KR0181213B1 - 신규 n-치환 헤테로 고리 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
1. 청구범위에 기재되어 있는 발명이 속하는 기술분야
유기화합물 및 약학.
2. 그 발명이 해결하고자 하는 기술분야
개선된 안지오텐신 II 길항제의 개발.
3. 그 기술적 과제의 해결방법의 요지
하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 (여기서 R1은 C2-5알킬 또는 C2-5알콕시이고, R2는 카르복시; 니트릴; 아미노카르복시; 비치환되거나, C1-5알킬 또는 C1-5알콕시로 치환된 아미노설페이트; 또는 C결합형 테트라졸이며, n은 0, 1, 또는 2 이다):
4. 발명의 중요한 용도
중추신경계 질환 및 심장혈관계 질환의 치료제.
Description
본 발명은 안지오텐신 II에 길항작용을 갖는 신규한 N-치환된 헤테로 고리화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
안지오텐신 II는 레닌-안지오텐신 시스템의 생물학적 활성 생성물로서 강력한 혈압 승압작용을 나타내고, 중추신경계 및 신장 등에 기타 생리학적 작용을 나타낸다. 따라서, 안지오텐신 II의 작용을 억제하는 화합물들은 중추신경계 증상의 치료, 고혈압 및 심부전증과 같은 신장혈관계 증상의 치료에 유용하다. 지금까지 많은 안지오텐신 II 억제제가 알려져 있으나, 약물학적 관점에서 그들은 대체 할 수 있는 새로운 안지오텐신 II 억제제의 개발은 여전히 요구되고 있으며, 더불어 그들의 생성수율 측면에서 효과적인 합성방법도 여전히 요구되고 있다.
따라서 본 발명의 목적은 상기한 현실에 맞춰 약물학적 효능이 향상된 새로운 안지오텐신 II 억제제를 개발하는데 있다.
본 발명은 탁월한 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 신규한 하기 일반식 ( I )의 N-치환된 헤테로 고리화합물 유도체를 제공한다:
상기식에서, R1은 C2-5알킬 또는 C2-5알콕시이고, R2는 카르복시; 니트릴; 아미노카르복시; 비치환되거나, C1-5알킬 또는 C1-5알콕시로 치환된 아미노설페이트; 또는 C결합형 테트라졸이며, n은 0, 1, 또는 2 이다.
또한, 본 발명은 일반식(II)의 화합물을 일반식(II)의 화합물을 반응시키고, 임의로 산 또는 염기와 반응시켜 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성시켜 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다.
상기식에서, R1, R2및 n은 상기 정의된 바와 같다.
일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물의 반응은 일반적으로 상온에서 행하되, 필요시 140℃미만의 온도에서 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 나트륨수화물 또는 트리에틸아민과 같은 임의의 산 결합제의 존재하에 메틸렌틀로라이드, 디메티모름아미드, 테트라하이드로푸란과 같은 용매 또는 용매혼합물에서 수행할 수 있다. 임의로 필요한 경우 보호 그룹을 제거하고, pH에 의한 정제법이나 용매에 의한 결정화법 또는 실리카겔을 이용한 크로마토그래피법을 수행할 수 있다.
본 발명의 방법에서 보호그룹의 제거에는 예를들면 염산 또는 포름산과 같은 산을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 산 또는 염기와의 염을 포함하며, 본 발명에서 사용될 수 있는 산 또는 염기로는 유기화학분야에서 널리 알려져 있는 모든 유기 또는 무기 산 또는 염기가 포함된다.
본 발명에 따른 일반식(I) 화합물의 제조방법에서 출발물질로서 사용된 일반식(II)의 화합물은 공지된 5-(4-메톡시페닐메틸)-옥시-2-하이드록시메틸-4H-피란-4-온을 아세톤에 용해시켜 존스시약을 가하고 이소프로필알콜을 가하여 교반한 후, 1-부틸하이드라진 요오드산 염을 가하고 교반시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용된 다른 출발물질인 일반식(III)의 화합물은 미합중국 특허 제 4,870,186호에 기재된 공지방법에 따라 합성하여 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 일반식( I )의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 안지오텐신 II의 작용에 의한 질병을 치료하는데 사용되는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 도는 비경구롤 투여될 수 있으며, 예를 들어 경구투여의 경우 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있고 결합체 (예, 전분) 및 습윤화제(예, 나트륨 라우릴 설페이트)와같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 비경구로는 근육내, 비내, 복강내 등으로 주사 또는 주입할 수 있다.
본 발명의 일반식( I )의 화합물은 최대 수축이 일어나는 안지오텐신 II 농도 3 X 10-8M에서의 수축을 Emax로 하고 약물을 가한 조직에서는 수축을 Emax에 대한 %로 환산한 결과 우수한 수축억제 효과를 나타내는 것으로 입증되었다.
하기된 실시예는 본 발명을 단지 예시하고자 하는 것이며, 이로서 본발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1(a)]
5-(4-메톡시페닐메틸)-옥시-2-카르복실-4H-피란-4-온
5-(4-메톡시페닐메틸)-옥시-2-하이드록시메틸-4H-피란-4-온 5g(19mmol)을 아세톤 100ml에 용해시켰다. 이 혼합물을 5℃로 냉각하고, 1.4M 농도의 존슨 시약 15.4ml를 천천히 가하였다. 상온에서 밤새 교반한 다음, 이소프로필알콜 25ml를 가하여 약 1시간 교반하여 여과하였다. 여액을 농축하고 유기용매를 제거하여 고체가 석출되면 여과하여 미백색의 표제화합물 2.95g을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6; ) δ: 0.84(s, 1H), 7.5 내지 7.3(m, 2H), 7.1 내지 6.8(m, 3H), 5.0 내지 4.8(s, 2H), 3.77(s, 3H)
[실시예 1(b)]
N-[5-(4-메톡시페닐메틸)-옥시-2-카르복실-4-옥소-4H-1-피페리딜]-N-(1-부틸)-아민
상기 실시예 1(a)로부터 얻은 5-(4-메톡시페닐메틸)-옥시-2-카르복실-4H-피란-4-온 2.5g(9mmol)과 1-부틸하이드라진 요오드산염 1.95g(9mmol)을 에탄올 3ml와 빙초산 3ml에 가하여 7시간 환류교반시켰다. 냉각하여 생긴 고체를 여과하여 표제화합물목적물 1.9g을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 8.6(s, 1H), 7.8 내지 7.4(m, 5H), 4.8(s, 2H), 3.1(s, 3H), 2.6 내지 2.4(m, 2H), 1.7 내지 1.5(m, 2H), 1.4 내지 1.2(m, 2H), 0.9(t, 3H).
[실시예 1(c)]
N-[5-(4-메톡시페닐메틸)-옥시-2-카르복실-4-옥소-4H-1-피페리딜]-N-(1-프로필)-아민
실시예 1(a)로부터 얻은 5-(4-메톡시페닐메틸)-옥시-2-카르복실-4H-피란-4-온 2.5g(9mmol)과 1-프로필하이드라진 요오드산염 1.83g(9mmol)을 실시예 1 (b)와 유사한 방법으로 수행하여 표제화합물 1.4g을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 8.6(s, 1H), 7.8 내지 7.4(m, 5H), 4.8(s, 2H), 3.1(s, 3H), 2.6 내지 2.4(m, 2H), 1.4 내지 1.2(m, 2H), 0.9(t, 3H).
[실시예 2]
N-[5-하이드록시-2-카르복실-4-옥소-4H-1-피페리딜]-N-(1-부틸)-N-(2'-테트라졸릴비페닐메틸)-아민
상기 실시예 1(b)로부터 얻은 N-[5-4-메톡시페닐메틸)-옥시-2-카르복실-4-옥소-4H-1-피페리딜]-N-(1-부틸)-아민 0.9g(2.5mmol)과 2-트리페닐메틸-5-(4'-브로모메틸비페닐-2-일)-2H-테트라졸 2.17g (3.8mmol), 탄산칼륨 0.72g(5.2mmol)을 디메틸포름아미드 10ml에 혼합하였따. 상온에서 약 6시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 농축하여 에틸아세테이트와 물로 추출하여 유기층을 농축하였다. 이 농축물을 메탄올 20ml에 녹이고 진한 염산 2 내지 3 방울을 넣고 2시간 교반한 후, 묽은 가성소다수용액으로 중성화시켜 농축시켰다. 이 농축물을 물 20ml에 용해시켜 묽은 염산으로 pH를 3.5정도로 조절하여 석출되는 고체를 여과하여 표제화합물 0.2g을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 8.6(s, 1H), 7.8 내지 7.0(m, 9H), 4.2 내지 4.0(m, 2H), 2.6 내지 2.4(m, 2H), 1.7 내지 1.5(m, 2H), 1.4 내지 1.2(m, 2H), 0.9(t, 3H).
[실시예 3]
N-[5-하이드록시-2-카르복실-4-옥소-4H-1-피페리딜]-N-(1-프로필)-N-(2'-테트라졸릴비페닐메틸)-아민
상기 실시예 1(c)로부터 얻은 N-[5-(4-메톡시페닐메틸)-옥시-2-카르복실-4-옥소-4H-1-피페리딜]-N-(1-프로필)-아민을 실시예 2와 같은 방법으로 수행하여 표제화합물 0.12g을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 8.6(s, 1H), 7.8 ∼ 7.4(m, 9H), 4.2 ∼4.0 (m, 2H), 2.6 ∼ 2.4(m, 2H), 1.4 ∼ 1.2(m, 2H), 0.9(t, 3H).
[약물학적 효능실험]
토끼의 후두부를 강타하여 기절시킨 후 경동맥을 잘라 혈액을 유실시켰다. 가슴 부분을 절개하여 하행대동맥을 재빨리 적출하여 지방 조직 등을 제거하고 3 내지 4mm 길이로 잘라 나선상 스트립(helical strip)을 얻었다. 안지오텐신 II-수축반응 저하요인인 내피를 핀셋 끝으로 제거한 후 즉시 염화나트륨 118mmol/L, 탄산수소나트륨 25mmol/L, 글루코스 10mmol/L, 염화칼륨 4.7mmol/L, 염화칼슘 2.5mmol/L, 황화마그네슘 7 수화물 1.2mmol/L, 인산칼륨 1.2mmol/L 및 EDTA 0.001mmol/L을 함유하고, 37℃로 항온시킨 95% 산소/5% 탄산가스로 통과시킨 크렙스-바이카보네이트(Krebs-bicarbonate)용액을 함유하는 5ml의 기관조직내의 이소토닉 트랜듀서(isotonic tranducer)에 걸어 두었다. 1.0g의 레스팅 텐션(resting tension)을 준 상태에서 신성한 완충용액을 5 내지 6회 계속 교체해주면서 1시간 동안 평형상태를 충분히 유지한다.
약물효과 검색을 위해 부형제(디메틸설폭사이드 1%, 대조군)또는 시험물질을 가하고 10분 후 안지오텐신 II를 3×10-10몰농도부터 점진적으로 가하여 농도-반응 곡선을 얻었다. 그후 신선한 완충용액으로 충분히 씻어주고 1 시간동안 평형을 유지한 다음 염화칼륨(122.8mM)을 가하여 수축을 유발시키고 이를 기준으로, 각 농도별 안지오텐신 II에 의한 수축을 염화칼륨에 의한 수축 %로 나타내었다. 안지오텐신 II에 의한 최대 수축을 일으키는 농도인 3 ×10-8몰농도의 안지오텐신 II에 의한 수축 %를 Emax로 정하고 약물을 가한 다른 조직들의 안지오텐신 II에 의한 수축을 Emax에 대한 상대적 환산치로 나타내었다. 이리하여 얻은 최종 농도-반응 곡선으로부터 안지오텐신 II의 EC50을 구함으로써 시험물질의 안지오텐신 II 길항성을 검색하였고 그 결과치는 하기 표 1에 기록된 바와 같다.
상기의 결과로부터 본 발명의 화합물은 안지오텐신 II에 대한 길항활성이 탁월한 것임을 알 수 있다.
Claims (2)
- 일반식( I )의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:상기식에서, R1은 C2-5알킬 또는 C2-5알콕시이고, R2는 카르복시; 니트릴; 아미노카르복시; 비치환되거나, C1-5알킬 또는 C1-5알콕시로 치환된 아미노설페이트; 또는 C결합형 테트라졸이며, n은 0, 1, 또는 2 이다.
- 일반식 (II)의 화합물을 일반식 (III)의 화합물과 반응시켜 일반식 ( I )의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법 :상기식에서, R1은 C2-5알킬 또는 C2-5알콕시이고, R2는 카르복시; 니트릴; 아미노카르복시; 비치환되거나, C1-5알킬 또는 C1-5알콕시로 치환된 아미노설페이트; 또는 C결합형 테트라졸이며, n은 0, 1, 또는 2 이다.
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|---|---|---|---|
| KR1019950072322A KR0181213B1 (ko) | 1995-12-21 | 1995-12-21 | 신규 n-치환 헤테로 고리 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019950072322A KR0181213B1 (ko) | 1995-12-21 | 1995-12-21 | 신규 n-치환 헤테로 고리 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR970042510A KR970042510A (ko) | 1997-07-24 |
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ID=19448927
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| Country | Link |
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1995
- 1995-12-21 KR KR1019950072322A patent/KR0181213B1/ko not_active IP Right Cessation
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| KR970042510A (ko) | 1997-07-24 |
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