JP5849947B2 - 放出制御医薬組成物 - Google Patents
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Description
詳細には、本発明は、(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、および、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物において、有効成分の放出速度を制御することにより、絶食時における最大血中薬物濃度(Cmax)を特定値以下に制御した放出制御医薬組成物に関するものである。
また、同化合物は、過活動膀胱の治療剤として使用することができ、例えば、前立腺肥大に伴う過活動膀胱の他、尿意切迫感、尿失禁や頻尿を伴う過活動膀胱の治療剤として有用であることが報告されている(例えば特許文献2参照)。
しかしながら、特許文献3には(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドに関する記載が無く、医薬組成物を製するための更なる改善が必要である。
通常製剤(速放製剤)投与時の絶食/食後の血中濃度プロファイルより、食後における薬物吸収速度をデコンボリューション(deconvolution)法により算出したところ、およそ4時間まで持続的な吸収が予測された。この結果から、4時間以上の持続的薬物放出が可能な製剤であれば、製剤からの薬物放出が吸収の律速となるため、食餌の影響を低減し得るものと考察した。
薬物の放出速度をコントロールした3種類の製剤でヒト臨床試験を実施したところ、いずれの製剤も食餌の影響を低減できることを知見し、本発明を完成させるに至った。
放出制御製剤は摂食の有無により、胃内での製剤滞留時間及び放出速度が変化することが一般的に知られており、その結果、血中濃度プロファイルも変化する可能性がある。ところが、驚くべきことに、本製剤では摂食の有無により血中濃度プロファイルの変化は少なかった。
本発明の特徴は、有効成分の薬物動態プロファイルを制御することにより、有効成分の放出速度を制御しない製剤(通常錠)で見られた食餌の影響の低減した放出制御医薬組成物を提供することにある。また、本発明は、食餌を摂取しないときのCmaxを特定値以下に制御することにより、予想される心拍数増加等の有害事象の発生を事前に防ぎ得る、放出制御医薬組成物を提供することにある。
[1](R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有し、絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)が400ng/mL以下である、放出制御医薬組成物、
[2]絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)が300ng/mL以下である、[1]の放出制御医薬組成物、
[3](R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有し、通常製剤の最大血中薬物濃度(Cmax)に対して、Cmaxの減少率が10%以上である、放出制御医薬組成物、
[4](R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有し、絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)と比べ、食後投与時におけるCmaxの減少率が10%以上である、放出制御医薬組成物、
[5](R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有し、絶食投与時における血中薬物濃度対時間曲線下面積(AUC)と比べ、食後投与時におけるAUCの減少率が10%以上である、放出制御医薬組成物、
[6](R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有し、溶出試験開始30分後の薬物溶出率が85%未満である、放出制御医薬組成物、
[7]溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率が75%以下である、[6]の放出制御医薬組成物、
[8]溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率が75%以下であり、かつ7時間後の薬物溶出率が75%以上100%以下である、[6]の放出制御医薬組成物、
[9]徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、[1]〜[8]のいずれかの放出制御医薬組成物、
[10](R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物を投与した場合に、絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)が400ng/mL以下である、食餌の影響を低減する方法、
[11]絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)が300ng/mL以下である、[10]の食餌の影響を低減する方法、
[12](R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物を投与した場合に、通常製剤の最大血中薬物濃度(Cmax)に対して、Cmaxの減少率が10%以上である、食餌の影響を低減する方法、
[13](R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物を投与した場合に、絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)と比べ、食後投与時におけるCmaxの減少率が10%以上である、食餌の影響を低減する方法、
[14](R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物を投与した場合に、絶食投与時における血中薬物濃度対時間曲線下面積(AUC)と比べ、食後投与時におけるAUCの減少率が10%以上である、食餌の影響を低減する方法、
[15](R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物を投与した場合に、溶出試験開始30分後の薬物溶出率が85%未満である、食餌の影響を低減する方法、
[16]溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率を75%以下にする、[15]の食餌の影響を低減する方法、
[17]溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率を75%以下とし、かつ7時間後の薬物溶出率を75%以上100%以下にする、[15]の食餌の影響を低減する方法、
[18]医薬組成物が、徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、[10]〜[17]のいずれかの食餌の影響を低減する方法、
[19](R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物を投与した場合に、絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)が400ng/mL以下である、心拍数の上昇を抑制する方法、
[20]絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)が300ng/mL以下である、[19]の心拍数の上昇を抑制する方法、
[21](R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物を投与した場合に、通常製剤の最大血中薬物濃度(Cmax)に対して、Cmaxの減少率が10%以上である、心拍数の上昇を抑制する方法、
[22](R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物を投与した場合に、絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)と比べ、食後投与時におけるCmaxの減少率が10%以上である、心拍数の上昇を抑制する方法、
[23](R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物を投与した場合に、絶食投与時における血中薬物濃度対時間曲線下面積(AUC)と比べ、食後投与時におけるAUCの減少率が10%以上である、心拍数の上昇を抑制する方法、
[24](R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物を投与した場合に、溶出試験開始30分後の薬物溶出率が85%未満である、心拍数の上昇を抑制する方法、
[25]溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率を75%以下にする、[24]の心拍数の上昇を抑制する方法、
[26]溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率を75%以下とし、かつ7時間後の薬物溶出率を75%以上100%以下にする、[24]の心拍数の上昇を抑制する方法、
[27]医薬組成物が、徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、[19]〜[26]のいずれかの心拍数の上昇を抑制する方法
[28]食餌の影響を低減するための、(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物であって、絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)が400ng/mL以下である、前記医薬組成物、
[29]絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)が300ng/mL以下である、[28]の医薬組成物、
[30]通常製剤の最大血中薬物濃度(Cmax)に対して、Cmaxの減少率が10%以上である、[28]の医薬組成物、
[31]絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)と比べ、食後投与時におけるCmaxの減少率が10%以上である、[28]の医薬組成物、
[32]絶食投与時における血中薬物濃度対時間曲線下面積(AUC)と比べ、食後投与時におけるAUCの減少率が10%以上である、[28]の医薬組成物、
[33]医薬組成物が、徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、[28]〜[32]のいずれかの医薬組成物、
[34]心拍数の上昇を抑制するための、(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物であって、絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)が400ng/mL以下である、前記医薬組成物、
[35]絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)が300ng/mL以下である、[34]の医薬組成物、
[36]通常製剤の最大血中薬物濃度(Cmax)に対して、Cmaxの減少率が10%以上である、[34]の医薬組成物、
[37]絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)と比べ、食後投与時におけるCmaxの減少率が10%以上である、[34]の医薬組成物、
[38]絶食投与時における血中薬物濃度対時間曲線下面積(AUC)と比べ、食後投与時におけるAUCの減少率が10%以上である、[34]の医薬組成物、
[39]心拍数の上昇を抑制するための、(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物であって、溶出試験開始30分後の薬物溶出率が85%未満である、前記医薬組成物、
[40]溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率を75%以下にする、[39]の医薬組成物、
[41]溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率を75%以下とし、かつ7時間後の薬物溶出率を75%以上100%以下にする、[39]の医薬組成物、
[42]医薬組成物が、徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、[34]〜[41]のいずれかの医薬組成物、
[43](R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物の、食餌の影響を低減するための医薬組成物の製造における使用であって、絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)が400ng/mL以下である、前記使用、
[44]絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)が300ng/mL以下である、[43]の使用、
[45]通常製剤の最大血中薬物濃度(Cmax)に対して、Cmaxの減少率が10%以上である、[43]の使用、
[46]絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)と比べ、食後投与時におけるCmaxの減少率が10%以上である、[43]の使用、
[47]絶食投与時における血中薬物濃度対時間曲線下面積(AUC)と比べ、食後投与時におけるAUCの減少率が10%以上である、[43]の使用、
[48]医薬組成物が、徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、[43]〜[47]の使用、
[49](R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物の、心拍数の上昇を抑制するための医薬組成物の製造における使用であって、絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)が400ng/mL以下である、前記使用、
[50]絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)が300ng/mL以下である、[49]の使用、
[51]通常製剤の最大血中薬物濃度(Cmax)に対して、Cmaxの減少率が10%以上である、[49]の使用、
[52]絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)と比べ、食後投与時におけるCmaxの減少率が10%以上である、[49]の使用、
[53]絶食投与時における血中薬物濃度対時間曲線下面積(AUC)と比べ、食後投与時におけるAUCの減少率が10%以上である、[49]の使用、
[54](R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物の、心拍数の上昇を抑制するための医薬組成物の製造における使用であって、溶出試験開始30分後の薬物溶出率が85%未満である、前記使用、
[55]溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率を75%以下にする、[54]の使用、
[56]溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率を75%以下とし、かつ7時間後の薬物溶出率を75%以上100%以下にする、[54]の使用、
[57]医薬組成物が、徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、[49]〜[56]の使用
に関する。
本明細書における「速放性製剤(通常製剤)」とは、米国薬局方溶出試験法(パドル法)により、適当な試験液900mL(例えばUSP buffer pH6.8)を用いてパドルの回転数100回転/分の条件で溶出試験を実施した場合の、試験開始30分後における製剤からの薬物溶出率が85%以上である製剤を意味する。または、日本薬局方溶出試験第2法で、適当な試験液(例えばpH6.8のMc.Ilvain緩衝液)900mLを用いて回転数50回転/分で実施した場合、30分での溶出率が85%以上である製剤を意味する。または、日本薬局方溶出試験法第二法(パドル法)により、試験液としてUSPリン酸緩衝液(pH6.8)900mLを用いてパドル回転速度200rpmの条件で溶出試験を実施した場合の、試験開始30分後における製剤からの薬物溶出率が85%以上である製剤を意味する。
CmaxおよびAUCの減少率は、以下の式で表される。
Cmaxの減少率(%)=(絶食投与時のCmax−食後投与時のCmax)×100/絶食投与時のCmax
AUCの減少率(%)=(絶食投与時のAUC−食後投与時のAUC)×100/絶食投与時のAUC
また、本明細書における「食餌の影響を低減した製剤」とは、絶食投与時におけるCmaxが400ng/mL以下(心拍数上昇が16bpm以下に相当)である製剤である。他の態様として、絶食投与時におけるCmaxが300ng/mL以下(心拍数上昇が13bpm以下に相当)である製剤である。他の態様として、絶食投与時におけるCmaxが200ng/mL以下(心拍数上昇が11bpm以下に相当)である製剤である。更なる態様として、絶食投与時におけるCmaxが150ng/mL以下(心拍数上昇が9bpm以下に相当)である製剤である。
化合物Aの配合量は、例えば、1製剤あたり1重量%以上70重量%以下、他の態様として、5重量%以上70重量%以下、更なる態様として5重量%以上50重量%以下である。または、1製剤あたり1mg以上500mg以下、他の態様として、10mg以上200mg以下である。
かかる組成・成分を構成する担体(又は製剤処方、あるいは製剤技術)としては、以下に詳述するように、例えば、
(1)消化管上部の胃及び小腸滞留中に製剤がほぼ完全にゲル化し、消化管下部の結腸においても薬物の放出能を有する徐放性ハイドロゲル形成性製剤、
(2)幾何学的に配置した薬物核及び放出制御層からなる多層性製剤、
(3)複数のガムを組合せたゲル製剤、
(4)浸透圧ポンプ型製剤、
(5)膨潤性高分子を用いた製剤、
(6)水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、
(7)コーティング膜による放出制御製剤、
(8)不溶性高分子を用いたマトリクス製剤
等が挙げられる。かかる製剤技術に関連する組成又は製剤技術は、すべて本願発明に取り込まれる。
用いられる徐放性医薬組成物用担体としては、製剤内部まで水を浸入させるための添加剤(ゲル化剤、ゲル化促進剤、親水性基剤とも云うが、本願明細書において以下『親水性基剤』と称する)と、ハイドロゲルを形成する高分子物質(以下、ハイドロゲル形成高分子物質と称する)を含む。
ハイドロゲルを形成する高分子物質の分子量は、例えば、10万以上、他の態様として10万以上800万以下、更なる態様として10万以上500万以下、更に他の態様として10万以上200万以下である。または、ハイドロゲルを形成する高分子物質の粘度は、例えば5%水溶液25℃の粘度が12mPa・s以上、他の態様として5%水溶液25℃の粘度が12mPa・s以上、1%水溶液25℃の粘度が40000mPa・s以下、更なる態様として、2%水溶液25℃の粘度が400mPa・s以上1%水溶液25℃の粘度が7500mPa・s以下、更に他の態様として2%水溶液25℃の粘度が400mPa・s以上1%水溶液25℃の粘度が5500mPa・s以下である。
本発明の放出制御医薬組成物においては、ハイドロゲルを形成する高分子物質として用いられる高分子物質の粘度を調節することによって、該製剤からの薬物の放出期間を任意にコントロール可能である。
ハイドロゲル形成高分子物質の配合量は、薬物の血中濃度プロファイルが食餌摂取の有無の影響を受けない程度の量であれば特に制限されないが、例えば、製剤全体の重量に対して1重量%以上70重量%以下、他の態様として3重量%以上70重量%以下である。または製剤全体の重量に対して5重量%以上70重量%以下、他の態様として10重量%以上60重量%以下、更なる態様として10重量%以上40重量%以下である。また、ハイドロゲル形成高分子物質の配合量は、薬物の重量に対して0.1重量%以上1000重量%以下、他の態様として1重量%以上500重量%以下、更なる態様として5重量%以上300重量%以下である。
なお、混合前の粘度が本発明における所定の粘度範囲から外れるものであっても、複数組み合わせて混合することにより、使用前に粘性を測定して当該粘度範囲内の粘度を示す場合には、適宜組み合わせて使用しても良い。
他の態様として、PEG、PVP、D−マンニトール、D−ソルビトール、キシリトール、乳糖、白糖、無水マルトース、D−フルクトース、デキストラン、ブドウ糖、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸、酒石酸、グリシン、β−アラニン、塩酸リジン、メグルミンを用いることが出来る。更なる態様として、PEG、PVP、D−マンニトール、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等が挙げられる。
親水性基剤の配合割合は、薬物の放出を食餌の影響を受けない程度にコントロールし得る割合であれば特に制限されない。例えば、製剤全体に対して5重量%以上75重量%以下、他の態様として5重量%以上70重量%以下、更なる態様として20重量%以上60重量%以下である。
以下、本発明の放出制御医薬組成物の一態様である徐放性ハイドロゲル形成性製剤に関して、各種医薬添加剤、製造法を説明するが、これらの説明は、徐放性ハイドロゲル形成性製剤に限定されるものではなく、徐放性ハイドロゲル形成性製剤以外の各種製剤についても適用可能である。
本発明の放出制御医薬組成物は、例えば、乾式造粒、湿式造粒、流動層造粒、間歇造粒、攪拌造粒等、自体公知の方法により製造可能である。
液体状態として使用する場合、ハイドロゲル形成高分子物質に対し通常10重量%以下であり、他の態様として、8重量%以下であり、更に他の態様として5重量%以下である。造粒時の水添加方法としては、通常粉状の凝集魂と未処理状態の粉末からなる不均一なものにならない方法であれば特に制限されない。例えば、連続添加する連続噴霧法、造粒工程の途中で乾燥工程や更にシェーキング工程を設ける間歇噴霧法などが挙げられる。
造粒時の水添加速度としては、通常粉状の凝集魂と未処理状態の粉末からなる不均一なものにならない速度であれば特に制限されない。例えば流動層造粒の場合、ハイドロゲル形成高分子物質に対し通常0.1重量%/分以上1重量%/分以下であり、他の態様として0.2重量%/分以上0.8重量%/分以下であり、更なる態様として、0.4重量%/分以上0.6重量%/分以下である。
造粒時の粉体の温度としては、ハイドロゲル形成高分子物質の熱変性を誘起しない温度であれば特に制限されない。例えば20℃乃至ハイドロゲル形成高分子物質の融点(62℃以上67℃以下)以下、他の態様として20℃以上50℃以下であり、更なる態様として20℃以上35℃以下であり、更に他の態様として25℃以上30℃以下である。
結合剤を固体状態のまま造粒機内に投入し、結合液として水をスプレーしてもよく、溶解して結合剤液として噴霧しても良い。
好ましい結合液の噴霧速度は、製造方法または製造するスケールにより異なるが、流動層造粒法により1kgスケールで製造するとき、2g/min以上20g/min以下であり、他の態様として、5g/min以上15g/min以下である。
造粒する際の好ましい品温は15℃以上50℃以下であり、他の態様として15℃以上40℃以下である。
乾燥工程としては、造粒物が乾燥される方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。乾燥装置としては、例えば、流動層造粒機(例えばフローコーター、フロイント産業社製、GPCG、Glatt社製)、平滑な接粉部を有する水平回転円盤を備えた造粒コーティング装置[例えば、遠心流動造粒装置(例えばCFグラニュレーター、フロイント産業社製)]、通気部を有し、かつ表面が平滑な回転円盤を流動層の下部に設けた造粒コーティング装置(例えばスパイラフロー、ローターコンテナー付フローコーター、いずれもフロイント産業社製)などが挙げられる。乾燥条件は通常造粒品が流動層内で乾燥される条件であれば特に制限されない。例えば乾燥吸気温度を50℃とし造粒品温度が40℃、他の態様として例えば乾燥吸気温度を40℃とし造粒品温度が30℃になるまで乾燥を行うと、造粒品の乾燥はほぼ終了する。乾燥方法には通風乾燥法、減圧乾燥法も適用することができる。
整粒工程としては、造粒物が整粒される方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。整粒装置としては、例えば、篩、湿式乾式整粒機(パウレック社製、コーミル)、破砕式造粒機(ダルトン社製、パワーミル)などが挙げられる。整粒条件は、通常造粒物が所望のサイズに整粒される条件であれば特に制限されない。
打錠装置としては、例えばロータリー打錠機、単発打錠機などが挙げられるが、通常製薬学的に圧縮成形物(好適には錠剤)が製造される方法であれば、装置とも特に限定されない。
打錠後にパンコーティング機を用いて、例えば1錠当たり1重量%〜5重量%フィルムコーティングしてもよい。
本発明の放出制御医薬組成物の一態様である多層性製剤は、薬物を含有する層及び放出制御層からなり、以下の構成:
a)層中5〜90W/W%(好ましくは10〜85W/W%)の水溶性高分子を含有する混合物又は粒剤を圧縮することにより製造される、環境流体との接触で膨張する性質を有する第一層(層1)、
b)第一層に隣接し、圧縮成形性に適した特性を有し、かつ予め決められた時間内に生理活性物質を放出するように設計された、水溶性高分子と他の賦形剤からなる、化合物Aを含有する第二層(層2)、及び
c)必要に応じて、一般的にゲル化及び/又は膨張し、次いで任意に崩壊する水溶性高分子を含み、かつ(層2)からの化合物Aの放出を制御する機能を有する、(層2)に隣接する第三層(層3)
からなることを特徴とする、二層又は三層からなる放出制御製剤とすることができる。「環境流体」には、血液や胃腸液のような体液のほかに、例えば、溶出試験に使用されるような水溶液も含まれる。
賦形剤の配合量としては、層の1〜90W/W%以下であり、好ましくは5〜50W/W%である。
製剤からの化合物Aの放出速度を調整するために、必要に応じて、更に(層2)に微結晶セルロースや、デキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、キシリトール、クエン酸、乳糖、マンニトールなどの水溶性基剤を用いることもできる。
(層2)に配合する微結晶セルロース及び/又は水溶性基剤の量は、その重量に対し通常5〜90W/W%であり、好ましくは10〜80W/W%であり、更に好ましくは20〜70W/W%である。
本発明の放出制御医薬組成物の一態様である複数のガムを組合せたゲル製剤は、少なくとも、化合物Aとガム基剤とを含有することを特徴とし、当該ガム基剤は、ヘテロ多糖ガム及び環境流体(体液、試験管内溶解試験用水溶液等)に呈される時に前記ヘテロ多糖ガムを橋かけ結合させることができるホモ多糖を含む徐放性賦形剤を意味する。また、当該徐放性賦形剤には、更に硫酸カルシウム及び/又は水溶性基剤を含むことができる。更にまた、当該ゲル製剤は、一般的に使用される賦形剤を含むことができる。
また、その他の天然に存在する多糖ガムもまた、本発明に有用である。そのような多糖には、アルギン酸誘導体、カラゲニン、トラガカントゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、これらのゴムのポリエチレングリコールエステル、キチン、キトサン、ムコ多糖、コンニャク、デンプン、置換デンプン、デンプン断片、デキストリン、分子量が約10,000ダルトンのブリティッシュガム、デキストランなどがある。デンプンは未変性の型(すなわち、ジャガイモ、米、バナナなどのようなゲル化していないデンプン、又は半合成デンプン若しくはゲル化デンプン)でもよい。
疎水性物質としては、例えば、エチルセルロースなど製剤学的に許容され得る疎水性セルロース物質などが挙げられる。
浸透圧ポンプ型製剤は、液体の自由拡散は許容するが、薬物や浸透圧剤の自由拡散は許容しない半透膜を通して、製剤中へ液体を浸入させるための駆動力を発生させるために、浸透圧を利用する製剤である。従って、浸透圧システムの作用は、pHに依存せず、該製剤が胃腸管を通過し、異なるpH値を有する環境においても長時間に亘り一定の速度で薬物を持続的に放出することができる点に特徴を有する。
かかる親水性ポリマーとは、化合物Aを、一定の放出速度で放出する作用を提供する。かかるポリマーとしては、数平均分子量100,000〜750,000のポリ(アルキレンオキサイド)、例えば、ポリ(エチレンオキサイド)、ポリ(メチレンオキサイド)、ポリ(ブチレンオキサイド)及びポリ(ヘキシレンオキサイド);数平均分子量40,000〜400,000のポリ(カルボキシメチルセルロース)、代表的には、ポリ(アルカリカルボキシメチルセルロース)、ポリ(ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリ(カリウムカルボキシメチルセルロース)、あるいはポリ(リチウムカルボキシメチルセルロース)が挙げられる。薬物組成物は、製剤の送達特性を向上させるために、数平均分子量9,200〜125,000のヒドロキシプロピルアルキルセルロース、代表的には、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース及びヒドロキシプロピルペンチルセルロース;及び製剤の流動性(flow properties)を向上させるために、数平均分子量7,000〜75,000のポリ(ビニルピロリドン)を含むことができる。かかるポリマーの中でも、数平均分子量100,000〜300,000のポリ(エチレンオキサイド)が特に好ましい。用いられる親水性ポリマーの配合割合は、含有する薬物の物理化学的特性、含有量等の因子により左右されるが、薬物層の重量に比し40〜90W/W%である。
本発明の放出制御医薬組成物の一態様である膨潤性高分子を用いた製剤は、水の吸収時に膨潤する高分子量の水溶性のポリマーを含む放出制御製剤である。
本製剤は、膨潤することにより胃内に滞留することが期待される。
本発明の放出制御医薬組成物の一態様である水溶性高分子を用いたマトリクス製剤は、ヒプロメロース(HPMC)のような水溶性高分子に薬物が均一に分散している放出制御製剤である。
製剤からの薬物の放出を制御する(徐放化する)手段の一つとしてコーティングによって製剤表面に皮膜を施すことができる。皮膜の種類は特に限定されない。コーティングは錠剤等の成形製剤のほか、粉末、顆粒、ペレットなどの種々製剤にも行うことが可能である。
崩壊剤としては、例えば、澱粉、クレー、セルロース、アルギン、ガム、架橋された澱粉、架橋されたセルロース、又は架橋されたポリマーを挙げることができる。代表的には、例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、クロスカルメロース、クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム、ビーガムHV、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシルメチルセルロース、アルギン酸、グアーガムなどが挙げられる。
本発明の一態様である不溶性高分子を用いたマトリクス製剤は、水不溶性高分子に薬物が均一に分散している放出制御医薬組成物である。水不溶性高分子からなるマトリクスは、水の浸入を制御することで、マトリクス内部における薬物の溶解速度ならびに溶解した薬物のマトリクス内での拡散速度を制御することで放出制御能を発揮する。
以下の実施例では、特に断らない限り、化合物Aとして、国際公開第WO99/20607号パンフレットの実施例41に従って製造されたものを用いた。
本実施例では、本発明の放出制御医薬組成物として、徐放性ハイドロゲル形成性製剤1A〜1Cを調製した。
化合物A 400g、ポリエチレンオキサイド100g、ポリエチレングリコール291.2g、微粉砕したジブチルヒドロキシトルエン(BHT)(メルク社製、以下同じ)0.8g、およびステアリン酸マグネシウム8gを秤量し、混合器を用い混合した。混合物をローラーコンパクターミニ(フロイント社製、以下同じ)を用い圧縮成形後、整粒し、本発明の放出制御医薬組成物(顆粒)を得た。得られた顆粒をロータリー打錠機(畑鉄工製、以下同じ)にて打錠し、1錠400mgの本発明の放出制御医薬組成物(錠剤)を得た。得られた錠剤にハイコーター(フロイント社製、HCT-30、以下同じ)を用い、水に分散したフィルムコート剤(カラコン社製、Opadry、以下同じ)をコーティングし、本発明の放出制御医薬組成物(錠剤)を得た。
化合物A 400g、ポリエチレンオキサイド250g、ポリエチレングリコール190.7g、微粉砕したBHT 0.8g、およびステアリン酸マグネシウム8.5gを秤量し、混合器を用い混合した。混合物をローラーコンパクターミニを用い圧縮成形後、整粒し、本発明の放出制御医薬組成物(顆粒)を得た。得られた顆粒をロータリー打錠機にて打錠し、1錠425mgの本発明の放出制御医薬組成物(錠剤)を得た。得られた錠剤にハイコーターを用い、水に分散したフィルムコート剤をコーティングし、本発明の放出制御医薬組成物(錠剤)を得た。
解砕した化合物A 800g、ポリエチレンオキサイド1120g、ポリエチレングリコール1913.6g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達社製、HPC-SL)120gを流動層造粒機GPCG-5(フロイント社製、以下同じ)に仕込み、精製水で造粒し、本発明の放出制御医薬組成物(顆粒)を得た。本発明の放出制御医薬組成物(顆粒)を整粒後、微粉砕したBHT 6.4gとステアリン酸マグネシウム40gを混合し、ロータリー打錠機で打錠し、1錠250mgの本発明の放出制御医薬組成物(錠剤)を得た。得られた錠剤をハイコーターを用いて、フィルムコート剤の水分散液を噴霧コーティングし、1錠当たり257.5mgの本発明の放出制御医薬組成物(錠剤)を得た。
粉砕した化合物A 400gとD−マンニトール1200gを混合後、精製水320gを添加し攪拌造粒機(パウレック社製、VG-25)を用いて練合した。篩(目開き:850μm)にて篩過し、整粒し、流動層造粒機(フロイント社製、FLO-1)を用いて乾燥した。篩(目開き:500μm)にて篩過した後、1号カプセルに1カプセル当たり320mg充填し、化合物Aを80mg含む比較例の医薬組成物を得た。
本実施例(実施例2A〜2D)では、本発明の放出制御医薬組成物として、多層性製剤2A〜2Dを調製した。
化合物A 50.0mgを含有し、表1に示す組成ユニットから成る混合粉末を製造し、三層錠の中間層である層2の製造に用いた。前記組成ユニットから成る粉末は、必要な量の活性物質(化合物A)、マンニトール、ヒプロメロース(信越化学工業製、90SH-15000)、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合することにより調製した。
表2に示す組成比から成る粒剤を製造し、三層錠の最上層である層1および最下層である層3の製造に用いた。具体的には、必要な量のヒプロメロース、硬化ヒマシ油、黄色酸化鉄およびステアリン酸マグネシウムを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合し、さらにエチルセルロースのアルコール溶液(10% w/w)で湿らせ、均質に湿った塊を乾燥することにより調製した。
三層錠は、オイルプレス打錠機にて調製し、打錠圧は1000 kg/杵とした。前記工程2で調製した層3の粒剤を臼に充填し、上面が平らになるように軽くタッピングした。その上に、前記工程1で調製した、活性物質を含有する層2の混合粉末を充填し、上面が平らになるように軽くタッピングした。さらにその上に、前記工程2で調製した層1の粒剤を臼に充填し、圧縮成形することにより、化合物A 50 mgを含有する三層錠(2A〜2D)を製造した。
なお、各多層性製剤2A〜2Dにおける層1、2、3の各々の重量および杵の直径を表3に示す。
本実施例では、本発明の放出制御医薬組成物として、表4に示す組成ユニットから成るゲル製剤を調製した。
具体的には、必要な量のローカストビーンガム(三晶製、GENUGUM type RL-200-J)、キサンタンガム(新田ゼラチン製、VS-900)、デキストロース、硫酸カルシウムを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合し、さらに精製水を適量添加し、攪拌混合した。混合物を篩を用いて篩過し、乾燥した。乾燥物に必要な量の化合物Aを加え、エチルセルロースのアルコール溶液(100 mg/mL)を徐々に添加し、乾燥し、これを臼に充填し、直径8 mmの杵を用い、オイルプレス打錠機にて、打錠圧は1000 kg/杵で圧縮成形した。
本実施例では、本発明の放出制御医薬組成物として、浸透圧ポンプ型製剤を調製した。
化合物A 50.0mgを含有し、表5に記載の組成ユニットから成る混合粉末を製造し、二層圧縮コアの製造に用いた。
前記組成ユニットから成る粉末は、必要な量の活性物質(化合物A)、ポリエチレンオキサイド(DOW社製、Polyox WSR N-80)、ヒプロメロース(信越化学工業製、TC-5 R)、ステアリン酸マグネシウムを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合することにより調製した。
表6に記載の組成ユニットから成る混合粉末を製造し、二層圧縮コアの製造に用いた。
具体的には、必要な量のポリエチレンオキサイド(DOW社製、Polyox WSR Coagulant)、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、赤色三二酸化鉄およびステアリン酸マグネシウムを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合することにより調製した。
二層圧縮コアは、オイルプレス打錠機にて調製し、打錠圧は1000 kg/杵とした。前記工程2で調製したプッシュ層用混合粉末を臼に充填し、その上に、前記工程1で調製した薬物層用混合粉末を充填し、圧縮成形することにより、化合物A 50 mgを含有する二層圧縮コアを製造した。
必要な量のポリエチレングリコール4000と酢酸セルロース(質量比 6:94)をジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(質量比 9:1)に溶解し、固形分濃度2% w/wのコーティング液を調製した。この液を用いてコーティング成分が二層圧縮コアに対して5% w/wになるように、フィルムコーティングを施した。
工程4で得られた、半透膜をコーティングした錠剤に、0.4 mm径の注射針(27G)を用いて、薬物層側に孔を形成することにより、本発明の放出制御医薬組成物である、浸透圧ポンプ型製剤を調製した。
本実施例(実施例5A〜5C)では、本発明の放出制御医薬組成物として、表7に示す組成ユニットからなる、膨潤性高分子を用いた製剤5A〜5Cを調製した。
具体的には、必要な量の化合物Aおよびポリエチレンオキサイド(DOW社製、各種Polyox)を秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合した。これを臼に充填し、直径7 mmの杵を用い、オイルプレス打錠機にて、打錠圧は1000 kg/杵で圧縮成形した。
本実施例(実施例6A〜6N)では、本発明の放出制御医薬組成物として、表8及び表9に示す組成ユニットからなるマトリクス製剤6A〜6Nを調製した。
具体的には、必要な量の化合物Aおよび各種添加剤〔ヒプロメロース(信越化学工業(株)製)又はヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株)製)〕を秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合した。これを臼に充填し、オイルプレス打錠機にて、打錠圧は1000 kg/杵で圧縮成形した。
本実施例(実施例7A〜7E)では、本発明の放出制御医薬組成物として、表10に示す組成ユニットからなる、コーティング膜による放出制御製剤7A〜7Eを調製した。
具体的には、まず必要な量の化合物Aおよび核錠の添加剤を秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合した。これを臼に充填し、オイルプレス打錠機にて、打錠圧1000 kg/杵で圧縮成形し、核錠を製造した。別途、必要な量のフィルムコート成分〔アミノアルキルメタクリレートコポリマー RSとして、degussa社製、各種Eudragit;ヒプロメロースとして、信越化学工業製、TC-5 E〕をエタノールに溶解/分散し、固形分濃度10% w/wのコーティング液を調製した。この液を用いてコーティング成分が核錠に対して規定量になるようフィルムコーティングを施した。
実施例8A〜8C:
本発明の放出制御医薬組成物として、表11に示す組成ユニットからなるマトリクス製剤(錠剤)8A〜8Cを調製した。
具体的には、必要な量の化合物Aおよびエチルセルロース(DOW社製、Ethocel 10 premium)を秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合した。これを臼に充填し、オイルプレス打錠機にて、打錠圧1000 kg/杵で圧縮成形した。
本発明の放出制御医薬組成物として、表12に示す組成ユニットからなるマトリクス製剤(顆粒)8D及び8Eを調製した。
具体的には、表12に示す必要量の化合物Aおよびエチルセルロースを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合し、さらにエタノールを適量添加し、攪拌混合した。これを乾燥し、篩を用いて粗大粒子を除くことにより、本発明の放出制御医薬組成物である、放出制御顆粒製剤8D及び8Eを調製した。
表13に示す必要量の化合物Aおよび微結晶セルロースを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合し、さらにエチルセルロースのエタノール溶液を規定量添加し、攪拌混合した。これを乾燥し、篩を用いて粗大粒子を除くことにより、本発明の放出制御医薬組成物である、放出制御顆粒製剤8F及び8Gを調製した。
実施例1A〜1Cで調製した各製剤(フィルムコート剤をコーティングしたもの)からの薬物放出性は、日本薬局方溶出試験法第二法(パドル法)により評価した。試験液としてUSP リン酸緩衝液 pH 6.8 900 mLを用い、パドル回転速度 200 rpmで行った。各時間毎に試験液中の薬物濃度を測定し、薬物放出性を評価した。その結果を表14及び図1に示す。
実施例2A〜2Dで調製した各製剤からの薬物放出性は、試験例1に記載の方法で評価した。その結果を表15及び図2に示す。
実施例3で調製した製剤からの薬物放出性は、試験例1に記載の方法で評価した。結果を図3に示す。その結果、1.5時間後、2.5時間後、7時間後で各々溶出率が11%、18%、78%であった。
実施例4で調製した製剤からの薬物放出性は、試験例1に記載の方法で評価した。結果を図4に示す。その結果、1.5時間後、2.5時間後、7時間後で各々溶出率が21%、43%、90%であった。
実施例5A〜5Cで調製した各製剤からの薬物放出性は、試験例1に記載の方法で評価した。その結果を表16及び図5に示す。
実施例6A〜6Nで調製した各製剤からの薬物放出性は、試験例1に記載の方法で評価した。その結果を表17及び表18並びに図6及び図7に示す。
実施例7A〜7Eで調製した各製剤からの薬物放出性は、試験例1に記載の方法で評価した。その結果を表19及び図8に示す。
実施例8A〜8Cで調製した各製剤からの薬物放出性は、試験例1に記載の方法で評価した。その結果を表20及び図9に示す。
化合物Aを含有する速放性製剤(カプセル製剤)を、健常人に絶食条件、食前30分前、または食後30分後に投与し、血漿中に含まれる薬物濃度を測定した。化合物Aの投与量として、0.1mg、1mg、3mg、10mg、30mg、100mg、160mg、240mg、340mgになるよう、化合物Aを0.1mg、1mg、5mg、20mg、80mg含有する速放性製剤(カプセル製剤)を必要に応じ組み合わせて用いた。
結果を図11に示す。化合物Aの最高血漿中濃度(Cmax)およびベースラインからの心拍数増加を解析したところ正の相関が認められた。
実施例1A又は1Bで調製した本発明の放出制御医薬組成物(化合物Aを200mg相当量含有する)を健常人に絶食条件(Fasted)または食後30分後(Fed)に投与し、血漿中に含まれる薬物濃度を測定した。一方、比較例1の医薬組成物(通常製剤)2カプセル(化合物Aを160mg相当量含有する)を健常人に絶食条件または食後30分後に投与し、血漿中に含まれる薬物濃度を測定した。
通常製剤は、絶食下に比べ、飽食下でのCmaxの低下率が67%、AUCの低下率が47%であった(絶食時Cmaxは飽食時の約3倍増加した)のに対し、本発明の放出制御医薬組成物(1A及び1B)は、絶食下に比べ、飽食下でのCmaxの低下率がそれぞれ4%および10%、AUCの低下率がそれぞれ10%および-4%と、有意に食餌によるCmaxやAUCの低減を改善できた。
また、本発明の放出制御医薬組成物投与後の最高血漿中濃度は、実施例1Aにおいては、絶食および食後条件においてそれぞれ、274 ng/mL、264 ng/mLであった。同様に実施例1Bにおいては、155 ng/mL、140 ng/mLであった。また、心拍数増加はいずれも13 bpm以下であった。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
Claims (6)
- 心拍数の上昇を抑制するための、1製剤当たり10mg以上200mg以下の(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する放出制御錠剤であって、絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)が400ng/mL以下であり、溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率が75%以下であり、かつ7時間後の薬物溶出率が75%以上100%以下であり、徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択され、
前記の徐放性ハイドロゲル形成性製剤が、製剤内部まで水を浸入させるための添加剤と、ハイドロゲルを形成する高分子物質とを含む製剤であり、
前記の幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤が、薬物を含有する層及び放出制御層からなり、以下の構成:
a)層中5〜90W/W%の水溶性高分子を含有する混合物又は粒剤を圧縮することにより製造される、環境流体との接触で膨張する性質を有する第一層(層1)、
b)第一層に隣接し、圧縮成形性に適した特性を有し、かつ予め決められた時間内に生理活性物質を放出するように設計された、水溶性高分子と他の賦形剤からなる、薬物を含有する第二層(層2)
からなる、二層からなる製剤、あるいは、
a)層中5〜90W/W%の水溶性高分子を含有する混合物又は粒剤を圧縮することにより製造される、環境流体との接触で膨張する性質を有する第一層(層1)、
b)第一層に隣接し、圧縮成形性に適した特性を有し、かつ予め決められた時間内に生理活性物質を放出するように設計された、水溶性高分子と他の賦形剤からなる、薬物を含有する第二層(層2)、及び
c)一般的にゲル化及び/又は膨張し、次いで任意に崩壊する水溶性高分子を含み、かつ(層2)からの薬物の放出を制御する機能を有する、(層2)に隣接する第三層(層3)
からなる、三層からなる製剤であり、
前記の複数のガムを組み合わせたゲル製剤が、少なくとも、薬物とガム基剤とを含有し、当該ガム基剤が、ヘテロ多糖ガム及び環境流体に呈される時に前記ヘテロ多糖ガムを橋かけ結合させることができるホモ多糖を含む徐放性賦形剤である製剤であり、
前記の浸透圧ポンプ型製剤が、薬物層とプッシュ層とからなる二層錠型圧縮コアに、半透膜をコーティングしてなる製剤であり、
前記の膨潤性高分子を用いた製剤が、水の吸収時に膨潤する高分子量の水溶性のポリマーを含む製剤であり、
前記の水溶性高分子を用いたマトリクス製剤が、水溶性高分子に薬物が均一に分散している製剤であり、
前記のコーティング膜による放出制御製剤が、コーティング液の成分として、皮膜形成剤を含有する製剤であり、
前記の不溶性高分子を用いたマトリクス製剤が、水不溶性高分子に薬物が均一に分散している製剤である、前記放出制御錠剤。 - 絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)が300ng/mL以下である、請求項1に記載の放出制御錠剤。
- 通常製剤の最大血中薬物濃度(Cmax)に対して、Cmaxの減少率が10%以上である、請求項1に記載の放出制御錠剤。
- 絶食投与時における最大血中薬物濃度(Cmax)と比べ、食後投与時におけるCmaxの減少率が10%以上である、請求項1に記載の放出制御錠剤。
- 絶食投与時における血中薬物濃度対時間曲線下面積(AUC)と比べ、食後投与時におけるAUCの減少率が10%以上である、請求項1に記載の放出制御錠剤。
- 心拍数の上昇を抑制するための、1製剤当たり10mg以上200mg以下の(R)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−4’−[2−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する放出制御錠剤であって、溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率が75%以下であり、かつ7時間後の薬物溶出率が75%以上100%以下であり、徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択され、
前記の徐放性ハイドロゲル形成性製剤が、製剤内部まで水を浸入させるための添加剤と、ハイドロゲルを形成する高分子物質とを含む製剤であり、
前記の幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤が、薬物を含有する層及び放出制御層からなり、以下の構成:
a)層中5〜90W/W%の水溶性高分子を含有する混合物又は粒剤を圧縮することにより製造される、環境流体との接触で膨張する性質を有する第一層(層1)、
b)第一層に隣接し、圧縮成形性に適した特性を有し、かつ予め決められた時間内に生理活性物質を放出するように設計された、水溶性高分子と他の賦形剤からなる、薬物を含有する第二層(層2)
からなる、二層からなる製剤、あるいは、
a)層中5〜90W/W%の水溶性高分子を含有する混合物又は粒剤を圧縮することにより製造される、環境流体との接触で膨張する性質を有する第一層(層1)、
b)第一層に隣接し、圧縮成形性に適した特性を有し、かつ予め決められた時間内に生理活性物質を放出するように設計された、水溶性高分子と他の賦形剤からなる、薬物を含有する第二層(層2)、及び
c)一般的にゲル化及び/又は膨張し、次いで任意に崩壊する水溶性高分子を含み、かつ(層2)からの薬物の放出を制御する機能を有する、(層2)に隣接する第三層(層3)
からなる、三層からなる製剤であり、
前記の複数のガムを組み合わせたゲル製剤が、少なくとも、薬物とガム基剤とを含有し、当該ガム基剤が、ヘテロ多糖ガム及び環境流体に呈される時に前記ヘテロ多糖ガムを橋かけ結合させることができるホモ多糖を含む徐放性賦形剤である製剤であり、
前記の浸透圧ポンプ型製剤が、薬物層とプッシュ層とからなる二層錠型圧縮コアに、半透膜をコーティングしてなる製剤であり、
前記の膨潤性高分子を用いた製剤が、水の吸収時に膨潤する高分子量の水溶性のポリマーを含む製剤であり、
前記の水溶性高分子を用いたマトリクス製剤が、水溶性高分子に薬物が均一に分散している製剤であり、
前記のコーティング膜による放出制御製剤が、コーティング液の成分として、皮膜形成剤を含有する製剤であり、
前記の不溶性高分子を用いたマトリクス製剤が、水不溶性高分子に薬物が均一に分散している製剤である、前記放出制御錠剤。
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