JPS58189121A - インシユリン投与賦活剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 分とするインシュリン投与賦活剤に関する。

糖尿病のインシュリン療法の中で、経口又は直腸投与に
よるインシュリン治療は実用の域に達していす、長期連
用でも安全性の高いインシュリン投与賦活剤の開発が臨
床上必要とされている。

本発明の目的は、上記要請に応じるべくなされたもので
あって、インシュリン投与賦活剤として有用な物質を提
供することにある。

すなわち本発明全概説すれば、本発明は、下記一般式（
１）： ％式％ （ただし式中Ｒ１　　は水素、ニトロ基、水酸基、又は
エステル化保護された水酸基ケ示す。−Ｙ−は直接結合
、低級アルキレン基、ビニレン基、又は式一〇Ｈ２ー０
ー若しくは一〇−ＣＨ２−で表される基を示し　Ｒ２　
　は置換又は未置換のフェニル又はナフチル基を示すか
、あるいは式（し中、Ｒ２−Ｙ−ＣＯ−　　Ｖ．Ｌ　　
Ｎ−ペンジルオキ７カルポニル−フェニルアラニルｊｆ
！ｆ示ｆｏ　）で表されるアミノ酸又はその無毒性塩を
有効成分とするインシュリン投与賦活剤に関する。

前記式Ｉにおいて、基Ｒ１のうち、エステル化保護され
た水酸基の例としては、ベンジルオキシカルボニルオキ
シ基がある。捷だ基Ｒ２の例としては、置換基として塩
素、ニトロ基又はメトキシ基を有することもある、フェ
ニル又はナフチル基がある。

前記式Ｉで表される化合物は特異なものであり、例えば
、フェニルアラニン自体又はＮ−アセチル−フェニルア
ラニン、更に式Ｉで表される酸の低級アルキルエステル
又はアミド等は、いずれも賦活剤として有用でない。

また、式■で表される化合物には不斉炭素原子が存在す
るが、置換基の組合せにより、Ｄ体、５体又はＤＬ体い
ずれでもよい。

しかして、式Ｉで表される化合物は大部分公知の物質で
あり、常法によるＮ−アシル化反応によって合成するこ
とができる。

本発明による賦活剤は、インシュリンを経口又は非経口
（例えば直腸）投与する場合に、インシュリンと一緒に
使用することにより、インシュリンの賦活効果を示すと
共に、インシュリンを分解するタンパク質分解酵素であ
るトリプシン及び／又はキモトリプシンに対する抑制効
果ケ示す○ 以下、製造例を示す。

４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン２．１　ｒ　’ｉ１
０％ＮａＯＨ４０ｍに溶解し、室温かくはん下にフェノ
キシアセチルクロライド１．７２エーテル溶液と、Ｎａ
２ＣＯ３の２．７ｆ／水２５ｍ７！溶液とを交互に２０
分間で滴下した。室温下引続き５時間かくはん後、希塩
酸で酸性にすると結晶が析出した。これをｆ取、水洗後
ジオキサンから再結晶してＮ−フェノキシアセチル−４
−二トローＬ−フェニルアラニンの針状晶２．４９ｉ得
た。ｍｐ＋’４７℃ 元素分析値（％）　　　　ＣＨＮ 計算値　５９，５０　４．６８　　ａ１４実測値　５９
，４７　４．５＋　　ａ０５４−フェニル酪酸２５ｆを
クロロホルム５００ｍ１に溶解し、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド＋　７．５９　ｆ加えた。次にＮ、　Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボジイミド５１　ｆｉ水冷かくは
ん下徐徐に加え、１時間かくはん後、室温下更に７時間
かくはんした。氷酢酸１０−を加えて１時間かくはん後
、不溶物ｔＪ’去し、ｆ液を減圧乾固した。残渣を酢酸
エチルから再結晶して、ｍ９８２℃の４−フェニル酪酸
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル５５２を得た。

上記エステル＋Ｓ？−ｆクロロホルム２００ｔｄに溶解
した液を、Ｌ−フェニルアラニア　１６．５２とＮａ２
ＣＯ３の＋５．９ｆｉ水１５０−に溶解した液中に常温
かくはん下部工した。更に７時間かくほん後不溶物を１
去して水層を分増し、６Ｎ塩酸でｐＨ１０に調整して析
出する結晶’ｋＰ取水洗後、９０％メタノール水から再
結晶して、Ｎ−４−フェニルフチロイル−Ｌ−フェニル
アラニン１１２７を得た。ｍｐ＋７８℃ 元素分析値（％）　　　　ＯＨＮ 計算値　７３，２８　６．７９　４．４９実測値　７３
，２４　６，９４　４．４６〔α〕ゎ　＋８５５°　（
ａ＝１．アセトン）の製造〕 Ｌ−フェニルアラニン（０，１モル）＋２　Ｎ　−Ｎａ
ＯＨ（５０−）に溶解してエーテル２ｏ−を加え、水冷
下激しぐか（はんしながら、相当するナフトキシ酢酸塩
化物（０，１モル〕及ヒ２　Ｎ　−ＮａＯＨ（１００ｍ
１）ｋ分割して加え、５時間室温でかくはんを続けた後
エーテルで１回洗浄し、水層を４　Ｎ　−ＴｌＣｌ″Ｃ
ｐＨ２に調整すると粗結晶が析出する０これ’ｋＰ取、
乾燥後、酢酸エチル−石油エーテルから再結晶するＯ下
記表１に示す結果を得た。

以下、本発明を実施例及び試験例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例及び試験例 後記衣２に示す本発明による賦活剤（（，０，５係ＯＭ
Ｃ−０，０５Ｍ　トリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７，８）に
懸濁させ、インシュリンと混合して、雌のＩＣＲ−ＣＤ
−１マウス（５〜７週令〕に所定量経口投与し、所定時
間後、対照群に対する血糖降下率（％）と、血中インシ
ュリンの増加倍数を測定した。

それらの各結果を下記表２に示す。

なお表２において、構造式中［ｚＪはベンジルオキシカ
ルボニル基を意味する。また効果の数値中、上段は１）
血糖降下率（％）を、そして下段の括弧内は２）インシ
ュリン増加倍数を前記表中の番号と化合物名の対応は以
下のとお・りである。Ｓ−１：Ｎ−α−ナフチルアセチ
ノＬ、　−１，−フェニルアラニン、Ｓ−２：Ｎ−４−
ニトロフェノキシアセチル−４−二トローＤＬ−フェニ
ルアラニン、Ｓ−５：Ｎ−シンナモイ１　　ルーム−フ
ェニルアラニン、Ｓ−４：Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−ベンジルオキシカルボニルオキ７−Ｌ−フェニ
ルアラニン　ｓ−５：Ｎ−フェノキシアセチル−Ｌ−フ
ェニルアラ：ニン、Ｓ−６二Ｎ−フェノキシアセチル−
４−二トロー１ノーフェニルアラニン、Ｓ−７：Ｎ−（
”−ペン）ルオキシ力ルボニル−Ｌ　−７エールー７　
ラ＝　ル）　−Ｌ−フェニルアラニア、Ｓ−８：　Ｎ　
−４−フェニルフチロイル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｓ
−９：’Ｎ−フェノキシアセチルーＤ−フェニルアラニ
ン、５−１０：Ｎ−（Ｎ−ペンジノ１オキシカルボニル
−Ｌ−フェニルアノ−１１，）　−１，−チロシン、５
−１１：Ｎ−ａ−ナノトギ／アセチル−Ｌ−フェニルア
ラニン、Ｌ＋　−＋　２　：　ｔＪ−β−ナフトキシア
セチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｓ−＋５：Ｎ−４−ク
ロロフェノキシアセチル−Ｌ−フェニルアラニン、５−
４４：Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン、５−１
５：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニン、Ｓ−＋６：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
チロシン、ｓ−１７：　Ｎ−４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｓ−＋８：Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニン。

前記表２には経口投与例について説明したが、本発明に
よる賦活剤は、常用の坐剤形態に１−てインシュリンと
併用することにより、同様の賦活効果を示す。

以上詳細に説明したように、本発明によれば、インシュ
リンの経口又は非経口（例えば直腸）投与の実用化の途
が開かれたものであって、その効果は顕著なものである
。

手　続　補　止　齋（自発補正ン 昭和５８年７月２２日 軸軒庁良官　若杉和夫殿 を参汗の＆不　　昭和５７年物許願第７５５０６号２発
明の名称　　イノンユリン投与賦活剤五禰止【する省 事件との関係　　　％軒出願人 住　所　　東京都中央区京橋−丁目五番八号名　称　　
（００６）味の素株式会社 代表者　歌　１）膀　弘 住　所　　東京都港区西新倫６丁目１５番８号西新橋中
央ビル６０２号電話（４５７）−５４６７＋−、、−− 氏　名　　　弁理士（７８５０）　　中　本　　　　宏
１１　　・ （はか１名ン ５、補正命令の日付　　自発補正 ６補正の対象 明＃１★の発明の詳細な説明の欄 ｌ補止の内在 明細★の発明の詳細な説明の−の配叡ｔトー配のとおり
補正する。

（リ　明細１１１Ｆａｇ１２頁６〜８行の１−ｓ−４；
Ｎ−・・・アラニン、」を「ｓ−４：Ｎ、ｏ−ビス−（
ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−チロシン、」と、同
ＪＭ１１〜１５行の（８−７；Ｎｏ・・アラニン、Ｊｋ
ｌｓ−ｚ：ａ−ペンジルオキン力ルポニルーＬ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｊ　ト、ｆｌｆｊ
ｊＥ　Ｆカラ５〜６行の＋５−１０ＦＮ−・・・チロシ
ン、」ｋ「５−１０：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−チロシン、」と補正する。

（２）　　同第１６貞１０行の次に以下の記載を加入す
る。

［上記化合物について、前記と同種のマウスに経口投与
した場合におけるｔ、　Ｄ　１０　（ｍＩ、／ｋｉｓ　
）値を下記表５に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　下記一般式（Ｉ）： Ｒ２−Ｙ　−Ｃｏ　−ＮＨ−ＣＨ−ｃｏｏＨ（ただ１〜
   式中Ｒ１は水素、ニトロ基、水酸基、父に１エステル化
   保護された水酸基を示す。−Ｙ−に直接結合、低級アル
   キレン基、ビニレン基、又は式−ＣＨ２−〇−若しくは
   一〇−Ｃ！Ｈ２−で表される基を示し　Ｒ２は置換又は
   未置換のフェニル又はナフチル基を示すか、あるいは式
   （１）中、Ｒ２−Ｙ−ＣＯ−ｔ６、Ｎ−ベンジルオキシ
   カルボニル−フェニルアラニル基ｔ　示Ｔ。ン で表されるアミノ酸又はその無毒性塩を有効成分とする
   インシュリン投与賦活剤。