KR20110126650A

KR20110126650A - 경구 투여용 의약 조성물

Info

Publication number: KR20110126650A
Application number: KR1020117020464A
Authority: KR
Inventors: 다께히꼬 야스지; 노리유끼 기노시따; 히로유끼 요시노; 슈우야 가와하마; 가즈히로 사꼬; 아끼오 스기하라
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2009-02-04
Filing date: 2010-02-02
Publication date: 2011-11-23
Also published as: IL214420A; EP2394648B1; NZ594311A; MY160652A; IL214420A0; SI2394648T1; PL2394648T3; CY1118057T1; EP2394648A1; LT2394648T; BRPI1007484A2; WO2010090172A1; CN102307579B; ES2603747T3; US20100233260A1; JP5553026B2; HRP20161138T1; DK2394648T3; SG173528A1; BRPI1007484B1

Abstract

본 발명은, 탐술로신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 방출 제어부와, 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 친수성 물질을 함유하여 이루어지는 속방부로 이루어지는 경구 투여용 의약 조성물에 관한 것이다. 상기 의약 조성물은, 각각의 약물(특히 속방부에서의 솔리페나신)의 용출 속도가 현행 제제와 상이하지 않고, 각각의 약물(특히 속방부에서의 솔리페나신)의 최대 약물 용출률이 90 ％ 이상이기 때문에, 현행 제제와 동등한 생물학적 이용률을 나타내는 단일 제제(합제)를 제공한다.

Description

경구 투여용 의약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION}

본 발명은 탐술로신의 방출을 제어하는 방출 제어부 및 솔리페나신을 빠르게 방출하는 속방부로 이루어지는 경구 투여용 의약 조성물에 관한 것이다.

상세하게는, 본 발명은 탐술로신, 하이드로겔 형성 고분자 물질 및 친수성 기제로 이루어지는 방출 제어부와, 솔리페나신 및 친수성 물질로 이루어지는 속방부를 단일 제제 중에 함유하여 이루어지는 경구 투여용 의약 조성물에 관한 것이다.

탐술로신은 (R)-5-(2-{[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노}프로필)-2-메톡시벤젠-1-술폰아미드이며, 이하의 구조식으로 표시된다. 상기 화합물은 그의 제약학적으로 허용되는 염과 함께 특허문헌 1에 최초로 개시되었다.

탐술로신 또는 그의 염은 아드레날린 α_1A 수용체 차단 작용을 갖는다는 것이 알려져 있으며, 특히 그의 염산염(염산탐술로신)은 요도 및 전립선부의 α₁ 수용체 차단 작용을 갖고, 요도 내압 곡선의 전립선부압을 저하시켜 전립선 비대증에 따른 배뇨 장애를 개선하는 약제로서 범용되고 있다. 또한, 염산탐술로신은 하부 요로증의 치료에 유효하다는 것이 임상에 있어서 확인되어 있는 등, 임상학적으로 매우 유용한 약물이다. 탐술로신은 현재 일본에서는 하루날(등록 상표), 미국에서는 플로맥스(Flomax; 등록 상표), 유럽에서는 옴닉(Omnic; 등록 상표)으로서 판매되고 있다.

솔리페나신은 이하의 구조식으로 표시되며, 화학명은 (R)-퀴누클리딘-3-일 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트이다.

솔리페나신 또는 그의 염은, 무스카린 M₃ 수용체에 대한 우수한 선택적 길항 작용을 갖고, 신경성 빈뇨, 신경인성 방광, 야뇨증, 불안정 방광, 방광 경축, 만성 방광염 등에서의 요실금 및 빈뇨 등의 비뇨기 질환, 만성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 천식 및 비염 등의 호흡기 질환, 과민성 대장 증후군, 경성 대장염 및 게실염 등의 소화기 질병의 예방 또는 치료제로서 유용하다는 것이 보고되어 있다(특허문헌 2 참조).

특히, 본 화합물은 심장 등에 존재하는 M₂ 수용체에 비해 평활근이나 선조직 등에 존재하는 M₃ 수용체에 대한 선택성이 높고, 심장 등으로의 부작용이 적은 M₃ 수용체 길항약으로서, 특히 요실금 및 빈뇨, 만성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 천식 및 비염 등의 예방약 또는 치료약으로서 유용성이 높다. 솔리페나신은, 현재 일본에서는 과활동 방광에서의 요의 절박감, 빈뇨 및 절박성 요실금의 치료제로서 베시케어(등록 상표), 미국에서는 베시케어(VESIcare; 등록 상표), 유럽에서는 베시케어(Vesicare; 등록 상표)로서 판매되고 있다.

탐술로신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 방출 제어 제제가 알려져 있으며(예를 들면 특허문헌 3, 4), 옴닉 OCAS(등록 상표)로서 판매되고 있다.

종래의 서방 제제보다 피크/트로프비가 작은 혈중 약물 농도 추이를 나타내는 제제를 제공하고, 기립성 빈혈 등의 잠재적인 부작용 발현을 억제함과 동시에, 투여량 증가의 가능성이나 장시간에 걸쳐 안정적인 약효를 발현할 가능성을 나타낸다. 또한, 식사에 의한 섭취에 따른 혈중 약물 농도로의 영향도 받기 어려워지기 때문에, 복용 컴플라이언스의 관점으로부터도 높은 안전성이 기대된다(특허문헌 5).

전립선 비대에 따른 하부 요로 증상의 개선을 위해 탐술로신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물, 구체적으로는 전립선 비대에 따른 하부 요로 증상의 개선용 의약 조성물, 및 병용에 따른 발명이 개시되어 있다(특허문헌 6).

탐술로신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 배뇨 증상의 개선에 유효한 화합물이며, 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 축뇨 증상의 개선에 유효한 화합물이기 때문에 양 화합물은 상반된 효과를 갖는다. 그러나, 양 약물을 병용함으로써, 각각을 단독으로 투여하는 것보다 배뇨 증상의 개선 작용을 저하시키지 않고 축뇨 증상에는 한층 더 개선 작용을 갖는다는 의외의 효과가 얻어지고 있다.

전립선 비대에 따른 하부 요로 증상의 개선 방법으로서 탐술로신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 병용 요법의 임상상 효과가 확인되어, 복용 컴플라이언스 향상을 위해 합제(또는 단일 제제)로서 의료 현장으로 제공되는 것이 요망되고 있다. 부작용 발현의 억제와 효과의 지속은 유지한 채로 병용 효과를 최대한 발휘하기 위한 제제의 양태로서, 탐술로신을 함유하는 방출 제어 제제, 및 솔리페나신을 함유하는 통상 제제(속방 제제)의 합제가 생각된다. 그러나, 이 제제의 약물 용출 속도가 상이하기 때문에, 단일 제제(합제)로 한 경우에도 각각의 약물 방출성에 변화가 적은 제제를 제공하는 것이 요구된다.

일본 특허 공개 (소)56-110665호 공보 미국 특허 제6,017,927호 명세서(대응 국제 공개 제WO96/20194호 공보) 국제 공개 제WO94/06414호 공보 국제 공개 제WO2004/078212호 공보 미국 공개 특허 제2005-0100603호 명세서 국제 공개 제WO2009/013846호 공보

본 발명자들은 우선 현행 제품, 즉 빠른 약물 방출성(30분치 85 ％)을 나타내는 베시케어(제품명)와 약물 방출 제어 제제 옴닉 OCAS(제품명)와 동일한 성분을 사용하여 단일 제제(합제)를 제조하였다(후술하는 비교예 1). 구체적으로는, 탐술로신, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리에틸렌글리콜 및 스테아르산마그네슘으로 이루어지는 방출 제어부와, 솔리페나신, 젖당, 옥수수 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘으로 이루어지는 속방부로 이루어지는 2층정을 제조하였다. 얻어진 2층정에 대하여 용출 시험을 행한 바, 의외로 [1] 솔리페나신 용출 속도가 지연되어 30분에 85 ％를 만족하지 않는다는 것, [2] 솔리페나신의 최대 용출률이 90 ％를 만족하지 않는다는 것을 알 수 있었다. 솔리페나신의 용출 속도나 최대 용출률이 저하된 경우, 생체 내에서의 이용률(생물학적 이용률: bioavailability)의 저하를 초래하고, 결과로서 각각의 현행 제제(단제)를 병용할 때와 동등한 약리학적 효과가 얻어지지 않게 될 염려가 있다.

즉, 본 발명의 목적은 탐술로신을 함유하는 방출 제어부와, 솔리페나신을 함유하는 속방부로 이루어지는 단일 제제(합제)를 임상 현장에 제공할 때, (1) 각각의 약물(특히 속방부에서의 솔리페나신)의 용출 속도가 현행 제제와 상이하지 않은 단일 제제(합제)를 제공하는 것, (2) 각각의 약물(특히 속방부에서의 솔리페나신)의 최대 약물 용출률이 90 ％ 이상이고, 현행 제제와 동등한 생물학적 이용률을 나타내는 단일 제제(합제)를 제공하는 것이다.

본 발명자들에게는, 솔리페나신의 물로의 용해도가 610 mg/mL이고, 일본 약전의 용해성 표현으로 솔리페나신은 물에 『녹기 쉬운』 물질로 분류되며, 현행 제품(베시케어(등록 상표))이 이미 약물 속방출성 제제로서 설계되어 있음에도 불구하고, 상기 2층정으로부터의 솔리페나신의 용출 속도가 지연될 뿐만 아니라 최대 용출률이 저하된 것은 대단히 의외였다.

2층정을 투여했을 때와 각각의 제제(단제)를 투여했을 때의 생체 내 환경의 상이한 점으로서, 방출 제어부와 속방부가 근접하고 있으며, 속방부로부터 용해된 솔리페나신이 다른 약물을 함유하는 방출 제어부의 근방에 존재한다는 점을 들 수 있다.

특히 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질을 함유하여 이루어지는 방출 제어부 내에 물에 『녹기 쉬운』 솔리페나신이 용해되고, 수용 등이 이루어질 가능성이 있다는 것 자체가 예상 외인 것이다.

후술하는 실시예 1, 2 및 3, 및 비교예 1에 기재된 각 속방부 혼합 분말과 동 처방의 속방부 단제의 붕괴 시간을 도 1에, 상기 속방부 단제로부터의 약물 방출 시간을 도 2에 나타낸다. 도면 중의 비교예 1에 기재된 속방부 혼합 분말 처방에 나타내는 현행 제품과 동일한 성분(솔리페나신, 젖당, 옥수수 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘)을 사용할 때에는, 단일 제제(합제)와는 달리 속붕괴성, 속약물방출성을 나타내었기 때문에, 단일 제제(합제)인 2층정으로 했을 때의 본 결과는 대단히 의외였다.

따라서, 본 발명자들은, 특히 솔리페나신의 방출 속도와 최대 용출률의 개선에 주목하여 예의 검토를 행한 결과, 본원 발명을 완성시키기에 이르렀다.

즉, 본 발명은,

[1] (1) 탐술로신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 방출 제어부와, (2) 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 친수성 물질을 함유하여 이루어지는 속방부를 포함하는 경구 투여용 의약 조성물,

[2] 상기 [1]에 있어서, 방출 제어부가 겔을 형성하기 전에 속방부가 붕괴 및/또는 용해되는 경구 투여용 의약 조성물,

[3] 상기 [1] 또는 [2]에 있어서, 솔리페나신이 15분에 70 ％ 이상 용출되는 경구 투여용 의약 조성물,

[4] 상기 [3]에 있어서, 솔리페나신이 60분에 90 ％ 이상 용출되는 경구 투여용 의약 조성물,

[5] 상기 [4]에 있어서, 솔리페나신이 15분에 70 ％ 이상 용출되고, 60분에 90 ％ 이상 용출되는 경구 투여용 의약 조성물,

[6] 상기 [5]에 있어서, 솔리페나신이 30분에 85 ％ 이상 용출되고, 60분에 90 ％ 이상 용출되는 경구 투여용 의약 조성물,

[7] 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 친수성 물질이 폴리에틸렌글리콜, 말토오스, 폴리비닐피롤리돈 및 만니톨로 이루어지는 군으로부터 1종 또는 2종 이상 선택되는 경구 투여용 의약 조성물,

[8] 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 친수성 물질의 배합 비율이 5 중량％ 이상 99 중량％ 이하인 경구 투여용 의약 조성물,

[9] 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서, 폴리에틸렌글리콜, 말토오스 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 친수성 물질의 1종 또는 2종 이상이 결합제로서 사용되는 경구 투여용 의약 조성물,

[10] 상기 [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 친수성 물질의 만니톨이 부형제로서 사용되는 경구 투여용 의약 조성물,

[11] 상기 [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, 방출 제어부가 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질을 포함하는 경구 투여용 의약 조성물,

[12] 상기 [11]에 있어서, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질이 1 ％ 수용액 25 ℃에서 4000 mPaㆍs 이상의 점도를 갖는 경구 투여용 의약 조성물,

[13] 상기 [12]에 있어서, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질이 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 카르복시비닐 중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 고분자 물질인 경구 투여용 의약 조성물,

[14] 상기 [13]에 있어서, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질이 폴리에틸렌옥사이드인 경구 투여용 의약 조성물,

[15] 상기 [14]에 있어서, 폴리에틸렌옥사이드가 점도 평균 분자량 500만 이상인 경구 투여용 의약 조성물,

[16] 상기 [8] 내지 [15] 중 어느 하나에 있어서, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질의 배합 비율이 5 중량％ 이상 95 중량％ 이하인 경구 투여용 의약 조성물,

[17] 상기 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 있어서, 방출 제어부가 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제를 더 포함하는 경구 투여용 의약 조성물,

[18] 상기 [17]에 있어서, 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제가, 1 g을 용해하는 물의 양이 5 mL 이하인 용해성을 갖는 경구 투여용 의약 조성물,

[19] 상기 [18]에 있어서, 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제의 배합 비율이 3 중량％ 이상 80 중량％ 이하인 경구 투여용 의약 조성물,

[20] 상기 [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 있어서, 의약 조성물이 전립선 비대에 따른 하부 요로 증상의 개선용 의약 조성물인 경구 투여용 의약 조성물,

[21] 상기 [20]에 있어서, 전립선 비대에 따른 하부 요로 증상의 개선용 의약 조성물이 정제인 경구 투여용 의약 조성물

을 제공하는 것이다.

본 발명은, 탐술로신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 방출 제어부, 및 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 속방부로 이루어지는 경구 투여용 의약 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 의약 조성물에 따르면, 단제와 비교하여 동일한 정도의 약물 방출성을 갖기 때문에, 단제와 동등한 약리학적 효과를 기대할 수 있는 단일 제제(합제)를 제공할 수 있다. 또한, 복용하는 제제수가 감소하기 때문에 복용 컴플라이언스가 향상되는 것이 기대된다.

[도 1] 본 발명의 실시예 1, 2 및 3, 및 비교예 1에 기재된 각 속방부 혼합 분말과 동 처방의 속방부 단제의 붕괴 시간을 나타낸다.
[도 2] 본 발명의 실시예 1, 2 및 3, 및 비교예 1에 기재된 각 속방부 혼합 분말과 동 처방의 속방부 단제로부터의 약물 방출 거동을 나타낸다.
[도 3] 본 발명의 실시예 1, 2 및 3, 및 비교예 1에 따른 용출 프로파일을 나타낸다.

도 1에 나타낸 속방부 단제의 붕괴 시간, 도 2에 나타낸 속방부 단제로부터의 약물 방출성에서는, 비교예 1에 기재된 속방부 혼합 분말 처방의 속방부 단제여도 실시예 1, 2 및 3에 기재된 각 속방부 혼합 분말 처방의 속방부 단제와 마찬가지로 속붕괴성, 및 15분에 완전 용출되는 속약물방출성을 나타내었다.

한편, 도 3에 나타낸 바와 같이, 단일 제제(합제)로 했을 때에는 속방부 단제에서는 동일한 속붕괴성, 속용해성을 나타내는 것임에도 불구하고, 비교예 1에서는 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질을 함유하여 이루어지는 방출 제어부 내에 물에 녹기 쉬운 솔리페나신이 용해되고, 수용되어, 놀랍게도 60분치인 경우에도 약물 용출이 90 ％를 만족하지 않아 완전한 약물 방출이 관찰되지 않았다.

<발명을 실시하기 위한 형태>

이하, 본 발명의 실시 형태에 대하여 상세히 설명한다.

본 명세서에서 "단제"란, 1 종류의 약물을 함유하는 제제의 양태를 의미한다.

본 명세서에서 "합제"란 "단일 제제"라고도 하며, 2종 이상의 약물을 동일한 제제 중에 함유하는 제제의 양태를 의미한다. 본 발명에서의 방출 제어부 및 속방부와 같이, 기능이 상이한 제제를 동일한 제제 중에 포함하는 경우도 해당한다.

본 명세서에서 "방출 제어부"란, 단일 제제 중에 포함되는 한 양태이며, 약물의 방출을 제어하고 있는 부분을 의미한다.

본 명세서에서 "속방부"란, 단일 제제 중에 포함되는 한 양태이며, 의약 조성물로부터의 약물을 빠르게 방출(『녹기 쉬운』 물질인 경우, 거의 용출과도 일치)하는 부분을 의미한다.

본 명세서에서 "최대 용출률"이란, 일정 조건으로 용출 시험을 행하여, 의약 조성물로부터의 약물 용출 속도가 크게 변동되지 않은 상태가 되었을 때의 용출률인 것을 의미한다.

본 발명의 경구 투여용 의약 조성물에 대하여 이하에 설명한다.

본 발명에 사용되는 탐술로신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서는, 일본 특허 공개 (소)56-110665호 공보 및 일본 특허 공개 (소)62-114952호 공보에 기재된 제조 방법에 의해, 또는 그에 준하여 제조함으로써 용이하게 입수 가능하다.

탐술로신은 광범위한 무기 및 유기의 산과 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염도 본 발명의 일부를 이룬다. 예를 들면, 염산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 푸마르산, 말산, 시트르산, 숙신산 등의 유기산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염 등을 들 수 있다. 다른 양태로서 염산염을 들 수 있다. 이들 염은 통상법에 의해 제조할 수 있다.

투여량은, 투여 루트, 질환의 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라 적절하게 결정된다. 염산탐술로신에서는 통상 경구 투여의 경우 성인 1인당 유효 성분 약 0.1 mg 내지 1.6 mg/일 정도이고, 이것을 1일 1회 경구 투여한다.

본 발명에 사용되는 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서는, WO96/20194호 공보에 기재된 제조 방법에 의해, 또는 그에 준하여 제조함으로써 용이하게 입수 가능하다.

솔리페나신은 광범위한 무기 및 유기의 산과 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염도 본 발명의 일부를 이룬다. 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염 등을 들 수 있다. 다른 양태로서 숙신산염을 들 수 있다. 이들 염은 통상법에 의해 제조할 수 있다.

투여량은, 투여 루트, 질환의 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라 적절하게 결정된다. 숙신산솔리페나신에서는 통상 경구 투여의 경우 성인 1인당 유효 성분 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg/일 정도이고, 이것을 1일 1회, 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 또한, 증상에 따라 정맥 투여되는 경우에는, 통상 성인 1회당 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg의 범위에서 1일에 1회 내지 복수회 투여한다.

배합량은, 치료상 또는 예방상 유효한 양이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 배합량으로서는, 예를 들면 제제 전체의 85 중량％ 이하이고, 다른 양태로서 80 중량％ 이하이고, 별도의 양태로서 50 중량％ 이하이고, 또 다른 양태로서 10 중량％ 이하이다.

본 발명의 "방출 제어부"는, 탐술로신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 하이드로겔 형성 고분자(이하, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질이라고도 함), 및 친수성 기제(제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제라고도 함)로 이루어지고, 일본 약전 용출 시험 제2법(퍼들법, 50 rpm 내지 200 rpm)이나 일본 약전 용출 시험 제1법(회전 바스켓법, 50 rpm 내지 200 rpm)으로 시험을 행할 때, 의약 조성물로부터의 약물 용출률이 50 ％를 나타내는 시점이 3 내지 15 시간인 부분으로 규정한다.

본 발명에 사용되는 하이드로겔 형성 고분자로서는, 제제가 거의 완전히 겔화된 상태에서 음식물 소화에 따른 소화관의 수축 운동에 견디고, 어느 정도의 형상을 유지한 채로 소화관 하부의 결장으로 이행할 수 있을 정도의 겔화시의 점도 등의 성상을 갖는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 겔화시의 점도가 높은 것, 예를 들면 1 ％ 수용액(25 ℃)의 점도가 4000 mPaㆍs 이상을 갖는 것을 들 수 있다.

또한, 고분자의 성상은 분자량에 의존하며, 본 발명에 적용 가능한 하이드로겔 형성 고분자로서는 보다 고분자량인 것이 바람직하고, 예를 들면 폴리에틸렌옥사이드의 평균 분자량이 500만 이상, 다른 양태로서 평균 분자량 700만 이상, 별도의 양태로서 평균 분자량 500만 이상 800만 이하, 또 다른 양태로서 700만 이상 800만 이하인 것을 들 수 있다.

이러한 고분자로서는, 예를 들면 폴리에틸렌옥사이드(PEO)(예를 들면, 상품명 폴리옥스(Polyox) WSR-308(평균 분자량: 800만, 점도: 10000-15000 mPaㆍs(1 ％ 수용액 25 ℃)), 상품명 폴리옥스 WSR-303(평균 분자량: 700만, 점도: 7500-10000 mPaㆍs(1 ％ 수용액 25 ℃)), 폴리옥스 WSR 코애귤런트(평균 분자량 500만, 점도: 5500-7500 mPaㆍs(동)), 모두 다우(Dow)사 제조), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)(예를 들면 상품명 메톨로오즈 90SH100000(점도: 4100-5600 mPaㆍs(1 ％ 수용액 20 ℃)), 메톨로오즈 90SH30000(점도: 25000-35000 mPaㆍs(2 ％ 수용액 20 ℃)) 모두 신에쓰 가가꾸사 제조), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC-Na)(예를 들면, 상품명 선로즈 F-1000MC(평균 분자량: 42만, 점도 8000-12000 mPaㆍs(동)), HEC 다이셀 SE900(평균 분자량: 156만, 점도 4000-5000 mPaㆍs(동)) 다이셀 가가꾸 고교사 제조), 또는 카르복시비닐 중합체(예를 들면 카보폴 940(평균 분자량 약 250만) 비.에프. 굿리치 케미컬(B.F. Goodrich Chemical)사 제조) 등을 들 수 있다. 다른 양태로서 폴리에틸렌옥사이드를 들 수 있다.

이들 하이드로겔 형성 고분자는, 1종 또는 2종 이상 적절하게 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 상기 점도 또는 평균 분자량의 범위에 포함되지 않는 2종 이상의 고분자를 조합한 혼합물이 본 발명의 고분자와 동등한 성상을 갖는 양태도 본 발명의 하이드로겔 형성 고분자에 포함된다.

인간에게 있어서, 결장에서의 약물의 방출능을 갖기 위해서는, 투여 후 적어도 6 내지 8 시간 경과시, 더욱 바람직하게는 12 시간 이상 경과시에 결장 중에 겔화된 제제의 일부가 잔존하고 있는 것이 바람직하다. 이러한 성상을 갖는 하이드로겔 제제를 형성하기 위해서는, 제제의 크기, 고분자 물질의 종류, 약물 및 정제 중에 물을 침입시키기 위한 첨가제의 성질, 함유량 등에 따라서도 상이하지만, 하이드로겔 형성 고분자의 배합 비율로서는 예를 들면 1정 600 mg 이하의 제제는 예를 들면 제제 전체의 5 내지 95 중량％이고, 다른 양태로서 10 내지 90 중량％이고, 방출 제어부에서 예를 들면 10 내지 95 중량％이고, 다른 양태로서 15 내지 90 중량％이다. 또한, 제제 전체에서의 배합량으로서는 40 mg 이상, 다른 양태로서 60 mg 이상 함유하는 것이 바람직하다. 이것보다 적은 양이면 장기간에 걸친 소화관 내에서의 침식에 견딜 수 없고, 충분한 서방화가 달성되지 않게 될 가능성이 있다.

본 발명에 사용되는 제제 내부까지 물을 침입시키기 위한 첨가제("친수성 기제"라고도 함)로서는, 제제 내부까지 물을 침입시키는 기능을 제제에 부여하는 물질이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 상기 친수성 기제 1 g이 용해되는 데 필요한 물의 양이 20±5 ℃하에 5 mL 이하인 것, 다른 양태로서 4 mL 이하인 것을 들 수 있으며, 물로의 용해성이 높을수록 제제 중에 물을 침입시키는 효과가 높다. 이러한 친수성 기제로서는, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜(PEG; 예를 들면, 상품명 PEG400, PEG1500, PEG4000, PEG6000, PEG20000, 닛본 유시사 제조), 폴리비닐피롤리돈(PVP; 예를 들면, 상품명 PVP K30, 바스프(BASF)사 제조)과 같은 수용성이 높은 고분자나, D-소르비톨, 자일리톨 등의 당알코올류, 백당, 무수 말토오스, D-프럭토오스, 덱스트란(예를 들면 덱스트란 40), 포도당 등의 당류, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜(예를 들면 플루로닉 F68, 아사히 덴카사 제조 등) 등의 계면활성제나 염화나트륨, 염화마그네슘 등의 염류 또는 시트르산, 타르타르산 등의 유기산, 글리신, β-알라닌, 염산리신 등의 아미노산류, 메글루민 등의 아미노당류이다. 다른 양태로서, PEG6000, PVP, D-소르비톨 등을 들 수 있다. 친수성 기제는, 1종 또는 2종 이상 적절하게 조합하여 사용할 수 있다.

친수성 기제의 배합 비율은, 약물의 특성(용해성, 치료 효과 등) 및 그의 함유량, 친수성 기제의 용해성, 하이드로겔 형성 고분자의 특성, 또는 투여시의 환자의 상태 등 다양한 인자에 따라 좌우되지만, 제제가 소화관 상부에 체류하는 사이에 거의 완전히 겔화를 행할 수 있을 정도의 비율이 바람직하다. 제제가 소화관 상부에 체류하는 시간은 종류에 따라 상이하며, 개체차도 있지만, 개는 투여 후 약 2 시간, 인간은 투여 후 약 4 내지 5 시간이다(문헌 [Br. J. Clin. Pharmac., (1988)26, 435-443]). 인간의 경우에는, 투여 후 4 내지 5 시간에 제제가 거의 완전히 겔화를 행할 수 있을 정도의 비율인 것이 바람직하다. 배합 비율로서는, 예를 들면 제제 전체의 3 내지 80 중량％이고, 다른 양태로서 3 내지 60 중량％ 정도이고, 방출 제어부 중 예를 들면 5 내지 80 중량％이고, 다른 양태로서 5 내지 60 중량％ 정도이다.

본 발명에 사용되는 "속방부"를 구성하는 친수성 물질로서는, 속방부를 붕괴 및/또는 용해시켜 얻는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 다른 양태로서, 방출 제어부가 겔을 형성하기 전에 거의 완전히 붕괴될 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다. "거의 완전히"란, 속방부의 매트릭스를 형성하는 친수성 물질이 용출 시험의 조건하에 시각적으로 거의 완전히 붕괴됨으로써 나타날 수 있다. 또한, "거의 완전히"란, 용출 시험의 결과에 기초하여 예를 들면 15분에서의 약물의 용출이 70 ％ 이상, 다른 양태로서 85 ％ 이상, 별도의 양태로서 90 ％ 이상 용출되는 것, 30분에서의 약물의 용출이 85 ％ 이상 용출되는 것, 다른 양태로서 90 ％ 이상 용출되는 것, 60분에서의 약물의 용출이 90 ％ 이상 용출되는 것으로 나타낼 수 있다. 또한, 속방부에서의 최대 용출률로서는, 예를 들면 일본 약전 용출 시험 제2법(퍼들법, 50 rpm 내지 200 rpm)이나 일본 약전 용출 시험 제1법(회전 바스켓법, 50 rpm 내지 200 rpm) 등으로 시험을 행할 때, 60분 후의 의약 조성물로부터의 약물 용출률을 나타냄으로써 규정된다.

상기 친수성 물질로서는, 예를 들면 D-만니톨, 말토오스, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있다.

속방부는, 솔리페나신 또는 그의 염과 친수성 물질로 구성된다. 이 때 상기친수성 물질은, 부형제 및/또는 결합제의 기능을 겸비할 수도 있다. 즉, 부형제로서는 D-만니톨, 말토오스, 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있으며, 결합제로서는 말토오스, 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있다. 폴리에틸렌글리콜(PEG)로서는, 예를 들면 PEG400, PEG1500, PEG4000, PEG6000, PEG20000(모두 상품명, 닛본 유시사 제조)을 들 수 있다. 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로서는, 예를 들면 콜리돈(Kollidon) K25, 콜리돈 K90(모두 상품명, 바스프사 제조)을 들 수 있다.

친수성 물질의 존재 상태로서, 예를 들면 속방부 중에 균일하게 배합되는 양태 이외에 속방부와의 계면에 편재하는 양태도 포함된다.

친수성 물질은 1종 또는 2종 이상을 적절하게 조합하여 사용할 수 있다.

친수성 물질의 배합량으로서, 예를 들면 제제 전체의 2 내지 40 중량％이고, 다른 양태로서 4 내지 35 중량％ 정도이고, 속방부 중 5 내지 95 중량％이고, 다른 양태로서 10 내지 90 중량％이고, 별도의 양태로서 20 내지 80 중량％이다.

본 발명의 의약 조성물에는, 목적에 따라 각종 의약 부형제가 적절하게 사용되어 제제화된다. 이러한 의약 부형제로서는 제약적으로 허용되며, 약리적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면 결합제, 안정화제, 붕괴제, 산미료, 발포제, 인공 감미료, 향료, 활택제, 착색제, 완충제, 항산화제, 계면활성제 등이 사용된다.

결합제로서는, 예를 들면 아라비아 고무, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 등을 들 수 있다.

안정화제, 예를 들면 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철, 흑색 산화철 등을 들 수 있다. 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물에는, 폴리에틸렌옥사이드의 안정화제로서 황색 삼이산화철 및/또는 적색 삼이산화철이 배합되는 것이 바람직하다. 상기 안정화제의 양으로서 매트릭스 중에서의 물리 혼합에서는, 예를 들면 제제 전체에 대하여 1 내지 20 중량％이고, 다른 양태로서 3 내지 15 중량％이다. 예를 들면 적색 삼이산화철에서는 제제 전체에 대하여 5 내지 20 중량％이고, 다른 양태로서 10 내지 15 중량％이다. 황색 삼이산화철로서는, 예를 들면 1 내지 20 중량％이고, 다른 양태로서 3 내지 10 중량％이다. 필름 코팅에 의해 배합되는 경우, 정제 중량에 대하여 예를 들면 0.3 내지 2 중량％이고, 다른 양태로서 0.5 내지 1.5 중량％이다. 또한, 이 때 황색 삼이산화철 또는 적색 삼이산화철이 필름 중에 존재하는 농도로서는, 예를 들면 5 내지 50 중량％이고, 다른 양태로서 10 내지 20 중량％이다. 여기서 말하는 "매트릭스 중에서의 물리 혼합"이란, 예를 들면 약물, 폴리에틸렌옥사이드 및 상기 삼이산화철을 균일하게 분산시키고, 제제의 주된 기제가 되는 PEO 중에 약물 및 상기 삼이산화철이 균일하게 분산되는 수단을 의미한다. 또한, "필름 코팅"이란, 예를 들면 상기 삼이산화철을 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자 용액에 용해 또는 현탁하고, 별도로 제조한 정제에 박막으로 피복하는 것을 의미한다. 본 발명에서 사용할 수 있는 황색 삼이산화철 및/또는 적색 삼이산화철은, 통상 제제 중 어떠한 것에 존재하여도 상관없다. 예를 들면, 필름 코팅 등의 필름 중, 조립 등의 조립물 중, 또는 매트릭스 중(예를 들면, 폴리에틸렌옥사이드의 근방) 등을 들 수 있다.

붕괴제로서는, 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다.

산미료로서는, 예를 들면 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다.

발포제로서는, 예를 들면 중탄산 소다 등을 들 수 있다.

인공 감미료로서는, 예를 들면 사카린나트륨, 글리시리진이칼륨, 아스파탐, 스테비아, 타우마틴 등을 들 수 있다.

향료로서는, 예를 들면 레몬, 레몬 라임, 오렌지, 멘톨 등을 들 수 있다.

활택제로서는, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 스테아르산 등을 들 수 있다.

착색제로서는, 예를 들면 식용 황색 4호, 5호, 식용 적색 3호, 102호, 식용 청색 3호 등을 들 수 있다.

완충제로서는, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 아스코르브산 또는 그의 염류, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 아스파라긴산, 알라닌, 아르기닌 또는 그의 염류, 산화마그네슘, 산화아연, 수산화마그네슘, 인산, 붕산 또는 그의 염류 등을 들 수 있다.

항산화제로서는, 예를 들면 아스코르브산, 디부틸히드록시톨루엔, 갈산프로필 등을 들 수 있다.

계면활성제로서는, 예를 들면 폴리소르베이트 80, 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다.

의약 부형제로서는, 1종 또는 2종 이상 조합하여 적절하게 적량 첨가할 수 있다.

배합량에 대해서는, 어떠한 부형제도 본원 발명의 원하는 효과가 달성되는 범위 내의 양으로 사용된다.

본 발명 의약 조성물(제제)로서는, 자체 공지된 방법에 의해 제조한 정제, 예를 들면 방출 제어부와 속방부를 적층시킨 2층정, 속방부 및 방출 제어부를 복수 적층시킨 다층정, 방출 제어부와 속방부 사이에 약물을 포함하지 않는 친수성 물질 및/또는 수불용성 물질을 사용하여 층을 추가한 3층정 등의 다층정, 내핵에 방출 제어부를, 외핵에 속방부를 갖는 유핵정, 및 방출 제어부의 핵정에 속방부를 필름 코팅한 필름 코팅정 등을 들 수 있다.

이하, 본 발명의 의약 조성물의 제조법을 설명한다.

(1) 분쇄ㆍ혼합 공정

상기 공정은, 약물 및 적당한 첨가제를 통상 제약학적으로 분쇄할 수 있는 방법이면 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다. 분쇄 장치로서는, 예를 들면 햄머밀, 볼밀, 제트 분쇄기, 콜로이드밀 등을 들 수 있다. 분쇄 조건은 적절하게 선택되면 특별히 제한되지 않는다.

분쇄에 연속된 각 성분의 혼합 공정은, 통상 제약학적으로 각 성분을 균일하게 혼합할 수 있는 방법이면 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.

(2) 방출 제어부: 조립 공정

상기 공정으로서는, 분무액을 사용하여 하이드로겔 형성 고분자 물질을 조립할 수 있는 방법이면 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.

조립 방법으로서는, 예를 들면 고속 교반 조립법, 해쇄(분쇄) 조립법, 유동층 조립법, 압출 조립법, 전동 조립법, 분무 조립법, 또는 이들의 방법에 의해 사용되는 장치 등을 들 수 있다. 다른 양태로서 유동층 조립법ㆍ장치이며, 별도의 양태로서 전동 유동층 조립법ㆍ장치이다. 조립 후에 건조할 수도 있다. 건조 방법은 통상 제약학적으로 건조할 수 있는 방법이면 특별히 제한되지 않는다.

(3) 속방부: 조립 공정

상기 공정으로서는, 분무액을 사용하여 약물을 조립할 수 있는 방법이면 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.

제조 방법으로서, 예를 들면 유동층 조립법, 용융 조립법, 고속 교반 조립법, 해쇄(분쇄) 조립법, 압출 조립법, 전동 조립법, 분무 조립법, 건식 조립법 또는 이들의 방법에 의해 사용되는 장치 등을 들 수 있다. 다른 양태로서 유동층 조립법이다.

습식 조립법에 사용하는 결합제로서는 친수성 물질이 바람직하고, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 말토오스 또는 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 결합제로서는 1종 또는 2종 이상 적절하게 조합하여 사용할 수 있다.

분무액의 제조 조건은 적절하게 선택되면 특별히 제한되지 않는다.

조립 후에 건조할 수도 있다. 건조 방법은 통상 제약학적으로 건조하는 방법이면 특별히 제한되지 않는다.

(4) 성형 공정

상기 공정으로서는, 본 발명의 의약 조성물을 성형하는 방법이면 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 조립ㆍ건조 공정을 행하지 않고, 약물, 및 적당한 첨가제를 혼합한 후에 직접 압축 성형하여 정제를 제조하는 방법, 조립하여 활택제를 혼합한 후에 압축 성형하여 정제를 제조하는 방법, 방출 제어부와 속방부를 적층시켜 2층정을 제조하는 방법, 방출 제어부와 속방부를 복수 적층시켜 다층정을 제조하는 방법, 방출 제어부와 속방부 사이에 약물을 포함하지 않는 층을 추가한 다층정을 제조하는 방법, 및 내핵에 방출 제어부를, 외핵에 속방부를 갖는 유핵정을 제조하는 방법 등을 들 수 있다. 다른 양태로서 2층정을 제조하는 방법을 들 수 있다.

타정 장치로서는, 예를 들면 로터리식 적층 타정기, 오일 프레스 등을 들 수 있다.

타정압 등의 타정 조건으로서는, 2층정 및 다층정을 제조할 수 있는 타정압이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면 2층정을 제조하는 경우, 1층째의 조립물과 2층째의 조립물을 적층하여 약 2 내지 약 20 kN으로 압축, 다른 양태로서 1층째의 조립물을 약 0.1 내지 약 10 kN으로 압축하고, 그 후 2층째의 조립물을 적층하여 약 2 내지 약 20 kN으로 압축함으로써 제조한다. 다층정의 경우, 타정압을 적절하게 조정하여 압축할 수 있다.

타정품의 경도는, 제조 공정 중 내지 유통 과정 등에서 파손되지 않을 정도의 경도이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 2 내지 20 N을 들 수 있다.

(5) 필름 코팅

적절하게 타정 후에 정제 표면에 필름 코팅을 실시할 수도 있다.

방법으로서는, 통상 제약학적으로 코팅하는 방법이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 팬 코팅, 침지 코팅 등을 들 수 있다.

필름 코팅제는, 1종 또는 2종 이상 조합하여 적절하게 적량 첨가할 수 있다. 코팅률은, 필름을 형성하는 비율이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 1 ％ 내지 10 ％ 등이다.

방출 제어부로 이루어지는 핵정에 속방부를 코팅하여 필름 코팅정을 제조하는 경우에는, 속방부의 성분을 물 등의 용매에 용해 또는 분산시킨 분무액을 상기 핵정에 대하여 분무함으로써 제조할 수 있다. 코팅률은, 통상 속방부로 이루어지는 필름을 형성하는 비율이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 1 ％ 내지 20 ％ 등이다.

필름 코팅 후에 건조할 수도 있다. 방법으로서는, 통상 제약학적으로 건조할 수 있는 방법이면 특별히 제한되지 않는다. 건조 조건으로서는, 예를 들면 제제의 안정성을 고려하여 적절히 설정되면 특별히 제한되지 않는다. 필름 코팅 후의 초기 수분치에 대해서는, 예를 들면 안정성을 고려하여 0.1 내지 2 ％인 것이 바람직하다.

본 발명의 경구 투여용 의약 조성물은, 전립선 비대에 따른 하부 요로 증상의 개선용 의약 조성물로서 사용된다.

본 발명의 의약 조성물의 제조 방법으로서는, 상기 기재된 방법 또는 자체 공지된 방법을 적절하게 조합하여 원하는 의약 제제를 제조하는 방법이면 특별히 제한되지 않는다.

[실시예]

이하, 실시예, 비교예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정 해석되는 것은 아니다.

실시예 1

(1) 방출 제어부 혼합 분말의 제조

매크로골 8000 1.2부를 물 4.8부로 교반 용해시키고, 상기 용해액에 미리 분쇄한 염산탐술로신 0.1부를 현탁시켜 분무액을 제조하였다. 이어서, 매크로골 8000 8.8부 및 PEO(폴리옥스(등록 상표) WSR-303, 다우사 제조) 50부를 유동층 조립기에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 조립하였다. 건조한 조립물 60.1부에 스테아르산마그네슘 0.3부를 혼합하여 방출 제어부 혼합 분말을 제조하였다.

(2) 속방부 혼합 분말의 제조

말토오스 1부를 물 4부로 교반 용해하여 분무액을 제조하였다. 이어서, 숙신산솔리페나신 0.6부와 만니톨 2.4부를 혼합하여 분쇄하였다. 상기 혼합 분쇄품 및 만니톨 5.9부를 유동층 조립기에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 조립하였다. 건조한 조립물 9.9부에 스테아르산마그네슘 0.1부를 혼합하여 속방부 혼합 분말을 제조하였다.

(3) 타정 및 코팅:

로터리식 적층 타정기를 사용하여, 상기 방출 제어부 혼합 분말 및 속방부 혼합 분말을 타정하여 본 발명의 제제(2층정)를 얻었다. 본 적층정에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5.04부, 매크로골 6000 0.95부, 황색 삼이산화철 1.26부를 더 용해 및 분산시킨 액을 스프레이 코팅하여, 본 발명의 의약 조성물(필름 코팅정)을 얻었다.

시험예 1

실시예 1의 의약 조성물에 대하여, 일본 약전 용출 시험 제2법(퍼들법, 50 rpm)에 따라 용출 시험을 행하였다. 시험액은 900 mL로 하였다. 시험 개시 15분후, 30분 후 및 60분 후의 솔리페나신의 용출률을 표 1에 나타낸다.

실시예 2

(1) 방출 제어부 혼합 분말의 제조

매크로골 8000 1.2부를 물 4.8부로 교반 용해시키고, 미리 분쇄한 염산탐술로신 0.1부를 현탁시켜 분무액을 제조하였다. 이어서, 매크로골 8000 8.8부 및 PEO(폴리옥스(등록 상표) WSR-303, 다우사 제조) 50부를 유동층 조립기에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 조립하였다. 건조한 조립물 60.1부에 스테아르산마그네슘 0.3부를 혼합하여 방출 제어부 혼합 분말을 제조하였다.

(2) 속방부 혼합 분말의 제조

숙신산솔리페나신 0.6부 및 만니톨 2.4부를 혼합하여 분쇄하였다. 상기 혼합 분쇄품, 만니톨 5.9부, PEG 8000 1부 및 스테아르산마그네슘 0.1부를 혼합하여 속방부 혼합 분말을 제조하였다.

(3) 타정

오일 프레스를 사용하여 상기 방출 제어부 혼합 분말 및 속방부 혼합 분말을 타정함으로써 본 발명의 의약 조성물(2층정)을 얻었다.

실시예 3

(1) 방출 제어부 혼합 분말의 제조

매크로골 8000 1.2부를 물 4.8부에 교반 용해시키고, 상기 용해액에 미리 분쇄한 염산탐술로신 0.1부를 현탁시켜 분무액을 제조하였다. 이어서, 매크로골 8000 8.8부 및 PEO(폴리옥스(등록 상표) WSR-303, 다우사 제조) 50부를 유동층 조립기에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 조립하였다. 건조한 조립물 60.1부에 스테아르산마그네슘 0.3부를 첨가하여 혼합함으로써 방출 제어부 혼합 분말을 제조하였다.

(2) 속방부 혼합 분말의 제조

폴리비닐피롤리돈(PVP K90) 0.5부를 물 4부에 교반 용해하여 분무액을 제조하였다. 이어서, 숙신산솔리페나신 0.6부와 만니톨 2.4부를 혼합하여 분쇄하였다. 상기 혼합 분쇄품에 만니톨 6.4부를 첨가하여 유동층 조립기에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 조립하였다. 건조한 조립물 9.9부에 스테아르산마그네슘 0.1부를 혼합하여 속방부 혼합 분말을 제조하였다.

(3) 타정

로터리 적층 타정기를 사용하여 상기 방출 제어부 혼합 분말 및 속방부 혼합 분말을 타정함으로써 본 발명의 의약 조성물(2층정)을 얻었다.

비교예 1

(1) 방출 제어부 혼합 분말의 제조

(2) 속방부 혼합 분말의 제조

히드록실프로필메틸셀룰로오스 2910 204부를 물 1,836부로 교반 용해하여 분무액을 제조하였다. 이어서, 숙신산솔리페나신 340부와 젖당 1,360부를 혼합하여 분쇄하였다. 상기 혼합 분쇄품, 젖당 2,125부 및 옥수수 전분 1,020부를 첨가하여 유동층 조립기에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 조립하였다. 건조한 조립물 1,188부에 스테아르산마그네슘 12부를 혼합하여 속방부 혼합 분말을 제조하였다.

(3) 타정

오일 프레스를 사용하여 상기 방출 제어부 혼합 분말과 속방부 혼합 분말을 타정함으로써 비교용의 의약 조성물(2층정)을 얻었다.

시험예 2

실시예 1, 2 및 3, 또는 비교예 1의 의약 조성물에 대하여 일본 약전 용출 시험 제1법(회전 바스켓법, 100 rpm)에 따라 용출 시험을 행하였다. 시험액은 900 mL로 하였다. 시험 개시 15분 후, 30분 후 및 60분 후의 솔리페나신의 용출률을 표 2에 나타낸다.

본 발명은, 탐술로신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 방출 제어부, 및 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 속방부로 이루어지는 경구 투여용 의약 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 의약 조성물에 따르면, 단제와 비교하여 동일한 정도의 약물 방출성을 갖기 때문에, 단제와 동등한 약리학적 효과를 기대할 수 있는 단일 제제(합제)를 제공하는 제제 기술로서 이용할 수 있다.

이상, 본 발명을 특정한 양태에 따라 설명했지만, 당업자에게 자명한 변형이나 개량은 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims

(1) 탐술로신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 방출 제어부와, (2) 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 친수성 물질을 함유하여 이루어지는 속방부를 포함하는 경구 투여용 의약 조성물.
제1항에 있어서, 방출 제어부가 겔을 형성하기 전에 속방부가 붕괴 및/또는 용해되는 경구 투여용 의약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 솔리페나신이 15분에 70 ％ 이상 용출되는 경구 투여용 의약 조성물.
제3항에 있어서, 솔리페나신이 60분에 90 ％ 이상 용출되는 경구 투여용 의약 조성물.
제4항에 있어서, 솔리페나신이 15분에 70 ％ 이상 용출되고, 60분에 90 ％ 이상 용출되는 경구 투여용 의약 조성물.
제5항에 있어서, 솔리페나신이 30분에 85 ％ 이상 용출되고, 60분에 90 ％ 이상 용출되는 경구 투여용 의약 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 물질이 폴리에틸렌글리콜, 말토오스, 폴리비닐피롤리돈 및 만니톨로 이루어지는 군으로부터 1종 또는 2종 이상 선택되는 경구 투여용 의약 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 물질의 배합 비율이 5 중량％ 이상 99 중량％ 이하인 경구 투여용 의약 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜, 말토오스 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 친수성 물질의 1종 또는 2종 이상이 결합제로서 사용되는 경구 투여용 의약 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 물질의 만니톨이 부형제로서 사용되는 경구 투여용 의약 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 방출 제어부가 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질을 포함하는 경구 투여용 의약 조성물.
제11항에 있어서, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질이 1 ％ 수용액 25 ℃에서 4000 mPaㆍs 이상의 점도를 갖는 경구 투여용 의약 조성물.
제12항에 있어서, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질이 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 카르복시비닐 중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 고분자 물질인 경구 투여용 의약 조성물.
제13항에 있어서, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질이 폴리에틸렌옥사이드인 경구 투여용 의약 조성물.
제14항에 있어서, 폴리에틸렌옥사이드가 점도 평균 분자량 500만 이상인 경구 투여용 의약 조성물.
제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질의 배합 비율이 5 중량％ 이상 95 중량％ 이하인 경구 투여용 의약 조성물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 방출 제어부가 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제를 더 포함하는 경구 투여용 의약 조성물.
제17항에 있어서, 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제가, 1 g을 용해하는 물의 양이 5 mL 이하인 용해성을 갖는 경구 투여용 의약 조성물.
제18항에 있어서, 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 첨가제의 배합 비율이 3 중량％ 이상 80 중량％ 이하인 경구 투여용 의약 조성물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 조성물이 전립선 비대에 따른 하부 요로 증상의 개선용 의약 조성물인 경구 투여용 의약 조성물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 조성물이 정제인 경구 투여용 의약 조성물.