WO2011122523A1 - 放出制御医薬組成物 - Google Patents

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WO2011122523A1 PCT/JP2011/057544 JP2011057544W WO2011122523A1 WO 2011122523 A1 WO2011122523 A1 WO 2011122523A1 JP 2011057544 W JP2011057544 W JP 2011057544W WO 2011122523 A1 WO2011122523 A1 WO 2011122523A1
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▲高▼石　勇希
聡一郎 中村
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Definitions

  • the present invention relates to a controlled-release pharmaceutical composition in which the effect of food normally seen in tablets is reduced by combining an active ingredient and a compounding ingredient and controlling the release rate of the active ingredient.
  • the present invention relates to (R) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -4 ′-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] acetic acid anilide or its In a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable salt and a carrier for sustained-release pharmaceutical composition, the area under the blood drug concentration vs. time curve due to food intake by controlling the release rate of the active ingredient
  • the present invention relates to a controlled-release pharmaceutical composition in which fluctuations in (AUC) and maximum blood drug concentration (Cmax) are reduced.
  • Patent Documents As a technique for preparing a controlled-release preparation, a hydrogel sustained-release tablet comprising an additive for allowing water to penetrate into the preparation and a polymer substance that forms a hydrogel has been disclosed (for example, Patent Documents). 3).
  • Patent Document 3 describes (R) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -4 ′-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] acetic acid anilide. There is no need for further improvements to produce pharmaceutical compositions.
  • the problem of the present invention is that (R) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -4 ′-[2-[(2-
  • the object is to provide a controlled-release pharmaceutical composition containing hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] acetanilide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a feature of the present invention is to provide a controlled-release pharmaceutical composition that is not affected by food intake and has a reduced change in AUC or Cmax by controlling the release rate of the active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising a sustained-release hydrogel-forming preparation, a multi-layer preparation comprising a geometrically arranged drug core and a release controlling layer, a gel preparation combining a plurality of gums, an osmotic pump-type preparation, [5] to [7] selected from the group consisting of a preparation using a swellable polymer, a matrix preparation using a water-soluble polymer, a controlled release preparation using a coating film, and a matrix preparation using an insoluble polymer.
  • a method for reducing the effects of any of the diets [9] (R) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -4 ′-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] for reducing the influence of diet
  • a pharmaceutical composition comprising anilide acetate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a carrier for a sustained-release pharmaceutical composition, the drug dissolution rate 30 minutes after the start of the dissolution test is less than 85%.
  • the pharmaceutical composition [10] The pharmaceutical composition of [9], wherein the drug dissolution rate 1.5 hours after the start of the dissolution test is 75% or less, [11] The pharmaceutical composition of [9], wherein the drug dissolution rate 1.5 hours after the start of the dissolution test is 75% or less and the drug dissolution rate after 7 hours is 75% or more and 100% or less.
  • a pharmaceutical composition comprising a sustained-release hydrogel-forming preparation, a multi-layer preparation comprising a geometrically arranged drug core and a release control layer, a gel preparation combining a plurality of gums, an osmotic pump-type preparation, [9] to [11] selected from the group consisting of a preparation using a swellable polymer, a matrix preparation using a water-soluble polymer, a controlled release preparation using a coating film, and a matrix preparation using an insoluble polymer.
  • any of the pharmaceutical compositions [13] (R) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -4 ′-[2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] acetic acid anilide or a pharmaceutically acceptable salt thereof And a carrier for sustained release pharmaceutical composition in the manufacture of a pharmaceutical composition for reducing the influence of food, the drug dissolution rate 30 minutes after the start of dissolution test is less than 85%
  • the use [14] Use of [13], wherein the drug dissolution rate 1.5 hours after the start of dissolution test is 75% or less, [15] Use of [13], wherein the drug dissolution rate 1.5 hours after the start of the dissolution test is 75% or less and the drug dissolution rate after 7 hours is 75% or more and 100% or less, [16]
  • a pharmaceutical composition comprising a sustained-release hydrogel-forming preparation, a multi-layer preparation comprising a geometrically arranged drug core and a release control layer, a gel preparation combining a plurality of gum
  • a preparation technique relating to a sustained-release pharmaceutical composition containing tamsulosin hydrochloride As a preparation technique that reduces or avoids changes in pharmacokinetics such as AUC and Cmax associated with dietary intake, a preparation technique relating to a sustained-release pharmaceutical composition containing tamsulosin hydrochloride is disclosed (Japanese Patent Laid-Open No. 2005-162736). JP 2005-162737 A). The formulation technology is applied to a formulation in which the drug is limited to tamsulosin and the drug dose is low (0.4 mg per unit formulation), and most of the formulation is a sustained-release base, This achieves control of elution of tamsulosin from the preparation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention it is difficult to control the dissolution rate of a drug with a large drug dose, a large amount of drug contained per unit preparation, and a small proportion of sustained-release base. Therefore, it is technically quite different.
  • the release control pharmaceutical composition with which the change of Cmax and AUC was reduced can be provided.
  • the normal formulation had a Cmax decrease rate of 67% under fasting compared to that under fasting, whereas the controlled-release formulation of the present invention had a satiety compared with fasting.
  • the reduction rate of Cmax below was 4% and 10%, and the Cmax reduction by diet could be improved significantly.
  • the normal formulation had a decrease rate of AUC under satiety of 47% compared to that under fasting, whereas the controlled release formulation of the present invention had a decrease rate of AUC under satiety compared with that under fasting.
  • the reduction of AUC by diet was significantly improved by 10% and -4%.
  • FIG. 3 is a graph showing drug release properties from each preparation prepared in Examples 1A to 1C in Test Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing drug release properties from each preparation prepared in Examples 2A to 2D in Test Example 2.
  • FIG. 4 is a graph showing drug release properties from the preparation prepared in Example 3 in Test Example 3.
  • FIG. 6 is a graph showing drug release properties from the preparation prepared in Example 4 in Test Example 4.
  • 6 is a graph showing drug release properties from each preparation prepared in Examples 5A to 5C in Test Example 5.
  • FIG. 6 is a graph showing drug release properties from each preparation prepared in Examples 6A to 6G in Test Example 6.
  • FIG. 6 is a graph showing drug release properties from each formulation prepared in Examples 6H to 6N in Test Example 6.
  • FIG. 9 is a graph showing drug release properties from each formulation prepared in Examples 7A to 7E in Test Example 7.
  • FIG. 6 is a graph showing drug release properties from each formulation prepared in Examples 8A to 8C in Test Example 8.
  • 6 is a graph showing drug release properties from each preparation prepared in Examples 8D to 8G in Test Example 8.
  • it is a graph which shows the relationship between Cmax and the heart rate increase from a base line (a dotted line shows a 95% confidence interval).
  • Test Example 10 it is a graph showing a blood concentration profile after administration of the preparation of Example 1A under fasting conditions or 30 minutes after meal.
  • Test Example 10 it is a graph showing a blood concentration profile after administration of the preparation of Example 1B under fasting conditions or 30 minutes after meal.
  • the “rapid release formulation (ordinary formulation)” refers to a paddle rotation rate of 100 using an appropriate test solution 900 mL (for example, USP buffer pH 6.8) according to the US Pharmacopoeia dissolution test method (paddle method).
  • a dissolution test is carried out under the rotation / minute condition, it means a preparation in which the drug dissolution rate from the preparation 30 minutes after the start of the test is 85% or more.
  • the dissolution rate at 30 minutes is It means a preparation that is 85% or more.
  • the dissolution test is performed under the condition of a paddle rotation speed of 200 rpm using 900 mL of USP phosphate buffer (pH 6.8) as a test solution by the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (Paddle Method) It means a preparation whose drug dissolution rate from the preparation 30 minutes after the start is 85% or more.
  • controlled release pharmaceutical composition in the present specification is a preparation having a drug dissolution rate from the preparation of less than 85% 30 minutes after the start of the test under the above conditions, and releases the drug to such an extent that the influence of food is reduced. This is a preparation with controlled
  • “reduction of the influence of diet” means, for example, a reduction to 10% or more with respect to Cmax of a normal preparation, a reduction to 20% or more as another aspect, and a 30% or more as a further aspect.
  • the reduction rate of Cmax and AUC at the time of postprandial administration is reduced to, for example, 10% or more, as another aspect, to 20% or more, and as a further aspect, reduced to 30% or more. It means to do.
  • the decrease rate of Cmax and AUC is expressed by the following formula.
  • Cmax decrease rate (%) (Cmax at fasting administration ⁇ Cmax at post-meal administration) ⁇ 100 / Cmax at fasting administration
  • AUC reduction rate (%) (AUC at fasting administration ⁇ AUC at post-meal administration) ⁇ 100 / AUC at fasting administration
  • the “formulation with reduced influence of diet” is a preparation having a drug dissolution rate of less than 85% 30 minutes after the start of the dissolution test under the above conditions.
  • the drug dissolution rate from the preparation in 1.5 hours is 75% or less.
  • the drug dissolution rate from the preparation in 1.5 hours is 75% or less, and the drug dissolution rate from the preparation in 7 hours is from 75% to 100%.
  • Compound A used in the present invention May be abbreviated to be represented by the following structural formula.
  • Compound A forms a salt with an acid as another embodiment, in addition to a free form having no salt.
  • Such salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and other mineral acids, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid,
  • Examples include acid addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and glutamic acid.
  • the dose of Compound A is appropriately determined depending on the individual case in consideration of symptoms, age of the administration subject, sex, etc., but is usually 0.01 mg / kg or more and 100 mg / kg or less per day for an adult in the case of oral administration. Yes, this is administered once or divided into 2 to 4 times.
  • the compounding amount of Compound A is, for example, 1% by weight or more and 70% by weight or less per formulation, in another aspect, 5% by weight or more and 70% by weight or less, and in a further aspect, 5% by weight or more and 50% by weight or less. Or it is 1 mg or more and 500 mg or less per formulation, and as another aspect, it is 10 mg or more and 200 mg or less.
  • the carrier for sustained-release pharmaceutical composition contained in the controlled-release pharmaceutical composition together with Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a carrier that can achieve a specific release rate or There is no particular limitation as long as it is a pharmaceutical formulation or a pharmaceutical technology.
  • a sustained-release hydrogel-forming preparation that is almost completely gelled during the stay in the stomach and small intestine in the upper digestive tract and that has the ability to release the drug in the colon in the lower digestive tract; (2) a multi-layered formulation comprising a geometrically arranged drug core and a controlled release layer; (3) a gel formulation comprising a combination of a plurality of gums, (4) osmotic pump type formulation, (5) a preparation using a swellable polymer, (6) a matrix preparation using a water-soluble polymer, (7) controlled release formulation with coating film, (8) Matrix preparations using insoluble polymers. All compositions or formulation techniques related to such formulation technology are incorporated in the present invention.
  • controlled-release pharmaceutical composition of the present invention Various aspects of the controlled-release pharmaceutical composition of the present invention are described in detail below. In the following various embodiments of the controlled-release pharmaceutical composition of the present invention, an embodiment using Compound A as an active ingredient will be described as an example. In these various embodiments, instead of Compound A, its pharmaceutical An acceptable salt can also be used.
  • Sustained-release hydrogel-forming preparation As a carrier for a sustained-release pharmaceutical composition to be used, additives for allowing water to penetrate into the preparation (both gelling agent, gelation accelerator, and hydrophilic base) However, in the specification of the present application, it is hereinafter referred to as “hydrophilic base”) and a polymer material that forms a hydrogel (hereinafter referred to as a hydrogel-forming polymer material).
  • the polymer substance forming the hydrogel used in the present invention needs to control the drug release rate to such an extent that the blood concentration profile of the drug is not affected by the presence or absence of food intake.
  • the molecular weight of the polymer material forming the hydrogel is, for example, 100,000 or more, 100,000 to 8,000,000 as another embodiment, 100,000 to 5,000,000 as another embodiment, and 100,000 to 2,000,000 as another embodiment. It is as follows.
  • the viscosity of the polymer material forming the hydrogel is, for example, a 5% aqueous solution at 25 ° C having a viscosity of 12 mPa ⁇ s or more, and in another embodiment, a 5% aqueous solution at 25 ° C having a viscosity of 12 mPa ⁇ s or more, a 1% aqueous solution at 25 ° C.
  • the viscosity of the 2% aqueous solution at 25 ° C. is 400 mPa ⁇ s or more and the viscosity of the 1% aqueous solution at 25 ° C.
  • the release period of the drug from the preparation can be arbitrarily controlled by adjusting the viscosity of the high-molecular substance used as the high-molecular substance forming the hydrogel.
  • the hydrogel-forming polymer substance used in the present invention is not particularly limited as long as the release can be controlled to such an extent that the influence of the diet of Compound A is reduced.
  • polyethylene oxide, hypromellose, hydroxypropylcellulose examples include sodium carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and carboxyvinyl polymer.
  • Other embodiments include polyethylene oxide, hypromellose, and hydroxypropylcellulose.
  • Examples of the polyethylene oxide include, for example, trade name Polyox WSR-308 [average molecular weight: 8 million, viscosity: 10,000-15000 mPa ⁇ s (1% aqueous solution 25 ° C.)], Polyox WSR- 303 [average molecular weight: 7 million, viscosity: 7500-10000 mPa ⁇ s (1% aqueous solution 25 ° C.)], Polyox WSR Coagulant [average molecular weight: 5 million, viscosity: 5500-7500 mPa ⁇ s (1% aqueous solution 25 ° C.)], Polyox WSR-301 [average molecular weight: 4 million, viscosity: 1650-5500 mPa ⁇ s (1% aqueous solution 25 ° C.)], Polyox WSR-N-60K [average molecular weight: 2 million, viscosity: 2000-4000 mPa ⁇ s
  • HPMC hypromellose
  • examples of hypromellose include, for example, trade name Metroze 90SH50000 [viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C .: 2900-3900 mPa ⁇ s], Metrose SB-4 (trade name, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Made by Co., Ltd.) (Viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C .: about 4 mPa ⁇ S), TC-5RW (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C .: about 6 mPa ⁇ S) TC-5S (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C .: about 15 mPa ⁇ S), TC-5R (trade name, manufactured by Shin-E
  • TC-5M (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C .: about 4.5 mPa ⁇ S)
  • TC-5 (Trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C .: about 3 mPa ⁇ S)
  • Metrose 60SH-50 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (2% at 20 ° C.
  • Viscosity of aqueous solution about 50 mPa ⁇ S
  • Metrolose 65SH-50 trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • Metrose 90SH-100 trade name, (Manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
  • Metrows 90SH-100SR trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • Metroze 65SH-400 trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • Viscosity about 4000 mPa ⁇ S
  • Metrolose 90SH-4000SR (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C. :
  • Metrology 90SH-15000SR (trade name, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C .: about 15000 mPa ⁇ S)
  • Metrows 90SH-15000SR trade name, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • Meade by Co., Ltd. (Viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C .: about 15000 mPa ⁇ S)
  • Metrows 90SH-30000 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C .: about 30000 mPa ⁇ s) S
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPC-SSL trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.
  • HPC-SL (trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C .: 3.0-5.9 mPa ⁇ S)
  • HPC-L (trade name, Nippon Soda Co., Ltd.) (Viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C .: 6.0-10.0 mPa ⁇ S)
  • HPC-M trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.
  • HPC-H (trade name, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C .: 1000-4000 mPa ⁇ S) can be used.
  • methylcellulose examples include Metroze SM15 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C .: about 15 mPa ⁇ S), Metrows SM25 ( Product name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C .: about 25 mPa ⁇ S), Metrows SM100 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C.
  • Metrows SM400 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C .: about 400 mPa ⁇ S)
  • Metrows SM 1500 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Viscosity of 2% aqueous solution at 20 ° C .: about 1500 mPa ⁇ S)
  • Metrolz SM4000 (trade name, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (20 2% viscosity of aqueous solution at: about 4000 mPa ⁇ S) and the like.
  • CMCNa sodium carboxymethylcellulose
  • examples of sodium carboxymethylcellulose include, for example, trade name Sunrose F-30MC [viscosity: 250-350 mPa ⁇ s (1% aqueous solution 25 ° C.)], Sunrose F-150MC [average Molecular weight: 200,000, viscosity: 1200-1800 mPa ⁇ s (1% aqueous solution 25 ° C)], Sunrose F-600MC [viscosity: 6000-8000 mPa ⁇ s (1% aqueous solution 25 ° C)], Sunrose F-1000MC [average Molecular weight: 420,000, viscosity: 8000-12000 mPa ⁇ s (same)], Sunrose F-1400MC [viscosity: 12000-15000 mPa ⁇ s (1% aqueous solution 25 ° C.)], Sunrose F-300MC [average molecular weight: 300,000 , Viscosity: 2500-3000 mPa
  • HEC hydroxyethyl cellulose
  • HEC Daicel SE850 average molecular weight: 1,480,000, viscosity: 2400-3000 MPA ⁇ S (1% aqueous solution 25 ° C.)
  • HEC Daicel SE900 Average molecular weight: 1,560,000, viscosity: 4000-5000 mPa ⁇ s (1% aqueous solution 25 ° C.)] (manufactured by Daicel Chemical Industries).
  • carboxyvinyl polymer examples include Carbopol 71G (viscosity: 4000-11000 mPa ⁇ s), Carbopol 971P (viscosity: 4000-11000 mPa ⁇ s), Carbopol 981 (viscosity: 4000-10000 mPa ⁇ s), Carbopol 941. (Viscosity: 4000-10000 mPa ⁇ s), Carbopol 934 (Viscosity: 30500-39400 mPa ⁇ s), Carbopol 934P (Viscosity: 29400-39400 mPa ⁇ s) (manufactured by BF Goodrich Chemical).
  • hydrogel-forming polymer substances can be used alone or in combination of two or more. Further, different lots may be used in combination.
  • the blending amount of the hydrogel-forming polymer substance is not particularly limited as long as the blood concentration profile of the drug is not affected by the presence or absence of food intake, but for example, 1% by weight with respect to the total weight of the preparation It is 70 wt% or less, and in another embodiment, 3 wt% or more and 70 wt% or less. Or it is 5 to 70 weight% with respect to the weight of the whole preparation, 10 to 60 weight% as another aspect, and 10 to 40 weight% as a further aspect.
  • the blending amount of the hydrogel-forming polymer substance is 0.1 to 1000% by weight with respect to the weight of the drug, 1 to 500% by weight as another aspect, and 5% by weight as a further aspect. More than 300% by weight.
  • the viscosity before mixing deviates from the predetermined viscosity range in the present invention, by mixing in combination, when measuring the viscosity before use to show the viscosity within the viscosity range, You may use it combining suitably.
  • the amount of water required to dissolve 1 g of the hydrophilic base is 10 mL at 20 ⁇ 5 ° C.
  • another embodiment is 6 mL or less, further embodiment is 5 mL or less, and still another embodiment is 4 mL or less, and the higher the solubility in water, the higher the effect of allowing water to enter the preparation.
  • hydrophilic base examples include polyethylene glycol [PEG; for example, trade names PEG400, PEG1500, PEG4000, PEG6000, PEG20000 (manufactured by NOF Corporation)], polyvinylpyrrolidone [PVP; for example, trade name PVP K30 ( A water-soluble polymer such as D-mannitol, D-sorbitol, xylitol; sugars such as lactose, sucrose, anhydrous maltose, D-fructose, dextran (for example, dextran 40), glucose; Polyoxyethylene hydrogenated castor oil [HCO; for example Cremophor RH40 (manufactured by BASF), HCO-40, HCO-60 (manufactured by Nikko Chemicals)]], polyoxyethylene polyoxypropylene glycol [for example, Pluronic F68 (Aderon Surfactants such as polyoxyethylene sorbitan higher fatty acid ester [Tween; eg Tween 80
  • PEG, PVP, D-mannitol, D-sorbitol, xylitol, lactose, sucrose, anhydrous maltose, D-fructose, dextran, glucose, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sodium chloride, magnesium chloride, citric acid Tartaric acid, glycine, ⁇ -alanine, lysine hydrochloride and meglumine can be used.
  • Further embodiments include PEG, PVP, D-mannitol, lactose, sucrose, sodium chloride, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol and the like.
  • hydrophilic bases can be used alone or in combination of two or more.
  • the blending ratio of the hydrophilic base is not particularly limited as long as it is a ratio that can control the release of the drug to the extent that it is not affected by the diet. For example, it is 5% by weight or more and 75% by weight or less, 5% by weight or more and 70% by weight or less in another embodiment, and 20% by weight or more and 60% by weight or less in another embodiment.
  • Examples of the dosage form of the sustained-release hydrogel-forming preparation that is one embodiment of the controlled-release pharmaceutical composition of the present invention include oral preparations such as tablets, capsules (including microcapsules), granules, powders; Examples include parenteral agents such as suppositories (for example, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.), which can be safely administered orally or parenterally. As other embodiments, embodiments of oral preparations such as tablets, capsules and granules can be selected.
  • various pharmaceutical additives and production methods will be described. These explanations are based on the sustained-release hydrogel-forming preparation. However, the present invention is not limited thereto, and can be applied to various preparations other than the sustained-release hydrogel-forming preparation.
  • the controlled-release pharmaceutical composition of the present invention can be produced by mixing and molding a drug, a hydrogel-forming polymer substance, and a hydrophilic base.
  • mixing and shaping are carried out according to a method commonly used in the pharmaceutical technical field.
  • a pharmacologically acceptable carrier can be used as desired during the mixing and / or molding.
  • various pharmaceutical additives are appropriately used as necessary, and formulated.
  • a pharmaceutical additive is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • Various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials include, for example, excipients, lubricants, binders, disintegrants and the like. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, stabilizers, film coat agents, colorants, sweeteners and the like can also be used.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, dextrin, pullulan, light
  • Anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate and the like can be mentioned.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hypromellose, polyvinyl Examples include pyrrolidone.
  • disintegrant examples include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • preservative examples include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidants examples include dibutylhydroxytoluene (BHT), propyl gallate (PG), butylhydroxyanisole (BHA), ascorbic acid, sodium ascorbate, erythorbic acid, sodium nitrite, sodium bisulfite, sodium pyrosulfite , Citric acid, sodium edetate, and other aspects include BHT, PG, and sodium ascorbate, and a further aspect is BHT.
  • Examples of the stabilizer include yellow ferric oxide, red ferric oxide, black iron oxide, and the like.
  • Examples of the film coating agent include bases that are usually used pharmaceutically, such as water-soluble polymers, plasticizers, inorganic substances, or mixtures thereof.
  • the colorant examples include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellow Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2), water-insoluble lake dyes (eg, And water-soluble edible tar pigments), natural pigments (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara) and the like.
  • water-soluble edible tar dyes eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellow Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2
  • water-insoluble lake dyes eg, And water-soluble edible tar pigments
  • natural pigments eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara
  • sweetening agents include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • These carriers or formulation additives can be used alone or in combination of two or more. Appropriate amounts can be used as these amounts.
  • controlled-release pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a method known per se, such as dry granulation, wet granulation, fluidized bed granulation, intermittent granulation, stirring granulation and the like.
  • crushed or crushing the drug normal crushing and crushing methods can be adopted.
  • an impact pulverizer manufactured by Hosokawa Micron, Fine Impact Mill
  • a wet dry granulator manufactured by Paulek, Co-mill
  • a crushing granulator manufactured by Dalton, power mill
  • a normal pulverization method can be adopted.
  • an impact pulverizer manufactured by Hosokawa Micron Corporation, fine impact mill, sample mill
  • an airflow pulverizer manufactured by Hocos Corporation, jet mill
  • the usual granulation method can be adopted as a method for granulating the drug.
  • fluidized bed granulation method intermittent granulation method, stirring granulation method, high speed stirring granulation method, rolling fluidized bed granulation method, extrusion granulation method, crushing granulation method, dry granulation method, etc.
  • Other embodiments are fluidized bed granulation method, intermittent granulation method, stirring granulation method, high speed stirring granulation method, rolling fluidized bed granulation method, dry granulation method, and can be granulated. Any method may be used.
  • the granulator examples include, for example, a fluidized bed granulator (for example, a flow coater, manufactured by Freund Corporation, GPCG, manufactured by Glatt), a granulation coating apparatus including a horizontal rotating disk having a smooth powder contact portion [for example, centrifugal Fluidized granulator (for example, CF granulator, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.)], granulating and coating apparatus (for example, spira flow, with rotor container) provided with a rotating disk having a vent and a smooth surface at the bottom of the fluidized bed
  • a flow coater both manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.
  • a dry granulator for example, roller compactor manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.
  • a drug When a drug is granulated by dry granulation, for example, it is compressed and molded together with additives such as drug, hydrogel-forming polymer substance, hydrophilic base, and excipient in a dry granulator, and then the desired size Crushing and sizing may be performed to obtain a granulated product.
  • additives such as drug, hydrogel-forming polymer substance, hydrophilic base, and excipient in a dry granulator, and then the desired size Crushing and sizing may be performed to obtain a granulated product.
  • a hydrophilic group is flowed with additives such as a drug, a hydrogel-forming polymer substance, a hydrophilic base, and an excipient.
  • additives such as a drug, a hydrogel-forming polymer substance, a hydrophilic base, and an excipient.
  • a necessary amount of liquid or water containing the agent and the binder may be sprayed.
  • a liquid containing a hydrophilic base is prepared by dissolving or dispersing essential components in a solvent such as water, ethanol, methanol or the like. Further, these solvents can be appropriately mixed and used.
  • the amount of water at the time of granulation is not particularly limited as long as it is an amount capable of uniformly dissolving and / or suspending (dispersing) the binder or formulation additive.
  • the hydrophilic base When used in a solid state, it is not particularly limited as long as it is an amount capable of granulating the hydrogel-forming polymer substance.
  • When used in a liquid state it is usually 10% by weight or less with respect to the hydrogel-forming polymer substance, in another aspect, 8% by weight or less, and in another aspect, 5% by weight or less.
  • the water addition method at the time of granulation is not particularly limited as long as it is a method that does not become a non-uniform one consisting of a powdered agglomerated soul and untreated powder.
  • a continuous spraying method in which continuous addition is performed a intermittent spraying method in which a drying process or a shaking process is provided in the middle of the granulation process, and the like can be given.
  • the water addition rate at the time of granulation is not particularly limited as long as it is a rate that does not become a non-uniform one consisting of a powdered agglomerated soul and untreated powder.
  • the temperature of the powder during granulation is not particularly limited as long as it does not induce thermal denaturation of the hydrogel-forming polymer substance.
  • the melting point (62 ° C. or more and 67 ° C. or less) is 20 ° C. or less and the hydrogel-forming polymer substance is 20 ° C. or more and 50 ° C. or less as another embodiment. It is 25 degreeC or more and 30 degrees C or less as an aspect of.
  • the solid content concentration of the binder liquid used for granulating the drug is, for example, 1% or more and 20% or less as a prescription amount. There is no particular limitation as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the binder may be put into a granulator in a solid state, and water may be sprayed as a binding liquid, or may be dissolved and sprayed as a binder liquid.
  • the preferred spray rate of the binding liquid varies depending on the production method or scale to be produced, but when produced on a 1 kg scale by the fluidized bed granulation method, it is 2 g / min or more and 20 g / min or less, and in another embodiment, 5 g / min. It is 15 g / min or less.
  • a preferable product temperature at the time of granulation is 15 ° C. or more and 50 ° C. or less, and in another embodiment, it is 15 ° C. or more and 40 ° C. or less.
  • the granulated product may be subjected to drying, heat treatment and the like.
  • the drying step is not particularly limited as long as the granulated product is dried.
  • the drying apparatus include a fluidized bed granulator (for example, a flow coater, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., GPCG, manufactured by Glatt), a granulating coating apparatus including a horizontal rotating disk having a smooth powder contact portion [for example, a centrifugal Fluidized granulator (for example, CF granulator, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.)], granulating and coating apparatus (for example, spira flow, with rotor container) provided with a rotating disk having a vent and a smooth surface at the bottom of the fluidized bed A flow coater, both manufactured by Freund Corporation).
  • a fluidized bed granulator for example, a flow coater, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., GPCG, manufactured by Glatt
  • the drying conditions are not particularly limited as long as the granulated product is normally dried in the fluidized bed.
  • the drying intake temperature is 50 ° C. and the granulated product temperature is 40 ° C.
  • drying is performed until the drying intake temperature is 40 ° C. and the granulated product temperature is 30 ° C.
  • the granulated product is almost dried. finish.
  • a ventilation drying method or a vacuum drying method can also be applied to the drying method.
  • the granulated product may be sized.
  • the apparatus and means of the granulation step as long as the granulated product is granulated.
  • the granulator include a sieve, a wet dry granulator (manufactured by POWREC, Comil), and a crushing granulator (manufactured by Dalton, power mill).
  • the sizing conditions are not particularly limited as long as the granulated product is normally sized to a desired size.
  • the tableting method includes a direct tableting method in which a tablet is obtained by mixing a drug, a hydrophilic base, a hydrogel-forming polymer substance and an appropriate additive and then compression molding, a drug, a hydrophilic base, and a hydrogel-forming polymer. Wet granulation by spraying the binder liquid after mixing the substance and additives, and mixing the drug, hydrophilic base, hydrogel-forming polymer substance, and appropriate low-melting substance, and then granulating by heating.
  • the method of tableting after melt granulation etc. is mentioned.
  • Examples of the tableting device include a rotary tableting machine and a single-shot tableting machine. However, the tableting device is not particularly limited as long as it is a method for producing a compression-molded product (preferably a tablet) pharmaceutically. .
  • the tablet may be dried after tableting.
  • the initial moisture of the tablet is 2% by weight / tablet or less, in another embodiment, 1.5% by weight / tablet or less, and in another embodiment, 0.9% by weight / tablet or less.
  • film coating may be performed using a pan coating machine, for example, 1% to 5% by weight per tablet.
  • Multi-layer preparation comprising geometrically arranged drug core and controlled release layer
  • Multi-layer preparation which is one embodiment of the controlled-release pharmaceutical composition of the present invention comprises a drug-containing layer and a controlled-release layer,
  • the following configuration a) The property of swelling by contact with an environmental fluid produced by compressing a mixture or granule containing 5 to 90 W / W% (preferably 10 to 85 W / W%) of a water-soluble polymer in the layer
  • a second layer compound 2) containing compound A, and c) optionally containing a water-soluble polymer that generally gels and / or expands and then optionally disintegrates, and
  • Techniques (techniques) of multilayered formulations that can be used in the controlled release pharmaceutical composition of the present invention include, for example, US Pat. No. 4,839,177, US Pat. No. 5,422,123, US Pat. No. 5,780,057, U.S. Pat. No. 6,149,940, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-162736, and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-162737. All of the contents described in the above specification are incorporated into this specification.
  • the multi-layered formulation contains a drug (layer 2) and no drug (optionally) (layer) as described in US Pat. No. 4,839,177 and US Pat. No. 5,422,123.
  • the release rate of the drug from the pharmaceutical preparation is controlled by being sandwiched between 1) and (Layer 3).
  • the multi-layered preparation contacts at least one of (Layer 1) or (Layer 3) by contacting with a body fluid.
  • (layer 2) swells, i.e. the volume of the formulation increases significantly, so that the formulation stays in the stomach for a longer period of time, and the majority of the active substance contained is It is known to have a function of being eluted and absorbed by a method controlled at the top.
  • (Layer 1) and (Layer 3) may have the same composition and the same functional properties, or they may have different compositions and different properties. When (Layer 1) and (Layer 3) are composed of the same functional characteristics and composition, their amount and thickness sandwiching (Layer 2) may be changed. At least one of (Layer 1) and (Layer 3) acts as a barrier for the elution of the active substance, that is, is impervious to the compound A contained in (Layer 2) from being eluted or diffused, and at least one of the layers Is characterized by rapid expansion, i.e. its volume increases rapidly. (Layer 3) optionally contains a drug, and can be supplementarily imparted with a drug release different from (Layer 2).
  • the water-soluble polymer used in (Layer 1), (Layer 3), and (Layer 2) is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and biocompatible. Such water-soluble polymers may gradually dissolve and / or gradually gel in an aqueous liquid and / or gel quickly or at a different rate and then optionally disintegrate.
  • water-soluble polymers include hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hypromellose having a molecular weight of 1,000 to 4,000,000, hydroxypropyl cellulose having a molecular weight of 2,000 to 2,000,000, carboxy Vinyl polymers, chitosans, mannans, galactomannans, xanthans, carrageenans, amylose, alginic acid, salts and derivatives thereof, pectin, acrylates, methacrylates, acrylic / methacrylic acid copolymers, polyanhydrides Products, polyamino acids, poly (methyl vinyl ether / maleic anhydride) polymers, polyvinyl alcohols, glucans, scleroglucans, carboxymethyl cellulose and its derivatives, ethyl cellulose Methylcellulose, or a common water-soluble cellulose derivatives.
  • Hypromellose having a molecular weight of 3,000 to 2,000,000 is preferred.
  • the amount of the water-soluble polymer in (Layer 1) and (Layer 3) is usually 5 to 90 W / W%, preferably 10 to 85 W / W%, more preferably 20 to 80 W, based on the weight. / W%.
  • the amount of the water-soluble polymer in (Layer 2) is usually 5 to 90 W / W%, preferably 10 to 85 W / W%, based on its weight.
  • a water-soluble excipient that promotes the degree of wetting of the layer is used in order to rapidly increase the volume of the pharmaceutical preparation having the above-mentioned water-soluble polymer.
  • water-soluble excipients include, for example, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, low or medium molecular weight hydroxypropyl cellulose and hypromellose, cross-linked sodium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl starch and salts thereof, and divinylbenzene / methacrylic acid. It is preferably selected from the group of so-called excipients that disintegrate very rapidly, such as potassium copolymers.
  • the blending amount of the excipient is 1 to 90 W / W% or less, preferably 5 to 50 W / W% of the layer.
  • the environmental fluid and the tablet can be more easily adapted.
  • the preparation, particularly the gel-forming layer can be gelled more rapidly.
  • examples of such substances include sodium lauryl sulfate, sodium ricinoleate, sodium tetradecyl sulfonate, sodium dioctyl sulfosuccinate, cetomagrogol, poloxamer, glycerin monostearate, polysorbate, sorbitan monolaurate, Such as lecithin, or any other pharmaceutically acceptable surfactant.
  • diluents such as mannitol, lactose, starches of various origins, sorbitol, xylitol, microcrystalline cellulose and / or substances that generally facilitate the penetration of water or aqueous liquids into pharmaceutical compositions
  • hydrophobic such as ethyl cellulose, glycerin monostearate, palmitate, hardened or non-hardened vegetable oil (eg, hardened castor oil, wax, monoglyceride, diglyceride, triglyceride) to delay the penetration of water or aqueous liquids into the pharmaceutical formulation Selected from sexual diluents.
  • ethyl cellulose or hydrogenated vegetable oil is selected as the hydrophobic diluent.
  • the amount of the hydrophobic diluent added to (Layer 1) and (Layer 3) is usually 1 to 60 W / W%, preferably 5 to 40 W / W%, more preferably 10 to 30 W / W%.
  • (layer 2) is further soluble in water such as microcrystalline cellulose, dextrose, sucrose, fructose, maltose, xylitol, citric acid, lactose, mannitol, etc.
  • a base can also be used.
  • the amount of microcrystalline cellulose and / or water-soluble base to be blended in (Layer 2) is usually 5 to 90 W / W%, preferably 10 to 80 W / W%, more preferably 20 based on the weight. ⁇ 70 W / W%.
  • the multilayer preparation of the present invention includes, for example, magnesium stearate, talc, stearic acid, glycerin monostearate, polyoxyethylene glycol having a molecular weight of 400 to 7,000,000, hydrogenated castor oil, glycerin behenate, monoglyceride, May contain lubricants such as diglycerides, triglycerides, fluidizing agents such as colloidal silica or any other silica, binders, buffers, absorbents, and other pharmaceutically acceptable additives. .
  • the multi-layered preparation of the present invention can be produced by a method in which powders and / or granules are mixed using a known production technique and compression molded.
  • a pharmaceutical preparation for example, a tablet
  • the formulations of the present invention can be produced, for example, using a rotary press capable of producing “multi-layer” tablets.
  • the tableting pressure is usually preferably 7 to 50 kN.
  • each layer of the preparation may vary, but it is preferably in the range of 0.2 to 8 mm, more preferably 1 to 4 mm.
  • a coating layer coated with a polymer material may be applied to this pharmaceutical composition.
  • Such a coating can be applied by a method known per se by using an organic or aqueous solution.
  • the multilayered preparation of the present invention rapidly increases its volume upon contact with gastric juice and / or liquid in the gastrointestinal tract.
  • This increase in volume may be limited to a single layer or several layers of the formulation.
  • the formulation may be in the form of gelatin capsules consisting of tablets or small tablets or small tablets. Also, at least two small tablets may be combined in the same formulation. These may be packaged, for example, in wafer capsules or gelatin capsules. When the formulation consists of small tablets, each of these may have a different or identical composition.
  • Gel formulation combining a plurality of gums which is an embodiment of the controlled release pharmaceutical composition of the present invention is characterized by containing at least Compound A and a gum base.
  • the gum base is a sustained-release shaped formulation comprising a homopolysaccharide capable of bridging and binding the heteropolysaccharide rubber when present in a heteropolysaccharide gum and an environmental fluid (body fluid, aqueous solution for dissolution test in a test tube, etc.) Means an agent.
  • the sustained release excipient may further contain calcium sulfate and / or a water-soluble base.
  • the gel formulation can include commonly used excipients.
  • heteropolysaccharide used is defined as a water-soluble polysaccharide containing two or more sugar units. Such a heteropolysaccharide is not particularly limited as long as it has a branched or helical configuration and has excellent water absorption characteristics and high viscosity.
  • xanthan gum and its derivatives for example, deacylated xanthan gum
  • carboxymethyl ether for example, carboxymethyl ether
  • propylene glycol ester are preferable.
  • Preferred is high molecular weight (> 10 6 ) xanthan gum.
  • the “homopolysaccharide” used is a polysaccharide consisting only of mannose and galactose, and is not particularly limited as long as it can form a crosslink with a heteropolysaccharide.
  • Locust bean gum locust bean gum
  • galactomannans eg, guar and hydroxypropyl guar
  • Other naturally occurring polysaccharide gums are also useful in the present invention.
  • Such polysaccharides include alginic acid derivatives, carrageenan, tragacanth gum, gum arabic, karaya gum, polyethylene glycol esters of these rubbers, chitin, chitosan, mucopolysaccharides, konjac, starch, substituted starch, starch fragments, dextrin, molecular weight of about 10 British Dalton gum and dextran.
  • the starch may be in an unmodified form (ie non-gelled starch such as potato, rice, banana, etc., or semi-synthetic or gelled starch).
  • heteropolysaccharide As the combination of “heteropolysaccharide” and “homopolysaccharide”, a combination of xanthan gum and locust bean gum is particularly preferable.
  • the blending ratio of “heteropolysaccharide” and “homopolysaccharide” is not particularly limited as long as it is an amount effective for increasing the desired gel strength. As such a ratio, the ratio of heteropolysaccharide gum to homopolysaccharide gum is about 3: 1 to about 1: 3, more preferably about 1: 1.
  • the water-soluble cationic crosslinking agent used is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and monovalent or polyvalent metal cation.
  • examples of such a binder include calcium sulfate.
  • the water-soluble base used is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • dextrose, sucrose, fructose, maltose, xylitol, citric acid and the like can be mentioned.
  • the gel preparation combining a plurality of gums of the present invention is produced, for example, in the form of a pharmaceutically acceptable oral administration agent such as a tablet.
  • a pharmaceutically acceptable oral administration agent such as a tablet.
  • a preparation (1) a heteropolysaccharide gum and a homopolysaccharide capable of cross-linking the heteropolysaccharide gum when present in an environmental fluid together with a pharmaceutically acceptable water-soluble base Dry mix in desired proportions, (2) wet granulate these mixtures, (3) dry the granulated granules, and (4) pulverize the dried granules to have the desired particle size
  • this sustained-release excipient is granulated with (5) Compound A, (6) the resulting granules are dried, and then (7) for example, general lubricants, etc.
  • Excipients are added and the mixture is then compressed, for example, into (8) tablets.
  • the mixture of sustained release excipient and Compound A is granulated with a solution of a sufficient amount of a hydrophobic material (eg, ethyl cellulose) to delay its hydration without destroying the gum. You can also Thereafter, further common excipients (eg lubricants) are added and the mixture is compressed into tablets, for example.
  • a hydrophobic material eg, ethyl cellulose
  • Wet granulation is a uniform mixing of a predetermined amount of heteropolysaccharide gum, homopolysaccharide gum, cationic cross-linking binder, and water-soluble base, and then wet, for example, water, propylene glycol, glycerol, alcohol, etc.
  • An agent is added to produce a wet lump, and after drying, the lump is pulverized using a general apparatus to prepare a granulated product having a predetermined particle size.
  • Examples of the lubricant include stearic acid.
  • As a method for blending the hydrophobic substance into the sustained-release excipient for example, using a solution in which the hydrophobic substance is dissolved and / or dispersed in an organic solvent, further granulation is performed together with the above-described flow product.
  • Examples of the hydrophobic substance include pharmaceutically acceptable hydrophobic cellulose substances such as ethyl cellulose.
  • Combinations and mixing ratios of various components are not particularly limited, but preferred examples include xanthan gum as “heteropolysaccharide” and locust bean gum as “homopolysaccharide” in a ratio of about 1: 1 in the total formulation weight.
  • xanthan gum as “heteropolysaccharide”
  • locust bean gum as “homopolysaccharide” in a ratio of about 1: 1 in the total formulation weight.
  • calcium sulfate is about 10 W / W% or less as a “water-soluble cationic crosslinking binder”
  • dextrose is about 30 to about 70 W as an “inert diluent”.
  • / W% is mentioned.
  • a “hydrophobic substance” can be added.
  • about 5 to about 10 W / W% of ethyl cellulose can be blended.
  • Osmotic pump type formulation allows the free diffusion of liquid, but does not allow the free diffusion of drugs and osmotic agents. It is a formulation that uses osmotic pressure to generate force.
  • the action of the osmotic system is pH independent, and the drug product can pass through the gastrointestinal tract and continuously release the drug at a constant rate over a long period of time even in environments with different pH values. Characterized by points.
  • osmotic pump type preparation water and an external liquid permeate through a bilayer tablet type compression core composed of a drug layer containing Compound A and a push layer, but a drug, an osmotic agent, an osmopolymer or the like permeates. It is a preparation formed by coating a semipermeable membrane that does not.
  • the semipermeable membrane is provided with at least one drug delivery port for connecting the inside of the preparation and the external environment. Therefore, in an osmotic pump type preparation, after ingestion orally, a liquid such as water permeates the semipermeable membrane and penetrates into the preparation, and the generated osmotic action causes Compound A to pass through the drug delivery port for a long time. It has a mechanism that it is released continuously at a constant rate over time.
  • the drug layer contains Compound A in a mixture with a pharmaceutically acceptable additive.
  • the push layer contains osmotic active component (s) but not compound A, as will be explained in detail later.
  • the osmotic active ingredient (s) in the push layer is typically composed of an osmotic agent and one or more osmopolymers.
  • osmopolymer means a polymer having a relatively large molecular weight that swells upon absorption of liquid to release Compound A through the drug delivery port.
  • the semipermeable membrane used the permeability of an external liquid such as water or biological fluid is high, but the permeability of Compound A, osmotic agent, osmopolymer, etc. is substantially impermeable. There is no particular limitation.
  • Such a semipermeable membrane is essentially non-erodible and insoluble in vivo.
  • Examples of the polymer used for forming the semipermeable membrane include a semipermeable homopolymer and a semipermeable copolymer.
  • Cellulose polymers such as cellulose ester, cellulose ether, and cellulose ester-ether are used as the polymer material.
  • As the cellulosic polymer those having a degree of substitution (DS) of anhydroglucose unit greater than 0 and 3 or less are used.
  • Degree of substitution (DS) refers to the average number of hydroxyl groups originally present on an anhydroglucose unit that is substituted by a substituent or converted to another group.
  • Anhydroglucose units are groups such as acyl, alkanoyl, alkenoyl, aroyl, alkyl, alkoxy, halogen, carboalkyl, alkyl carbamate, alkyl carbonate, alkyl sulfonate, alkyl sulfamate, semi-permeable polymer-forming groups, etc.
  • the organic component can be partially or fully substituted with 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms).
  • Semipermeable compositions typically include cellulose acylate, cellulose diacylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate, mono-, di- and tri-cellulose alkanylates, mono- , One or more selected from the group consisting of di- and tri-alkenylates, mono-, di- and tri-alloyates and the like are used.
  • Representative polymers include cellulose acetate having a DS of 1.8-2.3 and an acetyl content of 32-39.9%, cellulose diacetate having a 1-2 and an acetyl content of 21-35%, And cellulose triacetate having a DS of 2 to 3 and an acetyl content of 34 to 44.8%.
  • More specific cellulosic polymers include cellulose propionate having a DS of 1.8 and a propionyl content of 38.5%, cellulose having an acetyl content of 1.5-7% and an acetyl content of 39-42%.
  • the blending ratio of the polymer used the external liquid permeability such as water and biological fluid is high, but the permeability of compound A, osmotic agent, osmopolymer, etc. can be made substantially impermeable.
  • it is preferably 6 to 20 W / W%, more preferably 8 to 18 W / W%, based on the weight of the two-layer compression core composed of the drug layer and the push layer.
  • semipermeable polymer for forming the semipermeable membrane cellulose acetaldehyde dimethyl acetate, cellulose acetate ethyl carbamate, cellulose acetate methyl carbamate, cellulose dimethylamino acetate, semipermeable polyurethane, semipermeable sulfonated polystyrene, or From anions and cations disclosed in U.S. Patent 3,173,876, U.S. Patent 3,276,586, U.S. Patent 3,541,005, U.S. Patent 3,541,006, and U.S. Patent 3,546,142. Selective semipermeable polymer formed by coprecipitation and crosslinked, disclosed in US Pat. No.
  • the semipermeable membrane may contain a flux-regulating agent.
  • the “flux adjusting agent” means a substance added to help adjust the liquid permeability or the amount of liquid passing through the semipermeable membrane. That is, the “flux adjusting agent” includes a substance having an action of improving the flux (hereinafter referred to as a flux improving agent) or a substance having an action of reducing the flux (hereinafter referred to as a flux reducing agent).
  • the flux enhancer is essentially hydrophilic and the flux lowering agent is essentially hydrophobic.
  • the flux adjusting agent include polyhydric alcohol, polyalkylene glycol, polyalkylene diol, and alkylene glycol polyester.
  • Typical flux improvers include polyethylene glycol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, etc .; low molecular weight glycols such as polypropylene glycol, polybutylene glycol, and polyamylene glycol; polyalkylene diols such as poly ( 1,3-propanediol), poly (1,4-butanediol), poly (1,6-hexanediol), etc .; fatty acids such as 1,3-butylene glycol, 1,4-pentamethylene glycol, 1, 4-hexamethylene glycol and the like; alkylene triols such as glycerin, 1,2,3-butanetriol, 1,2,4-hexanetriol, 1,3,6-hexanetriol and the like; esters such as ethylene glycol dipropio Nate Encompasses, ethylene glycol butyrate, butylene glycol dipropionate, glycerol acetate esters.
  • Preferred flux improvers include propylene glycol bifunctional block copolymers polyoxyalkylenes or derivatives thereof known as pluronics (trade name) (manufactured by BASF).
  • Typical flux reducing agents include phthalates substituted with alkyl or alkoxy, or substituted with both alkyl and alkoxy groups, such as diethyl phthalate, dimethoxyethyl phthalate, dimethyl phthalate, and [di (2-ethylhexyl) phthalate ], Aryl phthalates such as triphenyl phthalate, and butyl benzyl phthalate; insoluble salts such as calcium sulfate, barium sulfate, calcium phosphate, etc .; insoluble oxides such as titanium oxide; powders, granules, etc.
  • Polymers such as polystyrene, polymethylmethacrylate, polycarbonate and polysulfone; esters such as citrate esters esterified with long chain alkyl groups; inert and water impermeable fillers; cellulosic semipermeable membranes Including the compatibility of resins and materials.
  • the amount of the “flux modifier” contained in the semipermeable membrane is about 0.01 to about 20 W / W% or more.
  • the semipermeable membrane in order to impart plasticity, flexibility and elongation properties to the semipermeable membrane, to make the semipermeable membrane not brittle, or to impart tear strength,
  • dibenzyl phthalate, dihexyl phthalate, butyl octyl phthalate, straight chain phthalate having 6 to 11 carbon atoms, di-isononyl phthalate, di-isodecyl phthalate and the like may be contained.
  • plasticizers include non-phthalates such as triacetin, dioctyl azelate, epoxidized talate, triisooctyl trimellitate, triisononyl trimellitate, sucrose acetate isobutyrate, epoxidized soybean oil, etc. Is mentioned.
  • the blending amount of the plasticizer contained in the semipermeable membrane is about 0.01 to 20 W / W% or more.
  • the push layer used is in a contact laminate arrangement with the drug layer.
  • the push layer includes an osmopolymer that absorbs and swells aqueous or biological fluids to extrude Compound A through the exit of the formulation.
  • osmopolymer means a polymer that interacts with water or an aqueous biological liquid and has a function of highly swelling or expanding. Such an osmopolymer is preferably a hydrophilic polymer that is swellable and exhibits a volume increase of 2 to 50 times.
  • the osmopolymer may or may not be cross-linked, but in a preferred embodiment, it is at least lightly cross-linked to produce a polymer network that is too large to exit the formulation.
  • the amount of the “osmopolymer” used depends on factors such as the characteristics and content of the drug in the drug layer, but the drug in the drug layer can be eluted at a desired elution rate by swelling.
  • the amount is not particularly limited, but is preferably 30 mg or more, more preferably 50 mg or more.
  • the blending ratio is 40 to 80 W / W% with respect to the weight of the push layer.
  • poly (alkylene oxide) having a number average molecular weight of 1,000,000 to 15,000,000 represented by polyethylene oxide, or a number average molecular weight of 500,000 to 3, Included is a component selected from 500,000 poly (alkali carboxymethyl cellulose), where the alkali is sodium, potassium or lithium.
  • osmopolymers including polymers that form hydrogels, such as Carbopol®, acidic carboxy polymers, acrylic polymers cross-linked with polyallyl sucrose known as carboxypolymethylene, molecular weight Carboxyvinyl polymer of 250,000-4,000,000; Cyanamer® polyacrylamide; Cross-linked water-swellable indene maleic anhydride polymer; Good light with a molecular weight of 80,000-200,000 (Good -Rite) polyacrylic acid; Aqua-Keeps (registered trademark), acrylate polymer polysaccharides composed of condensed glucose units such as diester cross-linked polyglucans; and the like.
  • Polymers forming hydrogels are described in U.S. Pat.No. 3,865,108, U.S. Pat.No. 4,002,173, U.S. Pat.No. 4,207,893, or Handbook of Common Polymers, Scott and Lof. , Chemical Rubber Co., Cleveland, OH.
  • the osmoagent used (also called osmotic solute or osmotically effective agent) is included in both the drug layer containing Compound A and the push layer. There is no particular limitation as long as it shows an osmotic pressure gradient through a semipermeable membrane.
  • Such osmotic agents include sodium chloride, potassium chloride, lithium chloride, magnesium sulfate, magnesium chloride, potassium sulfate, sodium sulfate, lithium sulfate, acidic potassium phosphate, mannitol, glucose, lactose, sorbitol, inorganic salts, organic salts and carbohydrates
  • Suitable solvents for producing the formulation component include aqueous or inert organic solvents that do not adversely affect the materials used in the system.
  • the solvent broadly includes components selected from the group consisting of aqueous solvents, alcohols, ketones, esters, ethers, aliphatic hydrocarbons, halogenated solvents, alicyclic, aromatic, heterocyclic solvents and mixtures thereof. To do.
  • Typical solvents include acetone, diacetone alcohol, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, methyl isobutyl ketone, methyl propyl ketone, n-hexane, n -Heptane, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monoethyl acetate, methylene dichloride, ethylene dichloride, propylene dichloride, carbon tetrachloride, nitroethane, nitropropane, tetrachloroethane, ethyl ether, isopropyl ether, cyclohexane, cyclooctane, Contains inorganic salts such as benzene, toluene, naphtha, 1,4-dioxane, tetrahydr
  • the drug layer used is composed of a pharmaceutical composition comprising a pharmacologically effective or preventive amount of Compound A and a carrier for sustained release pharmaceutical composition.
  • a carrier for sustained release pharmaceutical composition may contain a hydrophilic polymer.
  • Such a hydrophilic polymer provides an action of releasing Compound A at a constant release rate.
  • Such polymers include poly (alkylene oxide) having a number average molecular weight of 100,000 to 750,000, such as poly (ethylene oxide), poly (methylene oxide), poly (butylene oxide) and poly (hexylene oxide); Poly (carboxymethylcellulose) having an average molecular weight of 40,000 to 400,000, typically poly (alkalicarboxymethylcellulose), poly (sodium carboxymethylcellulose), poly (potassium carboxymethylcellulose), or poly (lithium carboxymethylcellulose). Can be mentioned.
  • the drug composition is a hydroxypropyl alkylcellulose having a number average molecular weight of 9,200-125,000, typically hydroxypropylethylcellulose, hypromellose, hydroxypropylbutylcellulose and hydroxypropylpentyl, to improve the delivery properties of the formulation.
  • Cellulose; and poly (vinyl pyrrolidone) having a number average molecular weight of 7,000 to 75,000 can be included to improve the flow properties of the formulation.
  • poly (ethylene oxide) having a number average molecular weight of 100,000 to 300,000 is particularly preferable.
  • the blending ratio of the hydrophilic polymer to be used depends on factors such as the physicochemical characteristics and content of the drug to be contained, but is 40 to 90 W / W% relative to the weight of the drug layer.
  • a surfactant or a disintegrant may be blended in the drug layer.
  • Disintegrants may be selected from starch, clay, cellulose, algin and gum and crosslinked starch, cellulose and polymers.
  • Representative examples include corn starch, potato starch, croscarmelose, crospovidone, sodium starch glycolate, Veegum HV, methylcellulose, agar, bentonite, carboxymethylcellulose, alginic acid, guar gum and the like.
  • Pan coating can be used to produce a pre-process formulation that provides an exit for drug release on the formulation surface.
  • a composition that forms a semipermeable membrane is applied by spraying the semipermeable membrane onto the surface of a bilayer compression core composed of a drug layer and a push layer that roll in a rotating pan. (Coated).
  • it can be used to coat the compressed core with a semipermeable membrane by a well-known and common technique in this technical field.
  • the semi-permeable membrane is removed from the formulation by drying the semi-permeable membrane in a forced air oven or a temperature / humidity controlled oven. be able to.
  • the drying conditions here can be appropriately selected based on available equipment, ambient conditions, solvent, coating agent, coating thickness, and the like.
  • the controlled-release pharmaceutical composition is produced by a method known per se.
  • the formulation can also be produced by wet granulation techniques.
  • an organic solvent such as denatured anhydrous alcohol is used as a granulation solution, and a drug and a carrier for a sustained-release pharmaceutical composition are blended.
  • the remaining components can be dissolved in a part of the granulating solution such as the above solvent, and the wet mixture prepared separately is gradually added with continuous mixing in the drug mixture with the drug mixture.
  • the granulating solution is added until a wet mixture is formed, and the wet mass mixture is sieved through a pre-installed screen on an oven tray.
  • the mixture is then dried in a forced air oven at a temperature around 24 ° C. to 35 ° C. for about 18 to about 24 hours.
  • the size of the dried granule is adjusted.
  • a lubricant such as magnesium stearate is added to the drug granules, and the granules are placed in a finely ground jar and mixed in a jar mill for about 10 minutes.
  • the composition is pressed in layers, for example on a Manesty® press or a Korsch LCT press.
  • the bilayer core first presses the drug-containing layer and then presses the push layer composition, similarly produced by wet granulation techniques, against the drug-containing layer. Open one or more outlets at the drug layer end of the formulation.
  • a water-soluble overcoat [which may be colored (eg, Opadry colored coating) or transparent (eg, Opadry clear)] is applied over the formulation to provide a finished formulation Also good.
  • the at least one outlet is provided in the controlled-release pharmaceutical composition. Through this outlet (s), the drug is uniformly released from the formulation by the compressed core.
  • the outlet can be provided during manufacture of the formulation or during drug delivery by the formulation in the liquid environment of use.
  • exit “delivery port” or “drug delivery port” and other similar terms used herein are terms selected from the group consisting of a passage, an opening, an orifice, and a bore. Is included.
  • the expression also includes a mouth formed from a substance or polymer that erodes, dissolves or is leached from the outer wall.
  • This material or polymer is, for example, erodible poly (glycolic acid) or poly (lactic acid) in a semipermeable membrane; gelatinous filament; water-removable poly (vinyl alcohol); leachable compounds such as inorganic and organic
  • a fluid-removable pore-forming substance selected from the group consisting of salts, oxides or carbohydrates may be included.
  • the outlet (s) leaches one or more components selected from the group consisting of sorbitol, lactose, fructose, glucose, mannose, galactose, talose, sodium chloride, potassium chloride, sodium citrate, and mannitol In this case, the outlet of the pores having such a size that the controlled release of the drug can be controlled is provided.
  • the outlet can have any shape, such as circular, rectangular, square, oval, etc., for constant release of drug from the formulation.
  • the formulation is placed with one or more outlets at regular intervals or on one or more surfaces of the formulation.
  • the outlet diameter is not particularly limited as long as it enables drug release control in cooperation with the compression core, but is preferably 0.3 mm to 0.6 mm. Drilling through the semi-permeable membrane is used to form the outlet, including mechanical drilling or laser drilling.
  • Such outlets or devices that form such outlets are disclosed in US Pat. No. 3,916,899 by Theeuwes and Higuchi, or in US Pat. No. 4,088,864 by Tewes et al. All of the contents described in those patents are incorporated.
  • the formulation using the swellable polymer which is one embodiment of the controlled release pharmaceutical composition of the present invention is a release containing a high molecular weight water-soluble polymer which swells upon absorption of water. It is a controlled formulation.
  • Techniques of formulations using swellable polymers that can be used in the controlled release formulations of the present invention include, for example, U.S. Patent No. 6,340,475, U.S. Patent No. 5,972,389, U.S. Patent No. 5,582,837, U.S. Pat. It is described in Japanese Patent No. 5,007,790, and all the contents described in the above specification are incorporated in this specification.
  • the “high molecular weight water-soluble polymer that swells upon absorption of water” used is pharmaceutically acceptable, swells without any dimensional limitation upon absorption of water, and can release the drug continuously. Not limited.
  • a polymer is preferably a polymer having a weight molecular weight of about 4,500,000 or more, more preferably a polymer having a weight molecular weight of about 4,500,000 to about 10,000,000, and a weight molecular weight of about 5,000. Particularly preferred is a polymer from 1,000,000 to 8,000,000.
  • Such polymers include cellulose polymers and their derivatives, polysaccharides and their derivatives, polyalkylene oxides, cross-linked polyacrylic acids and their derivatives.
  • cellulose here represents a linear polymer of anhydroglucose.
  • a preferred cellulose polymer is an alkyl substituted cellulose polymer that dissolves in the gastrointestinal tract.
  • Preferred alkyl-substituted cellulose derivatives are those substituted with alkyl groups of 1 to 3 carbon atoms each.
  • Such polymers include, for example, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hypromellose, and carboxymethylcellulose.
  • Preferred viscosities include those having a viscosity in the range of about 100 to about 110,000 cps as a 2% aqueous solution at 20 ° C.
  • Other types include those having a viscosity in the range of about 1,000 to about 4,000 cps as a 1% aqueous solution at 20 ° C.
  • Particularly preferred alkyl substituted celluloses are hydroxyethyl cellulose and hypromellose.
  • a preferable hydroxyethyl cellulose includes natrasol (trade name: NATRASOL) 250HX NF.
  • polyalkylene oxide derivative particularly preferred as such a polymer is a polyalkylene oxide derivative. More preferred polyalkylene oxide is polyethylene oxide, which means a linear polymer of unsubstituted ethylene oxide. Preferred polyethylene oxides are those having a weight average molecular weight in the range of about 900,000 to about 8,000,000. Preferred viscosity ranges include those having a viscosity in the range of about 50 to about 2,000,000 cps as a 2% aqueous solution at 20 ° C.
  • a preferable polyethylene oxide is polyox (trade name: POLYOX), and examples thereof include grade WSR Coagulant and grade WSR 303.
  • polymers are both natural and modified (semi-synthetic) polysaccharide gums, such as dextran, xanthan gum, gellan gum, welan gum, and rhamsan gum. Xanthan gum is preferred.
  • the most useful crosslinked polyacrylic acids are similar in their properties to those described above for alkyl-substituted cellulose and polyalkylene oxide polymers.
  • Preferred crosslinked polyacrylic acids are those having a viscosity in the range of about 4,000 to about 40,000 cps as a 1% aqueous solution at 25 ° C.
  • Carbopol (trade name: CARBOPOL) NF grades 971P, 974P and 934P, or Waterlock (trade name: WATER LOCK) which is a copolymer of starch, acrylate and acrylamide.
  • the blending ratio of the “high molecular weight water-soluble polymer that swells upon water absorption” with respect to the whole preparation is not particularly limited, but is preferably in the range of about 1 to about 95 W / W%.
  • the controlled-release pharmaceutical composition is produced as a pharmaceutically acceptable oral solid dosage form such as a tablet, particle, tablet or particle encapsulated in a capsule.
  • a presently preferred dosage form is, for example, that 2 or 3 drug-containing polymer particles (pellets) are encapsulated in a No. 0 gelatin capsule.
  • the size of the pellet to enclose two pellets in a No. 0 gelatin capsule is 6.6 mm or 6.7 mm (or more generally 6.5 mm to 7 mm) and 9.5 mm or 10.
  • a length of 25 mm (or more generally 9 mm to 12 mm) is preferred.
  • the size of the pellet for enclosing three pellets in a No. 0 gelatin capsule is preferably 6.6 mm in diameter and 7 mm in length.
  • a pellet for enclosing two pellets in a No. 00 gelatin capsule preferably has a diameter of 7.5 mm and a length of 11.5 mm.
  • a pellet for enclosing three pellets in a No. 00 gelatin capsule preferably has a diameter of 7.5 mm and a length of 7.5 mm.
  • Another presently preferred dosage form is a tablet having a size of 18 mm to 22 mm in length, 6.5 mm to 7.8 mm in width and 6.2 mm to 7.5 mm in height, the length, width and height of the tablet
  • a preferred combination is a length of 20 mm, a width of 6.7 mm, and a height of 6.4 mm. These are merely examples, and the shape and size can vary to a considerable extent.
  • a granular drug / polymer mixture or a polymer matrix impregnated with a drug can be produced by various mixing, subdivision and fabrication techniques by methods known per se. For example, direct compression, injection or compression molding using a suitable mortar can be mentioned.
  • a lubricant may be added during compression molding. Examples of the lubricant include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate and the like, and magnesium stearate is particularly preferable.
  • the blending amount of the lubricant is 0.25 to 3 W / W%, preferably less than 1 W / W%, based on the total weight of the controlled-release pharmaceutical composition.
  • lubricants hydrogenated vegetable oil, hydrogenated and refined stearic acid and palmitic acid triglyceride are preferable, and the blending amount is about 1 to 5 W / W% with respect to the weight of the controlled release pharmaceutical composition. And most preferably about 2 W / W%.
  • a combination of two water-soluble polymers includes polyethylene oxide having a weight average molecular weight in the range of about 900,000 to about 7,000,000 and an aqueous solution of 2% at 20 ° C. It may be mentioned that about 48 W / W% of hypromellose having 3 to about 10,000 cps is blended at a blending ratio of about 1: 1. This preparation is expected to stay in the stomach by swelling.
  • Matrix preparation using water-soluble polymer which is one embodiment of the controlled-release pharmaceutical composition of the present invention has a drug in a water-soluble polymer such as hypromellose (HPMC). It is a controlled release formulation that is uniformly dispersed.
  • HPMC hypromellose
  • Hypromellose which is a water-soluble polymer, hydrates upon contact with water and forms a hydrogel layer on the matrix surface.
  • the gel layer containing the drug formed on the matrix surface is gradually dissolved and eroded to release the drug.
  • the matrix preparation of the present invention is characterized in that the drug is gradually released by repeating this contact with water, formation of a gel layer containing the drug, and dissolution / erosion of the gel layer.
  • the matrix preparation of the present invention is characterized in that a sustained-release excipient composed of a water-soluble polymer, another inert diluent, and a physiologically active substance are uniformly dispersed.
  • the water-soluble polymer to be used is not particularly limited as long as it gradually gelates and / or erodes and / or dissolves and / or disintegrates when presented to an environmental fluid.
  • water-soluble polymers examples include hypromellose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose having a molecular weight of 1,000 to 4,000,000, hydroxypropyl cellulose having a molecular weight of 2,000 to 2,000,000, and a methanol / dichloromethane mixed liquid (1 1) Hypromellose phthalate, carboxyvinyl polymers, chitosans, mannans, galactomannans having a displayed kinematic viscosity (at 20 ° C.) of 30-200 (mm 2 / s) in a 10% solution dissolved in 1) , Xanthan, carrageenans, amylose, alginic acid, salts and derivatives thereof, pectin, acrylates, aminoalkyl methacrylate copolymers, methacrylic acid copolymers, polyanhydrides, polyamino acids, poly (methyl vinyl ether / Water maleic acid) polymers, polyvinyl alcohols, polyvinyl pyrrolidon
  • it is a hypromellose having a molecular weight of 1,000 to 2,000,000, or a carboxyvinyl polymer having a 0.5% aqueous solution (25 ° C.) of 3,000 to 45,000 cps, more preferably a molecular weight of 10,000 to 1, A carboxyvinyl polymer having a viscosity (25 ° C.) of 4,000,000,000 cps of hypromellose of 0.5 million or 0.5% aqueous solution.
  • the amount of the water-soluble polymer is 10 W / W% or more per preparation unit, preferably 30 W / W% or more, and more preferably 70 W / W% or more.
  • the said water-soluble polymer can be suitably added in a suitable quantity combining 1 type or more.
  • various pharmaceutical excipients are appropriately used and formulated.
  • a pharmaceutical excipient is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and used as a pharmaceutical additive.
  • a diluent, a binder, a disintegrant, a sour agent, a foaming agent, an artificial sweetener, a fragrance, a lubricant, a colorant and the like are used.
  • Diluents are groups of the following substances: mannitol, lactose, starches of various origins, sorbitol, xylitol, citric acid, microcrystalline cellulose and / or diluents that generally facilitate the penetration of water or aqueous liquids into pharmaceutical formulations.
  • binder examples include hypromellose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, methyl cellulose, gum arabic and the like.
  • disintegrant examples include corn starch, starch, carmellose calcium, carmellose sodium, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • acidulant examples include citric acid, tartaric acid, malic acid and the like.
  • foaming agent examples include sodium bicarbonate.
  • artificial sweetener examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia, thaumatin and the like. As a fragrance
  • flavor, lemon, lemon lime, orange, menthol, etc. are mentioned, for example.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like.
  • filler 1 type or in combination or more can be added suitably.
  • the matrix preparation of the present invention can be produced by a method known per se.
  • tablets are generally used and can be produced according to tableting methods known to those skilled in the art.
  • the working tableting force is in the range of 3-20 kN.
  • the respective powders and / or granules are prepared using a mortar and pestle according to the method described in more detail in the examples, and the tablets are prepared using an oil press type tableting machine. Can also be manufactured.
  • a film can be applied to the surface of the preparation by coating.
  • the kind of film is not particularly limited.
  • the coating can be applied to various preparations such as powders, granules, and pellets in addition to shaped preparations such as tablets.
  • the components of the coating liquid include, for example, a film forming agent (mainly a polymer), a plasticizer (giving film plasticity, flexibility, and elongation properties), a water-soluble base (such as lactose and sodium chloride), and dispersion.
  • a film forming agent mainly a polymer
  • a plasticizer giving film plasticity, flexibility, and elongation properties
  • a water-soluble base such as lactose and sodium chloride
  • dispersion such as lactose and sodium chloride
  • An agent to prevent adhesion and aggregation between particles and tablets after coating
  • an appropriate solvent for example, water or alcohol
  • Drug release from the preparation can be controlled, for example, by appropriately adjusting the type of component of the coating liquid, the composition ratio, the coating amount, and the like.
  • the ratio of the film forming agent to the water-soluble base is preferably 99: 1 to 50:50.
  • the amount of the coating is preferably about 2 to 30 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the uncoated tablet.
  • the coating method is, for example, a method of spraying an organic solvent solution, a coating solution that is a mixture or suspension of an organic solvent and water while rotating using a coating pan, and a fluidized bed that is made to flow with air sent from below.
  • a method of spraying the coating liquid is mentioned. It is also possible to spray a coating solution in which a film-forming agent is dissolved or dispersed in a solvent, and then dry the solvent to form a film on the surface of the preparation. In addition, a film can be formed simply by immersing a molded preparation or the like in a coating solution.
  • Examples of the film forming agent used in the present invention include water-insoluble or water-soluble polymers, and are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable and biocompatible.
  • the film forming agent can be appropriately added in an appropriate amount by combining one or more kinds.
  • water-insoluble polymer examples include dibenzyl phthalate, dihexyl phthalate, butyl octyl phthalate, beeswax, carnauba wax, cetyl alcohol, cetyl stearyl alcohol, glyceryl behenate, lipids, fats and oils, shellac, and the like, ethyl cellulose, cellulose acetate, and the like.
  • Cellulose derivatives such as aminoalkyl methacrylate copolymer (trade name: Eudragit RS), polymethacrylic acid derivatives such as methacrylic acid copolymer (trade name: Eudragit L), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, polylactic acid And polyglycolic acid.
  • polyacrylic acid derivatives such as aminoalkyl methacrylate copolymer (trade name: Eudragit RS)
  • polymethacrylic acid derivatives such as methacrylic acid copolymer (trade name: Eudragit L)
  • hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate polylactic acid And polyglycolic acid.
  • water-soluble polymer examples include hypromellose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carmellose sodium, methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, and polyvinyl alcohol.
  • a water-soluble base can be added.
  • the water-soluble base include maltose, sucrose, lactose, sodium chloride, citric acid, polyethylene glycol 400, dextrose, fructose, xylitol, and polyoxyethylene sorbitan monooleate.
  • the coating liquid that can be used in the present invention preferably contains one or more of the water-insoluble polymers, and in addition, one or more of the water-soluble polymers and / or the water-soluble base. More preferably, one or more are included.
  • a plasticizer can be used to impart film plasticity, flexibility, and elongation properties.
  • a plasticizer can be used to impart film plasticity, flexibility, and elongation properties.
  • a surfactant and / or a disintegrant may be added.
  • the surfactant used in the coating film those having an HLB value of about 10 to 25, such as polyethylene glycol 400 monostearate, polyoxyethylene-4-sorbitan monolaurate, polyoxyethylene-20-sorbitan Examples thereof include monooleate, polyoxyethylene-20-sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene-20-monolaurate, polyoxyethylene-40-stearate, and sodium oleate.
  • Disintegrants can include, for example, starch, clay, cellulose, algin, gum, cross-linked starch, cross-linked cellulose, or cross-linked polymer.
  • Typical examples include corn starch, potato starch, croscarmellose, crospovidone, sodium starch glycolate, beef gum HV, methyl cellulose, agar, bentonite, carboxymethyl cellulose, alginic acid, guar gum and the like.
  • Suitable solvents for producing the formulations of the present invention include aqueous or inert organic solvents that do not adversely affect the materials used in the system.
  • a solvent for example, an aqueous solvent, alcohol, ketone, ester, ether, aliphatic hydrocarbon, halogenated solvent, alicyclic, aromatic, heterocyclic solvent, or a mixture thereof can be used.
  • Typical solvents include, for example, acetone, diacetone alcohol, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, methyl isobutyl ketone, methyl propyl ketone, n-hexane.
  • N-heptane ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monoethyl acetate, methylene dichloride, ethylene dichloride, propylene dichloride, carbon tetrachloride nitroethane, nitropropane tetrachloroethane, ethyl ether, isopropyl ether, cyclohexane, cyclooctane, Inorganic salts such as benzene, toluene, naphtha, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diglyme, water, sodium chloride and calcium chloride Aqueous solvents, or mixtures thereof with, for example, acetone and water, acetone and methanol, acetone and ethyl alcohol, may be mentioned methylene chloride and methanol, or ethylene dichloride and methanol.
  • Matrix preparation using insoluble polymer is a controlled-release pharmaceutical composition in which a drug is uniformly dispersed in a water-insoluble polymer.
  • a matrix made of a water-insoluble polymer exerts a release controlling ability by controlling the penetration rate of water and controlling the dissolution rate of the drug in the matrix and the diffusion rate of the dissolved drug in the matrix.
  • the water-insoluble polymer used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • examples of such insoluble polymers include dibenzyl phthalate, dihexyl phthalate, butyl octyl phthalate, beeswax, carnauba wax, cetyl alcohol, cetyl stearyl alcohol, glyceryl behenate, lipids, oils and fats, shellac, and the like, ethyl cellulose, cellulose acetate, and the like.
  • Cellulose derivatives such as aminoalkyl methacrylate copolymers, methacrylic acid copolymers, polymethacrylic acid derivatives such as ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymers, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, polylactic acid, polyglycolic acid, etc. Is mentioned.
  • the amount of the insoluble polymer is 1 w / w% or more, preferably 2 w / w% or more, more preferably 5 w / w% or more per unit of the preparation.
  • the insoluble polymer can be used in an appropriate amount in combination of one or more.
  • various pharmaceutical excipients are appropriately used and formulated.
  • a pharmaceutical excipient is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and used as a pharmaceutical additive.
  • a diluent, a binder, a disintegrant, a sour agent, a foaming agent, an artificial sweetener, a fragrance, a lubricant, a colorant and the like are used.
  • Diluents are groups of the following substances: mannitol, lactose, starches of various origins, sorbitol, xylitol, citric acid, microcrystalline cellulose and / or diluents that generally facilitate the penetration of water or aqueous liquids into pharmaceutical formulations.
  • binder examples include hypromellose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, methyl cellulose, gum arabic and the like.
  • disintegrant examples include corn starch, starch, carmellose calcium, carmellose sodium, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • acidulant examples include citric acid, tartaric acid, malic acid and the like.
  • foaming agent examples include sodium bicarbonate.
  • artificial sweetener examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia, thaumatin and the like. As a fragrance
  • flavor, lemon, lemon lime, orange, menthol, etc. are mentioned, for example.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like.
  • filler 1 type or in combination or more can be added suitably.
  • the matrix preparation of the present invention can be produced by a method known per se.
  • tablets are generally used and can be produced according to tableting methods known to those skilled in the art.
  • the working tableting force is in the range of 3-20 kN.
  • the respective powders and / or granules are prepared using a mortar and pestle according to the method described in more detail in the examples, and the tablets are prepared using an oil press type tableting machine. Can also be manufactured.
  • sustained-release hydrogel-forming preparations 1A to 1C were prepared as controlled-release pharmaceutical compositions of the present invention.
  • Example 1A 400 g of compound A, 100 g of polyethylene oxide, 291.2 g of polyethylene glycol, 0.8 g of finely pulverized dibutylhydroxytoluene (BHT) (manufactured by Merck & Co., hereinafter the same), and 8 g of magnesium stearate were weighed and mixed using a mixer. The mixture was subjected to compression molding using a roller compactor mini (manufactured by Freund Corporation, the same applies hereinafter) and then sized to obtain a controlled-release pharmaceutical composition (granule) of the present invention.
  • BHT finely pulverized dibutylhydroxytoluene
  • the obtained granule was tableted with a rotary tableting machine (manufactured by Hata Tekko Co., Ltd., hereinafter the same) to obtain 400 mg of the controlled release pharmaceutical composition of the present invention (tablet).
  • the obtained tablet is coated with a film coating agent (Colorcon, Opadry, the same below) dispersed in water using a high coater (Freund, HCT-30, the same below), and the controlled release pharmaceutical composition of the present invention A product (tablet) was obtained.
  • Example 1B Compound A 400 g, polyethylene oxide 250 g, polyethylene glycol 190.7 g, finely pulverized BHT 0.8 g, and magnesium stearate 8.5 g were weighed and mixed using a mixer. The mixture was subjected to compression molding using a roller compactor mini and then sized to obtain a controlled release pharmaceutical composition (granule) of the present invention. The obtained granules were tableted with a rotary tableting machine to obtain 425 mg of the controlled release pharmaceutical composition (tablet) of the present invention. The obtained tablet was coated with a film coating agent dispersed in water using a high coater to obtain a controlled release pharmaceutical composition (tablet) of the present invention.
  • Example 1C 800 g of crushed compound A, 1120 g of polyethylene oxide, 1913.6 g of polyethylene glycol, 120 g of hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd., HPC-SL) are charged into a fluidized bed granulator GPCG-5 (manufactured by Freund Corporation, the same shall apply hereinafter) Granulation was performed with purified water to obtain a controlled release pharmaceutical composition (granule) of the present invention.
  • the controlled-release pharmaceutical composition (granule) of the present invention is sized, mixed with 6.4 g of finely pulverized BHT and 40 g of magnesium stearate, and compressed with a rotary tableting machine.
  • a composition (tablet) was obtained.
  • the obtained tablet was spray-coated with an aqueous dispersion of a film coating agent using a high coater to obtain 257.5 mg of the present invention controlled release pharmaceutical composition (tablet) per tablet.
  • Comparative Example 1 400 g of the pulverized compound A and 1200 g of D-mannitol were mixed, 320 g of purified water was added, and kneading was performed using a stirring granulator (VG-25, manufactured by POWREC). The mixture was sieved with a sieve (aperture: 850 ⁇ m), sized, and dried using a fluidized bed granulator (FLO-1 manufactured by Freund Corporation). After sieving with a sieve (opening: 500 ⁇ m), No. 1 capsule was filled with 320 mg per capsule to obtain a pharmaceutical composition of Comparative Example containing 80 mg of Compound A.
  • VG-25 stirring granulator
  • Example 2 Preparation of multi-layered formulation consisting of geometrically arranged drug core and controlled release layer
  • multilayer formulations 2A to 2D were prepared as controlled-release pharmaceutical compositions of the present invention.
  • Step 1 Production of mixed powder constituting layer 2 containing active substance A mixed powder comprising 50.0 mg of compound A and comprising the composition units shown in Table 1 was produced, and layer 2 as an intermediate layer of a three-layer tablet was prepared. Used for production.
  • the powder composed of the above composition unit is prepared by weighing the required amount of active substance (compound A), mannitol, hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 90SH-15000), polyvinylpyrrolidone, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, mortar and pestle Prepared by mixing well until homogenized.
  • Step 2 Manufacture of granules constituting layers 1 and 3 (layers 1 and 3 containing no drug) used for drug release control
  • a granule having the composition ratio shown in Table 2 is manufactured, and the uppermost layer of the three-layer tablet Were used for the production of Layer 1 and Layer 3 as the lowermost layer.
  • the required amounts of hypromellose, hydrogenated castor oil, yellow iron oxide and magnesium stearate are weighed and mixed well using a mortar and pestle until homogenized, and further an ethylcellulose alcohol solution (10% w / w Prepared by wetting with w) and drying the homogeneously moist mass.
  • Process 3 Manufacture of trilayer tablet (compression molding)
  • the three-layer tablet was prepared with an oil press tableting machine, and the tableting pressure was 1000 kg / kg.
  • the granule of layer 3 prepared in the above step 2 was filled in a mortar and lightly tapped so that the upper surface was flat.
  • the mixed powder of the layer 2 containing the active substance prepared in the above step 1 was filled, and lightly tapped so that the upper surface was flattened.
  • the layer 1 granules prepared in Step 2 above were filled into a mortar and compression molded to produce three-layer tablets (2A to 2D) containing 50 mg of Compound A.
  • Table 3 shows the weight of each of layers 1, 2, and 3 and the diameter of the ridges in each of the multilayer preparations 2A to 2D.
  • Example 3 Preparation of gel preparation combining a plurality of gums
  • a gel formulation comprising the composition units shown in Table 4 was prepared as the controlled-release pharmaceutical composition of the present invention. Specifically, weigh out the required amount of locust bean gum (manufactured by Sanki, GENUGUM type RL-200-J), xanthan gum (manufactured by Nitta Gelatin, VS-900), dextrose, calcium sulfate, and remove the mortar and pestle. The mixture was mixed well until homogenized, and an appropriate amount of purified water was added and stirred and mixed. The mixture was sieved using a sieve and dried.
  • Example 4 Preparation of osmotic pump type preparation >>
  • an osmotic pump type preparation was prepared as a controlled release pharmaceutical composition of the present invention.
  • Step 1 Production of mixed powder constituting drug layer containing active substance A mixed powder comprising 50.0 mg of compound A and comprising the composition units described in Table 5 was produced and used for the production of a bilayer compressed core.
  • the powder composed of the above composition unit contains a necessary amount of an active substance (compound A), polyethylene oxide (manufactured by DOW, Polyox WSR N-80), hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., TC-5 R), and magnesium stearate. Prepared by weighing and mixing well using a mortar and pestle until homogenized.
  • Step 2 Production of mixed powder constituting push layer A mixed powder comprising the composition units described in Table 6 was produced and used for production of a two-layer compressed core. Specifically, the required amount of polyethylene oxide (DOW, Polyox WSR Coagulant), sodium chloride, hypromellose, red ferric oxide and magnesium stearate are weighed and mixed well using a mortar and pestle until homogenized It was prepared by doing.
  • DOW polyethylene oxide
  • Polyox WSR Coagulant sodium chloride
  • hypromellose sodium chloride
  • red ferric oxide and magnesium stearate are weighed and mixed well using a mortar and pestle until homogenized It was prepared by doing.
  • Step 3 Manufacture of a two-layer compression core comprising a drug layer and a push layer
  • the two-layer compression core was prepared with an oil press tableting machine, and the tableting pressure was 1000 kg / kg.
  • the push-powder mixed powder prepared in the above step 2 is filled into a mortar, and the drug layer mixed powder prepared in the above step 1 is filled thereon, followed by compression molding, thereby containing 50 mg of compound A.
  • a layer compression core was produced.
  • Step 4 Preparation of semipermeable membrane and membrane coating
  • the required amount of polyethylene glycol 4000 and cellulose acetate (mass ratio 6:94) are dissolved in a mixed solvent of dichloromethane and methanol (mass ratio 9: 1) to obtain a solid concentration of 2
  • a coating solution of% w / w was prepared. Using this solution, film coating was performed so that the coating component was 5% w / w with respect to the two-layer compression core.
  • Step 5 Drilling
  • the controlled release of the present invention is formed by forming a hole on the drug layer side using a 0.4 mm diameter injection needle (27G) in the tablet coated with a semipermeable membrane obtained in Step 4.
  • An osmotic pump type preparation which is a pharmaceutical composition, was prepared.
  • Example 5 Preparation of formulation using swellable polymer
  • preparations 5A to 5C using a swellable polymer composed of the composition units shown in Table 7 were prepared as controlled-release pharmaceutical compositions of the present invention.
  • a necessary amount of Compound A and polyethylene oxide manufactured by DOW, various Polyox
  • DOW various Polyox
  • Example 6 Preparation of matrix preparation using water-soluble polymer >>
  • matrix preparations 6A to 6N comprising the composition units shown in Tables 8 and 9 were prepared as controlled-release pharmaceutical compositions of the present invention.
  • the necessary amount of Compound A and various additives [hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) or hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.)] are weighed and homogeneous using a mortar and pestle Mix well until complete. This was filled into a mortar and compression-molded with an oil press tableting machine at a tableting pressure of 1000 kg / kg.
  • Example 7 Preparation of controlled-release preparation by coating film >>
  • controlled-release preparations 7A to 7E with coating films comprising the composition units shown in Table 10 were prepared as controlled-release pharmaceutical compositions of the present invention. Specifically, first, necessary amounts of Compound A and core tablet additives were weighed and mixed well using a mortar and pestle until homogenized. This was filled into a mortar and compression-molded with an oil press tableting machine at a tableting pressure of 1000 kg / kg to produce a core tablet.
  • film coat component [aminoalkyl methacrylate copolymer RS, manufactured by degussa, various Eudragit; hypromellose, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., TC-5 E] is dissolved / dispersed in ethanol, and the solid content concentration is 10%.
  • a w / w coating solution was prepared. Using this solution, film coating was applied so that the coating component was in a specified amount relative to the core tablet.
  • Examples 8A-8C As the controlled-release pharmaceutical composition of the present invention, matrix preparations (tablets) 8A to 8C comprising the composition units shown in Table 11 were prepared. Specifically, a necessary amount of Compound A and ethylcellulose (Ethocel 10 premium, manufactured by DOW) were weighed and mixed well using a mortar and pestle until homogenized. This was filled into a mortar and compression-molded with an oil press tableting machine at a tableting pressure of 1000 kg / kg.
  • Examples 8D and 8E As the controlled-release pharmaceutical composition of the present invention, matrix preparations (granules) 8D and 8E comprising the composition units shown in Table 12 were prepared. Specifically, necessary amounts of Compound A and ethyl cellulose shown in Table 12 were weighed and mixed well using a mortar and pestle until homogenized, and an appropriate amount of ethanol was added and stirred and mixed. This was dried, and coarse particles were removed using a sieve to prepare controlled release granule formulations 8D and 8E, which are the controlled release pharmaceutical composition of the present invention.
  • Examples 8F and 8G The required amounts of Compound A and microcrystalline cellulose shown in Table 13 were weighed and mixed well using a mortar and pestle until homogenized, and then a prescribed amount of an ethanol solution of ethyl cellulose was added and mixed with stirring. This was dried and coarse particles were removed using a sieve to prepare controlled release granule preparations 8F and 8G, which are controlled release pharmaceutical compositions of the present invention.
  • Example 1 Dissolution test of sustained-release hydrogel-forming preparation >> The drug release from each preparation (coated with a film coat agent) prepared in Examples 1A to 1C was evaluated by the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (Paddle Method). USP phosphate buffer pH 6.8 900 mL was used as a test solution, and the paddle rotation speed was 200 rpm. The drug concentration in the test solution was measured every time to evaluate drug release. The results are shown in Table 14 and FIG.
  • Test Example 2 Dissolution test of multi-layered preparation consisting of geometrically arranged drug core and controlled release layer >> The drug release from each preparation prepared in Examples 2A to 2D was evaluated by the method described in Test Example 1. The results are shown in Table 15 and FIG.
  • Test Example 3 Dissolution Test of Gel Formulation Combining Multiple Gum >> The drug release from the preparation prepared in Example 3 was evaluated by the method described in Test Example 1. The results are shown in FIG. As a result, the elution rates were 11%, 18%, and 78% after 1.5 hours, 2.5 hours, and 7 hours, respectively.
  • Test Example 4 Dissolution test of osmotic pump type preparation >> The drug release from the preparation prepared in Example 4 was evaluated by the method described in Test Example 1. The results are shown in FIG. As a result, the elution rates were 21%, 43%, and 90% after 1.5 hours, 2.5 hours, and 7 hours, respectively.
  • Test Example 5 Dissolution test of preparation using swellable polymer >> The drug release from each preparation prepared in Examples 5A to 5C was evaluated by the method described in Test Example 1. The results are shown in Table 16 and FIG.
  • Test Example 6 Dissolution test of matrix preparation using water-soluble polymer >> The drug release from each preparation prepared in Examples 6A to 6N was evaluated by the method described in Test Example 1. The results are shown in Tables 17 and 18 and FIGS.
  • Test Example 7 Dissolution test of controlled-release preparation by coating film >> The drug release from each preparation prepared in Examples 7A to 7E was evaluated by the method described in Test Example 1. The results are shown in Table 19 and FIG.
  • Test Example 8 Dissolution test of matrix preparation using insoluble polymer >> The drug release from each preparation prepared in Examples 8A to 8C was evaluated by the method described in Test Example 1. The results are shown in Table 20 and FIG.
  • Example 10 Human pharmacokinetic (PK) test of sustained-release hydrogel-forming preparation
  • the controlled release pharmaceutical composition of the present invention prepared in Example 1A or 1B (comprising 200 mg equivalent of Compound A) is administered to a healthy person under fasting conditions (Fasted) or 30 minutes after eating (Fed), and into plasma The drug concentration contained was measured.
  • 2 capsules of the pharmaceutical composition (ordinary preparation) of Comparative Example 1 (containing 160 mg equivalent of Compound A) were administered to healthy individuals under fasting conditions or 30 minutes after meal, and the drug concentration contained in plasma was measured.
  • Example 1A The results for the controlled release pharmaceutical composition of the present invention prepared in Example 1A are shown in FIG. 12, and the results for the controlled release pharmaceutical composition of the present invention prepared in Example 1B are shown in FIG.
  • the normal formulation had a Cmax decrease rate of 67% and an AUC decrease rate of 47% (fasting Cmax increased approximately 3 times that of fasting).
  • the controlled-release pharmaceutical compositions (1A and 1B) of the invention are significantly higher than those in fasting, with Cmax decreasing rates under satiation of 4% and 10%, respectively, and AUC decreasing rates of 10% and -4%, respectively.
  • the reduction of Cmax and AUC by diet could be improved.
  • Example 1A the maximum plasma concentrations after administration of the controlled release pharmaceutical composition of the present invention were 274 ng / mL and 264 ng / mL, respectively, under fasting and postprandial conditions. Similarly, in Example 1B, they were 155 ng / mL and 140 ng / mL. The increase in heart rate was 13 bpm or less.
  • the present invention by controlling the release rate of an active ingredient, it is possible to provide a controlled-release pharmaceutical composition that is not affected by food intake and has a reduced change in AUC or Cmax.
  • this invention was demonstrated along the specific aspect, the deformation

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Abstract

　（Ｒ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－４'－［２－［（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ］エチル］酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有し、溶出試験開始３０分後の薬物溶出率が８５％未満である、放出制御医薬組成物を開示する。

Description

放出制御医薬組成物
　本発明は、有効成分と配合成分を組み合わせ、有効成分の放出速度を制御することにより、通常錠で見られた食餌の影響の低減した放出制御医薬組成物に関する。
　詳細には、本発明は、（Ｒ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－４’－［２－［（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ］エチル］酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、および、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物において、有効成分の放出速度を制御することにより、食餌摂取による血中薬物濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）や最大血中薬物濃度（Ｃｍａｘ）の変動を低減した放出制御医薬組成物に関するものである。
　（Ｒ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－４’－［２－［（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ］エチル］酢酸アニリドは、アステラス製薬により創製され、インスリン分泌促進作用とインスリン感受性増強作用を併せ持ち、さらに選択的β３受容体刺激作用に基づく抗肥満作用及び抗高脂血症作用を有し、糖尿病の治療に有用な化合物であることが報告されている（例えば特許文献１参照）。
　また、同化合物は、過活動膀胱の治療剤として使用することができ、例えば、前立腺肥大に伴う過活動膀胱の他、尿意切迫感、尿失禁や頻尿を伴う過活動膀胱の治療剤として有用であることが報告されている（例えば特許文献２参照）。
　（Ｒ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－４’－［２－［（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ］エチル］酢酸アニリドの通常製剤を使用して臨床試験を実施したところ、予想外にも食餌摂取の有無で、薬物動態データ（Pharmacokinetic data）が食餌の有無で大きく変化した。例えば、絶食下に比べ、飽食下でのＣｍａｘの減少率が６７％、ＡＵＣの減少率が４７％であった。また、絶食時のＣｍａｘは飽食時と比較して３倍も高かった。これは、食餌によって体内動態が変動する等が要因であり、食餌摂取の影響を回避した製剤の開発が要望される。
　放出制御製剤を調製する技術として、製剤内部に水を浸入させるための添加剤、およびハイドロゲルを形成する高分子物質を配合してなるハイドロゲル徐放性錠剤が開示されている（例えば特許文献３参照）。
　しかしながら、特許文献３には（Ｒ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－４’－［２－［（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ］エチル］酢酸アニリドに関する記載が無く、医薬組成物を製するための更なる改善が必要である。
国際公開第ＷＯ９９／２０６０７号パンフレット（実施例４１） 国際公開第ＷＯ２００４／０４１２７６号パンフレット 国際公開第ＷＯ９４／０６４１４号パンフレット
　本発明の課題は、通常製剤と有効性は同等以上であり、食餌摂取の制限が無い（Ｒ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－４’－［２－［（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ］エチル］酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩を含有する放出制御医薬組成物を提供することにある。
　（Ｒ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－４’－［２－［（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ］エチル］酢酸アニリドの消失半減期Ｔ１／２は約１８～２４時間と長いことから、血中濃度を維持するための放出制御製剤は必ずしも必要とされない。前記臨床試験の結果に鑑み、製剤設計としては放出制御を付与するというより、食餌摂取等の影響を受けない程度に、製剤からの薬物放出速度をコントロールすることに着目して、鋭意検討した。
　通常製剤（速放製剤）投与時の絶食／食後の血中濃度プロファイルより、食後における薬物吸収速度をデコンボリューション（deconvolution）法により算出したところ、およそ４時間まで持続的な吸収が予測された。この結果から、４時間以上の持続的薬物放出が可能な製剤であれば、製剤からの薬物放出が吸収の律速となるため、食餌の影響を低減し得るものと考察した。
　薬物の放出速度をコントロールした３種類の製剤でヒト臨床試験を実施したところ、いずれの製剤も食餌の影響を低減できることを知見し、本発明を完成させるに至った。
　放出制御製剤は摂食の有無により、胃内での製剤滞留時間及び放出速度が変化することが一般的に知られており、その結果、血中濃度プロファイルも変化する可能性がある。ところが、驚くべきことに、本製剤では摂食の有無により血中濃度プロファイルの変化は少なかった。
　本発明の特徴は、有効成分の放出速度を制御することにより、食餌摂取の影響を受けず、ＡＵＣまたはＣｍａｘの変化の低減された放出制御医薬組成物を提供することにある。
　すなわち、本発明は、
［１］（Ｒ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－４’－［２－［（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ］エチル］酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有し、溶出試験開始３０分後の薬物溶出率が８５％未満である、放出制御医薬組成物、
［２］溶出試験開始１．５時間後の薬物溶出率が７５％以下である、［１］の放出制御医薬組成物、
［３］溶出試験開始１．５時間後の薬物溶出率が７５％以下であり、かつ７時間後の薬物溶出率が７５％以上１００％以下である、［１］の放出制御医薬組成物、
［４］徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、［１］～［３］のいずれかの放出制御医薬組成物、
［５］（Ｒ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－４’－［２－［（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ］エチル］酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物を投与した場合に、溶出試験開始３０分後の薬物溶出率を８５％未満にすることにより、食餌の影響を低減する方法、
［６］溶出試験開始１．５時間後の薬物溶出率を７５％以下にする、［５］の食餌の影響を低減する方法、
［７］溶出試験開始１．５時間後の薬物溶出率を７５％以下とし、かつ７時間後の薬物溶出率を７５％以上１００％以下にする、［５］の食餌の影響を低減する方法、
［８］医薬組成物が、徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、［５］～［７］のいずれかの食餌の影響を低減する方法、
［９］食餌の影響を低減するための、（Ｒ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－４’－［２－［（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ］エチル］酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物であって、溶出試験開始３０分後の薬物溶出率が８５％未満である、前記医薬組成物、
［１０］溶出試験開始１．５時間後の薬物溶出率を７５％以下にする、［９］の医薬組成物、
［１１］溶出試験開始１．５時間後の薬物溶出率を７５％以下とし、かつ７時間後の薬物溶出率を７５％以上１００％以下にする、［９］の医薬組成物、
［１２］医薬組成物が、徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、［９］～［１１］のいずれかの医薬組成物、
［１３］（Ｒ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－４’－［２－［（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ］エチル］酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体の、食餌の影響を低減するための医薬組成物の製造における使用であって、溶出試験開始３０分後の薬物溶出率が８５％未満である、前記使用、
［１４］溶出試験開始１．５時間後の薬物溶出率を７５％以下にする、［１３］の使用、
［１５］溶出試験開始１．５時間後の薬物溶出率を７５％以下とし、かつ７時間後の薬物溶出率を７５％以上１００％以下にする、［１３］の使用、
［１６］医薬組成物が、徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、［１３］～［１５］のいずれかの使用
に関する。
　なお、食餌摂取に伴うＡＵＣやＣｍａｘ等の薬物動態変化を低減あるいは回避した製剤技術として、塩酸タムスロシンを含有する徐放性医薬組成物に関する製剤技術が開示されている（特開2005-162736号公報、特開2005-162737号公報参照）。当該製剤技術は、薬物がタムスロシンに限定され、かつ薬物用量の低い（１単位製剤当たり０．４ｍｇ）製剤に適用されたものであり、製剤中その殆どが徐放性基剤であることによって、製剤からのタムスロシン溶出を制御することを達成したものである。これに対し、本発明の医薬組成物では、薬物用量が多く、１単位製剤あたりに含まれる薬物量が多く、徐放性基剤の割合が少ない薬物の溶出速度を制御するのは困難と考えていることから、技術的には全く相違するものである。
　本発明によれば、食餌摂取の制限が無く、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの変化の低減された放出制御医薬組成物を提供することができる。
　放出制御医薬組成物にすることにより、通常製剤は、絶食下に比べ、飽食下でのＣｍａｘの減少率が６７％であったのに対し、本発明の放出制御製剤は絶食下に比べ、飽食下でのＣｍａｘの減少率が４％、１０％と有意に食餌によるＣｍａｘの低減を改善できた。
　また、通常製剤は、絶食下に比べ、飽食下でのＡＵＣの減少率が４７％であったのに対し、本発明の放出制御製剤は絶食下に比べ、飽食下でのＡＵＣの減少率が１０％、－４％と有意に食餌によるＡＵＣの低減を改善できた。
試験例１における、実施例１Ａ～１Ｃで調製した各製剤からの薬物放出性を示すグラフである。 試験例２における、実施例２Ａ～２Ｄで調製した各製剤からの薬物放出性を示すグラフである。 試験例３における、実施例３で調製した製剤からの薬物放出性を示すグラフである。 試験例４における、実施例４で調製した製剤からの薬物放出性を示すグラフである。 試験例５における、実施例５Ａ～５Ｃで調製した各製剤からの薬物放出性を示すグラフである。 試験例６における、実施例６Ａ～６Ｇで調製した各製剤からの薬物放出性を示すグラフである。 試験例６における、実施例６Ｈ～６Ｎで調製した各製剤からの薬物放出性を示すグラフである。 試験例７における、実施例７Ａ～７Ｅで調製した各製剤からの薬物放出性を示すグラフである。 試験例８における、実施例８Ａ～８Ｃで調製した各製剤からの薬物放出性を示すグラフである。 試験例８における、実施例８Ｄ～８Ｇで調製した各製剤からの薬物放出性を示すグラフである。 試験例９において、Ｃｍａｘとベースラインからの心拍数増加の関係を示すグラフである（点線は、95%信頼区間を示す）。 試験例１０において、絶食条件または食後30分後に、実施例１Ａの製剤投与後の血中濃度プロファイルを示すグラフである。 試験例１０において、絶食条件または食後30分後に、実施例１Ｂの製剤投与後の血中濃度プロファイルを示すグラフである。
　以下、本発明の放出制御医薬組成物を説明する。
　本明細書における「速放性製剤（通常製剤）」とは、米国薬局方溶出試験法（パドル法）により、適当な試験液９００ｍＬ（例えばＵＳＰ　ｂｕｆｆｅｒ　ｐＨ６．８）を用いてパドルの回転数１００回転／分の条件で溶出試験を実施した場合の、試験開始３０分後における製剤からの薬物溶出率が８５％以上である製剤を意味する。または、日本薬局方溶出試験第２法で、適当な試験液（例えばｐＨ６．８のMc.Ilvain緩衝液）９００ｍＬを用いて回転数５０回転／分で実施した場合、３０分での溶出率が８５％以上である製剤を意味する。または、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）により、試験液としてＵＳＰリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用いてパドル回転速度２００ｒｐｍの条件で溶出試験を実施した場合の、試験開始３０分後における製剤からの薬物溶出率が８５％以上である製剤を意味する。
　本明細書における「放出制御医薬組成物」とは、上記条件で試験開始３０分後における製剤からの薬物溶出率が８５％未満である製剤であり、食餌の影響を低減する程度に薬物の放出をコントロールした製剤である。
　本明細書における「食餌の影響の低減」とは、通常製剤のＣｍａｘに対して、例えば１０％以上に低減すること、他の態様として２０％以上に低減すること、更なる態様として３０％以上に低減することを意味する。または、絶食投与時と比べ、食後投与時におけるＣｍａｘおよびＡＵＣの減少率を、例えば１０％以上に低減すること、他の態様として２０％以上に低減すること、更なる態様として３０％以上に低減することを意味する。
　ＣｍａｘおよびＡＵＣの減少率は、以下の式で表される。
　Ｃｍａｘの減少率（％）＝（絶食投与時のＣｍａｘ－食後投与時のＣｍａｘ）×１００／絶食投与時のＣｍａｘ
　ＡＵＣの減少率（％）＝（絶食投与時のＡＵＣ－食後投与時のＡＵＣ）×１００／絶食投与時のＡＵＣ
　本明細書における「食餌の影響を低減した製剤」とは、上記条件で、溶出試験開始３０分後の薬物溶出率が８５％未満である製剤である。他の態様として、１．５時間での製剤からの薬物溶出率が７５％以下である製剤である。他の態様として、１．５時間での製剤からの薬物溶出率が７５％以下、かつ７時間での製剤からの薬物溶出率が７５％以上１００％以下である製剤である。
　本発明で用いられる（Ｒ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－４’－［２－［（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ］エチル］酢酸アニリド（以下、化合物Ａと略記することもある）は、以下の構造式で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　化合物Ａは塩を有さないフリー体の態様以外に、他の態様として、酸と塩を形成する。かかる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等との有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
　化合物Ａの投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場合成人１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ以上１００ｍｇ／ｋｇ以下であり、これを１回で、あるいは２～４回に分けて投与する。
　化合物Ａの配合量は、例えば、１製剤あたり１重量％以上７０重量％以下、他の態様として、５重量％以上７０重量％以下、更なる態様として５重量％以上５０重量％以下である。または、１製剤あたり１ｍｇ以上５００ｍｇ以下、他の態様として、１０ｍｇ以上２００ｍｇ以下である。
　本発明において、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩とともに、放出制御医薬組成物に含有される徐放性医薬組成物用担体としては、特定の放出速度を達成することのできる担体又は製剤処方、あるいは製剤技術であれば特に制限されない。
　かかる組成・成分を構成する担体（又は製剤処方、あるいは製剤技術）としては、以下に詳述するように、例えば、
（１）消化管上部の胃及び小腸滞留中に製剤がほぼ完全にゲル化し、消化管下部の結腸においても薬物の放出能を有する徐放性ハイドロゲル形成性製剤、
（２）幾何学的に配置した薬物核及び放出制御層からなる多層性製剤、
（３）複数のガムを組合せたゲル製剤、
（４）浸透圧ポンプ型製剤、
（５）膨潤性高分子を用いた製剤、
（６）水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、
（７）コーティング膜による放出制御製剤、
（８）不溶性高分子を用いたマトリクス製剤
等が挙げられる。かかる製剤技術に関連する組成又は製剤技術は、すべて本願発明に取り込まれる。
　本発明の放出制御医薬組成物の各種態様を以下に詳述する。なお、以下の本発明の放出制御医薬組成物の各種態様においては、有効成分として化合物Ａを用いる態様を例にとって説明するが、これらの各種態様においては、化合物Ａに代えて、その製薬学的に許容される塩を用いることもできる。
（１）徐放性ハイドロゲル形成性製剤
　用いられる徐放性医薬組成物用担体としては、製剤内部まで水を浸入させるための添加剤（ゲル化剤、ゲル化促進剤、親水性基剤とも云うが、本願明細書において以下『親水性基剤』と称する）と、ハイドロゲルを形成する高分子物質（以下、ハイドロゲル形成高分子物質と称する）を含む。
　本発明で用いられるハイドロゲルを形成する高分子物質は、薬物の血中濃度プロファイルが食餌摂取の有無の影響を受けない程度に、薬物の放出速度をコントロールすることが必要である。
　ハイドロゲルを形成する高分子物質の分子量は、例えば、１０万以上、他の態様として１０万以上８００万以下、更なる態様として１０万以上５００万以下、更に他の態様として１０万以上２００万以下である。または、ハイドロゲルを形成する高分子物質の粘度は、例えば５％水溶液２５℃の粘度が１２ｍＰａ・ｓ以上、他の態様として５％水溶液２５℃の粘度が１２ｍＰａ・ｓ以上、１％水溶液２５℃の粘度が４００００ｍＰａ・ｓ以下、更なる態様として、２％水溶液２５℃の粘度が４００ｍＰａ・ｓ以上１％水溶液２５℃の粘度が７５００ｍＰａ・ｓ以下、更に他の態様として２％水溶液２５℃の粘度が４００ｍＰａ・ｓ以上１％水溶液２５℃の粘度が５５００ｍＰａ・ｓ以下である。
　本発明の放出制御医薬組成物においては、ハイドロゲルを形成する高分子物質として用いられる高分子物質の粘度を調節することによって、該製剤からの薬物の放出期間を任意にコントロール可能である。
　本発明で用いられるハイドロゲル形成高分子物質としては、化合物Ａの食餌の影響を低減する程度に放出をコントロールし得るものであれば特に制限されないが、例えば、ポリエチレンオキサイド、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシビニルポリマーが挙げられる。他の態様として、ポリエチレンオキサイド、ヒプロメロース、およびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
　ポリエチレンオキサイド(以下、ＰＥＯと略記する場合がある)としては、例えば、商品名Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ－３０８［平均分子量：８００万、粘度：１００００－１５０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ－３０３［平均分子量：７００万、粘度：７５００－１００００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ　Ｃｏａｇｕｌａｎｔ［平均分子量：５００万、粘度：５５００－７５００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ－３０１［平均分子量：４００万、粘度：１６５０－５５００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ－Ｎ－６０Ｋ［平均分子量：２００万、粘度：２０００－４０００ｍＰａ・ｓ（２％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ－Ｎ－１２Ｋ［平均分子量：１００万、粘度：４００－８００ｍＰａ・ｓ（２％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ－１１０５［平均分子量：９０万、粘度：８８００－１７６００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ－２０５［平均分子量：６０万、粘度：４５００－８８００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ－Ｎ－７５０［平均分子量：３０万、粘度：６００－１２００ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ－Ｎ－８０［平均分子量：２０万、粘度：５５－９０ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］、Ｐｏｌｙｏｘ　ＷＳＲ－Ｎ－１０［平均分子量：１０万、粘度：１２－５０ｍＰａ・ｓ（５％水溶液２５℃）］（ＤＯＷ社製）が挙げられる。
　ヒプロメロース（以下、ＨＰＭＣと略記する場合がある）としては、例えば、商品名メトローズ９０ＳＨ５００００［２０℃における２％水溶液の粘度：２９００－３９００ｍＰａ・ｓ］、メトローズＳＢ－４（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４ｍＰａ・Ｓ）、ＴＣ－５ＲＷ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約６ｍＰａ・Ｓ）、ＴＣ－５Ｓ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５ｍＰａ・Ｓ）、ＴＣ－５Ｒ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約６ｍＰａ・Ｓ）、ＴＣ－５Ｍ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４．５ｍＰａ・Ｓ）、ＴＣ－５Ｅ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約３ｍＰａ・Ｓ）、メトローズ６０ＳＨ－５０（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約５０ｍＰａ・Ｓ）、メトローズ６５ＳＨ－５０（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約５０ｍＰａ・Ｓ）、メトローズ９０ＳＨ－１００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・Ｓ）、メトローズ９０ＳＨ－１００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・Ｓ）、メトローズ６５ＳＨ－４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・Ｓ）、メトローズ９０ＳＨ－４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・Ｓ）、メトローズ６５ＳＨ－１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５００ｍＰａ・Ｓ）、メトローズ６０ＳＨ－４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・Ｓ）、メトローズ６５ＳＨ－４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・Ｓ）、メトローズ９０ＳＨ－４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・Ｓ）、メトローズ９０ＳＨ－４０００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・Ｓ）、メトローズ９０ＳＨ－１５０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５０００ｍＰａ・Ｓ）、メトローズ９０ＳＨ－１５０００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５０００ｍＰａ・Ｓ）、メトローズ９０ＳＨ－３００００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約３００００ｍＰａ・Ｓ）が挙げられる。
　ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと略記する場合がある）としては、例えば、ＨＰＣ－ＳＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：２．０－２．９ｍＰａ・Ｓ）、ＨＰＣ－ＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：３．０－５．９ｍＰａ・Ｓ）、ＨＰＣ－Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：６．０－１０．０ｍＰａ・Ｓ）、ＨＰＣ－Ｍ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：１５０－４００ｍＰａ・Ｓ）、ＨＰＣ－Ｈ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：１０００－４０００ｍＰａ・Ｓ）などのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を挙げることができる。
　メチルセルロース（以下、ＭＣと略記する場合がある）としては、例えば、メトローズＳＭ１５（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５ｍＰａ・Ｓ）、メトローズＳＭ２５（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約２５ｍＰａ・Ｓ）、メトローズＳＭ１００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・Ｓ）、メトローズＳＭ４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・Ｓ）、メトローズＳＭ１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約１５００ｍＰａ・Ｓ）、メトローズＳＭ４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・Ｓ）が挙げられる。
　カルボキシメチルセルロースナトリウム（以下、ＣＭＣＮａと略記することがある）としては、例えば、商品名サンローズＦ－３０ＭＣ［粘度：２５０－３５０ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、サンローズＦ－１５０ＭＣ［平均分子量：２０万、粘度：１２００－１８００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、サンローズＦ－６００ＭＣ［粘度：６０００－８０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、サンローズＦ－１０００ＭＣ［平均分子量：４２万、粘度：８０００－１２０００ｍＰａ・ｓ（同）］、サンローズＦ－１４００ＭＣ［粘度：１２０００－１５０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］、サンローズＦ－３００ＭＣ［平均分子量：３０万、粘度：２５００－３０００ｍＰａ・ｓ（同）］（日本製紙社製）が挙げられる。
　ヒドロキシエチルセルロース（以下、ＨＥＣと略記することがある）としては、例えば、商品名ＨＥＣダイセルＳＥ８５０［平均分子量：１４８万、粘度：２４００－３０００ＭＰＡ・Ｓ（１％水溶液２５℃）］、ＨＥＣダイセルＳＥ９００［平均分子量：１５６万、粘度：４０００－５０００ｍＰａ・ｓ（１％水溶液２５℃）］（ダイセル化学工業社製）が挙げられる。
　カルボキシビニルポリマーとしては、例えば、カーボポール７１Ｇ（粘度：４０００－１１０００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９７１Ｐ（粘度：４０００－１１０００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９８１（粘度：４０００－１００００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９４１（粘度：４０００－１００００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９３４（粘度：３０５００－３９４００ｍＰａ・ｓ）、カーボポール９３４Ｐ（粘度：２９４００－３９４００ｍＰａ・ｓ）（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）が挙げられる。
　これらのハイドロゲル形成高分子物質は、１種または２種以上適宜組合せて使用可能である。また、異なるロットを組み合わせて使用しても良い。
　ハイドロゲル形成高分子物質の配合量は、薬物の血中濃度プロファイルが食餌摂取の有無の影響を受けない程度の量であれば特に制限されないが、例えば、製剤全体の重量に対して１重量％以上７０重量％以下、他の態様として３重量％以上７０重量％以下である。または製剤全体の重量に対して５重量％以上７０重量％以下、他の態様として１０重量％以上６０重量％以下、更なる態様として１０重量％以上４０重量％以下である。また、ハイドロゲル形成高分子物質の配合量は、薬物の重量に対して０．１重量％以上１０００重量％以下、他の態様として１重量％以上５００重量％以下、更なる態様として５重量％以上３００重量％以下である。
　なお、混合前の粘度が本発明における所定の粘度範囲から外れるものであっても、複数組み合わせて混合することにより、使用前に粘性を測定して当該粘度範囲内の粘度を示す場合には、適宜組み合わせて使用しても良い。
　本発明医薬組成物の製剤内部まで水を浸入させるための添加剤（親水性基剤）としては、この親水性基剤１ｇが溶解するのに必要な水の量が２０±５℃下で１０ｍＬ以下、別の態様として６ｍＬ以下、更なる態様として５ｍＬ以下、更に他の態様として４ｍＬ以下のものであり、水への溶解性が高い程、製剤中に水を浸入させる効果が高い。
　このような親水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール［ＰＥＧ；例えば、商品名ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００００（日油社製）］、ポリビニルピロリドン［ＰＶＰ；例えば、商品名ＰＶＰ　Ｋ３０（ＢＡＳＦ社製）］等の水溶性高分子；Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール類；乳糖、白糖、無水マルトース、Ｄ－フルクトース、デキストラン（例えばデキストラン４０）、ブドウ糖等の糖類；ポリオキシエチレン硬化ひまし油［ＨＣＯ；例えば、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ４０（ＢＡＳＦ社製）、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０（日光ケミカルズ社製）］、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール［例えばプルロニックＦ６８（アデカ社製等）］、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル［Ｔｗｅｅｎ；例えばＴｗｅｅｎ８０（関東化学社製）］等の界面活性剤；塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等の塩類；クエン酸、酒石酸等の有機酸；グリシン、β－アラニン、塩酸リジン等のアミノ酸類；メグルミン等のアミノ糖類を用いることができる。
　他の態様として、ＰＥＧ、ＰＶＰ、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、キシリトール、乳糖、白糖、無水マルトース、Ｄ－フルクトース、デキストラン、ブドウ糖、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸、酒石酸、グリシン、β－アラニン、塩酸リジン、メグルミンを用いることが出来る。更なる態様として、ＰＥＧ、ＰＶＰ、Ｄ－マンニトール、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等が挙げられる。
　これらの親水性基剤は、１種または２種以上適宜組合せて使用可能である。
　親水性基剤の配合割合は、薬物の放出を食餌の影響を受けない程度にコントロールし得る割合であれば特に制限されない。例えば、製剤全体に対して５重量％以上７５重量％以下、他の態様として５重量％以上７０重量％以下、更なる態様として２０重量％以上６０重量％以下である。
　本発明の放出制御医薬組成物の一態様である徐放性ハイドロゲル形成性製剤の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤（マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤などの経口剤；および坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤など）などの非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与可能である。他の態様として錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの経口剤の態様も選択可能である。
　以下、本発明の放出制御医薬組成物の一態様である徐放性ハイドロゲル形成性製剤に関して、各種医薬添加剤、製造法を説明するが、これらの説明は、徐放性ハイドロゲル形成性製剤に限定されるものではなく、徐放性ハイドロゲル形成性製剤以外の各種製剤についても適用可能である。
　本発明の放出制御医薬組成物は、薬物とハイドロゲル形成高分子物質と親水性基剤とを混合し、成形することによって製造可能である。ここで、混合および成形は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。また、上記混合および／または成形の際に、所望により薬理学的に許容される担体を使用可能である。
　本発明の放出制御医薬組成物には、所望によりさらに各種医薬添加剤が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬添加剤としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、フィルムコート剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
　結合剤としては、例えば、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル（ＰＧ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、クエン酸、エデト酸ナトリウムが挙げられ、他の態様としてＢＨＴ、ＰＧ、およびアスコルビン酸ナトリウムが挙げられ、更なる態様として、ＢＨＴである。
　安定化剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黒色酸化鉄などが挙げられる。
　フィルムコート剤としては、例えば、通常製薬学的に使用される基剤、例えば、水溶性高分子、可塑剤、無機物またはこれらの混合物などが挙げられる。
　着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
　甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
　これらの担体又は製剤添加物は、１種または２種以上適宜組合せて使用可能である。これらの配合量としては、適量を使用することができる。
　以下に本発明の放出制御医薬組成物の製造法を説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
　本発明の放出制御医薬組成物は、例えば、乾式造粒、湿式造粒、流動層造粒、間歇造粒、攪拌造粒等、自体公知の方法により製造可能である。
　薬物を解砕または粉砕する方法としては、通常の解砕、粉砕法を採用できる。例えば、衝撃式粉砕機（ホソカワミクロン社製、ファインインパクトミル）、湿式乾式整粒機（パウレック社製、コーミル）、破砕式造粒機（ダルトン社製、パワーミル）が挙げられる。
　親水性基剤、ハイドロゲルを形成する高分子物質、または製剤添加物を粉砕する方法としては、通常の粉砕法を採用できる。例えば、衝撃式粉砕機（ホソカワミクロン社製、ファインインパクトミル、サンプルミル）、気流式粉砕機（ホーコス社製、ジェットミル）が挙げられる。
　薬物を造粒する方法としては、通常の造粒法を採用できる。例えば、流動層造粒法、間歇造粒法、攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、転動型流動層造粒法、押し出造粒法、破砕造粒法、乾式造粒法などが挙げられる。他の態様として、流動層造粒法、間歇造粒法、攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、転動型流動層造粒法、乾式造粒法であり、造粒することが可能ないずれの方法を用いてもよい。造粒装置としては、例えば流動層造粒機（例えばフローコーター、フロイント産業社製、ＧＰＣＧ、Ｇｌａｔｔ社製）、平滑な接粉部を有する水平回転円盤を備えた造粒コーティング装置［例えば、遠心流動造粒装置（例えばＣＦグラニュレーター、フロイント産業社製）］、通気部を有し、かつ表面が平滑な回転円盤を流動層の下部に設けた造粒コーティング装置（例えばスパイラフロー、ローターコンテナー付フローコーター、いずれもフロイント産業社製）、原料粉末をそのまま圧縮・成型・粗砕・整粒する乾式造粒装置（例えばローラーコンパクター、フロイント産業社製）などが挙げられる。
　乾式造粒で薬物を造粒する場合、例えば、乾式造粒機で薬物、ハイドロゲル形成高分子物質、親水性基剤、および賦形剤などの添加剤と共に圧縮・成型し、その後所望のサイズの造粒品が得られるよう粗砕・整粒を行えばよい。
　湿式造粒で薬物を造粒する場合、例えば、流動層造粒法で、薬物、ハイドロゲル形成高分子物質、親水性基剤、および賦形剤などの添加剤と共に流動させながら、親水性基剤及び結合剤を含有する液または水を必要量噴霧すればよい。親水性基剤を含有する液は、必須成分を水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解または分散して調製される。またこれらの溶媒を適宜混合し用いることも可能である。
　造粒時の水量としては、結合剤または製剤添加物を均一に溶解および／または懸濁（分散）できる量であれば特に制限されない。親水性基剤が固体状態で使用される場合、ハイドロゲル形成高分子物質を造粒できる量であれば特に制限されない。
　液体状態として使用する場合、ハイドロゲル形成高分子物質に対し通常１０重量％以下であり、他の態様として、８重量％以下であり、更に他の態様として５重量％以下である。造粒時の水添加方法としては、通常粉状の凝集魂と未処理状態の粉末からなる不均一なものにならない方法であれば特に制限されない。例えば、連続添加する連続噴霧法、造粒工程の途中で乾燥工程や更にシェーキング工程を設ける間歇噴霧法などが挙げられる。
　造粒時の水添加速度としては、通常粉状の凝集魂と未処理状態の粉末からなる不均一なものにならない速度であれば特に制限されない。例えば流動層造粒の場合、ハイドロゲル形成高分子物質に対し通常０．１重量％／分以上１重量％／分以下であり、他の態様として０．２重量％／分以上０．８重量％／分以下であり、更なる態様として、０．４重量％／分以上０．６重量％／分以下である。
　造粒時の粉体の温度としては、ハイドロゲル形成高分子物質の熱変性を誘起しない温度であれば特に制限されない。例えば２０℃乃至ハイドロゲル形成高分子物質の融点（６２℃以上６７℃以下）以下、他の態様として２０℃以上５０℃以下であり、更なる態様として２０℃以上３５℃以下であり、更に他の態様として２５℃以上３０℃以下である。
　薬物を造粒する際に用いる結合剤液の固形分濃度は、処方量として例えば１％以上２０％以下である。製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。
　結合剤を固体状態のまま造粒機内に投入し、結合液として水をスプレーしてもよく、溶解して結合剤液として噴霧しても良い。
　好ましい結合液の噴霧速度は、製造方法または製造するスケールにより異なるが、流動層造粒法により１ｋｇスケールで製造するとき、２ｇ／ｍｉｎ以上２０ｇ／ｍｉｎ以下であり、他の態様として、５ｇ／ｍｉｎ以上１５ｇ／ｍｉｎ以下である。
　造粒する際の好ましい品温は１５℃以上５０℃以下であり、他の態様として１５℃以上４０℃以下である。
　造粒物は、乾燥、熱処理などを施しても良い。
　乾燥工程としては、造粒物が乾燥される方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。乾燥装置としては、例えば、流動層造粒機（例えばフローコーター、フロイント産業社製、ＧＰＣＧ、Ｇｌａｔｔ社製）、平滑な接粉部を有する水平回転円盤を備えた造粒コーティング装置［例えば、遠心流動造粒装置（例えばＣＦグラニュレーター、フロイント産業社製）］、通気部を有し、かつ表面が平滑な回転円盤を流動層の下部に設けた造粒コーティング装置（例えばスパイラフロー、ローターコンテナー付フローコーター、いずれもフロイント産業社製）などが挙げられる。乾燥条件は通常造粒品が流動層内で乾燥される条件であれば特に制限されない。例えば乾燥吸気温度を５０℃とし造粒品温度が４０℃、他の態様として例えば乾燥吸気温度を４０℃とし造粒品温度が３０℃になるまで乾燥を行うと、造粒品の乾燥はほぼ終了する。乾燥方法には通風乾燥法、減圧乾燥法も適用することができる。
　造粒物は、整粒を施しても良い。
　整粒工程としては、造粒物が整粒される方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。整粒装置としては、例えば、篩、湿式乾式整粒機（パウレック社製、コーミル）、破砕式造粒機（ダルトン社製、パワーミル）などが挙げられる。整粒条件は、通常造粒物が所望のサイズに整粒される条件であれば特に制限されない。
　打錠方法としては、薬物、親水性基剤、ハイドロゲル形成高分子物質と適当な添加剤を混合後に圧縮成形し錠剤を得る直接打錠法、薬物、親水性基剤、ハイドロゲル形成高分子物質と添加剤を混合後に結合剤液を噴霧し造粒する湿式造粒や、薬物、親水性基剤、ハイドロゲル形成高分子物質、及び適当な低融点物質を混合後に加温し造粒する溶融造粒などの後に打錠する方法が挙げられる。
　打錠装置としては、例えばロータリー打錠機、単発打錠機などが挙げられるが、通常製薬学的に圧縮成形物（好適には錠剤）が製造される方法であれば、装置とも特に限定されない。
　打錠後に錠剤を乾燥しても良い。例えば、錠剤初期水分を２重量％／錠以下、他の態様として１．５重量％／錠以下、他の態様として０．９重量％／錠以下である。
　打錠後にパンコーティング機を用いて、例えば１錠当たり１重量％～５重量％フィルムコーティングしてもよい。
（２）幾何学的に配置した薬物核及び放出制御層からなる多層性製剤
　本発明の放出制御医薬組成物の一態様である多層性製剤は、薬物を含有する層及び放出制御層からなり、以下の構成：
ａ）層中５～９０Ｗ／Ｗ％（好ましくは１０～８５Ｗ／Ｗ％）の水溶性高分子を含有する混合物又は粒剤を圧縮することにより製造される、環境流体との接触で膨張する性質を有する第一層（層１）、
ｂ）第一層に隣接し、圧縮成形性に適した特性を有し、かつ予め決められた時間内に生理活性物質を放出するように設計された、水溶性高分子と他の賦形剤からなる、化合物Ａを含有する第二層（層２）、及び
ｃ）必要に応じて、一般的にゲル化及び／又は膨張し、次いで任意に崩壊する水溶性高分子を含み、かつ（層２）からの化合物Ａの放出を制御する機能を有する、（層２）に隣接する第三層（層３）
からなることを特徴とする、二層又は三層からなる放出制御製剤とすることができる。「環境流体」には、血液や胃腸液のような体液のほかに、例えば、溶出試験に使用されるような水溶液も含まれる。
　本発明の放出制御医薬組成物で使用することのできる多層性製剤の技術（手法）は、例えば、米国特許第4,839,177号明細書、米国特許第5,422,123号明細書、米国特許第5,780,057号明細書、米国特許第6,149,940号明細書、特開2005-162736号公報、及び特開2005-162737号公報に記載されており、本明細書には、前記明細書に記載された内容の全てが取り込まれる。前記多層性製剤は、米国特許第4,839,177号明細書及び米国特許第5,422,123号明細書に記載されているように、薬物を含有する（層２）を、薬物を含有しない又は随意に含有した（層１）及び（層３）で挟み込むことにより、医薬製剤からの薬物の放出速度を制御する点に特徴を有する。また、米国特許第5,780,057号明細書及び米国特許第6,149,940号明細書に記載されているように、前記多層性製剤は、体液と接触することにより、（層１）又は（層３）の少なくとも一方が急速に膨張した後、同様に（層２）が膨張、すなわち前記製剤の体積が著しく増大することにより、製剤はより長期間胃にとどまり、含有されている活性物質の大部分が、消化管上部で制御された方法により溶出・吸収される機能を有することが知られている。
　（層１）及び（層３）は同一の組成及び同一の機能特性を有していてもよく、又はそれらは異なる組成及び異なる特性を有していてもよい。（層１）及び（層３）が同一の機能特性と組成からなるとき、（層２）を挟み込むそれらの量及び厚みを変化させてもよい。（層１）及び（層３）の少なくとも一方は活性物質の溶出のバリアーとして作用し、すなわち（層２）に含有される化合物Ａが溶出又は拡散しない不浸透性であり、そして層の少なくとも一方は迅速に膨張、すなわちその体積が速く増大する特徴を有している。（層３）は、随意に薬物を含有し、（層２）とは異なる薬物放出を補助的に付与することもできる。
　（層１）、（層３）、及び（層２）で用いられる水溶性高分子は、製薬学的に許容され、かつ生体適合性であれば特に制限されない。かかる水溶性高分子は、水性液体中において、徐々に溶解する、及び／又は徐々にゲル化する、及び／又は速やかに若しくは異なった速度でゲル化し、次いで任意に崩壊してもよい。かかる水溶性高分子としては、具体的には、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、分子量が１，０００～４，０００，０００のヒプロメロース、分子量が２，０００～２，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー類、キトサン類、マンナン類、ガラクトマンナン類、キサンタン類、カラギーナン類、アミロース、アルギン酸、その塩及びその誘導体、ペクチン、アクリル酸塩類、メタクリル酸塩類、アクリル／メタクリル酸コポリマー類、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）ポリマー類、ポリビニルアルコール類、グルカン類、スクレログルカン（scleroglucan）類、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体類、エチルセルロース、メチルセルロース、あるいは一般的な水溶性セルロース誘導体などが挙げられる。好ましくは分子量が３，０００～２，０００，０００のヒプロメロースである。（層１）及び（層３）の水溶性高分子の配合量は、その重量に対し通常５～９０Ｗ／Ｗ％であり、好ましくは１０～８５Ｗ／Ｗ％であり、更に好ましくは２０～８０Ｗ／Ｗ％である。（層２）の水溶性高分子の配合量は、その重量に対し通常５～９０Ｗ／Ｗ％であり、好ましくは１０～８５Ｗ／Ｗ％である。
　（層１）及び（層３）の製造過程において、上述の水溶性高分子を有する医薬製剤の体積を速やかに増大させるために、層の濡れの程度を促進させる水溶性賦形剤を使用することができる。かかる水溶性賦形剤としては、例えば、架橋されたポリビニルピロリドン、低分子量あるいは中分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロース、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ及びその塩、並びにジビニルベンゼン／メタクリル酸カリウムコポリマー等、いわゆる極めて速やかに崩壊する賦形剤の群から選択されることが好ましい。
　賦形剤の配合量としては、層の１～９０Ｗ／Ｗ％以下であり、好ましくは５～５０Ｗ／Ｗ％である。
　必要に応じて、更に、界面活性剤（アニオン性、カチオン性、又は非イオン性界面活性剤）を用いて、濡れの程度を向上させることにより、環境流体と錠剤とをより速やかに馴染みやすくさせ、それにより製剤、特にゲル形成層をより速やかにゲル化させることができる。かかる物質としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、テトラデシルスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、セトマグルゴール（cetomagrogol）、ポロキサマー（poloxamer）、グリセリンモノステアレート、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、レシチン、又はいずれかの他の製薬学的に許容される界面活性剤などが挙げられる。
　必要に応じて、更に他の水和を調節する物質を用いることもできる。かかる物質としては、例えば、マンニトール、ラクトース、様々な由来のでんぷん、ソルビトール、キシリトール、微晶質セルロース及び／又は一般に医薬組成物への水又は水性液体の浸透を促進する物質のような希釈剤、又は、医薬製剤への水又は水性液体の浸透を遅らせるための、エチルセルロース、グリセリンモノステアレート、パルミテート、硬化又は非硬化植物油（例えば、硬化ヒマシ油、ワックス、モノグリセライド、ジグリセライド、トリグリセライド）のような疎水性希釈剤から選択される。好ましくはエチルセルロース又は硬化植物油を疎水性希釈剤として選択することが望ましい。
　（層１）及び（層３）に配合する疎水性希釈剤の量は、その重量に対し通常１～６０Ｗ／Ｗ％であり、好ましくは５～４０Ｗ／Ｗ％であり、更に好ましくは１０～３０Ｗ／Ｗ％である。
　製剤からの化合物Ａの放出速度を調整するために、必要に応じて、更に（層２）に微結晶セルロースや、デキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、キシリトール、クエン酸、乳糖、マンニトールなどの水溶性基剤を用いることもできる。
　（層２）に配合する微結晶セルロース及び／又は水溶性基剤の量は、その重量に対し通常５～９０Ｗ／Ｗ％であり、好ましくは１０～８０Ｗ／Ｗ％であり、更に好ましくは２０～７０Ｗ／Ｗ％である。
　本発明の多層性製剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、グリセリンモノステアレート、分子量４００～７，０００，０００のポリオキシエチレングリコール、硬化ヒマシ油、グリセリンベヘネート、モノグリセライド、ジグリセライド、トリグリセライドなどの滑沢剤、コロイドシリカ又はいずれかの他のシリカなどの流動化剤、結合剤、緩衝剤、吸収剤、並びに製薬学的許容される他の添加剤を含有することができる。
　本発明の多層性製剤は、粉末及び／又は粒剤を自体公知の製造技術を用いて混合し、圧縮成形する等の方法により製造することができる。二又は三層からなる医薬製剤（例えば錠剤）は、自体公知の方法により製造することができる。本発明の製剤は、例えば「多層」錠剤を製造することができる回転プレスを用いて製造することができる。打錠圧力は、通常７～５０ｋＮが好ましい。小さなスケールで錠剤を製造する場合、乳鉢・乳棒を用いてそれぞれの粉末及び／又は粒剤を調製し、オイルプレス型打錠機を用いて二又は三層からなる錠剤を製造することもできる。活性物質の含有量により、製剤の各層の厚みは異なっても良いが、好ましくは０．２～８ｍｍ、より好ましくは１～４ｍｍの範囲である。本発明の製剤は、例えば、高分子材料で被覆されたコーティング層をこの医薬組成物に適用してもよい。かかるコーティングは、有機性又は水性溶液を用いることにより、自体公知の方法により適用することができる。
　本発明の多層性製剤は、胃腸管の胃液及び／又は液体との接触でその体積を急速に増大させる。この体積の増大は、製剤の単一層又は幾つかの層に限定されていてもよい。前記製剤は、錠剤又は小さい錠剤又は小さい錠剤からなるゼラチンカプセルの形であってもよい。また、少なくとも２つの小さい錠剤は、同じ製剤中で組合わさっていてもよい。これらは、例えばウエハーカプセル又はゼラチンカプセル中に包装されていてもよい。当該製剤が小さい錠剤からなるとき、これらの各々は異なった又は同一の組成を有していてもよい。
（３）複数のガムを組合せたゲル製剤
　本発明の放出制御医薬組成物の一態様である複数のガムを組合せたゲル製剤は、少なくとも、化合物Ａとガム基剤とを含有することを特徴とし、当該ガム基剤は、ヘテロ多糖ガム及び環境流体（体液、試験管内溶解試験用水溶液等）に呈される時に前記ヘテロ多糖ゴムを橋かけ結合させることができるホモ多糖を含む徐放性賦形剤を意味する。また、当該徐放性賦形剤には、更に硫酸カルシウム及び／又は水溶性基剤を含むことができる。更にまた、当該ゲル製剤は、一般的に使用される賦形剤を含むことができる。
　本発明の放出制御医薬組成物で使用することのできる複数のガムを組合せたゲル製剤の技術（手法）は、例えば、米国特許第４，９９４，２７６号明細書、米国特許第５，１２８，１４３号明細書、米国特許第５，１３５，７５７号明細書、及び特許第２８３２２４８号明細書に記載されており、相乗性を示すヘテロ多糖類及びホモ多糖類の組合せ、例えば、２種若しくはそれ以上の多糖ガムの組合せを含むヘテロ分散性賦形剤は、いずれかのガム単独よりも高い粘度を有し、かつ迅速な水和を生じ、生成するゲルはより迅速に生成し、より硬くなることが知られている。本明細書には、前記明細書に記載された内容の全てが取り込まれる。
　用いられる「ヘテロ多糖」は、２種若しくはそれ以上の糖単位を含有する水溶性の多糖として定義される。かかるヘテロ多糖としては、分枝鎖状又は螺旋状の立体配置を有し、優れた吸水特性及び高い増粘性を有するものであれば特に制限されない。かかるヘテロ多糖としては、例えば、キサンタンガム及びその誘導体（例えば脱アシル化されたキサンタンガム）、カルボキシメチルエーテル、及びプロピレングリコールエステルが好ましい。好適には、高分子量（＞１０６）のキサンタンガムである。
　用いられる「ホモ多糖類」は、マンノースとガラクトースのみからなる多糖類であり、ヘテロ多糖と架橋を形成し得るものであれば特に制限されない。ガラクトースに対してマンノースの比率の高いローカストビーンガム（イナゴマメガム）は、他のガラクトマンナン（例えば、グアール及びヒドロキシプロピルグアール）に比べて特に好ましい。
　また、その他の天然に存在する多糖ガムもまた、本発明に有用である。そのような多糖には、アルギン酸誘導体、カラゲニン、トラガカントゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、これらのゴムのポリエチレングリコールエステル、キチン、キトサン、ムコ多糖、コンニャク、デンプン、置換デンプン、デンプン断片、デキストリン、分子量が約１０，０００ダルトンのブリティッシュガム、デキストランなどがある。デンプンは未変性の型（すなわち、ジャガイモ、米、バナナなどのようなゲル化していないデンプン、又は半合成デンプン若しくはゲル化デンプン）でもよい。
　「ヘテロ多糖」及び「ホモ多糖」の組合せとしては、キサンタンガムとイナゴマメガムとの組合せが特に好ましい。「ヘテロ多糖」と「ホモ多糖」との配合割合としては、望ましいゲル強度を増加させるのに有効な量であれば特に制限されない。かかる割合としては、ヘテロ多糖ガム対ホモ多糖ガムの比が約３：１～約１：３であり、更に好ましくは約１：１である。
　用いられる水溶性カチオン性橋かけ結合剤としては、製薬学的に許容され、かつ１価又は多価の金属カチオンであれば特に制限されない。かかる結合剤としては、例えば、硫酸カルシウムなどが挙げられる。
　用いられる水溶性基剤としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、デキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、キシリトール、クエン酸などが挙げられる。
　本発明の複数のガムを組合せたゲル製剤としては、例えば、錠剤など製剤学的に許容される経口投与剤の形態として製造される。このような製剤としては、（１）ヘテロ多糖ガムと、環境流体に呈される時に前記ヘテロ多糖ガムを橋かけ結合させることができるホモ多糖とを製剤学的に許容され得る水溶性基剤と共に所望の割合で乾燥混合し、（２）これら混合物を湿潤造粒し、（３）造粒した顆粒を乾燥し、そして（４）乾燥した顆粒を粉砕して所望する粒子寸法を有する徐放性賦形剤を得た後、この徐放性賦形剤を（５）化合物Ａと共に造粒し、（６）生じた顆粒を乾燥し、次に、（７）例えば、滑沢剤などの一般的な賦形剤を加え、この混合物を、次に例えば、（８）錠剤に圧縮成形する。また、別の態様では、徐放性賦形剤及び化合物Ａの混合物をガムを破壊せずにその水和を遅らせるのに充分な量の疎水性物質（例えば、エチルセルロース等）の溶液と共に造粒することもできる。その後、更に一般的な賦形剤（例えば、滑沢剤）を加え、該混合物を、例えば錠剤に圧縮成形する。
　湿潤造粒とは、所定量のヘテロ多糖ガム、ホモ多糖ガム、カチオン性橋かけ結合剤、及び水溶性基剤を均一に混合し、その後、例えば、水、プロピレングリコール、グリセロール、アルコールなどの湿潤剤を加えて湿った塊体を製造し、乾燥後、塊体を一般的装置を用いて粉砕することにより、所定粒子径を有する造粒物を調製することである。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸などが挙げられる。疎水性物質の徐放性賦形剤中への配合方法としては、例えば、疎水性物質を有機溶媒中に溶解及び／又は分散させた溶液を用いて、前述の造流物と共に更に造粒することが挙げられる。
　疎水性物質としては、例えば、エチルセルロースなど製剤学的に許容され得る疎水性セルロース物質などが挙げられる。
　各種成分の組合せ及び混合比率は特に限定されるものではないが、好適な例としては、「ヘテロ多糖」としてキサンタンガム及び「ホモ多糖」としてイナゴマメガムを配合比約１：１の割合で製剤全重量に対して約５～約６０Ｗ／Ｗ％配合し、更に「水溶性カチオン性橋かけ結合剤」として硫酸カルシウムを約１０Ｗ／Ｗ％以下、「不活性稀釈剤」としてデキストロースを約３０～約７０Ｗ／Ｗ％を配合することが挙げられる。放出速度の調節のため、「疎水性物質」を添加することも可能であり、例えば、エチルセルロースを約５～約１０Ｗ／Ｗ％配合することもできる。
（４）浸透圧ポンプ型製剤
　浸透圧ポンプ型製剤は、液体の自由拡散は許容するが、薬物や浸透圧剤の自由拡散は許容しない半透膜を通して、製剤中へ液体を浸入させるための駆動力を発生させるために、浸透圧を利用する製剤である。従って、浸透圧システムの作用は、ｐＨに依存せず、該製剤が胃腸管を通過し、異なるｐＨ値を有する環境においても長時間に亘り一定の速度で薬物を持続的に放出することができる点に特徴を有する。
　本製剤については、サンテュス（Santus）とベーカー（Baker）執筆の「オスモチック・ドラッグ・デリバリ：ア・レビュー・オブ・ザ・パテント・リタラチャー（Osmotic drug delivery：a review of the patent literature）」、ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース（Journal of Controlled Release）、35、p.1－21、（1995）に報告されている。また、本製剤については、米国特許第3,845,770号明細書、米国特許第3,916,899号明細書、米国特許第3,995,631号明細書、米国特許第4,008,719号明細書、米国特許第4,111,202号明細書、米国特許第4,160,020号明細書、米国特許第4,327,725号明細書、米国特許第4,519,801号明細書、米国特許第4,578,075号明細書、米国特許第4,681,583号明細書、米国特許第5,019,397号明細書及び米国特許第5,156,850号明細書に記載されており、本明細書には、当該明細書に記載された内容の全てが取り込まれる。
　浸透圧ポンプ型製剤は、化合物Ａを含有する薬物層と、プッシュ層とからなる二層錠型圧縮コアに、水や外部液体は透過するが、薬物、浸透圧剤、あるいはオスモポリマーなどは透過しない半透膜をコーティングしてなる製剤である。半透膜には製剤内部と外部環境とを接続させるための少なくとも一つの薬物送達口（drug delivery orifice）を設けている。従って、浸透圧ポンプ型製剤は、経口的に摂取された後、水などの液体が半透膜を透過し製剤内部へ浸透し、発生する浸透圧作用により、化合物Ａが薬物送達口を通して、長時間に亘り一定の速度で持続的に放出されるという機構を有している。
　薬物層は、製薬学的に許容される添加物との混合物の状態で化合物Ａを含んでいる。
　プッシュ層は後で詳細に説明するとおり、浸透圧活性成分（osmotic active component）（単数又は複数）を含むが、化合物Ａを含まない。プッシュ層中の浸透圧活性成分（単数又は複数）は代表的には浸透圧剤及び一つ又はそれ以上のオスモポリマー（osmopolymer）から構成される。ここで「オスモポリマー」とは、薬物送達口を通して化合物Ａを放出するために、液体吸収時に膨潤を示す比較的大きい分子量を有するポリマーを意味する。
　用いられる半透膜としては、水や生体液のような外部液体の透過性は高いが、化合物Ａ、浸透圧剤、オスモポリマーなどの透過性は実質的に不透過性であるものであれば特に制限されない。なお、かかる半透膜は、本質的に非浸食性（nonerodible）であり、そして生体内においては不溶性である。
　半透膜を形成するために用いられる高分子としては、半透性単独重合体、半透性共重合体などが挙げられる。かかる重合体の材料は、セルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステル－エーテル等のセルロース系高分子が用いられる。セルロース系高分子は、アンヒドログルコース単位の置換度（degree of substitution）（ＤＳ）が０より大きく３以下のものが用いられる。置換度（ＤＳ）は、置換基によって置換されている又は他の基に転化されているアンヒドログルコース単位上に元は存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。アンヒドログルコース単位は、アシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカルボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、半透性ポリマー形成基などのような基（ここで、有機成分は１～１２個の炭素原子、好ましくは１～８個の炭素原子を含有する）で部分的に又は完全に置換されていることができる。
　半透性組成物は代表的には、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ－、ジ－及びトリ－セルロースアルカニレート、モノ－、ジ－及びトリ－アルケニレート、モノ－、ジ－及びトリ－アロイレートなどからなる群から一種又は二種以上選択された成分が用いられる。代表的なポリマーとしては、１．８～２．３のＤＳと３２～３９．９％のアセチル含量を有するセルロースアセテート、１～２のＤＳと２１～３５％のアセチル含量を有するセルロースジアセテート、２～３のＤＳと３４～４４．８％のアセチル含量を有するセルローストリアセテートなどが挙げられる。
　更に具体的なセルロース系ポリマーとしては、１．８のＤＳと３８．５％のプロピオニル含量を有するセルロースプロピオネート、１．５～７％のアセチル含量と３９～４２％のアセチル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート、２．５～３％のアセチル含量、３９．２～４５％の平均プロピオニル含量、及び２．８～５．４％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート、１．８のＤＳ、１３～１５％のアセチル含量、及び３４～３９％のブチリル含量を有するセルロースアセテートブチレート、２～２９％のアセチル含量、１７～５３％のブチリル含量、及び０．５～４７％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートブチレート、２．６～３のＤＳを有するセルローストリアシレート、例えば、セルローストリバレレート、セルローストリラメート（cellulose trilamate）、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエート及びセルローストリプロピオネート、２．２～２．６のＤＳを有するセルロースジエステル、例えば、セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレートなど、あるいは混合セルロースエステル、例えば、セルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘプタノエートなどが挙げられる。半透性ポリマーについては、米国特許第4,077,407号に記載されており、また該ポリマーはエンサイクロペディア・オブ・ポリマー・サイエンス・アンド・テクノロジー（Encyclopedia of Polymer Science and Technology）第３巻、第325～354頁（1964年）、インターサイエンス・パブリッシャーズ社（Interscience Publishers Inc.）、ニューヨーク、ＮＹ州、に記載の方法により合成し、入手することができる。用いられるポリマーの配合割合としては、水や生体液のような外部液体透過性は高いが、化合物Ａ、浸透圧剤、オスモポリマーなどの透過性は実質的に不透過性とできる量であれば特に制限されないが、好ましくは薬物層及びプッシュ層からなる二層圧縮コアの重量に対して、６～２０Ｗ／Ｗ％であり、更に好ましくは８～１８Ｗ／Ｗ％である。
　半透膜を形成するための半透性ポリマーとしては、更に、セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースジメチルアミノアセテート、半透性ポリウレタン、半透性スルホン化ポリスチレン、あるいは米国特許第3,173,876号明細書、米国特許第3,276,586号明細書、米国特許第3,541,005号明細書、米国特許第3,541,006号明細書及び米国特許第3,546,142号明細書に開示されている、アニオンとカチオンとから共沈により形成され、架橋された選択的半透性ポリマー、米国特許第3,133,132号明細書に開示されている、半透性ポリマー、半透性ポリスチレン誘導体、半透性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、半透性ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）、及び半透壁を透過する際の大気当たりの静水圧差又は浸透圧差として表わされ、１０－５～１０－２（ｃｃ　ｍＬ／ｃｍ　ｈｒ　ａｔｍ）の液透過度を示す半透性ポリマーが含まれる。これらポリマーは、米国特許第3,845,770号明細書、米国特許第3,916,899号明細書及び米国特許第4,160,020号明細書に記載されており、又はハンドブック・オブ・コモン・ポリマーズ（Handbook of Common Polymers）、スコット（Scott）とロフ（Roff）、1971年、CRCプレス、クリーブランド、OH州、に報告されている。
　半透膜にはフラックス調整剤（flux-regulating agent）が含まれていてもよい。ここで「フラックス調整剤」とは、半透膜を通る液体透過度又は液量を調整するのを助けるために添加される物質を意味する。すなわち「フラックス調整剤」には、フラックスを向上させる作用を有する物質（以下、フラックス向上剤という）又はフラックスを低下させる作用を有する物質（以下、フラックス低下剤という）が含まれる。フラックス向上剤は、本質的に親水性であり、フラックス低下剤は、本質的に疎水性である。かかるフラックス調整剤としては、例えば多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステルなどが挙げられる。
　代表的なフラックス向上剤としては、ポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００など；低分子量グリコール、例えば、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、及びポリアミレングリコール；ポリアルキレンジオール、例えば、ポリ（１，３－プロパンジオール）、ポリ（１，４－ブタンジオール）、ポリ（１，６－ヘキサンジオール）など；脂肪酸、例えば、１，３－ブチレングリコール、１，４－ペンタメチレングリコール、１，４－ヘキサメチレングリコールなど；アルキレントリオール、例えば、グリセリン、１，２，３－ブタントリオール、１，２，４－ヘキサントリオール、１，３，６－ヘキサントリオールなど；エステル、例えば、エチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、グリセロールアセテートエステルなど；を包含する。好ましいフラックス向上剤としては、プルロニック類［pluronic（商標名）］（BASF社製）として知られるプロピレングリコールの二官能性ブロック共重合体ポリオキシアルキレン又はその誘導体が含まれる。代表的なフラックス低下剤としては、アルキル又はアルコキシで置換された又はアルキルとアルコキシ基の両方で置換されたフタレート、例えば、ジエチルフタレート、ジメトキシエチルフタレート、ジメチルフタレート、及び［ジ（２－エチルヘキシル）フタレート］、アリールフタレート、例えば、トリフェニルフタレート、及びブチルベンジルフタレート；不溶性塩、例えば、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、燐酸カルシウム、など；不溶性酸化物、例えば、酸化チタン；粉体、粒体などの形態のポリマー、例えば、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネート、及びポリスルホン；エステル、例えば、長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステル；不活性でかつ水不透過性の充填剤；セルロース系半透膜形成材料と適合性の樹脂、などを包含する。
　半透膜に含まれる「フラックス調整剤」の配合量としては、約０．０１～約２０Ｗ／Ｗ％又はそれ以上である。
　半透膜の中には、半透膜に可塑性、柔軟性及び伸び性質を付与するため、半透膜を脆くないものにするため、あるいは引裂強さを付与するために、フタレート系可塑剤、例えば、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、炭素数６～１１の直鎖フタレート、ジ－イソノニルフタレート、ジ－イソデシルフタレートなどが含まれていてもよい。かかる可塑剤としては、非フタレート、例えば、トリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレート（epoxidized tallate）、トリイソオクチルトリメリテート、トリイソノニルトリメリテート、スクロースアセテートイソブチレート、エポキシ化大豆油などが挙げられる。
　半透膜に含まれる可塑剤の配合量としては、約０．０１～２０Ｗ／Ｗ％又はそれ以上である。
　用いられるプッシュ層は、薬物層との接触積層配置の状態にある。プッシュ層には、化合物Ａを、製剤の出口を通して押出すために、水性液体又は生体液を吸収して膨潤するオスモポリマーが含まれる。ここで「オスモポリマー」とは、水又は水性の生物学的液体と相互作用して高度に膨潤又は膨張する作用を有するポリマーを意味する。かかるオスモポリマーとしては、好ましくは膨張可能であり、２～５０倍の体積増加を示す親水性ポリマーである。オスモポリマーは架橋されていても、架橋されていなくてもよいが、好ましい態様において、製剤から出るには大きすぎるほどに拡大されたポリマー網目構造を生じるように、少なくとも軽く架橋されているものが好適である。用いられる「オスモポリマー」の配合量としては、薬物層中の薬物の特性、含有量等の因子により左右されるが、膨潤することにより薬物層の薬物を所望の溶出速度で溶出することができる量であれば特に限定されないが、好ましくは３０ｍｇ以上であり、更に好ましくは５０ｍｇ以上含有することが好ましい。配合割合はプッシュ層の重量に対し４０～８０Ｗ／Ｗ％である。
　用いられる「オスモポリマー」としては、ポリエチレンオキサイドによって代表される数平均分子量１，０００，０００～１５，０００，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキサイド）、又は数平均分子量５００，０００～３，５００，０００のポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）（ここで、アルカリはナトリウム、カリウム又はリチウムである）から選択された成分が含まれる。更に、例えば、ハイドロゲルを形成するポリマーを含むオスモポリマー、例えば、カーボポール（Carbopol）（登録商標）、酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレンとして知られているポリアリルスクロースで架橋されたアクリルポリマー、分子量２５０，０００～４，０００，０００のカルボキシビニルポリマー；シアナマー（Cyanamer）（登録商標）ポリアクリルアミド；架橋された水膨潤性無水インデンマレイン酸ポリマー；分子量８０，０００～２００，０００のグッドライト（Good－rite）（登録商標）ポリアクリル酸；アクアキープス（Aqua－Keeps）（登録商標）、ジエステル架橋ポリグルカンのような縮合グルコース単位から成るアクリレートポリマーポリサッカライド；などが挙げられる。ハイドロゲルを形成するポリマーとしては、米国特許第3,865,108号明細書、米国特許第4,002,173号明細書、米国特許第4,207,893号明細書に記載されており、又はハンドブック・オブ・コモン・ポリマーズ、スコットとロフ、ケミカル・ラバー社（Chemical Rubber Co.）、クリーブランド、OH州、に報告されている。
　用いられる浸透圧剤（osmoagent）［他に浸透圧溶質（osmotic solute）、浸透有効剤（osmotically effective agent）ともいう］としては、化合物Ａを含有する薬物層とプッシュ層の両方の層中に含まれていてもよく、半透膜を介して浸透圧勾配を示すものであれば特に制限されない。かかる浸透圧剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性燐酸カリウム、マンニトール、グルコース、ラクトース、ソルビトール、無機塩、有機塩及び炭水化物からなる群から選択された一種又は二種以上の成分が挙げられる。用いられる浸透圧剤の配合量は、プッシュ層重量に対して１５～４０Ｗ／Ｗ％である。
　該製剤構成要素を製造するために適する溶媒としては、システムの中に使用される物質に有害な影響を与えない水性又は不活性有機溶媒が挙げられる。溶媒は広くは、水性溶剤、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環式、芳香族、複素環式溶媒及びそれらの混合物からなる群から選ばれた成分を包含する。代表的な溶媒としては、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ－ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、塩化ナトリウムや塩化カルシウムなどの無機塩を含有する水性溶剤、及びそれらの混合物例えばアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメタノール、及び二塩化エチレンとメタノール、を包含する。
　用いられる薬物層としては、薬理学的に治療又は予防に有効な量の化合物Ａ、及び徐放性医薬組成物用担体からなる医薬組成物から構成される。かかる徐放性医薬組成物用担体としては、親水性ポリマーを含んでいてもよい。
　かかる親水性ポリマーとは、化合物Ａを、一定の放出速度で放出する作用を提供する。かかるポリマーとしては、数平均分子量１００，０００～７５０，０００のポリ（アルキレンオキサイド）、例えば、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（メチレンオキサイド）、ポリ（ブチレンオキサイド）及びポリ（ヘキシレンオキサイド）；数平均分子量４０，０００～４００，０００のポリ（カルボキシメチルセルロース）、代表的には、ポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）、あるいはポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）が挙げられる。薬物組成物は、製剤の送達特性を向上させるために、数平均分子量９，２００～１２５，０００のヒドロキシプロピルアルキルセルロース、代表的には、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース及びヒドロキシプロピルペンチルセルロース；及び製剤の流動性（flow properties）を向上させるために、数平均分子量７，０００～７５，０００のポリ（ビニルピロリドン）を含むことができる。かかるポリマーの中でも、数平均分子量100,000～300,000のポリ（エチレンオキサイド）が特に好ましい。用いられる親水性ポリマーの配合割合は、含有する薬物の物理化学的特性、含有量等の因子により左右されるが、薬物層の重量に比し４０～９０Ｗ／Ｗ％である。
　所望により、界面活性剤あるいは崩壊剤が薬物層の中に配合されていてもよい。界面活性剤としては、ＨＬＢ値が約１０～２５を示すもの、例えば、ポリエチレングリコール４００モノステアレート、ポリオキシエチレン－４－ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン－２０－ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン－２０－ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン－２０－モノラウレート、ポリオキシエチレン－４０－ステアレート、オレイン酸ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、澱粉、クレー、セルロース、アルギン及びガム及び架橋された澱粉、セルロース及びポリマーから選択されてもよい。代表的には、コーンスターチ、ポテトスターチ、クロスカルメロース（croscarmelose）、クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム、ビーガム（Veegum）ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアーガムなどが挙げられる。
　パンコーティング（pan coating）は、製剤表面に薬物放出のための出口（exit orifice）を設置する工程前の製剤を製造するために使用することができる。パンコーティングシステムにおいては、半透膜を形成する組成物は、回転パンの中で転動する薬物層とプッシュ層とから構成される二層圧縮コアの表面に、半透膜を吹き付けることによって付着（被覆）される。また、当該技術分野における周知慣用の技術により、前記圧縮コアを半透膜で被覆することに使用することができる。半透膜を被覆後は、半透膜は強制通風炉又は温度・湿度をコントロールした炉において、半透膜を乾燥することにより、被覆の際、使用した溶媒（単数又は複数）を製剤から取り除くことができる。ここでの乾燥条件は、入手可能な装置、周囲条件、溶媒、コーティング剤、コーティング厚さなどに基づいて、適宜選択することができる。
　該放出制御医薬組成物は、自体公知の方法により製造される。例えば、製剤は湿式造粒技術により製造することもできる。湿式造粒技術については、造粒用溶液として変性無水アルコール等の有機溶媒を使用し、薬物と徐放性医薬組成物用担体をブレンドする。残りの成分については、上記溶媒等、造粒用溶液の一部分の中に溶解することができ、別途調製した湿潤混合物を薬物混合物と混合機内で連続混合を伴い、徐々に添加する。次に、造粒用溶液を湿潤混合物が生成されるまで添加し、その湿塊混合物はオーブントレー上で予め設置されたスクリーンにより篩過される。次に、混合物は強制通風炉内で２４℃～３５℃付近の温度で約１８～約２４時間乾燥される。次に、その乾燥粒体のサイズを調整する。次に、その薬物粒体に、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を添加し、その粒体を微粉砕ジャーの中に入れ、ジャーミルで約10分間混合する。その組成物を、例えばマネスティ（Manesty）（登録商標）プレス機又はコーシュ（Korsch）ＬＣＴプレス機で層状にプレスする。二層コアは、はじめに薬物含有層をプレスし、次に湿式造粒技術により同様に製造したプッシュ層組成物を薬物含有層に対してプレスする。製剤の薬物層端部に、一つ又は二以上の出口を開ける。そして完成製剤を提供するために製剤上に場合によって水溶性オーバーコート［それは着色されてもよい（例えば、オパドライ（Opadry）着色コーティング）又は透明でもよい（例えば、オパドライクリア）］が適用されてもよい。
　該放出制御医薬組成物には、少なくとも一つの出口が設けられる。この出口（単数又は複数）を通して圧縮コアにより製剤から薬剤が一様に放出される。出口は製剤の製造中に又は使用の液体環境下での製剤による薬物送達中に設けられることができる。用語「出口」、「送達口」又は「薬物送達口」、及びここに使用されている他の似た用語は、通路、開口、オリフィス、及び内腔（bore）からなる群より選ばれた用語を包含する。また、この表現は、外壁から、浸食したり又は溶解したり又は浸出されたりする物質又はポリマーから形成される口を包含する。
　この物質又はポリマーは、例えば、半透膜の中の浸食性ポリ（グリコール酸）又はポリ（乳酸）；ゼラチン状フィラメント；水除去性ポリ（ビニルアルコール）；浸出性化合物、例えば、無機及び有機の塩、酸化物又は炭水化物からなる群から選ばれた流体除去性の細孔形成物質を包含してもよい。出口（単数又は複数）は、ソルビトール、乳糖、果糖、ブドウ糖、マンノース、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、及びマンニトールからなる群から選択された一種又は二種以上の成分を浸出させて、薬物を一定に放出制御することができる程度の大きさの細孔の出口を設けることにより形成する。出口は、製剤からの薬物の一定放出のため、円形、矩形、正方形、楕円等、いずれかの形状を有することができる。製剤は、一つ又は二以上の出口をある一定の間隔で、あるいは製剤の一つ又は二以上の表面に有して設置される。出口径は圧縮コアと協働して薬物の放出制御を可能とするならば特に限定されないが、好ましくは０．３ｍｍから０．６ｍｍである。出口の形成には、機械的孔あけ又はレーザー孔あけを含めて、半透膜を貫通する孔あけが使用される。かかる出口あるいはかかる出口を形成する装置は、米国特許第3,916,899号明細書にテウエス（Theeuwes）とヒグチにより、あるいは米国特許第4,088,864号明細書にテウエス等によって開示されており、本明細書には、それら特許において記載された内容の全てが取り込まれる。
（５）膨潤性高分子を用いた製剤
　本発明の放出制御医薬組成物の一態様である膨潤性高分子を用いた製剤は、水の吸収時に膨潤する高分子量の水溶性のポリマーを含む放出制御製剤である。
　本発明の放出制御製剤で使用することのできる膨潤性高分子を用いた製剤の技術は、例えば米国特許第6,340,475号明細書、米国特許第5,972,389号明細書、米国特許第5,582,837号明細書、米国特許第5,007,790号明細書に記載されており、本明細書には、前記明細書に記載された全ての内容が取り込まれる。
　用いられる「水の吸収時に膨潤する高分子量の水溶性のポリマー」は、製薬学的に許容され、水の吸収時に寸法的に制限無く膨潤し、薬物を持続的に放出させるものであれば特に制限されない。かかるポリマーとしては、好ましくは重量分子量約４，５００，０００以上のポリマーであり、更に好ましくは重量分子量約４，５００，０００～約１０，０００，０００のポリマーであり、重量分子量約５，０００，０００～約８，０００，０００のポリマーが特に好適である。
　かかるポリマーとしては、セルロースポリマー及びそれらの誘導体、多糖類及びそれらの誘導体、ポリアルキレンオキサイド、架橋されたポリアクリル酸及びそれらの誘導体が挙げられる。ここで用語「セルロース」は、アンヒドログルコースの線状ポリマーを表す。好ましいセルロースポリマーは、胃腸管内で溶解し、アルキル置換されたセルロースポリマーである。好ましいアルキル置換されたセルロース誘導体は、各々１～３個の炭素原子のアルキル基で置換されたものである。かかるポリマーとしては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。好ましい粘度としては、２０℃　２％の水溶液として、その粘度が約100～約110,000cpsの範囲内にあるものを含む。他の種類は、２０℃　１％の水溶液として、その粘度が約1,000～約4,000cpsの範囲内にあるものを含む。特に好ましいアルキル置換されたセルロースは、ヒドロキシエチルセルロース及びヒプロメロースである。好ましいヒドロキシエチルセルロースは、ナトラゾール（商品名：NATRASOL）２５０ＨＸ　ＮＦが挙げられる。
　更にかかるポリマーとして特に好ましいものは、ポリアルキレンオキサイド誘導体が挙げられるが、更に好ましいポリアルキレンオキサイドとしては、ポリエチレンオキサイドであり、非置換のエチレンオキサイドの線状ポリマーを意味する。好ましいポリエチレンオキサイドは、約９００，０００～約８，０００，０００の範囲内の重量平均分子量を有するものである。好ましい粘度範囲は、２０℃　２％の水溶液として、その粘度が約50～約2,000,000cpsの範囲内にあるものを含む。好ましいポリエチレンオキサイドは、ポリオックス（商品名：POLYOX）であり、グレードＷＳＲ　Ｃｏａｇｕｌａｎｔ及びグレードＷＳＲ　３０３を挙げることができる。
　更にかかるポリマーの例として、天然及び変性された（半合成）両方の多糖類ガムがあり、例えば、デキストラン、キサンタンガム、ゲラン（gellan）ガム、ウェラン（welan）ガム、及びランサン（rhamsan）ガムが挙げられ、キサンタンガムが好ましい。有用性が最も高い架橋されたポリアクリル酸は、それらの性質が、アルキル置換されたセルロース及びポリアルキレンオキサイドポリマーに対して上述したものと同様のものである。好ましい架橋されたポリアクリル酸は、２５℃で１％の水溶液として、その粘度が約4,000～約40,000cpsまでの範囲内に含まれるものである。特に好ましい例は、カーボポール（商品名：CARBOPOL）ＮＦグレード９７１Ｐ、９７４Ｐ及び９３４Ｐ、あるいはスターチ、アクリレート及びアクリルアミドのコポリマーであるウォーターロック（商品名：WATER LOCK）が挙げられる。
　「水の吸収時に膨潤する高分子量の水溶性のポリマー」の製剤全体に対する配合割合は特に限定されないが、好ましくは約１～約９５Ｗ／Ｗ％の範囲である。
　放出制御医薬組成物としては、例えば錠剤、粒子、タブレット又はカプセル中に内包可能な粒子など製剤学的に許容される経口固体薬用量形態として製造される。現在好ましい投与形は、例えば、２個又は３個の薬物含有ポリマー粒子（ペレット）を０号ゼラチンカプセルに内包させたものである。０号ゼラチンカプセル中に２個のペレットを内包するためのペレットの大きさは、６．６ｍｍ又は６．７ｍｍ（又は、より一般には６．５ｍｍ～７ｍｍ）の直径、及び９．５ｍｍ又は１０．２５ｍｍ（又は、より一般には、９ｍｍ～１２ｍｍ）の長さが好ましい。０号ゼラチンカプセル中に３個のペレットを内包するためのペレットの大きさは、直径６．６ｍｍ、長さ７ｍｍが好ましい。００号のゼラチンカプセルに２個のペレットを内包するためのペレットは、直径７．５ｍｍ、長さ１１．５ｍｍが好ましい。００号のゼラチンカプセルに３個のペレットを内包するためのペレットは、直径７．５ｍｍ、長さ７．５ｍｍが好ましい。現在好ましい他の投与形は、長さ１８ｍｍ～２２ｍｍ、幅６．５ｍｍ～７．８ｍｍ、高さ６．２ｍｍ～７．５ｍｍの大きさを有するタブレットであり、タブレットの長さ、幅及び高さの好ましい組合せは、長さ２０ｍｍ、幅６．７ｍｍ、及び高さ６．４ｍｍである。これらは、単なる例示であり、形及びサイズは、かなりの程度で変えることができる。
　粒状の薬物／ポリマー混合物又は薬物を含浸したポリマーマトリクスは、自体公知の方法により、種々の混合、細分及び製作技術によって製造することができる。例えば、適当な臼杵を用いる直接的圧縮、射出又は圧縮成形が挙げられる。圧縮成形時には、滑沢剤を添加してもよい。滑沢剤としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが挙げられるが、特にステアリン酸マグネシウムが好適である。滑沢剤の配合量は、放出制御医薬組成物全重量に対し０．２５～３Ｗ／Ｗ％であり、好ましくは１Ｗ／Ｗ％未満である。また、他の滑沢剤としては、水素化植物油、水素化され精製されたステアリン酸及びパルミチン酸のトリグリセリドが好ましく、その配合量は放出制御医薬組成物の重量に対し約１～５Ｗ／Ｗ％であり、最も好ましくは約２Ｗ／Ｗ％である。
　前述した各種成分の最適な組合せとしては、「水の吸収時に膨潤する高分子量の水溶性のポリマー」として重量平均分子量約２，０００，０００～約７，０００，０００の範囲内を有するポリエチレンオキサイドを全重量に対して約９０～約９７Ｗ／Ｗ％、及び「滑沢剤」としてステアリン酸マグネシウムを放出制御医薬組成物全重量に対して約２Ｗ／Ｗ％未満配合することが挙げられる。また、水溶性ポリマーを例えば２種配合する組合せとしては、約９００，０００～約７，０００，０００の範囲内の重量平均分子量を有するポリエチレンオキサイドと２０℃　２％の水溶液として、その粘度が約３～約１０，０００　ｃｐｓを有するヒプロメロースを配合比約１：１の割合で各々約４８Ｗ／Ｗ％配合することが挙げられる。
　本製剤は、膨潤することにより胃内に滞留することが期待される。
（６）水溶性高分子を用いたマトリクス製剤
　本発明の放出制御医薬組成物の一態様である水溶性高分子を用いたマトリクス製剤は、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）のような水溶性高分子に薬物が均一に分散している放出制御製剤である。
　本発明の放出制御錠剤で使用することのできるマトリクス製剤の技術（手法）は、例えば、国際公開第９３／１６６８６号パンフレットに記載されており、本明細書には、前記明細書に記載された内容の全てが取り込まれる。
　水溶性高分子であるヒプロメロースは、水と接触すると水和し、マトリクス表面にハイドロゲル層を形成する。マトリクス表面に形成された薬物を含むゲル層が徐々に溶解・浸食することにより薬物を放出する。本発明のマトリクス製剤は、この水との接触、薬物を含むゲル層の形成、ゲル層の溶解・浸食を繰り返すことにより薬物を徐放する特徴を有する。
　本発明のマトリクス製剤は、水溶性高分子からなる徐放性賦形剤と他の不活性な希釈剤と生理活性物質が均一に分散する特徴を有する。用いられる水溶性高分子は環境流体に呈される時に、徐々にゲル化及び／又は浸食及び／又は溶解及び／又は崩壊するものであれば特に制限されない。かかる水溶性高分子としては、分子量が１，０００～４，０００，０００のヒプロメロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、分子量が２，０００～２，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、メタノール／ジクロルメタン混液（１：１）に溶解した１０％溶液の表示動粘度（２０℃における）が３０～２００（ｍｍ２／ｓ）であるヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシビニルポリマー類、キトサン類、マンナン類、ガラクトマンナン類、キサンタン類、カラギーナン類、アミロース、アルギン酸、その塩及びその誘導体、ペクチン、アクリル酸塩類、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）ポリマー類、ポリビニルアルコール類、ポリビニルピロリドン、グルカン類、スクレログルカン（scleroglucan）類、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体類、メチルセルロース、かつ一般的な水溶性セルロース誘導体が挙げられる。好ましくは分子量１，０００～２，０００，０００のヒプロメロース又は、０．５％水溶液（２５℃）が３，０００～４５，０００ｃｐｓのカルボキシビニルポリマーであり、更に好ましくは分子量１０，０００～１，０００，０００のヒプロメロース又は０．５％水溶液の粘度（２５℃）が４，０００～４０，０００ｃｐｓのカルボキシビニルポリマーである。水溶性高分子の量としては製剤単位当たり１０Ｗ／Ｗ％以上であり、好ましくは３０Ｗ／Ｗ％以上であり、更に好ましくは７０Ｗ／Ｗ％以上である。なお、上記水溶性高分子は、１種又はそれ以上を組合せて適宜適量添加することができる。
　本発明のマトリクス製剤には、各種医薬賦形剤が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬賦形剤としては、製薬的に許容され、医薬添加物として使用される賦形剤であれば特に制限されない。例えば、希釈剤、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤などが使用される。希釈剤は、以下の物質の群：マンニトール、ラクトース、様々な由来のでんぷん、ソルビトール、キシリトール、クエン酸、微晶質セルロース及び／又は一般に医薬製剤への水又は水性液体の浸透を促進する希釈剤から選択される。結合剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アラビアガムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、コーンスターチ、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば、重曹などが挙げられる。人工甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。なお、医薬賦形剤としては、１種又はそれ以上組合せて適宜適量添加することができる。
　本発明のマトリクス製剤は、自体公知の方法により製造することができる。かかる製剤のうち錠剤に関しては、一般的に用いられ、かつ当業者に公知の錠剤化の方法に従って製造することができる。通常は、作業打錠力は３～２０ｋＮの範囲である。小さなスケールで錠剤を製する際には、実施例でより詳細に記載する方法に従い、乳鉢・乳棒を用いてそれぞれの粉末及び／又は粒剤を調製し、オイルプレス型打錠機を用いて錠剤を製造することもできる。
（７）コーティング膜による放出制御製剤
　製剤からの薬物の放出を制御する（徐放化する）手段の一つとしてコーティングによって製剤表面に皮膜を施すことができる。皮膜の種類は特に限定されない。コーティングは錠剤等の成形製剤のほか、粉末、顆粒、ペレットなどの種々製剤にも行うことが可能である。
　コーティング液の成分には、例えば、皮膜形成剤（主に高分子）、可塑剤（皮膜の可塑性、柔軟性、及び伸び性質を付与する）、水溶性基剤（乳糖や塩化ナトリウムなど）、分散剤（コーティング後に粒子同士、錠剤同士の付着凝集を防止する）などを含有することができる。これらを適当な溶媒（例えば、水やアルコールなど）に溶解又は分散し、コーティング液とする。
　製剤からの薬物放出は、例えば、コーティング液の構成成分の種類、構成比率、コーティング量などを適宜調節することで制御可能である。例えば、皮膜形成剤と水溶性基剤の比率は９９：１～５０：５０が好ましい範囲である。また、皮膜の量としては、素錠１００質量部に対して、約２～３０質量部が好ましい。
　コーティングの方法は、例えば、コーティングパンを用いて回転しながら有機溶媒溶液、有機溶媒と水の混合液又は懸濁液であるコーティング液を噴霧する方法、流動層によって下部から送られる空気で流動させながらコーティング液を噴霧する方法が挙げられる。また、溶媒に被膜形成剤を溶解又は分散したコーティング液を噴霧し、のちに溶媒を乾燥除去して製剤表面に皮膜を形成させることも可能である。また、簡易的にはコーティング液に成形製剤等を浸漬することにより皮膜を形成させることもできる。
　本発明に用いる被膜形成剤としては、例えば、水不溶性又は水溶性高分子を挙げることができ、製薬学的に許容され、かつ生体適合性であれば特に制限されない。前記被膜形成剤には、１種又はそれ以上を組合せて適宜適量添加することができる。
　前記水不溶性高分子は、例えば、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ミツロウ、カルナウバロウ、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ベヘニン酸グリセリン、脂質、油脂類、セラック等の樹脂、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース誘導体、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（商品名：オイドラギットＲＳ）などのポリアクリル酸誘導体、メタアクリル酸コポリマー（商品名：オイドラギットＬ）などのポリメタクリル酸の誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などが挙げられる。
　前記水溶性高分子として、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。
　コーティング膜の親水性を高めるため、水溶性基剤を添加することができる。前記水溶性基剤としては、例えば、マルトース、スクロース、乳糖、塩化ナトリウム、クエン酸、ポリエチレングリコール４００、デキストロース、フルクトース、キシリトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどが挙げられる。
　本発明で用いることのできるコーティング液は、前記水不溶性高分子１種若しくはそれ以上を含むことが好ましく、それに加え、前記水溶性高分子１種若しくはそれ以上、及び／又は、前記水溶性基剤１種若しくはそれ以上を含むことが更に好ましい。
　また、皮膜の可塑性、柔軟性、及び伸び性質を付与するため可塑剤を使用することもできる。例えば、トリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレート（epoxidized tallate）、トリイソオクチルトリメリテート、トリイソニルトリメイリテート、スクロースアセテートイソブチレート、大豆油、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、グリセリルトリアセテート（トリアセチン）、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、ヒマシ油、流動パラフィンなどを用いることができる。
　所望により、界面活性剤及び／又は崩壊剤を配合することができる。コーティング膜に使用される界面活性剤としては、ＨＬＢ値が約１０～２５を示すもの、例えば、ポリエチレングリコール４００モノステアレート、ポリオキシエチレン－４－ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン－２０－ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン－２０－ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン－２０－モノラウレート、ポリオキシエチレン－４０－ステアレート、オレイン酸ナトリムなどが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、澱粉、クレー、セルロース、アルギン、ガム、架橋された澱粉、架橋されたセルロース、又は架橋されたポリマーを挙げることができる。代表的には、例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、クロスカルメロース、クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム、ビーガムＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシルメチルセルロース、アルギン酸、グアーガムなどが挙げられる。
　本発明製剤を製造するために適する溶媒としては、システムの中に使用される物質に有害な影響を与えない水性又は不活性有機溶媒が挙げられる。前記溶媒としては、例えば、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環式、芳香族、複素環式溶媒、又はそれらの混合物を用いることができる。代表的な溶媒としては、例えば、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ－ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素ニトロエタン、ニトロプロパンテトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１、４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、塩化ナトリウムや塩化カルシウムなどの無機塩を含有する水性溶剤、又はそれらの混合物、例えば、アセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメタノール、又は二塩化エチレンとメタノールを挙げることができる。
（８）不溶性高分子を用いたマトリクス製剤
　本発明の一態様である不溶性高分子を用いたマトリクス製剤は、水不溶性高分子に薬物が均一に分散している放出制御医薬組成物である。水不溶性高分子からなるマトリクスは、水の浸入を制御することで、マトリクス内部における薬物の溶解速度ならびに溶解した薬物のマトリクス内での拡散速度を制御することで放出制御能を発揮する。
　本発明に用いられる水不溶性高分子としては、製薬的に許容されるものであれば特に制限されない。かかる不溶性高分子としては、例えば、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ミツロウ、カルナウバロウ、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ベヘニン酸グリセリン、脂質、油脂類、セラック等の樹脂、エチルセルロース、酢酸セルロース等のセルロース誘導体、アミノアルキルメタクリレートコポリマー等のポリアクリル酸誘導体、メタアクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等のポリメタクリル酸の誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などが挙げられる。
　不溶性高分子の量としては、製剤単位当り１ｗ／ｗ％以上であり、好ましくは２ｗ／ｗ％以上であり、更に好ましくは５ｗ／ｗ％以上である。なお、前記不溶性高分子は１種又はそれ以上を組み合わせて適宜適量使用することができる。
　本発明のマトリクス製剤には、各種医薬賦形剤が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬賦形剤としては、製薬的に許容され、医薬添加物として使用される賦形剤であれば特に制限されない。例えば、希釈剤、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤などが使用される。希釈剤は、以下の物質の群：マンニトール、ラクトース、様々な由来のでんぷん、ソルビトール、キシリトール、クエン酸、微晶質セルロース及び／又は一般に医薬製剤への水又は水性液体の浸透を促進する希釈剤から選択される。結合剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アラビアガムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、コーンスターチ、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば、重曹などが挙げられる。人工甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。なお、医薬賦形剤としては、１種又はそれ以上組合せて適宜適量添加することができる。
　本発明のマトリクス製剤は、自体公知の方法により製造することができる。かかる製剤のうち錠剤に関しては、一般的に用いられ、かつ当業者に公知の錠剤化の方法に従って製造することができる。通常は、作業打錠力は３～２０ｋＮの範囲である。小さなスケールで錠剤を製する際には、実施例でより詳細に記載する方法に従い、乳鉢・乳棒を用いてそれぞれの粉末及び／又は粒剤を調製し、オイルプレス型打錠機を用いて錠剤を製造することもできる。
　以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
　以下の実施例では、特に断らない限り、化合物Ａとして、国際公開第ＷＯ９９／２０６０７号パンフレットの実施例４１に従って製造されたものを用いた。
《実施例１：徐放性ハイドロゲル形成性製剤の調製》
　本実施例では、本発明の放出制御医薬組成物として、徐放性ハイドロゲル形成性製剤１Ａ～１Ｃを調製した。
実施例１Ａ：
　化合物Ａ 400g、ポリエチレンオキサイド100g、ポリエチレングリコール291.2g、微粉砕したジブチルヒドロキシトルエン（BHT）（メルク社製、以下同じ）0.8g、およびステアリン酸マグネシウム8gを秤量し、混合器を用い混合した。混合物をローラーコンパクターミニ（フロイント社製、以下同じ）を用い圧縮成形後、整粒し、本発明の放出制御医薬組成物（顆粒）を得た。得られた顆粒をロータリー打錠機（畑鉄工製、以下同じ）にて打錠し、1錠400mgの本発明の放出制御医薬組成物（錠剤）を得た。得られた錠剤にハイコーター（フロイント社製、HCT-30、以下同じ）を用い、水に分散したフィルムコート剤（カラコン社製、Opadry、以下同じ）をコーティングし、本発明の放出制御医薬組成物（錠剤）を得た。
実施例１Ｂ：
　化合物Ａ 400g、ポリエチレンオキサイド250g、ポリエチレングリコール190.7g、微粉砕したBHT 0.8g、およびステアリン酸マグネシウム8.5gを秤量し、混合器を用い混合した。混合物をローラーコンパクターミニを用い圧縮成形後、整粒し、本発明の放出制御医薬組成物（顆粒）を得た。得られた顆粒をロータリー打錠機にて打錠し、1錠425mgの本発明の放出制御医薬組成物（錠剤）を得た。得られた錠剤にハイコーターを用い、水に分散したフィルムコート剤をコーティングし、本発明の放出制御医薬組成物（錠剤）を得た。
実施例１Ｃ：
　解砕した化合物Ａ 800g、ポリエチレンオキサイド1120g、ポリエチレングリコール1913.6g、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製、HPC-SL）120gを流動層造粒機GPCG-5（フロイント社製、以下同じ）に仕込み、精製水で造粒し、本発明の放出制御医薬組成物（顆粒）を得た。本発明の放出制御医薬組成物（顆粒）を整粒後、微粉砕したBHT 6.4gとステアリン酸マグネシウム40gを混合し、ロータリー打錠機で打錠し、1錠250mgの本発明の放出制御医薬組成物（錠剤）を得た。得られた錠剤をハイコーターを用いて、フィルムコート剤の水分散液を噴霧コーティングし、1錠当たり257.5mgの本発明の放出制御医薬組成物（錠剤）を得た。
比較例１：
　粉砕した化合物Ａ 400gとＤ－マンニトール1200gを混合後、精製水320gを添加し攪拌造粒機（パウレック社製、VG-25）を用いて練合した。篩（目開き：850μm）にて篩過し、整粒し、流動層造粒機（フロイント社製、FLO-1）を用いて乾燥した。篩（目開き：500μm）にて篩過した後、1号カプセルに1カプセル当たり320mg充填し、化合物Ａを80mg含む比較例の医薬組成物を得た。
《実施例２：幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤の調製》
　本実施例（実施例２Ａ～２Ｄ）では、本発明の放出制御医薬組成物として、多層性製剤２Ａ～２Ｄを調製した。
工程１：活性物質を含有する層2を構成する混合粉末の製造
　化合物Ａ 50.0mgを含有し、表１に示す組成ユニットから成る混合粉末を製造し、三層錠の中間層である層2の製造に用いた。前記組成ユニットから成る粉末は、必要な量の活性物質（化合物Ａ）、マンニトール、ヒプロメロース（信越化学工業製、90SH-15000）、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合することにより調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
工程２：薬物の放出制御に用いる層1および3（薬物を含有しない層1および3）を構成する粒剤の製造
　表２に示す組成比から成る粒剤を製造し、三層錠の最上層である層1および最下層である層3の製造に用いた。具体的には、必要な量のヒプロメロース、硬化ヒマシ油、黄色酸化鉄およびステアリン酸マグネシウムを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合し、さらにエチルセルロースのアルコール溶液（10% w/w）で湿らせ、均質に湿った塊を乾燥することにより調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
工程３：三層錠の製造（圧縮成形）
　三層錠は、オイルプレス打錠機にて調製し、打錠圧は1000 kg／杵とした。前記工程２で調製した層3の粒剤を臼に充填し、上面が平らになるように軽くタッピングした。その上に、前記工程１で調製した、活性物質を含有する層2の混合粉末を充填し、上面が平らになるように軽くタッピングした。さらにその上に、前記工程２で調製した層1の粒剤を臼に充填し、圧縮成形することにより、化合物Ａ 50 mgを含有する三層錠（２Ａ～２Ｄ）を製造した。
　なお、各多層性製剤２Ａ～２Ｄにおける層1、2、3の各々の重量および杵の直径を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
《実施例３：複数のガムを組み合わせたゲル製剤の調製》
　本実施例では、本発明の放出制御医薬組成物として、表４に示す組成ユニットから成るゲル製剤を調製した。
　具体的には、必要な量のローカストビーンガム（三晶製、GENUGUM type RL-200-J）、キサンタンガム（新田ゼラチン製、VS-900）、デキストロース、硫酸カルシウムを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合し、さらに精製水を適量添加し、攪拌混合した。混合物を篩を用いて篩過し、乾燥した。乾燥物に必要な量の化合物Ａを加え、エチルセルロースのアルコール溶液（100 mg/mL）を徐々に添加し、乾燥し、これを臼に充填し、直径8 mmの杵を用い、オイルプレス打錠機にて、打錠圧は1000 kg／杵で圧縮成形した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
《実施例４：浸透圧ポンプ型製剤の調製》
　本実施例では、本発明の放出制御医薬組成物として、浸透圧ポンプ型製剤を調製した。
工程１：活性物質を含有する薬物層を構成する混合粉末の製造
　化合物Ａ 50.0mgを含有し、表５に記載の組成ユニットから成る混合粉末を製造し、二層圧縮コアの製造に用いた。
　前記組成ユニットから成る粉末は、必要な量の活性物質（化合物Ａ）、ポリエチレンオキサイド（DOW社製、Polyox WSR N-80）、ヒプロメロース（信越化学工業製、TC-5 R）、ステアリン酸マグネシウムを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合することにより調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
工程２：プッシュ層を構成する混合粉末の製造
　表６に記載の組成ユニットから成る混合粉末を製造し、二層圧縮コアの製造に用いた。
　具体的には、必要な量のポリエチレンオキサイド（DOW社製、Polyox WSR Coagulant）、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、赤色三二酸化鉄およびステアリン酸マグネシウムを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合することにより調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
工程３：薬物層とプッシュ層からなる二層圧縮コアの製造
　二層圧縮コアは、オイルプレス打錠機にて調製し、打錠圧は1000 kg／杵とした。前記工程２で調製したプッシュ層用混合粉末を臼に充填し、その上に、前記工程１で調製した薬物層用混合粉末を充填し、圧縮成形することにより、化合物Ａ 50 mgを含有する二層圧縮コアを製造した。
工程４：半透膜の調製と膜コーティング
　必要な量のポリエチレングリコール4000と酢酸セルロース（質量比 6:94）をジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（質量比 9:1）に溶解し、固形分濃度2% w/wのコーティング液を調製した。この液を用いてコーティング成分が二層圧縮コアに対して5% w/wになるように、フィルムコーティングを施した。
工程５：孔あけ
　工程４で得られた、半透膜をコーティングした錠剤に、0.4 mm径の注射針（27G）を用いて、薬物層側に孔を形成することにより、本発明の放出制御医薬組成物である、浸透圧ポンプ型製剤を調製した。
《実施例５：膨潤性高分子を用いた製剤の調製》
　本実施例（実施例５Ａ～５Ｃ）では、本発明の放出制御医薬組成物として、表７に示す組成ユニットからなる、膨潤性高分子を用いた製剤５Ａ～５Ｃを調製した。
　具体的には、必要な量の化合物Ａおよびポリエチレンオキサイド（DOW社製、各種Polyox）を秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合した。これを臼に充填し、直径7 mmの杵を用い、オイルプレス打錠機にて、打錠圧は1000 kg／杵で圧縮成形した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
《実施例６：水溶性高分子を用いたマトリクス製剤の調製》
　本実施例（実施例６Ａ～６Ｎ）では、本発明の放出制御医薬組成物として、表８及び表９に示す組成ユニットからなるマトリクス製剤６Ａ～６Ｎを調製した。
　具体的には、必要な量の化合物Ａおよび各種添加剤〔ヒプロメロース（信越化学工業（株）製）又はヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製）〕を秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合した。これを臼に充填し、オイルプレス打錠機にて、打錠圧は1000 kg／杵で圧縮成形した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
《実施例７：コーティング膜による放出制御製剤の調製》
　本実施例（実施例７Ａ～７Ｅ）では、本発明の放出制御医薬組成物として、表１０に示す組成ユニットからなる、コーティング膜による放出制御製剤７Ａ～７Ｅを調製した。
　具体的には、まず必要な量の化合物Ａおよび核錠の添加剤を秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合した。これを臼に充填し、オイルプレス打錠機にて、打錠圧1000 kg／杵で圧縮成形し、核錠を製造した。別途、必要な量のフィルムコート成分〔アミノアルキルメタクリレートコポリマー RSとして、degussa社製、各種Eudragit；ヒプロメロースとして、信越化学工業製、TC-5 E〕をエタノールに溶解／分散し、固形分濃度10% w/wのコーティング液を調製した。この液を用いてコーティング成分が核錠に対して規定量になるようフィルムコーティングを施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
《実施例８：不溶性高分子を用いたマトリクス製剤の調製》
実施例８Ａ～８Ｃ：
　本発明の放出制御医薬組成物として、表１１に示す組成ユニットからなるマトリクス製剤（錠剤）８Ａ～８Ｃを調製した。
　具体的には、必要な量の化合物Ａおよびエチルセルロース（DOW社製、Ethocel 10 premium）を秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合した。これを臼に充填し、オイルプレス打錠機にて、打錠圧1000 kg／杵で圧縮成形した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
実施例８Ｄ及び８Ｅ：
　本発明の放出制御医薬組成物として、表１２に示す組成ユニットからなるマトリクス製剤（顆粒）８Ｄ及び８Ｅを調製した。
　具体的には、表１２に示す必要量の化合物Ａおよびエチルセルロースを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合し、さらにエタノールを適量添加し、攪拌混合した。これを乾燥し、篩を用いて粗大粒子を除くことにより、本発明の放出制御医薬組成物である、放出制御顆粒製剤８Ｄ及び８Ｅを調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
実施例８Ｆ及び８Ｇ：
　表１３に示す必要量の化合物Ａおよび微結晶セルロースを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合し、さらにエチルセルロースのエタノール溶液を規定量添加し、攪拌混合した。これを乾燥し、篩を用いて粗大粒子を除くことにより、本発明の放出制御医薬組成物である、放出制御顆粒製剤８Ｆ及び８Ｇを調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
《試験例１：徐放性ハイドロゲル形成性製剤の溶出試験》
　実施例１Ａ～１Ｃで調製した各製剤（フィルムコート剤をコーティングしたもの）からの薬物放出性は、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）により評価した。試験液としてUSP リン酸緩衝液 pH 6.8 900 mLを用い、パドル回転速度 200 rpmで行った。各時間毎に試験液中の薬物濃度を測定し、薬物放出性を評価した。その結果を表１４及び図１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
《試験例２：幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤の溶出試験》
　実施例２Ａ～２Ｄで調製した各製剤からの薬物放出性は、試験例１に記載の方法で評価した。その結果を表１５及び図２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
《試験例３：複数のガムを組み合わせたゲル製剤の溶出試験》
　実施例３で調製した製剤からの薬物放出性は、試験例１に記載の方法で評価した。結果を図３に示す。その結果、1.5時間後、2.5時間後、7時間後で各々溶出率が11%、18%、78%であった。
《試験例４：浸透圧ポンプ型製剤の溶出試験》
　実施例４で調製した製剤からの薬物放出性は、試験例１に記載の方法で評価した。結果を図４に示す。その結果、1.5時間後、2.5時間後、7時間後で各々溶出率が21%、43%、90%であった。
《試験例５：膨潤性高分子を用いた製剤の溶出試験》
　実施例５Ａ～５Ｃで調製した各製剤からの薬物放出性は、試験例１に記載の方法で評価した。その結果を表１６及び図５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
《試験例６：水溶性高分子を用いたマトリクス製剤の溶出試験》
　実施例６Ａ～６Ｎで調製した各製剤からの薬物放出性は、試験例１に記載の方法で評価した。その結果を表１７及び表１８並びに図６及び図７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
《試験例７：コーティング膜による放出制御製剤の溶出試験》
　実施例７Ａ～７Ｅで調製した各製剤からの薬物放出性は、試験例１に記載の方法で評価した。その結果を表１９及び図８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
《試験例８：不溶性高分子を用いたマトリクス製剤の溶出試験》
　実施例８Ａ～８Ｃで調製した各製剤からの薬物放出性は、試験例１に記載の方法で評価した。その結果を表２０及び図９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　実施例８Ｄ～８Ｇで調製した各製剤からの薬物放出性は、試験例１に記載の方法で評価した。その結果を表２１及び図１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
《試験例９：速放性製剤（カプセル製剤）のヒト薬物動態（PK）試験》
　化合物Ａを含有する速放性製剤（カプセル製剤）を、健常人に絶食条件、食前30分前、または食後30分後に投与し、血漿中に含まれる薬物濃度を測定した。化合物Ａの投与量として、0.1mg、1mg、3mg、10mg、30mg、100mg、160mg、240mg、340mgになるよう、化合物Ａを0.1mg、1mg、5mg、20mg、80mg含有する速放性製剤（カプセル製剤）を必要に応じ組み合わせて用いた。
　結果を図１１に示す。化合物Ａの最高血漿中濃度（Cmax）およびベースラインからの心拍数増加を解析したところ正の相関が認められた。
《試験例１０：徐放性ハイドロゲル形成性製剤のヒト薬物動態（PK）試験》
　実施例１Ａ又は１Ｂで調製した本発明の放出制御医薬組成物（化合物Ａを200mg相当量含有する）を健常人に絶食条件（Fasted）または食後30分後（Fed）に投与し、血漿中に含まれる薬物濃度を測定した。一方、比較例１の医薬組成物（通常製剤）2カプセル（化合物Ａを160mg相当量含有する）を健常人に絶食条件または食後30分後に投与し、血漿中に含まれる薬物濃度を測定した。
　実施例１Ａで調製した本発明の放出制御医薬組成物における結果を図１２に、実施例１Ｂで調製した本発明の放出制御医薬組成物における結果を図１３に、それぞれ示す。
　通常製剤は、絶食下に比べ、飽食下でのCmaxの低下率が67%、AUCの低下率が47%であった（絶食時Cmaxは飽食時の約３倍増加した）のに対し、本発明の放出制御医薬組成物（１Ａ及び１Ｂ）は、絶食下に比べ、飽食下でのCmaxの低下率がそれぞれ4%および10%、AUCの低下率がそれぞれ10%および-4%と、有意に食餌によるCmaxやAUCの低減を改善できた。
　また、本発明の放出制御医薬組成物投与後の最高血漿中濃度は、実施例１Ａにおいては、絶食および食後条件においてそれぞれ、274 ng/mL、264 ng/mLであった。同様に実施例１Ｂにおいては、155 ng/mL、140 ng/mLであった。また、心拍数増加はいずれも13 bpm以下であった。
　本発明によれば、有効成分の放出速度を制御することにより、食餌摂取の影響を受けず、ＡＵＣまたはＣｍａｘの変化の低減された放出制御医薬組成物を提供することができる。
　以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims (12)

  1. 　（Ｒ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－４’－［２－［（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ］エチル］酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有し、溶出試験開始３０分後の薬物溶出率が８５％未満である、放出制御医薬組成物。
  2. 　溶出試験開始１．５時間後の薬物溶出率が７５％以下である、請求項１に記載の放出制御医薬組成物。
  3. 　溶出試験開始１．５時間後の薬物溶出率が７５％以下であり、かつ７時間後の薬物溶出率が７５％以上１００％以下である、請求項１に記載の放出制御医薬組成物。
  4. 　徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の放出制御医薬組成物。
  5. 　（Ｒ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－４’－［２－［（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ］エチル］酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物を投与した場合に、溶出試験開始３０分後の薬物溶出率を８５％未満にすることにより、食餌の影響を低減する方法。
  6. 　溶出試験開始１．５時間後の薬物溶出率を７５％以下にする、請求項５に記載の食餌の影響を低減する方法。
  7. 　溶出試験開始１．５時間後の薬物溶出率を７５％以下とし、かつ７時間後の薬物溶出率を７５％以上１００％以下にする、請求項５に記載の食餌の影響を低減する方法。
  8. 　医薬組成物が、徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、請求項５～７のいずれか一項に記載の食餌の影響を低減する方法。
  9. 　食餌の影響を低減するための、（Ｒ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－４’－［２－［（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ］エチル］酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物であって、溶出試験開始３０分後の薬物溶出率が８５％未満である、前記医薬組成物。
  10. 　溶出試験開始１．５時間後の薬物溶出率を７５％以下にする、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 　溶出試験開始１．５時間後の薬物溶出率を７５％以下とし、かつ７時間後の薬物溶出率を７５％以上１００％以下にする、請求項９に記載の医薬組成物。
  12. 　医薬組成物が、徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、請求項９～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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