적 Cmin 및 상기 제2 표적 Cmax 후 솔라베그론의 제2 Cmin을 달성하는 솔라베그론의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 단일 단위 용량이다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 2개의 단위 용량이다.
실시형태들에서, 솔라베그론은 솔라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 실시형태들에서, 솔라베그론은 무정형이거나 유리 염기이다. 실시형태들에서, 이의 약제학적으로 허용되는 염으로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, l,l'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)), 각종 아미노산, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 철, 디에탄올아민, 아민, 예를 들면, 유기 아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이 포함될 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 실시형태들에서, 솔라베그론은 솔라베그론 하이드로클로라이드이다.
실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 베타-3 아드레날린 수용체의 탈감작화를 감소시키거나, 그렇지 않으면 특히 예를 들면, 1일 2회 제공될 수 있는 솔라베그론의 즉시 방출 제형과 비교하는 경우 솔라베그론의 치료학적 효과를 증가시킨다. 탈감작화는, 베타-3 아드레날린 수용체가 효능제(또는 길항제)에 대해 달리 반응성이 아니거나, 효능제(또는 길항제)에 대해 덜 반응성이거나, 표적 조직(예를 들면, 방광)이 효능제(또는 길항제)에 대해 달리 반응성이 아니거나 덜 반응성인 경우에 발생한다.
실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 24시간 기간에 걸쳐 약 11,000ng·hr/ml 내지 약 30,000ng·hr/ml의 표적 곡선 아래 면적(본원에 이하 AUC: area under the curve)을 달성한다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 24시간 기간 중 약 15 내지 약 22시간 동안 치료학적 이점을 제공한다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 24시간 기간 중 약 15시간 내지 약 22시간 동안 치료학적 유효성(therapeutic effective)[C]을 제공한다.
실시형태들에서, 상기 제1 표적 Cmax는 약 1㎍/ml 내지 약 3.5㎍/ml이다. 실시형태들에서, 상기 제1 표적 Cmax는 약 1㎍/ml 내지 약 2㎍/ml이다. 실시형태들에서, 상기 제1 표적 Cmax는 약 1.5㎍/ml 내지 약 3.5㎍/ml이다. 실시형태들에서, 상기 제1 표적 Cmax는 약 1.5㎍/ml 내지 약 3.0㎍/ml이다. 실시형태들에서, 상기 제1 표적 Cmax는 약 2.0㎍/ml 내지 약 3.5㎍/ml이다. 실시형태들에서, 상기 제1 표적 Cmax는 약 2.0㎍/ml 내지 약 3.0㎍/ml이다.
실시형태들에서, 상기 제1 표적 Cmin은 약 0.25㎍/ml 내지 약 1.5㎍/ml이다. 실시형태들에서, 상기 제1 표적 Cmin은 약 0.25㎍/ml 내지 약 1㎍/ml이다. 실시형태들에서, 상기 제1 표적 Cmin은 약 0.5㎍/ml 내지 약 1.5㎍/ml이다. 실시형태들에서, 상기 제1 표적 Cmin은 약 0.5㎍/ml 내지 약 1.0㎍/ml이다. 실시형태들에서, 상기 제1 표적 Cmin은 약 0.75㎍/ml 내지 약 1.5㎍/ml이다. 실시형태들에서, 상기 제1 표적 Cmin은 약 0.25㎍/ml 내지 약 1.25㎍/ml이다.
실시형태들에서, 상기 제2 표적 Cmax는 약 1.5㎍/ml 내지 약 4.0㎍/ml이다. 실시형태들에서, 상기 제2 표적 Cmax는 약 1.5㎍/ml 내지 약 3.0㎍/ml이다. 실시형태들에서, 상기 제2 표적 Cmax는 약 2.5㎍/ml 내지 약 4.0㎍/ml이다. 실시형태들에서, 상기 제2 표적 Cmax는 약 2.0㎍/ml 내지 약 4㎍/ml이다. 실시형태들에서, 상기 제2 표적 Cmax는 약 2.0㎍/ml 내지 약 3.0㎍/ml이다. 실시형태들에서, 상기 제2 표적 Cmax는 약 3.0㎍/ml 내지 약 4.0㎍/ml이다.
실시형태들에서, 상기 제2 표적 Cmin은 약 0.1㎍/ml 내지 약 1.0㎍/ml이다. 실시형태들에서, 상기 제2 표적 Cmin은 약 0.25㎍/ml 내지 약 1.0㎍/ml이다. 실시형태들에서, 상기 제2 표적 Cmin은 약 0.5㎍/ml 내지 약 1.0㎍/ml이다. 실시형태들에서, 상기 제2 표적 Cmin은 약 0.75㎍/ml 내지 약 1.0㎍/ml이다.
실시형태들에서, 상기 제1 표적 Cmax는 상기 약제학적 조성물의 투여 후 약 0.75 내지 약 4시간째(즉, 제1 Tmax)에 달성된다. 실시형태들에서, 상기 제1 Cmax는 상기 약제학적 조성물의 투여 후 약 1.5 내지 약 3시간째(즉, 제1 Tmax)에 달성된다.
실시형태들에서, 상기 제1 Cmin은 상기 약제학적 조성물의 투여 후 약 4 내지 약 8시간째(즉, 제1 Tmin)에 달성된다. 실시형태들에서, 상기 제1 Cmin은 상기 약제학적 조성물의 투여 후 약 5 내지 약 6시간째(즉, 제1 Tmin)에 달성된다.
실시형태들에서, 상기 제1 표적 Cmax와 상기 제2 표적 Cmax 사이의 시간은 약 2 내지 약 8시간이다. 실시형태들에서, 상기 제1 표적 Cmax와 상기 제2 표적 Cmax 사이의 시간은 약 3 내지 약 7시간이다. 실시형태들에서, 상기 제1 표적 Cmax와 상기 제2 표적 Cmax 사이의 시간은 약 4 내지 약 6시간이다.
실시형태들에서, 상기 제2 Cmax는 상기 약제학적 조성물의 투여 후 약 12 내지 약 20시간째(즉, 제2 Tmax)에 달성된다. 실시형태들에서, 상기 제2 Cmax는 상기 약제학적 조성물의 투여 후 약 14 내지 약 16시간째(즉, 제2 Tmax)에 달성된다. 실시형태들에서, 상기 제2 Cmax는 상기 제1 Cmin 후 약 2 내지 약 8시간째(즉, 제2 Tmax)에 달성된다. 실시형태들에서, 상기 제2 Cmax는 상기 제1 Cmin 후 약 4 내지 약 6시간째(즉, 제2 Tmax)에 달성된다.
실시형태들에서, 상기 제2 Cmin은 상기 약제학적 조성물의 투여 후 약 24시간째(즉, 제2 Tmin) 전에 달성된다. 실시형태들에서, 상기 제2 Cmin은 상기 약제학적 조성물의 투여 후 약 20시간째(즉, 제2 Tmin) 전에 달성된다. 실시형태들에서, 상기 제2 Cmin은 상기 약제학적 조성물의 투여 후 약 16시간째(즉, 제2 Tmin) 전에 달성된다.
실시형태들에서, 솔라베그론의 혈장 농도[C]는 24시간 기간 중 약 6시간 내지 약 9시간의 시간 기간 동안 약 1㎍/ml 이하이다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 혈장 농도[C]는 24시간 기간 중 약 7시간 내지 약 8시간의 시간 기간 동안 약 1㎍/ml 이하이다.
실시형태들에서, 상기 제1 Cmax는 솔라베그론의 제1 방출을 통해 달성될 수 있고, 제2 Cmax는 솔라베그론의 제2 방출을 통해 달성될 수 있다. 실시형태들에서, 상기 제1 Cmax는 솔라베그론의 제1 방출 동안 또는 제1 방출 후에 달성될 수 있고; 즉, 상기 제1 Cmax는 제1 방출의 개시 후에 달성될 수 있다. 실시형태들에서, 상기 제2 Cmax는 솔라베그론의 제2 방출 동안 또는 제2 방출 후에 달성될 수 있고; 즉, 상기 제2 Cmax는 상기 제2 방출의 개시 후에 달성될 수 있다. 실시형태들에서, 상기 제1 Cmin은 상기 제1 Cmax 후에 그리고 상기 제2 Cmax 전에 달성될 수 있다. 실시형태들에서, 상기 제2 Cmin은 상기 제2 Cmax 후에 달성될 수 있다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 단일 단위 용량이다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 2개의 단위 용량이다.
실시형태들에서, 솔라베그론의 상기 제1 방출은 솔라베그론의 박동성 방출일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 상기 제2 방출은 솔라베그론의 박동성 방출일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 상기 제1 방출은 솔라베그론의 즉시 방출일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 상기 제2 방출은 솔라베그론의 즉시 방출일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 상기 제1 방출은 솔라베그론의 변형된 방출일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 상기 제2 방출은 솔라베그론의 변형된 방출일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 상기 제1 방출은 솔라베그론의 연장된 방출일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 상기 제2 방출은 솔라베그론의 연장된 방출일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 상기 제1 방출은 솔라베그론의 지연된 방출일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 상기 제2 방출은 솔라베그론의 지연된 방출일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 상기 제1 방출은 솔라베그론의 다중 미립자(multiparticulate) 제형일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 상기 제2 방출은 솔라베그론의 다중 미립자 제형일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 제1 방출은 솔라베그론의 매트릭스(matrix) 제형일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 제2 방출은 솔라베그론의 매트릭스 제형일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 상기 제1 및 제2 방출은 상기의 임의의 조합일 수 있다.
실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 다중 미립자 제형일 수 있다. 실시형태들에서, 상기 다중 미립자 제형은 솔라베그론을 함유하는 펠렛(pellet)의 적어도 2개의 집단을 포함할 수 있다. 실시형태들에서, 펠렛의 제1 집단은 즉시 방출이고, 제2 집단은 지연된 방출, 지속적 방출 또는 변형된 방출이다. 실시형태들에서, 펠렛의 제1 집단은 상부 GI관에 솔라베그론을 즉시 방출시키고, 펠렛의 제2 집단은 나중에 GI관의 하부 부분에 솔라베그론을 방출시킨다. 실시형태들에서, 지연된 방출, 지속적 방출 또는 변형된 방출인 펠렛의 제2 집단은 GI관의 원하는 위치에의 솔라베그론의 제2 방출이 지연되도록 pH 의존적 코팅 또는 시간 의존적 코팅으로 코팅될 수 있다. 실시형태들에서, 상기 펠렛은 약물-층상(drug-layered) 및/또는 매트릭스 유형 펠렛일 수 있다.
실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 약물-코팅된 구체(sphere)(들) 제형일 수 있다. 실시형태들에서, 상기 제형은 솔라베그론을 함유하는 약물-코팅된 구체들의 적어도 2개의 집단을 포함할 수 있다. 실시형태들에서, 약물-코팅된 구체들의 제1 집단은 상부 GI관에 솔라베그론을 즉시 방출시키고, 약물-코팅된 구체들의 제2 집단은 나중에 GI관의 하부 부분에 솔라베그론을 방출시킨다. 실시형태들에서, 약물-코팅된 구체들의 제2 집단은 GI관의 원하는 위치에의 솔라베그론의 제2 방출이 지연되도록 pH 의존적 코팅 또는 시간 의존적 코팅으로 코팅될 수 있다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 단일 단위 용량이다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 2개의 단위 용량이다.
실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 2-층(bi-layer) 정제 또는 이중-캡슐화된(encapsulated) 캡슐일 수 있다. 실시형태들에서, 상기 2-층 정제는 즉시 방출층 및 지연된 방출층, 지속적 방출층 또는 변형된 방출층을 포함할 수 있다. 상기 즉시 방출층은 GI관에 솔라베그론을 즉시 방출시킬 수 있고, 변형된 방출층, 지연된 방출층 또는 지속적 방출층은 나중에 그리고 GI관의 하부에 솔라베그론을 방출시킬 것이다. 상기 변형된 방출층은 GI관의 원하는 위치에의 솔라베그론의 제2 방출이 지연되도록 pH 의존적 코팅 또는 시간 의존적 코팅 중 어느 하나로 코팅될 수 있다.
실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 매트릭스 정제일 수 있다. 실시형태들에서, 상기 매트릭스 정제는 속도-제어용(rate-controlling) 부형제와의 약물(들)의 잘-혼합된 복합물을 포함할 수 있다. 다수의 지속적 및/또는 지연된 방출 정제, 예를 들면, 막 제어된 시스템, 물 가용성/불용성 중합체를 갖는 매트릭스, 및 삼투압 시스템을 이용할 수 있다. 상기 정제는 솔라베그론의 무정형 또는 결정형 중 어느 하나를 함유할 수 있다. 지연된/지속적 방출은 정제 코어(core)에 투과성 또는 반투과성 막을 적용함으로써 또는 약물을 높은 점도 및 겔 형성 능력을 갖는 친수성 중합체 또는 약물 분자의 확산을 늦추는 소수성 부형제 중 어느 하나인 부형제와 혼합함으로써 달성될 수 있다. 즉시 방출 약물층은 GI관의 조기 방출에 이용가능할 것인 정제에 코팅 될 수 있고, 한편, 지연된 방출 코어는 GI관의 지정된 영역에서 일정 시간 기간 후 약물 방출을 지연시키도록 고안될 것이다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 단일 단위 용량이다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 2개의 단위 용량이다.
실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 다중 코어 정제일 수 있다. 실시형태들에서, 상기 다중 코어 정제는 동일한 정제 내에 함유되는 적어도 1개의 즉시 방출 코어 및 적어도 1개의 지연된/지속적 방출 코어로 이루어지는 다중의 별개의 코어들을 포함할 수 있다. 적어도 1개의 즉시 방출 코어는 GI관에서의 조기 방출에 이용가능할 것이고, 한편, 적어도 1개의 지연된/지속적 방출 코어는 GI관의 지정된 영역에서 일정 시간 기간 후 약물 방출을 지연시키도록 고안될 것이다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 단일 단위 용량이다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 2개의 단위 용량이다.
실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 위 체류성(gastroretentive) 경구 전달 시스템일 수 있다. 실시형태들에서, 상기 위 체류성 경구 전달 시스템은 치료를 필요로 하는 환자에게의 솔라베그론의 다중 방출을 위한 솔라베그론을 함유하는 위 체류성 경구 투여형을 포함할 수 있다. 당해 제형은 즉시 방출 구성성분 및 변형된 방출 구성성분 둘 다를 갖는 정제 또는 캡슐을 함유할 것이다. 즉시 방출층은 GI관에서 즉시 솔라베그론을 방출시킬 것이고, 여기서, 상기 변형된 방출층은 나중에 GI관 내부에서 솔라베그론을 방출시킬 것이다. 위 체류성 경구 투여형은 점막부착성(mucoadhesive), 팽윤성(swellable), 고밀도 또는 부유(floating) 기술을 이용하여 위에서의 체류 시간을 연장시킬 수 있고, 이에 의해 위 또는 상부 GI에서의 제1 및 제2 방출 둘 다의 방출에 대한 연장된 시간이 가능해질 수 있다. 상기 방출 둘 다는 솔라베그론의 임의의 물리적 형태, 예를 들면, 무정형 또는 결정형 고체를 함유할 수 있다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 단일 단위 용량이다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 2개의 단위 용량이다.
실시형태들에서, 솔라베그론의 제1 방출 및 솔라베그론의 제2 방출은 동일한 양일 수 있거나 상이한 양의 솔라베그론일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 제1 방출은 약 75mg 내지 약 250mg일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 제2 방출은 약 100mg 내지 약 400mg일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 제1 방출 및 제2 방출은 약 125mg일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 제1 방출 및 제2 방출은 약 200mg일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 제1 방출은 약 125mg일 수 있고, 솔라베그론의 제2 방출은 약 200mg일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 제1 방출은 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 475, 480, 485, 490, 495 또는 500mg일 수 있다. 실시형태들에서, 솔라베그론의 제2 방출은 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 475, 480, 485, 490, 495 또는 500mg일 수 있다.
실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 치료학적 제제의 치료학적 유효량을 추가로 포함할 수 있다. 실시형태들에서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제는 항무스카린제, 알파 아드레날린 수용체 차단제, 보툴리눔 독소, 퓨린 수용체, 칸나비노이드, 일과성 수용체 전위(TRP: transient receptor potential) 단백질 억제제, 프로스타글란딘, 5-알파 리덕타제 억제제, 포스포디에스테라제-5 억제제 또는 경피 경골 신경 자극일 수 있다. 실시형태들에서, 상기 항무스카린제는 톨테로딘, 옥시부티닌, 트로스피움, 솔리페나신, 다리페나신, 프로피베린, 페소테로딘, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. 실시형태들에서, 알파 아드레날린 수용체 차단제는 타무슬로신, 알푸조신 및 실로도신, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. 실시형태들에서, 5-알파 리덕타제 억제제는 피나스테라이드, 두타세테라이드 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. 실시형태들에서, 포스포시에스테라제-5 억제제는 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 우데나필, 아바나필 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
실시형태들에서, 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기술된 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 질환의 치료 방법이 제공된다. 실시형태들에서, 상기 질환은 LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사한 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감, 이들의 조합일 수 있다. 실시형태들에서, LUTS를 치료하는 것은 이를 치료하거나 그렇지 않으면 급뇨(urgency)의 빈도를 감소시키는 것, 야간뇨를 감소시키는 것, 배뇨 빈도를 감소시키는 것, 요실금을 감소시키는 것, 배뇨량을 증가시키는 것, 배뇨 후 잔류 배뇨량을 감소시키는 것 및/또는 환자 보고 결과를 개선하는 것을 포함할 수 있다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 1일 1회 투여될 수 있다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 1일 2회 투여될 수 있다.
실시형태들에서, 이러한 질환의 치료 방법은 하나 이상의 추가의 치료학적 제제의 치료학적 유효량을 투여함을 추가로 포함할 수 있다. 실시형태들에서, 하나 이상의 추가의 치료학적 제제는 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전에, 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여와 동시에, 또는 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후에 투여될 수 있다. 실시형태들에서, 하나 이상의 추가의 치료학적 제제는 항무스카린제, 알파 아드레날린 수용체 차단제, 보툴리눔 독소, 퓨린 수용체, 칸나비노이드, 일과성 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제, 프로스타글란딘, 5-알파 리덕타제 억제제, 포스포디에스테라제-5 억제제 또는 경피 경골 신경 자극일 수 있다. 실시형태들에서, 상기 항무스카린제는 톨테로딘, 옥시부티닌, 트로스피움, 솔리페나신, 다리페나신, 프로피베린, 페소테로딘, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
도 1 - 제1 표적 Cmax를 달성하고, 제1 표적 Cmin에서 주기(period)를 제공하고, 제2 표적 Cmax를 달성하고, 마지막으로 제2 표적 Cmin에서 주기를 제공하는 이중-방출 약제학적 조성물의 도해.
도 2 - 솔라베그론의 EC90 농도에 대한 1시간의 인큐베이션 후에 수행된 솔라베그론에 대한 누적 농도 반응 곡선(CCRC).
도 3 - 솔라베그론의 EC90 농도에 대한 3시간의 인큐베이션 후에 수행된 솔라베그론에 대한 누적 농도 반응 곡선(CCRC).
도 4 - CL-316,243의 EC90 농도에 대한 3시간의 인큐베이션 후에 수행된 CL-316,243에 대한 누적 농도 반응 곡선(CCRC).
베타-3 아드레날린 수용체 탈감작화를 방지하거나 감소시키기 위해서, 베타-3 아드레날린 수용체 효능제의 치료학적 투여는, 수용체에의 약물 점유(occupancy)가 유의한 수용체 탈감작화를 유발하지 않는 수준으로 일어나도록 하는 방식으로 일어난다는 것 및 이를 달성하는 약제학적 조성물이 본원에 기술되어 있다.
효능제에 의한 수용체의 연장된 점유는 수용체 탈감작화를 초래할 수 있음이 GPCR 분야에 잘 확립되어 있다. 이를 제한하는 방법은 수용체에서 효능제를 떨어뜨려 상기 수용체가 효능제 점유로부터 회수되도록 하는 것이다. 수용체의 전체 집단을 조사하는 경우, 상기 수용체의 전체 집단은 비점유(unoccupied) 상태를 필요로 하지 않고; 전체 수용체 집단의 부분적(fractional) 점유는 또한 수용체 탈감작화의 방지 및 기능의 보존을 초래할 수 있다. 즉, 100% 미만의 임의의 수용체 점유라도 소정 백분율의 수용체 재감작화(resensitization)를 허용할 수 있다.
본원에 기술된 소정 약제학적 조성물 및 투여 방법은 유의한 수용체 탈감작화를 생성시키지 않을 것이지만, 투여 방법이 베타-3 아드레날린 수용체 자극을 위해 최적화될 것임을 확실히 함으로써고, 표적 조직이 상기 투여된 치료학적 제제로부터 완전히 이익을 얻을 수 있게 한다. 본 출원에서 상기 치료학적 제제는 베타-3 아드레날린 수용체 효능제 솔라베그론이고, 연속하는 적어도 2회의 방출로 투여될 수 있다. 상기 방출은 베타-3 아드레날린 수용체가 하향-조절되지 않을 것이고 상기 수용체 시스템 분자의 결합 친화도가 감소되지 않도록 하는 선택된 진폭 및 지속기간(duration)을 갖는다.
본 출원의 실시형태들은 연속하는 적어도 2회의 방출로의 솔라베그론의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물로서, 각각의 방출은 조직 반응을 최적화하는 치료학적 유효 혈장 농도[C]를 제공하도록 최적화되지만, 또한 제1 방출 과 제2 방출 사이 및 상기 제2 방출과 상기 약제학적 조성물의 후속적 투여 사이의 보다 낮은 혈장 농도[C]를 제공하여 베타-3 아드레날린 수용체에 충분한 회수 시간을 허용하는, 연속하는 적어도 2회의 방출로의 솔라베그론의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물, 및 질환을 치료하기 위해 이를 이용하는 방법을 기술한다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 방출 프로파일의 예시의 실시형태는 (도 1)에 제공된다.
이러한 질환을 치료하기 위한 약물의 투여는 경구 또는 비경구 경로의 투여에 의한 것일 수 있다. 경구 경로의 투여의 경우, 원하는 시점에 전신 흡수용 약물을 방출하고 원하는 전신 혈장 약물 수준을 방출하는 약제학적 조성물이 기술된다.
정의
본원에 사용되는 용어 "약"은 주어진 값의 ±10%를 의미한다. 예를 들면, "약 50%"는 45% 내지 55%의 범위 내를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "효능제"는, 화합물의 존재가, 수용체에 대한 천연 발생 리간드의 존재로부터 초래되는 생물학적 활성과 동일한 수용체의 생물학적 활성을 초래하는 화합물을 말한다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고 비독성인 것으로서 간주되는 분자 실체(entity) 및 조성물을 말한다. 특히, 본 출원의 약제학적 조성물에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 기타 부형제는 생리학적으로 내성이고, 다른 성분들과 컴패터블(compatible)하고, 보통 환자에게 투여시 알레르기 반응 또는 유사한 부적당한(untoward) 반응(예를 들면, 배탈 및 현기증 등)을 생성시키지 않는다. 바람직하게, 본원에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는"은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 동물, 및 보다 구체적으로는 사람에 사용하기 위해 일반적으로 인지되어 있는 약전에 열거되어 있는 것을 의미한다. 본원에 사용되는 어구 "약제학적으로 허용되는 염(들)"은 포유동물에서 사용하기에 안전하고 효과적인 그리고 원하는 생물학적 활성을 갖는 본 출원의 화합물의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염으로는 본 출원의 화합물 중에 그리고 본 출원의 방법에 따라 확인된 화합물 중에 존재하는 산성 또는 염기성 그룹의 염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카르보네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, l,l'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 출원의 소정 화합물은 각종 아미노산을 이용하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염으로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 철 및 디에탄올아민 염이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 또한 유기 아민과 같은 아민으로 이루어진다. 적합한 아민의 예로는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 및 프로카인이 있다.
본원에 사용되는 어구 "약물 전달 시스템"은 사람의 손에 의해 제형화되어 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 제제를 투여될 수 있는 임의의 물리적 형태, 비히클 또는 조성물을 말하고, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 액제, 현탁제, 좌제, 연고제, 크림제 및 에어로졸이지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 어구 "하부 요로 증상" 또는 "LUTS"는 배뇨 빈도 증가, 배뇨의 급뇨 증가, 배뇨 통증, 밤에 뇨의 과잉 배출(야간뇨), 좋지 못한 배뇨(poor stream), 과민성 방광, 배뇨 지연(hesistancy), 말단 지림(terminal dribbling), 불완전 배뇨 및 범람 요실금을 포함하는 의학적 증상의 한 그룹을 말한다.
본원에 사용되는 어구 "과민성 방광" 또는 "OAB"는 급뇨, 빈번한 배뇨, 야간뇨, 비의도적 배뇨 및 절박성 요실금을 포함하는 의학적 증상의 한 그룹을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "치료학적"은 대상체의 원치 않는 병태 또는 질환을 치료하거나, 방지하거나, 완화하거나, 이러한 병태 또는 질환에 대해 보호하거나, 또는 이러한 병태 또는 질환을 개선하는데 이용되는 제제를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "유효량"은 특정 장애 또는 병리학적 프로세스의 적어도 하나의 증상 또는 파라미터의 측정가능한 억제를 초래하는 양을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "탈감작화"는 수용체, 구체적으로는 본 출원에서 베타-3 아드레날린 수용체가 연장된 기간의 시간 동안 효능제에 과도하게 노출되었고 유사한 생리학적 반응을 달성하기 위해 증가된 용량의 효능제가 투여되어야만 하는 상태를 말한다. 이는, 프로세스에 의해, 연장된 효능제 노출 후 수용체가 신호전달 캐스케이드(cascade)로부터 분리되고 이로써 수용체 활성화의 생물학적 효과가 약화되는 프로세스이다.
본원에 사용되는 용어 본 출원의 조성물의 "치료학적 유효량"은 치료된 대상체에 대해 치료학적 효과를 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비로 부여하는 소정의 양이다. 치료학적 효과는 객관적(즉, 몇몇의 시험 또는 마커에 의해 측정가능함)이거나 주관적(즉, 대상체가 징후를 제공하거나 효과를 감지하거나 또는 의사가 변화를 관찰함)일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "치료한다", "치료되는" 또는 "치료하는"은 치료학적 처치 및 예방학적 또는 방지 수단 둘 다를 말하고, 여기서, 목적은 바람직하지 못한 생리학적 병태, 장애 또는 질환에 대해 (부분적으로 또는 전체적으로) 보호하거나 바람직하지 못한 생리학적 병태, 장애 또는 질환을 늦추는 것(예를 들면, 경감시키거나 상기 생리학적 병태의 개시를 연기하는 것) 또는 이롭거나 원하는 임상학적 결과, 예를 들면, 비정상이거나 비정상이 될 수 있는 파라미터, 값, 기능 또는 결과의 감소로의 부분적 또는 전체적 복구 또는 억제를 얻는 것이다. 본 출원의 목적을 위해, 이롭거나 원하는 임상학적 결과로는 증상의 경감; 병태, 장애 또는 질환의 발병의 정도 또는 활력(vigor) 또는 속도의 감소; 병태, 장애 또는 질환의 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음); 병태, 장애 또는 질환의 개시 지연 또는 병태, 장애 또는 질환의 진행의 서행; 병태, 장애 또는 질환 상태의 완화; 및 (부분적 또는 전체적) 관해(remission)가 실제 임상학적 증상의 즉시 경감, 또는 병태, 장애 또는 질환의 향상 또는 개선으로 번역되는지의 여부에 관계없이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 치료는 과도한 수준의 부작용없이 임상학적으로 유의한 반응을 유발하는 것을 추구한다.
본원에 사용되는 용어 "방출한다", "방출하다", "전달", "박동성 전달 장치"는 치료학적 제제가 생물학적 또는 외부 트리거(trigger)의 결과로서 또는 특정 지체 시간(lag time) 후에 짧은 소정 기간의 시간 내에 신속하게 전달되는 약제학적 조성물 및 치료 방법을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "즉시 방출"은 활성 성분을 짧은 기간의 시간, 보통 30분 미만 내에 방출하는 약제학적 조성물을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "변형 방출"은 달리 활성 성분을 즉시 방출하지 않는, 예를 들면, 활성 성분을 예를 들면, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 및 24시간과 같은 연장된 기간의 시간에 걸쳐 일관된 또는 제어된 속도로 방출하거나, 예를 들면, 장관에 용량을 방출하는 장-코팅된(enteric-coated) 조성물과 같은 정해진 시간 후에 약제학적 용량을 방출할 수 있는 약제학적 조성물을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "QD" 및 "q.d."는 1일 1회를 의미한다(라틴어 매일(quaque die) 유래).
본원에 사용되는 용어 "BID" 및 "b.i.d."는 1일 2회를 의미한다(라틴어 1일 2회(bis in die) 유래).
본원에 사용되는 용어 "TID" 및 "t.i.d."는 1일 3회를 의미한다(라틴어 1일 3회(ter in die) 유래).
본원에 사용되는 용어 "Cmax", "Cmin", "Tmax" 및 "Tmin"은 시간에 대한 약물 농도의 약동학적 분석에 사용되는 용어이다. Cmax는 약물이 투여된 후에 그리고 제2 용량의 투여 전에 약물이 신체의 특정 구획 또는 시험 영역에서 달성하는 최대(또는 피크) 혈장 농도를 나타내는 용어이다. Cmax는, 투약 후에 약물이 달성하는 최소(또는 저점(trough)) 농도인 Cmin의 반대이다. Tmax는 Cmax가 관찰되는 시간을 기술하기 위해 약동학에서 사용되는 용어이고, Tmin은 약물이 투여된 후에 그리고 제2 용량의 투여 전에 Cmin이 관찰되는 시간을 기술하기 위해 약동학에서 사용되는 용어이다.
본원에 사용되는 용어 "곡선 아래 면적" 및 "AUC"는 시간에 대한 약물 농도의 약동학적 플롯에서의 곡선 아래 면적(수학적으로는 정적분으로서 공지되어 있음)이다.
실시형태들
한 실시형태에서, 본 출원은 솔라베그론의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 제1 표적 Cmax, 제2 표적 Cmax, 상기 제1 표적 Cmax와 상기 제2 표적 Cmax 사이의 제1 표적 Cmin, 및 상기 제2 표적 Cmax 후에 제2 표적 Cmin을 달성하는, 솔라베그론의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 24시간 기간 중 약 6시간 내지 약 9시간 동안 약 1㎍/ml 이하의 혈장 농도를 달성하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 24시간 기간에 걸쳐 약 11,000ng·hr/ml 내지 약 30,000ng·hr/ml의 표적 AUC를 달성하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제1 표적 Cmax는 솔라베그론의 제1 방출의 개시 후에 달성되고, 상기 제2 표적 Cmax는 솔라베그론의 제2 방출의 개시 후에 달성되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제1 표적 Cmax는 약 0.5㎍/ml 내지 약 3.5㎍/ml인, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제2 표적 Cmax는 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml인, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제1 Cmin은 약 0.25㎍/ml 내지 약 1.5㎍/ml인, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제2 Cmin은 약 0.01㎍/ml 내지 약 1.0㎍/ml인, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제1 표적 Cmax와 상기 제2 표적 Cmax 사이의 시간은 약 2 내지 약 8시간인, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제1 Cmin은 제1 투여 후 약 4 내지 약 8시간째에 달성되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제2 Cmin은 상기 약제학적 조성물의 투여 후 약 24시간 전에 달성되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제1 Cmax는 상기 제1 투여 후 약 0.75 내지 약 4시간째에 달성되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제2 Cmax는 상기 제1 Cmin 후 약 2 내지 약 8시간째에 달성되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제1 방출은 75mg 내지 약 400mg의 솔라베그론을 포함하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제2 방출은 약 100mg 내지 약 400mg의 솔라베그론을 포함하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 항무스카린제; 알파 아드레날린 수용체 차단제; 보툴리눔 독소; 퓨린 수용체; 칸나비노이드; 일과성 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제; 프로스타글란딘; 경피 경골 신경 자극; 5-알파 리덕타제 억제제; 및 포스포디에스테라제-5 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물을 기술한다.
한 실시형태에서, 본 출원은 솔라베그론의 전달을 위한 약제학적 조성물로서, 솔라베그론 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 적어도 하나의 즉시 방출 조성물; 및 솔라베그론 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 적어도 하나의 변형 방출 조성물을 포함하는, 솔라베그론의 전달을 위한 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 하나의 즉시 방출 조성물이 약 75mg 내지 약 400mg의 솔라베그론을 포함하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 하나의 변형 방출 조성물이 약 100mg 내지 약 400mg의 솔라베그론을 포함하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 하나의 즉시 방출 조성물이 치료를 필요로 하는 환자에게의 투여 후 약 0.75 내지 약 4시간 내에 혈장 Cmax를 달성하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 하나의 변형 방출 조성물이 상기 제1 Cmin 후 약 2 내지 약 8시간 내에 혈장 Cmax를 달성하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사한 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감의 치료의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료가 항무스카린제; 알파 아드레날린 수용체 차단제; 보툴리눔 독소; 퓨린 수용체; 칸나비노이드; 일과성 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제; 프로스타글란딘; 경피 경골 신경 자극; 5-알파 리덕타제 억제제; 및 포스포디에스테라제-5 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제는 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전에, 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여와 동시에, 또는 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후에 투여될 수 있는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 하나의 즉시 방출 조성물이 약 0.5㎍/ml 내지 약 3.5㎍/ml의 혈장 Cmax를 달성하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 하나의 변형 방출 조성물이 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml의 혈장 Cmax를 달성하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 약 0.25㎍/ml 내지 약 1.5㎍/ml의 Cmin이 치료를 필요로 하는 환자에게의 투여 후 약 4 내지 약 8시간 내에 달성되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 약 0.01㎍/ml 내지 약 1.0㎍/ml의 Cmin이 치료를 필요로 하는 환자에게의 투여 후 약 24시간 전에 달성되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제1 방출 조성물이 약 125m의 솔라베그론을 포함하고, 상기 제2 방출 조성물이 약 125mg의 솔라베그론을 포함하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제1 방출 조성물이 약 200mg의 솔라베그론을 포함하고, 상기 제2 방출 조성물이 약 200mg의 솔라베그론을 포함하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제1 방출 조성물이 약 125mg의 솔라베그론을 포함하고, 상기 제2 방출 조성물이 약 200mg의 솔라베그론을 포함하는, 약제학적 조성물을 기술한다.
한 실시형태에서, 본 출원은 약제학적 조성물로서, 솔라베그론의 무정형 고체 형태의 치료학적 유효량을 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 조성물은 제1 표적 Cmax, 제2 표적 Cmax, 상기 제1 표적 Cmax와 상기 제2 표적 Cmax 사이의 제1 표적 Cmin, 및 상기 제2 표적 Cmax 후의 제2 표적 Cmin을 달성하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 한 실시형태에서, 본 출원은 약제학적 조성물로서, 솔라베그론의 하이드로클로라이드 염 형태의 치료학적 유효량을 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 조성물은 제1 표적 Cmax, 제2 표적 Cmax, 상기 제1 표적 Cmax와 상기 제2 표적 Cmax 사이의 제1 표적 Cmin, 및 상기 제2 표적 Cmax 후의 제2 표적 Cmin을 달성하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물이 24시간 기간 중 약 6시간 내지 약 9시간 동안 약 1㎍/ml 이하의 혈장 농도를 달성하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물이 약 11,000ng·hr/ml 내지 약 30,000ng·hr/ml의 표적 AUC를 달성하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 솔라베그론의 2회의 독립된 별개의 방출을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 2회의 방출이 2회의 독립된 별개의 약물 전단 시스템 내에 함유되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 2회의 독립된 별개의 약물 전달 시스템이 BID 투여되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 BID 투여가 약 6 내지 약 18시간 사이의 기간만큼 떨어진, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 2회의 방출이 동일한 약물 전달 시스템 내에 함유되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 전달 비히클이 정제, 2층 정제; 캡슐제; 다중 미립자; 약물 코팅된 구체/펠렛; 매트릭스 정제; 및 다중 코어 정제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제1 표적 Cmax가 솔라베그론의 제1 방출의 개시 후에 달성되고, 상기 제2 표적 Cmax가 솔라베그론의 제2 방출의 개시 후에 달성되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제1 표적 Cmax가 약 0.5㎍/ml 내지 약 3.5㎍/ml인, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제2 표적 Cmax가 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml인, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제1 Cmin이 약 0.25㎍/ml 내지 약 1.5㎍/ml인, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제2 Cmin이 약 0.01㎍/ml 내지 약 1.0㎍/ml인, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제1 표적 Cmax와 상기 제2 표적 Cmax 사이의 시간이 약 2 내지 약 8시간인, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제1 Cmin이 상기 제1 투여 후 약 4 내지 약 8시간째에 달성되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제2 Cmin이 상기 약제학적 조성물의 투여 후 약 24시간 전에 달성되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제1 Cmax가 상기 제1 투여 후 약 0.75 내지 약 4시간째에 달성되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제2 Cmax가 상기 제1 Cmin 후 약 2 내지 약 8시간째에 달성되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제1 방출이 약 30mg 내지 약 500mg의 솔라베그론을 포함하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 항무스카린제; 알파 아드레날린 수용체 차단제; 보툴리눔 독소; 퓨린 수용체; 칸나비노이드; 일과성 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제; 프로스타글란딘; 경피 경골 신경 자극; 5-알파 리덕타제 억제제; 및 포스포디에스테라제-5 억제제로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물을 기술한다.
한 실시형태에서, 본 출원은 약제학적 조성물로서, 솔라베그론의 치료학적 유효량을 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 조성물은 솔라베그론의 적어도 2회 방출을 방출하고, 여기서, 솔라베그론의 제1 방출은 제1 표적 Cmax를 달성하고, 솔라베그론의 제2 방출은 제2 표적 Cmax를 달성하고, 제1 표적 Cmin이 상기 제1 방출과 상기 제2 방출 사이에 달성되고, 제2 Cmin이 상기 제2 방출 후에 달성되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 본 출원의 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제1 표적 Cmax가 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml이고, 상기 제1 Cmin이 약 0.5㎍/ml 내지 약 1.5㎍/ml이고, 상기 제2 표적 Cmax가 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml이고, 상기 제2 Cmin이 0.01㎍/ml 내지 약 0.5㎍/ml인, 약제학적 조성물을 기술한다. 본 출원의 다른 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제1 Cmax가 상기 제1 방출 후 약 1 내지 약 3시간째에 달성되고, 상기 제1 Cmin이 상기 제1 방출 후 약 2 내지 약 4시간째에 달성되고, 상기 제1 표적 Cmax와 상기 제2 표적 Cmax 사이의 시간은 약 2 내지 약 8시간이고, 상기 제2 Cmax가 상기 제2 방출 후 약 1 내지 약 3시간째에 달성되고, 상기 제2 Cmin이 상기 제2 방출 후 약 3 내지 약 8시간째에 달성되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 본 출원의 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 제1 방출이 약 100mg 내지 약 300mg의 솔라베그론을 포함하고, 상기 제2 방출이 약 100mg 내지 약 300mg의 솔라베그론을 포함하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 본 출원의 다른 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 솔라베그론의 농도가 약 12 내지 약 18시간의 시간 기간 동안 약 0.5㎍/ml 이하인, 약제학적 조성물을 기술한다. 본 출원의 또 다른 실시형태들은 약제학적 조성물로서, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사한 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료를 추가로 포함하고, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료가 항무스카린제; 알파 아드레날린 수용체 차단제; 보툴리눔 독소; 퓨린 수용체; 칸나비노이드; 일과성 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제; 프로스타글란딘; 5-알파 리덕타제 억제제; 포스포디에스테라제-5 억제제 또는 경피 경골 신경 자극이고, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제는 솔라베그론을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 투여 전에, 솔라베그론을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 투여와 동시에, 또는 솔라베그론을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 투여 후에 투여될 수 있는, 약제학적 조성물을 기술한다.
한 실시형태에서, 본 출원은 솔라베그론의 전달을 위한 약제학적 조성물로서, 솔라베그론을 포함하는 적어도 하나의 즉시 방출 조성물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제; 및 솔라베그론을 포함하는 적어도 하나의 변형 방출 조성물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 솔라베그론의 전달을 위한 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 하나의 즉시 방출 조성물이 약 100mg 내지 약 300mg의 솔라베그론을 포함하고, 상기 변형 방출 조성물이 약 100mg 내지 약 300mg의 솔라베그론을 포함하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 적어도 하나의 즉시 방출 조성물이 치료를 필요로 하는 환자에게의 투여 후 약 1 내지 약 3시간 내에 혈장 Cmax를 달성하고, 적어도 하나의 변형 방출 조성물이 치료를 필요로 하는 환자에게의 투여 후 약 5 내지 약 11시간 내에 혈장 Cmax를 달성하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 다른 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 하나의 즉시 방출 조성물이 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml의 혈장 Cmax를 달성하고, 상기 적어도 하나의 변형 방출 조성물이 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml의 혈장 Cmax를 달성하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 다른 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 약 0.5㎍/ml 내지 약 1.5㎍/ml의 Cmin이 치료를 필요로 하는 환자에게의 투여 후 약 3 내지 약 5시간 내에 달성되고, 약 0.5㎍/ml 미만의 Cmin이 치료를 필요로 하는 환자에게의 투여 후 약 12시간 후에 달성되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 본 출원의 또 다른 실시형태들은 약제학적 조성물로서, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사한 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료를 추가로 포함하고, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료가 항무스카린제; 알파 아드레날린 수용체 차단제; 보툴리눔 독소; 퓨린 수용체; 칸나비노이드; 일과성 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제; 프로스타글란딘; 5-알파 리덕타제 억제제; 포스포디에스테라제-5 억제제 또는 경피 경골 신경 자극이고, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제는 솔라베그론을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 투여 전에, 솔라베그론을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 투여와 동시에, 또는 솔라베그론을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 투여 후에 투여될 수 있는, 약제학적 조성물을 기술한다.
한 실시형태에서, 본 출원은 솔라베그론의 전달을 위한 약제학적 조성물로서, 솔라베그론을 포함하는 적어도 하나의 즉시 방출 조성물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제; 및 솔라베그론을 포함하는 적어도 하나의 변형 방출 조성물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 솔라베그론의 전달을 위한 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 적어도 하나의 즉시 방출 조성물이 약 75mg 내지 약 400mg의 솔라베그론을 포함하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 하나의 변형 방출 조성물이 약 75mg 내지 약 400mg의 솔라베그론을 포함하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 하나의 즉시 방출 조성물이 치료를 필요로 하는 환자에게의 투여 후 약 0.75 내지 약 4시간 내에 혈장 Cmax를 달성하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 하나의 변형 방출 조성물이 치료를 필요로 하는 환자에게의 투여 후 약 6 내지 약 16시간 내에 혈장 Cmax를 달성하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사한 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료를 추가로 포함하고, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료가 항무스카린제; 알파 아드레날린 수용체 차단제; 보툴리눔 독소; 퓨린 수용체; 칸나비노이드; 일과성 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제; 프로스타글란딘; 경피 경골 신경 자극; 5-알파 리덕타제 억제제; 및 포스포디에스테라제-5 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제가 솔라베그론을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 투여 전에, 솔라베그론을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 투여와 동시에, 또는 솔라베그론을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 투여 후에 투여될 수 있는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 하나의 즉시 방출 조성물이 약 1.0㎍/ml 내지 약 3.5㎍/ml의 혈장 Cmax를 달성하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 하나의 변형 방출 조성물이 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml의 혈장 Cmax를 달성하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 0.25㎍/ml 내지 약 1.5㎍/ml의 Cmin이 치료를 필요로 하는 환자에게의 투여 후 약 4 내지 약 8시간 내에 달성되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 약 0.1㎍/ml 내지 약 1.0㎍/ml의 Cmin이 치료를 필요로 하는 환자에게의 투여 후 약 24시간째에 달성되는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 하나의 즉시 방출 조성물이 약 125mg의 솔라베그론을 포함하고, 상기 적어도 하나의 변형 방출 조성물이 약 125mg의 솔라베그론을 포함하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 하나의 즉시 방출 조성물이 약 200mg의 솔라베그론을 포함하고, 상기 적어도 하나의 변형 방출 조성물이 약 200mg의 솔라베그론을 포함하는, 약제학적 조성물을 기술한다. 추가의 실시형태들은 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 하나의 즉시 방출 조성물이 약 125mg의 솔라베그론을 포함하고, 상기 적어도 하나의 변형 방출 조성물이 약 200mg의 솔라베그론을 포함하는, 약제학적 조성물을 기술한다.
본 출원의 상기 약제학적 조성물은 이러한 병에 대한 대상체인 것으로 공지되어 있는 각종 포유동물 종, 예를 들면, 사람에게 약 1g 이하, 바람직하게는 약 800mg 이하, 보다 바람직하게는 약 600mg 이하의 유효량으로 1일 1회 용법으로 경피, 경구 또는 비경구, 예를 들면, 피하 또는 정맥내, 및 설하 투여될 수 있다.
본 출원의 상기 약제학적 조성물은 본원에 기술되는 임의의 용도를 위해, 임의의 적합한 수단에 의해, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제 또는 분말제와 같은 형태로의 경구; 설하; 협측; 예를 들면, 피하, 정맥내, 근육내, 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의한(예를 들면, 멸균 주사 가능한 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액으로서의) 비경구; 비-독성의 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 용량 단위 제형으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 예를 들면, 즉시 방출 또는 연장된 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 연장된 방출은 본 발명의 화합물을 포함하는 적합한 약제학적 조성물의 사용에 의해 또는 구체적으로 연장된 방출의 경우에는 피하 이식물 또는 삼투압 펌프와 같은 장치의 사용에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 리포솜 투여될 수 있다.
베타-3 아드레날린 수용체 효능제를 위한 제형은 흡수 프로파일을 유의하게 변형시킬 수 있다. 예를 들면, 몇몇의 화합물들은 GI관의 상이한 영역에서 차등적으로 흡수된다. 흡수에 관여하는 인자들 중 몇몇으로는 pH-의존적 용해도, 입자 크기, 지질친화성, 이온화, GI-운동성 또는 수송체가 포함될 수 있다. 솔라베그론의 흡수에 관한 현재의 예에서, 솔라베그론은 pH-의존적 용해도 및 흡수를 입증한다. 따라서, 솔라베그론 및 이의 약제학적 염은 근위 GI관에서 최적 흡수를 나타낸다. 원위 GI관에서 솔라베그론의 pH-의존적 용해도를 향상시키는 약제학적 조성물이 본원에 제시된다. 이들 향상된 조건 하에, 솔라베그론의 제2 방출 및 흡수가 일어날 것이다. 추가로, pH에 기초한 원위 GI관에서의 솔라베그론의 방출 방법도 본원에 제시된다.
지연된 제2 방출을 생성시키는 다른 예는 투여형(dosage form)의 체류 시간(transit time)에 기초한다. 이는 투여형 코팅의 시간-의존적 침식을 통해 달성가능하다. 상기 GI 체류 시간은 잘 이해되어 있고, 상기 코팅은 GI관 내의 특정 영역에 상응하는 특정 시간 범위 내에 침식시키도록 고안된다. 시간-의존적 침식에 기초한 솔라베그론의 방출을 위한 약제학적 조성물 및 사용 방법은 본원에 제시되어 있다.
경구 투여용 예시 조성물로는 예를 들면, 벌크를 부여하기 위한 미세결정성 셀룰로스, 현탁제로서의 알긴산 또는 나트륨 알기네이트, 점도 향상제로서의 메틸셀룰로스, 및 당해 분야에 공지되어 있는 것들과 같은 감미제 또는 향미제를 함유할 수 있는 유액 및 현탁액; 및 예를 들면, 미세결정성 셀룰로스, 2칼슘 포스페이트, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 및/또는 락토스 및/또는 당해 분야에 공지되어 있는 것들과 같은 기타 부형제, 결합제, 연장제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 즉시 방출 정제가 포함된다. 본 출원의 조성물은 또한 설하 및/또는 협측 투여에 의한 구강을 통해 전달될 수 있다. 성형된 정제, 압축된 정제 또는 동결-건조된 정제는 사용될 수 있는 예시의 형태이다. 예시의 조성물로는 만니톨, 락토스, 슈크로스 및/또는 사이클로덱스트린과 같은 용해 희석제와 본 발명의 베타-3 아드레날린 수용체 효능제를 제형화하는 것들이 포함된다. 본 출원의 조성물은 예를 들면, PULSINCAP®, MICROPUMP®, MEDUSA™, PORT® 시스템, CHRONOTROPIC®, TIME CLOCK®, 다중-층상 정제, DiffuCORE®, 파열가능한 정제, ACCU-BREAK® 시스템, DIFFUCAPS®, DIFFUTABS®, Eurand MINITABS®, MICROCAPS®, SODAS®, IPDAS®, OsDrC®, OptiDose™, OptiMelt™, ZYDIS®, CODAS®, PRODAS®, TMDS®, DMDS®, PMDS®, GEOCLOCK®, GEOMATRIX®, PULSYS®, OROS® INTELLIMATRIX™ 및 VERSETROL™과 같은 박동성 전달 시스템의 형태를 취할 수 있다. 이러한 제형에 또한 포함되는 것은 고분자량 부형제, 예를 들면, 셀룰로스(avicel) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)일 수 있다. 이러한 제형은 또한 점착 부착을 보조하기 위한 부형제, 예를 들면, 하이드록시 프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 나트륨 카르복실 메틸 셀룰로스(SCMC), 말레산 무수물 공중합체(예를 들면, Gantrez), 및 방출을 제어하는 제제, 예를 들면, 폴리아크릴산 공중합체(예를 들면,Carbopol 934)를 포함할 수 있다. 윤활제, 활택제, 향미제, 착색제 및 안정화제도 제조 및 사용의 용이함을 위해 첨가될 수 있다.
본 출원의 약제학적 조성물 중의 치료학적 제제는 당해 분야 숙련가에게 공지되어 있는 임의의 물리적 형태, 예를 들면, 나노 입자, 결정성 고체, 무정형 고체, 다형체, 양이온, 음이온 및 양쪽성 이온과 같은 이온성 고체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성체, 용액 및 현탁액으로 존재할 수 있다. 결정성 고체는 균일한 분자간 힘에 의해 함께 고정된 구성성분들의 규칙적 순서의 어레이(array)를 갖고, 반면, 무정형 고체의 구성성분들은 규칙적 어레이로 배열되지 않는다. 수화물은 적어도 하나의 물 분자를 이들의 결정성 매트릭스로 포함하는 물질이다. 용매화물은 적어도 하나의 용매 분자를 이들의 결정성 매트릭스로 포함하는 물질이다. 다형체는 동일한 분자 화학식 및 결합된 원자들의 시퀀스(sequence)를 갖는 분자에 관한 상이한 결정성 구조를 나타낸다. 입체이성체는 동일한 분자 화학식 및 결합된 원자들의 시퀀스(구성(constitution))를 갖지만 공간에서의 이들의 원자들의 3차원 배향만이 상이한 이성체 분자이다.
또한, 본 출원의 약제학적 조성물 중의 치료학적 제제는 당해 분야 숙련가에게 공지되어 있는 임의의 동위원소 형태, 예를 들면, 중수소화, 삼중수소화, 13C, 14C 등으로 존재할 수 있다.
비경구 투여를 위한 예시 조성물로는 주사가능한 예를 들면, 적합한 비독성, 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들면, 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 폴리에틸렌 글리콜, 링거액, 등장성 염화 나트륨 용액, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤체 및 합성 모노- 또는 디글리세라이드을 포함하는 현탁제 및 올레산 또는 Cremaphor를 포함하는 지방산을 함유할 수 있는 용액 또는 현탁액이 포함된다.
경피 투여를 위한 예시 조성물로는 경피 치료학적 시스템(이하 "TTS")이 포함된다. TTS는 층상 구조를 갖고 저장소 층에 적어도 하나의 활성 약제학적 성분을 포함하는 패치이다. 매트릭스-유형 및 저장소-유형 TTS 사이에 구별이 이루어진다: 첫번째 경우에는 활성 약제학적 성분을 함유하는 저장소 층은 압력-민감성 부착성 마감을 갖고, 두번째 경우에는 활성 약제학적 성분의 방출 속도를 제어하는 막, 및 적절한 경우에 추가의 압력-민감성 부착성 층이 존재한다.
방광에의 직접적인 전달을 위한 예시 조성물로는 카테터(catheter)를 통해 이식되는 연장된-방출 고체-약물 코어 장치가 포함된다.
임의의 특정 대상체에 관한 특정 용량 수준 및 용량의 빈도는 사용되는 특정 베타-3 아드레날린 수용체 효능제의 활성, 당해 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 대상체의 종, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이, 투여의 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 특정 병태의 중증도를 포함하는 각종 인자들에 따라 다르고 상기 각종 인자들에 의존할 것임이 이해될 것이다.
본 출원은 이의 범위 내에 활성 성분으로서 솔라베그론의 치료학적 유효량을 단독으로 또는 약제학적 담체 또는 희석제와의 조합믈로 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 임의로, 본 발명의 약제학적 조성물은 단독으로 또는 항무스카린제, 알파 아드레날린 수용체 차단제, 보툴리눔 독소, 퓨린 수용체, 칸나비노이드, 일과성 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제; 프로스타글란딘; 경피 경골 신경 자극; 5-알파 리덕타제 억제제; 및 포스포디에스테라제-5 억제제를 포함하는 LUTS의 치료에 유용한 다른 적합한 치료학적 제제 또는 치료와의 조합으로 사용될 수 있다.
임의로, 본 발명의 약제학적 조성물은 단독으로 또는 비만, 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군(IBS), 조기 분만, 불안감 및 우울증의 치료에 유용한 다른 적합한 치료학적 제제 또는 치료와 조합으로 사용될 수 있다.
이러한 다른 치료학적 제제(들)는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 베타-3 아드레날린 수용체 효능제의 투여 전에, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 베타-3 아드레날린 수용체 효능제의 투여와 동시에 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 베타-3 아드레날린 수용체 효능제의 투여 후에 투여될 수 있다.
본 출원의 약제학적 조성물과 조합으로 사용하기 위한 적합한 항무스카린제의 예로는 톨테로딘, 옥시부티닌, 트로스피움, 솔리페나신, 다리페나신, 프로피베린, 페소테로딘, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 출원의 약제학적 조성물과 조합으로 사용하기 위한 적합한 알파 아드레날린 수용체 차단제의 예로는 타무슬로신, 알푸조신, 및 실로도신이 포함된다.
본 출원의 약제학적 조성물과 조합으로 사용하기 위한 적합한 5-알파 리덕타제 억제제의 예로는 피나스테라이드, 두타세테라이드 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 출원의 약제학적 조성물과 조합하여 사용하기 위한 적합한 포스포디에스테라제-5 억제제의 예로는 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 우데나필, 아바나필 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
비만에 적합한 치료제의 예: 오를리스태트(Xenical®), 로르카세린(Belviq®), 펜테르민 및 토피라메이트(Qsymia®), 부프로프리온 및 날트렉손(Contrave®), 및 운세르테인 모방체(mimetic), 예를 들면, 리라글루타이드(Saxenda®).
당뇨병에 적합한 치료제의 예: 메트포르민, 설포닐우레아(DiaBeta®, Glynase®), 글리피자이드(Glucotrol®), 글리메피라이드(Amaryl®), 메글리티나이드, 레파글리나이드(Prandin®), 나테글리나이드(Starlix®), 티아졸리딘디온(Actos®, Avandia®), DPP-4 억제제, 시타글립틴(Januvia®), 삭사글립틴(Onglyza®), 리나글립틴(Tradjenta®), 퓨린 수용체, GLP-1 수용체 효능제 엑세나타이드(Byetta®), 리라글루타이드(Victoza®), SGLT2 억제제, 카나글리플로진(Invokana®), 다파글리플로진(Farxiga®) 및 인슐린.
심부전에 적합한 치료제의 예: 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 에날라프릴, 리시노프릴, 안지오텐신 II 수용체 차단제, (Losartan®), (Valsartan®), 베타 차단제(Carvedilol®), 메토프롤롤, 비소프롤롤, 이뇨제, 하이드로클로르티아지드, 푸로세마이드, 알도스테론 길항제, 스피로놀락톤, 에플레레논(Inspra®), 이노트로프 및 디곡신.
IBS에 적합한 치료제의 예: 알로세트론(Lotronex®), 루비프로스톤(Amitiza®), 엘룩사돌린(Viberzi®), 리나클로타이드(Linzess®), 리팍시민(Xifaxan®), 섬유 보충제(OTC), 사일리움(Metamucil®), 메틸셀룰로스(Citrucel®), 항-설사 의약, 로페라마이드(Imodium®), 담즙산 결합제, 콜레스티라민(Prevalite®), 콜레스티폴(Colestid®), 콜레세벨람(Welchol®), 항콜린 및 항경련 의약, (Levsin®) 및 디사이클로민(Bentyl®).
조기 분만에 적합한 치료제의 예: 자궁수축 억제제, 마그네슘 설페이트, 코르티코스테로이드, 테르부탈린, 리토드린, 니페디핀, 옥시토신 수용체 길항제(Atosiban®).
불안감에 적합한 치료제의 예: 에스시탈로프람(Lexapro®), 둘록세틴(Cymbalta®), 벤라팍신(Effexor XR®) 및 파록세틴(Paxil®), 부스피론 벤조디아제핀 알프라졸람(Xanax®), 디아제팜(Valium®) 및 로라제팜(Ativan®).
우울증에 적합한 치료제의 예: 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs), 플루옥세틴(Prozac®), 파록세틴(Paxil®, Pexeva®), 세르트랄린(Zoloft®), 시타로프람(Celexa®), 에스시타로프람(Lexapro®), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRIs), 둘록세틴(Cymbalta®), 벤라팍신(Effexor XR®), 데스벤라팍신(Pristiq®, Khedezla®), 레보밀나시프란(Fetzima®), 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(NDRIs), 부프로피온(Wellbutrin®, Aplenzin®, Forfivo XL®), 비정형 항우울제, 트라조돈 및 미르타자핀(Remeron®), 보르티옥세틴(Brintellix®), 빌라조돈(Viibryd®), 빌라조돈, 트리사이클릭 항우울제, 이미프라민(Tofranil®), 노르트립틸린(Pamelor®), 아미트립틸린, 독세핀, 트리미프라민(Surmontil®), 데시프라민(Norpramin®), 프로트립틸린(Vivactil®), 모노아민 옥시다제 억제제(MAOIs), 트라닐시프로민(Parnate®), 페넬진(Nardil®) 및 이소카르복사지드(Marplan®).
한 실시형태에서, 본 출원은 LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 솔라베그론 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 즉시 방출 조성물, 및 솔라베그론 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 변형 방출 조성물을 포함하는, 솔라베그론의 전달을 위한 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감을 치료하는 방법을 기술한다. 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, 상기 환자가 투여 후 약 0.75 내지 약 4시간 내에 약 0.5㎍/ml 내지 약 3.5㎍/ml의 혈장 Cmax를 달성하는, 방법을 기술한다. 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, 상기 환자가 투여 후 약 4 내지 약 8시간 내에 약 0.25㎍/ml 내지 약 1.5㎍/ml의 혈장 Cmin을 달성하는, 방법을 기술한다. 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, 상기 환자가 상기 제1 Cmin 후 약 2 내지 약 8시간 내에 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml의 혈장 Cmax를 달성하는, 방법을 기술한다. 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, 상기 환자가 투여 후 약 24시간 전에 약 0.01㎍/ml 내지 약 1.0㎍/ml의 혈장 Cmin을 달성하는, 방법을 기술한다. 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료를 투여함을 추가로 포함하고, 여기서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료가 항무스카린제; 알파 아드레날린 수용체 차단제; 보툴리눔 독소; 퓨린 수용체; 칸나비노이드; 일과성 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제; 프로스타글란딘; 경피 경골 신경 자극; 5-알파 리덕타제 억제제; 및 포스포디에스테라제-5 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법을 기술한다. 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제는 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전에, 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여와 동시에, 또는 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후에 투여될 수 있는, 방법을 기술한다. 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, 상기 약제학적 조성물이 치료를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 투여되는, 방법을 기술한다.
한 실시형태에서, 본 출원은 LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감을 치료하는 방법으로서, 솔라베그론의 치료학적 유효량을 약제학적 조성물을 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 조성물은 솔라베그론의 적어도 2회 방출을 방출시키고, 여기서, 솔라베그론의 제1 방출은 제1 표적 Cmax를 달성하고, 솔라베그론의 제2 방출은 제2 표적 Cmax를 달성하고, 제1 표적 Cmin이 상기 제1 방출과 상기 제2 방출 사이에 달성되고, 제2 Cmin은 상기 제2 방출 후에 달성되는, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감을 치료하는 방법을 기술한다. 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, 상기 제1 표적 Cmax가 약 0.5㎍/ml 내지 약 3.5㎍/ml인, 방법을 기술한다. 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, 상기 제2 표적 Cmax가 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml인, 방법을 기술한다. 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, 상기 제1 Cmin이 약 0.25㎍/ml 내지 약 1.5㎍/ml인, 방법을 기술한다. 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, 상기 제2 Cmin이 약 0.01㎍/ml 내지 약 1.0㎍/ml인, 방법을 기술한다. 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료를 투여함을 추가로 포함하고, 여기서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료는 항무스카린제; 알파 아드레날린 수용체 차단제; 보툴리눔 독소; 퓨린 수용체; 칸나비노이드; 일과성 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제; 프로스타글란딘; 경피 경골 신경 자극; 5-알파 리덕타제 억제제; 및 포스포디에스테라제-5 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법을 기술한다. 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제가 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전에, 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여와 동시에, 또는 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후에 투여될 수 있는, 방법을 기술한다. 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, 상기 약제학적 조성물이 치료를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 투여되는, 방법을 기술한다.
한 실시형태에서, 본 출원은 LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 솔라베그론 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 즉시 방출 조성물; 및 솔라베그론 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 변형 방출 조성물을 포함하는 솔라베그론의 전달을 위한 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 방법을 기술한다. 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, 상기 환자가 투여 후 약 1 내지 약 3시간 내에 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml의 혈장 Cmax를 달성하는, 방법을 기술한다. 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, 상기 환자가 투여 후 약 3 내지 약 5시간 내에 약 0.5㎍/ml 내지 약 1.5㎍/ml의 혈장 Cmin을 달성하는, 방법을 기술한다. 또 다른 실시형태들은 상기 방법으로서, 상기 환자가 투여 후 약 5 내지 약 11시간 내에 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml의 혈장 Cmax를 달성하는, 방법을 기술한다. 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, 상기 환자가 투여 후 약 12시간 후에 약 0.5㎍/ml 미만의 혈장 Cmin을 달성하는, 방법을 기술한다. 다른 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, 상기 약제학적 조성물이 치료를 필요로 하는 환자에게 격일마다(QOD), 1일 1회(QD), 1일 2회(BID) 또는 1일 3회(TID) 투여되는, 방법을 기술한다. 본 출원의 또 다른 실시형태들은 약제학적 조성물로서, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료는 항무스카린제; 알파 아드레날린 수용체 차단제; 보툴리눔 독소; 퓨린 수용체; 칸나비노이드; 일과성 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제; 프로스타글란딘; 5-알파 리덕타제 억제제; 포스포디에스테라제-5 억제제 또는 경피 경골 신경 자극이고, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제는 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전에, 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여와 동시에, 또는 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후에 투여될 수 있는, 약제학적 조성물을 기술한다.
한 실시형태에서, 본 출원은 LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감을 치료하는 방법으로서, 솔라베그론의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 조성물은 솔라베그론의 적어도 2회 방출을 방출시키고, 여기서, 솔라베그론의 제1 방출은 제1 표적 Cmax를 달성하고, 솔라베그론의 제2 방출이 제2 표적 Cmax를 달성하고, 제1 표적 Cmin은 상기 제1 방출과 상기 제2 방출 사이에 달성되고, 제2 Cmin이 상기 제2 방출 후에 달성되는, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감을 치료하는 방법을 기술한다. 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, 상기 제1 표적 Cmax가 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml이고, 상기 제2 표적 Cmax가 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml이고, 상기 제1 Cmin이 약 0.5㎍/ml 내지 약 1.5㎍/ml이고, 상기 제2 Cmin이 약 0.01㎍/ml 내지 약 0.5㎍/ml인, 방법을 기술한다. 본 출원의 또 다른 실시형태들은 약제학적 조성물로서, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료가 항무스카린제, 알파 아드레날린 수용체 차단제, 보툴리눔 독소, 퓨린 수용체, 칸나비노이드, 일과성 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제, 프로스타글란딘, 5-알파 리덕타제 억제제, 포스포디에스테라제-5 억제제 또는 경피 경골 신경 자극이고, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제는 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전에, 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여와 동시에, 또는 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후에 투여될 수 있는, 약제학적 조성물을 기술한다. 다른 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, 상기 약제학적 조성물이 치료를 필요로 하는 환자에게 격일마다(QOD), 1일 1회(QD), 1일 2회(BID) 또는 1일 3회(TID) 투여되는, 방법을 기술한다.
한 실시형태에서, 본 출원은 OAB의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법으로서, 솔라베그론의 치료학적 유효량 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하고, 여기서, OAB의 상기 하나 이상의 증상은 급뇨(urinary urgency)의 빈도; 야간뇨; 배뇨 빈도의 증가; 및 요실금으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, OAB의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 기술한다. 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, 상기 약제학적 조성물은 아침에 투여될 수 있거나, 상기 약제학적 조성물은 식사와 함께 투여될 수 있는, 방법을 기술한다. 추가의 실시형태들은 상기 방법으로서, 과민성 방광의 하나 이상의 증상의 향상이 배뇨 체적에 의해 측정되는 증가된 방광 체적인, 방법을 기술한다.
한 실시형태에서, 본 출원은 원하는 혈장 Cmax를 달성하고, 한편 솔라베그론의 치료학적 유효량을 포함하는 베타-3 아드레날린 수용체를 탈감작화시키지 않는, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감에 대한 1일 1회 치료로서, 상기 약제학적 조성물은 솔라베그론의 적어도 2회 방출을 방출시키고, 여기서, 솔라베그론의 제1 방출은 제1 표적 Cmax를 달성하고, 솔라베그론의 제2 방출은 제2 표적 Cmax를 달성하고, 제1 표적 Cmin은 상기 제1 방출과 상기 제2 방출 사이에 달성되고, 제2 Cmin은 상기 제2 방출 후에 달성되는, 1일 1회 치료를 기술한다. 추가의 실시형태들은 1일 1회 치료로서, 상기 제1 표적 Cmax는 약 0.5㎍/ml 내지 약 3.5㎍/ml인, 1일 1회 치료를 기술한다. 추가의 실시형태들은 1일 1회 치료로서, 상기 제2 표적 Cmax가 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml이고, 여기서, 상기 제1 Cmin이 약 0.25㎍/ml 내지 약 1.5㎍/ml인, 1일 1회 치료를 기술한다. 추가의 실시형태들은 1일 1회 치료로서, 상기 제2 Cmin이 약 0.01㎍/ml 내지 약 1.0㎍/ml인, 1일 1회 치료를 기술한다. 추가의 실시형태들은 1일 1회 치료로서, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감에 유용한 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료를 투여함을 추가로 포함하고, 여기서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료는 항무스카린제; 알파 아드레날린 수용체 차단제; 보툴리눔 독소; 퓨린 수용체; 칸나비노이드; 일과성 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제; 프로스타글란딘; 경피 경골 신경 자극; 5-알파 리덕타제 억제제; 및 포스포디에스테라제-5 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 1일 1회 치료를 기술한다. 추가의 실시형태들은 1일 1회 치료로서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제가 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전에, 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여와 동시에, 또는 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후에 투여될 수 있는, 1일 1회 치료를 기술한다.
한 실시형태에서, 본 출원은 원하는 혈장 Cmax를 달성하고, 한편 솔라베그론 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 적어도 하나의 즉시 방출 조성물, 및 솔라베그론 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 적어도 하나의 변형 방출 조성물을 포함하는 베타-3 아드레날린 수용체를 탈감작화시키지 않는, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감에 대한 1일 1회 치료를 기술한다. 추가의 실시형태들은 1일 1회 치료로서, 적어도 하나의 즉시 방출 조성물은 약 75mg 내지 약 250mg의 솔라베그론을 포함하는, 1일 1회 치료를 기술한다. 추가의 실시형태들은 1일 1회 치료로서, 상기 적어도 하나의 변형 방출 조성물이 약 100mg 내지 약 400mg의 솔라베그론을 포함하는, 1일 1회 치료를 기술한다. 추가의 실시형태들은 1일 1회 치료로서, 적어도 하나의 즉시 방출 조성물이 치료를 필요로 하는 환자에게 투여 후 약 0.75 내지 약 4시간 내에 혈장 Cmax를 달성하는, 1일 1회 치료를 기술한다. 추가의 실시형태들은 1일 1회 치료로서, 상기 적어도 하나의 변형 방출 조성물이 상기 제1 Cmin 후 약 2 내지 약 8시간 내에 혈장 Cmax를 달성하는, 1일 1회 치료를 기술한다. 추가의 실시형태들은 1일 1회 치료로서, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료를 투여함을 추가로 포함하고, 여기서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료는 항무스카린제; 알파 아드레날린 수용체 차단제; 보툴리눔 독소; 퓨린 수용체; 칸나비노이드; 일과성 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제; 프로스타글란딘; 경피 경골 신경 자극; 5-알파 리덕타제 억제제; 및 포스포디에스테라제-5 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 1일 1회 치료를 기술한다. 추가의 실시형태들은 1일 1회 치료로서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제가 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전에, 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여와 동시에, 또는 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후에 투여될 수 있는, 1일 1회 치료를 기술한다.
한 실시형태에서, 본 출원은 원하는 혈장 Cmax를 달성하고, 한편 솔라베그론의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는, 베타-3 아드레날린 수용체 또는 기능성 반응을 유도하는 생화학적 경로를 탈감작화시키지 않는, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감에 대한 1일 1회 치료로서, 상기 약제학적 조성물은 솔라베그론의 적어도 2회 방출을 방출시키고, 여기서, 솔라베그론의 제1 방출은 제1 표적 Cmax를 달성하고, 솔라베그론의 제2 방출은 제2 표적 Cmax를 달성하고, 제1 표적 Cmin은 제1 방출과 제2 방출 사이에 달성되고, 제2 Cmin은 상기 제2 방출 후에 달성되는, 1일 1회 치료를 기술한다. 추가의 실시형태들은 치료로서, 상기 제1 표적 Cmax가 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml이고, 상기 제2 표적 Cmax는 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml이고, 상기 제1 Cmin은 약 0.5㎍/ml 내지 약 1.5㎍/ml이고, 상기 제2 Cmin은 약 0.01㎍/ml 내지 약 0.5㎍/ml인, 1일 1회 치료를 기술한다. 추가의 실시형태들은 치료로서, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 투여함을 추가로 포함하고, 여기서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제는 항무스카린제, 알파 아드레날린 수용체 차단제; 5-알파 리덕타제 억제제; 및 포스포디에스테라제-5 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제는 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전에, 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여와 동시에, 또는 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후에 투여될 수 있는, 치료를 기술한다.
한 실시형태에서, 본 출원은 원하는 혈장 Cmax를 달성하고, 한편 솔라베그론 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 적어도 하나의 즉시 방출 조성물; 및 솔라베그론 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 적어도 하나의 변형 방출 조성물을 포함하는 베타-3 아드레날린 수용체를 탈감작화시키지 않는, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감에 대한 1일 1회 치료를 기술한다. 추가의 실시형태들은 치료로서, 상기 적어도 하나의 즉시 방출 조성물이 약 100mg 내지 약 300m의 솔라베그론을 포함하고, 상기 적어도 하나의 변형 방출 조성물이 약 100mg 내지 약 300mg의 솔라베그론을 포함하는, 치료를 기술한다. 추가의 실시형태들은 치료로서, 상기 적어도 하나의 즉시 방출 조성물이 치료를 필요로 하는 환자에게 투여 후 약 1 내지 약 3시간 내에 혈장 Cmax를 달성하고, 적어도 하나의 변형 방출 조성물이 치료를 필요로 하는 환자에게의 투여 후 약 5 내지 약 11시간 내에 혈장 Cmax를 달성하는, 치료를 기술한다. 다른 추가의 실시형태들은 치료로서, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 투여함을 추가로 포함하고, 여기서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제는 항무스카린제, 알파 아드레날린 수용체 차단제; 5-알파 리덕타제 억제제; 및 포스포디에스테라제-5 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제는 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전에, 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여와 동시에, 또는 솔라베그론을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 후에 투여될 수 있는, 치료를 기술한다.
실시예
Vrygas et al (2009)의 방법에 따른 사람 베타-3 아드레날린 수용체로 형질감염된 HEK 세포가 사용될 것이다. 추가의 세포주, 예를 들면, CHO, SK-N-MC 신경모세포종 세포 또는 배양된 사람 지방세포를 고려할 수 있다.
탈감작화 실험의 경우, 상기 세포는 비히클 또는 0.01 내지 10-μM 베타-3 아드레날린 수용체 효능제의 농도의 존재 하에 혈정-불포함 배지에서 0.5hr 내지 24hr 동안 배양될 것이다. 연구될 수 있는 베타-3 효능제로는 솔라베그론, CL 316,243 또는 이소프로테레놀이 포함된다. 세포는 1 내지 4hr의 기간 동안 혈청-불포함 배지로 세척될 것이다.
실시예 1: 베타-3 아드레날린 수용체 탈감작화의 사이클릭 AMP 축적 또는 ERK 활성화 종점 평가
세포는 효소-불포함 세포 해리 완충액을 이용하여 표면으로부터 탈착되고 행크 평형 염 용액(HBSS: Hank's balanced salt solution)로 1회 세척될 것이다. 세포는 5mM HEPES 및 0.0% 소 혈청 알부민이 보충된 HBSS 중에 재-현탁될 것이다. 상기 세포는 베타-3 아드레날린 수용체 효능제 또는 비히클에 대한 적절한 농도-반응으로 자극될 것이다. 자극 혼합물은 cAMP 포스포디에스테라제 억제제 IBMX 및 RO 20-1724(각각 100μM)를 함유할 것이다. 세포는 384 웰 옵티플레이트(optiplate)에서 상기 자극 혼합물에 1:1 첨가되어 실온에서 30분 동안 자극될 것이다. cAMP 검출은 LANCE® cAMP 키트(PerkinElmer)를 이용하여 이루어질 것이다. ERK 활성화는 ELISA에 의해 측정될 것이다. 아데닐릴 사이클라제의 수준에서의 탈감작화는 포르콜린에 대한 반응을 측정함으로써 확인될 것이다.
실시예 2: 베타-3 아드레날린 수용체 탈감작화의 방사리간드 -결합 연구 종점 평가
[3H]-L 748,337 포화 방사리간드 결합은 이전에 기술된 바와 같이(van Wieringen et al. 2011) 수행될 것이다. 간략하게, 대략 80% 컨플루언스(confluence)로의 세포는 PBS로 세척되고, 세포 스크래퍼(scraper)로 배양 플라스크를 스크래핑함으로써 수거되고, 원심분리에 의해 2회 세척되고, 이어서, 빙냉 완충액(50mM Tris, 0.5mM EDTA, pH 7.5)에서 균질화될 것이다. 균질화물은 4℃에서 50,000xg로 20분 동안 원심분리될 것이다. 펠렛은 완충액에 현탁되고 -80℃에 보관될 것이다. 각각의 막 조제의 분획(대략 50 내지 100㎍ 단백질/검정)은 25℃에서 60분 동안 총 체적 250μl의 결합 완충액(10mM Tris, 0.9mM NaCl, pH 7.4)에서 인큐베이션될 것이다. 비-특이적 결합은 100μM 이소프로테레놀을 이용하여 정의될 것이다. 포화 실험에서, 8 방사리간드 농도가 사용될 것이다. 모든 실험은 96웰 플레이트에서 이중으로 수행될 것이고, 인큐베이션은 신속한 진공 여과에 의해 종결될 것이다. 각각의 필터는 2 내지 3ml의 빙냉 완충액으로 세척될 것이다. 필터에 부착된 방사성은 Perkin Elmer 섬광 계수기에서 정량될 것이다.
실시예 3: 베타-3 수용체 탈감작화의 G-단백질 발현 종점 평가의 변경
각종 시점에서의 베타-3 효능제로 치료된 세포는 PBS로 세척되고, 수거되고, 균질화되고, 원심분리될 것이다. 펠렛은 재-균질화되고, 끓여지고, SDS 겔 상에 부하되고, 40mA에서 대략 1시간 동안 전기영동될 것이다. G 단백질 서브유닛(GS, Gi1,Gi2, Gi3,Gq/11)의 검출을 위해 1차 항체(토끼 폴리클로날)가 사용될 것이다. 면역블롯은 4℃에서 대략 12hr 동안 수행될 것이다. 세척 후, 2차 항체(즉, 고추냉이 퍼옥시다제에 커플링된 당나귀 항-토끼)가 사용될 것이다. 발광 신호가 검출되어 정량될 것이다.
실시예 4: 수용체 탈감작화의 예방
수컷 CD 래트(220 내지 250g)로부터 수득된 거시적으로 정상인 방광을 사용하였다. 또한, 조직이 생존능 확인에 적당하게 반응하지 않는 경우 조직을 거부하였다. 각각의 방광을 주의 연결 조직 없이 깨끗히 하였고, 세로로 반할하였다. 여전히 부착된 요로상피를 갖는 방광 세로 평활근을, 1μM 프라조신(α1-아드레날린 수용체 길항제) 및 30nM ICI118551(β2-아드레날린 수용체 길항제)가 보충된 생리학적 염수 용액(PSS)(조성: 119.0mM NaCl, 4.7mM KCl, 1.2mM MgSO4, 24.9mM NaHCO3, 1.2mM KH2PO4, 2.5mM CaCl2 및 11.1mM 글루코스)을 함유하는 기관조(organ bath)에 마운팅하였고, 95% O2/5% CO2 기체 혼합으로 통기하였고, 가온하였고, 실험에 걸쳐 대략 37℃로 유지하였다. 변환기를 이용하여 힘 생산의 변화를 기록하였다. 마운팅 후, 방광 절반을 대략 1.0g의 안정한 장력으로 설정하기 전에 적어도 30분 동안 평형화되게 하였다. 이어서, 조직을 15분마다 세척하면서 적어도 60분 기간에 걸쳐 평형화되게 하였다.
래트 방광 조직에서 수행된 상기 연구는 또한 사람 방광 조직에서도 수행될 수 있음이 예측된다.
EFS 파라미터 및 생존능 확인
초기 실험에서, EFS에 관한 파라미터는, 80mM KCl에 대해 보여지는 반응의 대략 80%인 반응을 제공할 수 있는 주파수를 결정함으로써 평가하였다. 최적의 EFS 파라미터는 30볼트, 0.1ms의 스퀘어 펄스(square pulse), 120초마다 4초의 훈련, 15Hz인 것으로 결정되었다. 이러한 주파수는 모든 후속 실험에서 조직을 자극하는데 사용되었다. 방광 스트립의 생존능은 최소 10분 동안 EFS로 조직을 자극함으로써 시험하였다. 적어도 1.0g의 반응을 생성시키는데 실패한 조직은 거부되었다.
실험 프로토콜
시험 화합물의 EC90 농도를 측정하기 위한 파일럿 연구를 수행하였다. 기저선 장력의 안정화시, 방광 근육 스트립은 상기 기술된 EFS 파라미터로 자극하였다. 얻어진 수축성 반응은 누적 농도 반응 곡선(CCRC)에서 시험 화합물의 누적 농도(반-로그 증분(half-log increment))를 첨가하기 전에 안정화되게 하였다. 시험 화합물과 비교하기 위해 비히클 및 양성 대조군(CL-316,243)을 동일한 방식으로 실행하였다. 이들 실험에서 얻어진 데이터로부터, 시험 화합물의 EC90 농도를 후속 실험에 사용하기 위해 측정하였다.
방광 근육 스트립은 1 또는 3hr의 기간 동안, 파일럿 연구에서 각각의 시험 화합물에 대해 측정된 EC90으로 인큐베이션하였다. 화합물 인큐베이션 후, 조직을 1, 3 또는 6hr의 기간 동안 PSS로 대략 15분마다의 세척으로 세척하여 약물을 제거하였다. 최종 세척 기간의 종료시, 조직을 EFS로 자극하였고, 적어도 30분 동안 평형화되게 두었다. 이어서, 각각의 조직에서 CCRC를 수행하였다. 조직 반응을 평균(SEM)으로서 계산하였고, EFS 유도된 톤(tone)의 백분율로서 표시하였다.
래트 단리된 방광에서의 EFS -유도된 수축을 억제하기 위한 베타-3 아드레날린 수용체 효능제에 대한 EC 90 농도의 측정
초기 파일럿 실험에서, 추후의 실험에 사용하기 위한 EC90 값을 측정하기 위해 시험 화합물에 대해 농도 반응 곡선을 수행하였다. CL-316,243 및 솔라베그론에 대해 계산된 값은 각각 0.042 및 1.0μM이었다.
시험 화합물을 이용한 1hr 인큐베이션 후 세척(washout) 기간의 효과
조직을 시험 화합물의 EC90 농도로 1hr 동안 인큐베이션하였고, 이어서, PSS로 1hr, 3hr 또는 6hr 세척하였다. 단지 1hr의 세척 후, 솔라베그론에 대한 반응은 유의하게 약화되었다(도 2). 솔라베그론의 보다 높은 농도에 대한 반응은 또한 3hr의 세척 후 유의하게 약화되었다. 6hr의 세척 후, 솔라베그론에 대한 반응은 시험 화합물에 사전-노출되지 않았던 조직에서 보여지는 것과 유사하였다(도 2). 기저선으로부터의 방광 수축의 이러한 EFS-유도된 강화작용(potentiation)은 솔라베그론으로 관찰되지 않았다. 이들 데이터는 베타-3 아드레날린 수용체 효능제를 이용한 래트 방광의 인큐베이션이 현저한 수용체 탈감작화를 생성시켰음을 그리고 상기 수용체는 세척에 의해 리간드를 제거함으로써 효능제를 제거한 후 시간-의존적 방식으로 재-감작화됨을 시사한다.
시험 화합물을 이용한 3hr 인큐베이션 후 세척 기간의 효과
다음 일련의 실험들에서, 조직을 시험 화합물의 EC90 농도로 3hr 동안 인큐베이션하였고, 이어서, PSS로 1hr, 3hr 또는 6hr 세척하였다.
단지 1hr의 세척 후, 솔라베그론 및 CL-316,243에 대한 반응은 유의하게 약화되었다(도 3 및 도 4). 솔라베그론의 보다 높은 농도에 대한 반응은 또한 3hr의 세척 후 유의하게 약화되었다. 6hr의 세척 후, 솔라베그론 또는 도구 화합물 CL-316,243에 대한 반응은 시험 화합물에 사전-노출되지 않았던 조직에서 보여지는 것과 유사하였다(도 3 및 도 4).
결론:
본 발명의 실험에서의 데이터는 베타-3 아드레날린 수용체 효능제의 연장된 투여가 래트 방광에서 베타-3 아드레날린 수용체의 시간-의존적 탈감작화를 생성시킴을 입증한다. 수용체 탈감작화의 회수는 해당 조직으로부터의 효능제의 제거 또는 세척에 의해 달성되어 방광에서의 수용체-매개된 기능성 반응이 비히클-치료된 또는 기저선 상태로 되돌아간다.
솔라베그론의 EC90 농도로의 1hr 또는 3hr 인큐베이션 후, 래트 방광 근육에서의 EFS-매개된 반응의 크기를 감소시키는 솔라베그론의 능력은 또한 조직을 단지 1hr 또는 3hr 동안 세척한 경우에 현저하게 약화되었다. 인큐베이션-후 6hr의 세척 후, EFS를 감소시키는 솔라베그론의 능력은 동등한 체적의 비히클에만 노출되었고 솔라베그론에 노출되지 않은 근육 스트립에서 보여진 것과 유의하게 다르지 않았다. 이들 데이터는 솔라베그론의 EC90 농도에의 조직의 노출 효과가 베타-3 아드레날린 수용체에 의해 매개된 반응의 탈감작화를 생성시켰음을 나타낸다. 이러한 연구에서 사용된 베타-3 아드레날린 수용체 효능제의 EC90 농도가 선택되었고, 그 이유는 환자에서 관찰된 Cmax와 비슷한 임상학적으로 관련된 농도를 반영하기 때문이다. 베타-3 수용체 매개된 반응의 현저한 억제를 생성하기 위해 단지 1hr의 인큐베이션만을 필요로 하였기 때문에 베타-3 수용체 탈감작화는 신속하게 발생하는 것으로 밝혀졌다.
재-감작화 반응은 시간-의존적 방식으로 발생하였고, 이는 조직에서의 기능적 결함이 가역적이었고 회복은 6hr 내에 완료되었음을 나타낸다. 탈감작화 및 재-감작화의 이러한 시간 과정은 환자에서의 솔라베그론의 박동성 제형 투여에 사용될 것인 시간 과정과 일치한다.
CL-316,243은 설치류 선택적 베타-3 아드레날린 수용체 효능제로서의 참조 표준으로서 사용하였다. 래트 방광 근육 조직에서의 EFS 반응의 크기를 감소시키는 CL-316,243의 능력의 약화는 또한 CL-316,243의 EC90 농도로의 3hr 사전-인큐베이션 후에 나타났다. CL-316,243의 세척 후, 베타-3 아드레날린 수용체 매개된 반응의 회복은 솔라베그론으로 보여진 바와 같이 시간-의존적 방식으로 발생하였다.
마지막으로, 본 발명의 실험의 데이터는 베타-3 아드레날린 수용체 효능제의 연장된 투여는 래트 방광에서의 베타-3 아드레날린 수용체-매개된 반응의 시간-의존적 탈감작화를 생산할 수 있음을 입증한다. 수용체 탈감작화의 회복은 연장된 수용체 탈감작화의 방지는 조직으로부터의 효능제의 제거에 의해 달성될 수 있어 수용체-매개된 기능성 반응이 기저선 상태로 되돌아간다. 베타-3 수용체 탈감작화는 조직에 관한 약물 노출 사이에 회복하기에 충분한 시간을 제공함으로써 방지될 수 있다. 따라서, OAB를 갖는 환자에서의 베타-3 아드레날린 수용체 효능제의 연장된 투여의 방지는 치료학적 효능을 보존하고 증가시키기 위해 바람직할 수 있다. 따라서, 박동성 방식으로 발생하도록 제형화된 베타-3 아드레날린 수용체 효능제의 매일 투여는 만성 치료에 이용가능한 접근법일 수 있다. 이러한 접근법은 베타-3 아드레날린 수용체 탈감작화를 감소시키고 활성이 되는 탈감작화된 수용체의 회복을 촉진시킨 것이다.
실시예 5: 솔라베그론의 방출을 위한 다중 미립자 제형
솔라베그론을 이용하는 제형이 제안되고, 여기서, 솔라베그론을 함유하는 펠렛은 치료를 필요로 하는 환자에게의 솔라베그론의 다중 방출을 위한 기초를 형성할 것이다. 상기 제형은 적어도 2개의 집단의 펠렛을 함유할 것이고, 여기서, 적어도 하나의 집단은 즉시 방출 집단을 포함하고 적어도 하나의 집단은 변형(즉, 지속적 및/또는 지연된) 방출 집단을 포함한다. 즉시 방출 펠렛은 솔라베그론을 GI관에 즉시 방출시킬 것이고, 반면, 변형 방출 펠렛은 GI관 내부에 나중에 솔라베그론을 방출시킬 것이다. 변형 방출 펠렛은 pH 의존적(장) 코팅 또는 시간 의존적 코팅 중 어느 하나로 코팅되어 GI관의 원하는 위치에의 솔라베그론의 제2 방출을 지연시킬 수 있다. 펠렛의 상기 유형 둘 다는 임의의 물리적 형태의 솔라베그론, 예를 들면, 무정형 또는 결정성 고체를 함유할 수 있다. 펠렛은 약물-층상 펠렛 또는 매트릭스-유형 펠렛일 수 있다.
실시예 6: 솔라베그론의 방출을 위한 불활성 코어를 갖는 약물 코팅된 구체/펠렛
솔라베그론을 이용한 제형이 제안되고, 여기서, 솔라베그론을 함유하는 불활성 코어를 갖는 구체/펠렛은 치료를 필요로 하는 환자에게의 솔라베그론의 다중 방출을 위한 기초를 형성할 것이다. 상기 제형은 불활성 코어를 갖는 적어도 2개의 집단의 구체/펠렛을 함유할 것이고, 여기서, 적어도 하나의 집단은 즉시 방출 집단을 포함하고, 적어도 하나의 집단은 변형(즉, 지속적 및/또는 지연된) 방출 집단을 포함한다. 불활성 코어를 갖는 즉시 방출 구체/펠렛은 GI관에 즉시 솔라베그론을 방출할 것이고, 여기서, 불활성 코어를 갖는 변형 방출 구체/펠렛은 나중에 GI관 내부에 솔라베그론을 방출할 것이다. 불활성 코어를 갖는 변형 방출 구체/펠렛은 pH 의존적(장) 코팅 또는 시간 의존적 코팅 중 어느 하나로 코팅되어 GI관의 원하는 위치에서의 솔라베그론의 제2 방출을 지연시킬 수 있다. 불활성 코어를 갖는 구체/펠렛의 상기 유형 둘 다는 임의의 물리적 형태의 솔라베그론, 예를 들면, 무정형 또는 결정성 고체를 함유할 수 있다.
실시예 7: 솔라베그론의 방출을 위한 2층(bi-layer) 정제
솔라베그론을 이용한 제형이 제안되고, 여기서, 솔라베그론을 함유하는 2층 정제는 치료를 필요로 하는 환자에게의 솔라베그론의 다중 방출을 위한 기초를 형성할 것이다. 상기 제형은 즉시 방출층 및 변형 방출층 둘 다를 갖는 정제를 함유할 것이다. 즉시 방출층은 GI관에 즉시 솔라베그론을 방출할 것이고, 반면, 변형 방출층은 나중에 GI관 내부에 솔라베그론을 방출할 것이다. 변형 방출층은 pH 의존적(장) 코팅 또는 시간 의존적 코팅 중 어느 하나로 코팅되어 GI관의 원하는 위치에서의 솔라베그론의 제2 방출을 지연시킬 수 있다. 층의 상기 유형 둘 다는 임의의 물리적 형태의 솔라베그론, 예를 들면, 무정형 또는 결정성 고체를 함유할 수 있다.
실시예 8: 솔라베그론의 방출을 위한 매트릭스 정제
솔라베그론을 이용한 제형이 제안되고, 여기서, 솔라베그론을 함유하는 매트릭스 정제는 치료를 필요로 하는 환자에게의 솔라베그론의 다중 방출을 위한 기초를 형성할 것이다. 상기 제형은 속도-제어 부형제와의 약물(들)의 잘-혼합된 복합물을 함유할 것이다. 다수의 지속적 및/또는 지연된 방출 정제, 예를 들면, 막 제어된 시스템, 물 가용성/불용성 중합체를 갖는 매트릭스, 및 삼투압 시스템을 이용할 수 있다. 상기 정제는 솔라베그론의 무정형 형태 또는 결정성 형태 중 어느 하나를 함유할 수 있다. 지연된/지속적 방출은, 정제 코어에 투과성 또는 반투과성 막을 적용함으로써 또는 높은 점도 및 겔 형성 능력을 갖는 친수성 중합체 또는 약물 분자의 확산을 늦추는 소수성 부형제 중 어느 하나인 부형제와 상기 약물을 혼합함으로써 달성될 수 있다. 즉시 방출 약물층은 GI관에서의 조기 방출에 이용가능할 것인 정제에 코팅될 수 있고, 한편, 지연 방출 코어는 GI관의 고안된 영역에서의 일정 시간 기간 후에 약물 방출을 지연시키도록 고안될 것이다.
실시예 9: 솔라베그론의 방출을 위한 다중 코어 정제
솔라베그론을 이용한 제형이 제안되고, 여기서, 솔라베그론을 함유하는 다중 코어 정제는 치료를 필요로 하는 환자에게의 솔라베그론의 다중 방출을 위한 기초를 형성할 것이다. 상기 제형은 동일한 정제 내에 함유되는 적어도 하나의 즉시 방출 코어 및 적어도 하나의 지연된/지속적 방출 코어를 포함하는 다중 코어 정제를 함유할 것이다. 적어도 하나의 즉시 방출 코어는 GI관에서의 초기 방출에 이용될 것이고, 한편, 적어도 하나의 지연된/지속적 방출 코어는 GI관의 고안된 영역에서 일정 시간 기간 후에 약물 방출을 지연시키도록 고안될 것이다.
실시예 10: 솔라베그론의 방출을 위한 위 체류성 전달 시스템
솔라베그론을 이용한 제형이 제안되고, 여기서, 솔라베그론을 함유하는 위 체류성 경구 투여형은 치료를 필요로 하는 환자에게의 솔라베그론의 다중 방출을 위한 기초를 형성할 것이다. 상기 제형은 즉시 방출 및 변형 방출 구성성분 둘 다를 갖는 정제 또는 캡슐제를 함유할 것이다. 즉시 방출층은 GI관에서 즉시 솔라베그론을 방출할 것이고, 여기서, 변형 방출층은 나중에 GI관 내부에 솔라베그론을 방출할 것이다. 위 체류성 경구 투여형은 점막부착성, 팽윤성, 고밀도 또는 부유 기술을 이용하여 위에서의 체류 시간을 연장시킬 수 있고, 이에 의해 위 또는 상부 GI에서의 제1 및 제2 방출 둘 다의 방출에 대한 연장된 시간이 가능해질 수 있다. 상기 방출 둘 다는 솔라베그론의 임의의 물리적 형태, 예를 들면, 무정형 또는 결정형 고체를 함유할 수 있다.
실시예 11: 솔라베그론의 방출을 위해 제안된 제형
2개의 별개의 방출 구성성분들을 갖는 1일 1회 제형으로서 제형화되는 솔라베그론이 제안된다. 상기 2개의 방출 구성성분 둘 다가 동일하거나 상이한 양의 솔라베그론을 함유하고, 상이한 경우 제1 또는 제2 방출 중 어느 하나는 보다 많은 양의 솔라베그론을 함유할 수 있는 이러한 제형이 존재할 수 있음이 예상된다. 베타-3 아드레날린 수용체를 탈감작화시키지 않고 치료를 필요로 하는 환자에게 솔라베그론의 치료학적 양을 제공해야만 하는 제형이 하기 표 1에 제공된다.
Figure pct00002
본 발명의 개시는 소정의 바람직한 버전을 참조하여 상당히 상세하게 기술되었지만, 다른 버전도 가능하다. 따라서, 응용의 정신 및 범위는 본원에 기술된 바람직한 버전의 설명에 한정되지 않아야 한다.
요약 및 도면을 포함하는 명세서에 개시된 모든 특징 및 개시된 임의의 방법 또는 프로세스의 모든 단계는 이러한 특징 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합들을 제외하고는 임의의 조합으로 결합될 수 있다. 요약 및 도면을 포함하는 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 동일하거나 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 대안적 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 개시된 각각의 특징은 일반적인 일련의 동등하거나 유사한 특징들의 일례에 불과하다. 본원에 기술된 것들 이외에, 상기 응용의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
상기 명세서 전반에 걸쳐 다수의 참조문헌이 인용되거나 언급되었지만, 특별히 언급하지 않는 한, 상기 명세서에서 인용되고 또는 상기 명세서에서 언급된 모든 참조문헌은 그 전문이 본원에 참조에 의해 본원에 포함된다.

Claims (52)

  1. 솔라베그론의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 제1 표적 Cmax, 제2 표적 Cmax, 상기 제1 표적 Cmax와 상기 제2 표적 Cmax 사이의 제1 표적 Cmin 및 상기 제2 표적 Cmax 후 제2 표적 Cmin을 달성하는, 솔라베그론의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 24시간 기간 중 약 6시간 내지 약 9시간 동안 약 1㎍/ml 이하의 혈장 농도를 달성하는, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 약 11,000ng·hr/ml 내지 약 30,000ng·hr/ml의 표적 AUC를 달성하는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제1 표적 Cmax는 솔라베그론의 제1 방출의 개시 후에 달성되고, 상기 제2 표적 Cmax는 솔라베그론의 제2 방출의 개시 후에 달성되는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제1 표적 Cmax가 약 0.5㎍/ml 내지 약 3.5㎍/ml인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제2 표적 Cmax가 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml인, 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제1 Cmin이 약 0.25㎍/ml 내지 약 1.5㎍/ml인, 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제2 Cmin이 약 0.01㎍/ml 내지 약 1.0㎍/ml인, 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제1 표적 Cmax와 상기 제2 표적 Cmax 사이의 시간은 약 2 내지 약 8시간인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제1 Cmin이 상기 제1 투여 후 약 4 내지 약 8시간째에 달성되는, 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 제2 Cmin이 상기 약제학적 조성물의 투여 후 약 24시간 전에 달성되는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 제1 Cmax가 상기 제1 투여 후 약 0.75 내지 약 4시간째에 달성되는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 제2 Cmax가 상기 제1 Cmin 후 약 2 내지 약 8시간째에 달성되는, 약제학적 조성물.
  14. 제4항에 있어서, 상기 제1 방출이 약 75mg 내지 약 400mg의 솔라베그론을 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 제4항에 있어서, 상기 제2 방출이 약 100mg 내지 약 400mg의 솔라베그론을 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 항무스카린제; 알파 아드레날린 수용체 차단제; 보툴리눔 독소; 퓨린 수용체; 칸나비노이드; 일과성 수용체 전위(TRP: transient receptor potential) 단백질 억제제; 프로스타글란딘; 경피 경골 신경 자극; 5-알파 리덕타제 억제제; 및 포스포디에스테라제-5 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  17. a. 솔라베그론 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 적어도 하나의 즉시 방출 조성물; 및
    b. 솔라베그론 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 적어도 하나의 변형 방출 조성물
    을 포함하는, 솔라베그론의 전달을 위한 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 적어도 하나의 즉시 방출 조성물이 약 75mg 내지 약 400mg의 솔라베그론을 포함하는, 약제학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 적어도 하나의 변형 방출 조성물이 약 100mg 내지 약 400mg의 솔라베그론을 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 상기 적어도 하나의 즉시 방출 조성물이 치료를 필요로 하는 환자에게의 투여 후 약 0.75 내지 약 4시간 내에 혈장 Cmax를 달성하는, 약제학적 조성물.
  21. 제17항에 있어서, 상기 적어도 하나의 변형 방출 조성물이 상기 제1 Cmin 후 약 2 내지 약 8시간 내에 혈장 Cmax를 달성하는, 약제학적 조성물.
  22. 제17항에 있어서, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사한 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료를 추가로 포함하고, 여기서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료는 항무스카린제; 알파 아드레날린 수용체 차단제; 보툴리눔 독소; 퓨린 수용체; 칸나비노이드; 일과성 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제; 프로스타글란딘; 경피 경골 신경 자극; 5-알파 리덕타제 억제제; 및 포스포디에스테라제-5 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제가, 솔라베그론을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 투여 전에, 솔라베그론을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 투여와 동시에, 또는 솔라베그론을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 투여 후에 투여될 수 있는, 약제학적 조성물.
  24. 제17항에 있어서, 상기 적어도 하나의 즉시 방출 조성물이 약 0.5㎍/ml 내지 약 3.5㎍/ml의 혈장 Cmax를 달성하는, 약제학적 조성물.
  25. 제17항에 있어서, 상기 적어도 하나의 변형 방출 조성물이 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml의 혈장 Cmax를 달성하는, 약제학적 조성물.
  26. 제17항에 있어서, 약 0.25㎍/ml 내지 약 1.5㎍/ml의 Cmin이 치료를 필요로 하는 환자에게의 투여 후 약 4 내지 약 8시간 내에 달성되는, 약제학적 조성물.
  27. 제17항에 있어서, 약 0.01㎍/ml 내지 약 1.0㎍/ml의 Cmin이 치료를 필요로 하는 환자에게의 투여 후 약 24시간 전에 달성되는, 약제학적 조성물.
  28. 치료를 필요로 하는 환자에서의 LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군, 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감의 치료 방법으로서,
    상기 환자에게 솔라베그론 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 즉시 방출 조성물; 및 솔라베그론 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 변형 방출 조성물을 포함하는 솔라베그론의 전달을 위한 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서의 LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군, 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감의 치료 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 환자가 투여 후 약 0.75 내지 약 4시간 내에 약 0.5㎍/ml 내지 약 3.5㎍/ml의 혈장 Cmax를 달성하는, 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 환자가 투여 후 약 4 내지 약 8시간 내에 약 0.25㎍/ml 내지 약 1.5㎍/ml의 혈장 Cmin을 달성하는, 방법.
  31. 제28항에 있어서, 상기 환자가 상기 제1 Cmin 후 약 2 내지 약 8시간 내에 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml의 혈장 Cmax를 달성하는, 방법.
  32. 제28항에 있어서, 상기 환자가 투여 후 약 24시간 전에 약 0.01㎍/ml 내지 약 1.0㎍/ml의 혈장 Cmin을 달성하는, 방법.
  33. 제28항에 있어서, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사한 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군, 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료를 투여함을 추가로 포함하고, 여기서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료는 항무스카린제; 알파 아드레날린 수용체 차단제; 보툴리눔 독소; 퓨린 수용체; 칸나비노이드; 일과성 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제; 프로스타글란딘; 경피 경골 신경 자극; 5-알파 리덕타제 억제제; 및 포스포디에스테라제-5 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제가, 솔라베그론을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 투여 전에, 솔라베그론을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 투여와 동시에, 또는 솔라베그론을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 투여 후에 투여될 수 있는, 방법.
  35. 제28항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 치료를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 투여되는, 방법.
  36. 제28항에 있어서, 상기 LUTS가 과민성 방광 및 전립선 장애로부터 선택되는, 방법.
  37. LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사한 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감의 치료 방법으로서, 솔라베그론의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하고, 상기 약제학적 조성물은 솔라베그론의 적어도 2회 방출을 방출하고, 여기서, 솔라베그론의 제1 방출은 제1 표적 Cmax를 달성하고, 솔라베그론의 제2 방출은 제2 표적 Cmax를 달성하고, 제1 표적 Cmin이 상기 제1 방출과 상기 제2 방출 사이에 달성되고, 제2 Cmin이 상기 제2 방출 후에 달성되는, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사한 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감의 치료 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 제1 표적 Cmax가 약 0.5㎍/ml 내지 약 3.5㎍/ml인, 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 제2 표적 Cmax가 약 1.5㎍/ml 내지 약 4㎍/ml인, 방법.
  40. 제37항에 있어서, 상기 제1 Cmin이 약 0.25㎍/ml 내지 약 1.5㎍/ml인, 방법.
  41. 제37항에 있어서, 상기 제2 Cmin이 약 0.01㎍/ml 내지 약 1.0㎍/ml인, 방법.
  42. 제37항에 있어서, LUTS, 비만, 2형 당뇨병, 심부전, 과민성 장 증후군 및 유사한 위장 장애, 조기 분만, 우울증 및 불안감의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료를 투여함을 추가로 포함하고, 여기서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제 또는 치료는 항무스카린제; 알파 아드레날린 수용체 차단제; 보툴리눔 독소; 퓨린 수용체; 칸나비노이드; 일과성 수용체 전위(TRP) 단백질 억제제; 프로스타글란딘; 경피 경골 신경 자극; 5-알파 리덕타제 억제제; 및 포스포디에스테라제-5 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료학적 제제가, 솔라베그론을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 투여 전에, 솔라베그론을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 투여와 동시에, 또는 솔라베그론을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 투여 후에 투여될 수 있는, 방법.
  44. 제37항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 치료를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 투여되는, 방법.
  45. 제37항에 있어서, 상기 LUTS가 과민성 방광 및 전립선 장애로부터 선택되는, 방법.
  46. 제36항 또는 제45항에 있어서, 과민성 방광을 치료하는 것이 급뇨(urinary urgency)의 빈도; 야간뇨; 배뇨 빈도의 증가; 및 요실금, 배뇨량, 배뇨 후 잔류 배뇨량 및 환자 보고 결과로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 OAB의 하나 이상의 증상을 치료하는 것을 포함하는, 방법.
  47. 제1항에 있어서, 상기 솔라베그론이 솔라베그론의 무정형 고체 형태인, 약제학적 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 솔라베그론의 2회의 독립된 별개의 방출을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 2회의 방출이 2개의 독립된 별개의 약물 전달 시스템 내에 함유되는, 약제학적 조성물.
  50. 제48항에 있어서, 상기 2회의 방출이 단일 약물 전달 시스템 내에 함유되는, 약제학적 조성물.
  51. 제49항에 있어서, 상기 약물 전달 시스템이 정제; 2층 정제; 캡슐; 다중 미립자; 약물 코팅된 구체/펠렛; 매트릭스 정제; 및 다중 코어 정제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  52. 제50항에 있어서, 상기 약물 전달 시스템이 정제; 2층 정제; 캡슐; 다중 미립자; 약물 코팅된 구체/펠렛; 매트릭스 정제; 및 다중 코어 정제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
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