RO112991B1 - Preparat tip hidrogel, cu eliberare sustinuta - Google Patents

Preparat tip hidrogel, cu eliberare sustinuta Download PDF

Info

Publication number
RO112991B1
RO112991B1 RO95-00542A RO9500542A RO112991B1 RO 112991 B1 RO112991 B1 RO 112991B1 RO 9500542 A RO9500542 A RO 9500542A RO 112991 B1 RO112991 B1 RO 112991B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
preparation
drug
test
hydrogel
tablets
Prior art date
Application number
RO95-00542A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazuhiro Sako
Hiroshi Nakashima
Toyohiro Sawada
Akira Okada
Muneo Fukui
Original Assignee
Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26490061&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO112991(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Yamanouchi Pharma Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharma Co Ltd
Publication of RO112991B1 publication Critical patent/RO112991B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la un preparat de tip hidrogel cu eliberare susținută, utilizat în medicină.
Se cunoaște un preparat cu eliberare susținută care conține un amestec dintre un medicament, un polimer superior de etilen oxid și un component opțional, o substanță hidrofilă.
Aceste preparate sunt desemnate să elibereze în mod continuu medicamentul. Preparatul administrat este încă reținut în tractul digestiv superior, în mod tipic în stomac și intestinul subțire, neavînd intenția ca acest preparat să elibereze medicamentul în tractul digestiv inferior, în colon, unde este disponibilă o cantitate mică de apă. Pentru orice preparat cu eliberare susținută, obținut astfel ca să elibereze medicamentul pentru absorbție în timp ce acesta coboară în tractul digestiv, proporția de medicament eliberat și medicament absorbit în tractul digestiv superior are o influență majoră asupra biodisponibilității medicamentului. Se crede că eliberarea medicamentului în colon poate fi mai puțin așteptată datorită cantității mici de apă și influenței conținuturilor spongioase, în prezent, puține cercetări au fost experimentate privind eliberarea medicamentelor în colon.
Preparatul de tip hidrogel cu eliberare susținută, conform invenției, cuprinde 85% sau mai mică din cel puțin un medicament, 5% până la 80% aditiv de penetrare a apei în preparat și 10% până ia 95% polimer pentru formarea hidrogelului, procentele fiind exprimate în greutate și care este capabil de a suferi o gelufiere practic completă în timpul staționării în tractul digestiv superior, care include și intestinul subțire, preparat care este apt de a elibera medicamentul în tractul digestiv inferior, deci și în colon; aditivul care asigură penetrarea apei în preparat este cel puțin un aditiv având solubilitatea astfel ca volumul de apă necesar pentru dizolvarea a 1g din acest aditiv să nu fie mai mare de 4 ml sau de 5 ml; polimerul pentru formarea hidrogelului are greutatea moleculară medie nu mai mică de 2000 000 sau un polimer cu viscozitate nu mai mică de 100 cps, măsurată la o concentrație de 1% în apă și la 25° C sau un amestec de doi sau mai mulți astfel de polimeri, polimerul pentru formarea hidrogelului include cel puțin polietilenoxid; medicamentul pe care îl conține preparatul poate fi clorhidrat de nicardipină.
In urma cercetărilor, inventatorii prezentei invenții au descoperit că eliberarea medicamentului în colon care este mai scăzută în conținutul de apă, poate fi obținută prin obținerea unui preparat adaptat la absorbția apei în nucleul acestuia, trecând printr-o gelifiere completă cât timp medicamentul se găsește în tractul digestiv superior, în stomac și intestinul subțire, care apoi coboară sub formă de gel, în tractul digestiv inferior.
Preparatul conform invenției, trece printr-o gelificare completă substanțial în timpul în care medicamentul se găsește în tractul digestiv superior, cum ar fi stomacul și intestinul subțire și este capabil să elibereze medicamentul în colon. Termenul de ,,gelificare completă substanțial,, a preparatului, așa cum este utilizat, se referă la starea în care nu mai puțin de aproximativ 70%, de preferință nu mai puțin de aproximativ 80% din preparat, este gelificat.
Deoarece chiar colonul poate fi utilizat ca o porțiune de absorbție, preparatul cu eliberare susținută, conform invenției, prelungește perioada se absorbție a medicamentului la o proporție remarcabilă și în acest fel asigură un nivel sanguin constant al medicamentului.
Preparatul conform invenției absoarbe apă în timpul în care se găsește în tractul digestiv superior, trecând printr-o gelificare completă substanțial, apoi ajunge în tractul digestiv inferior, a cărei suprafață este constant erodată și se menține eliberarea medicamentului în continuare cu eroziunea tractului digestiv inferior, cu rezultatul că o absorbție susținută și suficientă a medicamentului, este obținută cu o cantitate mică de apă
RO 112991 Bl care este disponibilă.
Medicamentul sau medicamentele care pot fi utilizate la preparatul conform invenției nu sunt limitate, ele sunt utilizate pentru un sistem cu eliberare susținută. Astfel, exemplele reprezentative de medicamente includ agenți antiinflamatori, agenți antipiretici, agenți anticonvulsivanți, și/sau agenți analgezici, cum ar fi de exemplu, indometacin, diclofenac, diclofenac sodic, codeină, ibuprofen, fenilbutazonă, oxifenilbutazonă, mepirizol, aspirină, etenzamidă, acetaminofen, aminopirină, fenacetină, scopolamin butilbromura, morfina, etomidolina, pentazocina, calcium fenoprofen.etc.; tuberculostatice cum ar fi de exemplu izoniazida, clorhidratul de etambutol, etc.; medicamente din sistemul cardiocirculator, cum ar fi de exemplu izosorbid dinitrat, nitroglicerina, nifedipina, clorhidratul de barnidipină, clorhidratul de nicardipină, dipiridamolul, amrinona, clorhidratul de indenolol, clorhidratul de hidralazină, metildopa, furosemidul, spironolactonă, nitratul de guanetidină, reserpina, clorhidratul de amosulalol, etc.; agenții antipsihotici cum ar fi de exemplu clorhidratul de clorpromazină, clorhidratul de amitriptilină, nemonapridul, haloperidolul, clorhidratul de moperonă, perfenazina, diazepamul, clorazepamul, clordiazepoxidul, etc.; agenți antihistaminici cum ar fi de exemplu maleatul de clorfeniramin, clorhidratul de difenhidramină, etc.; vitamine, cum ar fi de exemplu nitratul de tiamină, tocoferolul acetat, cicotiamina, piridoxal fosfatul, cobamamida, acidul ascorbic, nicotinamida, etc.; agenți antigutoși ca de exemplu alopurinolul, cochicină, probenecid, etc.; sedative hipnotice, ca de exemplu amobarbitalul, bromvalerinureea, midazolamul, cloralhidrat, etc.; agenți antineoplazici ca de exemplu fluorouracilul, carmofurul, clorhidratul de aclarubicină, ciclofosfamida, tiotepa, etc. ; agenți anticongestivi ca de exemplu fenilpropanolamina, efedrina, etc.; antidiabetice ca de exemplu acetoxemidul, insulina, tolbutamida, etc.; diuretice ca de exemplu hidroclortiazida, politiazida, triamterenul, etc.; bronhodilatatoare ca de exemplu aminofilina, fumaratul de formoterol, teofilina, etc.; antitusive ca de exemplu fosfatul de codeină, noscapina, dimemorfan fosfatul, dextrometorfanul, etc.; agenți antiaritmici ca de exemplu nitratul de chinidină, digitoxina, clorhidratul de propafenonă, procainamida, etc.; anestezice de suprafață ca de exemplu aminobenzoatul de etil, lidocaina, clorhidratul de dibucaină, etc.; antiepileptice ca de exemplu fenitoina, etosuximidul, primidona, etc.; steroizi adrenocorticali sintetici ca de exemplu hidrocortizonul, prednisolul, triamcinolonul, betametasona, etc.; medicamente pentru sistemul digestiv ca de exemplu famotidina, clorhidratul de ranitidină, cimetidina, sucralfatul, sulpirida, teprenona, plaunotolul, etc. ; medicamente pentru sistemul nervos central, cu ar fi de exemplu indeloxazina, idebenona, clorhidratul de tiaprid, clorhidratul de bifemelan, hopantenatul de calciu, etc.; agenți de tratare a hiperlipemiei ca de exemplu pravastatinul de sodiu, etc.; și antibiotice ca de exemplu clorhidratul de ftalidil ampicilină, cefotetanul, josamicina, și altele. Un medicament tipic printre medicamentele de mai sus este clorhidratul de nicarpidină. Pot fi de asemenea utilizate medicamentele cu perioadele de înjumătățire biologică scurte. Cantitatea de medicament poate fi orice cantitate efectivă farmaceutic, dar de obicei aceasta este sub 85% în greutate și de preferință sub 80% în greutate raportat la greutatea totală a preparatului.
Pentru ca aceste medicamente să fie cu adevărat absorbite în colonul care este cu un conținut scăzut de apă, este de preferat să se îmbunătățească dinainte aceste solubilități. Printre astfel de tehnici [tratamentul de solubilizare) se poate menționa metoda care cuprinde adăugarea agentului tensioactiv (ca de exemplu uleiurile de ricin hidrogenate polioxietilenice, esteri ai acizilor grași superiori cu polioxi-etilen-sorbitanul, polioxietilen, polioxipropilen glicolii, esteri ai sucrozei cu acizii grași, etc.), și metoda care cuprinde prepararea unei dis
RO 112991 Bl perșii solide de medicament și a agentului de solubilizare, cum ar fi de exemplu un polimer (de exemplu polimeri solubili în apă, ca de exemplu hidroxipropilmetilceluloza (HPMC], polivinilpirolidona (PVP], polietilenglicolul (PEG], etc. sau un polimer enteric ca de exemplu carboximetilceluloza (CMEC), ftalatul de hidroxipropilmetilceluloză (HPMCP], copolimerul acidului metil metacrilat - metacrilic. Când medicamentul este o substanță bazică, metoda cuprinzând adiția de acizi organici, cum ar fi de exemplu acidul citric, acidul tartric sau alți acizi asemănători, poate fi astfel utilizată. Dacă este necesar se poate utiliza de exemplu metoda care constă în formarea unei sări solubile sau metoda de formare a clatratului utilizând ciclodextrina sau alți compuși asemănători. Aceste procedee de solubilizare pot fi modificate dacă este necesar, conform cu specificitatea medicamentului. Printre aceste metode, metoda care cuprinde prepararea unei dispersii solide a medicamentului și agentului de solubilizare, este preferabilă.
Adjuvantul utilizat pentru permiterea penetrării apei în nucleul preparatului conform prezentei invenții (acest adjuvant pentru asigurarea penetrării apei în nucleul preparatului va fi prezentat în continuare la ,, bază hidrofilică,,], este astfel încât cantitatea de apă necesară pentru dizolvarea unui gram de bază hidrofilică, nu este mai mare decât 5 ml și de preferință nu este mai mare decât 4 ml și la temperatura de 20+ 5°
C. Cu cât este mai ridicată solubilitatea bazei hidrofilice în apă, cu atât mai potrivită este baza care permite pătrunderea apei în nucleul preparatului. Bazele hidrofilice includ polimerii hidrofilici superiori, ca de exemplu polietilen glicolul (PEG ; de exemplu PEG 400, PEG 1 500, PEG 4000, PEG 6000 și PEG 20 000 ] și polivinilpirolidona (PVP; de exemplu PVP K 30 ] alcooli ai glucidelor ca de exemplu D-sorbitolului, xilitolul, etc., glucide ca de exemplu sucroza, maltoza anhidră, D-fructoza, dextranul (de exemplu dextranul 40], glucoza, etc., agenți tensioactivi cum ar fi de exemplu uleiul de ricin polioxietilen hidrogenat (HCO; de exemplu Cromofor RH 40 și HCO 60], polioxietilen - polioxipropilen glicol ( de exemplu Pluronic F 68 ], esterul acidului gras cu greutate moleculară superioară, cu polioxietilen sorbitan ( Tween; de exemplu Tween 80 ) etc. săruri cum ar fi de exemplu clorură de sodiu, clorură de magneziu etc.; acizi organici ca de exemplu acidul citric, acidul tartric etc.; aminoacizi ca de exemplu glicina, betaalanina, clorhidratul de lizină, etc.; aminoglucide ca de exemplu meglumina. Dintre acești compuși se preferă PEG 6 000, PVP, D-sorbitol, etc.
Proporția acestor baze hidrofilice depinde de caracteristicile medicamentului (solubilitate, eficacitate terapeutică, etc.], și conținutul medicamentului, solublitatea bazei hidrofilice, caracteristicile polimerului de formare a hidrogelului utilizat, condiția pacientului la timpul administrării și alți factori. Cu toate acestea, proporția poate fi de preferință la un nivel suficient pentru a se obține o gelificare completă substanțial în timpul în care preparatul se găsește în tractul digestiv superior. Rămânerea preparatului în tractu digestiv superior o perioadă diferită, depinde de speciile utilizate și de indivizi, dar în aproximativ 2 h după administrare în cazul câinilor și în aproximativ 4 la 5 h după administrare în cazul omului. Pentru administrare la om, proporția poate fi de preferință la un nivel suficient pentru a se obține o gelificare completă substanțial în aprozimativ 4 la 5 h după administrare. Proporția bazei hidroxilice este în general de aproximativ
5...80% în greutate și de preferință de aproximativ 5...60%în greutate raportat la greutatea totală a preparatului.
Când conținutul bazei hidrofilice este de asemenea mic, gelificarea necesară în nucleul preparatului nu are loc, astfel că, eliberarea medicamentului în colon devine insuficientă. Pe de altă parte, când conținutul bazei hidrofilice este excesiv, gelificarea se produce întrun timp mai scurt, dar gelul rezultat devine atât de fragil încât eliberarea medi
RO 112991 Bl camentului este foarte rapidă și astfel nu se poate asigura o eliberare suficient de susținută. Mai mult decât atât, deoarece cantitatea de bază este mare, produsul devine voluminos. Polimerul pentru formarea hidrogelului, menționat mai sus, trebuie să aibă caracteristicile fizice, inclusiv viscozitatea în stare gelificată, pentru a se permite preparatului conform invenției să-și păstreze mai mult sau mai puțin forma în timpul mișcării în jos, către tractul digestiv inferior și anume în colon, rezistând forțelor contractile ale tractului digestiv, asociate cu digestia hranei. Polimerul pentru formare hidrogelului care poate fi utilizat în preparatul conform invenției, este de preferință un polimer cu o viscozitate superioară la gelificare. De exemplu, un polimer care are o viscozitate nu mai mică de 1 OCXD cps într-o soluție apoasă 1% (la temperatura de 25° C ), este în special preferat. Propietățile polimerului depind de greutatea moleculară. Polimerul pentru formarea hidrogelului care poate fi utilizat în prezenta invenție, este de preferință o substanță cu o greutate moleculară superioară, comparabilă cu cea a polimerului având o greutate moleculară nu mai mică de 2x106 și mult mai preferabil nu mai mică de 4x106.
Printre polimerii amintiți, sunt polietilen oxidul (PEO] având greutatea moleculară nu mai mică de 2x106 ,de exemplu Polyox WSR 303 (greutatea moleculară medie: 7x106 ; viscozitatea: 7
500... 10 □□□ cps, 1% în apă la temperatura de 25° C), Polyox WSR coagulant (greutatea moleculară medie: 5x106 ; viscozitatea 5 500...7 500 cps, în aceleași condiții ca mai sus], Polyox WSR-N-301 (greutate moleculară 4x106, viscozitatea: 1650...5500 cps, în aceleași condiții ca cele de mai sus] ; Polyox WSR-N-60 K (greutatea moleculară: 2x106, viscozitatea: 2000 ... 4000 cps, 2% în apă, la temperatura de 25°C ]; hidroxipropilmetilcelulza (HPCM], de exemplu Metoloza 90 SH 10000 (viscozitate 4100... 5600 cps, 1 % în apă, la temperatura de 20°C ], Metoloza 90 SH 50 000 (viscozitatea 2 900...3800 cps.în aceleași condiții ca cele de mai sus. Metoloza 90 SH 30000 (viscozitatea 2 500...3500 cps, 2% în apă, la temperatura de 20°C], ; carboximetilceluloza sodică ( CMC-Na ) , de exemplu Sanloza F-150 MC cu greutatea moleculară 2x105, viscozitatea 1200 ... 1800 cps, 1%în apă la temperatura de 25°C, Sanloza F-1000 MC cu greutatea moleculară 42x104, viscozitatea 8 000 ...12 000 cps, în condițiile de mai sus; hidroxietilceluloză (HEC), de exemplu HEC Daicel SE 850 cu greutatea moleculară medie 148x104 viscozitatea 2400...30 000 cps, 1%în apă, la temperatura de 25°C, HEC Daicel SE 900 cu greutatea moleculară 156x104, viscozitatea 4000 ...5 000 cps, în aceleași condiții ca cele de mai sus; polimeri de carboxivinil, de exemplu Carbopol 940 cu greutatea moleculară medie aproximativ 25x105 și alți compuși.
De preferință, se utilizează PEO având greutate moleculară medie nu mai mică de 2x106. Atunci când este necesară o eliberare continuă a medicamentului un timp mai îndelungat, de exemplu mai mult de 12 h, se preferă un polimer având o greutate moleculară mai mare, de preferință o greutate moleculară medie nu mai mică de 3000 cps la o concentrație de 1% în apă, la temperatura de 25°C.
Polimerul pentru formarea hidrogelului de mai sus, poate fi utilizat singur sau cu două sau mai multe feluri dintre polimerii de mai sus, care pentru formarea hidrogelului se utilizează în amestec, sau un amestec de două sau mai multe feluri de polimeri oarecare, al căror amestec are caracteristici convenabile pentru prezenta invenție.
In vederea asigurării eliberării medicamentului în colonul uman, este necesar ca o porțiune din preparatul având începută gelificarea, să rămână încă în colon, totuși nu mai mult decât cel puțin
6...8 h, de preferință cel puțin 12 h, după administrare.
In vederea obținerii preparatului de tip hidrogel având astfel de propietăți, aceasta depinde de volumul preparatului,
RO 112991 Bl de felul polimerului și de proprietățile și de cantitatea de medicament, de adjuvantul pentru asigurarea penetrării apei în nucleul preparatului, fiind de preferință în general ca preparatul să conțină de la 5 10 la 95% în greutate (de preferință
15...90% procente în greutate) din polimerul care formează hidrogelul, raportat la preparatul cântărind mai puțin de 600 mg și un preparat conține nu mai puțin 10 de 70 mg pe preparat și de preferință nu mai puțin de 100 mg pe preparat din polimerul pentru formarea hidrogelului. Dacă cantitatea din acest polimer este mai mică decât nivelul menționat mai 15 sus, preparatul nu va tolera eroziunea tractului digestiv pentru o perioadă de timp suficientă și astfel nu poate fi obținută o eliberare suficient de susținută. 20
In ceea ce privește tipurile și proporțiile de baze hidrofilice și de polimeri de formare a hidrogelului, utilizarea acestora a fost arătată prin următoarele experimente: 25
Exemplul experimental 1. (Tipuri, proporții de baze hidrofilice și baze de formare a hidrogelului). 1, Cursul în timp al vitezei de gelifiere a preparatului cu eliberare susținută de tip hidrogel, 30 conform invenției:
Proba. 100 părți în greutate în greutate de Polyox WSR-303 ca bază pentru formarea hidrogelului, se amestecă cu 150 părți în greutate de bază hidrofilă 35 PEG 6 000 într-un mojar. Compoziția sub formă de amestec este turnată-comprimată utilizând o presă de ulei la o presiune de comprimare de 1 t /punch, pentru a se obține tablete, fiecare măsu- 40 rând 8 mm în diametru și 200 mg în greutate.
Testul de gelificare: se utilizează conform Farmacopeei japoneze XII, testul fluid 2 de dezintegrare, care este efectuat prin metoda 2 a testului de dizolvare JP( metoda cu palete], la o viteză a paletei de 25 rot/min. Tabletele pentru probă sunt prelevate la intervale predeterminate, stratul de gel este îndepărtat, fiind astfel măsurat diametrul (D obs] pe o porțiune unde gelul nu este format. Utilizând valoarea D obs, se poate calcula indicele de gelifiere (G] (vezi tabelul 1, fig. 1 și ecuația 1 ].
„Indicele de gelificare,, reprezintă procentajul porțiunii de tabletă care a fost supus gelificării. Metoda de calcul a indicelui de gelificare nu este limitată dar urmând metoda de calcul, aceasta poate fi menționată ca exemplu.
Astfel, tableta de testare este umectată un timp predeterminat, după care se măsoară volumul (sau greutatea] porțiunii de tabletă unde nu s-a produs gelificarea și rezultatul obținut este scăzut din volumul (sau greutatea] tabletei înainte de începerea testului. Pentru a fi specific, stratul de gel al tabletei umectate pentru un timp predeterminat este îndepărtat, după care se măsoară diametrul (sau grosimea] porțiunii în care gelul nu s-a format și se calculează indicele de gelificare, cu ajutorul ecuației 1.
Indicele de gelificare poate fi calculat cu ajutorul ecuației 2 prezentată în continuare. Ca o alternativă care are avantajul diferenței de forță între stratul de gel și porțiunea negelificată, diametrul la o presiune predeterminată este considerat a fi diametrul porțiunii în care gelul nu s-a format și apoi se calculează indicele de gelificare din ecuația 1.
Tabelul 1
Rezultatele testului de gelificare
Timpul de testare (h] D obs (mm] G (%)
□ 8± 0,0 □
0,5 6,8± 0,03 37,9± 0,7
RO 112991 Bl
Tabelul 1 [continuare)
1,0 5,8± 0,2 61,1± 1,8
2,0 4,0± 0,05 87,9± 0,4
3,0 2,0± 0,0 98,4± 0,0
4,0 0,0 100
5,0 0,0 100
n=3, medie ± S.E. ECUAȚIA 1 (D obs)3
Indicele de gelificare (G%]= ( 1--)x 10O (D ini)3 în care:
D obs : Diametrul porțiunii negelificate după inițierea testului; D ini : Diametrul preparatului înainte de inițierea testului.
Rezultate: tableta hidrogel conține PEG 15 6000 ca bază hidrofilică supusă gelificării având diametrul nucleului care scade progresiv într-un grad substanțial constant. La două ore după inițierea testului, tableta hidrogel este supusă 20 substanțial la gelificare (nu mai puțin de 80%).
2. Conținutul bazei hidrofilice. Probe.
100 părți în greutate din baza de formare a hidrogelului Polyox 303 se 25 amestecă cu o proporție diferită de la O la 1 50 părți în greutate de bază hidrofilică PEG 6 000, într-un mojar și apoi se toarnă pentru comprimare, utilizând o presă de ulei la o presiune de compri- 30 mare de 1 t/punch pentru a se obține tablete, măsurând fiecare 8 mm în diametru și cântărind 200 mg.
Testul de gelificare.
Utilizând testul fluid nr. 2 de dezintegrare JP, testul de gelifiere este efectuat prin metoda 2 a testului de dizolvare JP (metoda cu palete), la o viteză a paletei de 25 rot/min. Tabletele sunt luate la intervale predeterminate, stratul de gel este îndepărtat și se măsoară apoi diametrul (D obs ) al porțiunii unde gelul nu s-a format. Se calculează indicele de gelificare (G), utilizând valoarea D obs (tabelul 2 și fig.2 ).
Rezultatul testului de gelificare
Tabelul 2
Proporția de amestec G%
Polyox 303 PEG 6000 2 h 4 h
100 : 0 29,7±2,9 50,5±1,4
100 : 5 44,2+5,2 78,0±2,1
100: 10 52,3±2,5 83,9±0,5
100: 15 84,6±0,5 91,2±2,0
RO 112991 Bl
Tabelul 2 [continuare]
100 : 25 84,6±0,6 N.T.
100 : 50 85,2±0,6 N.T.
100 : 100 87,1±0,2 N.T.
100 : 150 100+0,0 87,9±0,4
N.T. = netestat ( n =3 , media±S.E.)
Rezultate: s-a găsit că la incluziunea a 15 părți în greutate (13% din greutatea tabletei) din baza hidrofilică PEG 6 □□□, se obține ca rezultat o proporție nu mai mică de 80% gelificare în 2 h. S-a găsit că incluziunea a 10 părți în greutate (9,1% din greutatea tabletei) din baza hidrofilică PEG 6 OOG are ca rezultat o proporție nu mai mică de 80% gelificare în 4 h.
3. Screenina-ul bazelor hidrofilice. Probe.
100 părți în greutate din baza Polyox 303 de formare a hidrogelului se amestecă cu 100 părți în greutate din fiecare bază hidrofilică de testare, într-un mojar și apoi se toarnă pentru comprimare, utilizând presa de ulei la o presi10 une de comprimare de 1 t/pnnch, pentru a se obține tablete măsurând fiecare 8 mm în diametru și cântărind 200mg. Testul de gelificare.
Utilizând Testul fluid Nr. 2 de Dezintegrare JP, testul de gelificare este efectuat prin Metoda Test NR. 2 de Dizolvare JP (metoda cu palete), la o viteză a paletei de 25 rot/min. Tabletele sunt luate la 2 h după inițierea testului și stratul de gel este îndepărtat, după care se măsoară diametrul (D obs) al porțiunii în care gelul nu s-a format.
Din valoarea D obs, se calculează indicele de gelifivare (G), conform tabelului 3 și fig.3.
Tabelul 3
Influența solubilității diferiților adjuvanți asupra indicelui de gelificare.
Adjuvant Solubilitate++ G(%)
Adjuvant absent 29,7±2,9
Lactoză 8ml 24,4+1,9
D-Manitol 6ml 26,8±1,9
lozinol 6ml 42,0+1,5
Glicină 4ml 80,9±0,7
PEG 20 000 4ml 86,2±0,3
Pluronic F 68+ 4ml 95,1±0,4
PVP K30 2ml 82,2±2,5
Dextran 40 2ml 85,9±1,0
Meglumină 2ml 93,4±0,8
Dextroză anhidră 2ml 94,2±1,5
Clorhidrat de lizină 2ml 95,1±1,3
RO 112991 Bl
Tabelul 3 [continuare)
Beta-alanină 2ml 99,3±0,2
PEG 6000 1 ml 87,1±0,2
Acid citric 1ml 93,7±0,3
Maltoză anhidră 1ml 93,7±0,7
Xilitol 1ml 94,0±1,4
Sucroză 1 ml 94,2±1,1
D-Sorbitol 1ml 97,0±0,4
D-Fructoză 1ml 100
+ Polioxietilen ( 160 ) polioxipropilen (30) glicol (n=3, medie±S.E.] ++ Volumul de apă necesar pentru dizolvarea unui gram măsurat potrivit cu metoda de măsurare a solubilității în JP ( 25+ 5° C ).
Rezultate: când se adaugă D-manitol și 15 respectiv lactoză care necesită mai mult de 6 ml de apă și 8 ml de apă pentru dizolvarea unui gram, sistemele arată indici de gelificare comparabili cu indicele sistemului de utilizare a Polyox 303, 20 indicând faptul că acești adjuvanți sunt mai puțin efectivi pentru producerea gelificării în nucleul tabletei. S-a descoperit că sunt convenabile bazele hidrofilice care determină nu mai puțin de 25 80% gelificare după un timp de 2 h, baze cu solubilitate superioară ( care necesită nu mai mult de 5 ml, de preferință nu mai mult decât 4 ml de apă pentru dizolvarea unui gram ]. cum ar fi glicina, PVP K30, PEG 6000 si Dsorbitol.
4. Studii privind baza de formare a hidrogelului: utilizând acetaminofenul și clorhidratul de nicarpidină (Pd) ca medicamente model, s-au făcut investigații privind proporția și greutatea moleculară a bazei de formare a hidrogelului, care sunt necesare pentru preparatul cu eliberare susținută.
I. Studiul proporției optime: relația între proporția de bază pentru formarea hidrogelului și modul de dizolvare.
1. Acetaminofenul
Tabelul 4
Formula ( mq 1
Acetaminofen 50 50 50 50 50
PEC 6 OOO 50 50 50 50 50
Polyox 303 40 50 100 150 300
Greutatea (mg )140 150 200 250 400
Diametrul (mm] 6,5 7,0 8,0 8,5 9,5
Componentele menționate în ta- 45 belul 4, în proporțiile indicate, sunt amestecate într-un mojar și fiecare compoziție se toarnă pentru comprimare utilizând presa de ulei la o presiune de comprimare de 1 t/punch, pentru obți- 50 nerea- tabletelor [fiecare tabletă conținând 50 mg de acetaminofen].
2. Clorhidratul de nicardipină (Pd)
Intr-un amestec de apă și metanol (1:9 ] se dizolvă 1 parte în greutate de clorhidrat de nicardipină, 0,2 părți în greutate de HCC- 60 și 0,4 părți în greutate hidroxipropilmetilceluloză ( TC5E ] și soluția este uscată prin pulverizare.
RO 112991 Bl
Tabelul 5
Formula (mal
Produsul uscat
prin pulverizare 128 128 128 128 128 128 128
PEG 6000 32 32 32 32 32 32 32
Polyox 303 64 96 120 160 200 240 320
Greutate (mg) 224 256 280 320 360 400 460
Diametrul (mg) 8,5 8,5 8,5 9,0 9,0 9,5 10,0
Materialele componente mențio- 15 nate în tabelul 5, în proporțiile indicate, sunt amestecate într-un mojar și fiecare compoziție se toarnă pentru comprimare, utilizând o presă de ulei la o presiune de comprimare de o t/punch, pen- 20 tru a se obține tablete ( fiecare conținând 80 mg clorhidrat de nicardipină ].
Testul de dizolvare.
Utilizând testul fluid 1 sau 2 de dezintegrare JP, testul de dizolvare este 25 efectuat prin metoda 2 de dizolvare JP (metoda cu palete], utilizând ca modele, tabletele de acetaminofen și clorhidrat de nicarpidină. Monstrele sunt realizate la intervale predeterminate și cantitatea 30 de medicament din fiecare probă este determinată prin metoda în ultraviolet UV (fig.4 și 5 ).
Rezultate.
S-a descoperit că gradul de dizolvare ar 35 putea fi controlat prin proporții variabile de bază pentru formarea hidrogelului, Polyox 303. De asemenea, s-a mai descoperit că atunci când se utilizează 50 mg de acetaminofen, ca agent principal, 40 adăugând nu mai puțin de 100 mg de Polyox 303 (50% din greutatea tabletei], o eliberare susținută permanentă a medicamentului în nu mai puțin de 12 h este realizată în condiții de agitare pu- 45 ternică (viteza paletei este de 200 rot/min, la pH=6,8 ].
In mod similar, când se utilizează mg de clorhidrat de nicarpidină ca agent principal, incluziunea a nu mai 50 puțin de 96 mg (37,5 procente față de greutatea tabletei) de Polyox 303, care asigură o eliberare susținută un timp nu mai puțin de 12 h chiar în condiții de agitare puternică (viteza paletei de 200 rot/min, la pH =1,2).
Proporția optimă de bază de formare a hidrogelului depinde de tipurile și cantitățile de medicament, bază hidrofilică, gradul de dizolvare dorit, printre alți factori.
S-a descoperit că cu cât proporția de bază pentru formarea hidrogelului este mai mare, cu atât susținerea eliberării este mai mare. Când se dorește o eliberare susținută permanent, o perioadă nu mai mică de 12 h, este necesar ca să se includă nu mai puțin de aproximativ 70 mg, de preferință nu mai puțin de 100 mg din baza de formare a hidrogelului, pe tabletă.
II. Studiul relațiilor dintre greutatea moleculară a bazei de formare a hidrogelului și durata eliberării.
1. Acetaminofen
Tabelul 6
Formula (părți în greutate ]
Acetaminofen 50
PEG 6 000 50
Polietilenoxid (PEO) 250
Ca tipuri de polietilenoxid (PEC), se utilizează cele având greutatea moleculară medie de 9x 105, 1x 10B, 2x 106, 4x10B, 5x10s, 7x10B. In fiecare caz, materialele componente sunt amesteRO 112991 Bl cate într-un mojar și apoi se toarnă pentru comprimare, utilizând o presă de ulei la o presiune de comprimare de 1 t/punch, pentru a se obține tablete măsurând fiecare 9 mm în diametru și cântărind 350 mg.
2. Clorhidratul de nicardipină ( Pd).
Intr-un amestec de 1 parte apă și 9 părți metanol, se dizolvă 1 parte în greutate de clorhidrat de nicardipină, apoi 0,4 părți în greutate de HCO- 40 Și 0,8 părți în greutate de hidroxipropilmetilceluloză ( TC-5E ] și soluția este pulverizată pentru uscare, utilizând un uscător spray pentru pbținerea produsului 2 ca spray-uscat.
Tabelul 7
Formula tabletei i cărți în areutate ]
Produsul 2 spray-uscat 178
PEG 6 000 48
Polietilen oxid ( PEO ) 344
Ca tipuri de polietilen oxid (PEO), se utilizează cele având greutățile moleculare 9x105, 1x106, 2x106, 4x106, 5x106, 7x106.
In fiecare caz, materialele componente sunt amestecate în mojar, după care se toarnă pentru comprimare, utilizând o presă de ulei la o presiune de comprimare de 1 t/punch, pentru a se obține tablete cu diametrul de 11 mm și cântărind 568 mg ( conținînd 80 mg clorhidrat de nicardipină ).
Polyox 303 : PEG 6000 Polyox 303 : PVP K30 Polyox 303 : D- sorbitol
Testul autopsiei la câini.
Se utilizează câini beagle, masculi, (grupa de câini A și grupa B ) care se mențin în cuști aproximativ 20 h, care se dozează oral cu fiecare preparat de testare și respectiv cu câte 30 ml de apă. După două ore, animalele sunt anesteziate cu pentobarbital sodic și după sângerare, se deschide abdo
Testul de eliberare.
Preparatele conținând acetaminofen și nicardipină sunt testate în același mod, așa cum s-a descris la testul de dizolvare efectuat la punctul I. Studiul Proporției Optimale (fig.6 și 7)
Rezultate.
Gradul de dizolvare variază cu diferitele greutăți moleculare medii ale bazei de formare a hidrogelului, polietilen oxidul (PEG).
Când utilizează 50 mg de acetaminofen ca agent principal, utilizarea polietilen oxidului (PEO) cu o greutate moleculară medie nu mai mică de 4x10B, are ca rezultat o eliberare susținută durabilă timp nu mai puțin de 12 h în condiții de agitare puternică ( viteza paletei este de 200 rot/min, la un pH=6,8).
In mod similar, când se utilizează 80 mg de clorhidrat de nicardipină ca agent principal, utilizarea polietilen oxidului cu o greutate moleculară medie nu mai mică de 2x106, permite o eliberare susținută durabilă timp nu mai puțin de 12 h.
5. Verificarea gelificării -in vivo-, Probe.
Baza de formare a hidrogelului ( Polyox 303) și respectiv baza hidrofilică (PEG 6000, PVP K 30 sau D-sorbitol ] în proporțiile indicate mai jos, se amestecă în mojar și fiecare amestec se toarnă pentru comprimare utilizând o presă de ulei la o presiune de comprimare de 1 t/punch, pentru a se obține tablete măsurând fiecare 8 mm în diametru și cântărind 200mg.
= 100: 10, 25, 50, 100 = 100: 10, 25, 100 = 100: 10, 25, 100 menul. Tableta se îndepărtează din tractul digestiv și astfel se determină valoarea D obs. Se calculează apoi indicele de gelificare (G), pe baza valorii D obs (conform tabelului 8).
Rezultate.
La grupa de câini A, tabletele au fost transportate în colon la două ore după administrare și rămânerea în tractul
RO 112991 Bl digestiv superior a fost timp mai puțin de
h.
In contrast cu aceasta, toate tabletele cu excepția uneia care conține 10 părți de PEG 6 000 au trecut deja prin procesul de gelificare, nu mai puțin de 80% în general în conformitate cu datele -in vitro-.
La grupa de câini B, tabletele rămase în stomac după un timp de 2 h de la administrare, sunt supuse gelificării în proporție mai mare de 80%. Rezultatele de mai sus arată că tabletele hidrogel, conținând baza hidrofilică, trec prin procesul de gelificare in vitro, nu mai puțin de 80% ( PVP K 30, PEG 6000 și D-sorbitol ), în cantități corespunzătoare sunt deja gelificate datorită proporției apei din nucleul tabletei chiar și in vivo. Dacă este necesar, preparatul prezentei invenții include alți adjuvanți convenabili, acceptabili farmaceutic, cum ar fi de exemplu vehicule ( ca lactoza, manitolul amidonul de porumb, de grâu și de orez și celuloza cristalină], lianți, (de exemplu hidroxipropilmetilceluloza, hidroxipropilceluloza, metilceluloza și guma arabică), agenți de umflare (de exemplu carboximetilceluloza, carboximetilceluloza de calciu și carboximetilceluloza sodică cu legături încrucișate), lubrifianți (ca de exemplu acidul stearic, stearatul de calciu, stearatul de magneziu, talcul, meta-silicat aluminatul de magneziu, fosfatul acid de calciu și fosfatul acid de calciu anhidru], agenți de fluidizare (de exemplu silice hidroasă, acid silicic ușor anhidru și gel de hidroxid de aluminiu uscat], coloranți (de exemplu sesquioxid de fier galben și sesquioxid de fier], agenți tensioactivi (de exemplu laurii sulfat de sodiu, esterul sucrozei cu acid gras), agenți de acoperire (de exemplu zein, hidrozipropilmetilceluloza și hidroxipropilceluloza], arome (de exemplu Imentol, ulei de mentă și ulei de chimen dulce] agenți de conservare ( de exemplu sorbatul de calciu, sorbatul de potasiu), para-benzoatul de metil, parabenzoatul de etil ), etc.
Preparatul conform invenției, este un preparat solid având o anumită formă și o anumită abilitate de formare a hidrogelului și poate fi preparat prin procedee convenționale utilizate pentru producerea preparatelor hidrogel.
Procedeele tipice sunt comprimarea în tablete, amestecarea medicamentului, a bazei hidrofilice și a polimerului pentru formarea hidrogelului, dacă este necesar adăugarea de adjuvanți și turnarea pentru comprimare a compoziției rezultate; umplerea cu amestecul de comprimare a capsulelor; turnarea amestecului conținând ω
CU
Ο &
CU
In vitro G(%] 52,3 84,6 85,2 87,1 82,2 97,0 00 CU ΙΌ 84,6 1 1
CD ο Ο Ο η CD cu cn CU CD cu
00 ΙΌ U U □ υ 00 ΙΌ cd LO LO
00 cn Γ— CD cn cn cn cn cn
ω
φ
ω r—ι
ο 4-5 4-5 4-5 4-5
Φ Φ Φ φ
4-5 4-5 4-5 4-5
Ο Ο Ο ο
φ Ε Φ 4-5 Φ 4-5 Φ 4-5 φ 4-5
QJ ,Ε, φ φ φ φ
Ό ~σ Ό α Ο
Φ φ ω φ φ
ω C C C C
Datei -Q · ·—-
Ο Q 6,8 □0 cu N.D N.D. N.D. N.D. CVJ C0 2,9 LO cu 2,9 co cu 2,9
Φ Φ ω ω ω o ω o
σ ζ ζ ζ ζ ζ Ζ < < < < < <
φ ο □ ο ο ο Ο Σ
4-5' Φ _ι _ι _ι _ι —I —J ο ο o o o o
Ν ο ο ο □ ο ο 1— H—
ο Φ ο ο ω U ω U ω ω ω ω CD ω
0_ £_
□ η η η
J □ ΙΌ ο ο Ο ο ο ΙΌ O LO O LO
V- CU ΙΌ ν~ ιυ cu V“ cu
)φ
4-5
ω
ί_
ω
S ο
Ε οο
Ό X
ro □
CD >-
_Q Ε _1 Ο 0009 ο ο ο ο 00 ο “δ 00 □0 o o o 4*5 o
CL ο υ η W π π ω co _Q n
UJ co ω £_ CD ω iZ iZ £_ c_
CD C9 ω cn CL Ο ω 1 ω ω CL n Φ ω
LU LLI LU > III LU > > I
CL LL LL LL LL Q CL CL CL CL Q Q
φ
Ό φ
Φ φ
Ο_ ZJ Ε
£_ C
Ο φ < 00
RO 112991 Bl faza de topire și întărirea amestecului topit și formarea preparatului pentru injecții, etc. Apoi se poate aplica orice tratament de acoperire, ca de exemplu, înveliș de glucide și învelișuri filmate sau se pot efectua operații de umplere a capsulelor. Solubilizarea este realizată pentru utilizarea medicamentului în preparatului conform invenției, fiind efectuată înaintea procedeului de preparare descris mai sus.
Baza hidrofilică, conform prezentei invenții, poate dubla agentul de solubilizare, în cazul în care se efectuează solubilizarea. De exemplu, preparatul conform invenției poate fi preparat printr-un procedeu care cuprinde amestecarea medicamentului care este solubilizat în prealabil, utilizând o bază hidrofilică și dacă este necesar un adjuvant diferit, cu un polimer pentru formarea hidrogelului și dacă este necesar alți adjuvanți, precum și turnarea, comprimarea compoziției astfel rezultate. Dacă este necesar, preparatul cu eliberare susținută, conform prezentei invenții, poate avea o porțiune de eliberare susținută. De exemplu, preparatul conform prezentei invenții poate fi prevăzut cu o astfel de porțiune cu eliberare imediată, susținută prin procedeul de acoperire.
Dependent de utilizarea preparatului, produsul conform prezentei invenții poate fi sub formă de tabletă cu înveliș uscat. De exemplu, atunci când se dorește o concentrație ridicată sanguină la un timp definit după administrare, nucleul tabletei este preparat conform formulei prevăzute pentru o eliberare rapidă a medicamentului (cu o creștere a cantității de medicament, o reducere a cantității de bază pentru formarea hidrogelului și/sau o cantitate crescută de bază hidrofilică) și apoi stratul exterior este format utilizând o formulă prevăzută pentru eliberare retard (cu o cantitate redusă de medicament, o cantitate crescută de bază pentru formarea hidrogelului, și/sau o cantitate redusă a bazei hidrofilice), astfel ca gradul de eliberare a medicamentului să poată fi accelerat după un timp predeterminat.
- fig.1 arată rezultatele testului de gelificare cu un preparat cu eliberare susținută de tip hidroqel, conținând PEG 6ODO;
- fig.2 arată rezultatele testului de gelificare cu preparatul având un conținut variat de PEG 6000;
-fig.3 arată indici de gelificare ale diferitelor baze hidrofilice după 2 h;
- fig.4 arată relația între cantitatea de Polyox 303 și modul de eliberare (medicament ; acetaminofen);
- fig.5 arată relația între cantitatea de Polyox 303 și modul de eliberare (medicament:clorhidrat de nicardipină);
- fig.6 arată relația dintre greutatea moleculară a polietilen oxidului PEO și modul de eliberare (medicament :acetaminofen);
- fig.7 arată relația între greutatea moleculară a polietilen oxidului PEO și modul de eliberare (medicament : clorhidrat de nicardipină);
- fig.8 arată rezultatele testului de dizolvare (metoda cu palete), utilizând tabletele conform exemplului 1 și exemplul comparativ 1);
- fig.9 arată rezultatele testului de gelifiere, utilizând tabletele din exemplul 1 și exemplul comparativ 1;
- fig. 10 arată durata de timp a concentrației plasmatice de medicament la câini, pentru tabletele din exemplul 1 și exemplul comparativ 1;
- fig.11 arată comparația între datele privind tabelul de dizolvare și modul de absorbție determinat prin metode de convențiune pentru tableta conform exemplului comparativ;
- fig. 12 arată comparația între datele privind testul de dizolvare și modul de absorbție determinat prin metoda de deconvulțiune pentru tableta conform exemplului 1;
- fig. 13 arată durata de timp a concentrației plasmatice de medicament la câini pentru tablete conform exemplului 2 și exemplului comparativ 2;
- fig. 14 arată rezultatele testului de dizolvare (metoda cu palete), utilizând tabletele conform exemplului 3 (SR) și
RO 112991 Bl exemplului comparativ 3 (SR);
- fig. 15 arată durata de timp a concentrației plasmatice a medicamentului conform exemplului 3 și exemplului comparativ 3; 5
- fig. 16 arată rezultatului testului de dizolvare (metoda de palete], utilizând tabletele conform exemplului 4 și exemplului 5;
- fig. 17 arată rezultatele testului 10 de dizolvare (metoda cu palete], utilizând tabletele din exemplele 6, 7 și 10;
- fig. 18 arată rezultatele testului de dizolvare (metoda cu palete], conform exemplului 12 și exemplului comparativ 15 4;
- fig. 19 arată durata de timp a concentrației plasmatice de medicament la câini, pentru tabletele conform exemplului 12 și exemplului comparativ 4. 20
Se dau, mai jos, exemplele de realizare a invenției.
Exemplul 1
Formula Părți în greutate
Acetaminofen 100
PEG 6 000 400
POLYOX 303 300
Modul de preparare. Acataminofenul și 30 PEG 6000 se topesc la temperatura de 80° C, după care se răcesc pentru solidificare și se pulverizează. Amestecul pulverizat și Polyoxul 303 se amestecă într-un mojar și compoziția este turnată 35 pentru comprimare, utilizând o presă de ulei la o presiune de comprimare de 1 t/punch, pentru a se obține tablete măsurând 9 mm în diametru și cântărind 400 mg (conținut în acetaminofen:5O mg]·
Exemplul comparativ 1
Formula Părți în greutate
Acetaminofen 100
POLYOX 200
Modul de preparare. Acetaminofenul și Polyox 303 se amestecă într-un mojar, iar amestecul astfel obținut se toarnă pentru comprimare, utilizând o presă de ulei la o presiune de comprimare de 1 t /punch, pentru a se obține tablete măsurând 8,5 mm în diametru și cântărind 300 mg (conținut de acetaminofen: 100 mg].
Utilizând tabletele conform exemplului 1 și exemplului comparativ 1, sunt efectuate următoarele teste:
1. Testul de dizolvare 1: utilizând testul fluid 2 de dizolvare JP (metoda cu palete] se utilizează pentru efectuarea testului de dizolvare conform metodei 2 a Testului de dizolvare JP. Probele au fost efectuate la intervale de timp predeterminate, iar acetaminofenul din fiecare soluție de probă a fost analizat prin metoda în ultra violet UV ( tabelul 9 si fig.8 ].
Tabelul 9
Rezultatele testului de dizolvare in vitro (%)
TESTUL FLUID 2 JP, metoda cu palete la viteza de 200 rpm ]
Timp (ore 0,0 □,5 1.0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 10 12
Ex. comparativ 0,0 9,4 15,7 25,8 34,7 42,8 56,5 68,3 78,4 86,4
Exemplul 1 0,0 8,8 13,2 21,8 32,4 39,1 55,3 69,2 81,9 92,1
prin Metoda de testare 2, de dizolvare JP (metoda cu palete), la o viteză a paletei de 25 rot/min. Tabletele sunt
2. Testul de gelificare.
Utilizând Testul Fluid 2 de dezintegrare
JP, se efectuează testul de gelificare
RO 112991 Bl prelevate la intervale de timp predeterminate și diametrul (D obs] al porțiunii fără formare de gel, este măsurat. Pe baza valorilor pentru D obs, astfel găsite, se calculează apoi indicele (G) de 5 gelificare (tabelul 10, fig.9 )
3. Testul de dozare 1, la câini.
Se utilizează la câini beagle, masculi, ( n=4 ] menținuți în cuști timp de aproximativ 20 h, care sunt dozați pe 10 cale orală cu preparatul din exemplul
1x2 tablete (acetaminofen: 100 mg) sau preparatul din exemplul comparativ (acetaminofen: 100 mg), la un loc cu ml de apă.
Proba de sânge este efectuată la intervale de timp predeterminate, după care se determină concentrația plasmatică de medicament prin metoda HLPC/ UV (tabelul 11 și fig. 10).
Testul 1O
Rezultatele testului de gelificare
Preparatul Timp de testare (ore) D obs G(%]
Exemplul comparativ 1 0 8,5 -
2 7,8± 0,2 21,5± 7,6
4 7,5± 0,1 30,0+ 2,5
6 6,7±0,1 50,4+ 3,0
Exemplul 1 0 9,0
2 5,6+ 0,03 76,2+ 0,3
4 3,1 + 0,01 96,0± 0,1
6 0+ 0,00 100+ 0
( n= 3, medie ± S.E.]
Gradul de absorbție este calculat prin metoda deconvoluțiunii, utilizând datele privind concentrația plasmatică, generate de administrarea intravenoasă a 100 mg de acetaminofen în apă, în funcție de greutate. Gradul de absorbție la 24 h după administrarea preparatului din acest exemplu, este luat ca 100 (tabelul 12).
Tabelul 11
Parametrii farmaceutici
Preparatul AUC 0-24 C max T max MRT
(ng+ore/ml) (ng/ml) (□re) (□re)
Exemplul
comparativ 1469,7±537,5 343,7±21,7 1,3±0,3 4,0+1,2
Exemplul 1 2702,8±151,5 349,9±36,1 1,5±0,3 7,0+0,3
(n = '4; m e d i a ±S. E.)
RO 112991 Bl
Gradul de absorbție (%) după administrarea orală a tabletei la câini
Tabelul 12
Timp(ore) 0,0 0,5 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0
Exemplul comparativ 1 0,0 8,1 18,7 27,2 33,3 37,8 45,9 50,3
Exemplul 1 0,0 7,5 14,3 31,0 39,1 45,9 60,2 75,5
Timp (ore) 10,0 12,0 24,0
Exemplul comparativ 1 53,1 55,4 58,8
Exemplul 1 87,4 95,6 100,0
Rezultate: în testul de dizolvare in vitro, 10 exemplul comparativ 1 și exemplul 1 au fost aproape identice ca mod de dizolvare (fig.8 și tabelul 9), dar au fost marcat diferite unul față de celălalt, privitor la gradul de penetrare a apei 15 (indicele de gelificare) [fig.9 și tabelul 10).
Când aceste preparate sunt administrate pe cale orală la câini, concentrația plasmatică de medicament 20 după administrarea preparatului din exemplul 1 a fost în mod diferit bine susținută, în comparație cu preparatul din exemplul comparativ 1 (fig. 10). Mai mult decit atât, atât suprafața de sub curba 25 care reprezintă concentrația plasmatică în funcție de timp (AUC), cât și timpul de rezistență mediu (MRT] al preparatului din exemplul comparativ 1 au fost în mod obiectiv divergente, probabil deoa- 30 rece diferența individuală în gradul de transport apare în tractul diqestiv (tabelul 11).
In contrast cu acesta, atât valoarea AUG cât și valoarea pentru MRT, în 35 cazul preparatului din exemplul 1, nu au fost mult variate, sugerând că acest preparat a fost influențat oarecum de gradul de transport în tractul digestiv. Timpul de absorbție a fost extins , și a rezultat 40 că, în ciuda parității substanțiale a concentrației plasmatice maxime (C max) între preparatul din exemplul 1 și cea din exemplul comparativ 1, valoarea pentru AUC după administrarea preparatului din 45 exemplul 1, a fost de aproximativ 1,8 ori mai mare.
Modul de absorbție, determinat prin metoda de deconculțiune, a fost comparat cu datele corespunzătoare testului de dizolvare. In cazul preparatului din exemplul comparativ 1, absorbția medicamentului în timpul primelor 2 h de la administrare, când preparatul administrat se găsește încă în tractul digestiv superior, este comparabilă cu datele de dizolvare obținute in vitro. Cu toate acestea, absorbția după două ore a fost în mod comparabil scăzută [fig. 11 și tabelul 12). Timpul de rezistanță a preparatului în tractul digestiv superior, la câinii menținuți în cuști, este de aproximativ 2 h și astfel, este clar că medicamentul n-a fost bine eliberat și absorbit în tractul digestiv inferior. In contrast cu aceasta, după administrarea preparatului din exemplul 1, modul de absorbție a fost comparabil cu datele de dizolvare obținute in vitro. De aceea, este evident că medicamentul este eliberat și absorbit în tractul digestiv inferior la fel ca și în tractul digestiv superior (fig. 12, tabel 12).
4. Testul autopsiei la câini.
S-au utilizat trei câini beagle, masculi, care au fost menținuți în cuști timp de 20 h. Cu două , patru și șase ore înainte de autopsie, fiecare preparat pentru testare a fost administrat oral la un loc cu 30 ml de apă. In cadrul autopsiei, animalele au fost sacrificate prin sângerare, sub anestezie cu fenobarbital sodic, după care li s-a deschis abdomenul și s-a determinat astfel localizarea preparatului în tractul digestiv
RO 112991 Bl
34 (tabelul 13). Intestinul subțire a fost și 5, prin evaluare de la segmentul cel divizat în 5 segmente, care au fost mai înalt.
desemnate ca intestin subțire 1, 2, 3, 4
Tabelul 13
Rezultate. Localizarea în tractul digestiv
Exemplul comparativ 1 Animalul nr. La 2 ore La 4 ore La 6 ore
1 colon colon colon
2 stomac colon colon
3 int.subțire 5 colon colon
Exemplul 1 1 colon colon colon
2 stomac colon colon
3 int.subțire 5 colon colon
Se observă că preparatul din exemplul 20 comparativ 1 care are un indice de gelificare scăzut și preparatul din exemplul 1 al cărui indice de gelificare a crescut prin adăugarea de bază hodrofilică, sunt substanțial identice în ceea ce privește 25 proporția de transport in vivo, în tractul digestiv. După două ore de la administrare, ambele preparate se găsesc încă în stomac la primul câine, fiind de asemenea deja în intestinul subțire 5 și 30 la ceilalți câini. Astfel, a fost confirmat faptul că, în timpul de rezidență al preparatului în tractul digestiv superior, a fost de aproximativ două ore la câinii menținuți în cuști, potrivit cu datele raportate până în prezent. De asemenea, concentrația sanguină ridicată după două ore de la administrarea preparatului din exemplul 1, arată că, medicamentul a fost eliberat suficient din acest preparat și absorbit cu toate acestea, datorită faptului că preparatul este prezent în tractul digestiv inferior.
Exemplul 2
Formula: Părți în greutate
Clorhidrat de nicardipină 160
Ulei de ricin polioxietilen hidrogenat (HC0-6D) 80
Hidroxipropilmetilceluloză (TC-5E) 160
PEG 6OOD 400
Polietilenoxid (POLYOX) 240
RO 112991 Bl
Modul de preparare. Clorhidratul de nicardipină , HC0-60, TC-5E și PEG
6OOO se dizolvă în amestecul de solvenți (diclormetan-metanol) și soluția este uscată prin pulverizare, utilizând un 5 uscător spray. Acest preparat uscat este amestecat co Polyox 303 într-un mojar și compoziția astfel rezultată este turnată pentru comprimare, utilizând o presă de ulei la o presiune de comprimare de 1 t/punch, pentru a se obține tableta, măsurând fiecare 9 mm în diametru și cântărind 346,3 mg (conținutul de clorhidrat de nicardipină este de 53,3 mg).
Exemplul comparativ 2
Formula: Părți în greutate
Clorhidratul de nicardipină 130
Tween 80 26 component SR (cu eliberare susținută)
CMEC 130
Polyox 57,2
Clorhidrat de nicardipină 30 component QR ( cu eliberare imediată)
Hidroxipropilmetilceluloză (TC-5E) 15
Modul de preparare. Intr-un amestec de 10 solvenți ( diclormetan-metanol], Tweenul 80 și CMEC și soluția astfel obținută este uscată prin pulverizare, utilizând un uscător spray. Amestecul uscat este apoi amestecat cu Polyox 303 și compoziția 15 astfel rezultată este turnată pentru comprinare, utilizând o presă de ulei, la o presiune de comprimare de 0,8 t/ punch, pentru a se obține tablete (SR), fiecare măsurând 8 mm în diametru și 20 cântărind 171,6 mg (conținutul în clorhidrat de nicarpidină este de 65mg). Separat, clorhidratul de nicardipină și TC5E se dizolvă într-un solvent (amestec de diclormetan și metanol ) și utilizând un 25 Hi-Coater, acest component cu eliberare imediată (QR, clorhidrat de nicardipină:
mg) este adus ca o peliculă pe componentul SR (clorhidrat de nicardipină: 65 mg] pentru a se obține tabletele din exemplul comparativ 2, fiecare tabletă cântărind 194,1 mg (clorhidrat de nicardipină: 80 mg). Utilizând tabletele din exemplul 2 și exemplul comparativ 2, sunt efectuate următoarele teste:
1. Testul de dizolvare.
Utilizând Testul fluid 1 de dezintegrare JP, testul de dizolvare este efectuat prin metode 2 a testului de dizolvare JP (metoda cu palete] la o vitază a paletei de 200 rot/min. Probele sunt prelevate la intervale de timp predeterminate și clorhidratul de nicarpidină în fiecare probă cu soluție se determină prin metoda în uita violet UV (tabelul 14).
Tabelul 14
Rezultatele testului de dizolvare
Timp (h] 1.0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 8,0 10,0 12,0
Exemplul comparativ 11,9 29,4 46,4 61,9 74,4 82,1 92,1 97,7 100
Exemplul 2 14,0 28,7 45,1 60,5 73,1 82,2 94,3 99,8 99,3
RO 112991 Bl rate, măsurându-se diametrul (D obs) în porțiunea unde nu s-a format gel .
S-a calculat astfel indicele de gelificare (G) pe baza valorii pbținute pentru D obs (tabelul 15)
2. Testul de gelificare.
Utilizând Testul fluid 1 de dezintegrare JP, se efectuează testul de gelificare prin Metoda 2 a Testului de dizolvare JP (metoda cu palete), la o viteză a 5 paletei de 25 rot/min. După un timp de testare de 2 h, tabletele au fost sepaRezultatele testului de gelificare
Tabelul 15
PREPARATUL Timp de testare (h) D obs (mm) G (%)
Exemplul comparativ 2 □ 8 -
(SR) 2 neschimbat 0
Exemplul 2 □ 9 -
2 5,4±0,02 76,2±0,3
( n=6, media ± S,E.)
3. Testul de dozare la câini. 15
Se utilizează câini beagle, masculi, (n=6), care se mențin în cuști timp de aproximativ 20 h și se administrează pe cale orală doza de preparat din exemplul 2, câte 3 tablete (clorhidrat de nicarpi- 20 dină: 16G mg) sau de preparat din exemplul 2 câte 2 tablete (clorhidrat de nicardipină :16G] la un loc cu 30 ml de apă. Probele de sânge sunt prelevate la intervale de timp predeterminate și concentrația de plasmă a medicamentului este determinată prin metoda HPLC/UV (conform tabelului 16 si fig. 13).
Tabelul 16
Parametrii farmaceutici
Preparatul AUC (ng+h/ml) C max (ng/ml) T max (h)
Exemplul 2 (Pd :160mg) 375,7±89,3 52,9±15,5 7,3±3,5
Exemplul comparativ 2 (Pd:160) 125,0±31,8 53,6±12,5 1,3±0,2
( n=6, media±S.E) cele de gelificare) (tabelul 15). Când aceste preparate sunt administrate la câini pe cale orală, preparatul din exemplul 2 arată o concentrație plasmatică de medicament în mod diferit susținută, în comparație cu preparatul din exemplul comparativ 2. Cu referire la preparatul
Rezultate. 45
In testul de dizolvare in vitro, preparatul din exemplul comparativ 2 (SR) și cel din exemplul 2 sunt substanțial identice privind modul de dizolvare (tabelul 14), dar diferă unul de celălalt, în ceea ce pri- 50 vește gradul de penetrare a apei (indiRO 112991 Bl din exemplul comparativ 2, concentrația de medicament scade semnificativ după 2 h, când preparatul este administrat pe cale enterică în tractul digestiv inferior, indicând că, medicamentul a fost eliberat 5 sau absorbit puțin în tractul digestiv inferior. In contrast cu acasta, în cazul în care este administrat preparatul din exemplul 2, concentrația plasmatică este menținută chiar după 2 h, când prepa- 10 râtul este transportat în tractul digestiv inferior. Mai mult decât atât, preparatul din exemplul 2 prezintă de asemenea o valoare C maximă comparabilă cu cea care apare după administrarea preparatului din exemplul comparativ 2, primul preparat având o valoare AUC de aproximativ 3 ori mai mare datorită perioadei de absorbție prelungită.
Exemplul 3
Formula: Părți în greutate
Clorhidrat de nicardipină 65 (component cu eliberare susținută (SR)
Tween 80 13
CMEC 65
PEG 6000 65
Polyox 3Q3 65
Clorhidrat de nicardipină 15 (component cu eliberare imediată (QR)
Modul de obținere. Clorhidratul de ni- 20 cardipină, Tweenul și CMEC se dizolvă într-un amestec de solvenți (diclormetanmetanol) și soluția este uscată prin pulverizare, utilizând un uscător spray. Amestecul uscat este amestecat apoi cu 25 PEG 6GOO și Polyox 303 și compoziția astfel rezultată este turnată pentru comprimare, utilizând o presă de ulei la o presiune de comprimare de 1 t/punch, pentru a se obține tablete (SR), fiecare măsurând 8,5 mm în diametru și cântărind 273 mg (QR, clorhidratul de nicardipină: 65 mg). Pentru utilizarea componentului cu eliberare imediată (QR), tabletele care conțin fiecare 15 mg clorhidrat de nicardipină sunt preparate separat.
Exemplul comparativ 3
Formula Părți în greutate
Clorhidrat de nicardipină 65
Tween 80 13
CMEC 65
Polyox 303 28,6
Clorhidrat de nicardipină 15
TC-5E 7,5
RO 112991 Bl
Modul de preparare. Clorhidratul de nicardipină, Tweenul 80, CMEC se dizolvă într-un amestec de solvenți (diclormetan-metanol) și soluția este uscată prin pulverizare, utilizând un uscător 5 spray. Amestecul este uscat apoi amestecat cu Polyox 303 și compoziția obținută este turnată pentru comprimare, utilizând o presă de ulei la o presiune de comprimare de 0,8 t /punch, 10 pentru a se obține comprimate (SR), măsurând fiecare 8 mm în diametru și cântărind 171,6 mg (conținutul de nicardipină este de 65 mg ]. Separat, clorhidratul de nicardipină și TC-5E se utili- 15 zează într-un amestec de solvenți (diclormetan-metanol] și se utilizează un HiCoater, acest component cu eliberare imediată (QR, clorhidrat de nicardipină 15 mg), fiind acoperit pe componentul 20 SR (conținut în clorhidrat de nicardipină de 65 mg), pentru a se obține tablete, cântărind fiecare 194,1 mg (conținut în clorhidrat de nicardipină de 80 mg).
.Testul de dizolvare. 25
Utilizând Testul fluid 2 de dezintegrare
JP, testul de dizolvare este realizat prin Metoda test 2 de dizolvare JP (metoda cu palete], la o viteză de 200 rot/min. Probele sunt prelevate la intervale de timp predeterminate și clorhidratul de nicardipină în fiecare probă de soluție este analizat prin metoda în ultraviolet UV. Rezultatele acestui test de dizolvare, prezentat mai sus, utilizând preparatul din exemplul comparativ 3 (SR) și cel din exemplul 3 (SR), sunt prezentate în fig. 14.
2. Testul de gelificare.
Utilizând Testul fluid 1 de dezintegrare JP, testul de dizolvare este efectuat prin Metoda test 2 de dizolvare JP (metoda cu palete], la o viteză a paletei de 25 rot/min.
După 2 h, tabletele sunt scoase, iar stratul de gel este îndepărtat, după care se determină greutatea ( W obs ) porțiunii în care nu s-a format gel. Pe baza valorii W obs, se calculează indicele de gelificare (G), cu ajutorul Ecuației 2 dată mai jos ] tabelul 17).
Tabelul 7 7
Rezultatele testului de gelificare
; n=3, medie ±S.E.
Preparatul Timp de testare W obs (g) G(%]
Exemplul comparativ 3 (SR) 0 0,167 -
2 0,153,3+0,0 8,2+1,4
Exemplul 3 0 0,276 -
(SR) 2 0,055+0,4 79,6±0,4
Ecuația 2 (W obs )
G (%) = 1--x 100 [W obs] în care :
W obs = greutatea reziduală după îndepărtatrea stratului de gel, după testul de inițiere;
W ini = greutatea tabletei înainte de testul de inițiere.
cale orală două tablete din preparatul din exemplul I3 Sr și QR (conținutul de clorhidrat de nicardipină=1 60 mg] sau 3 tablete din preparatul din exemplul corn3. Testul de dozare la câini.
Se utilizează câini beagle, masculi (n=6) care se mențin în cuști timp de aproximativ 20 h și li se administrează pe
RO 112991 Bl parativ 3 [conținutul de clorhidrat de nicardipină=1 60 mg), împreună cu 30 ml apă. Probele de sânge au fost prelevate la intervale de timp predeterminate și concentrația plasmatică a medicamentului s-a determinat prin metoda HPLC/UV conform fig. 15 și tabelului 18.
Tabelul 18
Parametrii farmacocinetici (n=6, medie ±S.E.)
Parametrii farmacocinetici (n=6, medie ±S.E.]
Preparatul AUC(O-24; ng±h/ml] Cmax(ng/ml] Tmax(ore) MRT(ore]
Exemplul comparativ 3 Exemplul3 125±31,8 53,6±12,5 1,3±0,2 2,4±0,4
547,1 ±180,4 81,6±14,8 3,9±1,1 6,3±1
4.Testul de autopsie la câini. 15
Se utilizează câini beagle, masculi, menținuți în cuști timp de 20 h. Cu 2, 4, 6 h înainte de autopsie, fiecare preparat de testare este administrat pe cale orală împreună cu 30 ml de apă. Pentru au- 20 topsie, animalele sunt sacrificate prin sângerare până la moarte, sub anestezie cu pentobarbital sodic, după care se deschide abdomenul și se localizează tableta în tractul digestiv. Aceste determinări sunt prezentate în tabelul 19. Intestinul subțire este divizat în 5 segmente, care sunt desemnate ca Intestin subțire 1,2,3, 4, 5, prin evaluare de la segmentul cel mai înalt.
Tabelul 19 Localizarea În tractul digestiv
Intestinul subțire a fost divizat în 5 segmente )
Animalul nr. 2 ore 4 ore 6 ore
Exemplul comparativ 3 4 colon colon colon
5 colon colon colon
6 int. subțire 1 colon colon
Exemplul 3 4 int. subțire 5 colon colon
5 colon colon colon
6 int.subțire 1 colon colon
Rezultate. 40
In testul de dizolvare in vitro, preparatul din exemplul comparativ 3 (SR) și preparatul din exemplul 3 (SR), sunt substanțial identice din punct de vedera al indicelui de dizolvare (tabelul 14], dar 45 sunt diferite considerabil unul față de celălalt, în ceea ce privește indicele de gelificare (talelul 17). Prin autopsie, se relevă același grad de transport în tractul digestiv, pentru preparatul din exemplul 3 și pentru preparatul din exemplul comparativ 3 ( tabelul 19). Când aceste preparate sunt administrate pe cale orală la câini, durata concentrației plasmatice de medicament după administrarea preparatului din exemplul 3 a fost mai bună, susținută comparativ cu cea a preparatului din exemplul comparativ 3. Cu referire la
RO 112991 Bl cabil după 2 h de la administrarea preparatului, când preparatul administrat este găsit în tractul digestiv inferior, ceea ce arată că medicamentul a fost efectiv eliberat și absorbit chiar în tractul digestiv inferior (fig. 15). Mai mult decât atât, după administrarea preparatului din exemplul 3, valoarea C maximă n-a fost mult diferită de cea găsită după administrarea preparatului din exemplul comparativ 3, primul preparat având valoarea AUC de aproximativ 4,4 ori mai mare, datorită perioadei de absorbție prelungite (tabelul 18)
Exemplul 4
Formula:Mg
Clorhidrat de nicardipină80
Polivinilpirolidona K 3032
HC0-6016
Polyox 303240
Lubrifiant4
Modul de preparare. Clorhidratul de nicardipină, PVP K3O.HC0-6O se dizolvă în metanol. Utilizând un granulatorîn pat fluidizat, soluția astfel obținută este pulverizată peste Polyox 303 pentru a se obține granule. La aceste granule, se adaugă lubrifiantul și compoziția rezultată se amestecă și apoi se toarnă pentru comprimare, obținându-se în acest fel tablete care măsoară 9,5 mm în diametru și cântăresc 372 mg (conținut în clorhidrat de nicardipină =80 mg).
Exemplul 5
Formula:Mg
Clorhidratul de nicardipină80
TC-5E32
HC0-6016
PEG 600032
Lubrifiant8
Agent de fluidizare4 granulează uscat. La granulele astfel obținute, se adaugă 4mg de echivalenți de lubrifiant și apoi agentul de fluidizare și compoziția astfel rezultată se amestecă și apoi se toarnă pentru comprimare, obținând tablete care măsoară fiacare 9,5 mm în diametru și cântăresc 412mg (conținut în clorhidrat de nicardipină =80mg)
Exemplul 6
Formula:Mg
Clorhidrat de nicardipină80
TC-5E32
HC0-6032
PEG 600032
Polyox 303384
Lubrifiant11,2
Agent de fluidizare5,6
Mod de preparare. Clorhidratul de nicardipină, TC-5E, HCO-O și PEG 6000 se dizolvă într-un amestec format din 1 parte apă și 9 părți metanol, soluția astfel obținută se usucă prin pulverizare. La acest preparat uscat, se adaugă Polyox 303 și 5,6 mg echivalenți de lubrifiant, amestacul este apoi granulat uacat. La granulele astfel preparate, se adaugă 5,6 mg echivalenți de lubrifiant și agentul de fluidizare, compoziția astfel rezultată este amestecată și turnată pentru comprimare, obținând tablete care măsoară fiecare 11 mm în diametru și cântăresc 576,8 mg (conținutul de clorhidrat de nicardipină =80 mg).
Formula:Mg
Clorhidrat de nicardipină80
TC-5E64
Tween 8032
PEG 600032
Polyox 303360
Agent de fluidizare5,7
Modul de preparare. Clorhidratul de nicardipină, TC-5E și Tween 80 se dizolvă într-un amestec format din 1 parte apă și 9 părți metanol, soluția se usucă prin pulveritzare. La acest preparat uscat, se adaugă PEG 6000, Polyox 303 și 5,7 mg echivalenți de lubrifiant, amestecul obținut este granulat uscat. La granulele
Modul de preparare. Clorhidratul de nicardipină,TC-3E, HC0-60 se dizolvă într-un amestec de 1 parte apă și 9 părți mentol și soluția se usucă prin pulverizare. Amestecul uscat se adaugă la
Polyox 303 și apoi se amestecă cu 4mg echivalenți de lubrefiant, după care se
RO 112991 Bl poziția astfel rezultată se amestecă și se toarnă pentru comprimare, obținându-se tablete care măsoară fiecare în diametru mm și cântăresc 585,1 mg (conținut de clorhidrat de nicardipină=80 mg).
astfel preparate, se adaugă 5,7 mg de lubrifiant, de asemenea agentul se fluidizare. Compoziția obținută se amestecă și se toarnă pentru comprimare, formându-se tablete, fiecare tabletă măsurând 11 mm în diametru și cântărind
585.1 mg (conținut de clorhidrat de nicadipină =80 mg)
Exemplul 8. Clorhidratul de nicardipină și TC-5E se dizolvă în amestecul format din o parte apă și 9 părți metanol, se utilizează Hi-Coaterul pentru componentul cu eliberare imediată (clorhidrat de nicardipină =20 mg] care este învelit pe tabletele conform exemplului 7 (conținut în clorhidrat de nicardipină = 80 mg). Se obțin tablete cântărind fiecare 625,1 mg (conținut în clorhidrat de nicardipină = 100mg).
Exemplul 9. Clorhidratul de nicardipină și HPC-SL se dizolvă în metanol și utilizând un Hi-Coater, tabletele din exemplul 7 se acoperă cu componentul cu eliberare imediată (conținut în clorhidrat de nicardipină = 20 mg). Tabletele astfel obținute (conținut în clorhidrat de nicardipină^ 00 mg) cântăresc fiecare
625.1 mg. Tabletele din exemplul 7 au un conținut de clorhidrat de nicardipină=80 mg).
Exemplul 10.
Formula:Mg
Clorhidrat de nicardipină80
TC-5E64
HC0-4032
PEG 600048
Polyox344
Lubrifiant11,4
Agent de fluidizare5,7
Modul de preparare. Clorhidratul de nicardipină, TC-5E Șl HC0-40 se dizolvă într-un amestec format din o parte apă, 9 părți metanol, apoi soluția obținută este uscată prin pulverizare. La acest preparat uscat, se adaugă PEG 6000, Polyox 303 și 5,7 echivalenți de lubrifiant. Apoi amestecul este supus la granulare uscată. La granulele astfel preparate, se adaugă 5,7 mg echivalenți de lubrifiant și agent de fluidizare. ComExemplul 11.
Formula:Mg
Clorhidrat de nicardipină100
TC-5E80
HCO-4040
PEG 600048
Polyox 303300
Agent de lubrifiere11,4
Agent de fluidizare5,7
Modul de preparare. Clorhidratul de nicardipină, TC-5E, HC0-40 se dizolvă în amestecul format din 1 parte apă și 9 părți metanol, apoi soluția obținută este uscată prin pulverizare. La acest preparat uscat, se adaugă PEG 6000, Polyox 303 și 5,7 mg echivalenți de lubrifiant și apoi amestecul este supus la o granulare uscată. La aceste granule, se adaugă 5,7 mg echivalenți lubrifiant, apoi agentul de fluidizare. Conpoziția rezultată se amestecă și se aduce pentru comprimare prin turnare. Tabletele obținute au fiecare un diametru de 11 mm și cântăresc 585,1 mg (conținut în clorhidrat de nicardipină = 100 mg).
1. Testul de dizolvare.
Utilizând Testul Fluid 1 de dezintegrare JP, testul de dizolvare este efectuat prin Metoda 2 a testului de dizolvare JP (metoda cu palete] la o viteză a paletei de 200 rot/min. Probele sunt prelevate apoi la intervale de timp nedeterminate și clorhidratul de nicardipină din fiecare soluție probă, se analizează prin metoda în ultraviolet UV. Rezultatele testelor de dizolvare pentru preparatele din exemplul 6, din exemplul 7 și din exemplul 10 sunt prezentate în fig. 17.
2. Testul de dozare la câini.
Se utilizează câini beagle, masculi (n=6) la care se administrează pe cale orală 2 tablete din preparatul din exemplul 5 sau 2 tablete din exemplul 6, o dată pe zi, timp de 4 zile consecutiv. Probele de sânge sunt prelevate la intervale de timp
RO 112991 Bl predeterminate și concentrația plasmatică a medicamentului se determină prin metoda HPLC/UV.
Rezultate.
Ambele preparate din exemplele 5 și 6, la o administrare unică zilnic, arată valori mari pentru C24 h (concentrațiile sanguine la 24 h după administrare) și biodisponibilități mari.
Exemplul 12
Formula: Mg
Diclofenac sodic 37,5
PEG 6000 37,5
Polyox 303 75 15
Modul de preparare. Diclofenacul sodic, PEG 6000 și Polyox 303 se amestecă într-un mojar și se utilizează o presă de ulei în care compoziția astfel obținută 20 este turnată pentru comprimare la o presiune de comprimare de 1 t/punch pentru a se forma tablete. Fiecare tabletă are un diametru de 7mm și cântărește 150 mg (conținut în diclofenac 25 sodic=37,5 mg)
Exemplul comparativ 4
Formula: Mg
Diclofenac sodic 47,5 30
Polyox 303 75,0
Modul de preparare. Diclofenacul sodic și Polyox 303 se amestecă în mojar și utilizând o presă de ulei amestecul ob5 ținut este turnat pentru comprimare la o presiune de comprimare de 1 t/punch, obținând tablete care măsoară fiecare 6mm în diametru și cântăresc 112,5 mg (conținut în diclofenac sodic=37,5 mg).
1. Testul de dizolvare.
Utilizând Testul Fluid 2 de dezintegrare JP, acest test este efectuat prin metoda de testare 2 de dizolvare JP (metoda cu palete). Probele sunt prelevate la intervale de timp predeterminate și apoi se analizează diclofenatul sodic în fiecare soluție de testare prin metoda în UV (fig. 18).
2. Testul de gelificare.
Utilizând testul fluid 2 de dezintegrare JP, testul de gelificare este efectuat prin Metoda 2 a testului de dizolvare JP [Metoda cu palete), la o viteză a paletei de 25 rot /min. Tabletele sunt luate apoi la intervale de 2 h, după care se măsoară diametrul (D obs) al porțiunii la care nu s-a format gel. Din valoarea D obs astfel găsită, se calculează indicele de gelificare (G) (tabelul 20).
Tabelul 20
Rezultatele Testului de gelificare [n=3, medie± S.E.]
Preparatul Timp de testare ( h ] G (%]
Exemplul 12 2 88,2± 1,1
Exemplul comparativ 4 2 37,0± 4,6
3. Testul de dozare la câini.
Se utilizează câini beagle, masculi (n=5) care se mențin în cuști timp de aproximativ 20 h. Acestora li se administrează oral preparatul din exemplul 12 (conținut în diclofenac sodic=37,5 mg) sau preparatul din exemplul comparativ (conținut în diclofenac sodic=37,5 mg) împreună cu 30 ml apă. Probele de sânge sunt prelevate la intervale de timp predeterminate, iar concentrația plasmatică de medicament se determină prin metoda HPLC/UV( tabelul 21 si fig. 19).
RO 112991 Bl
52
Tabelul 2 7
Testul de dozare orală [În condiții stabile]
Preparatul AUC 0-12 (ng+h/ml) Cmax (ng/ml) Tmax (h)
Exemplul comparativ 4 5052±1357 1188+147 1,7±0,6
Exemplul 12 8537±1941 1381+222 3,0±1,3
'n=5, medie+S.E.)
Rezultate. 10
In testul de dizolvare in vitro, preparatul din exemplul 12 și preparatul din exemplul comparativ 4 sunt substanțial identice în ceea ce privește modul de dizolvare (fig. 18), dar diferă considerabil 15 unul față de celălalt în ceea ce privește gradul de penetrare a apei (indice de gelificare) (tabelul 20). Când aceste preparate sunt administrate pe cale orală la câini, preparatul din exemplul 12 20 arată o concentrație sanguină definit prelungită comparativ cu preparatul din exemplul comparativ 4 (fig. 19). Mai mult decât atât, în comparație cu exemplul comparativ 4, preparatul din exemplul 25 1 2 are o valoare pentru AUC care este de aproximativ 1,7 ori mai mare (tabelul 21). Astfel, chiar pentru diclofenacul sodic care este un medicament acid se confirmă că, aplicarea prezentei invenții 30 are ca rezultat o eliberare eficientă de medicament în tractul digestiv inferior.
Exemplul 13
Formula:
Diclofenac sodic
PEG 6000
Polyox 303
Mg
150
Modul de preparare. Diclofenacul sodic, 40 PEG 6000 și Polyox 303 se amestecă în mojar. Se utilizează o presă de ulei în care se toarnă compoziția obținută, pentru comprimare la o presiune de comprimare de 1 t/punch pentru a se obține 45 tablete care măsoară fiecare 8,5 mm în diametru și cântăresc 300 mg (conținutul în diclofenac=75 mg).
Exemplul 14
Formula:
Diclofenac sodic
PEG 6DOO 75
Polyox 303 300
Modul de lucru. Diclofenacul sodic, PEG,Polyox 303 se amestecă într-un mojar. Utilizând o presă de ulei, compoziția obținută se toarnă pentru comprimare, la o presiune de comprimare de 1 t/punch pentru a se obține tablete cu un diametru de 9,5 mm și cântărind 450 mg (conținut în diclofenac sodic =75 mg)
Exemplul 15
Formula:Mg
Famotidină40
PEG 600030
Polyox 30315
Lubrifiant2
Modul de lucru. Famotidina, PEG 6000, Polyox 303 și lubrifiantul se amestecă. Acest amestec se toarnă pentru comprimare. Se obțin tablete cu un diametru de 8 mm și care cântăresc 222 mg (conținut de famotidină =40 mg).
Exemplul 16
Formula:Mg
Clorhidrat de barnidipină1_5
TC-5E30
HC0-405
Polyox 303207
Lubrifiant3
Modul de lucru. Clorhidratul de barnidipină, TC-5E Șl HCC-40 sunt dizolvate într-un amestec format din o parte și 9 părți metanol. Separat, se amestecă PEG 20 000 și Polyox 303. Utilizând un granulator în pat fluidizat, amestecul obținut se usucă și după adiția lubrifiantului, compoziția se toarnă pentru
RO 112991 Bl comprimare. Se obțin tablete cu un diametru de 9 mm și o greutate de 3OO mg (conținutul de clorhidrat de barnidipină = 15mg] care cântăresc 280 m (conținutul de indeloxazină =60 mg].
Exemplul 17
Formula:Mg
Clorhidrat de amosulalol40
Pluronic F 6840
Polyox 303196
Lubrifiant4
Modul de preparare. Clorhidratul de amosulalol, Pluronic F68, Polyox 303 și lubrifiantul se amestecă, se pulverizează și apoi se supune la o granulare uscată. Granulele astfel obținute sunt turnate pentru comprimare. Se obțin tablete cu un diametru de 8,5 mm și care cântăresc 280 mg.
Exemplul 18
Formula:Mg
Clorhidrat de tamusulosin0,2
D-sorbitol17,8
Polyox WSR N-60 k180
Lubrifiant2
Modul de preparare. Clorhidratul de tamusulosin, D-sorbitol, PEO (Polyox WSR N-60 K] se supun la o granulare umedă cu etanol și apoi se usucă. La aceste granule, se adaugă lubrifiantul. Compoziția obținută se amestecă, se toarnă pentru comprimare. Se obțin tablete care au un diametru de 8mm și cântăresc fiecare 200 mg (conținut în clorhidrat de tamusulosin =0,2 mg).
Exemplul 19
Formula:Mg
Clorhidrat de indeloxazină60
Sucroză37
HPMC [90 SH 30 000]1 80
Lubrifiant3
Exemplul 20
Formula:Mg
Fumarat de formoterol0,16
Maltoză anhidră47,84
Carbopol 940100
Lubrifiant2
Modul de preparare. Fumaratul de formoterol, maltoza anhidră, Carbopolul 940 și lubrifiantul se amestecă. Compoziția rezultată este turnată pentru comprimare. Fiecare tabletă obținută are un diametru de 7 mm și cântărește 150 mq (conținut de fumarat de formoterol =0,2 mg.
Exemplul 21
Formula:Mg
Acetaminofen100
PEG 6 000200
PEO (Polyox WSR N-60K]300
Modul de preparare. Acetaminofenul, PEG 6000, PEO (Polyox WRS N-60K cu greutate moleculară medie de 200 mii ] se amestecă la mojar și se utilizează o presă de ulei în care se toarnă amestecul astfel obținut pentru comprimare la o presiune de 1 t/punch. Se obțin tablete cu diametrul de 11 mm și care cântăresc 600 mg (conținut în acetaminofen = 100 mg].
Exemplul comparativ 5
Formula:Mg
Acetaminofen100
PEO( Polyox WSR N-60K ]300
Modul de preparare. Acetaminofenul și PEO (Polyox WSR N-60K ] se amestecă în mojar și utilizând o presă de ulei, amestecul este turnat pentru comprimare la o presiune de 1 t /punch. Se obțin comprimate cu diametrul de 9 mm și cu greutatea de 400 mg (conținut de acetaminofen=1OO mg].
Utilizând Testul fluid 2 de dezintegrare JP, testul de dizolvare este efectuat prin Metoda 2 a testului de dizolvare (metoda
Modul de preparare. Clorhidratul de indeloxazină, sucroza, HPMC și lubrifiantul se amestecă. Amestecul obținut se supune la granulare uscată. Granulele sunt apoi turnate pentru comprimare. Se obțin tablete cu un diametru de 9 mm și
RO 112991 Bl cu palete) la o viteză a paletei de 2OO rot/min. Probele se prelevă la intervale de timp predeterminate și în fiecare probă de soluție se analizează acetaminofenul, prin metoda în ultraviolet.
2. Testul de gelificare.
Utilizând Testul fluid de dezintegrare JP, testul de gelificare este efectuat prin metoda 2 a testului de dizolvare JP (metoda cu palete) la o viteză a palete de 25 rot/min. După 2 h, la tablete se măsoară diametrul D obs pentru porțiunea în care nu s-a format gel. Pe baza valorii D obs, se calculează indicele de gelificare (G).
3. Testul de dozare la câini.
Se utilizează câini beagle, masculi (n=6), care se mențin în cuști timp de 20 h și li se administrează pe cale orală preparatul din exemplul comparativ 5 (conținut în acetaminofen=1OD mg) sau preparatul din exemplul 20 (conținut în acetaminofen =100mg), împreună cu 20 ml apă. Probele de sânge se prelevează la intervale de timp predeterminate și concentrația plasmatică de medicament se determină prin metoda HPLC/UV. Rezultate.
In cazul testului de dizolvare in vitro, preparatul din exemplul comparativ 2 și preparatul din exemplul 20 sunt substanțial identice în ceea ce privește modul de dizolvare, dar preparatul din exemplul 20, care conține baza hidrofilică, prezintă un indicele de gelificare mai mare decât al preparatului din exemplul comparativ 5. Când aceste preparate sunt administrate la câini pe cale orală, concentrația plasmatică în medicament C maximă după administrarea preparatului din exemplul 21, este substanțial egală cu cea obținută după administrarea preparatului din exemplul comparativ 5, dar primul preparat este superior privind valorile obținute pentru AUC și MRT. Mai mult decât atât, după administrarea preparatului din exemplul 21, concentrația sanguină în medicament este susținută la un nivel superior, timp de 12 h.
Preparatul conform invenției absoarbe apa, trecând astfel substanțial complet prin gelificare, în timpul în care rămâne în tractul digestiv superior și apoi trece în tractul digestiv inferior, fiind supus unei eroziuni constante și continuă să elibereze medicamentul printr-o eroziune în continuare. De aceea, acest preparat determină o eliberare favorabilă susținută a medicamentului chiar în colonul care are un conținut mai scăzut de apă, pentru a asigura permanent eliberarea medicamentului timp de aproximativ 6 până la 1 8 h (aproximativ 12 până la 24 h, dacă eliberarea medicamentului în tractul digestiv superior este luată în considerație) și astfel se asigură o concentrație constantă de medicament în sânge. Deoarece preparatele cu eliberare susținută convențională eliberează medicamentele numai în tractul digestiv superior, durata de eliberare este de aproximativ 6 h cel mult și ulterior, menținerea unei concentrații sanguine este bazată pe perioada de înjumătățire biologică inerentă a medicamentului. In contrast cu aceasta, cu referire la preparatul prezentei invenții, durata de eliberare a medicamentului este crescută.
Astfel chiar când medicamentul având o perioadă de înjumătățire scurtă biologică și astfel o eliberare susținută a acestuia este considerată dificilă, o concentrație sanguină suficientă poate fi menținută o perioadă mai mare de timp, peste 12 h. Astfel, preparatul prezentei invenții este capabil să susțină eficacitatea medicamentului și numărul de administrări poate fi astfel redus. Preparatul prezentei invenții este capabil să susțină eficacitatea medicamentului și numărul de administrări poate fi astfel redus. In continuare, efectul advers al medicamentului poate fi redus prin creșterea surprinzător de rapidă a concentrației sanguine în medicament, putând fi menținută o concentrație sanguină constantă în medicament.
Conform exemplelor de mai sus, prezenta invenție conduce la prelungirea absorbției diferitelor tipuri de medicament, cum este de exemplu, acetaminofenul care este un medicament neutru, clorhidratul de nicardipină care
RO 112991 Bl este un medicament bazic și diclofenacul sodic care este un medicament acid. De aceea, prezenta invenție prevede o tehnologie având o versatilitate crescută, fără a depinde de propietățile fizice ale medicamentelor.

Claims (7)

  1. Revendicări
    1. Preparat de tip hidrogel cu eliberare susținută, caracterizat prin aceea că cuprinde o cantitate de 85% sau mai mică din cel puțin un medicament, 5...80% dintr-un aditiv care asigură penetrarea apei în preparat,
    10...95% polimer pentru formarea hidrogelului, rapoartele fiind exprimate în greutate, și care este apt să elibereze medicamentul în tractul digestiv inferior, deci și în colon.
  2. 2. Preparat de tip hidrogel cu eliberare susținută, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, aditivul care asigură penetrarea apei în preparat este cel puțin un aditiv având solubilitatea astfel ca volumul de apă necesar pentru dizolvarea a 1 g din acest aditiv să nu fie mai mare de 5 ml.
  3. 3. Preparat de tip hidrogel cu eliberare susținută, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, aditivul care asigură penetrarea apei în preparat este cel puțin un aditiv având solubilitatea astfel ca volumul de apă necesar pentru dizolvarea a 1 g din acest aditiv să nu fie mai mare de 4 ml.
  4. 4. Preparat de tip hidrogel cu eliberare susținută, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, polimerul pentru formarea hidrogelului este un polimer cu greutatea moleculară medie nu mai mică de aproximativ 2 000 000 sau un polimer cu viscozitatea nu mai mică de 1000 cps, măsurată la o concentrație de 1% în apă și la o temperatură de 25° C sau un amestec de doi sau mai mulți de astfel de polimeri.
  5. 5. Preparat de tip hidrogel, cu eliberare susținută, conform cu revendicările de la 1 la 4, caracterizat prin aceea că, polimerul pentru formarea hidrogelului include cel puțin polietilenoxid.
  6. 6. Preparat de tip hidrogel cu eliberare susținută, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că cuprinde o cantitate nu mai mare de 80% din cel puțin un medicament, 5 până la 60% aditiv care asigură penetrarea apei în preparat, 15 până la 90% polimer pentru formarea hidrogelului, rapoartele fiind exprimate în greutate.
  7. 7. Preparat de tip hidrogel cu eliberare susținută, conform revendicărilor de la 1 la 6, caracterizat prin aceea că, medicamentul poate fi clorhidrat de nicardipină.
    Președintele comisiei de examinare : farm. Pentelescu Elena Examinator : farm. Anghel Doina
RO95-00542A 1992-09-18 1993-09-10 Preparat tip hidrogel, cu eliberare sustinuta RO112991B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27497992 1992-09-18
JP16526393 1993-06-08
PCT/JP1993/001297 WO1994006414A1 (fr) 1992-09-18 1993-09-10 Preparation d'hydrogel a liberation prolongee

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO112991B1 true RO112991B1 (ro) 1998-03-30

Family

ID=26490061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-00542A RO112991B1 (ro) 1992-09-18 1993-09-10 Preparat tip hidrogel, cu eliberare sustinuta

Country Status (23)

Country Link
US (3) US6436441B1 (ro)
EP (1) EP0661045B1 (ro)
JP (1) JP3140465B2 (ro)
KR (1) KR100355130B1 (ro)
CN (1) CN1048397C (ro)
AT (1) ATE219933T1 (ro)
AU (1) AU682827B2 (ro)
BG (1) BG61861B1 (ro)
CA (1) CA2144077C (ro)
CZ (1) CZ291495B6 (ro)
DE (1) DE69332081T2 (ro)
DK (1) DK0661045T3 (ro)
ES (1) ES2179829T3 (ro)
FI (1) FI115697B (ro)
HU (1) HU226456B1 (ro)
NO (1) NO312811B1 (ro)
NZ (1) NZ255579A (ro)
PL (1) PL175026B1 (ro)
PT (1) PT661045E (ro)
RO (1) RO112991B1 (ro)
RU (1) RU2121830C1 (ro)
SK (1) SK281042B6 (ro)
WO (1) WO1994006414A1 (ro)

Families Citing this family (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3140465B2 (ja) * 1992-09-18 2001-03-05 山之内製薬株式会社 ハイドロゲル徐放性製剤
DE19509807A1 (de) * 1995-03-21 1996-09-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen
US5945125A (en) * 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US6166024A (en) * 1995-03-30 2000-12-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas
EP0761209A3 (en) * 1995-09-01 1998-02-04 J.B. Chemicals &amp; Pharmaceuticals Ltd. Controlled release formulations of ranitidine
EP2272536B1 (en) * 1996-06-26 2016-05-04 Board of Regents, The University of Texas System Hot-melt extrudable Pharmaceutical formulation
ZA976189B (en) * 1996-07-12 1999-01-11 Novartis Consumer Health Sa Oral pharmaceutical combinations
GB9720797D0 (en) * 1997-09-30 1997-12-03 Rhodes John Pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome
US20040029962A1 (en) * 1997-12-12 2004-02-12 Chih-Ming Chen HMG-COA reductase inhibitor extended release formulation
US8679534B2 (en) * 1997-12-12 2014-03-25 Andrx Labs, Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
DE19901040A1 (de) * 1999-01-14 2000-07-20 Knoll Ag Arzneiformen mit gesteuerter Freisetzung, enthaltend gut wasserlösliche Wirkstoffe
RU2153930C1 (ru) * 1999-02-02 2000-08-10 ООО Научно-исследовательская фирма "Ультрасан" Сорбционная система с регулируемой десорбцией
EG23951A (en) 1999-03-25 2008-01-29 Otsuka Pharma Co Ltd Cilostazol preparation
HUP0201626A3 (en) * 1999-06-04 2004-05-28 Alza Corp Mountain View Implantable gel compositions and method of manufacture
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
PT1242055E (pt) * 1999-12-23 2008-07-02 Pfizer Prod Inc Forma de dosagem de fármaco baseada em hidrogel
JPWO2001078681A1 (ja) * 2000-04-17 2004-01-08 山之内製薬株式会社 薬物動態学的な薬物相互作用を回避する薬物送達システム及びその方法
US20020028240A1 (en) * 2000-04-17 2002-03-07 Toyohiro Sawada Timed-release compression-coated solid composition for oral administration
US6419954B1 (en) 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
RU2185170C1 (ru) * 2001-01-29 2002-07-20 Уральский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Туберкулостатическое средство
EP1390084B1 (en) * 2001-05-01 2011-03-23 A.V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis Two-phase, water-absorbent bioadhesive composition
CA2445086C (en) * 2001-05-01 2008-04-08 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Hydrogel compositions
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
WO2003041656A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. Soluble drug extended release system
JP2005523262A (ja) * 2002-02-01 2005-08-04 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物及び親油性ミクロ相形成物質の非晶質分散物の医薬組成物
JP4632288B2 (ja) * 2002-02-27 2011-02-16 塩野義製薬株式会社 難水溶性薬物の吸収性を改善した固形状製剤
RU2207846C1 (ru) * 2002-04-04 2003-07-10 Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" Фармацевтическая твердая композиция, обладающая противотуберкулезным действием, и способ ее получения
NZ519363A (en) * 2002-06-05 2004-02-27 Agres Ltd A novel drug dosing regimen
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US20040001889A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
PE20040134A1 (es) 2002-07-25 2004-03-06 Pharmacia Corp Forma de dosificacion de una vez al dia de pramipexol
US20060039974A1 (en) 2002-09-11 2006-02-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
JP4459543B2 (ja) 2003-03-17 2010-04-28 株式会社メドジェル 徐放性ハイドロゲル製剤
ATE540671T1 (de) * 2003-08-04 2012-01-15 Bend Res Inc Pharmazeutische zusammensetzungen von adsorbaten von amorphen arzneimitteln und lipophilen mikrophasen-bildenden materialien
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
KR100506543B1 (ko) * 2003-08-14 2005-08-05 주식회사 제닉 온도 감응성 상태변화 하이드로겔 조성물 및 그 제조방법
US20050095300A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-05 Wynn David W. Controlled release analgesic suspensions
US8128958B2 (en) 2003-11-10 2012-03-06 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
US8197846B2 (en) * 2003-11-10 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
US20050171248A1 (en) * 2004-02-02 2005-08-04 Yanmei Li Hydrogel for use in downhole seal applications
EP1750717B1 (en) * 2004-02-11 2017-07-19 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
DK1765292T3 (en) 2004-06-12 2018-01-02 Collegium Pharmaceutical Inc ABUSE PREVENTIONAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
WO2006015277A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Baker Hughes Incorporated Downhole inflow control device with shut-off feature
NZ553561A (en) 2004-08-13 2010-12-24 Boehringer Ingelheim Int Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
NZ553645A (en) 2004-08-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
US20060074182A1 (en) 2004-09-30 2006-04-06 Depuy Products, Inc. Hydrogel composition and methods for making the same
AU2005290532A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for xerophthalmia and xerostomia treatment
EP1827404A2 (en) * 2004-12-13 2007-09-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Use of alpha-adrenergic blockers for the treatment of dysmenorrhea
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20060239956A1 (en) * 2005-04-26 2006-10-26 Lulu Henson Preparation and use of hydrogels
BRPI0614949A2 (pt) * 2005-08-23 2011-04-26 Nissan Chemical Ind Ltd preparação de liberação sustentada
WO2007055329A1 (ja) * 2005-11-11 2007-05-18 Asahi Kasei Chemicals Corporation 徐放性固形製剤
GB0607534D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Univ London Pharmacy Colonic drug delivery formulation
EP2026766A1 (en) 2006-05-17 2009-02-25 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
CA2669324C (en) 2006-11-13 2012-06-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing sustained release tablet
JPWO2008081829A1 (ja) 2006-12-27 2010-04-30 アステラス製薬株式会社 難水溶性薬物の溶解性維持用アミノアルキルメタアクリレートコポリマーｅ
KR100885029B1 (ko) * 2007-02-07 2009-02-23 지엘팜텍 주식회사 경구투여용 서방성 삼중정제
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US20090036414A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Mesalamine Formulations
US8312931B2 (en) 2007-10-12 2012-11-20 Baker Hughes Incorporated Flow restriction device
US7942206B2 (en) 2007-10-12 2011-05-17 Baker Hughes Incorporated In-flow control device utilizing a water sensitive media
EP2047847A1 (en) 2007-10-12 2009-04-15 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Solid pharmaceutical composition comprising tamsulosin
US8096351B2 (en) * 2007-10-19 2012-01-17 Baker Hughes Incorporated Water sensing adaptable in-flow control device and method of use
US7784543B2 (en) * 2007-10-19 2010-08-31 Baker Hughes Incorporated Device and system for well completion and control and method for completing and controlling a well
US7789139B2 (en) 2007-10-19 2010-09-07 Baker Hughes Incorporated Device and system for well completion and control and method for completing and controlling a well
US8069921B2 (en) * 2007-10-19 2011-12-06 Baker Hughes Incorporated Adjustable flow control devices for use in hydrocarbon production
US7891430B2 (en) 2007-10-19 2011-02-22 Baker Hughes Incorporated Water control device using electromagnetics
US7775277B2 (en) * 2007-10-19 2010-08-17 Baker Hughes Incorporated Device and system for well completion and control and method for completing and controlling a well
US7775271B2 (en) 2007-10-19 2010-08-17 Baker Hughes Incorporated Device and system for well completion and control and method for completing and controlling a well
US7913755B2 (en) 2007-10-19 2011-03-29 Baker Hughes Incorporated Device and system for well completion and control and method for completing and controlling a well
US8544548B2 (en) * 2007-10-19 2013-10-01 Baker Hughes Incorporated Water dissolvable materials for activating inflow control devices that control flow of subsurface fluids
US7913765B2 (en) * 2007-10-19 2011-03-29 Baker Hughes Incorporated Water absorbing or dissolving materials used as an in-flow control device and method of use
US7793714B2 (en) 2007-10-19 2010-09-14 Baker Hughes Incorporated Device and system for well completion and control and method for completing and controlling a well
US20090101354A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Baker Hughes Incorporated Water Sensing Devices and Methods Utilizing Same to Control Flow of Subsurface Fluids
US7918272B2 (en) * 2007-10-19 2011-04-05 Baker Hughes Incorporated Permeable medium flow control devices for use in hydrocarbon production
US20090101344A1 (en) * 2007-10-22 2009-04-23 Baker Hughes Incorporated Water Dissolvable Released Material Used as Inflow Control Device
US7918275B2 (en) * 2007-11-27 2011-04-05 Baker Hughes Incorporated Water sensitive adaptive inflow control using couette flow to actuate a valve
JP5774853B2 (ja) 2008-01-25 2015-09-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 医薬投薬形
US7597150B2 (en) 2008-02-01 2009-10-06 Baker Hughes Incorporated Water sensitive adaptive inflow control using cavitations to actuate a valve
US8839849B2 (en) * 2008-03-18 2014-09-23 Baker Hughes Incorporated Water sensitive variable counterweight device driven by osmosis
US7992637B2 (en) * 2008-04-02 2011-08-09 Baker Hughes Incorporated Reverse flow in-flow control device
DE102008022520A1 (de) * 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Animal Health Gmbh Feste Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung
US8931570B2 (en) * 2008-05-08 2015-01-13 Baker Hughes Incorporated Reactive in-flow control device for subterranean wellbores
MX2010012039A (es) 2008-05-09 2010-11-30 Gruenenthal Gmbh Proceso para la preparacion de una formulacion de polvo intermedia y una forma de dosificacion solida final bajo el uso de un paso de congelacion por rocio.
US8555958B2 (en) 2008-05-13 2013-10-15 Baker Hughes Incorporated Pipeless steam assisted gravity drainage system and method
US7762341B2 (en) * 2008-05-13 2010-07-27 Baker Hughes Incorporated Flow control device utilizing a reactive media
US7789152B2 (en) 2008-05-13 2010-09-07 Baker Hughes Incorporated Plug protection system and method
US8113292B2 (en) 2008-05-13 2012-02-14 Baker Hughes Incorporated Strokable liner hanger and method
US8171999B2 (en) * 2008-05-13 2012-05-08 Baker Huges Incorporated Downhole flow control device and method
EP2161019A1 (en) 2008-09-05 2010-03-10 KRKA, D.D., Novo Mesto Prolonged release multiparticulate pharmaceutical composition comprising paliperidone
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
US8465770B2 (en) 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
HUE029638T2 (en) * 2009-02-04 2017-03-28 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical preparation for oral administration
EP2255793A1 (en) 2009-05-28 2010-12-01 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising tamsulosin
US20100300674A1 (en) * 2009-06-02 2010-12-02 Baker Hughes Incorporated Permeability flow balancing within integral screen joints
US8056627B2 (en) * 2009-06-02 2011-11-15 Baker Hughes Incorporated Permeability flow balancing within integral screen joints and method
US20100300675A1 (en) * 2009-06-02 2010-12-02 Baker Hughes Incorporated Permeability flow balancing within integral screen joints
US8151881B2 (en) * 2009-06-02 2012-04-10 Baker Hughes Incorporated Permeability flow balancing within integral screen joints
US8132624B2 (en) * 2009-06-02 2012-03-13 Baker Hughes Incorporated Permeability flow balancing within integral screen joints and method
BR112012001547A2 (pt) 2009-07-22 2016-03-08 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica extrusada por fusão a quente
ES2428938T3 (es) 2009-07-22 2013-11-12 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación y estabilizada frente a la oxidación
JP2013509963A (ja) 2009-11-09 2013-03-21 スポットライト テクノロジー パートナーズ エルエルシー 断片化ヒドロゲル
JP5864429B2 (ja) 2009-11-09 2016-02-17 スポットライト テクノロジー パートナーズ エルエルシーＳｐｏｔｌｉｇｈｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｐａｒｔｎｅｒｓ Ｌｌｃ 架橋ヒドロゲル組成物、ヒドロゲル組成物の形成方法、及びキット
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
CN102821757B (zh) 2010-02-03 2016-01-20 格吕伦塔尔有限公司 通过挤出机制备粉末状药物组合物
MX2012009798A (es) * 2010-02-24 2012-09-12 Pfizer Composiciones veterinarias.
JP5849947B2 (ja) * 2010-03-29 2016-02-03 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
JP5849946B2 (ja) * 2010-03-29 2016-02-03 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
CN103179954A (zh) 2010-09-02 2013-06-26 格吕伦塔尔有限公司 包含阴离子聚合物的抗破碎剂型
CA2808219C (en) 2010-09-02 2019-05-14 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US9011912B2 (en) 2010-10-07 2015-04-21 Abon Pharmaceuticals, Llc Extended-release oral dosage forms for poorly soluble amine drugs
CA2991216C (en) 2010-12-22 2020-04-28 Purdue Pharma L.P. Encased tamper resistant controlled release dosage forms
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
KR102027912B1 (ko) 2011-02-15 2019-10-02 지엘팜텍주식회사 경구투여용 탐술로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방성 삼중정제
RU2451680C1 (ru) 2011-02-21 2012-05-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство
MX360730B (es) * 2011-06-07 2018-11-14 Gelesis Llc Método para la producción de hidrogeles.
CA2839123A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
PL2736497T3 (pl) 2011-07-29 2018-01-31 Gruenenthal Gmbh Tabletka odporna na ingerencję, zapewniająca natychmiastowe uwalnianie leku
PE20141189A1 (es) * 2011-10-21 2014-09-24 Takeda Pharmaceutical Preparacion de liberacion sostenida
US20130143867A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
JP6123795B2 (ja) * 2012-03-30 2017-05-10 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
PL2838512T3 (pl) 2012-04-18 2018-12-31 Grünenthal GmbH Farmaceutyczna postać dawkowania odporna na niewłaściwe użycie i odporna na uderzeniowe uwalnianie dawki
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP2934251B1 (en) * 2012-12-21 2021-03-17 Société des Produits Nestlé S.A. Device for producing milk foam
US8999393B1 (en) 2013-01-09 2015-04-07 Edgemont Pharmaceuticals Llc Sustained release formulations of lorazepam
AP2015008579A0 (en) 2013-02-05 2015-07-31 Purdue Pharma Lp Tamper resistant pharmaceutical formulations
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
MX371432B (es) 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
WO2014191396A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EP3878445A3 (en) 2013-06-05 2021-10-27 Synchroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Farmaceutici Formenti S.P.A. Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US20150320690A1 (en) 2014-05-12 2015-11-12 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
CN106470689A (zh) 2014-06-20 2017-03-01 吉莱斯公司 用于治疗超重或肥胖症的方法
HUE053624T2 (hu) 2014-11-07 2021-07-28 Sublimity Therapeutics Ltd Ciklosporint tartalmazó készítmények
WO2016123490A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Gelesis Llc Method for producing hydrogels coupling high elastic modulus and absorbance
WO2016123482A2 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Mylan, Inc. Sustained-release oral dosage forms for low aqueous solubility compounds
BR112017021475A2 (pt) 2015-04-24 2018-07-10 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à adulteração (tamper) com liberação imediata e resistência contra extração de solvente
TWI722988B (zh) * 2015-06-05 2021-04-01 瑩碩生技醫藥股份有限公司 緩釋性醫藥組合物及其製備方法
AU2016319203A1 (en) 2015-09-10 2018-02-22 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9687475B1 (en) 2016-03-24 2017-06-27 Ezra Pharma Llc Extended release pharmaceutical formulations with controlled impurity levels
US9675585B1 (en) 2016-03-24 2017-06-13 Ezra Pharma Extended release pharmaceutical formulations
CN105770866A (zh) * 2016-04-08 2016-07-20 王夕花 一种缓释型降糖药物组合物及其制备方法
WO2017186593A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Synthon B.V. Tablets comprising mirabegron and solifenacin
WO2017186598A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
MX380673B (es) 2016-04-25 2025-03-12 Gelesis Llc Método para tratar el estreñimiento
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
EP3292864A1 (en) 2017-10-12 2018-03-14 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
US10478399B2 (en) 2017-10-12 2019-11-19 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
WO2019072404A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Synthon B.V. MODIFIED RELEASE COMPRESSED COMPOSITION COMPRISING MIRABEGRON
WO2019076966A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Synthon B.V. TABLETS COMPRISING TAMSULOSIN AND SOLIFENACIN
US12161754B2 (en) 2017-12-20 2024-12-10 Purdue Pharma L.P. Abuse deterrent morphine sulfate dosage forms
UY39054A (es) * 2020-01-31 2021-07-30 Nippon Shinyaku Co Ltd Composición de liberación controlada
CN111728949B (zh) * 2020-07-17 2022-10-04 广州帝奇医药技术有限公司 一种难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法
UA130029C2 (uk) 2020-12-01 2025-10-15 Адамед Фарма С.А. Препарат, який вводиться перорально, що містить соліфенацин і тамсулозин
US11529310B2 (en) 2020-12-08 2022-12-20 Ruminant Biotech Corp Limited Devices and methods for delivery of substances to animals
TW202506104A (zh) 2023-07-02 2025-02-16 美商英格瑞治療公司 氘化有機化合物及其用途（一）
US12097189B1 (en) 2024-02-09 2024-09-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065143A (en) * 1960-04-19 1962-11-20 Richardson Merrell Inc Sustained release tablet
BR6570825D0 (pt) * 1964-07-04 1973-08-16 Shiryo Kogyo Co Inc Nippon Processo para produzir granulos cristalizados a partir de solucoes de acucares e outros cristaloides
US3458622A (en) * 1967-04-07 1969-07-29 Squibb & Sons Inc Controlled release tablet
US3619292A (en) * 1968-07-15 1971-11-09 Penick & Ford Ltd Tablets and method of forming
JPS51135900A (en) * 1975-05-19 1976-11-25 Kao Corp Method for prod uction of the stable sodium percarbonate
US4126672A (en) * 1976-02-04 1978-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release pharmaceutical capsules
US4111201A (en) * 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for delivering selected beneficial agents having varying degrees of solubility
GB1579818A (en) * 1977-06-07 1980-11-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nifedipine-containing solid preparation composition
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
JPS5649314A (en) * 1979-07-05 1981-05-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Lasting pharmaceutical composition having prolonged action and its preparation
DK260782A (da) * 1981-06-12 1982-12-13 Nat Res Dev Hydrogeler
JPS58189121A (ja) * 1982-04-30 1983-11-04 Ajinomoto Co Inc インシユリン投与賦活剤
US4571333A (en) * 1983-06-14 1986-02-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release naproxen and naproxen sodium tablets
US5002776A (en) * 1983-12-22 1991-03-26 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulations
US4629621A (en) * 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US4704285A (en) * 1985-11-18 1987-11-03 The Dow Chemical Company Sustained release compositions comprising hydroxypropyl cellulose ethers
IE63321B1 (en) * 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
US4764378A (en) * 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
SE8601624D0 (sv) 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
DE3776269D1 (de) 1986-11-03 1992-03-05 Schering Corp Labetalol tablette mit verzoegerter wirkstoffabgabe.
US4940580A (en) 1986-11-03 1990-07-10 Schering Corporation Sustained release labetalol tablets
JPS63151353A (ja) * 1986-12-15 1988-06-23 Oogawara Kakoki Kk ワツクスコ−テイングマイクロカプセルの製造方法
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US5015479A (en) * 1987-02-02 1991-05-14 Seamus Mulligan Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine
US4968508A (en) * 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
US4904474A (en) * 1988-01-25 1990-02-27 Alza Corporation Delivery of drug to colon by oral disage form
JPH0283316A (ja) 1988-09-20 1990-03-23 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤
IT1230576B (it) * 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon
US5128132A (en) * 1988-11-22 1992-07-07 Parnell Pharmaceuticals, Inc. Eriodictyon compositions and methods for treating internal mucous membranes
IL92966A (en) * 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Dispensing devices powered by hydrogel
NO900427L (no) 1989-01-31 1990-08-01 Int Pharma Agentur Erosjonsregulert frigjoeringssystem for aktive stoffer og en fremgangsmaate for deres fremstilling.
HU203041B (en) 1989-03-14 1991-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin
PT93637A (pt) * 1989-04-20 1990-11-20 Procter & Gamble Metodo para o tratamento de desordens funcionais intestinais/colonicas, especialmente o sindrome de irritacao intestinal
JPH0334927A (ja) * 1989-06-29 1991-02-14 Teikoku Seiyaku Kk 潰瘍性大腸炎およびクローン病治療用経口投与組成物
US5000962A (en) * 1989-08-25 1991-03-19 Schering Corporation Long acting diltiazem formulation
US5178866A (en) * 1990-03-23 1993-01-12 Alza Corporation Dosage form for delivering drug to the intestine
US5252318A (en) 1990-06-15 1993-10-12 Allergan, Inc. Reversible gelation compositions and methods of use
US5156850A (en) * 1990-08-31 1992-10-20 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
SE9003904D0 (sv) 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab Method for the manufacture of a pharmaceutical dosage form
US5273758A (en) * 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
JP2916290B2 (ja) * 1991-03-22 1999-07-05 帝國製薬株式会社 生理活性ポリペプチド含有大腸崩壊経口製剤
JPH05255125A (ja) * 1992-02-29 1993-10-05 Upjohn Co:The 徐放性製剤およびその製法
JPH05262767A (ja) 1992-03-19 1993-10-12 Takeda Chem Ind Ltd 持続性製剤
AU677789B2 (en) 1992-07-02 1997-05-08 Collagen Corporation Biocompatible polymer conjugates
DE4226753A1 (de) 1992-08-13 1994-02-17 Basf Ag Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen
JP3140465B2 (ja) * 1992-09-18 2001-03-05 山之内製薬株式会社 ハイドロゲル徐放性製剤
DE69425453T2 (de) * 1993-04-23 2001-04-12 Novartis Ag, Basel Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe
TWI478712B (zh) * 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物

Also Published As

Publication number Publication date
BG99503A (bg) 1996-01-31
CA2144077A1 (en) 1994-03-31
EP0661045A4 (en) 1997-02-26
US6699503B1 (en) 2004-03-02
EP0661045A1 (en) 1995-07-05
NO312811B1 (no) 2002-07-08
PL308137A1 (en) 1995-07-24
DE69332081T2 (de) 2003-02-06
US20030203024A1 (en) 2003-10-30
CN1091004A (zh) 1994-08-24
SK281042B6 (sk) 2000-11-07
JP3140465B2 (ja) 2001-03-05
HU9500808D0 (en) 1995-05-29
PL175026B1 (pl) 1998-10-30
FI115697B (fi) 2005-06-30
PT661045E (pt) 2002-11-29
HUT72324A (en) 1996-04-29
WO1994006414A1 (fr) 1994-03-31
BG61861B1 (bg) 1998-08-31
ES2179829T3 (es) 2003-02-01
EP0661045B1 (en) 2002-07-03
ATE219933T1 (de) 2002-07-15
NO951036D0 (no) 1995-03-17
DE69332081D1 (de) 2002-08-08
CZ291495B6 (cs) 2003-03-12
FI951226L (fi) 1995-03-16
AU4983893A (en) 1994-04-12
NO951036L (no) 1995-03-17
KR100355130B1 (ko) 2003-01-30
CN1048397C (zh) 2000-01-19
HU226456B1 (en) 2008-12-29
KR950703331A (ko) 1995-09-20
SK33895A3 (en) 1995-11-08
CA2144077C (en) 2005-05-24
AU682827B2 (en) 1997-10-23
DK0661045T3 (da) 2002-10-28
RU2121830C1 (ru) 1998-11-20
US6436441B1 (en) 2002-08-20
CZ67995A3 (en) 1995-09-13
FI951226A0 (fi) 1995-03-16
NZ255579A (en) 1996-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO112991B1 (ro) Preparat tip hidrogel, cu eliberare sustinuta
JP5777170B2 (ja) 速溶性固体剤形
US6419954B1 (en) Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
EP0250038B1 (en) Sustained release capsule
JPWO1994006414A1 (ja) ハイドロゲル徐放性製剤
SA99200655B1 (ar) أقراصtables لينة قابلة للمضغ chewable
EP2726064B1 (en) Controlled release oral dosage form comprising oxycodone
TWI612975B (zh) 速崩散性錠劑
JP7272738B2 (ja) 含量均一性を改善した製剤の製造方法
US20060240101A1 (en) Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
JP3598049B2 (ja) ハイドロゲル徐放性製剤
JP2002308760A (ja) 圧縮成型用組成物及びその利用
US20050042289A1 (en) Tablets and methods for modified release of hydrophylic and other active agents
JP7646382B2 (ja) ヨウ化イソプロパミド含有医薬
Saharan Novel fast dissolving/disintegrating dosage forms
JPWO2019039420A1 (ja) 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法
MX2011005128A (es) Composicion solida para liberacion controlada de agentes activos ionizables con solubilidad acuosa deficiente a ph bajo y sus metodos de uso.