WO2005077364A1 - ソリフェナシンの経皮投与製剤およびその経皮透過改善方法 - Google Patents

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WO2005077364A1
WO2005077364A1 PCT/JP2005/002960 JP2005002960W WO2005077364A1 WO 2005077364 A1 WO2005077364 A1 WO 2005077364A1 JP 2005002960 W JP2005002960 W JP 2005002960W WO 2005077364 A1 WO2005077364 A1 WO 2005077364A1
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WO
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transdermal
sorifenacin
salt
solifenacin
preparation
Prior art date
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PCT/JP2005/002960
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English (en)
French (fr)
Inventor
Katsumi Saito
Masataka Katsuma
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system

Definitions

  • the present invention relates to (+)-(1S, 3, R) -quinuclidine-13'-yl-1-phenyl-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-12-force propyloxyle (hereinafter simply referred to as
  • Transdermal preparations are those that deliver physiologically active substances into the body through the skin, and have been actively researched and developed in recent years. For patients who have difficulty swallowing, such as the elderly, there is a problem that oral preparations such as tablets and capsules are difficult to take. For injections, it is necessary to go to the hospital to administer them. In the case of chronic diseases, daily medication is a heavy burden on patients. On the other hand, in the case of transdermal preparations, the patient only has to apply or apply the preparations to the skin when administering, which makes self-management easy and has the merit that the drug can be stopped immediately if side effects occur. . Based on the above, transdermal preparations are attracting attention as a formulation that can be expected to improve the patient's convergence because it is easy to administer to both patients including elderly people and children.
  • the skin originally has a structure that protects humans from environmental changes in the outside world, and the outermost stratum corneum plays a role in particular. Therefore, the skin has the function of restricting the invasion of substances, and the transdermal penetration of biologically active substances is also very limited.
  • bioactive substances such as nitroglycerin and nicotine, which have low molecular weight and low melting point, are known to have good transdermal permeability.
  • the permeability is so low that it is very difficult to deliver an effective amount in the body through the skin into the body where they exert a medicinal effect (effective amount).
  • many reports have been made on the search for a substance that promotes the transdermal permeability of a physiologically active substance. For example, the following transdermal penetration enhancers are known.
  • Sorifuenashin is a quinuclidine derivative, is a potent and selective Mus force phosphoric M 3 receptor antagonist (Japanese Patent No. 3014457, U.S. 6,017,927). Its pharmacological effects include urinary disorders (such as overactive bladder, irritable bowel syndrome, frequent urinary frequency, neurogenic bladder, enuresis, unstable bladder, bladder spasticity and chronic cystitis) or respiratory disorders ( It is expected to be useful as a preventive and therapeutic agent for chronic obstructive respiratory disease, chronic bronchitis, asthma and rhinitis.
  • urinary disorders such as overactive bladder, irritable bowel syndrome, frequent urinary frequency, neurogenic bladder, enuresis, unstable bladder, bladder spasticity and chronic cystitis
  • respiratory disorders It is expected to be useful as a preventive and therapeutic agent for chronic obstructive respiratory disease, chronic bronchitis, asthma and rhinitis.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a preparation for transdermal administration of sorifenacin and a method for improving its transdermal penetration.
  • the present inventors have focused on the fact that the target patients in the prevention and treatment of urinary diseases or respiratory diseases, which are useful indications for sorifenacin, are often elderly people. Has begun development. However, experiments by the present inventors have revealed that it is difficult for zoliphenacin itself to permeate through the skin an effective amount in the body (effective amount).
  • the present inventors have studied various means for promoting transdermal permeability of the drug in order to transdermally supply solifenacin or a salt thereof.
  • sorifenacin it is expected that a hairless mouse requires a skin permeation rate of 40 ⁇ g / cm2 / h, taking into account the differences in skin permeability, etc.
  • the application of some absorption enhancers was examined, but many of them did not show a skin permeation rate for which a sufficient therapeutic effect could be expected.
  • a specific transdermal penetration enhancer can specifically achieve the intended effect.
  • the transdermal permeability of solifenacin or a salt thereof is remarkably improved by using solifenacin or a salt thereof as a main component and a fatty acid ester, a terpene or the like alone or in combination thereof.
  • the present invention has been completed.
  • the absorption enhancer according to the present invention even when each absorption enhancer is used alone, the skin permeation rate expected to be required is sufficiently exceeded, and the treatment of solifenacin or a salt thereof is required. The effect could be expected.
  • Sorifenacin (Chemical name: (+)-(1S, 3'R) 1 quinuclidine 1 ' 1-phenyl-1- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-12-carboxylate) or a salt thereof, and
  • transdermal penetration enhancer selected from fatty acid esters and terpenes
  • a solifenacin transdermal formulation comprising
  • transdermal administration preparation according to the above 1, wherein the fatty acid ester is an ester of a carboxylic acid having 6 to 22 carbon atoms and an alkyl alcohol having 1 to 12 carbon atoms.
  • transdermal preparation according to 1 above wherein the terpene is at least one selected from trimenthol, limonene, and cineole.
  • transdermal preparation according to 4 above which is further mixed with water to adjust the pH to 5.0-8.0,
  • transdermal dosage form according to any one of 1 above, further comprising at least one adhesive selected from acrylic, rubber, and silicone,
  • Sorifenacin (Chemical name: (+)-(IS, 3'R)-quinuclidine-3 '-yl 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-l- 2-hydroxylpoxylate) or its A transdermal formulation comprising a salt, a method for improving transdermal penetration by introducing one or two means selected from the following,
  • Formulations containing sorifenacin or a salt thereof should be mixed with fatty acid esters.
  • Sorifenacin (Chemical name: (+)-(1 S, 3 'R) One quinuclidine-3'-i
  • a transdermal formulation comprising (1-phenyl-1,1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-12-potassium lipoxylate) or a salt thereof, wherein the pH is adjusted to about 5.0-8.0
  • transdermal formulation containing sorifenacin or a salt thereof of the present invention will be described in more detail.
  • the drug used in the present invention is at least one selected from solifenacin and salts thereof.
  • Salts of sorifena pear include inorganic salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid, and acid addition salts with organic acids such as acetic acid, succinic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, and lactic acid.
  • Particularly preferred drugs in the present invention include solifenacin freebase or solifenacin succinate.
  • the method for improving transdermal penetration used in the present invention comprises solifenacin or a salt thereof as a main component, and uses a fatty acid ester, terpene, or the like as a selected transdermal penetration enhancer.
  • Promotion of transdermal permeability and improvement of transdermal permeability in the present invention mean to increase transdermal permeability of sorifenacin.
  • the permeation rate of solifenacin is 40 g / cm 2 Zh or more, It can be said that the properties have been enhanced or the transdermal permeability has been improved.
  • the skin permeation rate is one of the reference values in the above experimental system for obtaining an effective therapeutic effect of sorifenacin, and should not be construed as limiting.
  • the present invention can achieve a further transdermal permeation effect of sorifenacin by using the selected transdermal penetration enhancer.
  • the transdermal penetration enhancer selected in the present invention one or more selected from fatty acid esters and terpenes can be used.
  • the fatty acid ester used in the transdermal administration preparation of the present invention includes an aliphatic monocarboxylic acid having 6 to 22 carbon atoms, preferably 10 to 20 carbon atoms, more preferably 12 to 18 carbon atoms, and 1 to 1 carbon atoms.
  • Esters with 2, preferably 2 to 8, more preferably 3 to 6 alkyl alcohols are mentioned, and specifically, isopropyl myristate, isopropyl palmitate and butyl myristate are preferred. More preferably, isopropyl myristate pill and isopropyl palmitate are exemplified.
  • Fatty acid esters can achieve an accelerating effect with both solifenacin salt and solienacin free base.
  • terpene used in the transdermal administration preparation of the present invention include tomenthol, limonene, cineol, menthon and the like. More preferably, menthol is mentioned.
  • heart oil, orange oil, turpentine oil, eucalyptus oil and the like containing these terpenes as a main component can also be used.
  • the terpene is a solifenacin salt which can achieve a particularly promoting effect, is preferably a mixed system with water, and more preferably a system in which the pH is adjusted. Specifically, it is desirable that the pH be from about 5.0 to about 8.0, preferably from about 6.0 to about 8.0, and most preferably from about 7.0 to about 8.0.
  • the mixed system with water means a system in which sorifenacin or a salt thereof is mixed with water to make a patch of lotion, ointment, gel, or wet nonwoven fabric.
  • the form of a preparation containing solifenasin or a salt thereof to which the present invention is applied as a main component and having improved percutaneous permeability is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. Tapes, cataplasms, gels, creams, gel creams, plasters, Formulations that can be applied to the skin, such as a patch type patch, liniment, aerosol, ointment, lotion, spray, emulsion, etc., to exert the pharmacological effect of the main component locally or systemically, and the like.
  • the preparation of each dosage form of the transdermal administration preparation of the present invention is not particularly limited, and a method conventionally used as a method for preparing an external preparation can be used. For example, the detailed preparation methods of various preparations described in Japanese Patent No. 2852816 (WO94 / 26309), page 3 and thereafter, can be applied.
  • the dermal administration preparation of the present invention may contain, if necessary, pharmaceutically acceptable excipients (for example, petrolatum, solid paraffin, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, liquid paraffin, lanolin, higher fatty acid alcohols (eg, , Setanol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, etc.), higher fatty acids (eg, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, etc.), waxes (eg, salami beeswax, beeswax, whale wax, etc.), lipids (Eg, soybean relin etc.), oil-based water such as silicone oil, macrogol (eg, macrogol 400, macrogol 600, macrogol 100, 0, macrogol 150, Macrogol 400, Macrogol 600,000, etc., C2-C5 alkanediol (eg, Daliserine), C2-C5 alkanetriol (eg, Pyrene glycol, 1,3-butylene glyco
  • carboxyvinyl polymer hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium alginate, polyvinyl alcohol, dried aluminum hydroxide gel, agar, etc.
  • pH regulator for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid
  • inorganic acids organic acids such as kohic acid, maleic acid
  • alkalis water Sodium oxide, potassium hydroxide, triethanolamine, etc.
  • stabilizer solubilizer
  • dissolution aids eg, ethylene glycols (ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, diethylene glycol monoethyl ether), dalyserin, propylene glycol 1,1,3-butylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, methyl alcohol, ethyl alcohol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, hexanol, octanol, etc.) , Antioxidants (ascorbic acid, stearic acid ester, sodium ascorbate, tocopherol ( ⁇ -tocopherol, 3-tocopherol, artcopherol, (3—d-body such as tocophere, 1 body, (dl body) And their ester derivatives, nordihydroguaseretinic acid, dibutylhydroxytoluen
  • dissolution aids eg, ethylene glycols (ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, di
  • neoprene polybutadiene, polyisoprene, etc.
  • polyurethane polyurethane
  • SIS styrene / isoprene / styrene block copolymer
  • SBS styrene / butadiene styrene block copolymer
  • Adhesion enhancers eg, natural resins such as rosin-based resins and terpene-based resins; synthesis of petroleum resins such as C5 and C9-based resins, and cumarone-indene resins
  • Resins eg, natural resins such as rosin-based resins and terpene-based resins; synthesis of petroleum resins such as C5 and C9-based resins, and cumarone-indene resins
  • Resins eg, natural resins such as rosin-based resins and terpene-based resins; synthesis of petroleum resins such as C5 and C9-based resins, and cumarone-indene resins
  • preservatives benzoic acid, sodium benzoate, ethyl para-hydroxybenzoate, propyl para-oxybenzoate, butyl para-oxybenzoate, etc.
  • the amount of sorifenacin or a salt thereof is not particularly limited as long as it is a therapeutically effective amount or a prophylactically effective amount.
  • it is 0.5 to 85% by weight of the whole transdermal administration preparation of the present invention, and more preferably, it is 117 to 70% by weight.
  • a more preferred compounding amount of the drug is 116% by weight, and an even more preferable compounding amount is 115% by weight.
  • the amount of the transdermal penetration enhancer to be blended is not to be construed as limited as long as it allows transdermal penetration of solifenacin and a salt thereof in a therapeutically effective amount or a prophylactically effective amount.
  • a fatty acid ester it is preferably 0.1 to 50% by weight, more preferably 0.1 to 50% by weight.
  • the amount is less than 0.1% by weight, it is difficult to transmit an effective amount of solifenacin and a salt thereof through the skin.
  • the content is more than 50% by weight, skin irritation is a concern.
  • isopropyl myristate and isopropyl palmitate are exemplified as preferred transdermal penetration enhancers, and the compounding amount thereof is 5 to 25% by weight, more preferably 5 to 20%. %, Particularly preferably 5 to 15% by weight.
  • terpene preferably 0.1 to 20% by weight, more preferably 0.2 to 1 TJP2005 / 002960
  • solifenacin and a salt thereof are 5% by weight. More preferably, it is 0.5 to 10% by weight. If the amount is less than 0.1% by weight, it is difficult to permeate an effective amount of solifenacin and a salt thereof. In addition, when the content is more than 20% by weight, skin irritation is a concern.
  • the amounts of the various transdermal penetration enhancers were determined in consideration of the dose that would cause skin irritation, and the usual dose.
  • Example 1 Preparation of transdermal formulation of sorifenacin succinate (Transcutol / IPM) Take 0.1 g of solifenacin succinate and dissolve in 3.9 g of diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol P®; manufactured by GATTEFOSSE). Isop myristate mouth pill (IPM-EX®; Nikko Chemical Co., Ltd.) lg was mixed and stirred to obtain a transdermal formulation of solifenacin.
  • Example 2 Preparation of transdermal formulation for sorifenacin (Transcutol / IPM)
  • Example 4 Preparation of transdermal formulation of sorifenacin succinate for transdermal administration (Transcutol / menthol)
  • sorifenacin succinate Take 0.1 g of sorifenacin succinate, dissolve in 2.8 g of diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol P®; manufactured by GATTEFOSSE), and add 0.1 lg of trimenthol (manufactured by Nacalai Tesque). Dissolved. Next, 1.75 g of a pH 7.4 phosphate buffer solution and 0.25 g of a 1N-sodium hydroxide solution were mixed and stirred to obtain a preparation for transdermal administration of solifenacin.
  • Transcutol P® diethylene glycol monoethyl ether
  • trimenthol manufactured by Nacalai Tesque
  • Example 5 Preparation of transdermal preparation for transdermal administration of sorifenacin (Transcutol / tomenthol) Take 0.1 g of solifenacin-free base 'and dissolve in 2.8 g of diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol P®; GATTEFOSSE) Thereafter, 0.1 lg of trimenthol (manufactured by Nacalai Tesque) was further added and dissolved. Then, 2 g of purified water was mixed and stirred to obtain a preparation for transdermal administration of sorifenacin.
  • solifenacin-free base Take 0.1 g of solifenacin-free base 'and dissolve in 2.8 g of diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol P®; GATTEFOSSE) Thereafter, 0.1 lg of trimenthol (manufactured by Nacalai Tesque) was further added and dissolved. Then, 2 g of purified water was mixed and stirred to obtain
  • Example 6 Preparation of transdermal formulation of sorifenacin succinate (Transcutol / R + limonene) Take 0.1 g of zorifenacin succinate and dissolve in 2.8 g of diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol P®; manufactured by GATTEFOSSE) Thereafter, 0.1 lg of R + limonene (manufactured by Kanto Chemical Co.) was further added and dissolved. Then, 1.75 g of a pH 7.4 phosphate buffer and 0.25 g of a 1N-sodium hydroxide solution were mixed and stirred to obtain a preparation for transdermal administration of solifenacin.
  • Transcutol / R + limonene Take 0.1 g of zorifenacin succinate and dissolve in 2.8 g of diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol P®; manufactured by GATTEFOSSE) Thereafter, 0.1 lg of R + lim
  • Example 7 Preparation of transdermal preparation for transdermal administration of sorifenacin (Transcutol / IPM /
  • Example 8 (Acrylic adhesive / IPM)
  • transdermal formulation of solifenacin 0.1 g of solifenacin succinate was taken and dissolved in 4.9 g of purified water to obtain a transdermal formulation of solifenacin.
  • 'Comparative Example 2 Preparation of transdermal formulation for sorifenacin (Transcutol, no accelerator) Solifenacin. Take 0.1 lg of free base and dissolve in 4.9 g of diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol P®; GATTEFOSSE) Thus, a preparation for transdermal administration of solifenacin was obtained.
  • Comparative Example 3 Preparation of transdermal formulation of sorifenacin succinate (Transcutol / lauric acid) Take 0.1 g of solifenacin succinate and dissolve in 4.4 g of diethylene glycol monoethyl ether (TranscutolP®; manufactured by GATTEFOSSE). 0.5 g of lauric acid (manufactured by Kanto Kagaku Co., Ltd.) was mixed and stirred to obtain a preparation for transdermal administration of sorifenacin.
  • TranscutolP® diethylene glycol monoethyl ether
  • Comparative Example 4 Preparation of transdermal formulation of sorifenacin succinate (Transcutol / NMP) Take 0.1 g of solifenacin succinate and dissolve in 4.8 g of diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol P®; manufactured by GATTEFOSSE) And 0.1 g of N-methyl-2-piperidone (Pharmasolve®; manufactured by ISP Japan) were mixed and stirred to obtain a preparation for transdermal administration of solifenacin.
  • Transcutol / NMP Take 0.1 g of solifenacin succinate and dissolve in 4.8 g of diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol P®; manufactured by GATTEFOSSE) And 0.1 g of N-methyl-2-piperidone (Pharmasolve®; manufactured by ISP Japan) were mixed and stirred to obtain a preparation for transdermal administration of solifenacin.
  • Comparative Example 5 Preparation of transdermal preparation for transdermal administration of sorifenacin succinate (Transcutol / Labrafil) Take 0.1 g of sorifenacin succinate and transfectol P® (manufactured by GATTEFOSSE) to 4.65 g After dissolution, 0.25 g of lauguchi ilmacrogol-6-glyceride (Labrafil M2130CS®; manufactured by GATTEFOSSE) was mixed and stirred to obtain a formulation for transdermal administration of solifenacin. Comparative Example 6: Preparation of Transdermal Formulation of Sorifenacin (Transcutol / PGML)
  • Comparative Example 7 Preparation of Transdermal Formulation for Solifenacin (Transcutol / Triacetin) Take 0.1 g of Solifenacin's free base, dissolve in 3.9 g of diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol P®; manufactured by GATTEFOSSE), mix and stir 1 g of triacetin (manufactured by Daicel Chemical Co., Ltd.). A dosage formulation was obtained.
  • Test Example 1 In vitro transdermal permeability test
  • Examples 1-6, 8 and Comparative Examples 17-17 the transdermal permeability of the preparation for transdermal administration was tested using a hairless mouse.
  • the skin of a female hairless mouse (5-week old: Nippon Chariser Slipper) was peeled off and set in a Franz diffusion cell.
  • 0.5 mL of the transdermal formulation prepared in Examples and Comparative Examples was administered to the acceptor side of the diffusion cell, and the amount of solifenacin that passed through the receptor side over time was quantified.
  • the transdermal permeation rate of each transdermal preparation was calculated from the amount of the drug permeated through the skin for 24 hours from the start of the test.
  • As a receptor solution a pH 7.4 isotonic phosphate buffer was used.
  • the cell temperature was 32 ° C.
  • Comparative Example 1 shows the absorbency of solifenacin succinate alone
  • Comparative Example 2 shows the absence of the transdermal penetration enhancer
  • Comparative Examples 3-7 show the results of the addition of a known transdermal penetration enhancer. Show. Results and Discussion
  • Table 1 the percutaneous administration of sorifenacin obtained in Examples 1 to 6 and 8 showed significantly higher skin permeability than the comparative example. The effect difference was several tens to several hundreds of times, and achieved an unexpectedly improved skin permeability.
  • Example 10 (PIB rubber-based adhesive tape)
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer (Cariflex TR1101: El Chemical) 5.6 g of a hydrocarbon tackifier (Alcon P100: Arakawa Chemical) was added in an amount of 1.4 g, and toluene was further added to dissolve it uniformly.
  • lg of isopropyl myristate (IPM-EX0; manufactured by Nikko Chemical Co., Ltd.) was mixed to dissolve 2 g of solifenacin-free base. It was applied on a release liner so that the thickness after drying was 10 Om, and dried to form a plaster layer. Next, a plaster layer was adhered to a support (a polyester film having a thickness of 12 // m) to obtain a transdermal preparation of the present invention.
  • Example 12 (Silicone adhesive tape)
  • solifenacin succinate 2 g was taken and dissolved in 78 g of diethylene glycol monoethyl ether. Then, 20 g of isopropyl myristate was mixed and stirred to obtain a solifenacin solution. 1 OmL of this solution was filled into a pressure-accumulation type spray container (15 mL capacity, spray volume about 0.05 mL) to obtain a spray.
  • the transdermal administration method of the present invention containing solifenacin or a salt thereof as a main component achieves extremely excellent transdermal permeability of solifenacin.
  • the difference in the effect is an unexpected increase in permeability of up to several hundred times, practically several tens times, and has shown great utility as a means of preventing and treating urinary or respiratory diseases of solifenacin. To provide.

Abstract

ソリフェナシンまたはその塩を主成分とし、選択された経皮透過促進剤として脂肪酸エステル、テルペン等を利用すること等の手段を採用することによって、ソリフェナシンまたはその塩の経皮透過性を著しく改善し、最大数百倍、実用的に数十倍の透過性の向上という予期出来ない効果差を見いだし、経皮的に有効成分を体内に供給可能な医薬組成物とすることに成功した。

Description

明 細 書 発明の名称
ソリフエナシンの経皮投与製剤およびその経皮透過改善方法 技術分野
本発明は、 (+ ) 一 ( 1 S , 3， R) 一キヌクリジン一 3 ' —ィル 1—フエニル - 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 2—力ルポキシレー下 （以下、 単に
「ソリフエナシン」 という）またはその塩を主成分とする経皮投与製剤およびその経 皮透過改善方法に関する。 背景技術
経皮投与製剤は、 皮膚を介して生理活性物質を体内に送達せしめる製剤であり、 近年活発に研究開発が行われている。老人等の嚥下困難な患者にとって、錠剤、 カブ セル剤等の'経口剤は服用が難しいといった問題を有している。また注射剤については、 その投与に当たって通院が必要であり、慢性疾患の場合、毎日の投薬が患者にとって 大きな負荷となっている。一方、経皮投与製剤は、投与に当たって患者自身が製剤を 皮膚に貼付あるいは塗布すれば良く、 自己管理が容易で、副作用が生じた場合には直 ちに投薬を中止できると行ったメリツトも有する。以上のことから、経皮投与製剤は 老人、小児を含めたいずれの患者においても投与が簡便なことから、患者のコンブラ ィアンスの.向上が期待できる製剤として注目されている。
しかし、 皮膚は本来、 人間を外界の環境変化から守る構造を有しており、 特に最 外に位置する角質層がその役割を果たしている。従い、皮膚は物質の浸入を制限する 機能を持っており、生理活性物質においても同様に、その経皮透過は非常に制限され る。生理活性物質の中でも、分子量が小さく、融点が低いニトログリセリンやニコチ ンといつた生理活性物質は経皮透過性が良好であることが知られているが、一般的に 生理活性物質の経皮透過性は非常に低ぐそれらが体内で薬効を発揮する量 (有効量） を皮膚を介して体内に送達させることは非常に困難である。そこで係る問題を解決す ベく、 生理活性物質の経皮透過性を促進させる物質の探索が数多く報告されている。 例えば、 以下のような経皮透過促進剤が知られている。
セバシン酸ジェチル （国際公開パンフレツト W0 9 2 / 1 9 2 7 1号公報）、 ラウリ ン酸ジエタノールアミド （特開平 1 1一 3 3 5 2 8 1号公報）、 N—メチルー 2—ピ 口リドン （特開平 8— 1 1 3 5 3 3号公報）、 ラウ口イルマクロゴール— 6—グリセ ライド （国際公開パンフレツト W0 9 5 / 2 8 9 3 2号公報、米国 5503843号）、 プロピ レングリコールモノラウレート （特開平 8— 4 0 9 3 7号公報、 米国 5059426号、 米 国 5053227号、 米国 4973468号、 米国 5006342号、 米国 4906463号、 米国 5006342号）、 ト リアセチン （特開 2 0 0 1—3 9 8 6 5号公報、 米国 5601839号：約 8 . 0以上の p Ka を有する塩基性薬物の経皮透過促進剤）、 ミリスチン酸イソプロピルおよびパル ミチン酸イソプロピル（特開 2 0 0 1 - 1 3 1 0 8 9号公報、特開平 8— 2 2 5 4 4 8号公報）、 1 一メントール （特開 2 0 0 0— 1 1 9 1 9 5 )。
ソリフエナシンは、 キヌクリジン誘導体であって、 強力でかつ選択的なムス力 リン M3受容体拮抗剤である （日本国特許第 3014457号、 米国 6017927号)。 その薬 理作用は、 泌尿器疾患 （過活動膀胱、 過敏性腸症候群、 神経性頻尿、 神経因性膀 胱、 夜尿症、 不安定膀胱、 膀胱痙縮及び慢性膀胱炎等)、 又は、 呼吸器疾患 （慢性 閉塞性呼吸器疾患、 慢性気管支炎、 喘息及び鼻炎等） の予防，治療剤としての有 用性が期待されている。
しかしながら、 ソリフエナシンの経皮投与製剤およびその経皮透過改善方法は、 未だ知られていない。 発明の開示
本発明の解決すべき課題は、 ソリフエナシンの経皮投与製剤およびその経皮透 過改善方法を提供することである。
本発明者らは、 ソリフエナシンの有用な適応症である泌 器疾患又は呼吸器疾患 の予防 ·治療における対象患者が高齢者である場合が多いことに着目し、利便性の点 から経皮投与製剤の開発に着手した。 し力、しながら、本発明者らの実験により、 ゾリ フエナシン自体は体内で薬効を発揮する量（有効量）を皮膚を介して透過させること が困難であることが判明した。
そこで本発明者らは、 ソリフエナシンまたはその塩を経皮的に体内に供給するた めに、該薬物の経皮透過性を促進させるための種々の手段を検討した。ソリフエナシ ンの有効な治療効果を得るためには皮膚透過性の種差等を考慮した場合、ヘアレスマ ウスで 40 ^ g / c m 2 /hの皮膚透過速度が必要であるものと予想し、 一般に知ら れている吸収促進剤の適用を検討したが、その多くは十分な治療効果を期待できる皮 膚透過速度を示さなかった。ところが、そうした中で特定の経皮透過促進剤が特異的 に目的効果を達成できることを見出した。すなわち、本発明においては、 ソリフエナ シンまたはその塩を主成分とし、脂肪酸エステル、 テルペン等を単独で、 またはそれ らの組み合わせにより、ソリフエナシンまたはその塩の経皮透過性を著しく改善する ことを見出し、本発明を完成するに至った。本発明における吸収促進剤使用の場合は、 それぞれの吸収促進剤を単独で使用した場合であつても、必要と予想される皮膚透過 速度をいずれも十分に凌駕しておりソリフエナシンまたはその塩の治療効果を期待 でき得るものであった。
すなわち本発明は、
1 . 1 ) ソリフエナシン （化学名：（+) ― ( 1 S , 3 ' R) 一キヌクリジン一 3 ' ーィル 1—フエニル一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 2—カル ポキシレート） またはその塩、 および
2) 少なくとも脂肪酸エステル、 テルペン類から選択される経皮透過促進剤 の 1種以上、
からなるソリフエナシン経皮投与製剤、
2.脂肪酸エステルが、炭素数 6乃至 22のカルボン酸と炭素数 1乃至 12のアルキ ルアルコールとのエステル体である上記 1に記載の経皮投与製剤、
3. 脂肪酸エステルが、 ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル及び ミリスチン酸ブチルから選択される 1種以上である上記 2に記載の経皮投与製 剤、
4. テルペン類が、 卜メントール、 リモネン及びシネオールから選択される 1種以上 である上記 1に記載の経皮投与製剤、
5. さらに水と混合し、 pHを 5. 0-8. 0とした上記 4に記載の経皮投与製剤、
6. アクリル系、ゴム系またはシリコーン系から選ばれる少なくとも一種の粘着剤を 更に含む上記 1力、ら 5のいずれかに記載の経皮投与製剤、
7. ソリフエナシン （化学名：（+ ) - (I S, 3' R) —キヌクリジン—3' —ィ ル 1—フエ二ルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 2—力ルポキ シレート）またはその塩からなる経皮投与製剤であって、以下から選ばれる 1種 または 2種の手段を導入する経皮透過改善方法、
1)ソリフエナシンまたはその塩を含む製剤を、脂肪酸エステルとの混合系にす ること。
2)ソリフエナシンまたはその塩を含む製剤を、テルペン類との混合系にするこ と。
8. ソリフエナシン （化学名： （+ ) ― (1 S, 3' R) 一キヌクリジン— 3' —ィ ル 1一フエニル一 1， 2， 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリン一 2—力ルポキ シレート） またはその塩からなる経皮投与製剤であって、 p Hを約 5 . 0 - 8 . 0に調整した、水とテルペン類との混合系にすることを特徴とするソリフエナシ ンまたはその塩の経皮透過改善方法、
に関する。 発明を実施するための最良の形態
本発明のソリフエナシンまたはその塩を含有する経皮投与製剤についてさらに詳 細に説明する。
本発明で用いられる薬物は、 ソリフエナシンおよびその塩から選ばれた少なくと も 1種である。.ソリフエナシ の塩としては、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等の無機塩、 又は酢酸、 コハク酸、 シユウ酸、 マレイン酸、 フマール酸、 クェン酸、 乳酸等の有機 酸との酸付加塩がある。本発明において特に好ましい薬物としては、ソリフエナシン フリ一ベース又はコハク酸ソリフエナシンが例示される。
本発明で用いられる経皮透過改善方法は、ソリフエナシンまたはその塩を主成分と し、選択された経皮透過促進剤として脂肪酸エステル、テルペン等を利用することか らなる。 ,
本発明における経皮透過性の促進、 経皮透過性の改善とは、 ソリフエナシンの経 皮透過性を増加させることを意味する。 例えば、 ヘアレスマウスの皮膚等を用いて、 フランツ型拡散セルにより in vi tro の経皮透過試験を行うとき、ソリフエナシンの 皮膚透過速度が 4 0 gノ c m 2 Zh以上となる場合に、 経皮透過性が促進された、 または経皮透過性が改善されたということができる。当該皮膚透過速度は、ソリフエ ナシンの有効な治療効果を得るための上記実験系における基準値のひとつであり、限 定的に解釈されるべきではない。 本発明は、 選択された経皮透過促進剤を使用することで、 より一層のソリフエナ シンの経皮透過効果を達成可能である。本発明で選択された経皮透過促進剤としては、 脂肪酸エステル、 テルペンから選ばれる 1種又は 2種以上を使用することが出来る。 本発明の経皮投与製剤に用いる脂肪酸エステルとしては、 炭素数 6ないし 2 2、 好ましくは 1 0〜2 0、より好ましくは 1 2〜1 8の脂肪族モノカルボン酸と、炭素 数 1ないし 1 2、好ましくは 2〜8、より好ましくは 3〜 6のアルキルアルコ ルと のエステル体が挙げられ、具体的にはミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソ プロピル、 ミリスチン酸ブチルが好ましい。 さらに好ましくは、 ミリスチン酸イソプ 口ピル、パルミチン酸イソプロピルが挙げられる。脂肪酸エステルは、 ソリフエナシ ン塩及びソリフエナシンフリ一ベースの両方で促進効果が達成できる。
'本発明の経皮投与製剤に用いるテルペンとしては、 例えば、 卜メントール、 リモ ネン、 シネオール、 メントン等が挙げられる。 さらに好ましくは、 卜メントールが挙 げられる。 また、 これらテルペン類を主成分とするハツ力油、 オレンジ油、 テレビン 油、ユーカリ油等も使用できる。 テルペン類は、 ソリフエナシン塩で特に促進効果が 達成でき、 水との混合系が好ましく、 より好ましくは p H調整がなされた系である。 具体的には p Hを約 5 . 0 —約 8 . 0、 好ましくは約 6 . 0—約 8 . 0、 最も好まし くは約 7 . 0 —約 8 . 0とすることが望ましい。 P H 5 . 0未満の場合は溶液中の解 離型ソリフエナシン濃度が高すぎて有効量の経皮透過が困難となる。 pH 8 . 0より 大きい場合はソリフエナシンフリーベースの析出が懸念される。 水との混合系とは、 ソリフエナシンまたはその塩を水と混合し、 ローション、軟膏、 ゲル剤或いは含湿性 の不織布による貼付剤にした系のことを意味する。
本発明が適用されるソリフエナシンまたはその塩を主成分とし、 経皮透過性が改 善された製剤の態様は、製薬学的に許容されるものであれば特に限定されないが、具 体的にはテープ剤、 パップ剤、 ゲル剤、 クリーム剤、 ゲル状クリーム剤、 硬膏剤、 リ ザ一バ一型パッチ、リニメント剤、エアゾール剤、軟膏剤、ローション、スプレー剤、 乳剤等皮膚に適用して、局所的或いは全身的に主成分の薬理効果を発現させうる製剤 等が挙げられる。本発明の経皮投与製剤の各剤型の調製は特に制限はなく、従来より 外用剤の調製法として使用されている方法を使用することができる。例えば日本国特 許第 2852816号（WO94/26309)第 3ページ以降に記載の各種製剤の詳細な調製法を適 用できる。
本発明の経皮投与製剤には、必要に応じて製薬学的に許容される賦形剤（例えば、 ワセリン、 固形パラフィン、 ォリーブ油、 ゴマ油、 綿実油、 流動パラフィン、 ラノリ ン、 高級脂肪酸アルコール（例、 セタ.ノール、 ステアリルアルコール、 ォレイルアル コール等)、 高級脂肪酸 （例、 ミリスチン酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸、 ォレイ ン酸等)、 ロウ （例、 サラシミツロウ、 ミツロウ、 鯨ロウ、 等)、 脂質類 （例、 大豆レ リン等）、シリコン油などの油性基剤水、マクロゴール類（例、マクロゴール 4 0 0、 マクロゴール 6 0 0、マクロゴール 1 0 0 0、 マクロゴール 1 5 0 0、 マクロゴール 4 0 0 0、 マクロゴール 6 0 0 0等）、 炭素数 2〜 5のアルカンジオール (例、 ダリ セリン等）、 炭素数 2〜 5のアル力ントリオール (例、 プロピレングリコール、 1 , 3—ブチレングリコール等）、 ポリピニルアルコール（P VA；)、 ポリアクリル酸 (P AA) ,ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビ二ルポリマー、高吸水性樹脂（例、 PVAと PMのブロックポリマ一 （例、 住友化学社製スミカゲル S P— 5 1 0等） 等） などの水性基剤などが挙げられ、 これらは単独または 2種以上併用してもよい）、 ゲ ル化剤（例えばカルポキシビニル重合体、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシ プロピルセルロース、 カルポキシメチルセルロース、 アルギン酸ナトリウム、 ポリビ ニルアルコ一ル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、カンテン等)、 p H調節剤（例えば、 塩酸、 硫酸、 酢酸等の無機酸、 コ八ク酸、 マレイン酸等の有機酸)、 アルカリ類 （水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 トリエタノールァミン等)、 安定化剤、 可溶化剤
( α—シクロデキストリン、 i3—シクロデキストリン、アーシクロデキストリン等)、' 溶解補助剤（例えばエチレングリコール類（エチレングリコール、 ジエチレングリコ ール、 トリエチレングリコール、 ジエチレングリコールモノェチルエーテル）、 ダリ セリン、 プロピレングリコ一ル、 1 , 3-ブチレングリコール、 ポリエチレングリコ一 ル、 ポリプロピレングリコール、 メチルアルコール、 エチルアルコール、 プロパノ一 ル、ィソプロパノール、ブ夕ノール、 t -ブ夕ノ一ル、へキサノール、ォクタノール等）、 抗酸化剤 （ァスコルビン酸、 ステアリン酸エステル、 ァスコルビン酸ナトリウム、 ト コフェロール（α—トコフエロール、 3一トコフエロール、 アートコフエロール、 （3 —トコフエ口一ル等の d体、 1体、 （dl体） およびこれらのエステル誘導体、 ノルジ ヒドログァセレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、 tert—プチルヒドロキノン没 食子酸エステル （ェチル、 プロピル、 イソアミル等のエステル）、 1一ォキソ一 3— メチルー 4一イソプロピルベンゼン等)、 界面活性剤 （例、 ポリオキシエチレンソル ビ夕ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキ シエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキ シエチレンアルキルァリールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ブロッ クポリマー型非イオン性界面活性剤（プル口ニック L—6 2 , L - 6 4 , F - 6 8 ) などの非イオン性界面活性剤；ソディウムラゥリルスルフェイト （S L S )などのィ オン性界面活性剤)、 緩衝剤 （例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩 衝液等)、 粘稠剤 （例、 カードラン、 カンテン、 ムチン、 ゼラチン、 ぺクチン、 カラ ギ一ナン、 キチン、 キトサン、 口一カストビンガム、 トラガントガム、 キサンタンガ ム、 プルラン、 スクラルフェート等)、粘着剤（具体的には、 アクリル系粘着剤（例、 2一ェチルへキシルァクリレート、酢酸ビエル、 ェチルァクリレート、 メタクリレー ト、 メトキシェチルァクリレート、 アクリル酸の少なくとも 2種の共重合体 （例'、 Nat ional s tarch & chemical社 Duro-Tak 2287等）、 シリコーン系粘着剤 （例、 ポリ シロキサン）、 ゴム系粘着剤（例えば天然および合成ゴム（例、ポリイソプチレン（P
1 B )、 ネオプレン、 ポリブタジエン、 ポリイソプレン等）、 ポリウレタン、 スチレン 一イソプレン一スチレンブロック共重合体 ( S I S )、 スチレン一ブタジエンースチ レンブロック共重合体 ( S B S ) ) などが挙げられ、 これらは単独または二種以上を 併用してもよい）、 粘着増強剤 （例えば、 ロジン系樹脂、 テルペン系樹脂等の天然樹 脂； C 5系や C 9系に代表される石油樹脂、クマロン'ィンデン樹脂等の合成樹脂等)、 防腐剤 （安息香酸、 安息香酸ナトリウム、 パラォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ安 息香酸プロピル、 パラォキシ安息香酸ブチル等） が含有されても良い。
本発明の経皮投与製剤において、 ソリフエナシンまたはその塩の配合量は、 治療 学的に有効な量あるいは予防学的に有効な量であれば特に制限されない。好ましくは、 本発明の経皮投与製剤全体の 0 . 5— 8 5重量％であり、さらに好ましくは 1一 7 0 重量％である。薬物のより好ましい配合量は 1一 6 0重量％、さらにより好ましい配 合量は 1一 5 0重量％である。
経皮透過促進剤の配合量は、 ソリフエナシンおよびその塩を治療学的に有効な量 あるいは予防学的に有効な量を経皮透過させ得る量であれば限定的には解釈されな い。 脂肪酸エステルの場合は好ましくは 0 . 1— 5 0重量％、 さらに好ましくは 0 .
2— 4 0重量％である。 より好ましくは 0 . 5— 3 0重量％である。 0 . 1 %重量未 満の配合量では、ソリフエナシンを、およびその塩を有効量経皮透過させることが困 難である。 また、 5 0重量％以上配合した場合には、 皮膚刺激が懸念される。 なお、 ソリフエナシンフリーベースの場合には、好ましい経皮透過促進剤としてミリスチン 酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルが例示され、その配合量として、 5 〜2 5童量％、より好ましくは 5〜2 0重量％、特に好ましくは 5〜1 5重量％であ る。 テルペンの場合は好ましくは 0 . 1— 2 0重量％、 さらに好ましくは 0 . 2— 1 TJP2005/002960
5重量％である。 より好ましくは 0. 5— 10重量％である。 0. 1%重量未満の配 合量では、ソリフエナシンを、およびその塩を有効量経皮透過させることが困難であ る。 また、 20重量％以上配合した場合には、 皮膚刺激が懸念される。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 これらにより本発明の範 囲が限定的に解釈されるものではない。
また各種経皮透過促進剤の配合量は、 皮膚刺激を与える投与量、 通常使用され る量を考慮して決定した。
(A) 脂肪酸エステルまたはテルペン類による経皮透過改善
実施例 1 ：コハク酸ソリフエナシン経皮投与製剤の調製 （Transcutol/IPM) コハク酸ソリフエナシンを 0. l gとり、 ジエチレングリコールモノェチルエー テル （Transcutol P®； GATTEFOSSE社製） 3. 9 gに溶解後、 ミリスチン酸ィソプ 口ピル （IPM— EX®; 日光ケミカル社製） l gを混合、 撹拌し、 ソリフエナシン 経皮投与製剤を得た。 実施例 2 ：ソリフエナシン経皮投与製剤の調製 （Transcutol/IPM)
ソリフエナシン 'フリーベースを 0. l gとり、 ジエチレングリコールモノェチ ルェ一テル （Transcutol P®； GATTEFOSSE社製） 3. 9 gに溶解後、 ミリスチン酸 イソプロピル （IPM— EX®; 日光ケミカル社製） l gを混合、 撹拌し、 ソリフエ ナシン経皮投与製剤を得た。 実施例 3 ：ソリフエナシン経皮投与製剤の調製 (Transcutol/IPP)
ソリフエナシン 'フリ一ベースを 0. l gとり、 ジエチレングリコールモノェチ ルエーテル （Transcutol P® ; GATTEFOSSE社製） 3. 9 gに溶解後、 パルミチン酸 イソプロピル （IPP®; 日光ケミカル社製） l gを混合、 撹拌し、 ソリフエナシン 経皮投与製剤を得た。 実施例 4 ：コハク酸ソリフエナシン経皮投与製剤の調製 （Transcutol/卜メントー ル）
コハク酸ソリフエナシンを 0. 1 gとり、 ジエチレングリコールモノェチルェ一 テル （Transcutol P®； GATTEFOSSE社製） 2. 8 gに溶解後、 さらに、 卜メントー ル （ナカライテスク社製) 0. l gを加え溶解させた。 次いで pH7. 4リン酸緩 衝液 1. 75 gおよび 1N—水酸化ナトリウム溶液 0. 25 gを混合、 撹拌し、 ソリフエナシン経皮投与製剤を得た。 実施例 5 ：ソリフエナシン経皮投与製剤の調製 （Transcutol/卜メントール） ソリフエナシン ·フリーべ一'スを 0. l gとり、 ジエチレングリコールモノェチ ルエーテル （Transcutol P®； GATTEFOSSE社製） 2. 8 gに溶解後、. さらに、 卜 メントール （ナカライテスク社製） 0. l gを加え溶解させた。 次いで精製水 2 gを混合， 撹拌し、 ソリフエナシン経皮投与製剤を得た。 実施例 6：コハク酸ソリフエナシン経皮投与製剤の調製（Transcutol/R+リモネン） コハク酸ゾリフエナシンを 0. l gとり、 ジエチレングリコールモノェチルェ一 テル （Transcutol P®； GATTEFOSSE社製） 2. 8 gに溶解後、 さらに、 R+リモネン (関東化学社製） 0. l gを加え溶解させた。 次いで pH7. 4リン酸緩衝液 1. 75 gおよび 1N—水酸化ナトリウム溶液 0. 25 gを混合、 撹拌し、 ソリフエ ナシン経皮投与製剤を得た。 実施例 7 ：ソリフエナシン経皮投与製剤の調製 （Transcutol/IPM/|-メント-ル） ゾリフエナシン 'フリーベースを 0. 1 gとり、 ジェチレングリコ一ルモノェチ ルエーテル （Transcutol P； GATTEFOSSE社製） 3. 8gに溶解後、 ミリスチン酸ィ ソプロピル （IPM— EX ; 日光ケミカル社製） l gおよび卜メントール （ナカライ テスク社製） 0. l gを混合、 撹拌し、 ソリフエナシン経皮投与製剤を得た。 実施例 8 ： (アクリル系粘着剤/ IPM)
アクリル系粘着性高分子 （Duro- Tak 2287： National starch & chemical社製） と して、 7 gを含む酢酸ェチル溶液に 1 gのミリスチン酸イソプロピル （IPM— EX 0;日光ケミカル社製）を混合し 2 gのソリフエナシンフリーベースを溶解させた。 離型ライナー上に乾燥後の厚さが 100 zmとなるように塗布、 乾燥して膏体層 を形成した。 次に、 支持体 （厚さ 12 mのポリエステルフィルム） に膏体層を 貼り合わせ、 本発明の経皮投与製剤を得た。 比較例 1 ：コハク酸ゾリフエナシン経皮投与製剤の調製 （精製水、 コハク酸ソリ フエナシンのみの吸収性確認）
コハク酸ソリフエナシンを 0. l gとり、 精製水 4. 9 gに溶解し、 ソリフエナ シン経皮投与製剤を得た。 ' 比較例 2 ：ソリフエナシン経皮投与製剤の調製 （Transcutol, 促進剤なし） ソリフエナシン .フリーベースを 0. l gとり、 ジエチレングリコールモノェチ ルエーテル （Transcutol P®； GATTEFOSSE社製） 4. 9 gに溶解し、 ソリフエナシ ン経皮投与製剤を得た。 比較例 3：コハク酸ソリフエナシン経皮投与製剤の調製（Transcutol/lauric acid) コハク酸ソリフエナシンを 0. l gとり、 ジエチレングリコールモノェチルエー テル （TranscutolP®； GATTEFOSSE社製） 4. 4 gに溶解後、 ラウリン酸 （関東化 学社製） 0. 5 gを混合、 撹拌し、 ソリフエナシン経皮投与製剤を得た。 比較例 4 ：コハク酸ソリフエナシン経皮投与製剤の調製 （Transcutol/NMP) コハク酸ソリフエナシンを 0. l gとり、 ジエチレングリコールモノェチルェ一 テル （Transcutol P®； GATTEFOSSE社製） 4. 8 gに溶解後、 N—メチル— 2—ピ 口リドン （Pharmasolve®； I SPジャパン社製） 0. 1 gを混合、 撹拌し、 ソリ フエナシン経皮投与製剤を得た。 比較例 5 ：コ八ク酸ソリフエナシン経皮投与製剤の調製 （Transcutol/Labrafil) コハク酸ソリフエナシンを 0. l gとり、 ジェチレングリコ一ルモノェチルェ一 テル （Transcutol P®； GATTEFOSSE社製） 4. 65 gに溶解後、 ラウ口イルマクロ ゴール— 6—グリセライド （LabrafilM2130CS®； GATTEFOSSE社製） 0. 25 gを 混合、 撹拌し、 ソリフエナシン経皮投与製剤を得た。 比較例 6 ：ソリフエナシン経皮投与製剤の調製 （Transcutol/PGML)
ソリフエナシン ·フリ一ベースを 0. l gとり、 ジェチレングリコ一ルモノェチ ルエーテル （Transcutol P®； GATTEFOSSE社製） 3. 9 gに溶解後、 プロピレング リコールモノラウレート （Lauroglycol 90®； GATTEFOSSE社製） 1 gを混合、 撹拌 し、 ソリフヱナシン経皮投与製剤を得た。 比較例 7 ：ソリフエナシン経皮投与製剤の調製 （Transcutol/トリァセチン） ソリフエナシン 'フリーベースを 0 · l gとり、 ジエチレングリコールモノェチ ルエーテル （Transcutol P®； GATTEFOSSE社製） 3 . 9 gに溶解後、 トリァセチン (ダイセル化学社製） 1 gを混合、撹拌し、 ソリフエナシン経皮投与製剤を得た。 試験例 1 ： in vi tro経皮透過性試験
実施例 1— 6、 8および比較例 1一 7で経皮投与製剤のへアレスマウス経皮透 過性を試 mした。 雌性へアレスマウス （5週令： 日本チヤ一ルスリパー） の皮膚 を剥離し、 フランツ型拡散セルにセットした。 実施例および比較例で製した経皮 投与製剤 0 . 5 mLを拡散セルの acceptor側に投与し、経時的に receptor側に透 過したソリフエナシン量を定量した。 試験開始 2 4時間に渡り経皮透過した薬物 量から、 各経皮投与製剤の経皮透過速度を算出した。 receptor溶液としては、 p H7. 4等張リン酸緩衝液を用いた。 セル温度は 3 2 °Cとした。
in vi tro経皮透過性試験結果
Figure imgf000016_0001
*比較例 1は、 コハク酸ソリフエナシン単味の吸収性を示し、 比較例 2は、 経皮 透過促進剤の配合なし、 比較例 3— 7は、 公知の経皮透過促進剤を配合した結果 を示す。 結果および考察 表 1に示すように、 実施例 1〜6、 8で得られたソリフエナシン経皮投与製剤 では比較例に比し、 著しく高い皮膚透過性が認められた。 その効果差は、 数十倍 〜数百倍であり、 予測を超える皮膚透過性の向上を達成した。
(B ) 経皮投与製剤 （ゲル剤、 軟膏剤、 スプレー剤）
実施例 9 ： (アクリル系粘着テープ剤）
ァクリル系粘着性高分子 (Duro-Tak 2287： Nat ional s tarch & chemical社製） と して 7 gを含む酢酸ェチル溶液に 1 gのパルミチン酸イソプロピル （IPP— E X 0 ;日光ケミカル社製）を混合し 2 gのソリフエナシンフリーベースを溶解させた。 離型ライナー上に乾燥後の厚さが 1 0 0 mとなるように塗布、 乾燥して膏体層 を形成した。 次に、 支持体 （厚さ 1 2 mのポリエステルフィルム） に膏体層を 貼り合わせ、 本発明の経皮投与製剤を得た。 実施例 1 0 ： (PIBゴム系粘着テープ剤）
ポリイソブチレン系粘着性高分子 （ハイモール 6 H：新日本石油化学） 5 . 6 g に炭化水素系粘着付与剤 （アルコン P100：荒川化学） 1 . 4 gを加え、 更にトル ェンを添加し均一に溶解させた。 この溶液に 1 gのミリスチン酸イソプロピル (IPM- E X0； 日光ケミカル社製） を混合し 2 gのソリフエナシンフリーベース を溶解させた。 離型ライナー上に乾燥後の厚さが 1 0 0 mとなるように塗布、 乾燥して膏体層を形成した。 次に、 支持体 （厚さ 1 2 mのポリエステルフィル ム） に膏体層を貼り合わせ、 本発明の経皮投与製剤を得た。 実施例 1 1 ： (SISゴム系粘着テープ剤）
スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体 （カリフレックス TR1101：シ エルケミカル） 5. 6 gに炭化水素系粘着付与剤（アルコン P100:荒川化学） 1. 4gを加え、 更にトルエンを添加し均一に溶解させた。 この溶液に l gのミリス チン酸イソプロピル （IPM— EX0 ; 日光ケミカル社製） を混合し 2 gのソリフエ ナシンフリーベースを溶解させた。 離型ライナー上に乾燥後の厚さが 10 O m となるように塗布、 乾燥して膏体層を形成した。 次に、 支持体 （厚さ 12 //mの ポリエステルフィルム） に膏体層を貼り合わせ、 本発明の経皮投与製剤を得た。 実施例 12 ： (シリコン系粘着テープ剤）
シリコン系粘着性高分子 （BIO- PSA R7-4201：ダウコ一ニングアジア社製） として 7 gを含むヘプタン溶液に 1 gのミリスチン酸イソプロピル （IPM— EX0 ; 日光 ケミカル社製） を混合し 2 gのソリフエナシンフリーべ一スを溶解させた。 離型 ライナー上に乾燥後の厚さが 10 O ^mとなるように塗布、 乾燥して膏体層を形 成した。 次に、 支持体 （厚さ 12 mのポリエステルフィルム） に膏体層を貼り 合わせ、 本発明の経皮投与製剤を得た。 実施例 13 (ゲル剤）
30 gの水に力一ポポール 1 gを加えて膨張させ、 これにトリエタノ一ルァミン 0. 5 gを加えてゲル化させた。一方、 コハク酸ソリフエナシン 2 gを水 16. 5 gに溶 解させ、水酸化ナトリウムにて pHを 7.4に調製しこれにトランスクトール 50 gを混 合し更に 1一メントール 2 gを混合物に溶解する。これら両者を混合しゲル剤とした。 実施例 14 (軟膏剤）
2 gソリフエナシンフリーべ一スをとり、 8 O gの白色ワセリン、 10 gミリスチン 酸イソプロピル、 3 g鯨ロウ、 2 gポリオキシエチレンラウリルェ一テルリン酸ナト リウム、 0 . 0 5 gパラォキシ安息香酸ブチルを加え加温して 8 0 °Cに保ち、全成分 が透明溶解液になった後、 ホモミキサーで均一に混和した。その後、撹拌しながら室 温まで下げることによって軟膏剤を得た。 実施例 1 5 (スプレー剤）
コハク酸ソリフエナシンを 2 gとり、 ジエチレングリコールモノェチルエーテル 7 8 gに溶解後、 ミリスチン酸イソプロピル 2 0 gを混合、 撹拌しソリフエナシ ン溶液を得た。 この溶液 1 O mL を蓄圧タイプのスプレー容器 （1 5 mL容量、 噴 霧量約 0 . 0 5 mL) に充填しスプレー剤を得た。 産業上の利用可能性
以上のように、 本発明にかかるソリフエナシンまたはその塩を主成分とする経 皮投与方法は、 極めて優れたソリフエナシンの経皮透過性を達成する。 その効果 差は、 最大数百倍、 実用的に数十倍の透過性の向上という予期出来ないものであ つて、 ソリフエナシンの泌尿器疾患又は呼吸器疾患の予防 ·治療剤における手段 として大きな有用性を提供するものである。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 1) ソリフエナシン (化学名： （+) 一 (1 S, 3， R) 一キヌクリジン一 3' —ィル 1—フエニル— 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリンー 2—カル ポキシレート） またはその塩、 および
2) 少なくとも脂肪酸エステル、 テルペン類から選択される経皮透過促進剤 の 1種以上、
からなるソリフエナシン経皮投与製剤。 .
2.脂肪酸エステルが、炭素数 6乃至 22のカルボン酸と炭素数 1乃至 12のアルキ ルアルコールとのエステル体である請求の範囲 1に記載の経皮投与製剤。
3. 脂肪酸エステルが、 ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル及び ミリスチン酸ブチルから選択される 1種以上である請求の範囲 2に記載の経皮 投与製剤。
4. テルペン類が、 卜メントール、 リモネン及びシネオールから選択される 1種以上 である請求の範囲 1に記載の経皮投与製剤。
5.さらに水と混合し、 pHを 5. 0-8. 0とした請求項 4に記載の経皮投与製剤。
6. アクリル系、ゴム系またはシリコーン系から選ばれる少なくとも一種の粘着剤を 更に含む請求項 1力 ら 5のいずれかに記載の経皮投与製剤。
7. ソリフエナシン （化学名： （+ ) — (1 S, 3 ' R) 一キヌクリジン一 3' —ィ ル 1—フエニル一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリンー 2—カルポキ シレート）またはその塩を主成分とする経皮投与製剤であって、以下から選ばれ る 1種または 2種の手段を導入する経皮透過改善方法；
1)ソリフエナシンまたはその塩を含む製剤を、脂肪酸エステルとの混合系にす ること。 2)ソリフエナシンまたはその塩を含む製剤を、テルペン類との混合系にするこ と。 '
8. ソリフエナシン （化学名： （+ ) — (1 S, 3' R) —キヌクリジン— 3' —ィ ル 1一フエニル一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 2—力ルポキ シレート） またはその塩からなる経皮投与製剤であって、 pHを約 5. 0— 8. 0に調整した、水とテルペン類との混合系にすることを特徴とするソリフエナシ ンまたはその塩の経皮透過改善方法。
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