JPH05255125A - 徐放性製剤およびその製法 - Google Patents
徐放性製剤およびその製法Info
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- JPH05255125A JPH05255125A JP4044136A JP4413692A JPH05255125A JP H05255125 A JPH05255125 A JP H05255125A JP 4044136 A JP4044136 A JP 4044136A JP 4413692 A JP4413692 A JP 4413692A JP H05255125 A JPH05255125 A JP H05255125A
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
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- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 所望の放出特性が実現できるポリマーマトリ
ックス型徐放剤およびその製法を提供する。 【構成】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースを主た
る基剤とする、所定の関係式に従って、薬物が放出され
る徐放性製剤。放出の制御はヒドロキシプロピルメチル
セルロースの置換度や平均分子量を調節し、さらに水溶
性添加剤を適宜配合することにより行われる。かかる徐
放性製剤は、部分湿式造粒法、即ち、薬物を結合剤を用
いて湿式造粒した後に乾燥して薬物顆粒とする方法を採
用し、しかる後にヒドロキシプロピルメチルセルロース
および水溶性成分を混合し、打錠することによって得ら
れる。
ックス型徐放剤およびその製法を提供する。 【構成】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースを主た
る基剤とする、所定の関係式に従って、薬物が放出され
る徐放性製剤。放出の制御はヒドロキシプロピルメチル
セルロースの置換度や平均分子量を調節し、さらに水溶
性添加剤を適宜配合することにより行われる。かかる徐
放性製剤は、部分湿式造粒法、即ち、薬物を結合剤を用
いて湿式造粒した後に乾燥して薬物顆粒とする方法を採
用し、しかる後にヒドロキシプロピルメチルセルロース
および水溶性成分を混合し、打錠することによって得ら
れる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ポリマーマトリックス
型徐放性製剤およびその製法、さらに詳しくは、薬物の
放出が、基剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（ＨＰＭＣ）の形成するポリマーマトリックスの膨
潤性及び崩壊性を制御することによって所望のものに調
節できるポリマーマトリックス型徐放性製剤およびその
製法に関する。
型徐放性製剤およびその製法、さらに詳しくは、薬物の
放出が、基剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（ＨＰＭＣ）の形成するポリマーマトリックスの膨
潤性及び崩壊性を制御することによって所望のものに調
節できるポリマーマトリックス型徐放性製剤およびその
製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】薬物を製剤技術により徐放ないしは溶出
制御することによって、投与時の血中薬物濃度を適正レ
ベルに長時間保つことで、臨床上の投与回数を減じ、ま
た、急激な薬物血中濃度の上昇を抑制し、副作用の発現
を抑える方法がある。この方法は、その服用の簡便さか
ら、特に経口投与製剤において有用性が示されている。
制御することによって、投与時の血中薬物濃度を適正レ
ベルに長時間保つことで、臨床上の投与回数を減じ、ま
た、急激な薬物血中濃度の上昇を抑制し、副作用の発現
を抑える方法がある。この方法は、その服用の簡便さか
ら、特に経口投与製剤において有用性が示されている。
【０００３】また、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを基剤とする徐放性製剤が従来から知られているがこ
れらはいずれも直接打錠法によって製造されるものしか
報告されていない［ジェイ・イー・ホーガン（J.E.Hoga
n）,ドラッグ・ディベロップメント・アンド・インダス
トリアル・ファルマシー（Drug Dev.Ind.Pharam.)，１
５，９７５（１９８９）参照］。かかる直接打錠法によ
る製造は、工程が簡便である反面、徐放化の対象となる
薬物の物性に依存し、１）混合性悪化、２）混合末の流
動性悪化、３）打錠時の障害（臼杵への接着、錠剤硬度
不良等）がしばしば観察される。これらの現象は、特に
対象となる薬物の１錠中含量が高くなるにつれて顕著に
現れる。
スを基剤とする徐放性製剤が従来から知られているがこ
れらはいずれも直接打錠法によって製造されるものしか
報告されていない［ジェイ・イー・ホーガン（J.E.Hoga
n）,ドラッグ・ディベロップメント・アンド・インダス
トリアル・ファルマシー（Drug Dev.Ind.Pharam.)，１
５，９７５（１９８９）参照］。かかる直接打錠法によ
る製造は、工程が簡便である反面、徐放化の対象となる
薬物の物性に依存し、１）混合性悪化、２）混合末の流
動性悪化、３）打錠時の障害（臼杵への接着、錠剤硬度
不良等）がしばしば観察される。これらの現象は、特に
対象となる薬物の１錠中含量が高くなるにつれて顕著に
現れる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】前記したごとく徐放性
製剤は有用なものであるが、従来、徐放化の対象となる
薬物の物性に依存せず、従ってより広く適応できる製剤
設計概念は機構論的裏付けによって確立されていなかっ
た。本発明の課題は、特に、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースを主たる基剤とするマトリックス型経口徐放
性製剤において、かかる確立を図り、所望の放出特性を
任意に付与できる製剤を提供することにある。
製剤は有用なものであるが、従来、徐放化の対象となる
薬物の物性に依存せず、従ってより広く適応できる製剤
設計概念は機構論的裏付けによって確立されていなかっ
た。本発明の課題は、特に、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースを主たる基剤とするマトリックス型経口徐放
性製剤において、かかる確立を図り、所望の放出特性を
任意に付与できる製剤を提供することにある。
【０００５】また、本発明のもう１つの課題は、従来の
直接打錠法によって生じる種々の障害を解決し、徐放化
の対象となる薬物の物性に依存せず、１錠中の薬物含量
が高い場合でも前記した混合性の悪化等が回避できる、
より広い薬物に対して適用できる技術としての徐放性製
剤の製法を提供することにある。
直接打錠法によって生じる種々の障害を解決し、徐放化
の対象となる薬物の物性に依存せず、１錠中の薬物含量
が高い場合でも前記した混合性の悪化等が回避できる、
より広い薬物に対して適用できる技術としての徐放性製
剤の製法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースは非イオン性セルロースエーテルであり、
置換基としてメトキシル基及びヒドロキシプロポキシル
基を有する。日本薬局方によると、各置換基の置換度に
応じて、２９１０ (メトキシル基; ２８−３０％、ヒ
ドロキシプロポキシル基; ７−１２％)、２９０６
(メトキシル基;２７−３０％、ヒドロキシプロポキシル
基; ４−７．５％)および、２２０８(メトキシル基;
１９−２４％、ヒドロキシプロポキシル基; ４−１２
％)と分類され、その平均分子量の指標として、水溶液
の粘度が示されている。また、一般にその性質として、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは親水性及び高粘
性であるため、高い保水性を有する。ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースを経口徐放性製剤の基剤として応用
する場合、前記特性が薬物放出性へ与える影響を明らか
にすることが、製剤設計概念の確立にとって必要不可欠
である。
ルセルロースは非イオン性セルロースエーテルであり、
置換基としてメトキシル基及びヒドロキシプロポキシル
基を有する。日本薬局方によると、各置換基の置換度に
応じて、２９１０ (メトキシル基; ２８−３０％、ヒ
ドロキシプロポキシル基; ７−１２％)、２９０６
(メトキシル基;２７−３０％、ヒドロキシプロポキシル
基; ４−７．５％)および、２２０８(メトキシル基;
１９−２４％、ヒドロキシプロポキシル基; ４−１２
％)と分類され、その平均分子量の指標として、水溶液
の粘度が示されている。また、一般にその性質として、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは親水性及び高粘
性であるため、高い保水性を有する。ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースを経口徐放性製剤の基剤として応用
する場合、前記特性が薬物放出性へ与える影響を明らか
にすることが、製剤設計概念の確立にとって必要不可欠
である。
【０００７】そこで、本発明者らは、１)製剤に含まれ
るヒドロキシプロピルメチルセルロースの置換度変化に
よるポリマーマトリックスの膨潤性及び崩壊性の制御、
及び、薬物放出特性 ２)製剤に含まれるヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースの粘度変化によるポリマーマト
リックスの膨潤性及び崩壊性の制御、及び、薬物放出特
性 ３)ヒドロキシプロピルメチルセルロースの形成す
るマトリックスに乳糖などの高い水溶性成分を配合分散
させることによるポリマーマトリックスの膨潤性及び崩
壊性の制御、及び、薬物放出特性を明らかにするために
鋭意研究を進めてきた。
るヒドロキシプロピルメチルセルロースの置換度変化に
よるポリマーマトリックスの膨潤性及び崩壊性の制御、
及び、薬物放出特性 ２)製剤に含まれるヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースの粘度変化によるポリマーマト
リックスの膨潤性及び崩壊性の制御、及び、薬物放出特
性 ３)ヒドロキシプロピルメチルセルロースの形成す
るマトリックスに乳糖などの高い水溶性成分を配合分散
させることによるポリマーマトリックスの膨潤性及び崩
壊性の制御、及び、薬物放出特性を明らかにするために
鋭意研究を進めてきた。
【０００８】その結果、ポリマーマトリックスを形成す
る基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを用
いる場合において、その置換度や平均分子量を適宜選択
し、要すれば水溶性添加剤（乳糖等）等を配合して、一
定の関係式に従って薬物を放出できるようにすると、所
望の放出性を任意に実現できる徐放性製剤が得られると
いう知見を得た。
る基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを用
いる場合において、その置換度や平均分子量を適宜選択
し、要すれば水溶性添加剤（乳糖等）等を配合して、一
定の関係式に従って薬物を放出できるようにすると、所
望の放出性を任意に実現できる徐放性製剤が得られると
いう知見を得た。
【０００９】本発明は、かかる知見に基づいてなされた
ものであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを主
たる基剤とし、以下の関係式；
ものであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを主
たる基剤とし、以下の関係式；
【数３】 ［式中、Ｃsは薬物の溶解度、Ａはマトリックスの単位
容積中に存在する全薬物量、ＶIはマトリックス内有効
容積、Ｑdはｔ時間後の薬物放出量、Ｓqは全表面積、Ｄ
はマトリックス中の薬物の拡散係数、τは毛細管系の曲
路率、Ｑtは全薬物放出量、Ｑoは１錠中に含まれる薬物
含量、ｋ2は見掛けの薬物顆粒からの薬物の放出速度定
数を意味する］に従って薬物を放出するポリマーマトリ
ックス型徐放性製剤を提供するものであり、本発明によ
り、意図した薬物放出特性の実現が可能となる。
容積中に存在する全薬物量、ＶIはマトリックス内有効
容積、Ｑdはｔ時間後の薬物放出量、Ｓqは全表面積、Ｄ
はマトリックス中の薬物の拡散係数、τは毛細管系の曲
路率、Ｑtは全薬物放出量、Ｑoは１錠中に含まれる薬物
含量、ｋ2は見掛けの薬物顆粒からの薬物の放出速度定
数を意味する］に従って薬物を放出するポリマーマトリ
ックス型徐放性製剤を提供するものであり、本発明によ
り、意図した薬物放出特性の実現が可能となる。
【００１０】まず、本発明で用いる徐放化の対象となる
生理活性薬物は特に限定されるものではなく、従来の技
術と同様に、生体に投与された際の薬物血中濃度の有効
域と安全域の近い薬物、頻煩な投与に困難を伴う薬物の
場合に特に顕著な効果が奏される。有効域と安全域の極
めて近い薬物の代表例としては、キサンチン誘導体であ
るテオフィリン及びアミノフィリン等が挙げられる。ま
た、頻煩な投与が困難な薬物としては、向精神薬(メタ
ンスルホン酸アジナゾラムＵ−４１１２３Ｆ（アップジ
ョン社商品番号）、Ｕ−７８８７５（アップジョン社商
品番号）、アルプラゾラム（Ｕ−３１８８９（アップジ
ョン社商品番号)）、トリアゾラム（Ｕ−３３０３０
（アップジョン社商品番号））、Ｕ−９３３８５（アッ
プジョン社商品番号））等が挙げられる。
生理活性薬物は特に限定されるものではなく、従来の技
術と同様に、生体に投与された際の薬物血中濃度の有効
域と安全域の近い薬物、頻煩な投与に困難を伴う薬物の
場合に特に顕著な効果が奏される。有効域と安全域の極
めて近い薬物の代表例としては、キサンチン誘導体であ
るテオフィリン及びアミノフィリン等が挙げられる。ま
た、頻煩な投与が困難な薬物としては、向精神薬(メタ
ンスルホン酸アジナゾラムＵ−４１１２３Ｆ（アップジ
ョン社商品番号）、Ｕ−７８８７５（アップジョン社商
品番号）、アルプラゾラム（Ｕ−３１８８９（アップジ
ョン社商品番号)）、トリアゾラム（Ｕ−３３０３０
（アップジョン社商品番号））、Ｕ−９３３８５（アッ
プジョン社商品番号））等が挙げられる。
【００１１】また、高水溶性薬物、例えば、合成局所麻
酔剤(プロカインアミド)、解熱性鎮痛剤(サリチル酸ナ
トリウム、アスピリン、サリチルアミド、エトキシベン
ズアミド、ザザピリン、アスピリンアルミニウム、サイ
チル酸メチル、エテンザミド、アンチピリン、スルピリ
ン、アミノピリン、フェニルブタゾン、イソプロピルア
ンチピリン、アセトアニリド、フェナセチン、アセトア
ミノフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン)等
も用いられる。一方、難水溶性薬物、例えば、血栓溶解
作用剤(イタジグレル（Ｕ−５３０５９（アップジョン
社商品番号)))、抗悪性腫瘍剤(メノガリル（Ｕ−５２０
４７（アップジョン社商品番号))、ブロピリミン（Ｕ−
５４４６１Ｓ（アップジョン社商品番号)))及びビタミ
ン剤(補酵素型ビタミンＢ１２)等も用いることができ
る。
酔剤(プロカインアミド)、解熱性鎮痛剤(サリチル酸ナ
トリウム、アスピリン、サリチルアミド、エトキシベン
ズアミド、ザザピリン、アスピリンアルミニウム、サイ
チル酸メチル、エテンザミド、アンチピリン、スルピリ
ン、アミノピリン、フェニルブタゾン、イソプロピルア
ンチピリン、アセトアニリド、フェナセチン、アセトア
ミノフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン)等
も用いられる。一方、難水溶性薬物、例えば、血栓溶解
作用剤(イタジグレル（Ｕ−５３０５９（アップジョン
社商品番号)))、抗悪性腫瘍剤(メノガリル（Ｕ−５２０
４７（アップジョン社商品番号))、ブロピリミン（Ｕ−
５４４６１Ｓ（アップジョン社商品番号)))及びビタミ
ン剤(補酵素型ビタミンＢ１２)等も用いることができ
る。
【００１２】さらに、本発明の徐放技術は、直接人体へ
の適応を目的とするものではないが、食品の保存料とし
て広く用いられているパラオキシ安息香酸エステル類
(パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチ
ル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸
イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、及びパラオ
キシ安息香酸イソブチル)に対しても適応でき、本発明
を適用してかかる化合物を徐放化した防腐剤、その他動
物用医薬品、農薬（除草剤、防虫剤、防黴剤）等も本発
明の徐放性製剤に含まれる。
の適応を目的とするものではないが、食品の保存料とし
て広く用いられているパラオキシ安息香酸エステル類
(パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチ
ル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸
イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、及びパラオ
キシ安息香酸イソブチル)に対しても適応でき、本発明
を適用してかかる化合物を徐放化した防腐剤、その他動
物用医薬品、農薬（除草剤、防虫剤、防黴剤）等も本発
明の徐放性製剤に含まれる。
【００１３】本発明においては、これらの薬物の１種の
みならず２種以上を含有させて徐放化の対象とでき、そ
の量は徐放化の目的等に応じて適宜選択できる。
みならず２種以上を含有させて徐放化の対象とでき、そ
の量は徐放化の目的等に応じて適宜選択できる。
【００１４】本発明の製剤では、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースを基剤の主成分として配合する。このヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースを、その置換度(メ
トキシル基、ヒドロキシプロポキシル基)及び平均分子
量(粘度グレード)に応じて選択することにより徐放性を
調節することができる。また、乳糖、白乳、Ｄ−マンニ
トール、Ｄ−ソルビトールのような水溶性成分を配合
し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとの配合比を
変化させることによって徐放性を調節することもでき
る。その他、通常の製剤の場合と同様に、賦型剤、結合
剤、滑沢剤、安定化剤等を適宜配合することができる。
チルセルロースを基剤の主成分として配合する。このヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースを、その置換度(メ
トキシル基、ヒドロキシプロポキシル基)及び平均分子
量(粘度グレード)に応じて選択することにより徐放性を
調節することができる。また、乳糖、白乳、Ｄ−マンニ
トール、Ｄ−ソルビトールのような水溶性成分を配合
し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとの配合比を
変化させることによって徐放性を調節することもでき
る。その他、通常の製剤の場合と同様に、賦型剤、結合
剤、滑沢剤、安定化剤等を適宜配合することができる。
【００１５】このような成分の選択、配合は、前記関係
式に従う薬物の放出が得られるように行う。これは、所
定の薬物についての溶出試験をくり返して行うことによ
り、容易に行うことができる。
式に従う薬物の放出が得られるように行う。これは、所
定の薬物についての溶出試験をくり返して行うことによ
り、容易に行うことができる。
【００１６】以下、本発明のヒドロキシプロピルメチル
セルロースを主たる基剤とするポリマーマトリックス型
経口徐放錠の製法を説明する。本発明の製法は「部分湿
式造粒法」と称することができ、これは、徐放化の対象
となる薬物を、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース等の結合剤を用いて湿式造粒を施した後
乾燥し、薬物顆粒を得る方法である。得られた顆粒にさ
らにヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび水溶性
成分を加えて製剤化する。かかる造粒工程を採用するこ
とにより、第一に徐放の対象となる薬物の物性に基づく
圧縮成型時の障害がマスクされ、第二に徐放の対象とな
る薬物の分散性が高められ、これにより、対象となる薬
物の適応範囲を極めて広汎に拡大することが可能とな
る。
セルロースを主たる基剤とするポリマーマトリックス型
経口徐放錠の製法を説明する。本発明の製法は「部分湿
式造粒法」と称することができ、これは、徐放化の対象
となる薬物を、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース等の結合剤を用いて湿式造粒を施した後
乾燥し、薬物顆粒を得る方法である。得られた顆粒にさ
らにヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび水溶性
成分を加えて製剤化する。かかる造粒工程を採用するこ
とにより、第一に徐放の対象となる薬物の物性に基づく
圧縮成型時の障害がマスクされ、第二に徐放の対象とな
る薬物の分散性が高められ、これにより、対象となる薬
物の適応範囲を極めて広汎に拡大することが可能とな
る。
【００１７】また、この顆粒は目的に応じて、適宜意図
した平均粒子径及び粒度分布をもつものに整粒でき、こ
の顆粒に対してヒドロキシプロピルメチルセルロース及
び乳糖等の水溶性成分を所望の放出が得られる配合比率
で添加する。この際、混合物の流動性及び成型性を改善
する目的で公知の軽質ケイ酸アルミニウム及びステアリ
ン酸マグネシウム等の滑沢剤を適宜配合することができ
る。
した平均粒子径及び粒度分布をもつものに整粒でき、こ
の顆粒に対してヒドロキシプロピルメチルセルロース及
び乳糖等の水溶性成分を所望の放出が得られる配合比率
で添加する。この際、混合物の流動性及び成型性を改善
する目的で公知の軽質ケイ酸アルミニウム及びステアリ
ン酸マグネシウム等の滑沢剤を適宜配合することができ
る。
【００１８】これらの成分を十分に混合分散せしめ、次
いで打錠機によって、所望の重量の圧縮錠剤とする。圧
縮条件は、徐放の対象となる薬物の種類、配合量、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース及び乳糖等の水溶性成
分との配合比率等に応じて適宜選択できる。このような
部分湿式造粒法を用いることによる、前記関係式に従っ
て薬物を放出する徐放性製剤の製法も本発明範囲内のも
のである。
いで打錠機によって、所望の重量の圧縮錠剤とする。圧
縮条件は、徐放の対象となる薬物の種類、配合量、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース及び乳糖等の水溶性成
分との配合比率等に応じて適宜選択できる。このような
部分湿式造粒法を用いることによる、前記関係式に従っ
て薬物を放出する徐放性製剤の製法も本発明範囲内のも
のである。
【００１９】かくして得られる本発明の製剤における薬
物溶出特性としては、以下の２つの機構に基づくものが
挙げられる。即ち、１)薬物の放出が主にマトリックス
内への溶媒の進入、マトリックス内での薬物の溶解及び
引き続く拡散によって制御される場合、２)薬物の放出
が主にマトリックスの崩壊及び引き続く薬物顆粒からの
放出によって制御される場合である。
物溶出特性としては、以下の２つの機構に基づくものが
挙げられる。即ち、１)薬物の放出が主にマトリックス
内への溶媒の進入、マトリックス内での薬物の溶解及び
引き続く拡散によって制御される場合、２)薬物の放出
が主にマトリックスの崩壊及び引き続く薬物顆粒からの
放出によって制御される場合である。
【００２０】今回、製剤に含まれるヒドロキシプロピル
メチルセルロースの置換度変化がポリマーマトリックス
膨潤性つまり薬物放出特性の１)に与える影響、また、
マトリックスの崩壊性つまり薬物放出特性の２)に与え
る影響が明らかになった。即ち、基本物性として製剤中
におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０
及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８は比
較的高い保水性を有し、前記薬物放出機構の１)を意図
する場合に有効である。一方、製剤中におけるヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２９０６は比較的速い崩壊
性を示し、前記薬物放出機構の２)を意図する場合に有
効である。また、平均分子量(パラメータとしては粘度
グレード)の変化が薬物放出特性に与える影響も明らか
になった。即ち、基本物性として製剤中におけるヒドロ
キシプロピルメチルセルロース高粘度グレードは高い保
水性を有し、前記薬物放出機構の１)を意図する場合に
有効である。一方、製剤中におけるヒドロキシプロピル
メチルセルロース低粘度グレードは速い崩壊性を示し、
前記薬物放出機構の２)を意図する場合において有効で
ある。さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの
形成するマトリックスに乳糖などの高い水溶性成分を配
合することによって起こる影響についても明らかになっ
た。即ち、前記薬物放出機構１）を意図した場合、マト
リックス内水路の拡大によって薬物の放出速度は上昇
し、前記薬物放出機構２）を意図した場合マトリックス
崩壊性の促進によって放出速度は上昇する。このヒドロ
キシプロピルメチルセルロースと乳糖などの高い水溶性
成分との配合比率と放出速度との関係にある範囲で線形
性が見られることが判明し、これらの知見に基づいて、
所望の放出速度を実現するための、これらの配合比率が
予測可能になった。
メチルセルロースの置換度変化がポリマーマトリックス
膨潤性つまり薬物放出特性の１)に与える影響、また、
マトリックスの崩壊性つまり薬物放出特性の２)に与え
る影響が明らかになった。即ち、基本物性として製剤中
におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０
及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８は比
較的高い保水性を有し、前記薬物放出機構の１)を意図
する場合に有効である。一方、製剤中におけるヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２９０６は比較的速い崩壊
性を示し、前記薬物放出機構の２)を意図する場合に有
効である。また、平均分子量(パラメータとしては粘度
グレード)の変化が薬物放出特性に与える影響も明らか
になった。即ち、基本物性として製剤中におけるヒドロ
キシプロピルメチルセルロース高粘度グレードは高い保
水性を有し、前記薬物放出機構の１)を意図する場合に
有効である。一方、製剤中におけるヒドロキシプロピル
メチルセルロース低粘度グレードは速い崩壊性を示し、
前記薬物放出機構の２)を意図する場合において有効で
ある。さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの
形成するマトリックスに乳糖などの高い水溶性成分を配
合することによって起こる影響についても明らかになっ
た。即ち、前記薬物放出機構１）を意図した場合、マト
リックス内水路の拡大によって薬物の放出速度は上昇
し、前記薬物放出機構２）を意図した場合マトリックス
崩壊性の促進によって放出速度は上昇する。このヒドロ
キシプロピルメチルセルロースと乳糖などの高い水溶性
成分との配合比率と放出速度との関係にある範囲で線形
性が見られることが判明し、これらの知見に基づいて、
所望の放出速度を実現するための、これらの配合比率が
予測可能になった。
【００２１】また、徐放の対象となる薬物自体について
は、その溶解性及び錠剤中での薬物量が最も大きな薬物
放出性への影響要因であることが判明した。即ち、膨潤
したヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックス
内環境において薬物が十分溶解可能な状態であれば、前
記薬物放出機構の１）が支配的となり、膨潤したヒドロ
キシプロピルメチルセルロースマトリックス内環境にお
いて薬物が十分溶解できない状態であれば、前記薬物放
出機構の２）が支配的となる。具体的には、薬物の溶解
度（Ｃｓ）、１錠中薬物量（Ａ）およびマトリックス中
有効容積（ＶI）によって、１）ＶIＣs＞ＡおよびＶIＣ
S≦Ａ、２）ＶIＣS＜＜Ａに応じて放出機構が定まるこ
ととなる。これらの知見に基づいて前記の関係式が導か
れた。
は、その溶解性及び錠剤中での薬物量が最も大きな薬物
放出性への影響要因であることが判明した。即ち、膨潤
したヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックス
内環境において薬物が十分溶解可能な状態であれば、前
記薬物放出機構の１）が支配的となり、膨潤したヒドロ
キシプロピルメチルセルロースマトリックス内環境にお
いて薬物が十分溶解できない状態であれば、前記薬物放
出機構の２）が支配的となる。具体的には、薬物の溶解
度（Ｃｓ）、１錠中薬物量（Ａ）およびマトリックス中
有効容積（ＶI）によって、１）ＶIＣs＞ＡおよびＶIＣ
S≦Ａ、２）ＶIＣS＜＜Ａに応じて放出機構が定まるこ
ととなる。これらの知見に基づいて前記の関係式が導か
れた。
【００２２】かくして、本発明の徐放性製剤は、配合成
分やその量等によって放出特性を制御でき、経口投与に
際しては、消化管内において、製剤設計に基づいた放出
特性を示す。
分やその量等によって放出特性を制御でき、経口投与に
際しては、消化管内において、製剤設計に基づいた放出
特性を示す。
【００２３】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。実施例１ メタンスルホン酸アジナゾラム５ｇに対してトウモロコ
シデンプン１４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１ｇ
を添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳
糖／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４
０００ｃｐｓを配合比０.４７の割合で添加し、１９０
ｍｇの錠剤重量中５ｍｇメタンスルホン酸アジナゾラム
を含有する本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
説明する。実施例１ メタンスルホン酸アジナゾラム５ｇに対してトウモロコ
シデンプン１４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１ｇ
を添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳
糖／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４
０００ｃｐｓを配合比０.４７の割合で添加し、１９０
ｍｇの錠剤重量中５ｍｇメタンスルホン酸アジナゾラム
を含有する本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
【００２４】実施例２ メタンスルホン酸アジナゾラム５gに対してトウモロコ
シデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１gを
添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖
／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ ４０
００cpsを配合比０.４７の割合で添加し、１９０mgの錠
剤重量中５mgメタンスルホン酸アジナゾラムを含有する
本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
シデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１gを
添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖
／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ ４０
００cpsを配合比０.４７の割合で添加し、１９０mgの錠
剤重量中５mgメタンスルホン酸アジナゾラムを含有する
本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
【００２５】実施例３ メタンスルホン酸アジナゾラム５gに対してトウモロコ
シデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１gを
添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖
／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６ ４０
００cpsを配合比０.４７の割合で添加し、１９０mgの錠
剤重量中５mgメタンスルホン酸アジナゾラムを含有する
本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
シデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１gを
添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖
／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６ ４０
００cpsを配合比０.４７の割合で添加し、１９０mgの錠
剤重量中５mgメタンスルホン酸アジナゾラムを含有する
本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
【００２６】実施例４ メタンスルホン酸アジナゾラム５gに対してトウモロコ
シデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１gを
添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖
／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５０
cpsを配合比０.４７の割合で添加し、１９０mgの錠剤重
量中５mgメタンスルホン酸アジナゾラムを含有する本発
明の徐放性製剤を５００錠作成した。
シデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１gを
添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖
／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５０
cpsを配合比０.４７の割合で添加し、１９０mgの錠剤重
量中５mgメタンスルホン酸アジナゾラムを含有する本発
明の徐放性製剤を５００錠作成した。
【００２７】実施例５ メタンスルホン酸アジナゾラム１５gに対してトウモロ
コシデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１g
を添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳
糖／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４
０００cpsを配合比０.６１の割合で添加し、２００mgの
錠剤重量中１５mgメタンスルホン酸アジナゾラムを含有
する本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
コシデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１g
を添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳
糖／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４
０００cpsを配合比０.６１の割合で添加し、２００mgの
錠剤重量中１５mgメタンスルホン酸アジナゾラムを含有
する本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
【００２８】実施例６ メタンスルホン酸アジナゾラム１５gに対してトウモロ
コシデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１g
を添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳
糖／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４
０００cpsを配合比０.４７の割合で添加し、２００mgの
錠剤重量中１５mgメタンスルホン酸アジナゾラムを含有
する本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
コシデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１g
を添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳
糖／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４
０００cpsを配合比０.４７の割合で添加し、２００mgの
錠剤重量中１５mgメタンスルホン酸アジナゾラムを含有
する本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
【００２９】実施例７ メタンスルホン酸アジナゾラム１５gに対してトウモロ
コシデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１g
を添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳
糖／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４
０００cpsを配合比０.３５の割合で添加し、２００mgの
錠剤重量中１５mgメタンスルホン酸アジナゾラムを含有
する本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
コシデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１g
を添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳
糖／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４
０００cpsを配合比０.３５の割合で添加し、２００mgの
錠剤重量中１５mgメタンスルホン酸アジナゾラムを含有
する本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
【００３０】実施例８ メタンスルホン酸アジナゾラム１５gに対してトウモロ
コシデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１g
を添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳
糖／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４
０００cpsを配合比０.２５の割合で添加し、２００mgの
錠剤重量中１５mgメタンスルホン酸アジナゾラムを含有
する本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
コシデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１g
を添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳
糖／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４
０００cpsを配合比０.２５の割合で添加し、２００mgの
錠剤重量中１５mgメタンスルホン酸アジナゾラムを含有
する本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
【００３１】実施例９ メタンスルホン酸アジナゾラム１０gに対してトウモロ
コシデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１g
を添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳
糖／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４
０００cpsを配合比０.４７の割合で添加し、２００mgの
錠剤重量中１５mgメタンスルホン酸アジナゾラムを含有
する本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
コシデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１g
を添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳
糖／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４
０００cpsを配合比０.４７の割合で添加し、２００mgの
錠剤重量中１５mgメタンスルホン酸アジナゾラムを含有
する本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
【００３２】実施例１０ メタンスルホン酸アジナゾラム２０gに対してトウモロ
コシデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１g
を添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳
糖／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４
０００cpsを配合比０.４７の割合で添加し、２００mgの
錠剤重量中１５mgメタンスルホン酸アジナゾラムを含有
する本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
コシデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１g
を添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳
糖／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４
０００cpsを配合比０.４７の割合で添加し、２００mgの
錠剤重量中１５mgメタンスルホン酸アジナゾラムを含有
する本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
【００３３】実施例１１ メタンスルホン酸アジナゾラム３０gに対してトウモロ
コシデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１g
を添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳
糖／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４
０００cpsを配合比０.４７の割合で添加し、２００mgの
錠剤重量中１５mgメタンスルホン酸アジナゾラムを含有
する本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
コシデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１g
を添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳
糖／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４
０００cpsを配合比０.４７の割合で添加し、２００mgの
錠剤重量中１５mgメタンスルホン酸アジナゾラムを含有
する本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
【００３４】実施例１２ 塩酸プロカイン１５gに対してトウモロコシデンプン１
４g、ヒドロキシプロピルセルロース１gを添加し、部分
湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖／ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース２９１０ ４０００cpsを配
合比０.４７の割合で添加し、２００mgの錠剤重量中１
５mg塩酸プロカインを含有する本発明の徐放性製剤を５
００錠作成した。
４g、ヒドロキシプロピルセルロース１gを添加し、部分
湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖／ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース２９１０ ４０００cpsを配
合比０.４７の割合で添加し、２００mgの錠剤重量中１
５mg塩酸プロカインを含有する本発明の徐放性製剤を５
００錠作成した。
【００３５】実施例１３ アセトアミノフェン１５gに対してトウモロコシデンプ
ン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１gを添加し、
部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖／ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース２９１０ ４０００cps
を配合比０.４７の割合で添加し、２００mgの錠剤重量
中１５mgアセトアミノフェンを含有する本発明の徐放性
製剤を５００錠作成した。
ン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１gを添加し、
部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖／ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース２９１０ ４０００cps
を配合比０.４７の割合で添加し、２００mgの錠剤重量
中１５mgアセトアミノフェンを含有する本発明の徐放性
製剤を５００錠作成した。
【００３６】実施例１４ テオフィリン１５gに対してトウモロコシデンプン１４
g、ヒドロキシプロピルセルロース１gを添加し、部分湿
式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖／ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース２９１０ ４０００cpsを配合
比０.４７の割合で添加し、２００mgの錠剤重量中１５m
gテオフィリンを含有する本発明の徐放性製剤を５００
錠作成した。
g、ヒドロキシプロピルセルロース１gを添加し、部分湿
式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖／ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース２９１０ ４０００cpsを配合
比０.４７の割合で添加し、２００mgの錠剤重量中１５m
gテオフィリンを含有する本発明の徐放性製剤を５００
錠作成した。
【００３７】実施例１５ パラオキシ安息香酸メチル１５gに対してトウモロコシ
デンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１gを添
加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖／
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４００
０cpsを配合比０.４７の割合で添加し、２００mgの錠剤
重量中１５mgパラオキシ安息香酸メチルを含有する本発
明の徐放性製剤を５００錠作成した。
デンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１gを添
加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖／
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４００
０cpsを配合比０.４７の割合で添加し、２００mgの錠剤
重量中１５mgパラオキシ安息香酸メチルを含有する本発
明の徐放性製剤を５００錠作成した。
【００３８】実施例１６ パラオキシ安息香酸エチル１５gに対してトウモロコシ
デンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１gを添
加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖／
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４００
０cpsを配合比０.４７の割合で添加し、２００mgの錠剤
重量中１５mgパラオキシ安息香酸エチルを含有する本発
明の徐放性製剤を５００錠作成した。
デンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１gを添
加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖／
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４００
０cpsを配合比０.４７の割合で添加し、２００mgの錠剤
重量中１５mgパラオキシ安息香酸エチルを含有する本発
明の徐放性製剤を５００錠作成した。
【００３９】実施例１７ パラオキシ安息香酸プロピル１５gに対してトウモロコ
シデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１gを
添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖
／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４０
００cpsを配合比０.４７の割合で添加し、２００mgの錠
剤重量中１５mgパラオキシ安息香酸プロピルを含有する
本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
シデンプン１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１gを
添加し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖
／ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４０
００cpsを配合比０.４７の割合で添加し、２００mgの錠
剤重量中１５mgパラオキシ安息香酸プロピルを含有する
本発明の徐放性製剤を５００錠作成した。
【００４０】実施例１８ Ｕ−７８８７５ １５gに対してトウモロコシデンプン
１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１gを添加し、部
分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖／ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２９１０ ４０００cpsを
配合比０.４７の割合で添加し、２００mgの錠剤重量中
１５mgＵ−７８８７５を含有する本発明の徐放性製剤を
５００錠作成した。
１４g、ヒドロキシプロピルセルロース１gを添加し、部
分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖／ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２９１０ ４０００cpsを
配合比０.４７の割合で添加し、２００mgの錠剤重量中
１５mgＵ−７８８７５を含有する本発明の徐放性製剤を
５００錠作成した。
【００４１】実施例１９ アルプラゾラム１.５ｇに対してトウモロコシデンプン
１４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１ｇを添加し、
部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖／ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース２９１０ ４０００ｃｐ
ｓを配合比０.４７の割合で添加し、１８６.５ｍｇの錠
剤重量中１.５ｍｇアルプラゾラムを含有する本発明の
徐放性製剤を５００錠作成した。
１４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１ｇを添加し、
部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖／ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース２９１０ ４０００ｃｐ
ｓを配合比０.４７の割合で添加し、１８６.５ｍｇの錠
剤重量中１.５ｍｇアルプラゾラムを含有する本発明の
徐放性製剤を５００錠作成した。
【００４２】実施例２０ トリアゾラム１.５ｇに対してトウモロコシデンプン１
４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１ｇを添加し、部
分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖／ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２９１０ ４０００ｃｐｓ
を配合比０.４７の割合で添加し、１８６.５ｍｇの錠剤
重量中１.５ｍｇトリアゾラムを含有する本発明の徐放
性製剤を５００錠作成した。
４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１ｇを添加し、部
分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖／ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２９１０ ４０００ｃｐｓ
を配合比０.４７の割合で添加し、１８６.５ｍｇの錠剤
重量中１.５ｍｇトリアゾラムを含有する本発明の徐放
性製剤を５００錠作成した。
【００４３】実施例２１ イブプロフェン１.５ｇに対してトウモロコシデンプン
１４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１ｇを添加し、
部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖／ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース２９１０ ４０００ｃｐ
ｓを配合比０.４７の割合で添加し、１８６.５ｍｇの錠
剤重量中１.５ｍｇイブプロフェンを含有する本発明の
徐放性製剤を５００錠作成した。
１４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１ｇを添加し、
部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖／ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース２９１０ ４０００ｃｐ
ｓを配合比０.４７の割合で添加し、１８６.５ｍｇの錠
剤重量中１.５ｍｇイブプロフェンを含有する本発明の
徐放性製剤を５００錠作成した。
【００４４】実施例２２ Ｕ−７８８７５ １.５ｇに対してトウモロコシデンプ
ン１４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１ｇを添加
し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖／ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４０００
ｃｐｓを配合比０.４７の割合で添加し、１８６.５ｍｇ
の錠剤重量中１.５ｍｇＵ−７８８７５を含有する本発
明の徐放性製剤を５００錠作成した。
ン１４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１ｇを添加
し、部分湿式造粒を施した。この顆粒に対して乳糖／ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４０００
ｃｐｓを配合比０.４７の割合で添加し、１８６.５ｍｇ
の錠剤重量中１.５ｍｇＵ−７８８７５を含有する本発
明の徐放性製剤を５００錠作成した。
【００４５】以下の実験により、本発明製剤の徐放効果
及び製剤設計概念をさらに詳しく説明する。 実験１ ヒドロキシプロピルメチルセルロースの置換度
変化及び粘度グレードによる薬物溶出特性への影響 実施例１〜実施例４で得られた本発明製剤につき検討し
た。メタンスルホン酸アジナゾラム(Ｕ−４１１２３Ｆ
（アップジョン社商品番号)）を徐放化の対象薬物と
し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４
０００cps、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２
０８ ４０００cps、及びヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース２９０６ ４０００cpsのそれぞれを主たる基
剤とした徐放錠を前記した方法によって製造し、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの製剤中での基本物性が
メタンスルホン酸アジナゾラム溶出特性に与える影響を
検討した。また、粘度グレードの放出特性への影響はヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５０cps
を主たる基剤とした徐放錠によって比較検討した。尚、
処方中に存在するヒドロキシプロピルメチルセルロース
の配合比率はいずれについても６０.５％の一定に保っ
た。各ヒドロキシプロピルメチルセルロースが形成する
マトリックスの膨潤性(保水率)及び崩壊性(崩壊率)は、
錠剤を一定時間溶出液に浸した後の錠剤の湿重量及び乾
重量から以下の式１、２に従って算出した。 保水率＝(湿重量−乾重量)／湿重量Ｘ１００ (式１) 崩壊率＝(初期乾重量−乾重量)／初期乾重量 (式２) ここに、初期乾重量は浸潤前の錠剤重量を示す。
及び製剤設計概念をさらに詳しく説明する。 実験１ ヒドロキシプロピルメチルセルロースの置換度
変化及び粘度グレードによる薬物溶出特性への影響 実施例１〜実施例４で得られた本発明製剤につき検討し
た。メタンスルホン酸アジナゾラム(Ｕ−４１１２３Ｆ
（アップジョン社商品番号)）を徐放化の対象薬物と
し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４
０００cps、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２
０８ ４０００cps、及びヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース２９０６ ４０００cpsのそれぞれを主たる基
剤とした徐放錠を前記した方法によって製造し、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの製剤中での基本物性が
メタンスルホン酸アジナゾラム溶出特性に与える影響を
検討した。また、粘度グレードの放出特性への影響はヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５０cps
を主たる基剤とした徐放錠によって比較検討した。尚、
処方中に存在するヒドロキシプロピルメチルセルロース
の配合比率はいずれについても６０.５％の一定に保っ
た。各ヒドロキシプロピルメチルセルロースが形成する
マトリックスの膨潤性(保水率)及び崩壊性(崩壊率)は、
錠剤を一定時間溶出液に浸した後の錠剤の湿重量及び乾
重量から以下の式１、２に従って算出した。 保水率＝(湿重量−乾重量)／湿重量Ｘ１００ (式１) 崩壊率＝(初期乾重量−乾重量)／初期乾重量 (式２) ここに、初期乾重量は浸潤前の錠剤重量を示す。
【００４６】図１は、各ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースを主たる基剤とした徐放錠の湿重量及び乾重量の
経時変化を示す。２９１０ ４０００cps、２２０８
４０００cpsの場合には、湿重量が上昇し、乾重量の低
下は比較的遅いことが示される。一方、２９０６ ４０
００cps、２９１０ ５０cpsの場合には、一過的に湿重
量が上昇した後低下し、乾重量は比較的速く低下するこ
とが示される。
ロースを主たる基剤とした徐放錠の湿重量及び乾重量の
経時変化を示す。２９１０ ４０００cps、２２０８
４０００cpsの場合には、湿重量が上昇し、乾重量の低
下は比較的遅いことが示される。一方、２９０６ ４０
００cps、２９１０ ５０cpsの場合には、一過的に湿重
量が上昇した後低下し、乾重量は比較的速く低下するこ
とが示される。
【００４７】図２は、式１、２から算出した保水率及び
崩壊率を経時的に示すものである。図２より、保水率は
置換度の影響よりも粘度グレードの影響が大きいことが
示された。即ち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
の平均分子量が大きいほど保水性が高く、平均分子量
が、製剤とした際のマトリックスの膨潤性を支配してい
ることが明らかとなった。また、崩壊率の変化から、崩
壊性を決定するマトリックスの分子間力はメトキシル
基、ヒドロキシプロポキシル基の置換バランスおよび平
均分子量によって支配されることが明らかとなった。
崩壊率を経時的に示すものである。図２より、保水率は
置換度の影響よりも粘度グレードの影響が大きいことが
示された。即ち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
の平均分子量が大きいほど保水性が高く、平均分子量
が、製剤とした際のマトリックスの膨潤性を支配してい
ることが明らかとなった。また、崩壊率の変化から、崩
壊性を決定するマトリックスの分子間力はメトキシル
基、ヒドロキシプロポキシル基の置換バランスおよび平
均分子量によって支配されることが明らかとなった。
【００４８】ここで示されたヒドロキシプロピルメチル
セルロースのマトリックス形成時の基本特性より、前記
した薬物放出機構の１)即ち、拡散制御型の放出機構を
意図する場合は、２９１０または２２０８の高粘度グレ
ードを基剤として選択すべきであり、また、薬物放出機
構の２)即ち、崩壊制御型の崩壊機構を意図する場合
は、２９０６、２９１０または２２０８の低粘度グレー
ドを基剤として選択すべきである。
セルロースのマトリックス形成時の基本特性より、前記
した薬物放出機構の１)即ち、拡散制御型の放出機構を
意図する場合は、２９１０または２２０８の高粘度グレ
ードを基剤として選択すべきであり、また、薬物放出機
構の２)即ち、崩壊制御型の崩壊機構を意図する場合
は、２９０６、２９１０または２２０８の低粘度グレー
ドを基剤として選択すべきである。
【００４９】実験２ ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースと乳糖との配合比率変化による薬物放出性制御 実施例５〜実施例８で得られた本発明の製剤につき検討
した。本実験においてはメタンスルホン酸アジナゾラム
を徐放化の対象薬物として含むヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースを主たる基剤とする徐放錠に高水溶性成分
として乳糖を種々の割合で配合することによって、４段
階の放出特性(溶出速度)を有する製剤を製造した。乳糖
／ヒドロキシプロピルメチルセルロースの処方中配合比
は０.２５から０.６０まで変化させた。図３より、乳糖
／ヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合比が高く
なるにつれて溶出が促進され、配合比の変化によって薬
物放出制御が可能であることが明らかとなった。また、
図４に示したように、薬物溶出速度を平均溶出時間とし
て評価すると乳糖／ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス配合比との間に良好な相関性が見られ、このことは、
逆に意図する溶出速度から乳糖／ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース配合比率が予測し得ることを意味する。
ースと乳糖との配合比率変化による薬物放出性制御 実施例５〜実施例８で得られた本発明の製剤につき検討
した。本実験においてはメタンスルホン酸アジナゾラム
を徐放化の対象薬物として含むヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースを主たる基剤とする徐放錠に高水溶性成分
として乳糖を種々の割合で配合することによって、４段
階の放出特性(溶出速度)を有する製剤を製造した。乳糖
／ヒドロキシプロピルメチルセルロースの処方中配合比
は０.２５から０.６０まで変化させた。図３より、乳糖
／ヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合比が高く
なるにつれて溶出が促進され、配合比の変化によって薬
物放出制御が可能であることが明らかとなった。また、
図４に示したように、薬物溶出速度を平均溶出時間とし
て評価すると乳糖／ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス配合比との間に良好な相関性が見られ、このことは、
逆に意図する溶出速度から乳糖／ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース配合比率が予測し得ることを意味する。
【００５０】実験３ 薬物力価変化による薬物放出特性
への影響 実施例１及び実施例９〜実施例１１で得られた本発明の
製剤につき検討した。本実験においてはメタンスルホン
酸アジナゾラムを徐放化の対象薬物として、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース２９１０ ４０００cpsの形
成するマトリックスからの薬物放出性への１錠中薬物力
価の変化による影響を検討した。以下の表１に示すよう
に、本実施例１及び実施例９から実施例１１で得られた
本発明の製剤では１錠中薬物力価に影響を極端に受けな
いことが明らかとなった。但し、本関係が成立する条件
として、前述した薬物の溶解度(Ｃs)、１錠中薬物量
(Ａ)及びマトリックス中有効容積(ＶI)によって、ＶIＣ
s＞＞Ａなる環境が整っている場合に限定されるものと
考えられる。
への影響 実施例１及び実施例９〜実施例１１で得られた本発明の
製剤につき検討した。本実験においてはメタンスルホン
酸アジナゾラムを徐放化の対象薬物として、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース２９１０ ４０００cpsの形
成するマトリックスからの薬物放出性への１錠中薬物力
価の変化による影響を検討した。以下の表１に示すよう
に、本実施例１及び実施例９から実施例１１で得られた
本発明の製剤では１錠中薬物力価に影響を極端に受けな
いことが明らかとなった。但し、本関係が成立する条件
として、前述した薬物の溶解度(Ｃs)、１錠中薬物量
(Ａ)及びマトリックス中有効容積(ＶI)によって、ＶIＣ
s＞＞Ａなる環境が整っている場合に限定されるものと
考えられる。
【００５１】
【表１】
【００５２】実験４ 徐放化の対象となる薬物の溶解度
の薬物放出特性への影響 実施例１及び実施例１２〜実施例１８で得られた本発明
の製剤につき検討した。本実験ではマトリックス形成の
主たる基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース
２９１０ ４０００cpsを採用し、種々の溶解度を有
するモデル化合物の溶出特性を検討した。モデル化合物
としては、メタンスルホン酸アジナゾラム(日本薬局方
崩壊試験第２液に対する溶解度;０.５９mg／ml)、塩酸
プロカイン(日本薬局方崩壊試験第２液に対する溶解度;
４５３mg／ml)、アセトアミノフェン(日本薬局方崩壊試
験第２液に対する溶解度;１８.９mg／ml)、テオフィリ
ン(日本薬局方崩壊試験第２液に対する溶解度;１０.６m
g／ml)、パラオキシ安息香酸メチル(日本薬局方崩壊試
験第２液に対する溶解度;３.１１mg／ml)、パラオキシ
安息香酸エチル(日本薬局方崩壊試験第２液に対する溶
解度;１.２７mg／ml)、パラオキシ安息香酸プロピル(日
本薬局方崩壊試験第２液に対する溶解度;０.５３mg／m
l)及びＵ−７８８７５(日本薬局方崩壊試験第２液に対
する溶解度;０.０７mg／ml)について検討した。
の薬物放出特性への影響 実施例１及び実施例１２〜実施例１８で得られた本発明
の製剤につき検討した。本実験ではマトリックス形成の
主たる基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース
２９１０ ４０００cpsを採用し、種々の溶解度を有
するモデル化合物の溶出特性を検討した。モデル化合物
としては、メタンスルホン酸アジナゾラム(日本薬局方
崩壊試験第２液に対する溶解度;０.５９mg／ml)、塩酸
プロカイン(日本薬局方崩壊試験第２液に対する溶解度;
４５３mg／ml)、アセトアミノフェン(日本薬局方崩壊試
験第２液に対する溶解度;１８.９mg／ml)、テオフィリ
ン(日本薬局方崩壊試験第２液に対する溶解度;１０.６m
g／ml)、パラオキシ安息香酸メチル(日本薬局方崩壊試
験第２液に対する溶解度;３.１１mg／ml)、パラオキシ
安息香酸エチル(日本薬局方崩壊試験第２液に対する溶
解度;１.２７mg／ml)、パラオキシ安息香酸プロピル(日
本薬局方崩壊試験第２液に対する溶解度;０.５３mg／m
l)及びＵ−７８８７５(日本薬局方崩壊試験第２液に対
する溶解度;０.０７mg／ml)について検討した。
【００５３】図５に示すように、同一組成のマトリック
スからの薬物溶出特性は、その対象となる薬物自身の溶
解性によって著しく影響を受けることが明らかである。
この現象をより明確にするため、薬物自身の溶解度に対
してその平均放出時間をとると図６に示した関係が得ら
れ、この関係をより一般的に表現すると、図７の関係が
導かれる。即ち、対象となる薬物の溶解性及びその１錠
中での薬物量を定めると、本発明製剤が意図する薬物放
出機構はおのずと決定され、従って、前記したようにそ
の放出機構に適したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スの置換度及び平均分子量(粘度グレード)が選択され得
るものである。このように、簡便にかつ、短時間に最適
処方を選択できる観点から、本発明の製剤及びその製法
は有用である。
スからの薬物溶出特性は、その対象となる薬物自身の溶
解性によって著しく影響を受けることが明らかである。
この現象をより明確にするため、薬物自身の溶解度に対
してその平均放出時間をとると図６に示した関係が得ら
れ、この関係をより一般的に表現すると、図７の関係が
導かれる。即ち、対象となる薬物の溶解性及びその１錠
中での薬物量を定めると、本発明製剤が意図する薬物放
出機構はおのずと決定され、従って、前記したようにそ
の放出機構に適したヒドロキシプロピルメチルセルロー
スの置換度及び平均分子量(粘度グレード)が選択され得
るものである。このように、簡便にかつ、短時間に最適
処方を選択できる観点から、本発明の製剤及びその製法
は有用である。
【００５４】薬物放出の機構 次に、本発明の製剤における薬物の放出が従う関係式に
ついて説明する。崩壊しないマトリックスからの薬物の
放出は、Higuchiによって提唱された理論式［ティ・ヒ
グチ（T.Higuchi)、ジャーナル・オブ・ファルマシュー
ティカル・サイエンス（J.Pharm.Sci.)，５２，１１４
５（１９８９）参照］に従うと想定できる。
ついて説明する。崩壊しないマトリックスからの薬物の
放出は、Higuchiによって提唱された理論式［ティ・ヒ
グチ（T.Higuchi)、ジャーナル・オブ・ファルマシュー
ティカル・サイエンス（J.Pharm.Sci.)，５２，１１４
５（１９８９）参照］に従うと想定できる。
【数４】 ここに、Ｑd；ｔ時間後の薬物放出量 Ｄ；マトリックス中の薬物の拡散係数 τ；毛細管系の曲路率 Ａ；マトリックスの単位容積中に存在する全薬物量 Ｃs；薬物の溶解度 ＶI；マトリックス内有効容積 Ｓq；全表面積 を示す。
【００５５】従って、薬物の放出がマトリックス製剤の
崩壊前に起こる場合、次の結論に達する（図７参照）。
まず、マトリックスの単位容積中に存在する全薬物量
（Ａ）とマトリックス内有効容積（ＶI）および薬物の
溶解度（Ｃs）により、以下の場合に分ける。 （ａ）ＶIＣs＞Ａおよび（ｂ）ＶIＣs≦Ａ 即ち、マトリックス中の薬物が侵入してくる溶出液に即
時溶解する場合（ａ）と一部が溶解するだけの（ｂ）に
分ける。 （ａ）の場合、即ち、ＶIＣsがＡに比較し十分に大きい
ことから、式Ｉは以下の式IIに置き換えられる。
崩壊前に起こる場合、次の結論に達する（図７参照）。
まず、マトリックスの単位容積中に存在する全薬物量
（Ａ）とマトリックス内有効容積（ＶI）および薬物の
溶解度（Ｃs）により、以下の場合に分ける。 （ａ）ＶIＣs＞Ａおよび（ｂ）ＶIＣs≦Ａ 即ち、マトリックス中の薬物が侵入してくる溶出液に即
時溶解する場合（ａ）と一部が溶解するだけの（ｂ）に
分ける。 （ａ）の場合、即ち、ＶIＣsがＡに比較し十分に大きい
ことから、式Ｉは以下の式IIに置き換えられる。
【数５】 この場合、マトリックス内の薬物は溶解度に達すること
なく侵入してきた溶出液に速やかに溶解し、引き続き拡
散によって放出する。即ち、溶出液のマトリックスへの
侵入後、薬物の溶出は薬物の拡散係数（Ｄ）のみによっ
て制御される。
なく侵入してきた溶出液に速やかに溶解し、引き続き拡
散によって放出する。即ち、溶出液のマトリックスへの
侵入後、薬物の溶出は薬物の拡散係数（Ｄ）のみによっ
て制御される。
【００５６】（ｂ）の場合、即ち、Ａが大きいか、また
は、Ｃsが小さくて、ＶIＣs＜Ａの場合、式Ｉは次の式I
IIに書き換えられる。
は、Ｃsが小さくて、ＶIＣs＜Ａの場合、式Ｉは次の式I
IIに書き換えられる。
【数６】 この場合、薬物の放出は薬物の溶解度（Ｃs）および拡
散係数（Ｄ）によって制御される。また、薬物の放出速
度は、溶出液のマトリックスへの侵入速度とマトリック
スの崩壊速度の間を示す。
散係数（Ｄ）によって制御される。また、薬物の放出速
度は、溶出液のマトリックスへの侵入速度とマトリック
スの崩壊速度の間を示す。
【００５７】薬物の溶解度が極めて低い場合、または薬
物含量が極めて高い場合（ｃ）、即ち、マトリックス内
に侵入する溶出液に対する薬物の溶解部分が極めて少な
い場合は、薬物の放出はマトリックス内での溶解より
も、マトリックスの崩壊が薬物放出の原動力となる。 （ｃ）ＶIＣs＜＜Ａ 即ち、薬物はマトリックス内で溶解せず、薬物顆粒がマ
トリックスの崩壊によって放出され、引続き薬物顆粒か
らの放出が引き起こる。時間Ｔn-1およびＴnにおけるマ
トリックス内への薬物の残存率はそれぞれ以下の式IV、
式Ｖによって示される。 ＷR（Ｔn-1）／Ｗt＝（１−ｋ1Ｔn-1）3 式IV ＷR（Ｔn）／Ｗt＝（１−ｋ1Ｔn）3 式Ｖ ここで、ＷR（Ｔn-1）およびＷR（Ｔn）は時間Ｔn-1お
よびＴnにマトリックス内に残存する薬物量、Ｗtは初期
の全薬物量、また、ｋ1は見掛けのマトリックス崩壊定
数を示す。従って、時間Ｔn-1からＴnにおけるマトリッ
クスの崩壊にともなう薬物顆粒の放出量（ＸR）は次式
で表される。 ＸR＝ＷR（Ｔn-1）−ＷR（Ｔn） Ｗｔ｛（１−ｋ1Ｔn-1）3−（１−ｋ1Ｔn）3｝ 式VI また、マトリックスから崩壊によって放出した薬物顆粒
からの薬物の放出量（ＱR）はHixson Crowellの立方根
則［エイ・ダブリュー・ヒクソンおよびジェイ・エイチ
・クロウェル（A.W.Hixon and J.H.Crowell)，インド・
エング・ケム（Ind.Eng.Chem.)，２３，９２３（１９３
１）参照］に従う。 ＱR＝ＸR｛１−（１−ｋ2ｔ）3｝ 式VII ここで、ｋ2は見掛けの薬物顆粒からの放出速度定数を
示す。従って、全薬物放出量（Ｑt）は以下の式に従
う。 Ｑt＝ΣＱR＝ΣＸR｛１−（１−ｋ2ｔ）3｝ 式VIII 式VIIIから分かるように放出速度はマトリックスの崩壊
に伴う薬物顆粒からの放出速度に依存するものである。
薬物の薬物顆粒からの放出速度がマトリックス崩壊速度
と比較して、著しく遅い場合、式VIIIは以下のように表
現される。 Ｑt＝Ｑo｛１−（１−ｋ2ｔ）3｝ 式IX ここで、Ｑoは１錠中に含まれる薬物量を示す。以上の
理論を模式的に図示すると図８の関係が導かれる。即
ち、（ａ）、（ｂ）の薬物溶解度の変曲点（Ｃｓ'）は
式Ｉにおいて、 （２Ａ−ＶIＣs'）Ｃs'＝０ 式Ｘ を満足するものである。このことから、この変曲点は、 Ｃｓ'＝２Ａ／ＶI 式XI によって定義され、マトリックス組成が一定、即ち、Ｖ
Iが一定であれば薬物含量によって、その変曲点は比例
的に変化する。この関係を模式的に示すと図８のように
なる。即ち、徐放化の対象となる薬物の基本特性として
の溶解度および薬物含量が決定されることによってその
放出特性は予測可能である。特に、図８は実施例に示し
た乳糖／ヒドロキシプロピルメチルセルロース配合比
(０.４７)について示した。従って、乳糖／ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース配合比が変化する場合、即
ち、処方中の乳糖含量が大きくなると、式XI中ＶIは大
きくなり、変曲点ＣS'は小さいほうにシフトする。また
逆に、処方中のヒドロキシプロピルメチルセルロース含
量が大きくなると、式XI中ＶIは小さくなり、変曲点
ＣS'は大きいほうにシフトする。
物含量が極めて高い場合（ｃ）、即ち、マトリックス内
に侵入する溶出液に対する薬物の溶解部分が極めて少な
い場合は、薬物の放出はマトリックス内での溶解より
も、マトリックスの崩壊が薬物放出の原動力となる。 （ｃ）ＶIＣs＜＜Ａ 即ち、薬物はマトリックス内で溶解せず、薬物顆粒がマ
トリックスの崩壊によって放出され、引続き薬物顆粒か
らの放出が引き起こる。時間Ｔn-1およびＴnにおけるマ
トリックス内への薬物の残存率はそれぞれ以下の式IV、
式Ｖによって示される。 ＷR（Ｔn-1）／Ｗt＝（１−ｋ1Ｔn-1）3 式IV ＷR（Ｔn）／Ｗt＝（１−ｋ1Ｔn）3 式Ｖ ここで、ＷR（Ｔn-1）およびＷR（Ｔn）は時間Ｔn-1お
よびＴnにマトリックス内に残存する薬物量、Ｗtは初期
の全薬物量、また、ｋ1は見掛けのマトリックス崩壊定
数を示す。従って、時間Ｔn-1からＴnにおけるマトリッ
クスの崩壊にともなう薬物顆粒の放出量（ＸR）は次式
で表される。 ＸR＝ＷR（Ｔn-1）−ＷR（Ｔn） Ｗｔ｛（１−ｋ1Ｔn-1）3−（１−ｋ1Ｔn）3｝ 式VI また、マトリックスから崩壊によって放出した薬物顆粒
からの薬物の放出量（ＱR）はHixson Crowellの立方根
則［エイ・ダブリュー・ヒクソンおよびジェイ・エイチ
・クロウェル（A.W.Hixon and J.H.Crowell)，インド・
エング・ケム（Ind.Eng.Chem.)，２３，９２３（１９３
１）参照］に従う。 ＱR＝ＸR｛１−（１−ｋ2ｔ）3｝ 式VII ここで、ｋ2は見掛けの薬物顆粒からの放出速度定数を
示す。従って、全薬物放出量（Ｑt）は以下の式に従
う。 Ｑt＝ΣＱR＝ΣＸR｛１−（１−ｋ2ｔ）3｝ 式VIII 式VIIIから分かるように放出速度はマトリックスの崩壊
に伴う薬物顆粒からの放出速度に依存するものである。
薬物の薬物顆粒からの放出速度がマトリックス崩壊速度
と比較して、著しく遅い場合、式VIIIは以下のように表
現される。 Ｑt＝Ｑo｛１−（１−ｋ2ｔ）3｝ 式IX ここで、Ｑoは１錠中に含まれる薬物量を示す。以上の
理論を模式的に図示すると図８の関係が導かれる。即
ち、（ａ）、（ｂ）の薬物溶解度の変曲点（Ｃｓ'）は
式Ｉにおいて、 （２Ａ−ＶIＣs'）Ｃs'＝０ 式Ｘ を満足するものである。このことから、この変曲点は、 Ｃｓ'＝２Ａ／ＶI 式XI によって定義され、マトリックス組成が一定、即ち、Ｖ
Iが一定であれば薬物含量によって、その変曲点は比例
的に変化する。この関係を模式的に示すと図８のように
なる。即ち、徐放化の対象となる薬物の基本特性として
の溶解度および薬物含量が決定されることによってその
放出特性は予測可能である。特に、図８は実施例に示し
た乳糖／ヒドロキシプロピルメチルセルロース配合比
(０.４７)について示した。従って、乳糖／ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース配合比が変化する場合、即
ち、処方中の乳糖含量が大きくなると、式XI中ＶIは大
きくなり、変曲点ＣS'は小さいほうにシフトする。また
逆に、処方中のヒドロキシプロピルメチルセルロース含
量が大きくなると、式XI中ＶIは小さくなり、変曲点
ＣS'は大きいほうにシフトする。
【００５８】薬物放出機構からの放出特性予測 これまでに示したのは錠剤重量２００ｍｇ中１５ｍｇ
（主薬含量７.５％）である。図８に示す平均放出時間
と主薬の溶解度および含量の関係から、難水溶性薬物
（溶解度０.１ｍｇ／ｍｌ）の薬物を例示する。錠剤重
量２００ｍｇ中１.５ｍｇ（主薬含量０.７５％）のＵ−
７８８７５を含む製剤は、図９の放出特性を有する錠剤
となる。同様に、アルプラゾラム、トリアゾラム、イブ
プロフェン等はこの製剤によって、表２に示す放出特性
を示す。
（主薬含量７.５％）である。図８に示す平均放出時間
と主薬の溶解度および含量の関係から、難水溶性薬物
（溶解度０.１ｍｇ／ｍｌ）の薬物を例示する。錠剤重
量２００ｍｇ中１.５ｍｇ（主薬含量０.７５％）のＵ−
７８８７５を含む製剤は、図９の放出特性を有する錠剤
となる。同様に、アルプラゾラム、トリアゾラム、イブ
プロフェン等はこの製剤によって、表２に示す放出特性
を示す。
【表２】
【００５９】実験５ ビーグル犬におけるヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースを用いた徐放性製剤からの薬物
吸収実験 以下の実験では、薬物としてメタンスルホン酸アジナゾ
ラム１５mgを含有する実施例１で得られた本発明製剤及
び対照製剤として同様にメタンスルホン酸アジナゾラム
１５mgを含有する速放型製剤をビーグル犬に経口投与後
の血漿中メタンスルホン酸アジナゾラム濃度を経時的に
測定した。図１０に各製剤投与後のメタンスルホン酸ア
ジナゾラム血漿中濃度推移を表す。これらから、血中最
高薬物濃度(Ｃmax)は速放型製剤では１３０ng／mlに対
して、本発明製剤では４３.１ng／mlと約１／３の値を
示した。また、常法に従って算出した平均吸収時間(Ｍ
ＡＴ)は速放型製剤では０.８７時間であるのに対して本
発明製剤では７.１２時間と約８倍の吸収時間の延長を
達成するに至った。このことから、本発明製剤によって
薬物血中濃度の製剤的制御が可能であり、薬物血中濃度
の急激な上昇を抑制し、副作用の発現を抑える目的、ま
た、臨床上投与回数を減じる目的で使用可能であること
を証明するものである。
ロピルメチルセルロースを用いた徐放性製剤からの薬物
吸収実験 以下の実験では、薬物としてメタンスルホン酸アジナゾ
ラム１５mgを含有する実施例１で得られた本発明製剤及
び対照製剤として同様にメタンスルホン酸アジナゾラム
１５mgを含有する速放型製剤をビーグル犬に経口投与後
の血漿中メタンスルホン酸アジナゾラム濃度を経時的に
測定した。図１０に各製剤投与後のメタンスルホン酸ア
ジナゾラム血漿中濃度推移を表す。これらから、血中最
高薬物濃度(Ｃmax)は速放型製剤では１３０ng／mlに対
して、本発明製剤では４３.１ng／mlと約１／３の値を
示した。また、常法に従って算出した平均吸収時間(Ｍ
ＡＴ)は速放型製剤では０.８７時間であるのに対して本
発明製剤では７.１２時間と約８倍の吸収時間の延長を
達成するに至った。このことから、本発明製剤によって
薬物血中濃度の製剤的制御が可能であり、薬物血中濃度
の急激な上昇を抑制し、副作用の発現を抑える目的、ま
た、臨床上投与回数を減じる目的で使用可能であること
を証明するものである。
【００６０】
【発明の効果】本発明により、主薬の放出特性を任意に
制御できるヒドロキシプロピルメチルセルロースを基剤
とするポリマーマトリックス型徐放剤およびその優れた
製法が提供される。
制御できるヒドロキシプロピルメチルセルロースを基剤
とするポリマーマトリックス型徐放剤およびその優れた
製法が提供される。
【図１】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースを主た
る基剤とした本発明の徐放剤の重量の経時変化を示すグ
ラフであり、図１（ａ）は湿重量、図１（ｂ）は乾重量
の経時変化を示す。
る基剤とした本発明の徐放剤の重量の経時変化を示すグ
ラフであり、図１（ａ）は湿重量、図１（ｂ）は乾重量
の経時変化を示す。
【図２】 本発明の徐放剤の徐放特性を示すグラフであ
り、図２（ａ）は保水率の経時変化を示し、図２（ｂ）
は崩壊率の経時変化を示す。
り、図２（ａ）は保水率の経時変化を示し、図２（ｂ）
は崩壊率の経時変化を示す。
【図３】 本発明の徐放剤からの薬物の放出の経時変化
を示すグラフであり、図３（ａ）はｐＨ１.２の日本薬
局方１１局崩壊液、図３（ｂ）はｐＨ４.０の０.１Ｍリ
ン酸緩衝液、図３（ｃ）はｐＨ６.８の日本薬局方１１
局崩壊液の場合を示す。
を示すグラフであり、図３（ａ）はｐＨ１.２の日本薬
局方１１局崩壊液、図３（ｂ）はｐＨ４.０の０.１Ｍリ
ン酸緩衝液、図３（ｃ）はｐＨ６.８の日本薬局方１１
局崩壊液の場合を示す。
【図４】 乳糖／ＨＰＭＣ配合比と平均溶出時間との関
係を示すグラフである。
係を示すグラフである。
【図５】 種々の溶解度を有する薬物の溶出特性を示す
グラフであり、図５（ａ）は塩酸プロカイン、アセトア
ミノフェン、テオフィリンの場合、図５（ｂ）はパラオ
キシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラ
オキシ安息香酸プロピルの場合、図５（ｃ）はメタンス
ルホン酸アジナゾラム、Ｕ−７８８７５の場合を示す。
グラフであり、図５（ａ）は塩酸プロカイン、アセトア
ミノフェン、テオフィリンの場合、図５（ｂ）はパラオ
キシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラ
オキシ安息香酸プロピルの場合、図５（ｃ）はメタンス
ルホン酸アジナゾラム、Ｕ−７８８７５の場合を示す。
【図６】 薬物溶解度と平均溶出時間の関係を示すグラ
フである。
フである。
【図７】 薬物溶解度と平均溶出時間の関係を示すグラ
フである。
フである。
【図８】 溶解度−平均溶出時間の関係における変曲点
が薬物含量によって変化するところを模式的に示すグラ
フである。
が薬物含量によって変化するところを模式的に示すグラ
フである。
【図９】 溶解度（０.１ｍｇ／ｍｌ）の薬物１.５ｍｇ
を含む徐放性製剤からの放出曲線を示すグラフである。
を含む徐放性製剤からの放出曲線を示すグラフである。
【図１０】 ビーグル犬における血漿中メタンスルホン
酸アジナゾラム濃度の経時変化を示すグラフである。
酸アジナゾラム濃度の経時変化を示すグラフである。
フロントページの続き (72)発明者 横浜 重晴 東京都多摩市桜ヶ丘３丁目４−３ (72)発明者 フィリップ・アール・ニクソン アメリカ合衆国49002ミシガン州ポーテイ ジ、シェリー・ドライブ1378番 (72)発明者 ジョン・ダブリュー・スコーグ アメリカ合衆国49002ミシガン州ポーテイ ジ、コーラ10810番 (72)発明者 ブレント・エイ・ホワイト アメリカ合衆国49002ミシガン州ポーテイ ジ、ケルバーレ・アベニュー1416番
Claims (3)
- 【請求項１】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースを
主たる基剤とし、以下の関係式に従って薬物を放出する
ポリマーマトリックス型徐放性製剤。 【数１】 ［式中、Ｃsは薬物の溶解度、Ａはマトリックスの単位
容積中に存在する全薬物量、ＶIはマトリックス内有効
容積、Ｑdはｔ時間後の薬物放出量、Ｓqは全表面積、Ｄ
はマトリックス中の薬物の拡散係数、τは毛細管系の曲
路率、Ｑtは全薬物放出量、Ｑoは１錠中に含まれる薬物
含量、ｋ2は見掛けの薬物顆粒からの薬物の放出速度定
数を意味する］ - 【請求項２】 該薬物がメタンスルホン酸アジナゾラ
ム、アルプラゾラムまたはトリアゾラムである請求項１
記載の徐放性製剤。 - 【請求項３】 薬物を、結合剤を用いて湿式造粒し、乾
燥して顆粒とし、該顆粒とヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースと水溶性成分とを混合し、次いで打錠して、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースを主たる基剤とする
以下の関係式に従って薬物を放出するポリマーマトリッ
クス型徐放性製剤とすることを特徴とする徐放性製剤の
製法。 【数２】 ［式中、Ｃsは薬物の溶解度、Ａはマトリックスの単位
容積中に存在する全薬物量、ＶIはマトリックス内有効
容積、Ｑdはｔ時間後の薬物放出量、Ｓqは全表面積、Ｄ
はマトリックス中の薬物の拡散係数、τは毛細管系の曲
路率、Ｑtは全薬物放出量、Ｑoは１錠中に含まれる薬物
含量、ｋ2は見掛けの薬物顆粒からの薬物放出速度定数
を意味する］
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4044136A JPH05255125A (ja) | 1992-02-29 | 1992-02-29 | 徐放性製剤およびその製法 |
| AU37212/93A AU3721293A (en) | 1992-02-29 | 1993-02-22 | Pharmaceutical preparation for sustained release of a drug and process for producing the same |
| PCT/US1993/001410 WO1993016686A1 (en) | 1992-02-29 | 1993-02-22 | Pharmaceutical preparation for sustained release of a drug and process for producing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4044136A JPH05255125A (ja) | 1992-02-29 | 1992-02-29 | 徐放性製剤およびその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05255125A true JPH05255125A (ja) | 1993-10-05 |
Family
ID=12683217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4044136A Pending JPH05255125A (ja) | 1992-02-29 | 1992-02-29 | 徐放性製剤およびその製法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05255125A (ja) |
| AU (1) | AU3721293A (ja) |
| WO (1) | WO1993016686A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001520984A (ja) * | 1997-10-27 | 2001-11-06 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 水難溶性薬剤の固態溶剤及び固体分散体 |
| JP2012526841A (ja) * | 2009-05-13 | 2012-11-01 | ワイス・エルエルシー | バースト型薬物放出組成物 |
| WO2017209106A1 (ja) * | 2016-05-30 | 2017-12-07 | 大正製薬株式会社 | チペピジンの経口用製剤 |
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|---|---|---|---|---|
| RO112991B1 (ro) * | 1992-09-18 | 1998-03-30 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Preparat tip hidrogel, cu eliberare sustinuta |
| US20080181947A1 (en) | 2006-09-26 | 2008-07-31 | Astellas Pharma Inc. | Controlled release dosage form of tacrolimus |
| WO2008078922A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Yuhan Corporation | Revaprazan-containing solid dispersion and process for the preparation thereof |
| WO2008084698A1 (ja) | 2006-12-28 | 2008-07-17 | Astellas Pharma Inc. | タクロリムス徐放性医薬組成物 |
| US20120070465A1 (en) | 2010-03-29 | 2012-03-22 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for modified release |
| CN113311124B (zh) * | 2021-06-08 | 2023-11-14 | 湖南慧泽生物医药科技有限公司 | 模拟药剂在体释放及吸收过程的二室模型实验装置 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2640876B1 (ja) * | 1988-12-28 | 1993-09-24 | Jouveinal Sa | |
| JPH0818985B2 (ja) * | 1989-05-30 | 1996-02-28 | 吉富製薬株式会社 | 溶出性の改良された製剤組成物 |
| US5009895A (en) * | 1990-02-02 | 1991-04-23 | Merck & Co., Inc. | Sustained release with high and low viscosity HPMC |
-
1992
- 1992-02-29 JP JP4044136A patent/JPH05255125A/ja active Pending
-
1993
- 1993-02-22 WO PCT/US1993/001410 patent/WO1993016686A1/en active Application Filing
- 1993-02-22 AU AU37212/93A patent/AU3721293A/en not_active Abandoned
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001520984A (ja) * | 1997-10-27 | 2001-11-06 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 水難溶性薬剤の固態溶剤及び固体分散体 |
| JP2012526841A (ja) * | 2009-05-13 | 2012-11-01 | ワイス・エルエルシー | バースト型薬物放出組成物 |
| WO2017209106A1 (ja) * | 2016-05-30 | 2017-12-07 | 大正製薬株式会社 | チペピジンの経口用製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3721293A (en) | 1993-09-13 |
| WO1993016686A1 (en) | 1993-09-02 |
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