WO2010090172A1 - 経口投与用医薬組成物 - Google Patents

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oral administration
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solifenacin
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教之 木下
裕行 芳野
周弥 川濱
迫　和博
昭夫 杉原
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アステラス製薬株式会社
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    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising a release control part for controlling the release of tamsulosin and an immediate release part for rapidly releasing solifenacin.
  • the present invention comprises a single drug formulation comprising a release control part comprising tamsulosin, a hydrogel-forming polymer substance, and a hydrophilic base, and an immediate release part comprising solifenacin and a hydrophilic substance. It is related with the pharmaceutical composition for oral administration.
  • Tamsulosin is (R) -5- (2- ⁇ [2- (2-ethoxyphenoxy) ethyl] amino ⁇ propyl) -2-methoxybenzene-1-sulfonamide and is represented by the following structural formula.
  • the compound was first disclosed in U.S. Patent No. 6,099,086 along with its pharmaceutically acceptable salt.
  • Tamsulosin or its salt is known to have an adrenergic ⁇ 1A receptor blocking action, and in particular its hydrochloride salt (tamsulosin hydrochloride) has an ⁇ 1 receptor blocking action in the urethra and prostate, and the prostate of the urethral pressure curve It is widely used as a drug that lowers the partial pressure and improves dysuria associated with benign prostatic hyperplasia.
  • tamsulosin hydrochloride is a clinically extremely useful drug because it is clinically confirmed to be effective in treating lower urinary tract disease. Tamsulosin is currently sold as Harnal (registered trademark) in Japan, Flomax (registered trademark) in the United States, and Omnic (registered trademark) in Europe.
  • Solifenacin is represented by the following structural formula, and its chemical name is (R) -quinuclidin-3-yl (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate.
  • Solifenacin or a salt thereof has an excellent selective antagonistic action against muscarine M 3 receptors, neurogenic pollakiuria, neurogenic bladder, nocturnal enuresis, urinary incontinence and frequent in bladder instability, bladder spasms, chronic cystitis, etc.
  • urinary diseases such as urine, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, respiratory diseases such as asthma and rhinitis, gastrointestinal diseases such as irritable bowel syndrome, spastic colitis and diverticulitis has been reported (see Patent Document 2)
  • the compounds are highly selective for the M 3 receptor existing in the smooth muscle or gland tissues and the like as compared with the M 2 receptor existing in the heart or the like, few side effects M 3 receptor antagonist to the heart, such as As a drug, it is particularly useful as a preventive or therapeutic drug for urinary incontinence and frequent urination, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, asthma and rhinitis.
  • Solifenacin is currently marketed in Japan as Vesicare®, VESIcare® in the US, and Vesicare® in Europe as a treatment for urgency, frequent urination and urge incontinence in overactive bladder Has been.
  • Controlled-release preparations containing tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof are known (for example, Patent Documents 3 and 4) and are sold as Omnic OCAS (registered trademark).
  • Omnic OCAS registered trademark
  • a pharmaceutical composition containing tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and solifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for improving lower urinary tract symptoms associated with prostatic hypertrophy specifically, A pharmaceutical composition for improving lower urinary tract symptoms associated with prostatic hypertrophy and an invention relating to the combined use are disclosed (Patent Document 6).
  • Tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound effective for improving urination symptoms
  • solifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound effective for improving urinary symptoms
  • the inventors first used a single product using the same ingredients as the current product, namely, Vesicare (product name) showing rapid drug release (30% value 85%) and drug release control formulation Omnic OCAS (product name).
  • a preparation was prepared (Comparative Example 1 described later). Specifically, a two-layer tablet comprising a release control part consisting of tamsulosin, polyethylene oxide, polyethylene glycol, and magnesium stearate, and an immediate release part consisting of solifenacin, lactose, corn starch, hydroxypropylmethylcellulose, and magnesium stearate was prepared.
  • the object of the present invention is to provide a single preparation (combination) comprising a controlled release part containing tamsulosin and an immediate release part containing solifenacin to the clinical site.
  • a single preparation comprising a controlled release part containing tamsulosin and an immediate release part containing solifenacin to the clinical site.
  • Each drug Providing a single formulation (mixture) with the dissolution rate of solifenacin especially in the immediate release part that is not different from the current formulation, (2) Maximum drug dissolution rate of each drug (especially solifenacin in the immediate release part) is 90%
  • the above is to provide a single preparation (mixture) that exhibits the same bioavailability as the current preparation.
  • solubility of solifenacin in water is 610 mg / mL
  • solifenacin in the Japanese pharmacopoeia (JP) expression of solubility
  • JP Japanese pharmacopoeia
  • solifenacin is classified as a substance that is easily soluble in water.
  • the product Vesicare®
  • the dissolution rate of solifenacin from the bilayer tablet was delayed and the maximum dissolution rate was greatly reduced. It was unexpected.
  • the release control part and the quick release part are close and dissolved from the quick release part, as the in vivo environment differs between when the bilayer tablet is administered and when each preparation (single agent) is administered.
  • the point which exists in the vicinity of the release control part in which solifenacin contains another drug is mentioned.
  • solifenacin “easily soluble” may be dissolved and taken up in water in a release control part containing a polymer substance that forms a hydrogel.
  • FIG. 1 shows the disintegration time of the immediate-release part single agent of the same formulation as each of the immediate-release part mixed powders described in Examples 1, 2, and 3 and Comparative Example 1 described below.
  • the release time is shown in FIG.
  • a pharmaceutical composition for oral administration comprising [2] The pharmaceutical composition for oral administration according to [1], wherein the rapid release part disintegrates and / or dissolves before the release control part forms a gel; [3] The pharmaceutical composition for oral administration according to any one of [1] to [2], wherein solifenacin is eluted at 70% or more in 15 minutes, [4] The pharmaceutical composition for oral administration according to [3], wherein solifenacin is eluted at 90% or more in 60 minutes, [5] The pharmaceutical composition for oral administration according to [4], wherein solifenacin elutes 70% or more in 15 minutes and 90% or more in 60 minutes; [6] The pharmaceutical composition for oral administration according to [5], wherein solifenacin elutes 85% or more in 30 minutes and 90% or more in 60 minutes, [
  • a pharmaceutical composition for oral administration [10] The pharmaceutical composition for oral administration according to any one of [1] to [9], wherein the hydrophilic substance mannitol is used as an excipient, [11] The pharmaceutical composition for oral administration according to any one of [1] to [10], wherein the release control part comprises a polymer substance that forms a hydrogel; [12] The pharmaceutical composition for oral administration according to [11], wherein the polymer substance forming the hydrogel has a viscosity of 4000 mPa ⁇ s or more at 25 ° C.
  • the polymer material forming the hydrogel is one or more polymer materials selected from the group consisting of polyethylene oxide, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and carboxyvinyl polymer [12]
  • the pharmaceutical composition for oral administration according to the description [14] The pharmaceutical composition for oral administration according to [13], wherein the polymer substance forming the hydrogel is polyethylene oxide, [15]
  • the pharmaceutical composition for oral administration according to [14], wherein the polyethylene oxide has a viscosity average molecular weight of 5 million or more,
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising a controlled release part containing tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an immediate release part containing solifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for oral administration comprising a controlled release part containing tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an immediate release part containing solifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • single agent means an embodiment of a preparation containing one kind of drug.
  • the “combination” is also referred to as a “single preparation” and means an embodiment of a preparation containing two or more drugs in the same preparation. This also applies to the case where preparations having different functions are included in the same preparation, such as the release control part and the rapid release part in the present invention.
  • the “release control part” refers to a part that is included in a single preparation and that controls the release of a drug.
  • the “rapid release part” is an aspect included in a single preparation, and quickly releases a drug from a pharmaceutical composition (in the case of a “dissolvable” substance, it almost coincides with elution). Means part.
  • the “maximum dissolution rate” means the dissolution rate when a dissolution test is carried out under a constant condition and the drug dissolution rate from the pharmaceutical composition becomes flat.
  • Tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention can be produced by the production method described in JP-A-56-110665 and JP-A-62-114952, or in accordance therewith. Is easily available.
  • Tamsulosin can form pharmaceutically acceptable salts with a wide range of inorganic and organic acids. Such salts also form part of the present invention. For example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, salts with organic acids such as fumaric acid, malic acid, citric acid and succinic acid, salts with alkali metals such as sodium and potassium, calcium and magnesium, etc. And a salt with an alkaline earth metal. Another embodiment includes hydrochloride. These salts can be produced by conventional methods.
  • Tamsulosin hydrochloride is usually about 0.1 mg to 1.6 mg / day of active ingredient per adult for oral administration, and is orally administered once a day.
  • Solifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention can be easily obtained by the production method described in WO96 / 20194 pamphlet or by the production thereof.
  • Solifenacin can form pharmaceutically acceptable salts with a wide range of inorganic and organic acids. Such salts also form part of the present invention.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid
  • Examples thereof include acid addition salts with organic acids such as malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and glutamic acid.
  • Another embodiment includes succinate. These salts can be produced by conventional methods.
  • Solifenacin succinate is usually about 0.01 mg / kg to 100 mg / kg / day of active ingredient per adult for oral administration, and is administered once a day or divided into 2 to 4 times. In addition, when intravenously administered depending on symptoms, it is usually administered once or multiple times in a range of 0.01 mg / kg to 10 mg / kg per adult.
  • the blending amount is not particularly limited as long as it is a therapeutically or prophylactically effective amount.
  • Such a blending amount is, for example, 85% by weight or less of the whole preparation, 80% by weight or less in another aspect, 50% by weight or less in a further aspect, and 10% by weight or less in another aspect. .
  • the “release controlling part” of the present invention includes tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrogel-forming polymer (hereinafter also referred to as a polymer substance that forms a hydrogel), and a hydrophilic base (inside the preparation) It is also referred to as an additive for injecting water into the pharmacopoeia, and is the second method of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test (paddle method, 50 rpm to 200 rpm) and the first method of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test (rotating basket method, 50 rpm to 200 rpm). When the test is performed, the time point at which the drug dissolution rate from the pharmaceutical composition shows 50% is defined as the portion of 3 to 15 hours.
  • the hydrogel-forming polymer used in the present invention can withstand the contraction movement of the digestive tract associated with food digestion in a state where the preparation is almost completely gelled, and maintains a certain shape in the colon below the digestive tract.
  • properties such as viscosity at the time of gelation that can be transferred.
  • one having a high viscosity at the time of gelation for example, one having a viscosity of 1% aqueous solution (25 ° C.) of 4000 mPa ⁇ s or more.
  • the properties of the polymer depend on the molecular weight, and the hydrogel-forming polymer applicable to the present invention preferably has a higher molecular weight.
  • the average molecular weight of polyethylene oxide is 5 million or more. More than 7 million, further embodiments include those having an average molecular weight of 5 to 8 million, and further embodiments 7 to 8 million.
  • polyethylene oxide for example, trade name Polyox WSR-308 (average molecular weight: 8 million, viscosity: 10,000-15000 mPa ⁇ s (1% aqueous solution 25 ° C.)
  • Polyox WSR trade name Polyox WSR.
  • hydrogel-forming polymers can be used alone or in combination of two or more.
  • the hydrogel-forming polymer of the present invention includes an embodiment in which a mixture of two or more polymers not included in the viscosity or average molecular weight range has the same properties as the polymer of the present invention.
  • a part of the gelled preparation remains in the colon at least 6 to 8 hours after administration, more preferably at least 12 hours. It is desirable.
  • a hydrogel preparation having such properties it depends on the size of the preparation, the type of polymer substance, the nature of the drug and additives for allowing water to enter the tablet, the content, etc.
  • the blending ratio of the hydrogel-forming polymer is, for example, 5 to 95% by weight of the whole preparation in a preparation of 600 mg or less for one tablet, and 10 to 90% by weight in another embodiment. For example, it is 10 to 95% by weight, and in another embodiment 15 to 90% by weight.
  • a compounding quantity in the whole preparation it is preferable to contain 40 mg or more and 60 mg or more as another aspect. If the amount is less than this, it may not be able to withstand erosion in the digestive tract over a long period of time, and sufficient sustained release may not be achieved.
  • the additive (also referred to as “hydrophilic base”) for allowing water to penetrate into the preparation used in the present invention is not particularly limited as long as it is a substance that imparts the function of allowing water to penetrate into the preparation.
  • the amount of water required to dissolve 1 g of the hydrophilic base is 5 mL or less at 20 ⁇ 5 ° C., and other embodiments include 4 mL or less, and the higher the solubility in water, the higher the solubility in water. , High effect of water penetration into the preparation.
  • hydrophilic base examples include polyethylene glycol (PEG; for example, trade names PEG400, PEG1500, PEG4000, PEG6000, PEG20000, manufactured by NOF Corporation), polyvinylpyrrolidone (PVP; for example, trade names PVP K30, BASF).
  • PEG polyethylene glycol
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • High water-soluble polymers such as D-sorbitol and xylitol, sucrose, anhydrous maltose, D-fructose, dextran (eg, dextran 40), sugars such as glucose, polyoxyethylene poly Surfactants such as oxypropylene glycol (for example, Pluronic F68, manufactured by Asahi Denka Co., Ltd.), salts such as sodium chloride and magnesium chloride, organic acids such as citric acid and tartaric acid, amino acids such as glycine, ⁇ -alanine and lysine hydrochloride And amino sugars such as megamyl.
  • Other embodiments include PEG6000, PVP, D-sorbitol and the like.
  • One or more hydrophilic bases can be used in appropriate combination.
  • the blending ratio of the hydrophilic base is the characteristics of the drug (solubility, therapeutic effect, etc.) and its content, the solubility of the hydrophilic base, the characteristics of the hydrogel-forming polymer, or the patient's condition at the time of administration, etc. Although it depends on various factors, a ratio that allows gelation almost completely while the preparation stays in the upper digestive tract is preferable.
  • the time for which the preparation stays in the upper gastrointestinal tract varies depending on the species and varies from individual to individual, but is about 2 hours after administration in dogs and about 4 to 5 hours after administration in humans (Br. J. Clin. (1988) 26, 435-443). In the case of humans, the ratio is preferably such that the preparation can be almost completely gelled in 4 to 5 hours after administration.
  • the blending ratio is, for example, 3 to 80% by weight of the whole preparation, and is about 3 to 60% by weight in another embodiment, and is 5 to 80% by weight in the release control portion, for example. About 60% by weight.
  • the hydrophilic substance constituting the “rapid release part” used in the present invention is not particularly limited as long as it can disintegrate and / or dissolve the rapid release part.
  • the release control unit is not particularly limited as long as it can be almost completely disintegrated before the gel is formed. “Almost completely” can be indicated by the visual disintegration of the hydrophilic substance forming the immediate-release matrix under the conditions of the dissolution test.
  • “substantially completely” is based on the result of the dissolution test, for example, dissolution of a drug at 15 minutes is 70% or more, 85% or more as another embodiment, 90% or more as a further embodiment, It can be shown that elution of the drug at 30 minutes is 85% or more, that 90% or more is eluted as another embodiment, and that elution of the drug at 60 minutes is 90% or more.
  • the maximum dissolution rate in the quick release part is, for example, the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method, 50 rpm to 200 rpm) or the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 1 (rotating basket method, 50 rpm to 200 rpm). When the test is conducted, it is defined by showing the drug dissolution rate from the pharmaceutical composition after 60 minutes.
  • hydrophilic substance examples include D-mannitol, maltose, polyethylene glycol, and polyvinyl pyrrolidone.
  • the quick release part is composed of solifenacin or a salt thereof and a hydrophilic substance.
  • the hydrophilic substance can also function as an excipient and / or a binder. That is, the excipient includes D-mannitol, maltose, polyethylene glycol, or polyvinyl pyrrolidone, and the binder includes maltose, polyethylene glycol, or polyvinyl pyrrolidone.
  • polyethylene glycol (PEG) include PEG400, PEG1500, PEG4000, PEG6000, and PEG20000 (all trade names, manufactured by NOF Corporation).
  • polyvinylpyrrolidone (PVP) include Kollidon K25 and Kollidon K90 (both trade names, manufactured by BASF).
  • hydrophilic substance for example, a mode in which the hydrophilic substance is uniformly mixed in the quick release part and a mode in which it is unevenly distributed at the interface with the quick release part are included.
  • a hydrophilic substance can be used 1 type or in combination of 2 or more types as appropriate.
  • the blending amount of the hydrophilic substance is, for example, 2 to 40% by weight of the whole preparation, about 4 to 35% by weight as another embodiment, and 5 to 95% by weight in the quick release part. 10 to 90% by weight, and in a further embodiment 20 to 80% by weight.
  • various pharmaceutical excipients may be used as appropriate, if desired.
  • a pharmaceutical excipient is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and pharmacologically acceptable.
  • binders, stabilizers, disintegrants, acidulants, foaming agents, artificial sweeteners, fragrances, lubricants, colorants, buffers, antioxidants, surfactants, and the like are used.
  • binder examples include gum arabic, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose and the like.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention preferably contains yellow ferric oxide and / or red ferric oxide as a stabilizer for polyethylene oxide.
  • the amount of the stabilizer is, for example, 1 to 20% by weight based on the whole preparation in the physical mixing in the matrix, and 3 to 15% by weight in another embodiment.
  • the content is 5 to 20% by weight with respect to the whole preparation, and in another embodiment, 10 to 15% by weight.
  • yellow ferric oxide for example, 1 to 20% by weight, and in another embodiment, 3 to 10% by weight.
  • the concentration of yellow ferric oxide or red ferric oxide in the film is, for example, 5 to 50% by weight, and in another embodiment, 10 to 20% by weight.
  • “physical mixing in the matrix” means, for example, that the drug, polyethylene oxide and the iron sesquioxide are uniformly dispersed, and the drug and the iron sesquioxide are uniformly dispersed in the PEO which is the main base of the preparation. Means to be done.
  • “Film coat” means, for example, that the above-mentioned iron sesquioxide is dissolved or suspended in a water-soluble polymer solution such as hydroxypropylmethylcellulose, and a separately prepared tablet is coated with a thin film.
  • the yellow ferric oxide and / or red ferric oxide that can be used in the present invention may usually be present anywhere in the formulation. For example, in a film such as a film coat, in a granulated product such as granulation, or in a matrix (for example, in the vicinity of polyethylene oxide).
  • Examples of the disintegrant include corn starch, potato starch, carmellose calcium, carmellose sodium, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • Examples of the sour agent include citric acid, tartaric acid, malic acid and the like.
  • Examples of the foaming agent include baking soda.
  • Examples of the artificial sweetener include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia and thaumatin.
  • Examples of the fragrances include lemon, lemon lime, orange and menthol.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like.
  • Examples of the colorant include food yellow No. 4, No. 5, food red No. 3, No. 102, food blue No. 3, and the like.
  • Buffers include citric acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, ascorbic acid or salts thereof, glutamic acid, glutamine, glycine, aspartic acid, alanine, arginine or salts thereof, magnesium oxide, zinc oxide, magnesium hydroxide, phosphoric acid Boric acid or a salt thereof.
  • Examples of the antioxidant include ascorbic acid, dibutylhydroxytoluene, propyl gallate and the like.
  • the surfactant include polysorbate 80, sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • As the pharmaceutical excipient one or a combination of two or more can be added as appropriate. Regarding the blending amount, any excipient is used in an amount within the range in which the desired effect of the present invention is achieved.
  • a tablet produced by a method known per se for example, a bilayer tablet in which a release control part and a quick release part are laminated, a multilayer tablet in which a plurality of quick release parts and release control parts are laminated Multi-layer tablets such as a three-layer tablet added with a hydrophilic substance and / or a water-insoluble substance containing no drug between the release control part and the quick release part, the release control part in the inner core, and the outer core And a coated tablet having a rapid release part coated on the core tablet of the release control part.
  • the step and the means are not particularly limited as long as it is a method that can usually pharmaceutically pulverize drugs and appropriate additives.
  • the pulverizer include a hammer mill, a ball mill, a jet pulverizer, and a colloid mill.
  • the grinding conditions are not particularly limited as long as they are appropriately selected.
  • the mixing step of each component continuous with the pulverization is not particularly limited to any device or means as long as it is a method that can generally uniformly mix each component pharmaceutically.
  • (2) Release control unit granulation step
  • the step can granulate the hydrogel-forming polymer substance using a spray solution.
  • the granulation method include high-speed stirring granulation method, pulverization (pulverization) granulation method, fluidized bed granulation method, extrusion granulation method, rolling granulation method, spray granulation method, or those methods.
  • the apparatus used may be mentioned.
  • Another aspect is a fluidized bed granulation method / apparatus, and a further aspect is a rolling fluidized bed granulation method / apparatus. It can also be dried after granulation.
  • the drying method is not particularly limited as long as it is a method that can be usually pharmaceutically dried.
  • Rapid release part granulation step
  • Production methods include, for example, fluidized bed granulation method, melt granulation method, high speed agitation granulation method, crushing (pulverization) granulation method, extrusion granulation method, rolling granulation method, spray granulation method, dry granulation method Examples thereof include a grain method or an apparatus used by those methods.
  • Another embodiment is a fluidized bed granulation method.
  • the binder used in the wet granulation method is preferably a hydrophilic substance, and examples thereof include polyethylene glycol, maltose, and polyvinyl pyrrolidone.
  • a binder it can be used 1 type or in combination of 2 or more types as appropriate.
  • the preparation conditions of the spray liquid are not particularly limited as long as they are appropriately selected. It can also be dried after granulation.
  • the drying method is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically drying method.
  • Molding step There are no particular limitations on the apparatus and means of the step as long as it is a method for molding the pharmaceutical composition of the present invention. For example, a method of directly compressing and mixing tablets after mixing drugs and appropriate additives without granulating and drying steps, and a method of preparing tablets by granulating and then mixing lubricants and then compressing and molding , A method of stacking a release control part and a quick release part to make a two-layer tablet, a method of stacking a plurality of release control parts and a quick release part to make a multilayer tablet, and between a release control part and a quick release part Examples thereof include a method for producing a multilayer tablet to which a layer not containing a drug is added, and a method for producing a dry-coated tablet having a release control part in the inner core and an immediate release part in the outer core.
  • a method for producing a bilayer tablet can be mentioned.
  • the tableting device include a rotary stacked tableting machine and an oil press.
  • the tableting conditions such as tableting pressure are not particularly limited as long as the tableting pressure can produce bilayer tablets and multilayer tablets.
  • the first layer granulated product and the second layer granulated product are laminated and compressed at about 2 to about 20 kN.
  • the first layer granulated product is about 0.1 to about Prepare by compressing at about 10 kN, then laminating the second granulation and compressing at about 2 to about 20 kN.
  • the tableting pressure can be appropriately adjusted and compressed.
  • the hardness of the tableted product is not particularly limited as long as it does not break during the manufacturing process or the distribution process. An example is 2 to 20N.
  • Film coating Film coating may be applied to the tablet surface after tableting as appropriate.
  • the method is not particularly limited as long as it is usually a pharmaceutically coating method. Examples thereof include pan coating and dip coating.
  • the film coating agent can be appropriately added in an appropriate amount by combining one type or two or more types.
  • the coating rate is not particularly limited as long as it is a rate for forming a film. For example, 1% to 10%.
  • a coating rate will not be restrict
  • the method is not particularly limited as long as it can be usually pharmaceutically dried.
  • the drying conditions are not particularly limited as long as they are appropriately set in consideration of, for example, the stability of the preparation.
  • the initial moisture value after film coating is preferably 0.1 to 2% in consideration of stability, for example.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention is used as a pharmaceutical composition for improving lower urinary tract symptoms associated with enlarged prostate.
  • the method for producing the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is a method for producing a desired pharmaceutical preparation by appropriately combining the above-described methods or methods known per se.
  • Example 1 Preparation of Release Control Part Mixing Powder 1.2 parts of Macrogol 8000 were dissolved with stirring in 4.8 parts of water, and 0.1 part of tamsulosin hydrochloride pulverized in advance was suspended in the solution to prepare a spray solution. Next, 8.8 parts of Macrogol 8000 and 50 parts of PEO (POLYOX (registered trademark) WSR-303, manufactured by Dow) were charged into a fluidized bed granulator and granulated by spraying the spray solution. 60.1 parts of the dried granulated product was mixed with 0.3 part of magnesium stearate to prepare a release control part mixed powder.
  • PEO POLYOX (registered trademark) WSR-303, manufactured by Dow
  • Test example 1 The pharmaceutical composition of Example 1 was subjected to a dissolution test according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method, 50 rpm). The test solution was 900 mL. Table 1 shows the elution rate of solifenacin 15 minutes, 30 minutes and 60 minutes after the start of the test.
  • Example 2 (1) Preparation of release control part mixed powder Macrogol 8000 1.2 parts was stirred and dissolved in 4.8 parts of water, and 0.1 part of pulverized tamsulosin hydrochloride was suspended to prepare a spray solution. Next, 8.8 parts of Macrogol 8000 and 50 parts of PEO (POLYOX (registered trademark) WSR-303, manufactured by Dow) were charged into a fluidized bed granulator and granulated by spraying the spray solution. 60.1 parts of the dried granulated product was mixed with 0.3 part of magnesium stearate to prepare a release control part mixed powder.
  • PEO POLYOX (registered trademark) WSR-303, manufactured by Dow
  • Example 3 Preparation of Release Control Part Mixed Powder A 1.2g part of Macrogol 8000 was stirred and dissolved in 4.8 parts of water, and 0.1 part of tamsulosin hydrochloride pulverized in advance was suspended in the solution to prepare a spray solution. Next, 8.8 parts of Macrogol 8000 and 50 parts of PEO (POLYOX (registered trademark) WSR-303, manufactured by Dow) were charged into a fluidized bed granulator and granulated by spraying the spray solution. 0.3 parts of magnesium stearate was added to 60.1 parts of the dried granulated product and mixed to prepare a release control part mixed powder.
  • PEO POLYOX (registered trademark) WSR-303, manufactured by Dow
  • Comparative Example 1 (1) Preparation of Release Control Part Mixing Powder 1.2 parts of Macrogol 8000 were dissolved with stirring in 4.8 parts of water, and 0.1 part of tamsulosin hydrochloride pulverized in advance was suspended in the solution to prepare a spray solution. Next, 8.8 parts of Macrogol 8000 and 50 parts of PEO (POLYOX (registered trademark) WSR-303, manufactured by Dow) were charged into a fluidized bed granulator and granulated by spraying the spray solution. 60.1 parts of the dried granulated product was mixed with 0.3 part of magnesium stearate to prepare a release control part mixed powder.
  • PEO POLYOX (registered trademark) WSR-303, manufactured by Dow
  • Test example 2 The pharmaceutical composition of Examples 1, 2, and 3 or Comparative Example 1 was subjected to a dissolution test according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 1 (rotating basket method, 100 rpm). The test solution was 900 mL. Table 2 shows the elution rate of solifenacin 15 minutes, 30 minutes and 60 minutes after the start of the test.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising a controlled release part containing tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an immediate release part containing solifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for oral administration comprising a controlled release part containing tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an immediate release part containing solifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention since it has a drug release property comparable to that of a single agent, it provides a single preparation (mixture) that can be expected to have a pharmacological effect equivalent to that of a single agent. It can be used as formulation technology.
  • this invention was demonstrated along the specific aspect, the deformation

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Abstract

　タムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩を含有してなる放出制御部と、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩、及び親水性物質を含有してなる速放部とからなる経口投与用医薬組成物に関する。該医薬組成物は、それぞれの薬物（とりわけ速放部におけるソリフェナシン）の溶出速度が現行製剤と変わらず、それぞれの薬物（とりわけ速放部におけるソリフェナシン）の最大薬物溶出率が90％以上であることから、現行製剤と同等の生物学的利用率を示す単一製剤（合剤）である。

Description

経口投与用医薬組成物
　本発明は、タムスロシンの放出を制御する放出制御部、及びソリフェナシンを速やかに放出する速放部から成る、経口投与用医薬組成物に関する。
　詳細には、本発明は、タムスロシン、ハイドロゲル形成高分子物質、及び親水性基剤からなる放出制御部と、ソリフェナシン、及び親水性物質からなる速放部とを単一製剤中に含有してなる経口投与用医薬組成物に関するものである。
　タムスロシンは、（Ｒ）－５－（２－｛［２－（２－エトキシフェノキシ）エチル］アミノ｝プロピル）－２－メトキシベンゼン－１－スルホンアミドであり、以下の構造式で表される。該化合物は、その製薬学的に許容される塩と共に、特許文献1において最初に開示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　タムスロシンまたはその塩はアドレナリンα1A受容体遮断作用を有することが知られており、とりわけその塩酸塩（塩酸タムスロシン）は尿道及び前立腺部のα1受容体遮断作用を有し、尿道内圧曲線の前立腺部圧を低下させて前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善する薬剤として汎用されている。また、塩酸タムスロシンは、下部尿路症の治療に有効であることが臨床において確認されているなど、臨床学的に極めて有用な薬物である。タムスロシンは、現在日本ではハルナール（登録商標）、米国ではFlomax（登録商標）、欧州ではOmnic（登録商標）として販売されている。
　ソリフェナシンは、以下の構造式で示され、化学名は（Ｒ）－キヌクリジン－３－イル　（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボキシラートである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　ソリフェナシンまたはその塩は、ムスカリンＭ３受容体に対する優れた選択的拮抗作用を有し、神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎等における尿失禁及び頻尿等の泌尿器疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息及び鼻炎等の呼吸器疾患、過敏性大腸症候群、痙性大腸炎及び憩室炎等の消化器疾病の予防又は治療剤として有用であることが報告されている（特許文献2参照）
　特に、本化合物は、心臓等に存在するM2受容体と比較して平滑筋や腺組織等に存在するM3受容体に対する選択性が高く、心臓等への副作用の少ないM3受容体拮抗薬として、特に尿失禁並びに頻尿、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息及び鼻炎等の予防薬若しくは治療薬として有用性が高い。ソリフェナシンは、現在日本では、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁の治療剤として、ベシケア（登録商標）、米国ではVESIcare（登録商標）、欧州ではVesicare（登録商標）として販売されている。
　タムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩を含有する放出制御製剤が知られており（例えば特許文献3，4）、また、Omnic OCAS（登録商標）として販売されている。
　従来の徐放製剤よりもピーク／トラフ比の小さい血中薬物濃度推移を示す製剤を提供し、起立性貧血などの潜在的な副作用発現を抑制するとともに、投与量増加の可能性や長時間にわたり安定な薬効を発現する可能性を示す。また、食事の摂取による血中薬物濃度への影響も受けにくくなり、服用コンプライアンスの観点からも高い安全性が期待される（特許文献5）。
　前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善のため、タムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩、及び、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、具体的には、前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物、並びに併用に関する発明が開示されている（特許文献6）。
　タムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩は、排尿症状の改善に有効な化合物であり、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩は、蓄尿症状の改善に有効な化合物であることから、両化合物は相反する効果を有する。しかしながら、両薬物を併用することにより、それぞれを単独で投与するよりも、排尿症状の改善作用を低下させることなく蓄尿症状には更なる改善作用を有するという意外な効果が得られている。
　前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善方法として、タムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩、及び、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の併用療法が臨床上の効果が確認されたことを受け、服用コンプライアンス向上のため、合剤（または単一製剤）として医療現場への提供が要望されている。副作用発現の抑制と効果の持続は維持したまま、併用の効果を最大限発揮するための製剤の態様として、タムスロシンを含有する放出制御製剤、及びソリフェナシンを含有する通常製剤（速放製剤）の合剤が考えられる。しかしながら、二製剤の薬物溶出速度が異なることから、単一製剤（合剤）とした場合でも、それぞれの薬物放出性に変化の少ない製剤を提供することが求められる。
特開昭56-110665号公報 米国特許第6,017,927号明細書（対応国際公開第 WO96/20194号パンフレット） 国際公開第 WO94/06414号パンフレット 国際公開第 WO2004/078212号パンフレット 米国公開特許第2005-0100603号明細書 国際公開第 WO2009/013846号パンフレット
　本発明者らは、まず現行製品、即ち、速やかな薬物放出性（30分値85％）を示すベシケア（製品名）と薬物放出制御製剤 Omnic OCAS（製品名）と同じ成分を用いて単一製剤（合剤）を調製した（後述の比較例１）。具体的には、タムスロシン、ポリエチレンオキサイド、及びポリエチレングリコール、及びステアリン酸マグネシウムからなる放出制御部と、ソリフェナシン、乳糖、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムからなる速放部とからなる二層錠を調製した。得られた二層錠について溶出試験を行ったところ、意外にも［1］ソリフェナシン溶出速度が遅延し30分で85％を満たないこと、また［2］ソリフェナシンの最大溶出率が90％に満たないことを知った。ソリフェナシンの溶出速度や最大溶出率が低下した場合、生体内における利用率（生物学的利用率bioavailability）の低下を招き、結果としてそれぞれの現行製剤（単剤）を併用する時と同等の薬理学的効果が得られないことが懸念される。
　すなわち、本発明の目的は、タムスロシンを含有する放出制御部と、ソリフェナシンを含有する速放部とからなる単一製剤（合剤）を臨床現場に提供するに当り、（1）それぞれの薬物（とりわけ速放部におけるソリフェナシン）の溶出速度が現行製剤と変わらない単一製剤（合剤）を提供すること、（2）それぞれの薬物（とりわけ速放部におけるソリフェナシン）の最大薬物溶出率が90％以上であり、現行製剤と同等の生物学的利用率を示す単一製剤（合剤）を提供することである。
　本発明者らには、ソリフェナシンの水への溶解度が610mg/mLであり、日本薬局方（日局）の溶解性の表現では、ソリフェナシンは水に『溶けやすい』物質に分類され、また、現行製品（ベシケア（登録商標））が既に薬物速放出性製剤として設計されているのにもかかわらず、前記二層錠からのソリフェナシンの溶出速度が遅延し、かつ最大溶出率が低下したことは大いに意外であった。
　二層錠を投与した時とそれぞれの製剤（単剤）を投与した時とにおける、生体内環境が異なる点として、放出制御部と速放部とが近接しており、速放部から溶解したソリフェナシンが他の薬物を含有する、放出制御部の近傍に存在する点が挙げられる。
　特にハイドロゲルを形成する高分子物質を含有してなる放出制御部内に、水に『溶けやすい』ソリフェナシンが溶解し、取り込まれるなどの可能性がある事自体が、予想外なことである。
　後述の実施例1、2、及び3、並びに比較例1に記載の各速放部混合末と同処方の速放部単剤の崩壊時間を図1に、前記速放部単剤からの薬物放出時間を図2に示す。図中の比較例1に記載の速放部混合末処方に示す現行製品と同じ成分（ソリフェナシン、乳糖、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びステアリン酸マグネシウム）を用いた際には、単一製剤（合剤）とは異なり、速崩壊性、速薬物放出性を示したことから、単一製剤（合剤）である二層錠とした際の本結果は大いに意外であった。
　そこで本発明者らは、特にソリフェナシンの放出速度と最大溶出率の改善に注目して、鋭意検討を行った結果、本願発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は、
［1］（1）タムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩を含有してなる放出制御部と、（2）ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩、及び親水性物質を含有してなる速放部とを含む経口投与用医薬組成物、
［2］放出制御部がゲルを形成する前に速放部が崩壊及び／または溶解する［1］記載の経口投与用医薬組成物、
［3］ソリフェナシンが、15分で70％以上溶出されてなる［1］～［2］のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物、
［4］ソリフェナシンが、60分で90％以上溶出されてなる［3］記載の経口投与用医薬組成物、
［5］ソリフェナシンが、15分で70％以上溶出し、且つ、60分で90％以上溶出されてなる［4］記載の経口投与用医薬組成物、
［6］ソリフェナシンが、30分で85％以上溶出し、且つ、60分で90％以上溶出されてなる［5］記載の経口投与用医薬組成物、
［7］親水性物質が、ポリエチレングリコール、マルトース、ポリビニルピロリドン、及びマンニトールからなる群より1種または2種以上選択される［1］～［6］のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物、
［8］親水性物質の配合割合が5重量％以上99重量％以下である［1］～［7］のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物、
［9］親水性物質のポリエチレングリコール、マルトース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される1種または2種以上が、結合剤として使用されてなる［1］～［8］のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物、
［10］親水性物質のマンニトールが賦形剤として使用されてなる［1］～［9］のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物、
［11］放出制御部がハイドロゲルを形成する高分子物質を含む［1］～［10］のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物、
［12］ハイドロゲルを形成する高分子物質が、1％水溶液25℃で4000mPa・s以上の粘度を有する［11］記載の経口投与用医薬組成物、
［13］ハイドロゲルを形成する高分子物質が、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選択される1種または2種以上の高分子物質である［12］記載の経口投与用医薬組成物、
［14］ハイドロゲルを形成する高分子物質が、ポリエチレンオキサイドである［13］記載の経口投与用医薬組成物、
［15］ポリエチレンオキサイドが、粘度平均分子量500万以上である［14］記載の経口投与用医薬組成物、
［16］ハイドロゲルを形成する高分子物質の配合割合が、5重量％以上95％重量％以下である［8］～[15]記載の経口投与用医薬組成物、
［17］放出制御部が更に製剤内部に水を浸入させるための添加剤を含む［1］～［16］のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物、
［18］製剤内部に水を浸入させるための添加剤が、1gを溶解する水の量が5mL以下の溶解性を有する［17］記載の経口投与用医薬組成物、
［19］製剤内部に水を浸入させるための添加剤の配合割合が3重量％以上80％重量％以下である［18］記載の経口投与用医薬組成物、
［20］医薬組成物が、前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物である［1］～［19］記載の経口投与用医薬組成物、
［21］前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物が錠剤である［20］記載の経口投与用医薬組成物、
を提供するものである。
　本発明は、タムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩を含有する放出制御部、及び、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩を含有する速放部とからなる経口投与用医薬組成物を提供するものである。本発明の医薬組成物に依れば、単剤と比較して同程度の薬物放出性を有することから、単剤と同等の薬理学的効果が期待できる単一製剤（合剤）を提供することができる。また、服用する製剤数が減少することから、服用コンプライアンスが向上することが期待される。
本発明の実施例1、2、及び3、並びに比較例1に記載の各速放部混合末と同処方の速放部単剤の崩壊時間を示す。 本発明の実施例1、2、及び3、並びに比較例1に記載の各速放部混合末と同処方の速放部単剤からの薬物放出挙動を示す。 本発明の実施例1、2、及び3、並びに比較例1に係る溶出プロファイルを示す。
　図1に示す速放部単剤の崩壊時間、図2に示す速放部単剤からの薬物放出性においては、比較例1に記載の速放部混合末処方の速放部単剤でも、実施例1、2及び3に記載の各速放部混合末処方の速放部単剤と同様に、速崩壊性、及び15分で完全溶出する速薬物放出性を示した。
　一方、図3に示す様に、単一製剤（合剤）にした際は、速放部単剤では同じ速崩壊性、速溶解性を示すものであったにもかかわらず、比較例1においては、ハイドロゲルを形成する高分子物質を含有してなる放出制御部内に、水に溶けやすいソリフェナシンが溶解し、取り込まれ、驚くべきことに、60分値でも薬物溶出が90％にも満たず完全な薬物放出が認められなかった。
　以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
　本明細書において「単剤」とは、１種類の薬物を含有する製剤の態様を意味する。
　本明細書において「合剤」とは、「単一製剤」とも云い、２種以上の薬物を同一の製剤中に含有する製剤の態様を意味する。本発明における放出制御部、及び速放部のように、機能の異なる製剤を同一製剤中に含む場合も該当する。
　本明細書において「放出制御部」とは、単一製剤中に含まれる一態様であって、薬物の放出を制御している部分を意味する。
　本明細書において「速放部」とは、単一製剤中に含まれる一態様であって、医薬組成物からの薬物を速やかに放出（『溶けやすい』物質の場合、ほぼ溶出とも一致）する部分を意味する。
　本明細書において「最大溶出率」とは、一定条件にて溶出試験を行い、医薬組成物からの薬物溶出速度が横ばいになった時の溶出率であることを意味する。
　本発明の経口投与用医薬組成物について、以下詳記する。
　本発明に用いられるタムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩としては、特開昭56－110665号公報及び特開昭62－114952号公報に記載された製法により、或いはそれに準じて製造することにより容易に入手可能である。
　タムスロシンは広範囲の無機及び有機の酸と製薬学的に許容しうる塩を形成しうる。このような塩も、本発明の一部をなす。例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩等が挙げられる。他の態様として、塩酸塩が挙げられる。これらの塩は常法により製造できる。
　投与量は、投与ルート、疾患の症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。塩酸タムスロシンでは、通常経口投与の場合成人一人当たり有効成分約0.1mg乃至1.6mg/日程度であり、これを１日１回経口投与される。
　本発明に用いられるソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩としては、WO96/20194号パンフレットに記載された製法により、或いはそれに準じて製造することにより容易に入手可能である。
　ソリフェナシンは広範囲の無機及び有機の酸と製薬学的に許容しうる塩を形成しうる。このような塩も本発明の一部をなす。例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。他の態様として、コハク酸塩が挙げられる。これらの塩は常法により製造できる。
　投与量は、投与ルート、疾患の症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。コハク酸ソリフェナシンでは、通常経口投与の場合成人一人当たり有効成分0.01mg/kg乃至100mg/kg/日程度であり、これを１日１回で、あるいは２～４回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常成人１回当たり0.01mg/kg乃至10mg/kgの範囲で１日に１回ないし複数回投与される。
　配合量は、治療上または予防上有効な量であれば特に制限されない。かかる配合量としては、例えば製剤全体の85重量％以下であり、他の態様として80重量％以下であり、更なる態様として50重量％以下であり、更に他の態様として10重量％以下である。
　本発明の「放出制御部」は、タムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩、ハイドロゲル形成高分子（以下、ハイドロゲルを形成する高分子物質とも云う）、及び親水性基剤（製剤内部に水を浸入させるための添加剤とも云う）からなり、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法、50rpm～200rpm）や日本薬局方溶出試験第１法（回転バスケット法、50rpm～200rpm）にて試験を行うとき、医薬組成物からの薬物溶出率が50％を示す時点が３～１５時間である部分と規定する。
　本発明に用いられるハイドロゲル形成高分子としては、製剤がほぼ完全にゲル化された状態で、食物消化に伴う消化管の収縮運動に耐え、ある程度の形状を保ったまま消化管下部の結腸に移行し得る程度の、ゲル化時の粘度等の性状を有するものであれば特に制限されない。例えば、ゲル化時の粘度が高いもの、例えば、1％水溶液（25℃）の粘度が4000mPa・s以上を有するものが挙げられる。
　また、高分子の性状は分子量に依存し、本発明に適用可能なハイドロゲル形成高分子としてはより高分子量のものが好ましく、例えばポリエチレンオキサイドの平均分子量が500万以上、他の態様として平均分子量700万以上、更なる態様として平均分子量500万以上800万以下、更に他の態様として700万以上800万以下のものが挙げられる。
　このような高分子としては、例えばポリエチレンオキサイド（PEO）（例えば、商品名Polyox WSR－308（平均分子量：800万、粘度：10000－15000mPa・s（１％水溶液25℃））、商品名Polyox WSR－303（平均分子量：700万、粘度：7500－10000mPa・s（１％水溶液25℃））、Polyox WSR Coagulant（平均分子量500万、粘度：5500－7500mPa・s（同））、何れもDow社製）、ハイドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）（例えば商品名メトローズ90SH100000（粘度：4100－5600mPa・s（１％水溶液20℃））、メトローズ90SH30000（粘度：25000－35000mPa・s（２％水溶液20℃））いずれも信越化学社製）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC－Na）（例えば、商品名、サンローズＦ－1000MC（平均分子量：42万、粘度8000－12000mPa・s（同））、HECダイセルSE900（平均分子量：156万、粘度4000－5000mPa・s（同））ダイセル化学工業社製）、もしくはカルボキシビニルポリマー（例えばカーボポール940（平均分子量約250万）B.F.Goodrich Chemical社製）等が挙げられる。他の態様としてポリエチレンオキサイドが挙げられる。
　これらのハイドロゲル形成高分子は、１種または２種以上適宜組合せて用いることができる。また、上記粘度または平均分子量の範囲に含まれない二種以上の高分子を組合せた混合物が、本発明の高分子と同等の性状を有する態様も本発明のハイドロゲル形成高分子に含まれる。
　ヒトにおいて、結腸における薬物の放出能を有するためには、投与後少なくとも6～8時間経過時、更に好ましくは12時間以上経過時において結腸中にゲル化された製剤の一部が残存していることが望ましい。このような性状を有するハイドロゲル製剤を形成するには、製剤の大きさ、高分子物質の種類、薬物及び錠剤中に水を浸入させるための添加剤の性質、含有量等によっても異なるが、ハイドロゲル形成高分子の配合割合としては、例えば一錠600mg以下の製剤では、例えば、製剤全体の5～95重量％であり、他の態様として10～90重量％であり、放出制御部において、例えば10～95重量％であり、他の態様として15～90重量％である。また、製剤全体における配合量としては、40mg以上、他の態様として60mg以上含有することが好ましい。これより少ない量では長期間に亘る消化管内での浸蝕に耐えられず、十分な徐放化が達成されない可能性がある。
　本発明に用いられる製剤内部まで水を浸入させるための添加剤（「親水性基剤」とも云う）としては、製剤内部まで水を浸入させる機能を製剤に付与する物質であれば特に制限されない。例えば、該親水性基剤1gが溶解するのに必要な水の量が20±5℃下で5mL以下のもの、他の態様として4mL以下のものが挙げられ、水への溶解性が高い程、製剤中に水を浸入させる効果が高い。このような親水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（PEG；例えば、商品名PEG400、PEG1500、PEG4000、PEG6000、PEG20000、日本油脂社製）、ポリビニルピロリドン（PVP；例えば、商品名PVP K30、BASF社製）のような水溶性の高い高分子や、D-ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール類、白糖、無水マルトース、D-フルクトース、デキストラン（例えばデキストラン40）、ブドウ糖等の糖類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（例えばプルロニックF68、旭電化社製等）等の界面活性剤や塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等の塩類あるいはクエン酸、酒石酸等の有機酸、グリシン、β-アラニン、塩酸リジン等のアミノ酸類、メグルミル等のアミノ糖類である。他の態様として、PEG6000、PVP、D-ソルビトール等が挙げられる。親水性基剤は、１種または２種以上適宜組合せて用いることができる。
　親水性基剤の配合割合は、薬物の特性（溶解性、治療効果等）並びにその含有量、親水性基剤の溶解性、ハイドロゲル形成高分子の特性、あるいは、投与時の患者の状態等種々の因子により左右されるが、製剤が消化管上部に滞留する間にほぼ完全にゲル化ができる程度の割合が好ましい。製剤が消化管上部に滞留する時間は、種によって異なり、又個体差もあるが、イヌでは投与後約2時間、ヒトでは、投与後約4～5時間である（Br.J.Clin.Pharmac.,（1988）26, 435－443）。ヒトの場合であれば投与後4～5時間で製剤がほぼ完全にゲル化ができる程度の割合が好ましい。配合割合としては、例えば、製剤全体の3～80重量％であり、他の態様として3～60重量％程度であり、放出制御部中、例えば5～80重量％であり、他の態様として5～60重量％程度である。
　本発明に用いられる「速放部」を構成する親水性物質としては、速放部を崩壊及び／または溶解させ得るものであれば特に制限されない。他の態様として、放出制御部がゲルを形成する前にほぼ完全に崩壊し得るものであれば特に制限されない。「ほぼ完全に」とは、速放部のマトリックスを形成する親水性物質が、溶出試験の条件下、視覚的にほぼ完全に崩壊することにより、示すことができる。また、「ほぼ完全に」とは、溶出試験の結果に基づき、例えば15分における薬物の溶出が70％以上、他の態様として85％以上、更なる態様として90％以上溶出すること、また、30分における薬物の溶出が85％以上溶出すること、他の態様として90％以上溶出すること、60分における薬物の溶出が90％以上溶出することをもって、示すことができる。また、速放部における最大溶出率としては、例えば、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法、50rpm～200rpm）や日本薬局方溶出試験第１法（回転バスケット法、50rpm～200rpm）などにて試験を行うとき、60分後の医薬組成物からの薬物溶出率を示すことにより規定される。
　該親水性物質としては、例えば、D-マンニトール、マルトース、ポリエチレングリコール、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。
　速放部は、ソリフェナシンまたはその塩と親水性物質とから構成される。このとき該親水性物質は、賦形剤及び／または結合剤の機能を併せ持つこともできる。すなわち、賦形剤としては、D-マンニトール、マルトース、ポリエチレングリコール、またはポリビニルピロリドンが挙げられ、結合剤としては、マルトース、ポリエチレングリコール、またはポリビニルピロリドンが挙げられる。ポリエチレングリコール（PEG）としては、例えば、PEG400、PEG1500、PEG4000、PEG6000、PEG20000（いずれも商品名、日本油脂社製）が挙げられる。ポリビニルピロリドン（PVP）としては、例えば、Kollidon K25、Kollidon K90（いずれも商品名、BASF社製）が挙げられる。
　親水性物質の存在状態として、例えば、速放部中に均一に配合される態様の他、速放部との界面に偏在する態様も含まれる。
　親水性物質は、１種または２種以上を適宜組合せて用いることができる。
　親水性物質の配合量として、例えば、製剤全体の2～40重量％であり、他の態様として4～35重量％程度であり、速放部中5～95重量％であり、他の態様として10～90重量％であり、更なる態様として20～80重量％である。
　本発明の医薬組成物には、所望によりさらに各種医薬賦形剤が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬賦形剤としては、製薬的に許容され、かつ薬理的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、結合剤、安定化剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤などが使用される。
　結合剤としては、例えば、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。
　安定化剤としては、安定化剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黒色酸化鉄などが挙げられる。本発明の経口投与用医薬組成物には、ポリエチレンオキサイドの安定化剤として、黄色三二酸化鉄及び／または赤色三二酸化鉄が配合されることが好ましい。該安定化剤の量として、マトリックス中での物理混合では、例えば製剤全体に対し1～20重量％であり、他の態様として3～15重量％である。例えば赤色三二酸化鉄では、製剤全体に対し5～20重量％であり、他の態様として10～15重量％である。黄色三二酸化鉄では、例えば1～20重量％であり、他の態様として3～10重量％である。フィルムコートにより配合される場合、錠剤重量に対し、例えば0.3～2重量％であり、他の態様として0.5～1.5重量％である。またこのとき、黄色三二酸化鉄あるいは赤色三二酸化鉄がフィルム中に存する濃度としては、例えば5～50重量％であり、他の態様として10～20重量％である。ここでいう「マトリックス中での物理混合」とは、例えば薬物、ポリエチレンオキサイド及び前記三二酸化鉄を均一に分散し、製剤の主たる基剤となるPEO中に薬物及び前記三二酸化鉄が均一に分散される手段を意味する。また「フィルムコート」とは、例えば前記三二酸化鉄をヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子溶液に溶解あるいは懸濁し、別途調製した錠剤に薄膜で被覆することを意味する。本発明で用いることのできる黄色三二酸化鉄及び／または赤色三二酸化鉄は、通常製剤中どこに存在してもよい。例えば、フィルムコート等のフィルム中、造粒等の造粒物中、あるいはマトリックス中（例えば、ポリエチレンオキサイドの近傍）等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
　酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
　発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。
　人工甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
　香料としては、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。
　滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
　着色剤としては、例えば食用黄色4号、5号、食用赤色3号、102号、食用青色3号などが挙げられる。
　緩衝剤としては、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸またはその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニンまたはその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸またはその塩類などが挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
　界面活性剤としては、例えばポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
　医薬賦形剤としては、1種または2種以上組合せて適宜適量添加することができる。
　配合量については、いずれの賦形剤についても、本願発明の所望の効果が達成される範囲内の量で使用される。
　本発明医薬組成物（製剤）としては、自体公知の方法により製した錠剤、例えば放出制御部と速放部を積層させた二層錠、速放部及び放出制御部を複数積層させた多層錠、放出制御部と速放部との間に薬物を含まない親水性物質及び／または水不溶性物質を用いて層を追加した三層錠等の多層錠、内核に放出制御部を、かつ外核に速放部を有する有核錠、及び放出制御部の核錠に速放部をフィルムコーティングしたフィルムコート錠などが挙げられる。
　以下に、本発明の医薬組成物の製造法を詳述する。
（1）粉砕・混合工程
　該工程は、薬物、及び適当な添加剤を通常製薬学的に粉砕できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。粉砕装置としては、例えばハンマーミル、ボールミル、ジェット粉砕機、コロイドミルなどが挙げられる。粉砕条件は適宜選択されれば特に制限されない。
　粉砕に連続した各成分の混合工程は、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。
（2）放出制御部：造粒工程
　該工程としては、噴霧液を用いてハイドロゲル形成高分子物質を造粒できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。
　造粒方法としては、例えば、高速攪拌造粒法、解砕（粉砕）造粒法、流動層造粒法、押出造粒法、転動造粒法、噴霧造粒法、あるいはそれらの方法により用いられる装置などが挙げられる。他の態様として、流動層造粒法・装置であり、更なる態様として、転動流動層造粒法・装置である。造粒後に乾燥することも出来る。乾燥方法は、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば特に制限されない。
（3）速放部：造粒工程
　該工程としては、噴霧液を用いて薬物を造粒できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。
　製造方法として、たとえば、流動層造粒法、溶融造粒法、高速攪拌造粒法、解砕（粉砕）造粒法、押出造粒法、転動造粒法、噴霧造粒法、乾式造粒法あるいはそれらの方法により用いられる装置などが挙げられる。他の態様として流動層造粒法である。
　湿式造粒法に用いる結合剤としては親水性物質が好ましく、例えば、ポリエチレングリコール、マルトース、またはポリビニルピロリドンなどが挙げられる。結合剤としては、一種または二種以上適宜組合せて使用することができる。
　噴霧液の調製条件は適宜選択されれば特に制限されない。
　造粒後に乾燥することも出来る。乾燥方法は、通常製薬学的に乾燥する方法であれば特に制限されない。
（4）成形工程
　該工程としては、本発明の医薬組成物を成形する方法であれば装置、手段とも特に制限されない。例えば、造粒・乾燥工程を行わず、薬物、及び適当な添加剤を混合後に直接圧縮成形し錠剤を製する方法、造粒し更に滑沢剤を混合した後に圧縮成形し錠剤を製する方法、放出制御部と速放部を積層させて二層錠を製する方法、放出制御部と速放部を複数積層させて多層錠を製する方法、放出制御部と速放部との間に薬物を含まない層を追加した多層錠を製する方法、及び内核に放出制御部を、かつ外核に速放部を有する有核錠を製する方法等が挙げられる。他の態様として、二層錠を製する方法が挙げられる。
　打錠装置としては、例えばロータリー式積層打錠機、オイルプレスなどが挙げられる。
　打錠圧などの打錠条件としては、二層錠、及び多層錠を製造できる打錠圧であれば特に制限されない。例えば二層錠を調製する場合、一層目の造粒物と二層目の造粒物を積層して約2～約20kNで圧縮、他の態様として、一層目の造粒物を約0.1～約10kNで圧縮し、その後二層目の造粒物を積層して約2～約20kNで圧縮することによって調製する。多層錠の場合、打錠圧を適宜調整し圧縮できる。
　打錠品の硬度は、製造工程中乃至流通過程等で破損しない程度の硬度であれば特に制限されない。例えば、2～20Nが挙げられる。
（5）フィルムコーティング
　適宜打錠後に錠剤表面にフィルムコーティングを施してもよい。
　方法としては、通常製薬学的にコーティングする方法であれば特に制限されない。例えば、パンコーティング、ディップコーティングなどが挙げられる。
　フィルムコーティング剤は、１種または２種以上組合せて適宜適量添加することができる。コーティング率は、フィルムを形成する率であれば特に制限されない。例えば、１％～１０％等である。
　放出制御部からなる核錠に速放部をコーティングしてフィルムコート錠を製する場合は、速放部の成分を水などの溶媒に溶解または分散した噴霧液を、該核錠に対し噴霧することにより製することができる。コーティング率は、通常速放部からなるフィルムを形成する率であれば特に制限されない。例えば、１％～２０％等である。
　フィルムコーティング後に乾燥してもよい。方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば特に制限されない。乾燥条件としては、例えば製剤の安定性を考慮して適宜設定されれば特に制限されない。フィルムコーティング後の初期水分値については、例えば、安定性を考慮して0.1～2％であることが望ましい。
　本発明の経口投与用医薬組成物は、前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物として使用される。
　本発明の医薬組成物の製造方法としては、上記記載の方法あるいは自体公知の方法を適宜組合せて、所望の医薬製剤を製造する方法であれば特に制限されない。
　以下、実施例、比較例及び試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。
実施例1
（1）放出制御部混合末の調製
　マクロゴール8000 1.2部を水 4.8部で攪拌溶解させ、該溶解液に予め粉砕した塩酸タムスロシン 0.1部を懸濁させて、噴霧液を調製した。次に、マクロゴール8000 8.8部、及びPEO（POLYOX（登録商標）WSR-303, Dow社製）50部を流動層造粒機に仕込み、前記噴霧液を噴霧することにより造粒した。乾燥した造粒物 60.1部にステアリン酸マグネシウム 0.3部を混合し放出制御部混合末を調製した。
（2）速放部混合末の調製
　マルトース 1部を水 4部で攪拌溶解して噴霧液を調製した。次に、コハク酸ソリフェナシン 0.6部とマンニトール 2.4部とを混合し粉砕した。該混合粉砕品、及びマンニトール 5.9部を流動層造粒機に仕込み、前記噴霧液を噴霧することにより造粒した。乾燥した造粒物
9.9部にステアリン酸マグネシウム 0.1部を混合し速放部混合粉末を調製した。
（3）打錠及びコーティング：
　ロータリー式積層打錠機を用い、上記放出制御部混合末、及び速放部混合末を打錠し本発明の製剤（二層錠）を得た。本積層錠に、更にヒドロキシプロピルメチルセルロース 5.04部、マクロゴール6000 0.95部、黄色三二酸化鉄 1.26部を溶解及び分散させた液をスプレーコーティングし、本発明の医薬組成物（フィルムコート錠）を得た。
試験例1
　実施例1の医薬組成物について、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法、50rpm）に従って、溶出試験を行った。試験液は900ｍLとした。試験開始15分後、30分後、及び60分後におけるソリフェナシンの溶出率を表１に示す。
実施例2
（1）放出制御部混合末の調製
　マクロゴール8000 1.2部を水 4.8部で攪拌溶解させ、予め粉砕した塩酸タムスロシン 0.1部を懸濁させて、噴霧液を調製した。次に、マクロゴール8000 8.8部、及びPEO（POLYOX（登録商標）WSR-303, Dow社製）50部を流動層造粒機に仕込み、前記噴霧液を噴霧することにより造粒した。乾燥した造粒物 60.1部にステアリン酸マグネシウム 0.3部を混合し放出制御部混合末を調製した。
（2）速放部混合末の調製
　コハク酸ソリフェナシン 0.6部、及びマンニトール 2.4部を混合し粉砕した。該混合粉砕品、マンニトール 5.9部、PEG 8000 1部、及びステアリン酸マグネシウム 0.1部を混合し速放部混合粉末を調製した。
（3）打錠
　オイルプレスを用い、上記放出制御部混合末、及び速放部混合末を打錠し本発明の医薬組成物（二層錠）を得た。
実施例3
（1）放出制御部混合末の調製
　マクロゴール8000 1.2部を水 4.8部に攪拌溶解させ、該溶解液に予め粉砕した塩酸タムスロシン 0.1部を懸濁させて、噴霧液を調製した。次に、マクロゴール8000 8.8部、及びPEO（POLYOX（登録商標）WSR-303, Dow社製）50部を流動層造粒機に仕込み、前記噴霧液を噴霧することにより造粒した。乾燥した造粒物 60.1部にステアリン酸マグネシウム 0.3部を添加し混合し放出制御部混合末を調製した。
（2）速放部混合末の調製
　ポリビニルピロリドン（PVP K90）0.5部を水 4部に攪拌溶解して噴霧液を調製した。次に、コハク酸ソリフェナシン 0.6部とマンニトール 2.4部とを混合し粉砕した。該混合粉砕品にマンニトール 6.4部を加えて流動層造粒機に仕込み、前記噴霧液を噴霧することにより造粒した。乾燥した造粒物 9.9部にステアリン酸マグネシウム 0.1部を混合し速放部混合粉末を調製した。
（3）打錠
　ロータリー積層打錠機を用い、前記放出制御部混合末、及び速放部混合末を打錠し本発明の医薬組成物（二層錠）を得た。
比較例1
（1）放出制御部混合末の調製
　マクロゴール8000 1.2部を水 4.8部で攪拌溶解させ、該溶解液に予め粉砕した塩酸タムスロシン 0.1部を懸濁させて、噴霧液を調製した。次に、マクロゴール8000 8.8部、及びPEO（POLYOX（登録商標）WSR-303, Dow社製）50部を流動層造粒機に仕込み、前記噴霧液を噴霧することにより造粒した。乾燥した造粒物 60.1部にステアリン酸マグネシウム 0.3部を混合し放出制御部混合末を調製した。
（2）速放部混合末の調製
　ヒドロキシルプロピルメチルセルロース2910 204部を水 1,836部で攪拌溶解し噴霧液を調製した。次に、コハク酸ソリフェナシン 340部と乳糖 1,360部とを混合し粉砕した。前記混合粉砕品、乳糖 2,125部、及びトウモロコシデンプン 1,020部を加えて流動層造粒機に仕込み、前記噴霧液を噴霧することにより造粒した。乾燥した造粒物 1,188部にステアリン酸マグネシウム 12部を混合し速放部混合粉末を調製した。
（3）打錠
　オイルプレスを用い、前記放出制御部混合末と速放部混合末を打錠し比較用の医薬組成物（二層錠）を得た。
試験例2
　実施例1、2及び3、または比較例1の医薬組成物について、日本薬局方溶出試験第１法（回転バスケット法、100rpm）に従って、溶出試験を行った。試験液は900ｍLとした。試験開始15分後、30分後、及び60分後におけるソリフェナシンの溶出率を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　本発明は、タムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩を含有する放出制御部、及び、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩を含有する速放部とからなる経口投与用医薬組成物を提供するものである。本発明の医薬組成物に依れば、単剤と比較して同程度の薬物放出性を有することから、単剤と同等の薬理学的効果が期待できる単一製剤（合剤）を提供する製剤技術として利用できる。
　以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims (21)

  1. （1）タムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩を含有してなる放出制御部と、（2）ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩、及び親水性物質を含有してなる速放部とを含む経口投与用医薬組成物。
  2. 　放出制御部がゲルを形成する前に速放部が崩壊及び／または溶解する請求項1記載の経口投与用医薬組成物。
  3. 　ソリフェナシンが、15分で70％以上溶出されてなる請求項1乃至2のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
  4. 　ソリフェナシンが、60分で90％以上溶出されてなる請求項3記載の経口投与用医薬組成物。
  5. 　ソリフェナシンが、15分で70％以上溶出し、且つ、60分で90％以上溶出されてなる請求項4記載の経口投与用医薬組成物。
  6. 　ソリフェナシンが、30分で85％以上溶出し、且つ、60分で90％以上溶出されてなる請求項5記載の経口投与用医薬組成物。
  7. 　親水性物質が、ポリエチレングリコール、マルトース、ポリビニルピロリドン、及びマンニトールからなる群より1種または2種以上選択される請求項1乃至6のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
  8. 　親水性物質の配合割合が5重量％以上99重量％以下である請求項1乃至7のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
  9. 　親水性物質のポリエチレングリコール、マルトース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される1種または2種以上が、結合剤として使用されてなる請求項1乃至8のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
  10. 　親水性物質のマンニトールが賦形剤として使用されてなる請求項1乃至9のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
  11. 　放出制御部がハイドロゲルを形成する高分子物質を含む請求項1乃至10のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
  12. 　ハイドロゲルを形成する高分子物質が、1％水溶液25℃で4000mPa・s以上の粘度を有する請求項11記載の経口投与用医薬組成物。
  13. 　ハイドロゲルを形成する高分子物質が、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選択される1種または2種以上の高分子物質である請求項12記載の経口投与用医薬組成物。
  14. 　ハイドロゲルを形成する高分子物質が、ポリエチレンオキサイドである請求項13記載の経口投与用医薬組成物。
  15. 　ポリエチレンオキサイドが、粘度平均分子量500万以上である請求項14記載の経口投与用医薬組成物。
  16. 　ハイドロゲルを形成する高分子物質の配合割合が、5重量％以上95％重量％以下である請求項8乃至請求項15記載の経口投与用医薬組成物。
  17. 　放出制御部が更に製剤内部に水を浸入させるための添加剤を含む請求項１乃至16のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
  18. 　製剤内部に水を浸入させるための添加剤が、1gを溶解する水の量が5mL以下の溶解性を有する請求項17記載の経口投与用医薬組成物。
  19. 　製剤内部に水を浸入させるための添加剤の配合割合が3重量％以上80％重量％以下である請求項18記載の経口投与用医薬組成物。
  20. 　医薬組成物が、前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物である請求項1乃至19のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
  21. 　医薬組成物が錠剤である請求項1乃至20のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
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BRPI1007484-8A BRPI1007484B1 (pt) 2009-02-04 2010-02-02 Composição farmacêutica formulada para administração oral compreendendo uma camada compreendendo uma porção de liberação modificada e uma camada compreendendo uma porção de liberação imediata
MX2011008188A MX342062B (es) 2009-02-04 2010-02-02 Composicion farmaceutica para administracion oral.
EP10738504.9A EP2394648B1 (en) 2009-02-04 2010-02-02 Pharmaceutical composition for oral administration
LTEP10738504.9T LT2394648T (lt) 2009-02-04 2010-02-02 Farmacinė kompozicija vartojimui per burną
SG2011056033A SG173528A1 (en) 2009-02-04 2010-02-02 Pharmaceutical composition for oral administration
CN2010800066920A CN102307579B (zh) 2009-02-04 2010-02-02 经口给药用医药组合物
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UAA201110643A UA102885C2 (ru) 2009-02-04 2010-02-02 Таблетка для орального введения, которая содержит тамсулозин и солифенацин
SI201031282T SI2394648T1 (sl) 2009-02-04 2010-02-02 Farmacevtski sestavek za oralno dajanje
ES10738504.9T ES2603747T3 (es) 2009-02-04 2010-02-02 Composición farmacéutica para administración oral
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ZA2011/05572A ZA201105572B (en) 2009-02-04 2011-07-28 Pharmaceutical composition for oral administration
IL214420A IL214420A (en) 2009-02-04 2011-08-02 Pharmaceutical preparations containing tamsulosin and solipanasin for oral administration
HRP20161138TT HRP20161138T1 (hr) 2009-02-04 2016-09-06 Farmaceutski pripravak za oralnu primjenu
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1880928A2 (en) 2006-07-18 2008-01-23 Nissan Motor Co., Ltd. Under cover
WO2014034860A1 (ja) 2012-08-31 2014-03-06 アステラス製薬株式会社 経口投与用医薬組成物
WO2015129893A1 (ja) * 2014-02-28 2015-09-03 アステラス製薬株式会社 経口投与用医薬組成物
JP2018065776A (ja) * 2016-10-21 2018-04-26 ニプロ株式会社 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法
WO2019076966A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Synthon B.V. TABLETS COMPRISING TAMSULOSIN AND SOLIFENACIN

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI519322B (zh) * 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
EP2500013B1 (en) * 2011-03-15 2019-10-02 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising solifenacin
CN102743757A (zh) * 2012-07-09 2012-10-24 张家华 治疗膀胱流出道梗阻所致膀胱活动过度的药物
KR101639692B1 (ko) * 2013-12-13 2016-07-14 제일약품주식회사 2 이상의 유효성분을 포함하는 구강 내 속붕해 다중유닛 약제학적 조성물
BR112022021336A2 (pt) * 2020-04-27 2022-12-13 Zim Laboratories Ltd Nova composição farmacêutica multiparticulada de tansulosina e solifenacina
EP4255398A1 (en) 2020-12-01 2023-10-11 Adamed Pharma S.A. Orally-administered preparation containing solifenacin and tamsulosin

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56110665A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
JPS62114952A (ja) 1985-11-13 1987-05-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 置換フエネチルアミン誘導体の製造法
WO1994006414A1 (en) 1992-09-18 1994-03-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sustained-release hydrogel preparation
WO1996020194A1 (fr) 1994-12-28 1996-07-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de quinuclidine et composition pharmaceutique les contenant
WO2003103659A1 (ja) * 2002-06-07 2003-12-18 山之内製薬株式会社 過活動膀胱治療剤
WO2004078212A1 (ja) 2003-03-06 2004-09-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 放出制御用医薬組成物およびその製造方法
US20050100603A1 (en) 2003-11-10 2005-05-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sustained release pharmaceutical composition
WO2006090759A1 (ja) * 2005-02-25 2006-08-31 Astellas Pharma Inc. ソリフェナシン含有医薬
WO2009013846A1 (ja) 2007-07-20 2009-01-29 Astellas Pharma Inc. 前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4558156A (en) 1980-02-08 1985-12-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives
US5391825A (en) 1980-02-08 1995-02-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl substituted phenethylamine intermediates
EP0185117A1 (de) 1984-12-21 1986-06-25 IPEX Getränke-Herstellungs- und Vertriebsgesellschaft mbH Getränk
US6878386B1 (en) * 1999-04-13 2005-04-12 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate
GB0129962D0 (en) 2001-12-14 2002-02-06 Pfizer Ltd Method of treatment
AU2003237807B2 (en) 2002-04-15 2008-10-23 Rb Health (Us) Llc Sustained release of guaifenesin combination drugs
JP4523265B2 (ja) * 2002-11-13 2010-08-11 旭化成ファーマ株式会社 排尿障害治療用口腔内崩壊製剤
US8197846B2 (en) 2003-11-10 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
US20050142187A1 (en) * 2003-12-24 2005-06-30 Treacy Donald J.Jr. Enhanced absorption of modified release dosage forms
EP1832288B1 (en) * 2004-12-27 2012-06-20 Astellas Pharma Inc. Stable granular pharmaceutical composition of solifenacin or its salt
US7815939B2 (en) * 2005-07-20 2010-10-19 Astellas Pharma Inc. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms
EP2018850A1 (en) 2007-07-24 2009-01-28 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising solifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56110665A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
JPS62114952A (ja) 1985-11-13 1987-05-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 置換フエネチルアミン誘導体の製造法
WO1994006414A1 (en) 1992-09-18 1994-03-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sustained-release hydrogel preparation
WO1996020194A1 (fr) 1994-12-28 1996-07-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de quinuclidine et composition pharmaceutique les contenant
US6017927A (en) 1994-12-28 2000-01-25 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof
WO2003103659A1 (ja) * 2002-06-07 2003-12-18 山之内製薬株式会社 過活動膀胱治療剤
WO2004078212A1 (ja) 2003-03-06 2004-09-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 放出制御用医薬組成物およびその製造方法
US20050100603A1 (en) 2003-11-10 2005-05-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sustained release pharmaceutical composition
WO2006090759A1 (ja) * 2005-02-25 2006-08-31 Astellas Pharma Inc. ソリフェナシン含有医薬
WO2009013846A1 (ja) 2007-07-20 2009-01-29 Astellas Pharma Inc. 前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BR. J. CLIN. PHARMAC., vol. 26, 1988, pages 435 - 443
See also references of EP2394648A1

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1880928A2 (en) 2006-07-18 2008-01-23 Nissan Motor Co., Ltd. Under cover
WO2014034860A1 (ja) 2012-08-31 2014-03-06 アステラス製薬株式会社 経口投与用医薬組成物
CN104602693A (zh) * 2012-08-31 2015-05-06 安斯泰来制药株式会社 口服给药用药物组合物
WO2015129893A1 (ja) * 2014-02-28 2015-09-03 アステラス製薬株式会社 経口投与用医薬組成物
JP2018065776A (ja) * 2016-10-21 2018-04-26 ニプロ株式会社 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法
WO2019076966A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Synthon B.V. TABLETS COMPRISING TAMSULOSIN AND SOLIFENACIN
EP4035660A1 (en) 2017-10-17 2022-08-03 Synthon B.V. Tablets comprising tamsulosin and solifenacin

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