WO2006070735A1 - ソリフェナシンまたはその塩の安定な粒子状医薬組成物 - Google Patents

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binder
salt
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Hiroyuki Umejima
Hiroshi Ohi
Katsumi Saito
Yuko Taketani
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Astellas Pharma Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a stable particulate pharmaceutical composition comprising solifenacin or a salt thereof and a specific binder, a method for producing the same, an orally disintegrating tablet containing the particulate pharmaceutical composition, and the particulate
  • the present invention relates to a method for stabilizing a pharmaceutical composition.
  • Solifenacin has the following formula (I)
  • a series of quinutaridin derivatives including the solifenacin or salt thereof Muscarinic M receptor
  • Example 8 of Patent Document 1 describes a method for producing solifenacin hydrochloride, in which crystals crystallized in a mixed solvent consisting of acetonitrile and jetyl ether have a melting point of 212 to 214 ° C.
  • Non-patent document 1 published by the Ministry of Health, Labor and Welfare in June 2003 describes the concept of formulation standards, that is, the decomposition products (impurities) in formulations that are recognized in stability tests. Yes.
  • the threshold value for the safety confirmation of the degradation product in the drug product is the threshold of the degradation product contained in the drug substance. If the percentage is 1.0% or the total daily intake of degradation products is 50 zg, whichever is lower, and the amount of drug substance administered daily is 10 mg or more and 100 mg or less, degradation in the drug product
  • the threshold for product safety confirmation is stated as the lower of the percentage of degradation products in the drug substance, 0.5%, or the total daily intake of degradation products, 200 ig. .
  • a drug content of 5 mg is included in the drug substance.
  • the percentage of degradation products is 1.0% or less.
  • the percentage power of degradation products contained in the drug substance is SO.5% or less.
  • solifenacin preparations currently scheduled to be sold based on the results of clinical trials are 2.5 mg tablets, 5 mg tablets and 10 mg tablets. These preparations have the stability described in Non-Patent Document 1.
  • the amount of the main degradation product of solifenacin succinate (hereinafter abbreviated as F1) to the total amount of solifenacin succinate and its degradation product should be set to 0.5% or less, and more preferably the product lot It was considered necessary to control to 0.4% or less including the interval and error during testing.
  • solfanacin and its salts have very high solubility and very strong bitterness astringency in various solvents. Therefore, in order to develop highly convenient formulations such as particles or powders to be included in orally disintegrating tablets of solifenacin or its salts, it is necessary to mask the bitterness and astringency and use a polymer base. It was necessary to apply the same film coating method. Specifically, a film base is coated with a polymer base. Since it is necessary to coat the drug surface uniformly in the case of a single shot, the drug needs to be spherical fine particles of uniform particle size.
  • Patent Document 1 European Patent No. 801067
  • Patent Literature 2 Pharmaceutical Proceedings No. 0624001 “Revision of Guidelines on Impurities of Drugs Among Drugs Containing New Active Ingredients”
  • solifenacin succinate as an excellent therapeutic agent for frequent urination and urinary incontinence
  • the present inventors generally used a general binder (polyvinylol pyrrolidone (hereinafter referred to as “polybinole pyrrolidone”) which is usually used by a fluidized bed granulation method or the like.
  • PVP polyvinylol pyrrolidone
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • the present inventor sprays a drug solution onto core particles made of crystalline cellulose, for example, to form fine particles (particles). It was considered that a method of preparing a child pharmaceutical composition) and applying a film coating to the fine particles with an appropriate polymer substance was considered effective.
  • a method of preparing a child pharmaceutical composition it is necessary to dissolve solifenacin or a salt thereof and then spray it. At that time, the solifenacin is converted into an amorphous state. It turned out that there was a problem peculiar to solifenacin that a decomposition product was produced when changing. That is, it was found that it is very difficult to ensure the stability of solifenacin when a particulate pharmaceutical composition is produced after part or all of the sorifenacin is dissolved in a solvent.
  • PEG polyethylene glycol
  • solifenacin or a salt thereof suitable for film coating
  • a polymer substance such as PEG
  • sorifenacin could subsequently maintain an amorphous state could be due to the fluidity of solifenacin in the polymer (binder).
  • Tg glass transition point
  • mp melting point
  • a stable particulate pharmaceutical composition comprising solifenacin or a salt thereof, and a binder having a stabilizing action of solifenacin or a salt thereof,
  • a binding agent having a stabilizing effect of solifenacin or a salt thereof The pharmaceutical composition according to the above 1, which is a binder having an amorphous maintenance inhibitory action of solifenacin or a salt thereof,
  • the binder is polyethylene glycol, polyethylene oxide, polyoxyethylene polyoxypropylene block polymer, hydroxypropenoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose, ethinoresenorelose, metaatalinoleic acid copolymer, metaatalinoleic acid copolymer LD, 4.
  • the pharmaceutical composition according to 3 above which is one or more substances selected from the group consisting of methacrylic acid copolymer S, corn starch, aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, and maltose. object,
  • the binder is one or more substances selected from the group consisting of polyethylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene block polymer, hydroxypropenoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose and manolose.
  • composition according to 3 above wherein the binder is one or more substances selected from the group consisting of polyethylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene block polymer, and hydroxypropylcellulose.
  • a stable particulate pharmaceutical composition of solifenacin or a salt thereof obtained by co-dissolving and Z or suspending solifenacin or a salt thereof and a binder having a stabilizing action of solifenacin or a salt thereof.
  • the binder is polyethylene glycol, polyethylene oxide, polyoxyethylene Polyoxypropylene block polymer, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, ethyl cellulose, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer 1 LD, methacrylic acid copolymer S, corn starch, aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl 10.
  • the pharmaceutical composition according to 9 above which is one or two or more substances selected from the group consisting of metatalate copolymer RS and maltose,
  • One or more substances wherein the binder is selected from the group consisting of polyethylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene block polymer, hydroxypropenoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose and manolose
  • the binder is selected from the group consisting of polyethylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene block polymer, hydroxypropenoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose and manolose
  • binder is one or more substances selected from the group consisting of polyethylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene block polymer, and hydroxypropylcellulose;
  • An orally disintegrating tablet comprising the pharmaceutical composition according to 1 to 13 above.
  • the flowability index includes the glass transition point (Tg, in units) or soft point (in ° C) due to the amorphous part of the polymer and the melting point (mp) due to the crystalline part.
  • material-specific thermodynamic parameters such as ° C) are used. These values are the temperatures that show the thermodynamic state change of the substance, but at temperatures below Tg, the molecular movement is suppressed, so the plasticity tends to decrease in a state close to the crystalline state or in the glass state.
  • Tg glass transition point
  • mp melting point
  • the present invention also provides:
  • a method for stabilizing solifenacin or a salt thereof by subjecting a pharmaceutical composition comprising solifenacin or a salt thereof and a binding agent having a stabilizing action to the solifenacin or a salt thereof to crystallization promotion treatment.
  • a stable particulate pharmaceutical composition comprising solifenacin or a salt thereof and a binder having a stabilizing action of solifenacin or a salt thereof is subjected to a crystallization promoting treatment, whereby non-treatment of solifenacin or a salt thereof.
  • a method of transferring a crystalline material to a crystal
  • the “soliphenacin salt” used in the present invention is a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc. of solifenacin described in Patent Document 1, or formic acid. , Acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, gnoretamic acid, etc. And acid addition salts and quaternary ammonium salts. Among them, it is preferable in providing solifenacin as a succinate potent drug.
  • solifenacin or a salt thereof used in the present invention can be easily obtained by the method described in Patent Document 1, or in accordance therewith, or by a conventional method.
  • the term “crystal” or “crystal” of solifenacin or a salt thereof literally means a substance that means solifenacin or a salt thereof having a crystallographic crystal structure. It means a substance different from the ⁇ amorphous substance '' which shows significant degradation with time of solifenacin when it exists within a range that does not affect the stabilization of
  • amorphous or “amorphous body” of a salt means a substance having a crystallographically amorphous structure. In the present invention, however, the stabilization of the product during the preparation is affected.
  • solifenacin or a salt thereof used in the present invention is usually selected as appropriate depending on the type of drug or pharmaceutical use (indication), but it is therapeutically effective or prophylactically effective. If it is a small amount, there is no particular limitation.
  • the daily dose of solifenacin or a salt thereof is 0.01 mg to 100 mg, preferably 0.5 mg to 50 mg, more preferably 0.5 mg to 10 mg, most preferably 0.5. mg to 4 mg.
  • the amount of solifenacin or a salt thereof in the orally disintegrating tablet of the present invention is good as long as it contains an effective amount per unit dosage formulation, preferably 0.001 to 97% by weight, More preferably, it is 0.05 to 50% by weight, more preferably 0.05 to 10% by weight, and most preferably 0.05 to 4% by weight.
  • the "binder having a stabilizing action of solifenacin or a salt thereof” used in the present invention means a binder capable of suppressing the degradation of solifenacin or a salt thereof over time, specifically an amorphous substance. It is a binding agent that can suppress the degradation of solifenacin or its salt over time by inhibiting body maintenance. In addition, even if it is a binding agent such as HPMC or PVP, which is not a single agent having the stabilizing action of solifenacin or a salt thereof, the binding used in the present invention is intended to enhance the action as a binder. When used together with an agent, it can be used within the range not exceeding the standard setting of the stability of the preparation, which is the subject of the present invention.
  • the meaning of the “amorphous maintenance-inhibiting action” as used in the present invention means an action that makes it difficult to exist in an amorphous state and / or an action that facilitates the transition from an amorphous body to a crystal. .
  • the binder having a stabilizing action or an amorphous substance maintenance-inhibiting action of the solifenacin or a salt thereof used in the present invention is a binder that reduces the amount of F1 of the solifenacin to 0.5% or less. More preferably, it is a binder that can reduce the amount of F1 to 0.4% or less.
  • the range force of Tg or mp is less than S174 ° C, preferably 0 ° C or more and less than 174 ° C, more preferably 0 ° C or more and less than 156 ° C. More preferably, it is 0 ° C or higher and lower than 137 ° C.
  • the type of binder is not particularly limited as long as Tg is less than the above range, but is preferably a substance having an ethylene oxide chain, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose. , Ethino Resenorelose, Polyvinylenoreno Conorole, Meta Atanolenoic Acid Copolymer, Amino Alkyl metaacrylate copolymers, starch and maltose.
  • polyvinyl alcohol, methacrylic acid copolymer, aminoalkyl methacrylate copolymer, and starch are assumed to have a weak binding force and are difficult to coat particles. More preferably, it is a substance having an ethylene oxide chain such as PEG, polyethylene oxide, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and maltose, and more preferably PEG, polyoxyethylene.
  • Polyoxypropylene block copolymer and hydroxypropyl cellulose are particularly preferable, and PEG and hydroxypropyl cellulose are particularly preferable, and PEG is most preferable.
  • binders are not particularly limited in terms of molecular weight species, degree of polymerization, etc., as long as they achieve the object of the present invention that suppresses the amorphization of solifenacin or a salt thereof by the addition of the binder.
  • the weight average molecular weight is preferably in the range of 400 to 1,000,000, and the weight average molecular weight is preferably in the range of 2,000 to 200,000.
  • the binders described above can be used together with two or more kinds of binders.
  • the substance having an ethylene oxide chain is not particularly limited as long as it has an ethylene oxide chain, but the addition of the substance suppresses amorphization of solifenacin or a salt thereof according to the present invention.
  • the molecular weight species and degree of polymerization are not particularly limited as long as the object is achieved, but the molecular weight species preferably have a weight average molecular weight in the range of 400 to 1,000,000, and more preferably has a weight average molecular weight of 2 , 000-200,000.
  • the substance having an ethylene oxide chain may be used alone or in combination of two or more.
  • specific examples of the substance having an oxidized ethylene chain include PEG, polyethylene oxide, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, and the like.
  • PEG Polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers
  • PEG is particularly preferred.
  • PEG PEG that is solid at room temperature is suitable.
  • Macrogol 4000 JP, molecular weight 2600-3800, trade name: Macrogol 4000Z Sanyo Chemical Industries, Nippon Oil & Fats, Lion, etc.
  • Macrogol 6000 JP, molecular weight 7,300-9,300, Product name: Macrogol 6000 / Sanyo Chemical Industries, Nippon Oil & Fats, Lion, etc.
  • Macrogol 20000 Japan Pharmacopoeia, Molecular weight 15,000-25,000, Product name: Macrogol 20000 / Sanyo Chemical Industries, Japanese fats and oils, lion, etc.
  • polyethylene glycol 8000 USP / NF, molecular weight 7,000-9,000, trade name: Polyethylene glycol 8000 / Dow Chemical, etc.
  • the preferred weight average molecular weight of PEG is in the
  • the polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer of the present invention is a copolymer of propylene oxide and ethylene oxide, and there are various types depending on the composition ratio thereof.
  • the composition ratio may have a property of suppressing crystallization.
  • polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol and polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glyconore also known as Pluronic F68 are used.
  • “solufenacin or a salt thereof and a binding agent having a stabilizing action of solifenacin or a salt thereof are co-dissolved and / or suspended” refers to a product obtained by dissolving solifenacin or a salt thereof in a solvent such as water.
  • a composition that can be obtained by using a solufenacin or a salt thereof and a binder having a stabilizing action of the solifenacin or a salt thereof “co-dissolved” refers to a coating such as bitter taste masking.
  • This is a drug-containing particle suitable for use in, for example, a composition obtained by spray-coating a liquid drug on a core particle such as crystalline cellulose, or an insoluble solution without spraying a liquid drug. Examples thereof include a composition that can be obtained by mixing the core particles and those co-dissolved and then precipitating the drug to uniformly dispose the drug around the insoluble core particles.
  • Examples of the product produced by the method without using the core particles include powder itself obtained by spray drying or freeze-drying a solution of a drug and a binder, and the drug used for bitterness masking or the like. It can be used for contained particles. However, in consideration of production efficiency, solifenacin or a salt thereof and solife A composition which can be obtained by co-dissolving a binding agent having a stabilizing action of nacin or a salt thereof and spray-coating a binder is preferred.
  • the "stable particulate pharmaceutical composition" referred to in the present invention is not particularly limited as long as it is a particle that can be obtained using sorifenacin or a salt thereof and the like, and is a stable particle that suppresses degradation over time. Not sure.
  • the term “stable” as used herein specifically means particles in which the amount of F1 produced by solifenacin or a salt thereof is 0.5% or less, more preferably 0.4% or less.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a particle such as a granule
  • the particle size of the particulate pharmaceutical composition is not particularly limited as long as the longest diameter is 2 mm or less.
  • the average particle size is preferably adjusted to 350 zm or less.
  • a more preferable average particle diameter is 1 to 350 zm, and particularly preferably 20 to 350 xm.
  • the particles are suitable for coating such as bitterness masking, etc., but preferably ⁇ :! ⁇ 350 ⁇ m of total weight 80 ⁇ / ⁇ force S More preferably, 80% of the total weight is distributed over 50 to 300 ⁇ m, particularly preferably 80% of the total weight is distributed over 100 to 250 ⁇ .
  • the shape of the particulate composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be coated such as bitterness masking, but from the viewpoint of coating efficiency, it is spherical, that is, the sphericity is as close as possible to 1. Is desirable.
  • the compounding amount of the binder in the particulate pharmaceutical composition is an amount capable of coating solifenacin or a salt thereof and achieves the object of the present invention.
  • it is not particularly limited as long as it is, it is preferably 0.01 to 91% by weight, more preferably 0.5 to 75% by weight, based on the whole particulate pharmaceutical composition. The most preferred amount is 5 to 50% by weight.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a particle such as a granule
  • the amount of the binder is preferably 1 in terms of 1 part by weight of crystalline and amorphous solifenacin or a salt thereof.
  • the ratio is ⁇ 1,000 wt%, more preferably 5 to 500 wt%, and still more preferably 10 to 100 wt%.
  • the particulate pharmaceutical composition of the present invention spray-coats a solifenacin solution to a force core particle produced from a solution of solifenacin and a salt thereof, as the core particle.
  • a solifenacin solution for example, sodium chloride, microcrystalline cellulose, calcium carbonate, lactose, maltose, mannitol, preferably microcrystalline cellulose, lactose, mannitol and the like can be mentioned. More preferred are microcrystalline cellulose and lactose. In the present invention, one or more of these substances can be used in combination.
  • the crystallization promotion treatment is not particularly limited as long as it is a treatment that promotes crystallization.
  • Humidification treatment is, for example, temperature 20 to 30 ° C, humidity 60 to 85%, humidity treatment for 6 to 24 hours, temperature 30 to 40 ° C, humidity 30 to 40% RH, 2 to 6 hours. It means performing drying.
  • the microwave irradiation treatment cannot be generally limited, but, for example, one having a wavelength of 10 MHz to 25 GHz can be used.
  • the treatment time depends on the initial crystallization degree and the selected base, but can be carried out, for example, from 10 seconds to 60 minutes. Irradiation itself may be performed continuously or intermittently. Any particulate composition may be performed at any time after production.
  • the ultrasonic irradiation treatment is not limited in general, but for example, a sound wave having a frequency of 10 kHz to 600 kHz can be used.
  • the treatment time can be a force S depending on the initial degree of crystallization and the selected base, for example, 10 seconds to 24 hours. Irradiation itself may be performed continuously or intermittently, and may be performed at any timing after production of any particulate composition.
  • various pharmaceutical excipients are appropriately used and formulated.
  • strong pharmaceutical excipients include lactose.
  • Other additive agents can be used as long as they are pharmaceutically acceptable and pharmacologically acceptable without impairing the object of the present invention.
  • disintegrating agents, acidulants, foaming agents, artificial sweeteners, fragrances, lubricants, coloring agents, stabilizers, buffers, antioxidants, surfactants, etc. can be used and are not particularly limited. Absent.
  • examples of the disintegrant include corn starch, potato starch, carmellose calcium, carmellose sodium, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • Examples of acidulants include citrate, tartaric acid, Examples include malic acid.
  • Examples of the foaming agent include baking soda.
  • Examples of the artificial sweetener include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia and thaumatin.
  • Examples of the fragrances include lemon, lemon lime, orange and menthol.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, talc, stearic acid and the like.
  • Examples of the colorant include yellow iron sesquioxide, red iron sesquioxide, edible yellow Nos. 4 and 5, edible red Nos. 3 and 102, and edible blue No. 3.
  • Buffers include citrate, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, ascorbic acid or salts thereof, gnoletamic acid, gnoletamine, glycine, aspartic acid, alanine, arginine or salts thereof, magnesium oxide, zinc oxide, hydroxylated Magnesium, phosphoric acid, boric acid or its salts.
  • antioxidants include ascorbic acid, sodium nitrite, sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium edetate, erythorbic acid, tocopherol acetate, tocopherol, butylhydroxyanisole, dibutylhydroxytoluene, propyl gallate, etc. Is mentioned.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene sorbitan aliphatic ester (polysorbate 80), polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • polysorbate 80 polyoxyethylene sorbitan aliphatic ester
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil examples of the surfactant.
  • pharmaceutical excipient one or a combination of two or more can be added as appropriate.
  • amorphous content as used in the present invention means a ratio of the total amount of the amorphous and crystalline forms of solifenacin or a salt thereof.
  • Examples of the preparation using the above-mentioned particles include powders, granules, pills, tablets, capsules, orally disintegrating tablets, and dry syrups, with oral disintegrating tablets being particularly preferred.
  • the “orally disintegrating tablet” means that when taking a tablet without ingesting water, it is within 2 minutes, preferably within 1 minute, more preferably within 30 minutes, substantially only by saliva in the mouth. It means tablets that disintegrate and other similar preparations.
  • the particulate pharmaceutical composition of the present invention can be contained in such an orally disintegrating tablet.
  • International Publication No. 95-20380 (US Patent No. 5576014), International Publication 200 No. 2-92057 (U.S. Patent Application Publication No. 2003/099701), U.S. Pat. No. 5502, U.S. Pat.No. 4,371,516, U.S. Pat.No. 2,807,346 (U.S. Patent No. 5466464), JP-A-5-271054 (European Patent No. 553777), JP-A-10- No. 182436 (U.S. Patent No. 5958453), Patent No. 3412694 (U.S. Patent No.
  • the orally disintegrating tablets are generally roughly classified into a saddle type, a moist type, and a normal tableting type, and the particulate pharmaceutical composition of the present invention is any type of orally disintegrating tablet. It may be contained in a tablet.
  • the vertical type orally disintegrating tablet is filled with a solution or suspension liquid such as an excipient in the vertical type. And dried to produce.
  • the cage-type orally disintegrating tablet containing the particulate pharmaceutical composition of the present invention is, for example, a solution or suspension of the particulate pharmaceutical composition of the present invention, excipients such as sugars, and binders such as gelatin and agar.
  • an excipient such as a saccharide can be wetted with a small amount of water or a mixture of water and alcohol, and the wet mixture can be molded at low pressure and dried.
  • the particulate pharmaceutical composition of the present invention and an excipient such as a low moldability saccharide are granulated using a solution or suspension of a high moldability saccharide or a water-soluble polymer. Thereafter, the granulated product can be compression-molded to obtain a compression-molded product, or the compression-molded product can be further humidified and dried to produce an orally disintegrating tablet.
  • a normal tablet type orally disintegrating tablet as disclosed in International Publication No. 99-47124 (US Patent No.
  • an orally disintegrating tablet can be produced by compression molding using an amorphous sugar and an excipient such as a product and a crystalline saccharide, followed by humidification and drying. Furthermore, in order to prepare a normal tablet-type orally disintegrating tablet as disclosed in International Publication No. 2002-92057 (US Patent Application Publication No. 20 03/099701), for example, A mixture of a particulate pharmaceutical composition, an excipient, and a saccharide having a melting point lower than that of the excipient is compression-molded and heated to form a cross-link with a melt-solidified product of a saccharide having a lower melting point to disintegrate in the oral cavity. Tablets can be prepared. By such humidification drying or heat treatment, the tablet strength of the orally disintegrating tablet can be improved.
  • a general excipient can be used, but it is particularly preferable to use a pharmaceutically acceptable saccharide.
  • a pharmaceutically acceptable saccharide In the technology that utilizes the moldability of saccharides, low-formability saccharides, crystal / amorphous saccharides, and tablet strength improvement technology by humidification drying are used.
  • saccharides having a high melting point can be used.
  • low moldability saccharide for example, when a saccharide 150mg was at a tableting pressure. 10 to 50 kg N m 2 by using a punch having a diameter of 8 mm, what tablet hardness indicates 0 ⁇ 2kp
  • “highly moldable saccharides” mean those whose hardness by the same method is 2 kp or more. Saccharides with low moldability are pharmaceutically acceptable, and examples thereof include lactose, mannitol, glucose, sucrose, xylitol, and erythritol. One or more of these may be used in appropriate combination. Highly moldable sugars are pharmaceutically acceptable. Examples thereof include maltose, maltitol, sonorebitonore, trehalose and the like. These saccharides can also be used alone or in combination of two or more.
  • “Crystalline sugars” are pharmaceutically acceptable and include, for example, mannitol, maltitol, erythritol, xylitol and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • “Amorphous saccharides” are pharmaceutically acceptable and include, for example, ratatoses, sucrose, glucose, sorbitol, maltose, trehalose and the like, and these saccharides may be used alone or in combination of two or more. It is also possible to use it.
  • the "excipient having a higher melting point than a saccharide having a lower melting point” is pharmaceutically acceptable, and includes, for example, xylitol, trehalose, maltose, sorbitol, erythritol, bud sugar, sucrose, multi-sugar. Toll, mannitol, etc. can be selected. One or two or more of these can be used in appropriate combination.
  • the “sugar having a low melting point” is pharmaceutically acceptable, and can be selected from, for example, xylitol, trehalose, maltose, sonolebitol, erythritol, glucose, sucrose, maltitol, mannitol and the like.
  • saccharides can also be used alone or in combination of two or more.
  • binders for orally disintegrating tablets include maltitol, copolyvidone, and erythritol.
  • the strong binder it is also possible to use one kind or a combination of two or more kinds appropriately.
  • a water-soluble polymer for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, polybutyl alcohol, gum arabic powder, gelatin, punoreran and the like are preferable. It is.
  • the amount of the excipient used in the orally disintegrating tablet containing the particulate pharmaceutical composition of the present invention depends on the blending amount of the particulate pharmaceutical composition of the present invention and / or the size of the tablet. Depending on the case, it is usually adjusted to 20 to 1000 mg per tablet, more preferably 50 to 900 mg, and particularly preferably 100 to 800 mg.
  • the amount of saccharides having high moldability, water-soluble polymers, amorphous saccharides, and saccharides having a low melting point is not particularly limited as long as they are appropriately selected and used according to individual techniques. of 0.5 to 40% by weight with respect to the weight is preferred, more preferably 2 to 30% by weight, and particularly preferably 1 to 20% by weight with respect to the whole preparation, which is 5 to 20% by weight.
  • a particulate pharmaceutical composition corresponding to 0.5 to 90% by weight of the whole orally disintegrating tablet can be contained.
  • it is 1 to 80% by weight, more preferably 5 to 60% by weight.
  • a stirrer is used in a mixed solution obtained by adding solifenacin or a salt thereof and a binder having a stabilizing action of solifenacin or a salt thereof and an organic solvent such as water or ethanol. Then, dissolve or suspend with stirring to prepare the drug solution.
  • the water and the organic solvent contained in the drug solution can be arbitrarily set.
  • methods for powdering a drug solution of solifenacin or a salt thereof include, for example, a freeze drying method, a spray drying method, a high-speed stirring granulation method, a fluidized bed granulation method, a rolling granulation method, and the like. Can be mentioned.
  • the apparatus and means are not particularly limited as long as they can dissolve the powder (particles) after dissolving sorifenacin, but are particularly preferably spray spraying or fluidized bed granulation.
  • the particulate composition of the present invention can be obtained by spray-coating the drug solution onto additive particles (for example, crystalline cellulose (granule), purified sucrose spherical granules, sucrose / starch spherical granules, etc.).
  • Examples of the apparatus used for spray coating include a fluidized bed granulator (FLO-l, manufactured by Glatt) and a spray dryer (DL41, manufactured by Yamato Sugaku Co., Ltd.).
  • FLO-l fluidized bed granulator
  • DL41 spray dryer
  • the particulate pharmaceutical composition of the present invention and a saccharide having low moldability are mixed. It is possible to employ a step of compressing and molding the granulated product by spraying the mixture of strength and strength with a highly moldable saccharide as a binder and coating and / or granulating the mixture. Further, in order to increase the hardness of the prepared molded product, humidification and drying processes can be employed. “Humidification” Although it is determined by the apparent critical relative humidity of the saccharides contained, it is usually humidified above its critical relative humidity. For example, the humidity is 30 to 1003%, preferably 50 to 90RH%.
  • the temperature at this time is preferably 15 to 50 ° C, more preferably 20 to 40 ° C.
  • the treatment time is 1 to 36 hours, preferably 12 to 24 hours. “Drying” is not particularly limited as long as it is a step of removing moisture absorbed by humidification.
  • the temperature condition for drying can be set to 10 to 100 ° C, preferably 20 to 60 ° C, more preferably 25 to 40 ° C.
  • the treatment time can be 0.5 to 6 hours, preferably 1 to 4 hours.
  • the particulate pharmaceutical composition of the present invention an excipient having a high melting point
  • a saccharide having a low melting point is mixed, and the mixture is sprayed with a binder for orally disintegrating tablets, covered and / or granulated, and the granulated product can be compression-molded.
  • FLO-l fluidized bed granulator
  • the spraying conditions are not limited as long as the solution concentration of solifenacin is a viscosity that can be pumped, but the solid content concentration is 0.01.
  • the spray rate is not limited as long as it can be spray-dried, but 0.1 to 2 Og / min is desirable.
  • the spraying temperature is not particularly limited as long as the product temperature can be set to 10 to 60 ° C. These spraying conditions vary depending on the production scale and type of equipment, but there are no particular restrictions if it is a particulate composition. When a combination of a high melting point, an excipient and a low sugar, and a saccharide, a heating process can be employed to increase the hardness of the prepared molded product.
  • Heating is determined by the melting point of the saccharide having a low melting point, and is usually heated to a temperature not less than the melting point of the low saccharide and below the melting point of the high excipient.
  • the treatment time can be 0.5 to 120 minutes, preferably 1 to 60 minutes.
  • the method for stabilizing the particulate pharmaceutical composition of the present invention and the method for transferring the amorphous form of solifenacin or a salt thereof in the particulate pharmaceutical composition of the present invention to a crystalline form are described above.
  • the particulate composition of the present invention produced as described above can be performed using the above-described crystallization promotion treatment method.
  • FIG. 4 shows the powder X-ray diffraction results of each spray-dried product of solifenacin succinate manufactured using BASF (hereinafter abbreviated as PVP).
  • FIG. 2 A coating product of crystalline cellulose (trade name SELPHY, manufactured by Asahi Kasei) using the PEG800C product name Macrogol 6000 obtained from Example 3 and the HPMC obtained in Comparative Example 1 is used. The powder X-ray diffraction results for each coated product are shown.
  • Example 3 The particulate composition obtained in Example 1 was humidified at 25 ° C for 75% for 12 hours, and further dried at 30 ° C for 40% for 3 hours to obtain a particulate composition of the present invention. It was.
  • Example 3
  • Example 3 The particulate composition obtained in Example 3 was humidified at 25 ° C for 75% for 12 hours and further dried at 30 ° C for 40% for 3 hours to obtain a particulate composition of the present invention. It was.
  • Example 5 The particulate composition obtained in Example 5 was humidified at 25 ° C for 75% for 12 hours, and further dried at 30 ° C for 40% for 3 hours to obtain the particulate composition of the present invention. It was.
  • Example 7 The particulate composition obtained in Example 7 was humidified at 25 ° C for 75% for 12 hours, and further dried at 30 ° C for 40% for 3 hours to obtain the particulate composition of the present invention. It was.
  • a drug solution was prepared by stirring and dissolving 10 parts of sorifenacin succinate and 3.4 parts of pull mouth Nick F68 (trade name Lutrol F68, manufactured by BASF) in 26.6 parts of methanol and 26.6 parts of water using a stirrer (MGM-66, manufactured by SHIBATA). .
  • MGM-66 manufactured by SHIBATA
  • 60 parts of crystalline cellulose (trade name SELPHY: manufactured by Asahi Kasei) is charged into a fluidized bed granulator (FL ⁇ -1, manufactured by Glatt), and the previous drug solution is flowed into crystalline cellulose at an intake air temperature of 54 ° C. air quantity 0.94 mVmin, to give a binding solution spray rate 3.0 g / min, the particulate composition of the present invention by spraying the coating at m 2 under N mists pneumatic 3.0 kg.
  • a drug solution was prepared by stirring and dissolving 10 parts of solifenacin succinate and 3.4 parts of PEG (trade name: Macrogol 6000, manufactured by Sanyo Kasei) in 53.2 parts of water using a stirrer (MGM_66, manufactured by SHIBATA).
  • MGM_66 manufactured by SHIBATA
  • 60 parts of crystalline cellulose (trade name SELPHY: manufactured by Asahi Kasei) was charged into a fluidized bed granulator (FL ⁇ -1, manufactured by Glatt), and the pre-drug solution was supplied to crystalline cellulose with an intake temperature of 80 ° C and flowing air.
  • Particulate powder was obtained by spray coating under an amount of 0.97 m 3 / min, a binder spray rate of 7.0 g / min, and a spray air pressure of 3.0 kgm 2 .
  • a drug solution was prepared by stirring and dissolving 10 parts of solifenacin succinate and 3.4 parts of PEG (trade name Macrogol 6000, manufactured by Sanyo Kasei) in 26.6 parts of methanol and 26.6 parts of water using a stirrer (MGM-66, manufactured by SHIBATA).
  • MGM-66 manufactured by SHIBATA
  • 60 parts of crystalline cellulose (trade name SELPHY: manufactured by Asahi Kasei) is charged into a fluidized bed granulator (FL ⁇ -1, manufactured by Glatt), and the previous drug solution is flowed into crystalline cellulose at an intake air temperature of 54 ° C.
  • Particulate powder was obtained by spray coating under an air volume of 0.94 m 3 / min, a binder spray rate of 3.0 g / min, and a spray air pressure of 3.0 kg m 2 . Furthermore, another drug solution produced at the above-mentioned prescription ratio was overcoated under the same equipment and conditions to obtain a granular powder having a high drug content (50% drug content). [0057] [Comparative Example 1]
  • HPMC hydroxylpropyl methylcellulose
  • MGM-66 manufactured by SHIBATA
  • the drug solution was prepared by stirring and dissolving.
  • 60 parts of SELPHY (made by Asahi Kasei) were charged into a fluidized bed granulator (FLO-1, manufactured by Glatt).
  • FLO-1 fluidized bed granulator
  • the pre-drug solution was fed into SELPHY at an intake air temperature of 50 ° C and a fluidized air volume of 0.94 mVmin.
  • a granular composition was obtained by spray coating at 7.0 g / min and a spray air pressure of 3.0 kgm 2 .
  • the particulate composition obtained in Comparative Example 1 was humidified at 25 ° C. for 75% for 12 hours and further dried at 30 ° C. for 40% for 3 hours to obtain a particulate composition subjected to crystallization treatment.
  • the particulate composition obtained in Comparative Example 3 was humidified at 25 ° C for 75% for 12 hours, and further dried at 30 ° C for 40% for 3 hours to obtain a particulate composition subjected to crystallization treatment.
  • Coating product of crystalline cellulose core particles of solifenacin succinate with MC as binder 10 parts of sorifenacin succinate, methylcellulose (trade name Metroles SM100, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., hereinafter abbreviated as MC) 3.4 parts using a stirrer (MGM-66, manufactured by SHIBATA) in a mixture of 53.2 parts water and 53.2 parts methanol A drug solution was prepared by stirring and dissolving.
  • the cell Fia manufactured by Asahi Kasei Corporation 60 parts of a fluidized bed granulator (FL_ ⁇ -1, manufactured by Glatt Co.) were charged, the intake air temperature before the drug dissolved solution Serufia 55 ° C, fluidizing air volume 0.97 m 3 / min, and give a binding solution spray rate 5 g / min, the particulate composition by spraying the coating at m 2 under N atomizing air pressure 3.0 kg.
  • the particulate composition obtained in Comparative Example 5 was humidified at 25 ° C for 75% for 12 hours and further dried at 30 ° C for 40% for 3 hours to obtain a particulate composition subjected to crystallization treatment.
  • Fig. 1 shows powder X-ray diffraction results of spray-dried product consisting of PEG and drug used in this example, HPMC, PVP and drug used in the comparative example (RINT 1400: tube Cu, tube voltage 40 KV, tube Current 40 mA, scan speed 3000 ° / min (Rigaku Denki) is used).
  • the results for the crystalline form of solifenacin succinate and PEG alone are also shown in the control.
  • all the products produced using PE G shown in the examples showed peaks derived from the crystalline form of solifenacin succinate, and it was confirmed that the drug in the powder was present as crystals.
  • the sample shown in the comparative example showed a halo pattern peculiar to amorphous, and it was clarified that it existed in an amorphous state.
  • Fig. 2 shows the powder X-ray diffraction results (apparatus) of the coated product with PEG shown in this example (Example 3) and the coated product with HPMC shown in Comparative Example 1.
  • RINT 2000 Tube Cu, tube voltage 50 KV, tube current 300 mA, scribing speed 60000. / min (used by Rigaku Corporation)).
  • a crystal peak derived from solifenacin was confirmed in the sample using PEG.
  • Tables 1 and 2 show the stability test results of these particulate compositions.
  • the amount of degradation products after storage over time is measured by high performance liquid chromatography, and the amount of individual degradation products obtained is measured. The maximum value is shown (the amount of Fl, the main decomposition product).
  • the change with time is only 2 months compared to 0.04% at the start of storage.
  • a degradation product of 0.34%, 8 times the amount at the start of storage was observed.
  • the force humidification treatment which is the case of PVP shown in Comparative Example 3 was not performed, degradation products exceeding 0.5%, which is the standard 0.4%, were observed in 2 months.
  • Table 3 shows the Tg value (mp if not available) of the binder used this time, and examined linear regression for the relationship between the amount of main degradation products (Fl (%)) and Tg (° C) at 2 months. As shown in Fig. 3, the square of the correlation coefficient indicating the correlation (R 2 ) was 0.73 when the humidification drying was not performed and 0.60 when the humidification drying was performed. .
  • thermodynamic parameters of the additive used in combination are the controlling factors for the stability of solifenacin in the preparation.
  • this phenomenon is caused by the fluidity of the binder, that is, Tg, and the higher the Tg, the more easily the amorphous body present in the preparation is stably present in the amorphous state, and therefore the degradation product is present. It was thought that it was easy to generate.
  • Test item Related substances (Main decomposition products F1 production,%)
  • Test item Related substances (Main decomposition products F1 production,%)
  • the technical feature of the present invention is that a particulate pharmaceutical composition containing solifenacin or a salt thereof can be produced by using a specific binder and a stable particulate pharmaceutical composition can be produced. Accordingly, by performing crystallization promotion treatment such as humidification drying according to the above, it is possible to provide a more stable particulate pharmaceutical composition over time, which has a remarkable industrial effect. In addition, by using the particulate pharmaceutical composition according to the present invention, it is possible to provide various stable preparations of solifenacin or a salt thereof that are eagerly desired to be developed as a pharmaceutical having excellent urinary frequency / urinary incontinence. Useful.

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Abstract

　本発明は、ソリフェナシンまたはその塩の製剤を臨床現場に提供するに当たり、コーティングに適した球形で、かつ、経時的な分解を抑制できる安定なソリフェナシンまたはその塩の粒子状医薬組成物の提供に関する。より詳細には、ソリフェナシンの粒子状組成物の製剤化にあたり、Tgあるいはmpが174°C未満の結合剤を用いて得られうる粒子状医薬組成物に関するものである。また、該粒子状医薬組成物の製造後に結晶化促進処理を加えることで、さらに安定なソリフェナシン又は塩の粒子状組成物を提供することができる。

Description

明 細 書
ソリフエナシンまたはその塩の安定な粒子状医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、ソリフエナシンまたはその塩と特定の結合剤を用いてなる安定な粒子状 医薬組成物及びその製造方法、当該粒子状医薬組成物を含有した口腔内崩壊錠、 並びに当該粒子状医薬組成物の安定化方法に関する。
背景技術
[0002] ソリフエナシンは、下記式（I)
[化 1]
Figure imgf000002_0001
式 （ I )
で示され、化学名を（1R, 3' R) _ 3' —キヌクリジニル 1 _フエニル _ 1， 2, 3, 4 —テトラヒドロ _ 2_イソキノリンカルボキシレートと称する。
該ソリフエナシンまたはその塩を含む一連のキヌタリジン誘導体力 ムスカリン M受容
3 体に対する優れた選択的拮抗作用を有し、神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不 安定膀胱、膀胱痙縮や慢性膀胱炎等の泌尿器疾患や慢性閉塞性肺疾患、慢性気 管支炎、喘息や鼻炎等の呼吸器疾患の予防治療剤として有用であることは報告され ている（特許文献 1参照）。
該特許文献 1の実施例 8には、ソリフヱナシン塩酸塩の製法が記載されており、ァセ トニトリル及びジェチルエーテルからなる混合溶媒中で結晶化された結晶が 212〜2 14°Cの融点であったこと、比旋光度（[ α ]25力 S98. l (c= l . 00, EtOH) )を示したこ とが記載されている。
[0003] し力 ながら、ソリフエナシンまたはその塩の非晶質体にっレ、て、或いはソリフエナ シンのコハク酸塩を一般的な製剤化法で製剤化するとき、製造された製剤において 主薬であるコハク酸ソリフエナシンが経時的に著しく分解することについては、特許文 献 1には記載は勿論のこと、示唆すらされてレ、なレ、。
[0004] 2003年 6月に厚生労働省より発表された非特許文献 1には、製剤の規格設定、つま り、安定性試験において認められる製剤中の分解生成物（不純物）に関する考え方 が記されている。これによると、 1日に投与される原薬の量が 10 mg未満の場合には 製剤中の分解生成物の安全性確認が必要とされる閾値は、原薬中に含まれる分解 生成物の百分率が 1.0%あるいは分解生成物の 1日総摂取量が 50 z gのいずれか 低い方であり、 1日に投与される原薬の量が 10 mg以上 100 mg以下の場合には製剤 中の分解生成物の安全性確認が必要とされる閾値は、原薬中に含まれる分解生成 物の百分率が 0.5%あるいは分解生成物の 1日総摂取量 200 i gのいずれか低い方 と記されている。そのため、一般的に分解生成物の安全性確認をせずに設定するこ とのできる分解性生物量の規格値としては、例えば薬物含量が 5 mgの製剤の場合は 、原薬中に含まれる分解生成物の百分率が 1.0%以下であり、例えば薬物含量が 10 m gの製剤の場合は、原薬中に含まれる分解生成物の百分率力 SO.5%以下である。
[0005] 現在臨床試験の結果に基づいて巿販を予定しているソリフエナシン製剤は、 2.5 mg 錠、 5 mg錠及び 10 mg錠であり、それらの製剤が非特許文献 1にある安定性を具備す る為には、コハク酸ソリフエナシン及びその分解物の総量に対するコハク酸ソリフエナ シンの主分解物（以下、 F1と略す）の量を 0.5%以下に設定すべきであり，より好ましく は製品のロット間や試験時の誤差も含めて 0.4%以下に制御する必要があると考えら れた。
[0006] 一方で、ソリフヱナシンおよびその塩は種々の溶媒に対して非常に高い溶解度およ び非常に強い苦味'収斂性を有することが知られている。従って、ソリフエナシン又は その塩の口腔内崩壊錠に含有させる粒子や、散剤等の利便性の高い製剤を開発す るためには、苦味 ·収斂味をマスクする必要があり、高分子基剤を用いたフィルムコー ティング方法を適用する必要があった。具体的には、高分子基剤を薬物にフィルムコ 一ティングする場合には均一に薬物表面を被覆する必要があるため、薬物は粒度の そろった球形の微粒子である必要があった。
特許文献 1：欧州特許第 801067号明細書
特許文献 2 :医薬審発第 0624001号「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物 に関するガイドラインの改定について」
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] このように、ソリフエナシンまたはその塩の製剤を臨床現場に提供するに当たり、フィ ルムコーティングに適した球形で、かつ、経時的な分解を抑制できる安定なソリフエナ シンまたはその塩の粒子状医薬組成物を提供する必要があった。
課題を解決する手段
[0008] 本発明者らは、コハク酸ソリフエナシンを頻尿、尿失禁の優れた治療剤として開発 するに当たり、流動層造粒法等により通常当業者が行う一般的な結合剤（ポリビニノレ ピロリドン（以下、 PVPと略す）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、 HPMC と略す)）を用いて薬物コーティングし、得られた製剤を一般的な安定性試験の 1つで ある加速試験条件 (40°C, 75%RH (相対湿度），ボトル密栓条件）において 2ヶ月間に 亘つて安定性予備試験を行った。その結果、コハク酸ソリフエナシンの残存率低下が 認められ、加速試験における最終判断時である保存後 6ヶ月後にはコハク酸ソリフエ ナシン及びその分解物の総量に対する F1 (コハク酸ソリフエナシンの酸化体）の生成 量力 SO.4%を超えることが示唆された (詳しくは後述の表 1参照のこと）。このような一般 的な製剤化によって製薬的に十分な安定性を有する製剤を得ることは困難であるこ とを矢口った。
このような技術水準下、ソリフエナシン製剤の安定化につき鋭意研究した結果、予 想外にも製剤の製造過程において生成した非晶質体のソリフエナシンが、主薬経時 的分解の主たる原因であり、一般的な結合剤である HPMC等の使用がソリフエナシン の非晶質体生成に大きく関与していたことを知った。
[0009] 一方、ソリフエナシンの苦味 ·収斂味をマスクした顆粒状物質を得るために、本発明 者は、例えば結晶セルロースからなる核粒子に対し、薬物溶液を噴霧して微粒子 (粒 子状医薬組成物）を調製し、該微粒子に適切な高分子物質でフィルムコーティングを 施す方法が有効であると考えた。しかしながら、当該微粒子を調製するためには、ソ リフエナシン又はその塩を一度溶解した後に噴霧する必要があるが、その際ソリフエ ナシンは非晶質化されやすぐまた、非晶質体から結晶体に変化する際に分解物が 生じるというソリフエナシン特有の問題がすることが判明した。すなわち、ソリフエナシ ンの一部もしくは全部を溶媒に溶解させた後に粒子状の医薬組成物を製造する場 合は、ソリフエナシンの安定性の確保が非常に困難であることがわかった。
このような条件下、まず本発明者らは、ポリエチレングリコール (別名マクロゴール、 以下、 PEGと略記する場合もある）などの酸化エチレン鎖を有する物質を結合剤とし て使用するときは、 PEG自体が一般的に薬物を非晶質化させる目的で使用される物 質であるにも拘わらず、意外にもソリフエナシンが非晶質化に維持することを抑制する ことによってソリフエナシンの経時的な分解を抑制しうる製剤を創製することを知見し た。
そして更に、フィルムコーティングするのに適した安定なソリフエナシン又はその塩 の粒子状医薬組成物の創製に当たり、例えば溶解させたソリフエナシンを PEGなどの 高分子物質 (結合剤）とともに核粒子に噴霧する場合、ソリフエナシンがその後非晶 質体を維持しうるかどうかは高分子物質 (結合剤）内でのソリフエナシンの流動性に起 因するものではないかとの着想を得た。そこで、鋭意検討を行ったところ、核粒子に 噴霧する際に用レ、る結合剤に関し、薬物の流動性に影響を与える可能性がある高分 子固有の物性値 (ガラス転移点（以下 Tgと略す)や融点（以下、 mpと略す)）に着目し たところ、 Tgが高い結合剤を用いた粒子状医薬組成物に関しては分解の指標となる 類縁物質の初期値は低かったにもかかわらず、その後の安定性に関しては不安定で あることを見出した。一方、 Tgが一定値よりも低い特定の結合剤を用いた粒子状医薬 組成物に関しては、意外にも類縁物質の初期値及びその後に生成する類縁物質の 値が共に低く安定で、かつ、粒度が均一でかつ球形のフィルムコーティングに適した ものであることを見出した。
さらに、鋭意検討した結果、加湿乾燥処理等の結晶化促進処理を施したほうがより 安定な粒子状医薬組成物を創製することを見出し、本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明は、
1.ソリフエナシン又はその塩、及びソリフエナシン又はその塩の安定化作用を有する 結合剤を含有する安定な粒子状医薬組成物、
2.ソリフエナシン又はその塩の安定ィ匕作用を有する結合剤力 ソリフエナシン又はそ の塩の非晶質維持抑制作用を有する結合剤である前記 1記載の医薬組成物、
3.結合剤が、そのガラス転移点あるいは融点力 S174°C未満である結合剤であることを 特徴とする前記 1又は 2記載の医薬組成物、
4.結合剤が、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリオキシエチレンポ リオキシプロピレンブロックポリマー、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシェチノレ セノレロース、ェチノレセノレロース、メタアタリノレ酸コポリマーし、メタアタリノレ酸コポリマー L D、メタアクリル酸コポリマー S、コーンスターチ、アミノアルキルメタアタリレートコポリマ 一 E、アミノアルキルメタアタリレートコポリマー RS、及びマルトースからなる群より選択 された 1種又は 2種以上の物質である前記 3記載の医薬組成物、
5. 結合剤が、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロ ックポリマー、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース及びマノレト ースからなる群より選択された 1種又は 2種以上の物質である前記 3記載の医薬組成 物、
6. 結合剤が、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロ ックポリマー、及びヒドロキシプロピルセルロース力 なる群より選択された 1種又は 2 種以上の物質である前記 3記載の医薬組成物、
7. ソリフエナシン又はその塩と、ソリフエナシン又はその塩の安定化作用を有する 結合剤を共溶解及び Z又は懸濁させものを用いて得られうる、ソリフヱナシン又はそ の塩の安定な粒子状医薬組成物、
8. ソリフエナシン又はその塩の安定化作用を有する結合剤が、ソリフエナシン又は その塩と非晶質維持抑制作用を有する結合剤である前記 7記載の医薬組成物、
9. 結合剤が、そのガラス転移点あるいは融点力 S174°C未満である結合剤であること を特徴とする前記 7又は 8記載の医薬組成物、
10. 結合剤が、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリオキシエチレン ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシェチ ノレセルロース、ェチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー L、メタアクリル酸コポリマ 一 LD、メタアクリル酸コポリマー S、コーンスターチ、アミノアルキルメタアタリレートコポ リマー E、アミノアルキルメタアタリレートコポリマー RS、及びマルトースからなる群より 選択された 1種又は 2種以上の物質である前記 9記載の医薬組成物、
11. 結合剤が、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブ ロックポリマー、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース及びマノレト ースからなる群より選択された 1種又は 2種以上の物質である前記 9記載の医薬組成 物、
12. 結合剤が、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブ ロックポリマー、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択された 1種又は 2種以上の物質である前記 9記載の医薬組成物、
13. 更に結晶化促進処理を行うことにより安定性を高めた前記 1乃至 12記載の医 薬組成物、
14. 前記 1乃至 13記載の医薬組成物を含有する口腔内崩壊錠、に関するものであ る。
一般的に、流動性の指標としては高分子中の非晶質体部分に起因するガラス転移 点（Tg，単位で）あるいは軟ィヒ点 (単位 °C)および結晶部分に起因する融点 (mp，単位 °C)といった物質固有の熱力学的パラメータを用いることが多い。これらの値は物質の 熱力学的な状態変化を示す温度であるが， Tg未満の温度では、分子の運動は抑制 されるため、結晶状態に近い状態もしくはガラス状態をとり可塑性が低下しやすいの に対して，物質の温度が Tg以上にある場合、分子の活動度は高まり、ゴム状になって 柔軟性が増す。さらに温度の上昇によって高分子中の結晶部分が壊れて流動性を 示すようになるのが高分子の融解である。このことを踏まえると、ある温度において非 晶質状態の薬物が高分子中に存在していた場合，その高分子の Tgが高いほど高分 子自体が流動しにくいため、初期の状態である非晶質として存在しやすぐ逆に低い 高分子ほど結晶析出が早いことを意味している（Int. J. Pharm. 282(2004)151-162)。 一方、低分子化合物にっレ、ては物質構造が結晶性のため Tgを持たなレ、ことが多レ、 力 熱運動性の変化を示すパラメーターという点で、低分子化合物については融点 を指標として採用し、高分子については、変化がより早く出現する温度の Tgを採用し た。
[0013] また、本発明は、
15. ソリフエナシン又はその塩、及びソリフエナシン又はその塩の安定化作用を有す る結合剤を含有してなる医薬組成物を、結晶化促進処理することにより、ソリフエナシ ン又はその塩を安定化させる方法、
16. ソリフエナシン又はその塩、及びソリフエナシン又はその塩の安定化作用を有 する結合剤を含有してなる安定な粒子状医薬組成物を、結晶化促進処理することに より、ソリフエナシン又はその塩の非晶質体を結晶に転移する方法、
に関する。
[0014] 以下に、本発明組成物につき詳述する。
本発明において使用される「ソリフエナシンの塩」とは、特許文献 1に記載されたソリ フエナシンの塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸や、ギ 酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸 、リンゴ酸、クェン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸 、グノレタミン酸等の有機酸との酸付加塩や四級アンモニゥム塩を挙げることができる。 中でも、ソリフエナシンのコハク酸塩力 医薬品として提供する上で好ましい。
[0015] 本発明に用いられる「ソリフエナシンまたはその塩」は、上記特許文献 1に記載され た方法により、或いはそれに準じて、或いは常法によって、容易に入手可能である。 ソリフエナシンまたはその塩の「結晶」あるいは「結晶体」とは、字義通り結晶学的に 結晶構造を有するソリフエナシン又はその塩を意味する物質の意味であるが、本発 明においては、製剤中に製品の安定化に影響を与えない範囲内で存在するときソリ フエナシンの著しい経時的分解性を示す「非晶質体」とは異なる物質を意味し、一方 、本発明におレ、てソリフエナシンまたはその塩の「非晶質」あるいは「非晶質体」とは、 結晶学的に非晶質の構造を有する物質の意味であるが、本発明においては、製剤 中に製品の安定化に影響を与えない範囲以上存在するときソリフエナシンの経時的 分解性の極めて少なレ、「結晶」あるいは「結晶体」とは異なる物質を意味する。 [0016] 本発明に用いられるソリフエナシン又はその塩の配合量は、通常薬物の種類あるい は医薬用途 (適応症）により適宜選択されるが、治療学的に有効な量あるいは予防学 的に有効な量であれば特に制限されなレ、。具体的には、ソリフエナシンまたはその塩 の一日量として 0.01 mg〜100 mgであり、好ましくは 0.5 mg〜50 mgであり、より好まし くは、 0.5 mg〜10 mgであり、最も好ましくは 0.5 mg〜4 mgである。
また、本発明の口腔内崩壊錠におけるソリフエナシンまたはその塩の配合量は、投 与単位製剤当たりの有効量を含有していれば良レ、が、好ましくは 0.001重量％〜97 重量％であり、より好ましくは 0.05重量％〜50重量％であり、更に好ましくは 0.05重量 %〜10重量％でぁり、最も好ましくは0.05重量％〜4重量％でぁる。
[0017] 本発明に用いられる「ソリフエナシン又はその塩の安定化作用を有する結合剤」とは 、ソリフエナシン又はその塩の経時的分解を抑制させうる結合剤を意味し、具体的に は非晶質体維持抑制作用によりソリフエナシン又はその塩の経時的分解を抑制させ うる結合剤のことである。また、単独ではソリフエナシン又はその塩の安定化作用を有 さない結合斉 IJ、例えば HPMCや PVPなどの結合剤であっても、結合剤としての作用を 強化する目的で、本発明に用いられる結合剤と一緒に用いる場合は、本発明の課題 である製剤の安定性の規格設定を超えない範囲において使用することが出来る。 本発明でいう「非晶質維持抑制作用」の意味としては、非晶質体の状態で存在させ にくくさせる作用、及び/又は非晶質体から結晶へ転移させやすくしうる作用のこと をいう。
[0018] また、本発明に用いられるソリフエナシン又はその塩の安定化作用又は非晶質体 維持抑制作用を有する結合剤としては、ソリフエナシンの F1の量を 0.5%以下にさせう る結合剤であり、さらに好ましくは F1の量を 0.4%以下にさせうる結合剤である。具体的 には、 Tgもしくは mpの範囲力 S174°C未満のものであり、好ましくは 0°C以上 174°C未満 のものであり、より好ましくは 0°C以上 156°C未満のものであり、更に好ましくは 0°C以上 137°C未満である。最も好ましくは 10°C以上 137°C未満である。結合剤としての種類と して具体的には、 Tgが前記範囲未満であれば特に制限されるもので無いが、好まし くは酸化エチレン鎖を有する物質、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシェチルセ ノレロース、ェチノレセノレロース、ポリビニノレアノレコーノレ、メタアタリノレ酸コポリマー、ァミノ アルキルメタアタリレートコポリマー、スターチ及びマルトースである。但し、製造法上 の観点からいうと、上記結合剤のうちポリビニルアルコール、メタアクリル酸コポリマー 、アミノアルキルメタアタリレートコポリマー、スターチは結合力が弱く粒子へのコーテ イングは難しいことが想定されるため、より好ましくは PEG、ポリエチレンオキサイド、ポ リオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどの酸化エチレン鎖を有 する物質、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース及びマルトース であり、更に好ましくは、 PEG,ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリ マー、ヒドロキシプロピルセルロースであり、特に好ましくは PEG、ヒドロキシプロピルセ ルロースであり、最も好ましくは PEGである。これらの結合剤は、その添カ卩によりソリフ ェナシンまたはその塩の非晶質化を抑制する本発明の目的を達成するものである限 り、その分子量種、重合度等には特に限定はないが、分子量種では重量平均分子 量が 400〜1,000,000の範囲が好ましぐさらに、好ましくは重量平均分子量が 2,000 〜200，000の範囲である。また、上記に記載した結合剤は 2種以上の結合剤を一緒に 使用することが出来る。
ここでレ、う酸化エチレン鎖を有する物質は、酸化エチレン鎖を有してレ、れば特に限 定はないが、その添加によりソリフエナシンまたはその塩の非晶質化を抑制する本発 明の目的を達成するものである限り、その分子量種、重合度等には特に限定はない が、分子量種では重量平均分子量が 400〜1,000,000の範囲が好ましぐさらに、好ま しくは重量平均分子量が 2，000〜200，000の範囲である。酸化エチレン鎖を有する物 質は 1種又は 2種以上のものを混合して用いても良い。本発明において、酸化工チレ ン鎖をもつ物質として具体的には、 PEG、ポリエチレンオキサイド、ポリオキシエチレン ポリオキシプロピレンブロックコポリマー等が挙げられる力 S、これらの中でも本発明に おいては、 PEG,ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーが好まし ぐ特に PEGが好ましい。 PEGとしては、常温で固形の PEGが好適である。具体的に は、マクロゴール 4000 (日局、分子量 2600〜3800、商品名：マクロゴール 4000Z三洋 化成工業、 日本油脂、ライオン等）、マクロゴール 6000 (日局、分子量 7，300〜9，300、 商品名：マクロゴール 6000/三洋化成工業、 日本油脂、ライオン等）、マクロゴール 2 0000 (日局、分子量15，000〜25,000、商品名：マクロゴール 20000/三洋化成工業、 日本油脂、ライオン等）、ポリエチレングリコール 8000 (USP/NF、分子量7，000〜9,00 0、商品名： Polyethylene glycol 8000/Dow Chemical等）などが挙げられる。 PEGの 好ましい重量平均分子量としては、 400〜40，000の範囲であり、より好ましくは 2，000〜 25,000の範囲であり、さらに好ましくは 2，000〜10，000の範囲である。
[0020] 本発明のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーとは、酸化プロ ピレンと酸化エチレンの共重合物であり、その組成比により種々のものが存在するが 、ソリフヱナシン又はその塩の非晶質化を抑制する性質を有する組成比のものであれ ばよい。具体的には、ポリオキシエチレン（105)ポリオキシプロピレン（5)グリコール 及びポリオキシエチレン（160)ポリオキシプロピレン（30)グリコーノレ (別名プルロニッ ク F68)などが使用される。
本発明でいう「ソリフエナシン又はその塩とソリフエナシン又はその塩の安定化作用 を有する結合剤を共溶解及び/又は懸濁させたもの」とは、ソリフエナシン又はその 塩を水などの溶媒に溶解したものと一緒に、ソリフエナシン又はその塩の安定化作用 を有する結合剤を溶解させたものを意味する力 必ずしもソリフエナシン又はその塩 の全部が溶媒に溶解している必要はなぐその後に行う、苦味マスキング等のコーテ イングに適した薬物含有の粒子を得ることが出来る範囲であればソリフエナシン又は その塩の一部が溶媒に溶解した懸濁状態のものを用いて、製して得た粒子になるよ うなものも含まれる。
[0021] 本発明における、ソリフエナシン又はその塩とソリフエナシン又はその塩の安定化作 用を有する結合剤を共溶解させたものを「用いて得られうる」組成物とは、苦味マスキ ング等のコーティングに適した薬物含有の粒子のことであり、例えば結晶セルロース のような核粒子に溶液状の薬物を噴霧コーティングして得られるような組成物や、液 状の薬物を噴きつけるわけでなく不溶性の核粒子とこれら共溶解させたものを混合し た後に薬物を析出させて不溶性核粒子の周囲に均一に薬物を配置させて得られうる 組成物などが挙げられる。また、核粒子を用いずに行う方法で製したものとしては、 例えば薬物および結合剤の溶液を噴霧乾燥あるいは凍結乾燥させて得られた粉自 体が挙げられ、これらを苦味マスキング等に用いる薬物含有の粒子に用いることがで きる。但し、製造上の効率を考慮すると、核粒子にソリフエナシン又はその塩とソリフエ ナシン又はその塩の安定化作用を有する結合剤を共溶解させものを噴霧コーティン グして得られうるような組成物が好ましレ、。
[0022] 本発明にいう「安定な粒子状医薬組成物」とは、ソリフエナシンまたはその塩等を用 いて得られうる粒子で、かつ、経時的分解を抑制させた安定な粒子であれば特に限 定はない。ここでいう「安定な」とは、具体的にはソリフエナシン又はその塩の F1生成 量が 0.5%以下、より好ましくは 0.4%以下である粒子を意味する。また、本発明の医薬 組成物が顆粒剤のような粒子の場合、その粒子状医薬組成物の粒径は、最長径が 2 mm以下であれば特に制限されない。 口腔内崩壊錠に含有させる場合に関しては、 服用時に砂のようなザラツキ感を不快に感じなければ特に限定されないが、好ましく は、平均粒子径は 350 z m以下に調製される。より好ましい平均粒子径は、 1〜350 z mであり、特に好ましくは 20〜350 x mである。粒度分布の観点から言えば、苦味 マスキング等のコーティングするのに適した粒子であれば特に限定されなレ、が、好ま しく ίま：!〜 350 μ mに全重量の 80ο/ο力 S分布し、より好ましく ίま 50〜300 μ mに全重量 の 80%が分布し、特に好ましくは、 100〜250 μ ΐηに全重量の 80%が分布するよう なものである。
また、本発明の粒子状組成物の形状については苦味マスキング等のコーティング できる状態のものであれば特に限定されないが、コーティング効率の点より、球状す なわち真球度が 1に出来る限り近いものが望ましい。
[0023] 本発明の粒子状医薬組成物が顆粒剤の場合、当該粒子状医薬組成物における結 合剤の配合量は、ソリフエナシンまたはその塩のコーティング可能な量でかつ本発明 の目的を達成するものである限り特に制限されないが、好ましくは、粒子状医薬組成 物全体の 0.01〜91重量％であり、さらに好ましくは 0.5〜75重量％である。最も好まし い配合量は 5〜50重量％である。また、本発明の医薬組成物が顆粒剤のような粒子 の場合の結合剤の配合量を、結晶体及び非晶質体のソリフエナシンまたはその塩の 1重量部に対して考えると、好ましくは 1〜1，000重量％の割合であり、より好ましくは 5 〜500重量％の割合であり、さらに好ましくは 10〜100重量％の割合である。
[0024] 本発明の粒子状医薬組成物は、溶液状態のソリフエナシンおよびその塩より製する 力 核粒子にソリフヱナシン溶液を噴霧コーティングさせる場合、当該核粒子として、 例えば塩化ナトリウム、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、乳糖、マルトース、マン 二トール、好ましくは、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール等が挙げられる。より好 ましくは、微結晶セルロース、乳糖である。本発明においてこれらの物質群から 1種又 は 2種以上のものを組み合わせて使用することが出来る。
[0025] またここでレ、う結晶化促進処理とは結晶化を促進する処理であれば特に制限は無 いが、例えば加湿処理、マイクロ波照射処理、超音波照射処理、低周波照射処理、 熱電子照射処理などが挙げられる。また加湿処理とは例えば温度 20〜30°C、湿度 60 〜85%、 6〜24時間の加湿処理を行った後に、温度 30〜40°C、湿度 30〜40%RH、 2〜 6時間の乾燥を行うことをいう。マイクロ波照射処理とは一概には限定できなレ、が、例 えば 10MHz〜25GHzの波長のものが使用できる。また処理時間は初期の結晶化の 程度および選択基剤に依存するが、例えば 10秒から 60分行うことができる。照射自体 は連続で行っても断続して実施してもよぐどの粒子状組成物を製造後どのようなタイ ミングで行ってもよい。
超音波照射処理とは一概には限定できないが、例えば 10kHz〜600kHzの振動数 の音波のものが使用できる。また処理時間は初期の結晶化の程度および選択基剤 に依存する力 S、例えば 10秒から 24時間行うことができる。照射自体は連続で行っても 断続して実施してもよぐどの粒子状組成物を製造後どのようなタイミングで行っても よい。
これら結晶化促進処理としては加湿処理、マイクロ波照射処理、超音波照射処理 が好ましい。
[0026] 本発明の粒子状医薬組成物には、さらに各種医薬賦形剤が適宜使用され、製剤 化される。力かる医薬賦形剤としては、乳糖などが挙げられる。また、その他の添カロ 剤としては製薬的に許容され、かつ薬理的に許容されるものであれば本発明の目的 を損なわない範囲で使用できる。例えば、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香 料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤などを使用でき、 特に制限されることはない。例えば崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、バ レイショデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキ シプロピルセルロースなどが挙げられる。酸味料としては、例えばクェン酸、酒石酸、 リンゴ酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。人工甘 味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム 、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。香料としては、例えばレモン、レモンライム 、オレンジ、メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネ シゥム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸などが 挙げられる。着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、食用黄色 4 号、 5号、食用赤色 3号、 102号、食用青色 3号などが挙げられる。緩衝剤としては、ク ェン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、ァスコルビン酸またはその塩類、グノレタミン酸、 グノレタミン、グリシン、ァスパラギン酸、ァラニン、アルギニンまたはその塩類、酸化マ グネシゥム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸またはその塩類などが挙 げられる。抗酸化剤としては、例えばァスコルビン酸、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸ナトリ ゥム、亜硫酸水素ナトリウム、ェデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフヱロール 、トコフエロール、ブチルヒドロキシァニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸 プロピル、などが挙げられる。界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポ リオキシエチレンソルビタン脂肪族エステル（ポリソルベート 80)、ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油などが挙げられる。医薬賦形剤としては、 1種または 2種以上組合せて 適宜適量添加することができる。
[0027] 本発明でいう「非晶質体含有量」とは、ソリフエナシンまたはその塩の非結晶体と結 晶体を合わせた全体に対する割合を意味するものである。
また上述の粒子を用いた製剤としては散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、 口 腔内崩壊錠、ドライシロップ剤等が考えられるが、特に口腔内崩壊錠が好ましい。
[0028] 以下に本発明粒子状医薬組成物を含有させた口腔内崩壊錠に関して説明する。
本発明において、「口腔内崩壊錠」とは、水を摂取せずに錠剤を服用した場合、 口 腔内で実質的に唾液のみにより 2分以内、好ましくは 1分以内、更に好ましくは 30秒以 内に崩壊する錠剤、その他錠剤に類する製剤を意味する。
[0029] 本発明の粒子状医薬組成物はこのような口腔内崩壊錠に含有させることができ、例 えば、国際公開 95-20380号公報 (米国対応特許第 5576014号明細書)、国際公開 200 2-92057号公報 (米国対応特許出願公開第 2003/099701号明細書)、米国特許第 430 5502号明細書、米国特許第 4371516号明細書、特許第 2807346号 (米国対応特許第 5466464号明細書)、特開平 5-271054号公報 (欧州対応特許第 553777号明細書)、特 開平 10-182436号公報 (米国対応特許第 5958453号明細書)、特許第 3412694号 (米 国対応特許第 5223264号明細書)、及び、国際公開パンフレット W〇98/02185(米国対 応特許第 6287596号明細書)に記載の公知の口腔内崩壊錠の薬物として該粒子状 医薬組成物を適用し、該公報に記載の口腔内崩壊錠基剤を用い、該公報記載の方 法に従い、口腔内崩壊錠とすることができる。このように粒子状医薬組成物を含有す る口腔内崩壊錠としては、特許第 3412694号 (米国対応特許第 5223264号明細書)、 特開 2003-55197に記載された口腔内崩壊錠が挙げられ、本発明の粒子状医薬組成 物はこれらの口腔内崩壊錠に含有させることができる。
[0030] 上に例示したように口腔内崩壊錠は、一般に铸型タイプ、湿製タイプ、通常打錠タ イブに大別され、本発明の粒子状医薬組成物はいずれのタイプの口腔内崩壊錠に 含有させてもよい。铸型タイプの口腔内崩壊錠は、例えば特許第 2807346号 (米国対 応特許第 5466464号明細書)にも開示されているように、賦形剤等の溶液または懸濁 液を铸型に充填し、乾燥して製するものである。本発明の粒子状医薬組成物を含有 する铸型タイプの口腔内崩壊錠は、例えば本発明の粒子状医薬組成物、糖類など の賦形剤、及びゼラチン、寒天などの結合剤の溶液または懸濁液を PTPポケットに充 填後、凍結乾燥、減圧乾燥、低温乾燥などの方法により水分を除去して製することが できる。湿製タイプの口腔内崩壊錠は特許 3069458号 (米国対応特許第 5501861号明 細書、米国対応特許第 5720974号明細書)に示されているように、糖類等の賦形剤を 湿潤させ、低圧で打錠した後、乾燥して製するものである。従って、例えば本発明の 粒子状医薬組成物、糖類などの賦形剤を少量の水あるいは水とアルコールの混液 で湿潤させ、この湿潤混合物を低い圧力で成形後、乾燥させ製することができる。
[0031] 通常打錠タイプの場合は、国際公開 95-20380号公報 (米国対応特許第 5576014号 明細書)、国際公開 2002-92057号公報 (米国対応特許出願公開第 2003/099701号明 細書)、特開平 10-182436号公報 (米国対応特許第 5958453号明細書)、特開平 9-487 26号公報特開平 8-19589号公報 (米国対応特許第 5672364号明細書)、特許 2919771 号、特許 3069458号 (米国対応特許第 5501861号明細書、米国対応特許第 5720974 号明細書)に開示されているように、通常の打錠工程を経て調製するものである。本 発明の粒子状医薬組成物を含有する通常打錠タイプの口腔内崩壊錠を調製するに は、例えば国際公開 95-20380号公報 (米国対応特許第 5576014号明細書)、特許 291 9771号に開示されているように、本発明の粒子状医薬組成物と成形性の低い糖類な どの賦形剤とを、成形性の高い糖類または水溶性高分子の溶液または懸濁液を用 いて造粒後、この造粒物を圧縮成形して圧縮成形物とするか、さらに該圧縮成形物 を加湿乾燥して口腔内崩壊錠を製することができる。また、国際公開 99-47124号公 報 (米国対応特許第 6589554号明細書)に示されているような通常打錠タイプの口腔 内崩壊錠を調製するには、例えば本発明の粒子状医薬組成物と結晶性の糖類など の賦形剤と、非晶質の糖類を用いて圧縮成形後、加湿乾燥して口腔内崩壊錠を製 することができる。さらに、国際公開 2002-92057号公報 (米国対応特許出願公開第 20 03/099701号明細書)に開示されているような通常打錠タイプの口腔内崩壊錠を調製 するには、例えば本発明の粒子状医薬組成物と賦形剤と、前記賦形剤よりも融点の 低い糖類との混合物を圧縮成形後、加熱して、融点の低い糖類の溶融固化物により 架橋を形成して口腔内崩壊錠を調製することができる。このような加湿乾燥あるいは 加熱処理により、 口腔内崩壊錠の錠剤強度を向上させることができる。
[0032] 本発明の口腔内崩壊錠に用レ、られる賦形剤としては、一般的な賦形剤も使用でき るが、特に製薬学的に許容される糖類を用いるのが好ましぐ糖類の成形性を利用 する技術においては成形性の低い糖類、糖類の結晶/非晶質性と加湿乾燥による錠 剤強度の向上技術を用いるときは結晶性の糖類、糖類の溶融固化物による架橋化 技術を使用する場合は、一般的な賦形剤の他、融点の高い糖類が使用することがで きる。
[0033] 「成形性の低い糖類」とは、例えば糖類 150mgを直径 8mmの杵を用いて打錠圧 10〜 50kgん m2で打錠したとき、錠剤の硬度が 0〜2kpを示すものを意味し、また「成形性の 高い糖類」とは同様の方法による硬度が、 2kp以上を示すものを意味する。成形性の 低い糖類は、医薬的に許容されるものであり、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、 白糖、キシリトール、エリスリトール等を挙げることが出来る。これらの 1種または 2種以 上を適宜組み合わせて用いることも可能である。成形性の高い糖類は、医薬的に許 容されるものであり、例えばマルトース、マルチトール、ソノレビトーノレ、トレハロース等 を挙げることが出来る。かかる糖類についても、 1種または 2種以上を適宜組み合わせ て用いることも可能である。
「結晶性の糖類」は医薬的に許容されるものであり、例えばマンニトール、マルチト ール、エリスリトール、キシリトール等が挙げられる。これらは 1種または 2種以上を適 宜組み合わせて用いることも可能である。 「非晶質の糖類」は、医薬的に許容されるも のであり、例えばラタトース、白糖、ブドウ糖、ソルビトール、マルトース、トレハロース 等が挙げられ、これらの糖類も 1種または 2種以上を適宜組み合わせて用いることも可 能である。
[0034] また、「融点の低い糖類よりも融点の高い賦形剤」は、医薬的に許容されるものであ り、例えばキシリトール、トレハロース、マルトース、ソルビトール、エリスリトーノレ、ブド ゥ糖、白糖、マルチトール、マンニトール等から選択することが出来る。これらの 1種ま たは 2種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。 「融点の低い糖類」は、医 薬的に許容されるものであり、例えばキシリトール、トレハロース、マルトース、ソノレビト ール、エリスリトール、ブドウ糖、白糖、マルチトール、マンニトール等から選択するこ とが出来る。かかる糖類についても、 1種または 2種以上を適宜組み合わせて用いるこ とも可能である。 口腔内崩壊錠用結合剤としては、マルチトール、コポリビドン、エリス リトール等を挙げることが出来る。力かる結合剤についても、 1種または 2種以上を適 宜組み合わせて用いることも可能である。
[0035] 成形性の高レ、糖類に代えて水溶性高分子を使用するときは、例えばヒドロキシプロ ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビュルアルコー ノレ、アラビアゴム末、ゼラチン、プノレランなどが好適である。
本発明の粒子状医薬組成物を含有させた口腔内崩壊錠に用レ、られる賦形剤の配 合量は、本発明の粒子状医薬組成物の配合量及び/または錠剤の大きさ等に応じて 適宜調整されるが、通常 1錠当たり 20〜1000mgが好ましぐ更に好ましくは 50〜900m gであり、特に 100〜800mgが好適である。
[0036] また、成形性の高い糖類、水溶性高分子、非晶質の糖類、融点の低い糖類の配合 量は、個々の技術によって適宜選択して使用すれば特に制限されないが、賦形剤の 重量に対して 0.5〜40重量％が好ましぐ更に好ましくは 2〜30重量％であり、特に 5〜2 0重量％である力 製剤全体に対し 1〜20重量％が好適である。
その他の任意の添加剤の種類、その配合や配合量等については、前記口腔内崩 壊錠の特許文献の記載が本明細書の記述として引用される。
また口腔内崩壊錠に本発明の粒子状医薬組成物を含有させる場合、 口腔内崩壊 錠全体の 0.5〜90重量 %相当の粒子状医薬組成物を含有させることができる。好ましく は 1〜80重量％であり、さらに好ましくは 5〜60重量％相当である。
[0037] 以下に本発明の粒子状医薬組成物の製造法を説明する。
本発明の粒子状医薬組成物を得るには、ソリフエナシン又はその塩と、ソリフエナシ ン又はその塩の安定化作用を有する結合剤を、水又はエタノール等の有機溶媒を 加えた混合液にスターラーを用いて攪拌溶解又は懸濁させ、薬物溶液を調整する。 この場合、薬物溶液に含まれる水と有機溶媒は、任意で設定できる。そして、ソリフエ ナシンまたはその塩の薬物溶液を粉末 (粒子)ィヒさせる手法としては、例えば、凍結 乾燥法、噴霧乾燥法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法などが挙げら れる。ソリフエナシンを溶解後に粉末 (粒子)ィ匕できる方法であれば、装置、手段とも 特に制限されないが、特に好ましくは、噴霧乾燥法、流動層造粒法によるものであり 、具体的には、適当な核となる添加物粒子 (例えば結晶セルロース (粒)、精製白糖球 状顆粒、白糖 ·デンプン球状顆粒等)に薬物溶液を噴霧コーティングすることにより本 発明の粒子状組成物を得ることが出来る。
[0038] 噴霧コーティングする際に使用される装置としては、例えば流動層造粒機 (FLO-l、 グラット社製)、スプレードライヤー（DL41、ャマトイ匕学社製)等が挙げられる。
[0039] 以下に本発明の粒子状医薬組成物を含有させた口腔内崩壊錠の製造法を説明す る。
国際公開 95-20380号公報 (米国対応特許第 5576014号明細書)に記載された口腔 内崩壊錠の場合を挙げると、本発明の粒子状医薬組成物と成形性の低い糖類を混 合して、力、かる混合物を成形性の高い糖類を結合剤として噴霧して被覆及び/または 造粒して、該造粒物を圧縮成形する工程を採用することが出来る。さらに調製した成 形物の硬度を高めるために、加湿、乾燥の工程を採用することが出来る。 「加湿」は、 含まれる糖類の見かけの臨界相対湿度により決定されるが、通常その臨界相対湿度 以上に加湿する。例えば、湿度として 30〜1001¾%であり、好ましくは 50〜90RH%であ る。このときの温度は 15〜50°Cであることが好ましぐ 20〜40°Cがより好ましい。処理 時間は 1〜36時間であり、好ましくは 12〜24時間である。 「乾燥」は、加湿により吸収し た水分を除去する工程であれば特に限定されない。例えば乾燥の温度条件として、 1 0〜100°Cを設定でき、好ましくは 20〜60°C、より好ましくは 25〜40°Cを設定することが できる。処理時間は、 0.5〜6時間とすることができ、好ましくは 1〜4時間とすることが できる。
[0040] 国際公開 2002-92057号公報 (米国対応特許出願公開第 2003/099701号明細書)に 記載された口腔内崩壊錠の場合、本発明の粒子状医薬組成物、融点の高い賦形剤 、融点の低い糖類を混合して、力、かる混合物を口腔内崩壊錠用結合剤で噴霧して被 覆及び/または造粒して、該造粒物を圧縮成形することも出来る。噴霧条件としては 例えば流動層造粒機 (FLO-l、グラット社製)を用いる場合、ソリフエナシンの溶液濃 度はポンプにて送液可能な粘度であれば制限はないが、固形分濃度として 0.01〜30 %(w/w)が望ましい。噴霧速度は噴霧乾燥できる条件であれば制限はなレ、が、 0.1〜2 Og/minが望ましい。噴霧温度は製品温度として 10〜60°Cになるように設定できれば 特に制限はない。これら噴霧条件は製造スケール、機器種によって異なるが、粒子 状組成物となれば特に制限はなレ、。また融点の高レ、賦形剤と低レ、糖類を組み合わ せる場合、調製した成形物の硬度を高めるために、加熱の工程を採用することが出 来る。「加熱」は、含まれる融点の低い糖類の融点により決定されるが、通常低い糖 類の融点以上で高い賦形剤の融点未満の温度に加熱する。処理時間は、 0.5〜120 分とすることが出来、好ましくは 1〜60分とすることができる。
[0041] また、本発明の粒子状医薬組成物の安定化方法、及び本発明の粒子状医薬組成 物におけるソリフエナシン又はその塩の非晶質体を結晶体へ転移させる方法につい ては、上記にようにして製造した本発明の粒子状組成物を上述の結晶化促進処理方 法を用いて行うことが出来る。
図面の簡単な説明
[0042] [図 1]コハク酸ソリフエナシンの結晶体、 PEG8000 (商品名マクロゴール 6000、三洋化 成製）、 PEG8000を用いて製したコハク酸ソリフエナシンの噴霧乾燥品、 HPMC (商品 名 TC_5E、信越化学製）を用いて製したコハク酸ソリフエナシンの噴霧乾燥品及びポ リビニルピロリドン（商品名 PVP K90、 BASF製、以下 PVPと略す）を用いて製したコハ ク酸ソリフエナシンの噴霧乾燥品それぞれの粉末 X線回折結果を示すものである。
[図 2]実施例 3で得られた PEG800C 商品名マクロゴール 6000、三洋化成製）を用いた 結晶セルロース（商品名セルフィァ、旭化成製）へのコーティング品及び比較例 1で 得られた HPMCを用いたコーティング品それぞれの粉末 X線回折結果を示すもので ある。
[図 3]2ヶ月保存時のソリフエナシンの主分解物 F1生成量と併用した結合剤の Tg又は mpの関係を示すものである（〇：加湿処理なし，秦：加湿処理あり）。
発明を実施するための最良の形態
[0043] 本発明におけるソリフエナシンまたはその塩の粒子状医薬組成物について詳細に 説明する。以下、実施例および比較例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが 、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。
実施例 1
[0044] HPC - SLを結合剤としたコハク酸ソリフエナシンの結晶セルロース核粒子へのコー ティング品
コハク酸ソリフエナシン 10部、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名 HPC_SL、 日 本曹達製、以下 HPCと略す） 3.4部を水 26.6部とメタノール 26.6部の混合液にスター ラー（MGM-66、 SHIBATA製）を用いて攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、結 晶セルロース（商品名セルフィァ、旭化成製） 60部を流動層造粒機 (FLO-l、グラット 社製)に仕込み、前薬物溶液をセルフィァに吸気温度 50°C、流動空気量 1.00m3/min 、結合液噴霧速度 4.0g/min、噴霧空気圧 3.0kg m2下で噴霧コーティングすることに より本発明の粒子状組成物を得た。
実施例 2
[0045] 実施例 1にて得られた粒子状組成物を 25°C75% 12時間加湿し、さらに 30°C40% 3 時間乾燥して結晶化処理を施した本発明の粒子状組成物を得た。 実施例 3
[0046] PEG6000を結合剤としたコハク酸ソリフエナシンの結晶セルロース核粒子へのコーテ イング品
コハク酸ソリフエナシン 10部、ポリエチレングリコール（商品名マクロゴール 6000、 三洋化成製） 3.4部を水 26.6部とメタノール 26.6部の混合液にスターラー（MGM-6 6、 SHIBATA製）を用いて攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、セルフィァ（旭化 成製） 60部を流動層造粒機 (FLO_l、グラット社製)に仕込み、前薬物溶液をセルフィ ァに吸気温度 50°C、流動空気量 0.97m3/min、結合液噴霧速度 10g/min、噴霧空気 圧 3.0kgん m2下で噴霧コーティングすることにより本発明の粒子状組成物を得た。 実施例 4
[0047] 実施例 3にて得られた粒子状組成物を 25°C75% 12時間加湿し、さらに 30°C40% 3 時間乾燥して結晶化処理を施した本発明の粒子状組成物を得た。
実施例 5
[0048] マルトースを結合剤としたコハク酸ソリフエナシンの結晶セルロース核粒子へのコー ティング品
コハク酸ソリフエナシン 10部、マルトース（商品名サンマルト- S,三和澱粉工業製） 3.4部を水 26.6部とメタノール 26.6部の混合液にスターラー（MGM-66、 SHIBATA 製)を用いて攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、セルフィァ (旭化成製) 60部を 流動層造粒機 (FLO-l、グラット社製)に仕込み、前薬物溶液をセルフィァに吸気温度 60°C、流動空気量 0.98m3/min、結合液噴霧速度 3.0g/min、噴霧空気圧 3.0kgん m2 下で噴霧コーティングすることにより本発明の粒子状組成物を得た。
実施例 6
[0049] 実施例 5にて得られた粒子状組成物を 25°C75% 12時間加湿し、さらに 30°C40% 3 時間乾燥して結晶化処理を施した本発明の粒子状組成物を得た。
実施例 7
[0050] HECを結合剤としたコハク酸ソリフエナシンの結晶セルロース核粒子へのコーティン コハク酸ソリフエナシン 10部、ヒドロキシェチルセルロース（商品名 HEC SE400、ダ ィセル化学工業製） 3.4部を水 26.6部とメタノール 26.6部の混合液にスターラー（M GM-66, SHIBATA製）を用いて攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、セルフィァ (旭化成製） 60部を流動層造粒機 (FL〇-1、グラット社製)に仕込み、前薬物溶液をセ ルフィァに吸気温度 60°C、流動空気量 0.98m3/min、結合液噴霧速度 3.0g/min、噴 霧空気圧 3.0kgん m2下で噴霧コーティングすることにより本発明の粒子状組成物を 得た。
実施例 8
[0051] 実施例 7にて得られた粒子状組成物を 25°C75% 12時間加湿し、さらに 30°C40% 3 時間乾燥して結晶化処理を施した本発明の粒子状組成物を得た。
実施例 9
[0052] プル口ニックを結合剤としたコハク酸ソリフエナシンの結晶セルロース核粒子へのコー ティング品
コハク酸ソリフエナシン 10部、プル口ニック F68 (商品名 Lutrol F68、 BASF製） 3.4 部をメタノール 26.6部および水 26.6部にスターラー（MGM-66、 SHIBATA製）を用い て攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、結晶セルロース（商品名セルフィァ:旭 化成製) 60部を流動層造粒機 (FL〇-1、グラット社製)に仕込み、前薬物溶液を結晶セ ルロースに吸気温度 54°C、流動空気量 0.94 mVmin,結合液噴霧速度 3.0g/min、噴 霧空気圧 3.0kgん m2下で噴霧コーティングすることにより本発明の粒子状組成物を 得た。
実施例 10
[0053] コハク酸ソリフエナシンおよび PEGの結晶セルロースへのコーティング品
コハク酸ソリフエナシン 10部、 PEG (商品名マクロゴール 6000、三洋化成製） 1部を 水 16部とメタノール 16部の混合液にスターラー（MGM-66、 SHIBATA製）を用いて 攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、結晶セルロース（商品名セルフィァ:旭化 成製) 60部を流動層造粒機 (FL〇-1、グラット社製)に仕込み、前薬物溶液を結晶セル ロースに吸気温度 45°C、流動空気量 1.0 mVmin,結合液噴霧速度 2.0g/min、噴霧 空気圧 2.0kgん m2下で噴霧コーティングすることにより粒子状の粉末を得た。 実施例 11
[0054] コハク酸ソリフエナシンおよび PEGの結晶セルロースへのコーティング品
コハク酸ソリフエナシン 10部、 PEG (商品名マクロゴール 6000、三洋化成製） 10部 を水 70部とメタノール 70部の混合液にスターラー（MGM-66、 SHIBATA製）を用いて 攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、結晶セルロース（商品名セルフィァ:旭化 成製) 60部を流動層造粒機 (FL〇-1、グラット社製)に仕込み、前薬物溶液を結晶セル ロースに吸気温度 60°C、流動空気量 lm3/min、結合液噴霧速度 6.5g/min、噴霧空 気圧 3.0kgん m2下で噴霧コーティングすることにより粒子状の粉末を得た。
実施例 12
[0055] 異なる溶媒組成を用いた場合
コハク酸ソリフエナシンおよび PEGの結晶セルロースへのコーティング品
コハク酸ソリフエナシン 10部、 PEG (商品名マクロゴール 6000、三洋化成製） 3.4 部を水 53.2部にスターラー（MGM_66、 SHIBATA製）を用いて攪拌溶解させ薬物溶 液を調製した。次に、結晶セルロース（商品名セルフィァ：旭化成製) 60部を流動層 造粒機 (FL〇- 1、グラット社製)に仕込み、前薬物溶液を結晶セルロースに吸気温度 8 0°C、流動空気量 0.97m3/min、結合液噴霧速度 7.0g/min、噴霧空気圧 3.0kgん m2下 で噴霧コーティングすることにより粒子状の粉末を得た。
実施例 13
[0056] コハク酸ソリフエナシンおよび PEGの結晶セルロースへのコーティング品（薬物含量 50 %)
コハク酸ソリフエナシン 10部、 PEG (商品名マクロゴール 6000、三洋化成製） 3.4 部をメタノール 26.6部および水 26.6部にスターラー（MGM-66、 SHIBATA製）を用い て攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、結晶セルロース（商品名セルフィァ:旭 化成製) 60部を流動層造粒機 (FL〇-1、グラット社製)に仕込み、前薬物溶液を結晶セ ルロースに吸気温度 54°C、流動空気量 0.94 m3/min、結合液噴霧速度 3.0g/min、噴 霧空気圧 3.0kgん m2下で噴霧コーティングすることにより粒子状の粉末を得た。さら に上述の処方比で製した別の薬物溶液を同機器、同条件にてオーバーコーティング することによって薬物含量の多い（薬物含量 50%)の粒子状の粉末を得た。 [0057] [比較例 1]
HPMC(TC5E)を結合剤としたコハク酸ソリフエナシンの結晶セルロース核粒子へのコ 一ティング品
コハク酸ソリフエナシン 10部、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース 2910 (商品名 TC-5E、信越化学製、以下 HPMCと略す） 3.4部を水 26.6部とメタノール 26.6部の 混合液にスターラー (MGM-66、 SHIBATA製）を用いて攪拌溶解させ薬物溶液を調 製した。次に、セルフィァ（旭化成製) 60部を流動層造粒機 (FLO- 1、グラット社製)に 仕込み、前薬物溶液をセルフィァに吸気温度 50°C、流動空気量 0.94 mVmin,結合 液噴霧速度 7.0g/min、噴霧空気圧 3.0kgん m2下で噴霧コーティングすることにより粒 子状組成物を得た。
[比較例 2]
比較例 1で得られた粒子状組成物を 25°C75% 12時間加湿し、さらに 30°C40% 3 時間乾燥して結晶化処理を施した粒子状組成物を得た。
[0058] [比較例 3]
PVP(K90)を結合剤としたコハク酸ソリフエナシンの結晶セルロース核粒子へのコーテ イング品
コハク酸ソリフエナシン 10部、ポリビエルピロリドン (商品名 PVP K90、 BASF製、以 下 PVPと略す） 3.4部を水 26.6部とメタノール 26.6部の混合液にスターラー（MGM- 66、 SHIBATA製）を用いて攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、セルフィァ（旭 化成製） 60部を流動層造粒機 (FLO-l、グラット社製)に仕込み、前薬物溶液をセルフ ィァに吸気温度 50°C、流動空気量 0.97m3/min、結合液噴霧速度 6g/min、噴霧空気 圧 3.0kgん m2下で噴霧コーティングすることにより粒子状組成物を得た。
[比較例 4]
比較例 3で得られた粒子状組成物を 25°C75% 12時間加湿し、さらに 30°C40% 3 時間乾燥して結晶化処理を施した粒子状組成物を得た。
[0059] [比較例 5]
MCを結合剤としたコハク酸ソリフエナシンの結晶セルロース核粒子へのコーティング 品（2) コハク酸ソリフエナシン 10部、メチルセルロース（商品名メトローズ SM100、信越化 学製、以下 MCと略す） 3.4部を水 53.2部とメタノール 53.2部の混合液にスターラ 一（MGM-66、 SHIBATA製）を用いて攪拌溶解させ薬物溶液を調製した。次に、セル フィァ (旭化成製) 60部を流動層造粒機 (FL〇-1、グラット社製)に仕込み、前薬物溶 液をセルフィァに吸気温度 55°C、流動空気量 0.97m3/min、結合液噴霧速度 5g/min 、噴霧空気圧 3.0kgん m2下で噴霧コーティングすることにより粒子状組成物を得た。
[比較例 6]
比較例 5で得られた粒子状組成物を 25°C75% 12時間加湿し、さらに 30°C40% 3時 間乾燥して結晶化処理を施した粒子状組成物を得た。
[0060] [実験例]
ぐ粉末 X線回折結果 >
まず、薬物と用いた高分子の相互作用を評価した。
図 1に今回実施例で用いた PEGと薬物、比較例で用いた HPMC,PVPと薬物よりなる 噴霧乾燥品の粉末 X線回折結果 (装置として RINT 1400:管球 Cu、管電圧 40 KV、管 電流 40 mA、走査速度 3000° /min (理学電機）を使用）を示す。対照にコハク酸ソリフ ェナシンの結晶体および PEGのみの結果を併記する。その結果、実施例で示した PE Gを用いて製したものはいずれもコハク酸ソリフエナシンの結晶体に由来するピークを 示しており、粉末中の薬物が結晶で存在することが確認できた。それに対して比較例 に示したサンプルは非晶質特有のハローパターンを示しており、非晶質状態で存在 していることが明らかとなった。
さらに、図 2には今回実施例で示した PEGを用いたセルフィァへのコーティング品（ 実施例 3)および比較例 1で示した HPMCを用レ、たコーティング品の粉末 X線回折結 果（装置として RINT 2000 :管球 Cu、管電圧 50 KV、管電流 300 mA、走查速度 60000 。 /min (理学電機）を使用）を示す。図に示すようにコーティング品においても、 PEG を用いたサンプルはソリフエナシン由来の結晶ピークが確認できた。
[0061] <安定性予試験結果 >
これら粒子状組成物の安定性予試験結果を表 1、 2に示す。経時保存後の分解物 量は高速液体クロマトグラフィー法により測定し、得られた個々の分解物量のうちの 最大値を示す（主分解物である Flの生成量)。過酷な条件である 40°C75%RH下での 試験において、比較例 1で示した HPMCの場合である力 加湿処理をしない場合、保 存開始時 0.04%に対して、わずか経時変化 2ヶ月で 0.34%と保存開始時の 8倍量とな る分解物が認められた。また、比較例 3で示した PVPの場合である力 加湿処理をし ない場合、経時変化 2ヶ月で 0.53%と基準である 0.4%を上回る分解物が認められた。 さらに比較例 5で示した MCの場合であるが、加湿処理をしない場合、保存開始時 0 .06%に対して、わずか経時変化 2ヶ月で 0.74%と保存開始時の 12倍量となる分解物 が認められた。加湿処理をし結晶化を促進させた場合においても比較例 2, 4， 6の分 解物量は、実施例に比較して多かった。 HPMCを用いた場合は保存開始時 0.07% に対して、わずか経時変化 2ヶ月で 0.92%と保存開始時の 13倍量となる分解物が認 められた。さらに MCを用いた場合は保存開始時 1.09%に対して、わずか経時変化 2 ヶ月で 11.75%と保存開始時の 11倍量となる分解物が認められた。
[0062] 一方、実施例 1〜7で示したサンプルについては 2ヶ月時点の分解物量は加湿処理 する、しないにかかわらず、 0.2%以下と絶対値が比較例の 2分の 1から 390分の 1と値 力 S小さかった。また、変化の度合いも小さいことより製剤中のソリフエナシンは経時的 に安定であることが分かった。一方、実施例 2，4，6および 8に示すように加湿処理をし 結晶化を促進させた場合のほうが、ほとんど分解物の増加はなく安定な傾向であるこ とがわかった。
また、表 3に今回使用した結合剤の Tg (無い場合は mp)の値を示し、 2ヶ月時点の主 分解生成物量 (Fl(%))と Tg(°C)の関係について直線回帰を調べたところ、図 3に示す ように相関性を示す相関係数の 2乗（ R2 )が加湿乾燥をしない場合で 0.73、加湿乾 燥を施した場合で 0.60と良好な正の相関を示した。
[0063] 以上、併用した添加剤の熱力学的パラメータが製剤中のソリフヱナシン安定性の支 配要因であることが明らかである。この現象は前述したように結合剤の流動性すなわ ち Tgに起因し、 Tgが高いほど製剤中に存在する非晶質体が非晶質状態として安定 に存在しやすレ、ため分解物が生成されやすレ、と考えられた。
コハク酸ソリフエナシンを含有する粒子状組成物の安定性予試験結果
保存条件： 40°C75%RH 密栓 包装形態：金属キャップ付 HDPE bottle包装
試験項目：類縁物質（主分解物 F1生成量，％)
[表 1]
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
*HDPE: High Density Polyethylene
ND :not detected, NT:not tested
コハク酸ソリフエナシンを含有する加湿処理を施した粒子状組成物の安定性予試験 結果
保存条件： 40°C75%RH 密栓
包装形態：金属キャップ付 HDPE bottle包装
試験項目：類縁物質（主分解物 F1生成量，％)
2]
Figure imgf000027_0003
各結合剤の Tgガラス転移点 (°c)
[表 3] マクロ〕' -ル マルト-ス
6000*, ** HPC*** HEC*** EC***
Tg (V ) 60 102 130 157 174
(152-162)
*融点（mp, °C)にて代用
**出典 [医薬品添加物ハンドブック] 薬事日報社 2001年 10月 10日発行
***出典「高分子辞典」丸善 平成 6年 9月 20日発行
産業上の利用可能性
本発明の技術的な特徴とするところは、ソリフエナシン又はその塩を含有する粒子 状医薬組成物において、特定の結合剤を用いて製することで安定な粒子状医薬組 成物を製造でき、必要に応じて加湿乾燥等の結晶化促進処理を行うことによって、経 時的に更に安定な粒子状医薬組成物を提供することが可能となった点に産業上の 顕著な効果を有する。また本発明による粒子状医薬組成物を用いることで、頻尿 ·尿 失禁の優れた医薬品としての開発が切望されているソリフエナシンまたはその塩の種 々の安定な製剤の提供を可能にする技術として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] ソリフエナシン又はその塩、及びソリフエナシン又はその塩の安定化作用を有する結 合剤を含有する安定な粒子状医薬組成物。
[2] ソリフエナシン又はその塩の安定化作用を有する結合剤力 ソリフエナシン又はその 塩の非晶質維持抑制作用を有する結合剤である請求項 1記載の医薬組成物。
[3] 結合剤が、そのガラス転移点あるいは融点力 74°C未満である結合剤であることを特 徴とする請求項 1又は 2記載の医薬組成物。
[4] 結合剤が、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリオキシエチレンポリ ォキシプロピレンブロックポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシェチルセ ノレロース、ェチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー L、メタアクリル酸コポリマー LD 、メタアクリル酸コポリマー S、コーンスターチ、アミノアルキルメタアタリレートコポリマ 一 E、アミノアルキルメタアタリレートコポリマー RS、及びマルトースからなる群より選択 された 1種又は 2種以上の物質である請求項 3記載の医薬組成物。
[5] 結合剤が、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック ポリマー、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース及びマノレトース 力 なる群より選択された 1種又は 2種以上の物質である請求項 3記載の医薬組成物
[6] 結合剤が、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック ポリマー、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択された 1種又は 2種以 上の物質である請求項 3記載の医薬組成物。
[7] ソリフヱナシン又はその塩と、ソリフヱナシン又はその塩の安定化作用を有する結合 剤を共溶解及び Z又は懸濁させものを用いて得られうる、ソリフヱナシン又はその塩 の安定な粒子状医薬組成物。
[8] ソリフエナシン又はその塩の安定化作用を有する結合剤力 ソリフエナシン又はその 塩と非晶質維持抑制作用を有する結合剤である請求項 7記載の医薬組成物。
[9] 結合剤が、そのガラス転移点あるいは融点力 S174°C未満である結合剤であることを特 徴とする請求項 7又は 8記載の医薬組成物。
[10] 結合剤が、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリオキシエチレンポリ ォキシプロピレンブロックポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシェチルセ ノレロース、ェチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー L、メタアクリル酸コポリマー LD 、メタアクリル酸コポリマー S、コーンスターチ、アミノアルキルメタアタリレートコポリマ 一 E、アミノアルキルメタアタリレートコポリマー RS、及びマルトースからなる群より選択 された 1種又は 2種以上の物質である請求項 9記載の医薬組成物。
[11] 結合剤が、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック ポリマー、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース及びマノレトース 力 なる群より選択された 1種又は 2種以上の物質である請求項 9記載の医薬組成物
[12] 結合剤が、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック ポリマー、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択された 1種又は 2種以 上の物質である請求項 9記載の医薬組成物。
[13] 更に結晶化促進処理を行うことにより安定性を高めた請求項 1乃至 12記載の医薬組 成物。
[14] 請求項 1乃至 13記載の医薬組成物を含有する口腔内崩壊錠。
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