WO2003103659A1 - 過活動膀胱治療剤 - Google Patents

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bladder
acceptable salt
urination
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ミーテラン リアン ファン
ニコ ジェー フィッシャー
寛 梶井
啓行 滝口
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山之内製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament, especially a therapeutic agent for overactive bladder.
  • Urinary incontinence is a representative symptom of urinary storage disorders and is defined as an objectively verifiable involuntary leakage of urine, which impairs daily life and hygiene.
  • Frequent urination is a condition in which the number of urinations exceeds the normal number of urinations, and is generally considered to be 2 or more times at night and 9 or more times in 24 hours.
  • Urinary incontinence includes stress urinary incontinence, which occurs when coughing, sneezing and other abdominal pressures occur, urge urinary incontinence in which urine suddenly leaks urine before reaching the toilet, stress urinary incontinence, and urge urinary incontinence It is classified as mixed mixed incontinence (CURRENT THERAPY, 19 (12), 8-11, 2001).
  • Overactive bladder is a medical condition that causes frequent urination or urgency, with or without urge incontinence, and local morbidity or metabolic factors that can cause these symptoms.
  • Urology, 55 (suppl. 5A), pl-2, 2000 0 Specifically, 1 urinary frequency, urinary urgency only, 2 urinary frequency, urinary urgency, urgency urine
  • Overactive bladder includes 3 groups with incontinence and 3 with mixed urinary incontinence.
  • a muscarinic receptor antagonist has been used as a drug for reducing bladder detrusor contraction. Muscarinic receptors are abundant in the detrusor muscle of the bladder, and stimulation causes detrusor contraction.
  • K channel activators In addition to the muscarinic receptor antagonist, K channel activators, beta 3 receptor ⁇ Gore two strike, suppresses central micturition reflex agents, prostaglandin synthesis inhibitors such new mechanism of action Nitsu
  • Receptors are abundant in the bottom of the bladder, urethra, prostate, and prostatic capsule, and their stimulation causes smooth muscle contraction to increase urethral resistance. Therefore, it is considered that receptor blockers are effective for urinary disorders as agents for reducing urethral resistance, and receptor agonists are effective for urinary storage disorders as agents for enhancing urethral resistance.
  • International Publication No.96 / 38,143 states that agonists selective for ⁇ 1 ⁇ receptors are incontinent, based on the fact that ⁇ 1 ⁇ receptors mediate contractions of the ureter and bladder neck. It is described as useful for the treatment of
  • WO99 / 571131 states that, based on the localization of the receptor in the bladder, a 1D receptor blocker is used to treat irritation in bladder and lower urinary tract diseases. Is described as being effective.
  • Tamus Mouth Sin or a salt thereof is effective for treating overactive bladder.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating overactive bladder, comprising tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also relates to the use of musculin syrup or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a therapeutic agent for overactive bladder.
  • the present invention relates to a method for treating overactive bladder, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of musculin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • mucus mouth synth or its salt has an adrenergic Q! 1A receptor blocking effect, and especially its hydrochloride (evening mucus mouth hydrochloride) has a t-receptor blocking effect in the urethra and prostate. It is widely used as a drug that reduces the prostatic pressure in the urethral pressure curve and improves dysuria associated with prostatic hypertrophy.
  • drainage disorders associated with neurogenic bladder and lower urinary tract disorders urinary disorders associated with functional obstruction of the lower urinary tract, accompanied by obvious organic disorders or neurological abnormalities in the lower urinary tract).
  • no urinary dysfunction International Publication No. 0 OZ 0187 (corresponding European Patent Application No. 1088851), International Publication No. 01-104] No. 6 (corresponding European Patent Publication No. 1203582):].
  • the present invention relates to the use of musculincin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a therapeutic agent for overactive bladder used in combination with a muscarinic receptor antagonist.
  • the present invention also relates to a method for administering to a patient, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of musculin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with a therapeutically effective amount of a musculin receptor antagonist.
  • the present invention relates to a method for treating active bladder.
  • the present invention provides a method for treating overactive bladder comprising as an active ingredient muscarinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a musculin receptor antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for medical use. Tamsulosin, a receptor blocker, and a muscarinic receptor antagonist have shown synergistic therapeutic effects due to different mechanisms of action. Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
  • overactive bladder is a medical condition that causes frequent urination, urinary urgency, regardless of the presence or absence of urge urinary incontinence. Nervous diseases, those without metabolic factors. Overactive bladder patients include children as well as adults.
  • An overactive bladder treatment agent is a drug for treating overactive bladder or a drug for improving symptoms of overactive bladder. Overactive bladder cure
  • the therapeutic pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition comprising an active ingredient capable of treating and / or improving the symptoms of overactive bladder and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Mus mucin can form pharmaceutically acceptable acid and base addition salts with a wide variety of inorganic and organic acids or bases. Such salts also form part of the invention. For example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, salts with organic acids such as fumaric acid, malic acid, citric acid, and succinic acid, salts with alkali metals such as sodium and potassium, potassium, magnesium And the like with alkaline earth metals. In the present invention, most preferred is a hydrochloride. These salts can be produced by a conventional method.
  • the drug of the present invention is prepared as an oral solid formulation, an oral liquid formulation or an injection using an organic or inorganic carrier, excipient and other additives suitable for oral or parenteral administration according to a conventional method.
  • oral solid preparations that can be easily taken by patients themselves and that are easy to store and carry, such as tablets, powders, granules, fine granules, capsules, and pills.
  • the active substance is mixed with at least one inert diluent, for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may be prepared according to conventional methods, using additives other than inert diluents, such as hydroxypropyl cellulose, binders such as hydroxypropylmethylcellulose, magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, starch, and talc.
  • additives other than inert diluents such as hydroxypropyl cellulose, binders such as hydroxypropylmethylcellulose, magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, starch, and talc.
  • lubricants disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers such as lactose, solubilizers such as glutamic acid or aspartic acid,
  • Tablets or pills can be sucrose, gelatin, agar, pectin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose as required It may be coated with a sugar coating such as phthalate or a film of a gastric or enteric substance.
  • sustained-release sustained-release preparations Most preferred in the present invention are sustained-release sustained-release preparations.
  • the sustained-release preparation can be made into tablets, granules, fine granules, and capsules by a known method.
  • Sustained-release preparations can be obtained, for example, by coating tablets, granules, fine granules, capsules with oils and fats, fatty acid esters of polyglycerin, hydroxypropylcellulose and the like according to a conventional method.
  • the sustained-release preparation disclosed in JP-A-62-9 (corresponding to European Patent Publication No. 194838) is preferred. That is, the individual unit preparation is obtained by adding an elution inhibitor to a mixture of the active compound and a unit forming substance having a weight ratio of 50% or more in the unit, and granulating the mixture into capsules. Or tablets in the usual way.
  • the unit forming substance crystalline cellulose is preferable.
  • the dissolution inhibitor a water-insoluble polymer substance such as an acrylic acid polymer, a copolymer or a cellulose derivative is used, and these are used in the form of an aqueous suspension, an aqueous emulsifier, or a water-containing organic solvent solution. Is preferred.
  • Eudragit L30D-55 copolymer methacrylate LD
  • Eudragit E30D ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer
  • Aquacoat ECD-30 ethyl ester Aqueous suspensions
  • the drug is released not only in the upper gastrointestinal tract but also in the lower gastrointestinal tract, thereby maintaining a constant drug release for about 12 to 24 hours after oral ingestion. It is an oral sustained absorption type sustained release preparation that can be used.
  • the sustained-release oral sustained-release preparation disclosed in International Patent Publication No. WO 94/0614 has a problem in that the drug is retained in the upper part of the gastrointestinal tract. By absorbing water and transferring it to the lower gastrointestinal tract in an almost completely gelled state, the drug can be released even in the colon with low water content.
  • a drug and (2) water within 5 to 80% by weight or more of the whole preparation, and water having a solubility of 1 g or less of 5 m1 or less are dissolved in the preparation.
  • Additive for infiltration, and (3) per tablet ⁇ Form a hydrogel with an average molecular weight of not less than 200,000 or a 1% aqueous solution at a temperature of 25 ° C. of not less than 100 cps, with an average molecular weight of not less than 100 to 95% by weight based on the total amount of the drug when O mg or more. It is a hydrogel sustained-release tablet having a gelation ratio of not less than 70% and less than 100%, which is blended with a polymer substance.
  • Additives for infiltrating water into the preparation include polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, D-sorby] ⁇ -yl, xylitol, sucrose, anhydrous maltose, D-fructose, dextran, glucose, and polyoxyethylene polyoxypropylene.
  • Dalicol, sodium chloride, magnesium chloride, cunic acid, tartaric acid, glycine, ⁇ -alanine, lysine hydrochloride, medalmine, etc. are used, and high molecular substances that form a hydrogel include polyethylene oxide, hydroxypropyl methylcellulose, Carboxymethyl cellulose sodium, hydroxyethyl cellulose, carboxyvinyl polymer and the like are used.
  • the dose of muscarinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the administration route, the symptoms of the disease, the age and sex of the administration subject, and the like.
  • the active ingredient per adult is about 0.1 to 2.0 mg / day, most preferably 0.25 to 1.0 mg / day. 5 mg / day, which is orally administered once daily after meals.
  • agent of the present invention is sufficiently effective when administered alone, a synergistic therapeutic effect can be obtained when used concurrently or at a later time with a muscarinic antagonist having a different mechanism of action.
  • a combination drug containing muscarinic acid or a salt thereof and a muscarinic receptor antagonist may be administered to a patient.
  • Ri M 3 receptor selective antagonists der, especially preferred, (+) - (1 S , 3 'R) one quinuclidine one 3' - I le 1 one phenyl - 1, 2, It is a succinate of 3,4-tetrahydroisoquinoline-2-caproloxylate (sorifenacin). Solifenacin or a salt thereof can be easily obtained by the method described in WO 96/20194 or according to it, and usually, when administered orally, the active ingredient is about 1 to 100 mgZ days per adult, preferably 5 to 100 mgZ per adult. 5 (kg administered once or twice a day. Brief description of the drawings
  • Fig. 1 shows the effect of evening musk mouth syn on the pre-micturition contraction (A: contraction frequency B: contraction pressure) of the overactive bladder model rat (0: p ⁇ 0.05, U: p ⁇ 0.01).
  • FIG. 2 shows the effect of Tamus mouth sin alone or in combination with solifenasin on pre-micturition contraction in an overactive bladder model rat (A: contraction frequency B: contraction pressure) (: p ⁇ 0.01).
  • A contraction frequency
  • B contraction pressure
  • the particles obtained were spherical, with a particle size of 0.1 to: L. 5 mm, mostly 0.2 to 1.0 mm.
  • the obtained particles were mixed with talc and magnesium stearate, and filled into capsules to obtain capsules (containing 0.2 mg of musculin hydrochloride in one capsule). Examples 2 to 6
  • the obtained particles were mixed with talc and magnesium stearate, and filled into capsules to obtain capsules. (Includes 0.2 mg of mussel hydrochloride in one capsule.) Examples 8 to 10
  • Muscle mouth hydrochloride, D-sorbitol and polyethylene oxide (POLYOX WSR N-60K) were wet-granulated with ethanol and dried.
  • a lubricant was added to the dried product, mixed, and tableted to obtain a sustained-release oral sustained-release preparation having a diameter of 8 mm and a tablet weight of 200 mg.
  • An oral sustained-release sustained-release preparation having the following formulation was produced in the same manner as in Example 12.
  • Omg 10. Omg 100. Omg Lactose 199. Omg 190. Omg 100. Omg Total 200. Omg 200. Omg 200.
  • Subjects Female patients aged 18 to 70 who have had overactive bladder symptoms (including frequent urination, urgency, and urge incontinence) for more than 3 months.
  • 0.5 mg tablet or lmg tablet was orally administered once a day in the morning. Patients receiving a 1.5 mg dose of tamsulosin hydrochloride received two tablets, 0.5 mg and 1 mg. Patients were seen by a physician before and 2, 4, and 6 weeks after treatment.
  • Patients should record the frequency of urination, urgency and urge incontinence in the voiding diary and record the time of wake-up and bedtime for three days prior to each consultation. Each urinary volume for two days prior to each consultation was measured and recorded.
  • cystometry was used to measure intravesical pressure before and after administration.
  • Urgency incontinence leakage due to strong urination
  • Stress urinary incontinence leakage due to activities such as coughing, sneezing, and running
  • Protein Protein, blood, ⁇ , glucose, leukocyte, perobilinogen, pyrirubin, ketone, nitrogen
  • mice Female Wistar rats (6-7 weeks old) were used in the experiment. Under pentobarbital / sodium anesthesia, a catheter was inserted into the bladder through the external urethral opening of the rat. After a midline incision in the lower abdomen, the proximal urethra was ligated with a catheter using a silk blade at two places, and the catheter was removed.
  • the patient was anesthetized again with sodium pentobarbital, and the silk blade that ligated the urethra was removed.
  • a catheter for saline injection and intravesical pressure measurement was inserted into the bladder from the top of the bladder and fixed. Further, a drug administration catheter was inserted into the jugular vein, and after recovery, the rats were returned to the breeding cage.
  • the catheter inserted into the rat bladder was connected to a syringe pump via a three-way stopcock, while one was connected to a syringe pump, and a continuous infusion of saline (7-20 mL / hr) caused a micturition reflex. I let it. The other is connected to the pressure transducer. The bladder pressure was measured. After stabilizing the micturition reflex, saline or the drug was administered from the drug administration force inserted into the jugular vein.
  • the evaluation parameters were the frequency of contraction before urination (the number of contractions for 10 minutes before the start of urination) and the contraction pressure (the average value of the contraction pressure for 10 minutes before the start of urination). It was calculated as the suppression rate (the urination interval was prolonged) with respect to the value before administration of each evaluation parameter overnight.
  • Muscle mouth hydrochloride was administered intravenously at increasing doses (1, 3, and 10 g / kg) of about 3 in common ratio.
  • sorifenacin succinate 3 mg / kg
  • mucus mouth hydrochloride 3 g / kg
  • urinary elimination interval was caused by the administration of mucus mouth hydrochloride (3 g / kg i.v.) alone and sorifenacin succinate (3 mg / kg i.v.) alone.
  • an excellent therapeutic agent for overactive bladder which is effective clinically can be provided.

Abstract

タムスロシン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する過活動膀胱治療用医薬組成物。

Description

明 細 書 過活動膀胱治療剤 技術分野
本発明は、 医薬、 とりわけ過活動膀胱治療剤に係るものである。 背景技術
下部尿路機能障害は、 蓄尿障害 （頻尿、 尿失禁） と排尿障害（排尿困難、 尿閉） に大別される。尿失禁は蓄尿障害の症状の代表であり、客観的に証明できる不随 意の尿漏出でこのために日常生活を送るうえでも衛生的にも支障をきたすもの であると定義される。 頻尿とは、 正常な排尿回数を超えている状態であり、 おお よそ夜間 2回以上、 2 4時間で 9回以上とされる。 尿失禁は、 咳 ·くしゃみ等腹 圧がかかつたときに起こる腹圧性尿失禁、突然に尿意がありトイレにたどり着く までに尿が漏れる切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁と切迫性尿失禁が混在する混合型 尿失禁等に分類される (CURRENT THERAPY, 19 (12) , 8-11 , 2001) 。
過活動膀胱とは、 切迫性尿失禁の有無にかかわらず、 頻尿、 尿意切迫感を引き 起こすような医学的状態であり、こうした症状の原因となりうるような局所の病 的状態や代謝因子がないものと定義される (Urology, 55 (suppl . 5A) , pl-2, 2000) 0 具体的には、 ①頻尿、 尿意切迫感だけのもの、 ②頻尿、 尿意切迫感、 切迫性尿失 禁を呈するもの、 ③混合性尿失禁を呈するものの 3群が過活動膀胱に含まれる。 過活動膀胱の治療薬としては、膀胱排尿筋収縮を減弱する薬剤としてムスカリ ン受容体拮抗剤が用いられている。ムスカリン受容体は膀胱排尿筋に豊富に存在 し、 その刺激により排尿筋収縮を起こす。
また、 ムスカリン受容体拮抗剤以外にも、 Kチャネル活性化剤、 β3受容体ァゴ 二スト、 中枢性排尿反射を抑制する薬剤、 プロスタグランジン合成阻害剤等新し い作用機序につ いて も研究がな さ れて い る （医薬ジ ャ ーナ ル， 38 (S-1)， 283- 288， 2002) 。 受容体は膀胱底部、 尿道、 前立腺、 前立腺皮膜に豊富に存在し、 その刺激 により平滑筋の収縮が起こり尿道抵抗が増大する。 従って、 受容体遮断薬は 尿道抵抗を減弱する薬剤として排尿障害に有効であり、 受容体作動薬は尿道 抵抗を増強する薬剤として蓄尿障害に有効であると考えられている。例えば、 国 際公開第 9 6 / 3 8 1 4 3号には、 α 1Α受容体が尿管並びに膀胱頸部の収縮を媒 介すること根拠として、 α 1Α受容体選択的な作動薬が尿失禁の治療に有用である 旨が記載されている。 また、 国際公開第 9 9 / 5 7 1 3 1号には、 膀胱にひ 受 容体が局在することを根拠として、 a 1D受容体遮断薬が膀胱及び下部尿路の疾患 における刺激症状の治療に有効である旨が記載されている。
過活動膀胱の新規な治療薬の開発が待望されている。 発明の開示
このような状況下、本発明者はタムス口シンまたはその塩が過活動膀胱の治療 に有効であることを見い出した。
即ち、本発明は、 タムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩を有効成分 として含有する過活動膀胱治療用医薬組成物に関する。 また、 本発明は、 過活動 膀胱治療剤の製造の為の夕ムス口シンまたはその製薬学的に許容される塩の使 用に関する。 更に、 本発明は、 夕ムス口シンまたはその製薬学的に許容される塩 の治療有効量を患者に投与することを含む、 過活動膀胱の治療方法に関する。 夕ムス口シンの化学名は (R) (―) - 5 - [ 2 - [ [ 2— （o—エトキシフ エノキシ） ェチル] ァミノ] プロピル] 一 2—メトキシベンゼンスルホンアミド であり、 以下の構造式で表される。 その製薬学的に許容される塩と共に、 特開昭 5 6— 1 1 0 6 6 5号（対応欧州公開特許第 3 4 4 3 2号） において最初に開示 された。 .
Figure imgf000003_0001
夕ムス口シン又はその塩はァドレナリン Q! 1A受容体遮断作用を有することが 知られており、 とりわけその塩酸塩（塩酸夕ムス口シン） は尿道及び前立腺部の t受容体遮断作用を有し、 尿道内圧曲線の前立腺部圧を低下させて前立腺肥大 症に伴う排尿障害を改善する薬剤として汎用されている。最近では、神経因性膀 胱に伴う排出障害や、下部尿路症（下部尿路の機能的閉塞に伴う排尿障害であつ て、下部尿路に明らかな器質的障害或いは神経学的異常を伴わない排尿障害） に 対する有効性も確認された〔国際公開第 0 O Z 0 0 1 8 7号（対応欧州公開特許 第 1 0 8 8 5 5 1号） 、 国際公開第 0 1ノ 1 0 4 3 6号（対応欧州公開特許第 1 2 0 3 5 8 2号） ：] 。
しかし、 蓄尿障害 （頻尿、 尿失禁） に対する有効性を確認した報告はなかった ところ、本発明者は塩酸夕ムス口シンが過活動膀胱の治療に有効であることを臨 床において初めて確認したものである。
また、本発明は、 ムスカリン受容体拮抗剤と組み合わせて使用する過活動膀胱 治療剤の製造の為の夕ムス口シンまたはその製薬学的に許容される塩の使用に 関する。 また、 本発明は、 夕ムス口シンまたはその製薬学的に許容される塩の治 療有効量とムス力リン受容体拮抗剤の治療有効量と組み合わせて患者に投与す ることを含む、 過活動膀胱の治療方法に関する。 更に、 本発明は、 夕ムス口シン 又はその製薬学的に許容される塩と、ムス力リン受容体拮钪剤又はその製薬学的 に許容される塩を有効成分として含有する過活動膀胱治療用医薬組成物に関す る。 受容体遮断薬であるタムスロシンとムスカリン受容体拮抗剤は、 異なる 作用機序により相乗的治療効果が確認された。 以下、 本発明を更に詳細に説明する。
本発明において過活動膀胱とは、 切迫性尿失禁の有無にかかわらず、 頻尿、 尿 意切迫感を引き起こすような医学的状態であり、こうした症状の原因となりうる ような局所の病的状態や、 神経疾患、 代謝因子がないものを言う。過活動膀胱の 患者には大人のみならず小児も含まれる。過活動膀胱治療剤とは、過活動膀胱を 治療する薬剤、 或いは、 過活動膀胱の症状を改善する薬剤である。 過活動膀胱治 療用医薬組成物とは、過活動膀胱を治療及び/又は過活動膀胱の症状を改善しう る有効成分と製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
夕ムス口シン及びその製薬学的に許容される塩は、特開昭 5 6 - 1 1 0 6 6 5号 （対応欧州公開特許第 3 4 4 3 2号） 及び特開昭 6 2— 1 1 4 9 5 2号 （対 応カナダ特許第 1 2 8 2 0 7 7号） に記載された製法により、或いはそれに準じ て容易に入手可能である。
夕ムス口シンは広範囲の無機及び有機の酸あるいは塩基との製薬学的に許容 しうる酸及び塩基付加塩を形成しうる。 このような塩も、 本発明の一部をなす。 例えば、塩酸、硫酸、 リン酸等の無機酸との塩、 フマル酸、 リンゴ酸、 クェン酸、 コハク酸等の有機酸との塩、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属との塩、 力 ルシゥム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩等が挙げられる。本発明に おいて最も好ましくは、 塩酸塩である。 これらの塩は常法により製造できる。 本発明の薬剤は、経口または非経口投与に適した有機又は無機の担体、賦形剤、 その他の添加剤を用いて、 常法に従って、 経口固形製剤、 経口液状製剤または注 射剤として調製することができる。好ましいのは患者が自ら容易に服用でき且つ 保存、 持ち運びに便利な経口固形製剤であり、 具体的には錠剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カプセル剤、 丸剤等である。
このような固形製剤においては、活性物質が、 少なくとも一つの不活性な希釈 剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリ ビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は 常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばヒドロキシプロピルセル口 ース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、 ステアリン酸マグ ネシゥム、 ステアリン酸カルシウム、 ポリエチレングリコール、 スターチ、 タル クのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラクトース のような安定化剤、 グルタミン酸又はァスパラギン酸のような溶解補助剤、 ツイ
—ン 8 0、 トリァセチンのような可塑剤、酸化チタン、 三二酸化鉄のような着色 剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロー スフタレ一トなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜して もよい。
本発明において最も好ましいのは持続放出型の徐放化製剤である。徐放化製剤 は公知方法によって錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カプセル剤とすることができる。 徐 放化製剤はたとえば油脂類、ポリグリセリンの脂肪酸エステル、 ヒドロキシプロ ピルセルロースなどを常法にしたがって錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カプセル剤をコ 一ティングすることによって得られる。
特に、 特開昭 6 2— 9号（対応欧州公開特許第 1 9 4 8 3 8号） に開示された 徐放化製剤が好ましい。 即ち、 個々の単位製剤が、 活性化合物と単位中に重量比 率で 5 0 %以上の単位形成物質の混合物に溶出抑制剤を加え造粒して得られる 粒状物を、カプセルに充填してカプセル剤とするか或いは通常の方法で錠剤とし たものである。単位形成物質としては結晶セルロースが好適である。溶出抑制剤 としては、水不溶性高分子物質例えばアクリル酸系重合体、共重合体又はセル口 ース誘導体が用いられ、 これらは水性懸濁液、 水性乳化剤、 水含有有機溶媒溶液 の形で用いるのが好適である。例えば、市販品としてオイドラギット L 3 0 D— 5 5 (メタアクリル酸コポリマ一 L D ) 、 オイドラギット E 3 0 D (アクリル酸 ェチル ·メタクリル酸メチルコポリマ一ェマルジヨン） 、 アクアコート E C D— 3 0 (ェチルセル口一ス水性懸濁液） 等があり、 これらは溶出抑制剤としてその まま或いは必要に応じて水で希釈して使用できる。
本発明において最も好ましいのは、消化管上部のみならず消化管下部でも良好 な薬物の放出を果たすことにより、経口摂取後 1 2〜2 4時間程度の長時間、一 定の薬物の放出を持続できる経口持続吸収型徐放製剤である。
例えば、国際公開第 9 4 / 0 6 1 4号（対応欧州公開特許第 6 6 1 0 4 5号） に開示された経口持続吸収型徐放製剤は、消化管上部に滞留中に、製剤内部まで 水分を吸収し、ほぼ完全にゲル化した状態で消化管下部へ移行させることにより、 水分の少ない結腸においても薬物を放出できる。具体的には、 （1 )薬物と、 （2 ) 製剤全体に対し 5乃至 8 0重量％以上の、 1 gを溶解する水の量が 5 m 1以下の 溶解性を示す製剤内部に水を浸入させるための添加剤、 及び（3 ) 1錠あたり Ί O m g以上で、製剤全体に対し 1 0乃至 9 5重量％の、平均分子量が 2 0 0万以 上または 1 %水溶液 2 5 °Cの粘度が 1 0 0 0 c p s以上のハイドロゲルを形成 する高分子物質とを配合してなるゲル化率 7 0 %以上 1 0 0 %未満のハイドロ ゲル徐放性錠剤である。製剤内部に水を浸入させるための添加剤としては、 ポリ エチレングリコール、ポリビニルピロリドン、 D—ソルビ] ^一ル、キシリトール、 白糖、 無水マルトース、 D—フルクトース、 デキストラン、 ブドウ糖、 ポリオキ シエチレンポリオキシプロピレンダリコール、塩化ナトリゥム、塩化マグネシゥ ム、 クェン酸、 酒石酸、 グリシン、 β—ァラニン、 塩酸リジン、 メダルミン等が 用いられ、ハイドロゲルを形成する高分子物質としては、 ポリエチレンォキサイ ド、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリ ゥム、ヒドロキシェチルセルロース、カルボキシピ二ルポリマー等が用いられる。 更に、ハイドロゲルを形成する高分子物質としてポリエチレンォキサイドを用い る場合には、 国際公開第 0 1 Z 1 0 4 6 6号（対応欧州公開特許第 1 2 0 3 5 8 2号） に開示されたように、黄色三二酸化鉄及び/又は赤色三二酸化鉄を配合す ることにより、光照射下に保存しても夕ムス口シンの放出特性の変化を防止する ことができる。
夕ムス口シン又はその製薬学的に許容される塩の投与量は、投与ルート、疾患 の症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。 後述の試験例の結果を考慮すれば、塩酸夕ムス口シンでは、通常経口投与の場合 成人 1人当たり有効成分約 0 . 1乃至 2 . O m g /日、 最も好ましくは 0 . 2 5 乃至 1 . 5 m g /日であり、 これを 1日 1回食後に経口投与される。
本発明の薬剤は単独での投与において充分有効であるが、作用機序の異なる ムスカリン拮抗剤と同時にまたは時間をおいて併用することにより、相乗的治療 効果が得られる。或いは、 夕ムス口シン又はその塩と、 ムスカリン受容体拮抗剤 とを含有する配合剤を患者に投与してもよレ^ムスカリン受容体拮抗剤としては、 ォキシプチニン、 トルテロジン、 ダリフエナシン、 ヌベンゼピン、 ザミフェナシ ン、 チォトロピウム、 アルバメリン、 トロスピゥム、 フエソテロジン、 テミベリ ン、 キヌクリジン一 3， ーィル 1—フエ二ルー 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロ イソキノリン— 2一力ルポキシレ一卜、 4 - (2—メチルー 1 H—イミダゾリル 一 1一^ Γル） 一2, 2—ジフエニルブチルアミド、 N— [ 1 - (6—ァミノピリ ジン一 2—ィルメチル） ピぺリジン— 4一ィル] 一 2 (R) — [3, 3—ジフル オロー 1 (R) ーシクロペンチル] — 2—ヒドロキシー 2—フエニルァセトアミ ド又はこれらの塩が挙げられる。 好ましいのは、 M3受容体選択的な拮抗剤であ り、 とりわけ好ましいのは、 （+ ) - (1 S, 3 ' R) 一キヌクリジン一 3' — ィル 1一フエニル— 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリンー 2—力ルポ キシレ一ト （ソリフエナシン） のコハク酸塩である。 ソリフエナシン又はその塩 は国際公開第 96/20194号に記載された製法により、或いはそれに準じて 容易に入手可能であり、 通常経口投与の場合成人 1人当たり有効成分約 1乃至 lOOmgZ日、 好ましくは 5乃至 5(kg 日を 1〜2回に分けて投与される。 図面の簡単な説明
図 1は、 過活動膀胱モデルラットの排尿前収縮に対する夕ムス口シンの効果 (A：収縮頻度 B ：収縮圧） を示す 0： pく 0.05、 U： pく 0.01) 。
図 2は、過活動膀胱モデルラットの排尿前収縮に対するタムス口シン単独及び ソリフエナシンとの併用の効果（A:収縮頻度 B：収縮圧）を示す（ : pく 0.01)。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は これらの実施例等に限定されるものではない。
実施例 1
塩酸夕ムス口シン 5 gと結晶セル口一ス 470 gとを充分混合し、これにオイ ドラギット L 30D- 55 83. 3 g (固形成分として 25 g) に水を加えて 500 gとしたものを加え、高速攪拌造粒機で造粒した。得られた粒子は球状で あり、粒径は 0. 1〜： L. 5 mmであり、大部分は 0. 2〜1. Ommであった。 得られた粒子に、 タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、カプセルに 充填してカプセル剤を得た （1カプセル中塩酸夕ムス口シン 0. 2mg含有） 。 実施例 2〜 6
実施例 1と同様にして以下の処方により製造した粒子をカプセル剤にした c
Figure imgf000009_0001
実施例 7
塩酸夕ムス口シン 5 g、結晶セルロース 4 2 0 g及びステアリン酸マグネ シゥム 5 0 gを充分混合し、 これにオイドラギット L 3 0 D— 5 5 8 3 . 3 g (固形分として 2 5 g ) に水を加えて 5 0 0 gとしたものを加えて、 練合後遠 心流動造粒機により造粒した。 得られた粒子は球状であり、 粒径は 0 . 1〜1 . 5 mmであり、 大部分は 0 . 2〜1 . 0 mmであった。
得られた粒子にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、カプセルに充 填してカプセル剤を得た。 （1カプセル中塩酸夕ムス口シン 0 . 2 m g含有） 。 実施例 8〜 1 0
実施例 7と同様にして以下のの処方により製造した粒子をカプセル剤に製造 した。
Figure imgf000009_0002
実施例 1 1
硬化ヒマシ油 8 0 gを溶融し、これに塩酸夕ムス口シン 1 0 gと低置換度ヒド ロキシピロピルセルロース 3 0 gとを分散させ、これをスプレーコンジ一リング により粉粒化する。得られた粉粒物 60 gと結晶セルロース 440 gとを充分混 合し、 これに水 5 0 0 gを加え、 遠心流動造粒機で造粒した。
得られた粒子に、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合してカプセルに 充填してカプセル剤を得た。 実施例 12
塩酸夕ムス口シン 0. 2 (mg)
D—ソルビトール 1 7. 8
ポリェチレンォキサイド（POLYOX WSR N-60K) 1 80
滑沢剤 2
塩酸夕ムス口シン、 D—ソルビトール及びポリエチレンォキサイド（POLYOX WSR N-60K)をエタノールを用いて湿式造粒し、乾燥した。乾燥品に滑沢剤を加え、 混合し、 打錠し、 直径 8mm、 一錠重量 20 0 mgの経口持続吸収型徐放製剤を 得た。 実施例 1 3
実施例 1 2と同様にして以下の処方の経口持続吸収型徐放製剤を製造した <
Figure imgf000010_0001
実施例 14 カプセル錠
以下の成分を混合し、 力プセルに充填して力プセル剤を製造した c
Imgカプセル 1 Omgカプセル 10 Omgカプセル コハク酸ソリフエナシン 1. Omg 10. Omg 100. Omg 乳糖 199. Omg 190. Omg 100. Omg 計 200. Omg 200. Omg 200. Omg 試験例 1 過活動膀胱患者に対する臨床試験
過活動膀胱患者を対象にして、 以下の条件で臨床試験を行った。
対象： 18〜70才の女性患者であって、過活動膀胱の症状（頻尿、尿意切迫感、 切迫性尿失禁を含む） が 3月以上続いている患者を対象とする。
治験薬剤と投与方法：実施例 13の経口持続吸収型徐放製剤 （0. 25mg錠、
0. 5mg錠又は lmg錠） を 1日 1回 1錠を朝に経口投与した。塩酸タムスロ シン 1. 5mgの用量を投与する患者には、 0. 5mg錠と lmg錠の 2錠を投 与した。 患者は投与開始前と投与開始後 2週、 4週、 6週後に医師の診察を受け た。
投与期間： 6週間
観察項目：以下の評価項目について評価 ·測定した。
(1) 患者日誌 '
患者は排尿日誌に排尿、尿意切迫感及び切迫性尿失禁の回数を記録し、各診 察に先立つ 3日間の起床時と就寝時を記録する。各診察に先立つ 2日間の各排 尿量を測定し記録した。
(2) シストメトリー
一部の患者では、 投与前後にシストメトリ一を用い、 膀胱内圧を測定した。
(3) キング健康調査票
各診察の際に、 以下の事項について患者に問診を行った。
① 「現在の健康状態は如何ですか？」
〔大変良い、 良好、 まあまあ、 悪い、 非常に悪い〕
② 「排尿の問題はあなたの生活にどの位影響しますか？」
〔全く影響しない、 少し影響する、 まあまあ影響する、 多大に影響する〕
③以下の症状は各々どの程度ですか？ 〔僅かに、 程々に、 多大に〕
1)頻尿：頻繁にトイレに行く
2)夜間頻尿：夜中にトイレに起きる
3)尿意切迫感：排尿の欲求をコントロールできない
4)切迫性尿失禁：強い尿意に伴う漏れ 5)腹圧性尿失禁：咳、 くしゃみ、 走行等の活動による漏れ
6)夜間の遺尿：夜間のべッドのしめり
7)性交時失禁：性交時の漏れ
8)尿路感染
9)膀胱痛
10)排尿困難
11)他の特記事項
④仕事 ·家事の制限
「掃除、 買い物等の家事に排尿の問題がどの程度影響しますか？」 〔全く影響しない、 僅かに影響する、 やや影響する、 多大に影響する〕 「仕事や自宅外の日常的な活動に排尿の問題が影響しますか？」 〔全く影響しない、 僅かに影響する、 やや影響する、 多大に影響する〕
⑤身体的/社会的制限
「散歩、 走行、 スポ一ッ、 体操等の活動に排尿の問題が影響しますか？」
〔全く影響しない、 僅かに影響する、 やや影響する、 多大に影響する〕
「旅行に排尿の問題が影響しますか？ J
〔全く影響しない、 僅かに影響する、 やや影響する、 多大に影響する〕
「社交生活に排尿の問題が影響しますか .？」
〔全く影響しない、 僅かに影響する、 やや影響する、 多大に影響する〕
「友人とのつきあいに排尿の問題が影響しますか？」
〔全く影響しない、 僅かに影響する、 やや影響する、 多大に影響する〕
⑥個人的な人間関係
「パートナーとの関係に排尿の問題が影響しますか？」
〔該当しない、 全く影響しない、 僅かに影響する、 やや影響する、 多大に影 響する〕
「性生活に排尿の問題が影響しますか？」
〔該当しない、 全く影響しない、 僅かに影響する、 やや影響する、 多大に影 響する〕 「家庭生活に排尿の問題が影響しますか？」
〔該当しない、 全く影響しない、 僅かに影響する、 やや影響する、 多大に影 響する〕
⑦心の問題
「排尿の問題で憂鬱になりますか？」
〔全くならない、 僅かになる、 ややなる、 かなりなる〕
「排尿の問題で怒りっぽくなつたり神経質になったりしますか？」
〔全くならない、 僅かになる、 ややなる、 かなりなる〕
「排尿の問題で自己嫌悪になりますか？」
〔全くならない、 僅かになる、 ややなる、 かなりなる〕
⑧睡眠 ·活力
「排尿の問題は睡眠に影響しますか？」
〔全く影響しない、 時々影響する、 しばしば影響する、 常に影響する〕 「疲労を感じますか？」
〔全く感じない、 時々感ずる、 しばしば感ずる、 常に感ずる〕
⑨ 「以下のいずれかが該当しますか？該当する場合にはどの程度ですか？」 尿パッドを装着する 〔該当しない、 時々、 しばしば、 いつも〕
飲み物の摂取量に注意する 〔該当しない、 時々、 しばしば、 いつも〕 濡れた下着を取り替える 〔該当しない、 時々、 しばしば、 いつも〕 臭いがしたらどうしようかと心配する 〔該当しない、 時々、 しばしば、 レ つも〕
排尿の問題で気まずい思いをする 〔該当しない、時々、 しばしば、 いつも〕
( 4 ) 各診察時に採血と採尿を行い以下の項目の分析を行った。
①血液学
ヘモグロビン、 へマ卜クリト
②生化学
カリウム、 ナトリウム、 尿素、 クレアチニン、 カルシウム、 アルブミン、 総 蛋白、 アルカリフォスファタ一ゼ、 ？一 G T、 ァスパルテートアミノトラン スフエラーゼ、 ァラニンアミノトランスフェラーゼ、 ラクテ一トデヒドロゲ ナーゼ、 ピリルビン、 クレアチニンキナーゼ、 総コレステロール、 ダルコ一 ス
③ホルモン
血漿中プロラクチン
④尿分析
蛋白、 血液、 ρ Η、 グルコース、 白血球、 ゥロビリノ一ゲン、 ピリルビン、 ケトン、 窒素
⑤尿の培養 （投与前と投与終了時）
⑥妊娠テスト （投与前とフォローアップ期間中）
⑦薬物動態学的調査
血中タムス口シン濃度 試験例 2 疾患モデル動物に対する膀胱刺激症状改善
( 1 ) 過活動膀胱モデルラットの作成
実験には Wi s t ar系雌性ラット（6 - 7週齢）を使用した。ペントバルビタール · ナトリウム麻酔下、 ラットの外尿道口よりカテーテルを膀胱内に挿入した。下腹 部を正中切開した後，近位尿道をカテーテルと共にシルクブレードにて 2箇所結 紮し、 カテーテルを抜去した。
( 2 ) 無麻酔シストメトリー
①測定方法
手術より 6週以上経過した後、 再びペントバルビタール ·ナトリウムにて 麻酔し、 尿道を結紮したシルクブレードを除去した。 生理食塩水注入および 膀胱内圧測定用カテーテルを、膀胱頂部より膀胱内に挿入 '固定した。更に、 頸静脈に薬物投与用カテーテルを挿入し、回復後ラットを飼育ケージに戻し た。 手術後 2 日に、 ラット膀胱に挿入したカテ一テルは三方活栓を介して、 一方はシリンジポンプに連結し、 生理食塩水を持続注入 （7- 20 mL/hr) する ことにより排尿反射を惹起させた。 また、他方を圧力トランスデューサに連 結し、 膀胱内圧を測定した。 排尿反射を安定させた後、 頸静脈に挿入した薬 物投与用力テ一テルから生理食塩水又は薬物を投与した。
②評価項目
評価パラメータは、 排尿前収縮の頻度 （排尿開始前 10分間の収縮回数） および収縮圧 （排尿開始前 10分間の収縮圧の平均値） 、 排尿圧ならぴに排 尿間隔とし、薬物の効果は各評価パラメ一夕の投与前値に対する抑制率（排 尿間隔は延長率） として算出した。
③薬物
塩酸夕ムス口シンは公比約 3の増加用量 （1， 3および 10 g/kg) にて静 脈内投与した。 また、 塩酸夕ムス口シン （3 g/kg) にコハク酸ソリフエナ シン （3mg/kg) を併用したときの各パラメ一夕に対する作用も評価した。
(3) 統計処理
試験はいずれも n=5で実施し、 結果は平均値土標準誤差で示した。 2群間の 比較には Student t 検定を、 多群間の比較には Tukey 検定を実施した。
(4) 結果および考察
塩酸タムスロシン （1， 3および 10 ng/kg) の静脈内投与により、 用量依存 的に排尿前収縮の収縮頻度が減少し、 収縮圧低下した （図 1A， B) 。 また、 塩酸夕ムス口シン 10 g/kg i.v. は排尿間隔を 9.2%延長した。 その一方で、 排尿圧には影響を及ぼさなかった。 これらの結果から、塩酸タムスロシンは膀 胱剌激症状を改善し、 過活動膀胱治療薬として有効であることが示唆された。 塩酸夕ムス口シン（3 μg/ g i.v.)にコハク酸ソリフエナシン（3 mg/kg i.v.) を併用したところ、排尿前収縮に対する頻度減少作用および収縮圧低下作用は、 各薬物の単独投与時に比べ増大しており、 併用による相乗効果が認められた
(図 2A, B) 。 また、 塩酸夕ムス口シン （3 g/kgi.v.) 単独投与およびコ ハク酸ソリフエナシン （3mg/kg i.v.) 単独投与により排尿間隔はそれぞれ
2.1 %および 2.6 %延長したのに対し、併用投与により 13.1 も延長した。一方、 塩酸夕ムス口シン単独投与時と同様、塩酸タムスロシンとコハク酸ソリフエナ シンの併用は排尿圧に影響を及ぼさなかった。以上のことより、塩酸夕ムス口 シンとコハク酸ソリフエナシンの併用は、塩酸夕ムス口シン単独投与時よりも 強力に膀胱刺激症状を改善し、過活動膀胱に有効な治療方法となることが示唆 された。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 臨床において有効な優れた過活動膀胱治療剤を提供できる。

Claims

請 求 の 範 囲 タムスロシン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有す る過活動膀胱治療用医薬組成物。
塩酸タムスロシンを含有する請求項 1記載の過活動膀胱治療用医薬組成 物。
更にムス力リン受容体拮抗剤を含有する請求項 1又は 2記載の過活動膀 胱治療用医薬組成物。
キヌクリジン一 3， ーィル 1一フエ二ルー 1 , 2、 3， 4ーテトラヒド ロイソキノリン一 2—カルポキシレート又はその塩を有効成分として含 有する請求項 3記載の過活動膀胱治療用医薬組成物。
過活動膀胱治療剤の製造の為のタムスロシンまたはその製薬学的に許容 される塩の使用。
ムスカリン受容体拮抗剤と組み合わせて使用する過活動膀胱治療剤の製 造の為の夕ムス口シンまたはその製薬学的に許容される塩の使用。
夕ムス口シンまたはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に 投与することを含む、 過活動膀胱の治療方法。
夕ムス口シンまたはその製薬学的に許容される塩の治療有効量とムス力 リン受容体拮抗剤の治療有効量と組み合わせて患者に投与することを含 む、 過活動膀胱の治療方法。
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005092889A1 (ja) * 2004-03-25 2005-10-06 Astellas Pharma Inc. ソリフェナシンまたはその塩の固形製剤用組成物
EP1568361A3 (en) * 2003-11-10 2006-02-22 Astellas Pharma Inc. Sustained-release pharmaceutical composition containing tamsulosin
WO2006070735A1 (ja) * 2004-12-27 2006-07-06 Astellas Pharma Inc. ソリフェナシンまたはその塩の安定な粒子状医薬組成物
WO2006090759A1 (ja) * 2005-02-25 2006-08-31 Astellas Pharma Inc. ソリフェナシン含有医薬
JPWO2006070735A1 (ja) * 2004-12-27 2008-06-12 アステラス製薬株式会社 ソリフェナシンまたはその塩の安定な粒子状医薬組成物
WO2009013846A1 (ja) * 2007-07-20 2009-01-29 Astellas Pharma Inc. 前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物
CN1934109B (zh) * 2004-03-25 2010-06-23 安斯泰来制药株式会社 用于固体制剂的索非那新或其盐的组合物
WO2010090172A1 (ja) * 2009-02-04 2010-08-12 アステラス製薬株式会社 経口投与用医薬組成物
US7815939B2 (en) 2005-07-20 2010-10-19 Astellas Pharma Inc. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms
JP2012507484A (ja) * 2008-11-04 2012-03-29 アステラス アイルランド カンパニー リミテッド αアドレナリン受容体拮抗薬と抗ムスカリン薬の併用

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7442387B2 (en) * 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
US20050175689A1 (en) * 2003-10-27 2005-08-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating tablet
DK2216021T3 (da) * 2007-11-02 2012-11-05 Astellas Pharma Inc Farmaceutisk sammensætning til behandling af overaktiv blære
EP2223690A4 (en) * 2007-12-21 2011-02-23 Astellas Pharma Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITION USED TO MITIGATE SYMPTOMS OF THE INFINITE URINARY TRACT
US9119878B2 (en) * 2010-07-08 2015-09-01 Wellesley Pharmaceuticals, Llc Extended-release formulation for reducing the frequency of urination and method of use thereof
KR102027912B1 (ko) * 2011-02-15 2019-10-02 지엘팜텍주식회사 경구투여용 탐술로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방성 삼중정제
SG11201500408VA (en) * 2012-03-19 2015-03-30 Wellesley Pharmaceuticals Llc Extended-release formulation for reducing the frequency of urination and method of use thereof
CN102743757A (zh) * 2012-07-09 2012-10-24 张家华 治疗膀胱流出道梗阻所致膀胱活动过度的药物
US10596127B2 (en) 2013-03-14 2020-03-24 Wellesley Pharmaceuticals, Llc Composition for reducing the frequency of urination, method of making and use thereof
CN106265667B (zh) * 2015-05-18 2019-01-25 中国科学院生物物理研究所 一种氯喹的用途
CN106562968B (zh) * 2015-10-13 2019-08-13 南京华威医药科技集团有限公司 包含盐酸坦洛辛和琥珀酸索利那新的药物组合物
KR101879133B1 (ko) * 2017-07-11 2018-07-17 (주)동구바이오제약 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제 및 이의 제조방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0801067A1 (en) * 1994-12-28 1997-10-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391825A (en) * 1980-02-08 1995-02-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl substituted phenethylamine intermediates
US6319920B1 (en) * 1998-02-27 2001-11-20 Syntex (U.S.A.) Llc 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives
TW536402B (en) * 1998-06-26 2003-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for the therapy of voiding dysfunction
MXPA01012794A (es) * 1999-08-09 2002-09-02 Yamanouchi Pharma Co Ltd Composicion farmaceutica para la terapia de sintomas del tracto urinario inferior.
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
ES2290741T3 (es) * 2003-04-04 2008-02-16 Dynogen Pharmaceuticals Inc. Metodo de tratamiento de trastornos del tracto urinario inferior.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0801067A1 (en) * 1994-12-28 1997-10-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SCARPA R.M.: "Lower urinary tract symtoms: what are implications for the patients?", EUROPEAN UROLOGY, vol. 40, no. SUPPL. 4, 2001, pages 12 - 20, XP002971378 *
See also references of EP1552825A4 *
SELLERS DONNA J. ET AL.: "Potential therapeutic targets for treatment of the overactive bladder", WORLD JOURNAL OF UROLOGY, vol. 19, no. 5, 2001, pages 307 - 311, XP002971377 *

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1568361A3 (en) * 2003-11-10 2006-02-22 Astellas Pharma Inc. Sustained-release pharmaceutical composition containing tamsulosin
US8197846B2 (en) 2003-11-10 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
US8039482B2 (en) 2004-03-25 2011-10-18 Astellas Pharma Inc. Composition of solifenacin or salt thereof for use in solid formulation
NO340020B1 (no) * 2004-03-25 2017-02-27 Astellas Pharma Inc Farmasøytisk tablett som omfatter en blanding som inneholder krystallinsk solifenacin eller et salt derav og en farmasøytisk eksipiens, hvor det er et lavt amorft innhold av solifenacin, samt fremgangsmåte for fremstilling derav.
KR101270908B1 (ko) 2004-03-25 2013-06-03 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물
JPWO2005092889A1 (ja) * 2004-03-25 2008-02-14 アステラス製薬株式会社 ソリフェナシンまたはその塩の固形製剤用組成物
WO2005092889A1 (ja) * 2004-03-25 2005-10-06 Astellas Pharma Inc. ソリフェナシンまたはその塩の固形製剤用組成物
JP5168711B2 (ja) * 2004-03-25 2013-03-27 アステラス製薬株式会社 ソリフェナシンまたはその塩の固形製剤用組成物
CN1934109B (zh) * 2004-03-25 2010-06-23 安斯泰来制药株式会社 用于固体制剂的索非那新或其盐的组合物
JP2010163442A (ja) * 2004-03-25 2010-07-29 Astellas Pharma Inc ソリフェナシンまたはその塩の固形製剤用組成物
JP2013040193A (ja) * 2004-03-25 2013-02-28 Astellas Pharma Inc ソリフェナシンまたはその塩の固形製剤用組成物
KR101156406B1 (ko) * 2004-03-25 2012-06-13 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 솔리페나신 또는 그의 염의 고형 제제용 조성물
JPWO2006070735A1 (ja) * 2004-12-27 2008-06-12 アステラス製薬株式会社 ソリフェナシンまたはその塩の安定な粒子状医薬組成物
JP4636445B2 (ja) * 2004-12-27 2011-02-23 アステラス製薬株式会社 ソリフェナシンまたはその塩の安定な粒子状医薬組成物
AU2005320672B2 (en) * 2004-12-27 2011-01-06 Astellas Pharma Inc. Stable particulate pharmaceutical composition of solifenacin or salt thereof
WO2006070735A1 (ja) * 2004-12-27 2006-07-06 Astellas Pharma Inc. ソリフェナシンまたはその塩の安定な粒子状医薬組成物
WO2006090759A1 (ja) * 2005-02-25 2006-08-31 Astellas Pharma Inc. ソリフェナシン含有医薬
US7815939B2 (en) 2005-07-20 2010-10-19 Astellas Pharma Inc. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms
WO2009013846A1 (ja) * 2007-07-20 2009-01-29 Astellas Pharma Inc. 前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物
JP2012507484A (ja) * 2008-11-04 2012-03-29 アステラス アイルランド カンパニー リミテッド αアドレナリン受容体拮抗薬と抗ムスカリン薬の併用
WO2010090172A1 (ja) * 2009-02-04 2010-08-12 アステラス製薬株式会社 経口投与用医薬組成物

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Publication number Publication date
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