KR102187608B1 - Ssao 억제제 - Google Patents

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레레 양
펭 리
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지안 리
슈후이 첸
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Abstract

본 발명은 SSAO 억제제류, 및 그의 SSAO와 관련된 질병을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 응용을 공개한다. 구체적으로 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 공개한다.
Figure 112020005245305-pct01645

Description

SSAO 억제제
본 출원은 하기 우선권을 주장한다:
CN201710470167.8, 출원일 2017-06-20;
CN201710661017.5, 출원일 2017-08-04;
CN201711229457.X, 출원일 2017-11-29;
CN201810582595.4, 출원일 2018-06-07.
기술분야
본 발명은 SSAO 억제제류, 및 그의 SSAO와 관련된 질병을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 응용에 관한 것이다. 구체적으로 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
인간을 포함한 대다수의 생물체에서, 두 가지 족의 포유동물 아민산화효소는 각종 내인성 생산되거나 외부 공급원으로부터 흡수된 모노아민-, 디아민- 및 폴리아민을 대사한다. 이들은 대다수 세포 유형의 미토콘드리아에 존재하며 공유 결합된 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드(FAD)를 보조인자로 사용하는 모노아민산화효소(MAO-A 및 MAO-B)를 포함한다. 폴리아민산화효소는 탈아미노스페르민 및 스페르미딘을 산화시키는 다른 한 종류의 FAD-의존성 아민산화효소이다. SSAO/VAP-1은 구리 의존성 제2 그룹에 속하며 FAD 이외에 산화 티로신 잔기(TPQ 또는 LTQ로 약칭)와 같은 다른 보조인자를 사용한다. MAO 및 SSAO/VAP-1 산화탈아미노기는 도파민, 티라민 및 벤질아민과 같은 모노아민의 일부 일반적인 기질을 포함한다. SSAO/VAP-1은 또한 내인성메틸아민 및 아미노아세톤을 산화시킨다.
세미카르바지드 민감성 아민산화효소(SSAO)는, 일차아민산화효소, 혈장아민산화효소 및 벤질아민산화효소로도 알려져 있으며, 구조상 혈관접착단백질-1(VAP-1)과 동일하다. SSAO/VAP-1은 그 단백질을 설명하는 데 사용된다. 그 단백질의 염증성 질병에서의 작용은 총론에 나타난다 (SmithD.J. 및 VainoP.J.，TargetingVascularAdhesion Protein-1 to Treat Autoimmuneand Inflammatory Diseases(혈관접착단백질-1을 표적화하여 자기면역 및 염증성 질병을 치료함). Ann.N.Y.Acad. Sci. 2007， 1110，382-388; 및 McDonaldI.A. 등, SemicarbazideSensitiveAmine Oxidaseand Vascular Adhesion Protein-1:OneProteinBeingValidated asaTherapeuticTargetforInflammatoryDiseases(세미카르바지드 민감성 아민산화효소 및 혈관접착단백질-1: 염증성 질병의 치료 표적으로서 검증된 일종의 단백질).Annual Reports in Medicinal Chemistry,2008,43,229-241).
최초에는 일부 화합물이 그 효소 활성을 억제하는 능력을 통해 이들 효소 중 일부를 정의하였다. 예를 들어, MAO-A는 클로로질란에 의해 선택적으로 억제되고, MAO-B는 L-벤질메틴아민에 의해 선택적으로 억제되고, 클로로질란 또는 L-벤질메틴아민이 모두 SSAO/VAP-1의 아민산화효소 활성을 억제할 수 없을지라도 그러했다. SSAO/VAP-1은 세비카르바지드에 의해 억제될 수 있고, 따라서 세미카르바지드 민감성 아민산화효소로 명명되었다.
SSAO/VAP-1은 세포외 효소이며, 매우 짧은 세포질 꼬리, 단일 막횡단 도메인 및 크고 아민산화효소 활성에 사용되는 활성중심을 포함하는 고도의 글리코실화된 세포외 도메인을 포함한다. SSAO/VAP-1은 또한 일부 동물의 혈장에서 순환하는 용해된 형태로 존재한다. 이미 증명된 그 형태는 막 결합된 SSAO/VAP-1의 절단된 생성물이다.
SSAO/VAP-1은 두 가지 종류의 생리학 기능을 갖는 것으로 보인다: 제1종은 상기 아민산화효소 활성이고 제2종은 세포접착 활성이다. 두 종류의 활성은 염증 과정과 관련이 있다. SSAO/VAP-1은 염증 부위에서 기원한 염증성 세포의 외삼투에 중요한 작용을 발휘하는 것으로 증명되었다(SalmiM. 및 JalkanenS.，VAP-1： 접착 요소 및 효소. TrendsImmunol. 2001,22,211-216). VAP-1 항체는 SSAO/VAP-1 단백질의 접착 부위 차단을 통해 염증 과정을 약화시키는 것이 실증되었으며, 대량의 체외 및 체내 넉아웃 증거를 제공하였으며, 현재 SSAO/VAP-1은 중요한 염증 세포 매개체라는 것이 분명해졌다.
WO2013163675는 화합물 PXS-4728A를 보고하였으며, 그 구조는 아래와 같다.
Figure 112020005245305-pct00001
본 발명은 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure 112020005245305-pct00002
여기에서,
R4, R5 중 하나는 H이고, 다른 하나는 F, Cl, Br, I로부터 선택되고;
고리 A는 임의 선택적으로 R로 치환된 페닐 또는 5~9원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1은 H, 할로겐, OH, NH2, CN, COOH, -C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 5~6원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 단일결합, -(CRR)1-3-,
Figure 112020005245305-pct00003
,
Figure 112020005245305-pct00004
, -NH-로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬-NH-로부터 선택되고;
R'는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택되고;
상기 5~9원 헤테로아릴, 5~10원 헤테로시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 5~6원 헤테로시클로알킬, 5~6원 헤테로아릴의 "헤테로"는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 나타내며, -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)2 NH-, -S(=O) NH-, -O-, -S-, N, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O) -, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로부터 선택되고;
임의의 상기 경우에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 수는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로부터 선택된다:
Figure 112020005245305-pct00005
,
Figure 112020005245305-pct00006
여기에서,
n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
m은 0 또는 1로부터 선택되고;
T1은 N 또는 CH로부터 선택되고;
T2는 N 또는 CH로부터 선택되고;
T3은 N 또는 CH로부터 선택되고;
D는 O, S 또는 NH로부터 선택되고;
R1은 H, 할로겐, OH, NH2, CN, COOH, -C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 5~6원 헤테로시클로알킬, 페닐로부터 선택되고;
L1은 단일결합, -(CRR)1-3-,
Figure 112020005245305-pct00007
,
Figure 112020005245305-pct00008
, -NH-로부터 선택되고;
R4, R5 중 하나는 H이고, 다른 하나는 F, Cl, Br, I로부터 선택되고;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬-NH-로부터 선택되고;
R'는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택되고;
상기 5~9원 헤테로아릴, 5~10원 헤테로시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 5~6원 헤테로시클로알킬, 5~6원 헤테로아릴의 "헤테로"는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 나타내며, -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)2 NH-, -S(=O) NH-, -O-, -S-, N, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O) -, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로부터 선택되고;
임의의 상기 경우에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 수는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'로 치환된 Me, Et,
Figure 112020005245305-pct00009
,
Figure 112020005245305-pct00010
,
Figure 112020005245305-pct00011
,
Figure 112020005245305-pct00012
,
Figure 112020005245305-pct00013
로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R은 하기로부터 선택되고: H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, CF3, C(=O)NH2,
Figure 112020005245305-pct00014
,
Figure 112020005245305-pct00015
,
Figure 112020005245305-pct00016
,
Figure 112020005245305-pct00017
,
Figure 112020005245305-pct00018
, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 고리 A는 임의 선택적으로 R로 치환된 하기로부터 선택되고: 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1H-테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 2H-벤조[d]이미다졸릴, 디히드로인돌-2,3-디케토닐, 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴, 1,3-디히드로-1H-피롤, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 고리 A는 임의 선택적으로 R로 치환된 하기로부터 선택되고:
Figure 112020005245305-pct00019
,
Figure 112020005245305-pct00020
,
Figure 112020005245305-pct00021
,
Figure 112020005245305-pct00022
,
Figure 112020005245305-pct00023
,
Figure 112020005245305-pct00024
,
Figure 112020005245305-pct00025
,
Figure 112020005245305-pct00026
,
Figure 112020005245305-pct00027
,
Figure 112020005245305-pct00028
,
Figure 112020005245305-pct00029
,
Figure 112020005245305-pct00030
,
Figure 112020005245305-pct00031
,
Figure 112020005245305-pct00032
,
Figure 112020005245305-pct00033
,
Figure 112020005245305-pct00034
,
Figure 112020005245305-pct00035
,
Figure 112020005245305-pct00036
,
Figure 112020005245305-pct00037
,
Figure 112020005245305-pct00038
및
Figure 112020005245305-pct00039
, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서, 상기 고리 A는 하기로부터 선택되고:
Figure 112020005245305-pct00040
,
Figure 112020005245305-pct00041
,
Figure 112020005245305-pct00042
,
Figure 112020005245305-pct00043
,
Figure 112020005245305-pct00044
,
Figure 112020005245305-pct00045
,
Figure 112020005245305-pct00046
,
Figure 112020005245305-pct00047
,
Figure 112020005245305-pct00048
,
Figure 112020005245305-pct00049
,
Figure 112020005245305-pct00050
,
Figure 112020005245305-pct00051
,
Figure 112020005245305-pct00052
,
Figure 112020005245305-pct00053
,
Figure 112020005245305-pct00054
,
Figure 112020005245305-pct00055
,
Figure 112020005245305-pct00056
,
Figure 112020005245305-pct00057
,
Figure 112020005245305-pct00058
,
Figure 112020005245305-pct00059
,
Figure 112020005245305-pct00060
,
Figure 112020005245305-pct00061
,
Figure 112020005245305-pct00062
,
Figure 112020005245305-pct00063
,
Figure 112020005245305-pct00064
,
Figure 112020005245305-pct00065
,
Figure 112020005245305-pct00066
, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112020005245305-pct00067
는 하기로부터 선택되고:
Figure 112020005245305-pct00068
,
Figure 112020005245305-pct00069
,
Figure 112020005245305-pct00070
,
Figure 112020005245305-pct00071
,
Figure 112020005245305-pct00072
,
Figure 112020005245305-pct00073
,
Figure 112020005245305-pct00074
,
Figure 112020005245305-pct00075
,
Figure 112020005245305-pct00076
,
Figure 112020005245305-pct00077
,
Figure 112020005245305-pct00078
,
Figure 112020005245305-pct00079
,
Figure 112020005245305-pct00080
,
Figure 112020005245305-pct00081
,
Figure 112020005245305-pct00082
,
Figure 112020005245305-pct00083
,
Figure 112020005245305-pct00084
및
Figure 112020005245305-pct00085
, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112020005245305-pct00086
는 하기로부터 선택되고:
Figure 112020005245305-pct00087
,
Figure 112020005245305-pct00088
,
Figure 112020005245305-pct00089
,
Figure 112020005245305-pct00090
,
Figure 112020005245305-pct00091
,
Figure 112020005245305-pct00092
,
Figure 112020005245305-pct00093
,
Figure 112020005245305-pct00094
,
Figure 112020005245305-pct00095
,
Figure 112020005245305-pct00096
,
Figure 112020005245305-pct00097
,
Figure 112020005245305-pct00098
,
Figure 112020005245305-pct00099
,
Figure 112020005245305-pct00100
,
Figure 112020005245305-pct00101
,
Figure 112020005245305-pct00102
,
Figure 112020005245305-pct00103
,
Figure 112020005245305-pct00104
,
Figure 112020005245305-pct00105
,
Figure 112020005245305-pct00106
,
Figure 112020005245305-pct00107
,
Figure 112020005245305-pct00108
및
Figure 112020005245305-pct00109
, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 H, 할로겐, OH, NH2, CN, COOH, -C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R로 치환된 C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, 페닐, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 모르폴리닐, 시클로부틸, 테트라히드로-2H-피라닐로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 하기로부터 선택되고: H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, -C(=O)NH2, Me, CF3, Et,
Figure 112020005245305-pct00110
,
Figure 112020005245305-pct00111
,
Figure 112020005245305-pct00112
,
Figure 112020005245305-pct00113
,
Figure 112020005245305-pct00114
,
Figure 112020005245305-pct00115
,
Figure 112020005245305-pct00116
,
Figure 112020005245305-pct00117
,
Figure 112020005245305-pct00118
,
Figure 112020005245305-pct00119
,
Figure 112020005245305-pct00120
,
Figure 112020005245305-pct00121
,
Figure 112020005245305-pct00122
,
Figure 112020005245305-pct00123
,
Figure 112020005245305-pct00124
,
Figure 112020005245305-pct00125
,
Figure 112020005245305-pct00126
및
Figure 112020005245305-pct00127
, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 L1은 하기로부터 선택되고: 단일결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112020005245305-pct00128
,
Figure 112020005245305-pct00129
, -NH-, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112020005245305-pct00130
은 하기로부터 선택되고: H, NH2, COOH, -C(=O)NH2, Me, CF3, Et,
Figure 112020005245305-pct00131
,
Figure 112020005245305-pct00132
,
Figure 112020005245305-pct00133
,
Figure 112020005245305-pct00134
,
Figure 112020005245305-pct00135
,
Figure 112020005245305-pct00136
,
Figure 112020005245305-pct00137
,
Figure 112020005245305-pct00138
,
Figure 112020005245305-pct00139
,
Figure 112020005245305-pct00140
,
Figure 112020005245305-pct00141
,
Figure 112020005245305-pct00142
,
Figure 112020005245305-pct00143
,
Figure 112020005245305-pct00144
,
Figure 112020005245305-pct00145
,
Figure 112020005245305-pct00146
,
Figure 112020005245305-pct00147
,
Figure 112020005245305-pct00148
,
Figure 112020005245305-pct00149
,
Figure 112020005245305-pct00150
,
Figure 112020005245305-pct00151
,
Figure 112020005245305-pct00152
및
Figure 112020005245305-pct00153
, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112020005245305-pct00154
는 하기로부터 선택되고:
Figure 112020005245305-pct00155
,
Figure 112020005245305-pct00156
,
Figure 112020005245305-pct00157
,
Figure 112020005245305-pct00158
,
Figure 112020005245305-pct00159
,
Figure 112020005245305-pct00160
,
Figure 112020005245305-pct00161
,
Figure 112020005245305-pct00162
,
Figure 112020005245305-pct00163
,
Figure 112020005245305-pct00164
,
Figure 112020005245305-pct00165
,
Figure 112020005245305-pct00166
,
Figure 112020005245305-pct00167
,
Figure 112020005245305-pct00168
,
Figure 112020005245305-pct00169
,
Figure 112020005245305-pct00170
,
Figure 112020005245305-pct00171
,
Figure 112020005245305-pct00172
,
Figure 112020005245305-pct00173
,
Figure 112020005245305-pct00174
,
Figure 112020005245305-pct00175
,
Figure 112020005245305-pct00176
,
Figure 112020005245305-pct00177
,
Figure 112020005245305-pct00178
,
Figure 112020005245305-pct00179
,
Figure 112020005245305-pct00180
,
Figure 112020005245305-pct00181
,
Figure 112020005245305-pct00182
,
Figure 112020005245305-pct00183
,
Figure 112020005245305-pct00184
,
Figure 112020005245305-pct00185
,
Figure 112020005245305-pct00186
,
Figure 112020005245305-pct00187
,
Figure 112020005245305-pct00188
,
Figure 112020005245305-pct00189
,
Figure 112020005245305-pct00190
,
Figure 112020005245305-pct00191
,
Figure 112020005245305-pct00192
,
Figure 112020005245305-pct00193
,
Figure 112020005245305-pct00194
,
Figure 112020005245305-pct00195
,
Figure 112020005245305-pct00196
,
Figure 112020005245305-pct00197
,
Figure 112020005245305-pct00198
,
Figure 112020005245305-pct00199
,
Figure 112020005245305-pct00200
,
Figure 112020005245305-pct00201
,
Figure 112020005245305-pct00202
、
Figure 112020005245305-pct00203
、,
Figure 112020005245305-pct00204
,
Figure 112020005245305-pct00205
,
Figure 112020005245305-pct00206
,
Figure 112020005245305-pct00207
,
Figure 112020005245305-pct00208
,
Figure 112020005245305-pct00209
,
Figure 112020005245305-pct00210
,
Figure 112020005245305-pct00211
,
Figure 112020005245305-pct00212
,
Figure 112020005245305-pct00213
,
Figure 112020005245305-pct00214
,
Figure 112020005245305-pct00215
,
Figure 112020005245305-pct00216
,
Figure 112020005245305-pct00217
,
Figure 112020005245305-pct00218
,
Figure 112020005245305-pct00219
,
Figure 112020005245305-pct00220
,
Figure 112020005245305-pct00221
,
Figure 112020005245305-pct00222
,
Figure 112020005245305-pct00223
,
Figure 112020005245305-pct00224
,
Figure 112020005245305-pct00225
,
Figure 112020005245305-pct00226
,
Figure 112020005245305-pct00227
,
Figure 112020005245305-pct00228
,
Figure 112020005245305-pct00229
,
Figure 112020005245305-pct00230
,
Figure 112020005245305-pct00231
,
Figure 112020005245305-pct00232
,
Figure 112020005245305-pct00233
,
Figure 112020005245305-pct00234
, 및
Figure 112020005245305-pct00235
, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112020005245305-pct00236
는 하기로부터 선택되고:
Figure 112020005245305-pct00237
,
Figure 112020005245305-pct00238
,
Figure 112020005245305-pct00239
,
Figure 112020005245305-pct00240
,
Figure 112020005245305-pct00241
,
Figure 112020005245305-pct00242
,
Figure 112020005245305-pct00243
,
Figure 112020005245305-pct00244
,
Figure 112020005245305-pct00245
,
Figure 112020005245305-pct00246
,
Figure 112020005245305-pct00247
,
Figure 112020005245305-pct00248
,
Figure 112020005245305-pct00249
,
Figure 112020005245305-pct00250
,
Figure 112020005245305-pct00251
,
Figure 112020005245305-pct00252
,
Figure 112020005245305-pct00253
,
Figure 112020005245305-pct00254
,
Figure 112020005245305-pct00255
,
Figure 112020005245305-pct00256
,
Figure 112020005245305-pct00257
,
Figure 112020005245305-pct00258
,
Figure 112020005245305-pct00259
,
Figure 112020005245305-pct00260
,
Figure 112020005245305-pct00261
,
Figure 112020005245305-pct00262
,
Figure 112020005245305-pct00263
,
Figure 112020005245305-pct00264
,
Figure 112020005245305-pct00265
,
Figure 112020005245305-pct00266
,
Figure 112020005245305-pct00267
,
Figure 112020005245305-pct00268
,
Figure 112020005245305-pct00269
,
Figure 112020005245305-pct00270
,
Figure 112020005245305-pct00271
,
Figure 112020005245305-pct00272
,
Figure 112020005245305-pct00273
,
Figure 112020005245305-pct00274
,
Figure 112020005245305-pct00275
,
Figure 112020005245305-pct00276
,
Figure 112020005245305-pct00277
,
Figure 112020005245305-pct00278
,
Figure 112020005245305-pct00279
,
Figure 112020005245305-pct00280
,
Figure 112020005245305-pct00281
,
Figure 112020005245305-pct00282
,
Figure 112020005245305-pct00283
,
Figure 112020005245305-pct00284
,
Figure 112020005245305-pct00285
,
Figure 112020005245305-pct00286
,
Figure 112020005245305-pct00287
,
Figure 112020005245305-pct00288
,
Figure 112020005245305-pct00289
,
Figure 112020005245305-pct00290
,
Figure 112020005245305-pct00291
,
Figure 112020005245305-pct00292
,
Figure 112020005245305-pct00293
,
Figure 112020005245305-pct00294
,
Figure 112020005245305-pct00295
,
Figure 112020005245305-pct00296
,
Figure 112020005245305-pct00297
,
Figure 112020005245305-pct00298
,
Figure 112020005245305-pct00299
,
Figure 112020005245305-pct00300
,
Figure 112020005245305-pct00301
,
Figure 112020005245305-pct00302
,
Figure 112020005245305-pct00303
,
Figure 112020005245305-pct00304
, 및
Figure 112020005245305-pct00305
, 다른 변수는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 하기로부터 선택되고:
Figure 112020005245305-pct00306
Figure 112020005245305-pct00307
Figure 112020005245305-pct00308
,
여기에서,
R1, L1, R은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure 112020005245305-pct00309
여기에서,
R4, R5 중 하나는 H이고, 다른 하나는 F, Cl, Br, I로부터 선택되고;
M은
Figure 112020005245305-pct00310
이고;
고리 A는 임의 선택적으로 R로 치환된4,5-디히드로-1H-이미다졸릴, 페닐 또는 5~9원 헤테로아릴로부터 선택되고;
고리 C는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R로 치환된 페닐이고;
R1은 H, 할로겐, OH, NH2, CN, COOH, -C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 5~6원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 단일결합, -(CRR)1-3-,
Figure 112020005245305-pct00311
,
Figure 112020005245305-pct00312
, -NH-로부터 선택되고;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬-NH-로부터 선택되고;
R'는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택되고;
상기 5~9원 헤테로아릴, 5~10원 헤테로시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 5~6원 헤테로시클로알킬, 5~6원 헤테로아릴의 "헤테로"는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 나타내며, -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)2 NH-, -S(=O) NH-, -O-, -S-, N, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O) -, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로부터 선택되고;
임의의 상기 경우에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 수는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로부터 선택되고:
Figure 112020005245305-pct00313
여기에서,
고리 A는 임의 선택적으로 R로 치환된4,5-디히드로-1H-이미다졸릴, 페닐 또는 5~9원 헤테로아릴로부터 선택되고;
고리 C는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R로 치환된 페닐로부터 선택되고;
R1은 H, 할로겐, OH, NH2, CN, COOH, -C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 5~6원 헤테로시클로알킬, 페닐로부터 선택되고;
L1은 단일결합, -(CRR)1-3-,
Figure 112020005245305-pct00314
,
Figure 112020005245305-pct00315
, -NH-로부터 선택되고;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬-NH-로부터 선택되고;
R'는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택되고;
상기 5~9원 헤테로아릴, 5~10원 헤테로시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 5~6원 헤테로시클로알킬, 5~6원 헤테로아릴의 "헤테로"는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 나타내며, -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)2 NH-, -S(=O) NH-, -O-, -S-, N, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O) -, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로부터 선택되고;
임의의 상기 경우에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 수는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'로 치환된 Me, Et,
Figure 112020005245305-pct00316
,
Figure 112020005245305-pct00317
,
Figure 112020005245305-pct00318
로부터 선택되고, R'는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R은 하기로부터 선택된다: H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, CF3, C(=O)NH2,
Figure 112020005245305-pct00319
,
Figure 112020005245305-pct00320
,
Figure 112020005245305-pct00321
,
Figure 112020005245305-pct00322
,
Figure 112020005245305-pct00323
.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 고리 A는 임의 선택적으로 R로 치환된 하기로부터 선택되고: 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1H-테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 2H-벤조[d]이미다졸릴, 디히드로인돌-2,3-디케토닐, 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴, R은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 고리 A는 임의 선택적으로 R로 치환된 하기로부터 선택되고:
Figure 112020005245305-pct00324
,
Figure 112020005245305-pct00325
,
Figure 112020005245305-pct00326
,
Figure 112020005245305-pct00327
,
Figure 112020005245305-pct00328
,
Figure 112020005245305-pct00329
,
Figure 112020005245305-pct00330
,
Figure 112020005245305-pct00331
,
Figure 112020005245305-pct00332
,
Figure 112020005245305-pct00333
,
Figure 112020005245305-pct00334
,
Figure 112020005245305-pct00335
,
Figure 112020005245305-pct00336
,
Figure 112020005245305-pct00337
,
Figure 112020005245305-pct00338
,
Figure 112020005245305-pct00339
,
Figure 112020005245305-pct00340
,
Figure 112020005245305-pct00341
,
Figure 112020005245305-pct00342
,
Figure 112020005245305-pct00343
및
Figure 112020005245305-pct00344
, R은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 고리 A는 하기로부터 선택된다:
Figure 112020005245305-pct00345
,
Figure 112020005245305-pct00346
,
Figure 112020005245305-pct00347
,
Figure 112020005245305-pct00348
,
Figure 112020005245305-pct00349
,
Figure 112020005245305-pct00350
,
Figure 112020005245305-pct00351
,
Figure 112020005245305-pct00352
,
Figure 112020005245305-pct00353
,
Figure 112020005245305-pct00354
,
Figure 112020005245305-pct00355
,
Figure 112020005245305-pct00356
,
Figure 112020005245305-pct00357
,
Figure 112020005245305-pct00358
,
Figure 112020005245305-pct00359
,
Figure 112020005245305-pct00360
,
Figure 112020005245305-pct00361
,
Figure 112020005245305-pct00362
,
Figure 112020005245305-pct00363
,
Figure 112020005245305-pct00364
,
Figure 112020005245305-pct00365
,
Figure 112020005245305-pct00366
,
Figure 112020005245305-pct00367
,
Figure 112020005245305-pct00368
,
Figure 112020005245305-pct00369
,
Figure 112020005245305-pct00370
,
Figure 112020005245305-pct00371
.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 고리 C는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 F, Cl, Br, I, OH 또는 NH2로 치환된
Figure 112020005245305-pct00372
로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 고리 C는
Figure 112020005245305-pct00373
,
Figure 112020005245305-pct00374
,
Figure 112020005245305-pct00375
및
Figure 112020005245305-pct00376
로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 H, 할로겐, OH, NH2, CN, COOH, -C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R로 치환된 C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, 페닐, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 모르폴리닐, 시클로부틸, 테트라히드로-2H-피라닐로부터 선택되고, R은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 하기로부터 선택된다: H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, -C(=O)NH2, Me, CF3, Et,
Figure 112020005245305-pct00377
,
Figure 112020005245305-pct00378
,
Figure 112020005245305-pct00379
,
Figure 112020005245305-pct00380
,
Figure 112020005245305-pct00381
,
Figure 112020005245305-pct00382
,
Figure 112020005245305-pct00383
,
Figure 112020005245305-pct00384
,
Figure 112020005245305-pct00385
,
Figure 112020005245305-pct00386
,
Figure 112020005245305-pct00387
,
Figure 112020005245305-pct00388
,
Figure 112020005245305-pct00389
,
Figure 112020005245305-pct00390
,
Figure 112020005245305-pct00391
,
Figure 112020005245305-pct00392
,
Figure 112020005245305-pct00393
및
Figure 112020005245305-pct00394
.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 L1은 하기로부터 선택된다: 단일결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112020005245305-pct00395
,
Figure 112020005245305-pct00396
, -NH-.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112020005245305-pct00397
은 하기로부터 선택된다: H, NH2, COOH, -C(=O)NH2, Me, CF3, Et,
Figure 112020005245305-pct00398
,
Figure 112020005245305-pct00399
,
Figure 112020005245305-pct00400
,
Figure 112020005245305-pct00401
,
Figure 112020005245305-pct00402
,
Figure 112020005245305-pct00403
,
Figure 112020005245305-pct00404
,
Figure 112020005245305-pct00405
,
Figure 112020005245305-pct00406
,
Figure 112020005245305-pct00407
,
Figure 112020005245305-pct00408
,
Figure 112020005245305-pct00409
,
Figure 112020005245305-pct00410
,
Figure 112020005245305-pct00411
,
Figure 112020005245305-pct00412
,
Figure 112020005245305-pct00413
,
Figure 112020005245305-pct00414
,
Figure 112020005245305-pct00415
,
Figure 112020005245305-pct00416
,
Figure 112020005245305-pct00417
,
Figure 112020005245305-pct00418
,
Figure 112020005245305-pct00419
및
Figure 112020005245305-pct00420
.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112020005245305-pct00421
는 하기로부터 선택된다:
Figure 112020005245305-pct00422
,
Figure 112020005245305-pct00423
,
Figure 112020005245305-pct00424
,
Figure 112020005245305-pct00425
,
Figure 112020005245305-pct00426
,
Figure 112020005245305-pct00427
,
Figure 112020005245305-pct00428
,
Figure 112020005245305-pct00429
,
Figure 112020005245305-pct00430
,
Figure 112020005245305-pct00431
,
Figure 112020005245305-pct00432
,
Figure 112020005245305-pct00433
,
Figure 112020005245305-pct00434
,
Figure 112020005245305-pct00435
,
Figure 112020005245305-pct00436
,
Figure 112020005245305-pct00437
,
Figure 112020005245305-pct00438
,
Figure 112020005245305-pct00439
,
Figure 112020005245305-pct00440
,
Figure 112020005245305-pct00441
,
Figure 112020005245305-pct00442
,
Figure 112020005245305-pct00443
,
Figure 112020005245305-pct00444
,
Figure 112020005245305-pct00445
,
Figure 112020005245305-pct00446
,
Figure 112020005245305-pct00447
,
Figure 112020005245305-pct00448
,
Figure 112020005245305-pct00449
,
Figure 112020005245305-pct00450
,
Figure 112020005245305-pct00451
,
Figure 112020005245305-pct00452
,
Figure 112020005245305-pct00453
,
Figure 112020005245305-pct00454
,
Figure 112020005245305-pct00455
,
Figure 112020005245305-pct00456
,
Figure 112020005245305-pct00457
,
Figure 112020005245305-pct00458
,
Figure 112020005245305-pct00459
,
Figure 112020005245305-pct00460
,
Figure 112020005245305-pct00461
,
Figure 112020005245305-pct00462
,
Figure 112020005245305-pct00463
,
Figure 112020005245305-pct00464
,
Figure 112020005245305-pct00465
,
Figure 112020005245305-pct00466
,
Figure 112020005245305-pct00467
,
Figure 112020005245305-pct00468
,
Figure 112020005245305-pct00469
、
Figure 112020005245305-pct00470
、,
Figure 112020005245305-pct00471
,
Figure 112020005245305-pct00472
,
Figure 112020005245305-pct00473
,
Figure 112020005245305-pct00474
,
Figure 112020005245305-pct00475
,
Figure 112020005245305-pct00476
,
Figure 112020005245305-pct00477
,
Figure 112020005245305-pct00478
,
Figure 112020005245305-pct00479
,
Figure 112020005245305-pct00480
,
Figure 112020005245305-pct00481
,
Figure 112020005245305-pct00482
,
Figure 112020005245305-pct00483
,
Figure 112020005245305-pct00484
,
Figure 112020005245305-pct00485
,
Figure 112020005245305-pct00486
,
Figure 112020005245305-pct00487
,
Figure 112020005245305-pct00488
,
Figure 112020005245305-pct00489
,
Figure 112020005245305-pct00490
,
Figure 112020005245305-pct00491
,
Figure 112020005245305-pct00492
,
Figure 112020005245305-pct00493
,
Figure 112020005245305-pct00494
,
Figure 112020005245305-pct00495
,
Figure 112020005245305-pct00496
,
Figure 112020005245305-pct00497
,
Figure 112020005245305-pct00498
,
Figure 112020005245305-pct00499
,
Figure 112020005245305-pct00500
,
Figure 112020005245305-pct00501
, 및
Figure 112020005245305-pct00502
.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'로 치환된 Me, Et,
Figure 112020005245305-pct00503
,
Figure 112020005245305-pct00504
로부터 선택되고, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R은 하기로부터 선택되고: H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, CF3, C(=O)NH2,
Figure 112020005245305-pct00505
,
Figure 112020005245305-pct00506
,
Figure 112020005245305-pct00507
,
Figure 112020005245305-pct00508
, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 고리 A는 임의 선택적으로 R로 치환된 하기로부터 선택되고: 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1H-테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 2H-벤조[d]이미다졸릴, 디히드로인돌-2,3-디케토닐, 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'로 치환된 Me, Et,
Figure 112020005245305-pct00509
,
Figure 112020005245305-pct00510
로부터 선택되고, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R은 하기로부터 선택되고: H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, CF3, C(=O)NH2,
Figure 112020005245305-pct00511
,
Figure 112020005245305-pct00512
,
Figure 112020005245305-pct00513
,
Figure 112020005245305-pct00514
, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 고리 A는 임의 선택적으로 R로 치환된 하기로부터 선택되고: 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1H-테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 2H-벤조[d]이미다졸릴, 디히드로인돌-2,3-디케토닐, 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 고리 A는 하기로부터 선택되고:
Figure 112020005245305-pct00515
,
Figure 112020005245305-pct00516
,
Figure 112020005245305-pct00517
,
Figure 112020005245305-pct00518
,
Figure 112020005245305-pct00519
,
Figure 112020005245305-pct00520
,
Figure 112020005245305-pct00521
,
Figure 112020005245305-pct00522
,
Figure 112020005245305-pct00523
,
Figure 112020005245305-pct00524
,
Figure 112020005245305-pct00525
,
Figure 112020005245305-pct00526
,
Figure 112020005245305-pct00527
,
Figure 112020005245305-pct00528
,
Figure 112020005245305-pct00529
,
Figure 112020005245305-pct00530
,
Figure 112020005245305-pct00531
,
Figure 112020005245305-pct00532
,
Figure 112020005245305-pct00533
,
Figure 112020005245305-pct00534
,
Figure 112020005245305-pct00535
,
Figure 112020005245305-pct00536
,
Figure 112020005245305-pct00537
,
Figure 112020005245305-pct00538
,
Figure 112020005245305-pct00539
,
Figure 112020005245305-pct00540
,
Figure 112020005245305-pct00541
,
다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 고리 C는
Figure 112020005245305-pct00542
이고, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 H, 할로겐, OH, NH2, CN, COOH, -C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R로 치환된 C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, 페닐, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 모르폴리닐, 시클로부틸, 테트라히드로-2H-피라닐로부터 선택되고, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 하기로부터 선택되고: H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, -C(=O)NH2, Me, CF3, Et,
Figure 112020005245305-pct00543
,
Figure 112020005245305-pct00544
,
Figure 112020005245305-pct00545
,
Figure 112020005245305-pct00546
,
Figure 112020005245305-pct00547
,
Figure 112020005245305-pct00548
,
Figure 112020005245305-pct00549
,
Figure 112020005245305-pct00550
,
Figure 112020005245305-pct00551
,
Figure 112020005245305-pct00552
,
Figure 112020005245305-pct00553
,
Figure 112020005245305-pct00554
,
Figure 112020005245305-pct00555
,
Figure 112020005245305-pct00556
,
Figure 112020005245305-pct00557
,
Figure 112020005245305-pct00558
,
Figure 112020005245305-pct00559
및
Figure 112020005245305-pct00560
, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 L1은 하기로부터 선택되고: 단일결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112020005245305-pct00561
,
Figure 112020005245305-pct00562
, -NH-, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112020005245305-pct00563
은 하기로부터 선택되고: H, NH2, COOH, -C(=O)NH2, Me, CF3, Et,
Figure 112020005245305-pct00564
,
Figure 112020005245305-pct00565
,
Figure 112020005245305-pct00566
,
Figure 112020005245305-pct00567
,
Figure 112020005245305-pct00568
,
Figure 112020005245305-pct00569
,
Figure 112020005245305-pct00570
,
Figure 112020005245305-pct00571
,
Figure 112020005245305-pct00572
,
Figure 112020005245305-pct00573
,
Figure 112020005245305-pct00574
,
Figure 112020005245305-pct00575
,
Figure 112020005245305-pct00576
,
Figure 112020005245305-pct00577
,
Figure 112020005245305-pct00578
,
Figure 112020005245305-pct00579
,
Figure 112020005245305-pct00580
,
Figure 112020005245305-pct00581
,
Figure 112020005245305-pct00582
,
Figure 112020005245305-pct00583
,
Figure 112020005245305-pct00584
,
Figure 112020005245305-pct00585
및
Figure 112020005245305-pct00586
, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112020005245305-pct00587
는 하기로부터 선택되고:
Figure 112020005245305-pct00588
,
Figure 112020005245305-pct00589
,
Figure 112020005245305-pct00590
,
Figure 112020005245305-pct00591
,
Figure 112020005245305-pct00592
,
Figure 112020005245305-pct00593
,
Figure 112020005245305-pct00594
,
Figure 112020005245305-pct00595
,
Figure 112020005245305-pct00596
,
Figure 112020005245305-pct00597
,
Figure 112020005245305-pct00598
,
Figure 112020005245305-pct00599
,
Figure 112020005245305-pct00600
,
Figure 112020005245305-pct00601
,
Figure 112020005245305-pct00602
,
Figure 112020005245305-pct00603
,
Figure 112020005245305-pct00604
,
Figure 112020005245305-pct00605
,
Figure 112020005245305-pct00606
,
Figure 112020005245305-pct00607
,
Figure 112020005245305-pct00608
,
Figure 112020005245305-pct00609
,
Figure 112020005245305-pct00610
,
Figure 112020005245305-pct00611
,
Figure 112020005245305-pct00612
,
Figure 112020005245305-pct00613
,
Figure 112020005245305-pct00614
,
Figure 112020005245305-pct00615
,
Figure 112020005245305-pct00616
,
Figure 112020005245305-pct00617
,
Figure 112020005245305-pct00618
,
Figure 112020005245305-pct00619
,
Figure 112020005245305-pct00620
,
Figure 112020005245305-pct00621
,
Figure 112020005245305-pct00622
,
Figure 112020005245305-pct00623
,
Figure 112020005245305-pct00624
,
Figure 112020005245305-pct00625
,
Figure 112020005245305-pct00626
,
Figure 112020005245305-pct00627
,
Figure 112020005245305-pct00628
,
Figure 112020005245305-pct00629
,
Figure 112020005245305-pct00630
,
Figure 112020005245305-pct00631
,
Figure 112020005245305-pct00632
,
Figure 112020005245305-pct00633
,
Figure 112020005245305-pct00634
,
Figure 112020005245305-pct00635
、
Figure 112020005245305-pct00636
、,
Figure 112020005245305-pct00637
,
Figure 112020005245305-pct00638
,
Figure 112020005245305-pct00639
,
Figure 112020005245305-pct00640
,
Figure 112020005245305-pct00641
,
Figure 112020005245305-pct00642
,
Figure 112020005245305-pct00643
,
Figure 112020005245305-pct00644
,
Figure 112020005245305-pct00645
,
Figure 112020005245305-pct00646
,
Figure 112020005245305-pct00647
,
Figure 112020005245305-pct00648
,
Figure 112020005245305-pct00649
,
Figure 112020005245305-pct00650
,
Figure 112020005245305-pct00651
,
Figure 112020005245305-pct00652
,
Figure 112020005245305-pct00653
,
Figure 112020005245305-pct00654
,
Figure 112020005245305-pct00655
,
Figure 112020005245305-pct00656
,
Figure 112020005245305-pct00657
,
Figure 112020005245305-pct00658
,
Figure 112020005245305-pct00659
,
Figure 112020005245305-pct00660
,
Figure 112020005245305-pct00661
,
Figure 112020005245305-pct00662
,
Figure 112020005245305-pct00663
,
Figure 112020005245305-pct00664
,
Figure 112020005245305-pct00665
,
Figure 112020005245305-pct00666
,
Figure 112020005245305-pct00667
, 및
Figure 112020005245305-pct00668
, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로부터 선택된다:
Figure 112020005245305-pct00669
Figure 112020005245305-pct00670
Figure 112020005245305-pct00671
R1, L1, R은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure 112020005245305-pct00672
여기에서,
R4, R5 중 하나는 H이고, 다른 하나는 F, Cl, Br, I로부터 선택되고;
M은
Figure 112020005245305-pct00673
이고;
고리 A는 임의 선택적으로 R로 치환된 페닐 또는 5~9원 헤테로아릴로부터 선택되고;
고리 C는 페닐이고;
R1은 H, 할로겐, OH, NH2, CN, COOH, -C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 5~6원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 단일결합, -(CRR)1-3-로부터 선택되고;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R'는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택되고;
상기 5~9원 헤테로아릴, 5~10원 헤테로시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 5~6원 헤테로시클로알킬, 5~6원 헤테로아릴의 "헤테로"는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 나타내며, -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)2 NH-, -S(=O) NH-, -O-, -S-, N, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O) -, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로부터 선택되고;
임의의 상기 경우에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 수는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로부터 선택되고:
Figure 112020005245305-pct00674
여기에서,
고리 A는 임의 선택적으로 R로 치환된 페닐 또는 5~9원 헤테로아릴로부터 선택되고;
고리 C는 페닐이고;
R1은 H, 할로겐, OH, NH2, CN, COOH, -C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 5~6원 헤테로시클로알킬, 페닐로부터 선택되고;
L1은 단일결합, -(CRR)1-3-로부터 선택되고;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R'는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택되고;
상기 5~9원 헤테로아릴, 5~10원 헤테로시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 5~6원 헤테로시클로알킬, 5~6원 헤테로아릴의 "헤테로"는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 나타내며, -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)2 NH-, -S(=O) NH-, -O-, -S-, N, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O) -, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로부터 선택되고;
임의의 상기 경우에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 수는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개로부터 선택된다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'로 치환된 Me, Et,
Figure 112020005245305-pct00675
,
Figure 112020005245305-pct00676
로부터 선택되고, R'는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R은 하기로부터 선택된다: H, Me, Et, CF3, C(=O)NH2,
Figure 112020005245305-pct00677
,
Figure 112020005245305-pct00678
.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 고리 A는 임의 선택적으로 R로 치환된 하기로부터 선택되고: 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1H-테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 2H-벤조[d]이미다졸릴, 디히드로인돌-2,3-디케토닐, R은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 고리 A는 임의 선택적으로 R로 치환된 하기로부터 선택되고:
Figure 112020005245305-pct00679
,
Figure 112020005245305-pct00680
,
Figure 112020005245305-pct00681
,
Figure 112020005245305-pct00682
,
Figure 112020005245305-pct00683
,
Figure 112020005245305-pct00684
,
Figure 112020005245305-pct00685
,
Figure 112020005245305-pct00686
,
Figure 112020005245305-pct00687
,
Figure 112020005245305-pct00688
,
Figure 112020005245305-pct00689
,
Figure 112020005245305-pct00690
,
Figure 112020005245305-pct00691
,
Figure 112020005245305-pct00692
,
Figure 112020005245305-pct00693
,
Figure 112020005245305-pct00694
,
Figure 112020005245305-pct00695
, R은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 고리 A는 하기로부터 선택된다:
Figure 112020005245305-pct00696
,
Figure 112020005245305-pct00697
,
Figure 112020005245305-pct00698
,
Figure 112020005245305-pct00699
,
Figure 112020005245305-pct00700
,
Figure 112020005245305-pct00701
,
Figure 112020005245305-pct00702
,
Figure 112020005245305-pct00703
,
Figure 112020005245305-pct00704
,
Figure 112020005245305-pct00705
,
Figure 112020005245305-pct00706
,
Figure 112020005245305-pct00707
,
Figure 112020005245305-pct00708
,
Figure 112020005245305-pct00709
,
Figure 112020005245305-pct00710
,
Figure 112020005245305-pct00711
,
Figure 112020005245305-pct00712
,
Figure 112020005245305-pct00713
,
Figure 112020005245305-pct00714
,
Figure 112020005245305-pct00715
.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 고리 C는
Figure 112020005245305-pct00716
이다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 H, 할로겐, OH, NH2, CN, COOH, -C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R로 치환된 C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, 페닐, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 모르폴리닐로부터 선택되고, R은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 하기로부터 선택된다: H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, -C(=O)NH2, Me, CF3, Et,
Figure 112020005245305-pct00717
,
Figure 112020005245305-pct00718
,
Figure 112020005245305-pct00719
,
Figure 112020005245305-pct00720
,
Figure 112020005245305-pct00721
,
Figure 112020005245305-pct00722
,
Figure 112020005245305-pct00723
,
Figure 112020005245305-pct00724
.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 L1은 하기로부터 선택된다: 단일결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112020005245305-pct00725
,
Figure 112020005245305-pct00726
.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112020005245305-pct00727
은 하기로부터 선택된다: H, NH2, COOH, -C(=O)NH2, Me, CF3, Et,
Figure 112020005245305-pct00728
,
Figure 112020005245305-pct00729
,
Figure 112020005245305-pct00730
,
Figure 112020005245305-pct00731
,
Figure 112020005245305-pct00732
,
Figure 112020005245305-pct00733
,
Figure 112020005245305-pct00734
,
Figure 112020005245305-pct00735
,
Figure 112020005245305-pct00736
.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112020005245305-pct00737
는 하기로부터 선택된다:
Figure 112020005245305-pct00738
,
Figure 112020005245305-pct00739
,
Figure 112020005245305-pct00740
,
Figure 112020005245305-pct00741
,
Figure 112020005245305-pct00742
,
Figure 112020005245305-pct00743
,
Figure 112020005245305-pct00744
,
Figure 112020005245305-pct00745
,
Figure 112020005245305-pct00746
,
Figure 112020005245305-pct00747
,
Figure 112020005245305-pct00748
,
Figure 112020005245305-pct00749
,
Figure 112020005245305-pct00750
,
Figure 112020005245305-pct00751
,
Figure 112020005245305-pct00752
,
Figure 112020005245305-pct00753
,
Figure 112020005245305-pct00754
,
Figure 112020005245305-pct00755
,
Figure 112020005245305-pct00756
,
Figure 112020005245305-pct00757
,
Figure 112020005245305-pct00758
,
Figure 112020005245305-pct00759
,
Figure 112020005245305-pct00760
,
Figure 112020005245305-pct00761
,
Figure 112020005245305-pct00762
,
Figure 112020005245305-pct00763
,
Figure 112020005245305-pct00764
,
Figure 112020005245305-pct00765
,
Figure 112020005245305-pct00766
,
Figure 112020005245305-pct00767
,
Figure 112020005245305-pct00768
,
Figure 112020005245305-pct00769
,
Figure 112020005245305-pct00770
,
Figure 112020005245305-pct00771
,
Figure 112020005245305-pct00772
,
Figure 112020005245305-pct00773
,
Figure 112020005245305-pct00774
,
Figure 112020005245305-pct00775
,
Figure 112020005245305-pct00776
,
Figure 112020005245305-pct00777
.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'로 치환된 Me, Et,
Figure 112020005245305-pct00778
,
Figure 112020005245305-pct00779
로부터 선택되고, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R은 하기로부터 선택되고: H, Me, Et, CF3, C(=O)NH2,
Figure 112020005245305-pct00780
,
Figure 112020005245305-pct00781
, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 고리 A는 임의 선택적으로 R로 치환된 하기로부터 선택되고: 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1H-테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 2H-벤조[d]이미다졸릴, 디히드로인돌-2,3-디케토닐, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 고리 A는 임의 선택적으로 R로 치환된 하기로부터 선택되고:
Figure 112020005245305-pct00782
,
Figure 112020005245305-pct00783
,
Figure 112020005245305-pct00784
,
Figure 112020005245305-pct00785
,
Figure 112020005245305-pct00786
,
Figure 112020005245305-pct00787
,
Figure 112020005245305-pct00788
,
Figure 112020005245305-pct00789
,
Figure 112020005245305-pct00790
,
Figure 112020005245305-pct00791
,
Figure 112020005245305-pct00792
,
Figure 112020005245305-pct00793
,
Figure 112020005245305-pct00794
,
Figure 112020005245305-pct00795
,
Figure 112020005245305-pct00796
,
Figure 112020005245305-pct00797
,
Figure 112020005245305-pct00798
, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 고리 A는 하기로부터 선택되고:
Figure 112020005245305-pct00799
,
Figure 112020005245305-pct00800
,
Figure 112020005245305-pct00801
,
Figure 112020005245305-pct00802
,
Figure 112020005245305-pct00803
,
Figure 112020005245305-pct00804
,
Figure 112020005245305-pct00805
,
Figure 112020005245305-pct00806
,
Figure 112020005245305-pct00807
,
Figure 112020005245305-pct00808
,
Figure 112020005245305-pct00809
,
Figure 112020005245305-pct00810
,
Figure 112020005245305-pct00811
,
Figure 112020005245305-pct00812
,
Figure 112020005245305-pct00813
,
Figure 112020005245305-pct00814
,
Figure 112020005245305-pct00815
,
Figure 112020005245305-pct00816
,
Figure 112020005245305-pct00817
,
Figure 112020005245305-pct00818
, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 고리 C는
Figure 112020005245305-pct00819
이고, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 H, 할로겐, OH, NH2, CN, COOH, -C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R로 치환된 C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, 페닐, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 모르폴리닐로부터 선택되고, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 R1은 하기로부터 선택되고: H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, -C(=O)NH2, Me, CF3, Et,
Figure 112020005245305-pct00820
,
Figure 112020005245305-pct00821
,
Figure 112020005245305-pct00822
,
Figure 112020005245305-pct00823
,
Figure 112020005245305-pct00824
,
Figure 112020005245305-pct00825
,
Figure 112020005245305-pct00826
,
Figure 112020005245305-pct00827
, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 L1은 하기로부터 선택되고: 단일결합, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure 112020005245305-pct00828
,
Figure 112020005245305-pct00829
, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112020005245305-pct00830
은 하기로부터 선택되고: H, NH2, COOH, -C(=O)NH2, Me, CF3, Et,
Figure 112020005245305-pct00831
,
Figure 112020005245305-pct00832
,
Figure 112020005245305-pct00833
,
Figure 112020005245305-pct00834
,
Figure 112020005245305-pct00835
,
Figure 112020005245305-pct00836
,
Figure 112020005245305-pct00837
,
Figure 112020005245305-pct00838
,
Figure 112020005245305-pct00839
, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112020005245305-pct00840
는 하기로부터 선택되고:
Figure 112020005245305-pct00841
,
Figure 112020005245305-pct00842
,
Figure 112020005245305-pct00843
,
Figure 112020005245305-pct00844
,
Figure 112020005245305-pct00845
,
Figure 112020005245305-pct00846
,
Figure 112020005245305-pct00847
,
Figure 112020005245305-pct00848
,
Figure 112020005245305-pct00849
,
Figure 112020005245305-pct00850
,
Figure 112020005245305-pct00851
,
Figure 112020005245305-pct00852
,
Figure 112020005245305-pct00853
,
Figure 112020005245305-pct00854
,
Figure 112020005245305-pct00855
,
Figure 112020005245305-pct00856
,
Figure 112020005245305-pct00857
,
Figure 112020005245305-pct00858
,
Figure 112020005245305-pct00859
,
Figure 112020005245305-pct00860
,
Figure 112020005245305-pct00861
,
Figure 112020005245305-pct00862
,
Figure 112020005245305-pct00863
,
Figure 112020005245305-pct00864
,
Figure 112020005245305-pct00865
,
Figure 112020005245305-pct00866
,
Figure 112020005245305-pct00867
,
Figure 112020005245305-pct00868
,
Figure 112020005245305-pct00869
,
Figure 112020005245305-pct00870
,
Figure 112020005245305-pct00871
,
Figure 112020005245305-pct00872
,
Figure 112020005245305-pct00873
,
Figure 112020005245305-pct00874
,
Figure 112020005245305-pct00875
,
Figure 112020005245305-pct00876
,
Figure 112020005245305-pct00877
,
Figure 112020005245305-pct00878
,
Figure 112020005245305-pct00879
,
Figure 112020005245305-pct00880
, 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 어떤 기술방안은 상기 변수를 임의로 조합함으로써 얻어진다. 본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 하기로부터 선택되는 것을 제공한다:
Figure 112020005245305-pct00881
Figure 112020005245305-pct00882
Figure 112020005245305-pct00883
Figure 112020005245305-pct00884
Figure 112020005245305-pct00885
Figure 112020005245305-pct00886
Figure 112020005245305-pct00887
Figure 112020005245305-pct00888
Figure 112020005245305-pct00889
Figure 112020005245305-pct00890
Figure 112020005245305-pct00891
Figure 112020005245305-pct00892
Figure 112020005245305-pct00893
Figure 112020005245305-pct00894
Figure 112020005245305-pct00895
Figure 112020005245305-pct00896
Figure 112020005245305-pct00897
Figure 112020005245305-pct00898
Figure 112020005245305-pct00899
Figure 112020005245305-pct00900
Figure 112020005245305-pct00901
Figure 112020005245305-pct00902
Figure 112020005245305-pct00903
Figure 112020005245305-pct00904
Figure 112020005245305-pct00905
Figure 112020005245305-pct00906
Figure 112020005245305-pct00907
Figure 112020005245305-pct00908
Figure 112020005245305-pct00909
Figure 112020005245305-pct00910
Figure 112020005245305-pct00911
Figure 112020005245305-pct00912
Figure 112020005245305-pct00913
Figure 112020005245305-pct00914
Figure 112020005245305-pct00915
Figure 112020005245305-pct00916
Figure 112020005245305-pct00917
Figure 112020005245305-pct00918
Figure 112020005245305-pct00919
Figure 112020005245305-pct00920
Figure 112020005245305-pct00921
Figure 112020005245305-pct00922
Figure 112020005245305-pct00923
Figure 112020005245305-pct00924
Figure 112020005245305-pct00925
Figure 112020005245305-pct00926
Figure 112020005245305-pct00927
Figure 112020005245305-pct00928
Figure 112020005245305-pct00929
Figure 112020005245305-pct00930
Figure 112020005245305-pct00931
Figure 112020005245305-pct00932
Figure 112020005245305-pct00933
Figure 112020005245305-pct00934
Figure 112020005245305-pct00935
Figure 112020005245305-pct00936
Figure 112020005245305-pct00937
Figure 112020005245305-pct00938
Figure 112020005245305-pct00939
Figure 112020005245305-pct00940
Figure 112020005245305-pct00941
Figure 112020005245305-pct00942
Figure 112020005245305-pct00943
Figure 112020005245305-pct00944
Figure 112020005245305-pct00945
Figure 112020005245305-pct00946
Figure 112020005245305-pct00947
Figure 112020005245305-pct00948
Figure 112020005245305-pct00949
Figure 112020005245305-pct00950
Figure 112020005245305-pct00951
Figure 112020005245305-pct00952
Figure 112020005245305-pct00953
Figure 112020005245305-pct00954
Figure 112020005245305-pct00955
Figure 112020005245305-pct00956
Figure 112020005245305-pct00957
Figure 112020005245305-pct00958
Figure 112020005245305-pct00959
Figure 112020005245305-pct00960
Figure 112020005245305-pct00961
Figure 112020005245305-pct00962
Figure 112020005245305-pct00963
Figure 112020005245305-pct00964
Figure 112020005245305-pct00965
Figure 112020005245305-pct00966
Figure 112020005245305-pct00967
Figure 112020005245305-pct00968
Figure 112020005245305-pct00969
Figure 112020005245305-pct00970
Figure 112020005245305-pct00971
Figure 112020005245305-pct00972
Figure 112020005245305-pct00973
.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로부터 선택된다:
Figure 112020005245305-pct00974
Figure 112020005245305-pct00975
Figure 112020005245305-pct00976
Figure 112020005245305-pct00977
Figure 112020005245305-pct00978
Figure 112020005245305-pct00979
Figure 112020005245305-pct00980
Figure 112020005245305-pct00981
Figure 112020005245305-pct00982
Figure 112020005245305-pct00983
Figure 112020005245305-pct00984
Figure 112020005245305-pct00985
Figure 112020005245305-pct00986
Figure 112020005245305-pct00987
Figure 112020005245305-pct00988
Figure 112020005245305-pct00989
Figure 112020005245305-pct00990
Figure 112020005245305-pct00991
Figure 112020005245305-pct00992
Figure 112020005245305-pct00993
Figure 112020005245305-pct00994
Figure 112020005245305-pct00995
Figure 112020005245305-pct00996
Figure 112020005245305-pct00997
Figure 112020005245305-pct00998
Figure 112020005245305-pct00999
Figure 112020005245305-pct01000
Figure 112020005245305-pct01001
Figure 112020005245305-pct01002
Figure 112020005245305-pct01003
Figure 112020005245305-pct01004
Figure 112020005245305-pct01005
Figure 112020005245305-pct01006
Figure 112020005245305-pct01007
Figure 112020005245305-pct01008
Figure 112020005245305-pct01009
Figure 112020005245305-pct01010
Figure 112020005245305-pct01011
Figure 112020005245305-pct01012
Figure 112020005245305-pct01013
Figure 112020005245305-pct01014
Figure 112020005245305-pct01015
Figure 112020005245305-pct01016
Figure 112020005245305-pct01017
Figure 112020005245305-pct01018
Figure 112020005245305-pct01019
Figure 112020005245305-pct01020
Figure 112020005245305-pct01021
Figure 112020005245305-pct01022
Figure 112020005245305-pct01023
Figure 112020005245305-pct01024
Figure 112020005245305-pct01025
Figure 112020005245305-pct01026
Figure 112020005245305-pct01027
Figure 112020005245305-pct01028
Figure 112020005245305-pct01029
Figure 112020005245305-pct01030
Figure 112020005245305-pct01031
Figure 112020005245305-pct01032
Figure 112020005245305-pct01033
Figure 112020005245305-pct01034
Figure 112020005245305-pct01035
Figure 112020005245305-pct01036
Figure 112020005245305-pct01037
Figure 112020005245305-pct01038
Figure 112020005245305-pct01039
Figure 112020005245305-pct01040
Figure 112020005245305-pct01041
Figure 112020005245305-pct01042
Figure 112020005245305-pct01043
Figure 112020005245305-pct01044
Figure 112020005245305-pct01045
Figure 112020005245305-pct01046
Figure 112020005245305-pct01047
Figure 112020005245305-pct01048
Figure 112020005245305-pct01049
Figure 112020005245305-pct01050
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본 발명은 또한 상기 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 호변이성질체의 SSAO와 관련된 질병 약물의 제조에서의 응용을 제공한다.
본 발명의 어떤 기술방안에 있어서, 상기 SSAO 관련 질병은 비알콜성 지방간염이다.
관련 정의
달리 설명하지 않는 한, 본원에서 사용된 하기 용어 및 문구는 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다. 하나의 특정 용어 또는 문구는 특별한 정의가 없다면 불확실하거나 불분명한 것으로 간주되어서는 안되며, 일반적인 의미로 이해되어야 한다. 본원에서 상품명이 나타나면, 그에 대응되는 상품 또는 그의 활성성분을 대신 지칭하는 것을 의미한다. 여기에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한”은 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형을 지칭하며, 이들은 믿을 수 있는 의학적 판단의 범위 내에 있고, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제나 합병증이 없고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염”은 본 발명 화합물의 염을 지칭하며, 본 발명에 의해 발견된 특정 치환기를 갖는 화합물 및 상대적으로 무독성인 산 또는 염기로부터 제조된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 함유하는 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 염기를 이러한 화합물의 중성 형태와 접촉시킴으로써 염기 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모니아 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 산을 이러한 화합물의 중성 형태와 접촉시킴으로써 산 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 실례는 무기산염을 포함하고, 상기 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 중탄산기, 인산, 인산일수소기, 인산이수소기, 황산, 황산수소기, 요오드화수소산, 아인산 등을 포함하고; 및 유기산염을 포함하고, 상기 유기산염은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베린산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 타르타르산 및 메탄설폰산 등의 유사한 산을 포함하고; 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염 및 예를 들어 글루쿠론산과 같은 유기산의 염(Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977) 참조)을 더 포함한다. 본 발명의 어떤 특정의 화합물은 염기성 및 산성의 작용기를 함유하므로, 임의의 염기 또는 산 부가 염으로 전환 될 수 있다.
바람직하게는, 통상적인 방식으로 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 이어서 모체 화합물을 분리시켜, 이것에서 화합물의 중성 형태를 재생시킨다. 화합물의 모체 형태는 그의 각종 염의 형태와 특정 물리적 성질이 상이하며, 예를 들어 극성 용매에서의 용해도가 다르다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 염”은 본 발명 화합물의 유도체에 속하며, 여기에서, 산과 염을 형성하거나 또는 염기와 염을 형성하는 방식을 통해 상기 모체 화합물을 수식한다. 약학적으로 허용가능한 염의 실례는 비제한적으로 다음을 포함한다: 염기, 예를 들어 아민의 무기산 또는 유기산염, 산기, 예를 들어 카르복실산의 알칼리 금속 또는 유기염 등등. 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 무독성의 염 또는 모체 화합물의 4급 암모늄 염, 예를 들어 무독성의 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 염을 포함한다. 통상적인 무독성의 염은 비제한적으로 무기산 및 유기산으로부터 파생한 염들을 포함하며, 상기 무기산 또는 유기산은 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 중탄산기, 탄산, 시트르산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵토스, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 히드로요오데이트, 히드록실, 히드록시나프탈렌, 히드록시에탄설폰산, 락트산, 락토스, 도데실설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 질산, 옥살산, 파모에이트, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락토알데히드, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 아세트산, 숙신산, 설팜산, p-아미노벤젠설폰산, 황산, 탄닌, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택된다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 산기 또는 염기를 함유하는 모체 화합물로부터 통상적인 화학적 방법을 통해 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염의 제조 방법은 다음과 같다: 물 또는 유기용매 또는 이들의 혼합물에, 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적으로 적합한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 바람직하게는, 에테르, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비수성 매질이다.
본 발명의 화합물은 특정의 기하 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 화합물을 고려하며, 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)- 거울상 이성질체, (R)- 및 (S)- 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 그의 라세미 혼합물 및 기타 혼합물, 예를 들어 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하며, 모든 이러한 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. 알킬 등 치환기 중에 또 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
달리 설명되지 않는 한, 용어 "거울상 이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 서로 거울상 관계의 입체 이성질체를 지칭한다.
달리 설명되지 않는 한, 용어 "시스-트랜스 이성질체" 또는 "기하 이성질체"계는 이중 결합 또는 고리 형성 탄소 원자 단일 결합이 자유롭게 회전할 수 없기 때문에 발생한다.
달리 설명되지 않는 한, 용어 "부분입체 이성질체"는 분자가 두 개 또는 다수의 키랄 중심을 가지며, 분자 사이에 비거울상 관계의 입체 이성질체를 지칭한다.
달리 설명되지 않는 한, "(D)" 또는 "(+)"는 우회전성을 나타내고, "(L)" 또는 "(-)"는 좌회전성을 나타내고, "(DL)" 또는 "(±)"는 라세미를 나타낸다.
달리 설명되지 않는 한, 쐐기실선(
Figure 112020005245305-pct01056
) 및 쐐기점선(
Figure 112020005245305-pct01057
)을 사용하여 하나의 입체중심의 절대 배열을 나타내고, 직선실선(
Figure 112020005245305-pct01058
) 및 직선점선(
Figure 112020005245305-pct01059
)을 사용하여 입체 중심의 상대 배열을 나타내고, 물결선(
Figure 112020005245305-pct01060
)을 사용하여 쐐기실선(
Figure 112020005245305-pct01061
) 또는 쐐기점선(
Figure 112020005245305-pct01062
)을 나타내거나, 또는 물결선(
Figure 112020005245305-pct01063
)을 사용하여 직선실선(
Figure 112020005245305-pct01064
) 및 직선점선(
Figure 112020005245305-pct01065
)을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정의 것으로 존재할 수 있다. 달리 설명되지 않는 한, 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 실온에서 상이한 관능기 이성질체가 동적 평형 상태에 있고, 서로 신속하게 전환될 수 있음을 지칭한다. 호변 이성질체가 가능한 경우(예: 용액 중에서), 호변 이성질체의 화학적 평형에 도달 할 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(proton tautomer)(양성자성 호변 이성질체(prototropic tautomer)로도 칭함)는 양성자 이동을 통해 진행되는 상호 전환을 포함하며, 예를 들어 케토-에놀 이성질화 및 이민-에놀 이성질화가 있다. 원자가 이성질체(valence tautomer)는 일부 결합 전자의 재구성으로 진행되는 상호 변환을 포함한다. 그중 케토-에놀 호변 이성질체의 구체적인 실례는 펜탄-2,4-디온 및 4-히드록시펜트-3-엔-2-온의 두 개 호변 이성질체 간의 상호 전환이다.
달리 설명되지 않는 한, 용어 "일종의 이성질체가 풍부하다", "이성질체가 풍부한", "일종의 거울상 이성질체가 풍부하다" 또는 "거울상 이성질체가 풍부한"은 그중 일종의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100% 미만이고, 또한, 그 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량은 60% 이상, 또는 70% 이상, 또는 80% 이상, 또는 90% 이상, 또는 95% 이상, 또는 96% 이상, 또는 97% 이상, 또는 98% 이상, 또는 99% 이상, 또는 99.5% 이상, 또는 99.6% 이상, 또는 99.7% 이상, 또는 99.8% 이상, 또는 99.9% 이상인 것을 지칭한다.
달리 설명되지 않는 한, 용어 "이성질체 과량" 또는 "거울상 이성질체 과량"은 두 이성질체 또는 두 거울상 이성질체의 상대 백분율 간의 차이 값을 지칭한다. 예를 들어, 그중 일종의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고, 다른 일종의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면, 이성질체 또는 거울상 이성질체 과량(ee 값)은 80%이다.
키랄 합성 또는 키랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학활성의 (R)- 및 (S)-이성질체와 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명의 특정 화합물의 일종의 거울상 이성질체를 얻고자 하는 경우, 비대칭 합성 또는 키랄성을 갖는 보조제의 파생 작용을 통해 제조할 수 있고, 여기에서 얻어진 부분입체 이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 원자단과 기가 절단되면 순수한 원하는 거울상 이성질체가 제공된다. 대안적으로, 분자 중에 염기성 작용기(예: 아미노기) 또는 산성 작용기(예: 카르복실기)를 함유할 때, 적절한 광학활성의 산 또는 염기와 부분입체 이성질체의 염을 형성한 후, 본 기술분야에 공지된 통상적인 방법을 통해 부분입체 이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상 이성질체를 얻는다. 또한, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 분리는 통상적으로 크로마토그래피법을 사용하는 것을 통해 완성되는 것이고, 상기 크로마토그래피법은 키랄 정지상을 채용하고, 임의 선택된 화학적 유도체화 방법과 결합된다(예를 들어 아민으로부터 카르밤산염의 생성). 본 발명의 화합물은 하나 또는 다수의 그 화합물을 구성하는 원자에 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 방사성 동위원소를 사용하여 화합물을 표지할 수 있으며, 예를 들어 삼중수소(3H), 요오드-125(125 I) 또는 C-14(14C)이다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 조성의 변형은, 방사성이든지 아니든지를 불문하고, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명의 유효량의 활성 물질을 전달할 수 있고, 활성 물질의 생물활성을 방해하지 않으면서 숙주 또는 환자에 대한 독성 부작용이 없는 임의의 제제 또는 담체 매질을 대표하는 담체를 지칭하며, 물, 기름, 채소 및 미네랄, 오일기제, 로션기질, 연고기질 등을 포함한다. 이들 기질은 현탁제, 증점제, 경피촉진제 등을 포함한다. 이들의 제제는 화장품 영역 또는 국부 약물 영역의 당업자에게 잘 알려져 있다.
용어 "부형제"는 통상적으로 유효한 약학 조성물을 조제하는 데 필요한 담체, 희석제 및/또는 매개물을 지칭한다.
약물 또는 약리학적 활성제의 경우, 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 무독성이지만 예측하는 효과에 도달할 수 있는 약물 또는 약제의 충분한 용량을 지칭한다. 본 발명 중의 경구 제형에 대하여, 조성물 중 일종의 활성물질의 "유효량"은 그 조성물 중 다른 일종의 활성물질과 연관하여 사용될 때 예측하는 효과에 도달하기 위하여 필요한 용량을 지칭한다. 유효량의 확정은 사람마다 다르며, 수용체의 연령 및 일반적인 상황에 의존하고, 또한 구체적인 활성 물질에 의존하며, 각 사례 중의 적당한 유효량은 당업자에 의해 통상적 시험에 근거하여 확정할 수 있다.
용어 "활성 성분", "치료제", "활성 물질" 또는 "활성제"는 일종의 화학적 실체를 지칭하며, 이는 목적 장애, 질병 또는 병증을 유효하게 치료할 수 있다.
"임의 선택적" 또는 "임의 선택적으로"는 그 후에 설명된 사건 또는 상황이 가능하나 반드시 출현하는 것은 아닌 것을 의미하며, 그 설명은 여기에서 설명된 사건 또는 상황이 발생하는 상황 및 설명된 사건 또는 상황이 발생하지 않는 상황을 포함한다.
용어 "치환된"은 특정 원자 상의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기로 치환되는 것을 지칭하고, 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있으며, 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환 후의 화합물이 안정하기만 하면 된다. 치환기가 케토(즉, =O)인 경우, 두 개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤 치환은 방향족기에서는 발생하지 않을 것이다. 용어 "임의 선택적으로 치환된"은 치환될 수 있거나, 치환되지 않을 수 있음을 지칭하며, 달리 규정되지 않는 한, 치환기의 종류 및 수는 화학적으로 실현 가능한 것에 기초하여 임의적일 수 있다.
임의의 변수(예를 들어 R)가 화합물의 조성 또는 구조 중에 1회 이상 출현할 때, 이는 매 상황의 정의에서 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 한 개의 기가 0-2개 R로 치환된 경우, 상기 기는 임의 선택적으로 최대 2개의 R로 치환될 수 있고, 매 상황에서 R은 모두 독립적인 옵션을 갖는다. 또한, 치환기 및/또는 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
한 개의 연결기의 수가 0일 때, 예를 들어 -(CRR)0-, 그 연결기는 단일 결합임을 나타낸다.
여기에서 한 개의 변수가 단일 결합에서 선택될 때, 그 연결된 두 개의 기는 직접 연결되는 것을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z 중 L이 단일 결합을 나타내는 경우 그 구조는 실제로 A-Z이다.
치환기가 비어있는 경우, 그 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내며, 예를 들어 A-X 중의 X가 비어있을 때 그 구조는 실제로 A인 것을 나타낸다. 한 개의 치환기가 하나의 고리 상의 한 개 이상의 원자에 연결될 수 있는 경우, 이러한 치환기는 그 고리 상의 임의의 원자와 결합할 수 있으며, 예를 들어, 구조단위
Figure 112020005245305-pct01066
또는
Figure 112020005245305-pct01067
는 치환기 R이 시클로헥실기 또는 시클로헥사디엔 상의 임의의 하나의 위치에 치환이 발생하는 것을 나타낸다. 열거된 치환기 중 어떤 원자를 통해 치환된 기에 연결되는지 분명히 지시하지 않을 때, 이러한 치환기는 그 임의의 원자를 통해 결합할 수 있으며, 예를 들어, 피리딜은 치환기로서 피리딘 고리 상의 임의의 하나의 탄소 원자를 통해 치환된 기 상에 연결될 수 있다. 열거된 연결 기가 그 연결 방향을 분명히 지시하지 않을 때, 그 연결 방향은 임의적이며, 예를 들어,
Figure 112020005245305-pct01068
중의 연결 기 L이 -M-W-이고, 이때 -M-W-은 왼쪽에서 오른쪽으로 읽는 순서와 동일한 방향에 따라 고리 A 및 고리 B를 연결하여
Figure 112020005245305-pct01069
를 구성할 수 있고, 왼쪽에서 오른쪽으로 읽는 순서와 반대 방향에 따라 고리 A 및 고리 B를 연결하여
Figure 112020005245305-pct01070
를 구성할 수 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 그의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
달리 규정되지 않는 한, 용어 "헤테로"는 헤테로원자 또는 헤테로원자단(즉, 헤테로원자를 함유하는 원자단)을 나타내며, 탄소(C) 및 수소(H) 이외의 원자와 이들 헤테로원자를 함유하는 원자단을 포함하고, 예를 들어 산소(O), 질소(N), 황(S), 실리콘(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al), 붕소(B, ), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O) , -S(=O)2-, 및 임의 선택적으로 치환된 -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2 N(H)- 또는 -S(=O)N(H)-를 포함한다.
달리 규정되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 안정한 5, 6, 7원 모노시클릭 또는 바이시클릭, 또는 7, 8, 9 또는 10원 바이시클릭헤테로시클릴의 방향족 고리를 의미하며, 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 고리헤테로원자를 포함한다. 질소 원자는 치환 또는 비치환 될 수 있다(즉 N 또는 NR, 여기에서 R은 H 또는 본원에서 이미 정의된 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2임). 주의할 가치가 있는 것은, 방향족 헤테로 고리 상의 S 및 O 원자의 총수는 1을 초과하지 않는다는 것이다. 달리 규정되지 않는 한, 용어 "탄화수소기" 또는 그의 하위 개념(예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 등)은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부분으로서 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 형태의 탄화수소 원자단 또는 그의 조합을 나타내며, 완전 포화(예: 알킬), 단위 또는 다중불포화(예: 알케닐, 알키닐, 아릴)된 것일 수 있고, 단일 치환 또는 다치환된 것일 수 있고, 1가(예: 메틸), 2가(예: 메틸렌) 또는 다가(예: 메틴)일 수 있고, 2가 또는 다가 원자단을 포함할 수 있고, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는다(예: C1-C12는 1 내지 12개의 탄소를 나타내고, C1-C12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12로부터 선택됨; C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12로부터 선택됨.). "탄화수소기"는 비제한적으로 지방족 탄화수소기 및 방향족 탄화수소기를 포함하며, 상기 지방족 탄화수소기는 사슬 형태 및 고리 형태를 포함하고, 구체적으로 비제한적으로 알킬, 알케닐, 알키닐을 포함하고, 상기 방향족 탄화수소기는 비제한적으로 6-12원의 방향족 탄화수소기를 포함하고, 예를 들어 벤젠, 나프탈렌 등이 있다. 일부 실시예에서, 용어 "탄화수소기"는 직쇄 또는 측쇄의 원자단 또는 이들의 조합을 나타내며, 완전 포화, 단위 또는 다중불포화될 수 있고, 2가 및 다가 원자단을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 원자단의 실례는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 이소부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 및 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함한다. 불포화 탄화수소기는 1개 또는 다수의 이중결합 또는 삼중결합을 가지며, 그 실례는 비제한적으로 비닐, 2-프로페닐, 부테닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 보다 고급의 동족체 및 이성질체를 포함한다.
달리 규정되지 않는 한, 용어 "헤테로탄화수소기" 또는 그의 하위 개념(예를 들어 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴 등)은 그 자체로 또는 다른 용어와 결합하여 안정한 직쇄, 측쇄 또는 고리 형태의 탄화수소 원자단 또는 그의 조합을 나타내며, 일정 수의 탄소 원자 및 적어도 1개의 헤테로원자의 조성을 갖는다. 일부 실시예에서, 용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 결합하여 안정한 직쇄, 측쇄의 탄화수소 원자단 또는 그의 조합물을 나타내며, 일정 수의 탄소 원자 및 적어도 1개의 헤테로원자 조성을 갖는다. 하나의 전형적인 실시예에서, 헤테로원자는 B, O, N 및 S로부터 선택되며, 그중 질소 및 황 원자는 임의 선택적으로 산화되고, 질소 헤테로원자는 임의 선택적으로 4급화된다. 헤테로원자 또는 헤테로원자단은 헤테로 탄화수소기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있고, 그 탄화수소기가 분자의 나머지 부분에 부착된 위치를 포함하나, 용어 "알콕시", "알콕시아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 관용적 표현에 속하며, 각각 1개의 산소 원자, 아미노기 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 알킬 그룹을 지칭한다. 실례는 비제한적으로 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3를 포함한다. 최대 2개의 헤테로원자는 연속적일 수 있으며, 예를 들어 -CH2-NH-OCH3이다.
달리 규정되지 않는 한, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소기를 나타내기 위해 사용되며, 단일 치환(예: -CH2F) 또는 다치환(예: -CF3)일 수 있고, 1가(예: 메틸), 2가(예: 메틸렌) 또는 다가(예: 메틴)일 수 있다. 알킬의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예: n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예: n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸), 펜틸(예: n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함한다.
달리 규정되지 않는 한, 시클로알킬은 임의의 안정한 고리식 또는 다고리식 탄화수소기를 포함하며, 임의의 탄소 원자는 모두 포화되고, 단일 치환 또는 다 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이들 시클로알킬의 실례는 비제한적으로 시클로프로필, 노르보르닐, [2.2.2]비시클로옥탄, [4.4.0]비시클로데칸 등을 포함한다.
달리 규정되지 않는 한, "C3-6 시클로알킬"은 3 내지 6개 탄소 원자로 조성된 고리식 탄화수소를 나타내며, 이는 모노시클릭 및 바이시클릭 시스템이고, 상기 C3-6 시클로알킬은 C3-5, C4-5 및 C5-6 시클로알킬 등을 포함하고; 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-6 시클로알킬의 실례는 비제한적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
달리 규정되지 않는 한, 용어 "5-6원 헤테로시클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 결합하여 각각 5 내지 6개 고리 원자로 조성된 포화시클릭기를 나타내며, 그의 1, 2, 3 또는 4개 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자고, 나머지는 탄소 원자이며, 그중 질소 원자는 임의 선택적으로 4급화되고, 질소 및 황 헤테로원자는 임의 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2). 이는 모노시클릭 및 바이시클릭 시스템을 포함하며, 그중 바이시클릭 시스템은 스피로 고리, 병렬 고리 및 브리지 고리를 포함한다. 또한, 그 "5-6원 헤테로시클로알킬"에 관하여, 헤테로원자는 헤테로시클로알킬과 분자의 나머지 부분의 연결 위치를 점유할 수 있다. 상기 5-6원 헤테로시클로알킬은 5원 및 6원 헤테로시클로알킬을 포함한다. 5-6원 헤테로시클로알킬의 실례는 비제한적으로 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로티에닐(테트라히드로티엔-2-일 및 테트라히드로티엔-3-일 등을 포함함), 테트라히드로푸라닐(테트라히드로푸란-2-일 등을 포함함), 테트라히드로피라닐, 피페리디닐(1-피페리디닐, 2-피페리디닐 및 3-피페리디닐 등을 포함함), 피페라지닐(1-피페라지닐 및 2-피페라지닐 등을 포함함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 등을 포함함), 디옥사닐, 디티아질, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,2-옥사지닐, 1,2-티아지닐, 헥사히드로피리다지닐, 호모피페라지닐 또는 호모피페리디닐 등을 포함한다.
달리 규정되지 않는 한, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 또한, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 비제한적으로 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸 및 3-브로모프로필 등을 포함하는 것으로 의도된다. 달리 규정되지 않는 한, 할로알킬의 실례는 비제한적으로 다음을 포함한다: 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸 및 펜타클로로에틸.
"알콕시"는 산소 브릿지를 통해 연결된 특정 수의 탄소 원자를 갖는 상술한 알킬기를 나타내며, 달리 규정되지 않는 한, C1-6 알콕시는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6의 알콕시를 포함한다. 알콕시의 예는 비제한적으로 다음을 포함한다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시 및 S-펜톡시.
달리 규정되지 않는 한, 용어 "아릴"은 다중 불포화 방향족 탄화수소 치환기를 나타내며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있고, 이는 단환 또는 다환(예를 들어 1 내지 3개의 고리; 그중 적어도 하나의 고리는 방향족임)일 수 있고, 이들은 서로 융합되거나 공유적으로 연결된다. 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴(또는 고리)을 지칭한다. 하나의 예시적인 예에서, 헤테로원자는 B, N, O 및 S로부터 선택되며, 여기에서 질소 및 황 원자는 임의 선택적으로 산화되고, 질소 원자는 임의 선택적으로 4급화된다. 헤테로아릴은 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴의 비제한적인 실시예는 페닐, 나프틸, 비페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 페닐-옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀리닐, 5-이소퀴놀리닐, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀리닐 및 6-퀴놀리닐을 포함한다. 상술한 임의의 하나의 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템의 치환기는 하기 기재된 허용가능한 치환기로부터 선택된다.
달리 규정되지 않는 한, 아릴은 다른 용어와 함께 사용될 때(예를 들어 아릴옥시, 아릴티오, 아르알킬) 상기 정의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 고리를 포함한다. 따라서, 용어 "아르알킬"은 아릴기가 알킬기에 부착된 그러한 원자단(예를 들어 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 등)을 포함하고, 그중 탄소 원자(예: 메틸렌)가 이미 예를 들어 산소 원자로 대체된 그러한 알킬, 예를 들어 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸 3-(1-나프틸옥시)프로필 등을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "이탈기"는 다른 관능기 또는 원자에 의해 치환 반응(예를 들어 친화성 치환 반응)을 통해 치환될 수 있는 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기는 트리플레이트; 염소, 브롬, 요오드; 설포네이트기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, p-브로모벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등; 아실옥시, 예컨대 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 당업자가 잘 알고 있는 다양한 합성 방법을 통해 제조할 수 있고, 하기 열거된 구체적인 실시 방식, 이를 다른 화학 합성 방법과 결합하여 형성된 실시 방식 및 당업자가 잘 알고 있는 동등한 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시 방식은 비제한적으로 본 발명의 실시예를 포함한다.
본 발명에 사용된 용매는 시판되는 것을 구매하여 획득할 수 있다. 본 발명은 하기 약어를 사용한다: aq는 물을 나타내고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 나타내고; EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 나타내고; m-CPBA는 3-클로로페록시벤조산을 나타내고; eq는 당량, 등량을 나타내고; CDI는 카르보닐디이미다졸을 나타내고; DCM은 디클로로메탄을 나타내고; PE는 석유에테르를 나타내고; DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 나타내고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고; DMSO는 디메틸설폭시드를 나타내고; EtOAc는 에틸아세테이트를 나타내고; EtOH는 에탄올을 나타내고; MeOH는 메탄올을 나타내고; CBz는 벤질옥시카르보닐을 나타내며, 일종의 아민 보호기이고; BOC는 tert-부틸카르보닐을 나타내며 일종의 아민 보호기이며; HOAc는 아세트산을 나타내고; NaCNBH3는 소듐시아노보로히드라이드를 나타내고; r.t.은 실온을 나타내고; O/N은 밤새동안을 의미하고; THF는 테트라히드로푸란을 나타내고; Boc2O는 디-tert-부틸디카르보네이트를 나타내고; TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민을 나타내고; SOCl2는 티오닐 클로라이드를 나타내고; CS2는 카본 디설피드를 나타내고; TsOH는 p-톨루엔설폰산을 나타내고; NFSI는 N-플루오로-N-(벤젠설포닐)벤젠설폰아미드를 나타내고; NCS는 1-클로로피롤리딘-2,5-디온을 나타내고; n-Bu4NF는 테트라부틸암모늄 플루오리드를 나타내고; iPrOH는 2-프로판올을 나타내고; mp는 녹는점을 나타내고; LDA는 리튬 디이소프로필아미노를 나타내고; TBAF는 테트라부틸암모늄플루오리드를 나타낸다.
화합물은 손으로 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명하며, 시판되는 화합물은 공급업체 카탈로그의 명칭을 사용한다.
기술적 효과
본 발명의 모든 화합물은 인간 재조합 VAP-1 효소 활성 시험을 진행하였고, 데이터는 화합물의 활성이 1nM 미만임을 나타내었는데, 이는 현재 임상 화합물 PXS-4728A 보다 매우 우수하다; PK 결과에 따르면, 본 발명의 화합물의 생물이용도가 100%에 가까우며, 경구 투여용으로 개발될 수 있는 우수한 분자이며, 동시에 화합물이 간장에 분포가 많이 되기 때문에, 간/혈액 비율이 높고, 이는 간장 약물의 개발에 우수한 곳이다.
본 발명 화합물은 마우스의 사염화탄소 모델에서 우수한 항염증 및 항섬유화 약효를 나타내며, 저용량으로 우수한 약효를 나타낸다.
도면설명:
도 1: 간 손상 점수 결과;
도 2: 간 섬유화 결과.
이하 실시예를 통해 본 발명에 대해 상세히 설명하나, 이는 결코 본 발명에 대한 어떠한 불리한 제한도 의미하지 않는다. 본원은 본 발명을 상세히 설명하였고, 그의 구체적인 실시예 방식도 공개하였으며, 당업자에게 있어서, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 구체적인 실시 방식에 대해 다양한 변경 및 개선이 이루어질 수 있음은 명백하다.
참고예 1 : 단편 BB-1
Figure 112020005245305-pct01071
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01072
단계 1: 화합물 BB-1-2의 합성
화합물 BB-1-1(131.00 g，499.47 mmol) 및 파라포름알데히드(44.99 g，499.47 mmol)의 에테르(700 mL) 용액에, 삼불화붕소불화수소산(274.11 g，1.25 mol，194.40 mL，40% 순도)을 천천히 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 15oC에서 72시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 여과하고 200 mL 에테르 및 200 mL를 사용하여 세척하여 화합물 BB-1-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.78-7.87 (m, 3H), 7.64-7.73 (m, 12H), 5.36 (s, 2H), 4.79 (br. s., 1H)，31P NMR (162 MHz, CHLOROFORM-d) δ17.55 (s, 1P).
단계 2: 화합물 BB-1의 합성
영하에서 화합물 BB-1-2(85.00 g，223.61 mmol)의 디클로로메탄(400 mL) 용액에 DAST(37.85 g，234.79 mmol，31.02 mL)를 천천히 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 20oC에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 250 mL 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 시스템을 0oC에서 15분 동안 교반하고, 유기층을 분리하고 250 mL을 사용하여 세척하고, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었고, 조 생성물은 에테르:디클로로메탄=1:1(600 mL)을 사용하여 재결정하여 목적 생성물 BB-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83-7.94 (m, 2H), 7.66-7.79 (m, 9H), 7.41-7.57 (m, 2H), 7.08-7.22 (m, 2H), 6.22-6.40 (m, 1H), 3.65 -3.73 (m, 1H).
참고예 2: 단편 BB-2
Figure 112020005245305-pct01073
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01074
단계 1: 화합물 BB-2-2의 합성
화합물 BB-2-1(80.00 g，878.06 mmol，67.80 mL)의 메탄올(1.60 L) 용액에 트리에틸아민(134.16 g，1.33 mol，183.78 mL) 및 Boc2O (210.80 g，965.87 mmol，221.89 mL)를 가하고, 반응 용액을 15oC에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 제거하여 화합물 BB-2-2를 얻었다. 생성물을 정제하지 않고, 바로 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 5.32 (br s, 1H), 3.69-3.79 (m, 2H), 3.51-3.63 (m, 2H), 3.24 (td, J=5.80, 15.00 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2: 화합물 BB-2-3의 합성
영하에서 화합물 BB-2-2(185.00 g，967.47 mmol)의 디클로로메탄(2.40 L) 용액에 이미다졸(79.04 g，1.16 mol) 및 TBSCl (160.40 g，1.06 mol，130.41 mL)을 가하고, 반응 용액을 0oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 1.50L 물을 가하여 반응을 퀀칭하고, 시스템을 디클로로메탄(500 MlХ 3)을 사용하여 추출하고, 유기층을 물(200 mLХ 2)을 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨을 거쳐 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거한 후, 여과액을 감압하여 용매를 제거하여 목적 화합물 BB-2-3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 5.05 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.45-3.65 (m, 2H), 3.30 (br s, 1H), 3.04-3.15 (m, 1H), 2.98 (br s, 1H), 1.42 (br s, 9H), 0.83-0.97 (m, 9H), 0.05 (s, 6H).
단계 3: 화합물 BB-2-4의 합성
화합물 BB-2-3(30.00 g，98.21 mmol), DMP(62.48 g，147.31 mmol)의 디클로로메탄(300 mL) 용액을 20oC에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 아황산나트륨 수용액(350 mL)을 가하여 반응을 퀀칭하고, 유기층을 분리하고, 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액(350 mL)을 사용하여 세척하고, 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 컬럼을 거쳐 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=10:1-8:1)하여 목적 화합물 BB-2-4를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 5.01-5.23 (m, 1H), 4.15 (s, 4H), 1.36 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계 4: 화합물 BB-2-5의 합성
질소 보호 -78oC에서 화합물 BB-2-4(1.89 g，4.95 mmol)의 테트라히드로푸란(20.00 mL) 용액에 NaHMDS(1 M，4.95 mL)를 천천히 적가하고, 반응 시스템을 -78oC에서 1시간 동안 교반하였다. 이 온도에서 시스템에 BB-1(1.00 g，3.30 mmol)을 가하고, 시스템을 1시간에 걸쳐 20oC까지 천천히 가온하고, 반응 용액을 20oC에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화염화암모늄 용액(20 mL)을 사용하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트(30 mL)를 사용하여 추출하고, 유기층을 분리하고, 물(20.0 mL)로 유기상을 세척하고, 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 컬럼을 거쳐 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=20:1-10:1)하여 목적 화합물 BB-2-5를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 6.38-6.69 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.02 (dd, J=1.00, 4.52 Hz, 2H), 3.81 (br d, J=3.76 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.81-0.84 (m, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계 5: 화합물 BB-2-6의 합성
화합물 BB-2-5(310.00 mg，970.30 umol) 을 테트라히드로푸란(3.00 mL)에 녹이고, 영하에서 10분 동안 교반시키고, 천천히 시스템에 TBAF(1 M，1.16 mL)를 가하고, 첨가가 완료된 후, 반응액을 20oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 컬럼을 거쳐 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=3:1-2:1)하여 목적 화합물 BB-2-6을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 6.43-6.82 (m, 1H), 4.94 (br s, 1H), 3.90-4.02 (m, 4H), 3.74 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 6: 화합물 BB-2의 합성
화합물 BB-2-6(120.00 mg，584.71 umol), 메탄설포닐클로라이드(300.00 mg，2.62 mmol，202.70 uL) 및 트리에틸아민(295.83 mg，2.92 mmol，405.25 uL)의 아세톤(10.00 mL) 용액을 20oC에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과 제거하고, 침전물을 아세톤(10.00 mL) 용액을 사용하여 세척하였다. 용액을 20oC에서 5분 동안 교반하고, 브롬화리튬(253.91 mg，2.92 mmol)을 시스템에 첨가하고, 반응액을 계속하여 20oC에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 컬럼을 거쳐 분리(전개용매: 에틸아세테이트/석유에테르=1:10)하여 목적 화합물 BB-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 6.60-6.90 (m, 1H), 4.63-4.85 (m, 1H), 3.92-4.11 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
참고예 3: 단편 BB-3
Figure 112020005245305-pct01075
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01076
단계 1: 화합물 BB-3의 합성.
화합물 BB-3-1(20.00 g，167.90 mmol), tert-부틸아세테이트(19.50 g，167.90 mmol), 아세트산(175.03 g，2.91 mol) 및 황산(29.64 g，302.22 mmol)의 반응 시스템을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 시스템에 200 mL 물 및 400 mL 에틸아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 유기층을 각각 200 mL 물 및 200 mL 포화탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 세척하였다. 용매를 감압 제거하여 목적 화합물 BB-3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40-10.42 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.53 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.53 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)，MS m/z: 194.2 [M+H]+.
참고예 4: 단편 BB-4
Figure 112020005245305-pct01077
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01078
단계 1: 화합물 BB-4의 합성.
화합물 BB-2-6(5.00 g, 24.36 mmol), 메탄설포닐클로라이드(3.0 g, 26.19 mmol) 및 트리에틸아민(3.70 g, 36.54 mmol, 5.07 mL)의 디클로로메탄(25.00 mL) 용액을 20oC에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)을 가하여 퀀칭하고, 메틸 tert-부틸에테르로 추출하고(60mLХ2), 염수로 세척하고(50mLХ2), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 농축하고, 조 생성물을 (메틸 3급 에테르/석유에테르=1:1, 30mL) 결정화하여, 목적 화합물 BB-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.88 - 6.62 (m, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.07 (d, J=3.3 Hz, 2H), 4.01 (br d, J=3.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
참고예 5: 단편 BB-5
Figure 112020005245305-pct01079
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01080
단계 1: 화합물 BB-5-2의 합성
BB-5-1(3.00 g, 11.19 mmol, 1.00 eq), BB-1(1.33 g, 11.19 mmol, 1.00 eq)을 N,N-디메틸포름아미드(30.00 mL)에 용해시킨 후, 25oC에서 탄산칼륨(2.32 g, 16.79 mmol, 1.50 eq)을 첨가하고, 시스템을 25oC에서 5시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨(1M,40ml) 및 에틸아세테이트(20ml)를 시스템에 첨가하고, 유기상을 포화식염수를 사용하여 세척하고(10mlХ3), 물펌프로 농축 건조하여 조 생성물 WX035-2를 얻었다. MS m/z: 307.1 [M+H]
단계 2: 화합물 BB-5의 합성
BB-5-2(500.00 mg, 1.63 mmol, 1.00 eq)을 메탄올(10.00mL)에 용해시키고, 온도를 -60oC까지 하강시켰다. 염화수소 기체를 1시간 동안 통과시킨 후, 시스템을 20oC에서 2시간 동안 교반하고, 시스템을 물펌프로 농축 건조하여 조 생성물 WX035-3(500.00 mg, 조생성물)를 황색 오일 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO).
참고예 6: 단편 BB-6
Figure 112020005245305-pct01081
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01082
단계 1: 화합물 BB-6-2의 합성
화합물 BB-6-1(5 g) 및 탄산칼륨(9.2 g)의 DMF(10 mL) 혼합물에 PMB-Cl(5.48 g)을 첨가하고, 질소 보호 하에 40 oC에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물에 붓고(200 mL), 고체를 수집하여 BB-6-2를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.03 - 6.91 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.96 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H)
단계 2: 화합물 BB-6의 합성
화합물 BB-6-2의 DMF-DMA 용액(5.00 mL)을 질소 보호 하에 100oC에서 36시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀건조하여 바로 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.43 - 7.31 (m, 4H), 7.00 - 6.83 (m, 6H), 5.01 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.29 - 2.25 (m, 2H), 2.13 (s, 3H)
참고예 7: 단편 BB-7
Figure 112020005245305-pct01083
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01084
단계 1: 화합물 BB-7-2의 합성
화합물 BB-7-1(3.00 g,25.18 mmol,1 eq) 및 탄산칼륨(13.92 g, 100.74 mmol, 4 eq)의 아세톤 용액에(50 mL) 0oC에서 벤질브로마이드(4.74 g, 27.70 mmol,3.29 mL,1.1 eq)를 첨가하였다. 수득물을 40oC에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 100 mL 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고(50 mlХ4), 농축하여 목적 화합물 BB-7-2를 얻었다.
단계 2: 화합물 BB-7의 합성
화합물 BB-7-2(1.00 g,4.78mmol,1 eq)의 메탄올 용액(2.00 mL)을 -30oC에서 염화수소 기체를 30분 동안 통과시켰다. 수득물을 25oC에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 스핀건조하여 목적 화합물 BB-7을 얻었다.
실시예 1: WX004
Figure 112020005245305-pct01085
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01086
단계 1: 화합물 WX004-2의 합성.
화합물 WX004-1 (4.70 g，28.28 mmol) 및 히드라진수화물(20.00 mL)의 혼합액을 120oC에서 2시간 동안 교반하고, 반응이 종료된 후, 감압 농축하여, 목적 화합물 WX0042를 얻었으며, 정제를 거치지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다, MS m/z: 167.2 [M+H]+.
단계 2: 화합물 WX004-3의 합성
화합물 WX004-2 (3.20 g，19.26 mmol) 및 트리에틸오르토아세테이트(32.08 g，197.76 mmol，36.05 mL)의 용액을 120oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 컬럼을 거쳐 분리(전개용매: 석유에테르/에틸아세테이트=2:1)하여 목적 화합물 WX004-3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.95-8.00 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.58-2.64 (m, 3H)，MS m/z: 191.2 [M+H]+.
단계 3: 화합물 WX004-4의 합성
화합물 WX004-3 (200.00 mg，1.05 mmol)를 디클로로메탄(10.00 mL)용액에 용해시키고, 영하에서 삼브롬화붕소(526.09 mg，2.10 mmol，202.34 uL)를 가하고, 20oC까지 가온하여 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 10 mL 포화탄산나트륨용액을 가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트(50 mL)를 사용하여 추출하고, 농축하여 WX004-4를 얻었다 MS m/z: 177.2 [M+H]+.
단계 4: 화합물 WX004-5의 합성
화합물 WX004-4 (150.00 mg, 851.45 umol)를 무수 DMF(10.00 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(176.52 mg, 1.28 mmol) 및 화합물 BB-2 (228.29 mg, 851.45 umol)를 순차적으로 첨가하고, 그 현탁용액을 20oC에서 20시간 동안 교반하고, LCMS로 반응 종료를 검측하였다. 50mL 물 및 150mL 에틸아세테이트를 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 유기상을 분리하고 50mL 맑은 물을 사용하여 세척하고, 스핀건조한 후 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼크로마토그래피를 거쳐 정제(전개용매: 석유에테르/에틸아세테이트=1:1)하여 목적 화합물 WX004-5를 얻었다 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.95-7.98 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 2H), 6.65-6.89 (m, 1H), 4.76 (br d, J=2.51 Hz, 1H), 4.51 (d, J=3.51 Hz, 2H), 4.02 (br d, J=4.52 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)，19F NMR (377 MHz, CHLOROFORM-d) δ -128.22 (br s, 1F), MS m/z: 364.4 [M+H]+.
단계 5: 화합물 WX004의 합성
화합물 WX004-5 (200.00 mg，550.39 umol)를 에틸아세테이트(4.00mL)에 녹이고, 영하에서 에틸아세테이트 히드로클로라이드(4 M，137.60 uL)를 첨가하고, 반응을 20oC에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 감압제거하고, 얻어진 잔류물을 조제용크로마토그래피로 분리(염산계)하여 목적 화합물 WX004를 얻었다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (br s, 3H), 7.93 (br d, J=8.53 Hz, 2H), 7.24-7.48 (m, 1H), 7.20 (br d, J=8.78 Hz, 2H), 4.76 (br d, J=2.76 Hz, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.56 (s, 3H)，19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -122.43 (br s, 1F)，MS m/z: 264.4 [M+H]+.
실시예 2: WX008
Figure 112020005245305-pct01087
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01088
단계 1: 화합물 WX008-2의 합성
화합물 WX008-1 (2.00 g，13.23 mmol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸에틸아민(8.81 g，66.15 mmol，9.68 mL) 용액을 120oC에서 3시간 동안 반응시켰다. 감압 농축하고, 잔류물을 20.00 mL 디옥산 및 25.00 mL 아세트산에 용해시키고, 시스템에 수산화나트륨(1 M，18.52 mL) 및 히드록실아민 히드로클로라이드(1.29 g，18.52 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 20oC에서 3시간 동안 반응시키고, 90oC에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 80.00 mL 물을 가하여 반응을 퀀칭하고, 250.00 mL 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 유기층을 분리하고, 감압 농축하였다. 조 생성물을 컬럼크로마토그래피를 거쳐 정제(석유에테르/에틸아세테이트=10:1)하여 화합물 WX008-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.05 (d, J=9.03 Hz, 2H), 6.74-7.10 (m, 2H), 3.73-3.97 (m, 3H), 2.45 (s, 3H).
단계 2: 화합물 WX008-3의 합성
화합물 WX008-3의 합성은 실시예 1의 단계 3의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.37 - 8.25 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 1H), 3.74 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 3.62 (br d, J=15.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.04 (m, 1H), 2.78 (br d, J=3.8 Hz, 2H), 2.60 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)，MS m/z: 177.2 [M+H]+.
단계 3: 화합물 WX008-4의 합성
화합물 WX008-4의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다, MS m/z: 364.4 [M+H]+.
단계 4: 화합물 WX008의 합성
화합물 WX008의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (400 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ 7.75 (br d, J=9.03 Hz, 2H), 7.06 (6, J=84.00 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=8.53 Hz, 2H), 4.58 (br d, J=2.51 Hz, 2H), 3.78 (br s, 2H), 2.24 (s, 3H)，19F NMR (377 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ -120.31 (s, 1F)，MS m/z: 264.4 [M+H]+.
실시예 3: WX009
Figure 112020005245305-pct01089
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01090
단계 1: 화합물 WX009-2의 합성
화합물 WX009-1 (10.00 g，83.95 mmol)를 아세톤(100.00 mL)에 녹이고, 탄산칼륨(23.21 g，167.90 mmol) 및 요오드화메탄(19.44 g，136.96 mmol，8.53 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60oC에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 조 생성물을 100.00 mL 에틸아세테이트에 녹이고, 여과하고, 여과액을 농축하여 화합물 WX009-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.59 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H).
단계 2: 화합물 WX009-3의 합성
탄산칼륨(1.87 g，13.50 mmol)을 화합물 WX009-2 (1.80 g，13.50 mmol) 및 아세틸히드라진(1.00 g，13.50 mmol)의 n-부탄올(10.00 mL) 혼합액에 첨가하고, 150oC에서 2시간 동안 마이크로웨이브시켰다. 반응이 종료된 후, 20.00mL 물을 가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20.00 mLХ 2)를 사용하여 추출하고, 유기층을 합하고, 20.00 mL 물 및 20.00 mL 식염수를 각각 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 농축하였다. 조 생성물을 컬럼크로마토그래피를 거쳐 정제(석유에테르/에틸아세테이트=2:1-1:1)하여 화합물 WX009-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 3H), 6.08 (br s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.53 - 2.42 (m, 3H).
단계 3: 화합물 WX009-4의 합성
화합물 WX009-3 (200.00 mg，1.06 mmol)의 아세트산히드로브로마이드(10.00 mL) 용액을 100oC에서 밀봉하여 12시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 조 생성물을 컬럼크로마토그래피를 거쳐 정제(디클로로메탄/메탄올=1:0-10:1)하여 화합물 WX009-4를 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.81 - 7.76 (m, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 2.57 - 2.32 (m, 3H).
단계 4: 화합물 WX009-5의 합성
화합물 WX009-4 (100.00 mg, 570.81 umol)를 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 25oC에서 트리에틸아민(173.28 mg, 1.71 mmol) 및 Boc2O (149.49 mg, 684.97 umol)를 순차적으로 첨가하고, 반응을 25oC를 유지하면서 12시간 동안 교반하였다. TLC(석유에테르/에틸아세테이트=1:3)은 반응의 종료를 보여주었고, LCMS로 목적 분자량을 검측하였다. 물(100 mL)을 가하여 반응을 퀀칭하고, 디클로로메탄(100 mL)으로 추출하고, 유기상을 스핀건조하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물은 컬럼크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=10:1 내지 1:3)로 정제하여 목적 생성물 WX009-5를 얻었다. c1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.61 (s, 9H)，MS m/z: 276.3 [M+H]+.
단계 5: 화합물 WX009-6의 합성
화합물 WX009-6의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.09 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 4.02 (br s, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.69 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)，MS m/z: 463.5 [M+H]+.
단계 6: 화합물 WX009의 합성
화합물 WX009의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.62 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)，MS m/z: 363.5 [M+H]+.
실시예 4: WX014
Figure 112020005245305-pct01091
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01092
단계 1: 화합물 WX014-2의 합성
화합물 WX014-2의 합성은 실시예 3의 단계 1의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.61 (s, 9H)，MS m/z: 276.3 [M+H]+.
단계 2: 화합물 WX014-3의 합성
화합물 WX014-2 (2.20 g，16.52 mmol), 아지드화나트륨(1.18 g，18.17 mmol) 및 염화암모늄(220.95 mg，4.13 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(20.00 mL) 혼합액을 110oC에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 150.00 mL 얼음물을 가하여 반응을 퀀칭하고, 계속하여 15분 동안 교반하고, 12M의 염산을 가하여 pH를 1-2로 조절하고, 여과하여 화합물 WX014-3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90-8.10 (m, 2H), 7.04-7.27 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.42 (br s, 1H).
단계 3: 화합물 WX012-4의 합성
화합물 WX012-3 (500.00 mg，2.84 mmol), 탄산칼륨(784.48 mg，5.68 mmol) 및 브로모에탄(463.89 mg，4.26 mmol，317.73 uL)의 N,N-디메틸포름아미드(10.00 mL) 용액을 20oC에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 포화염화암모늄 용액(50 mL) 및 에틸아세테이트(100 mL)를 가하고, 유기상을 분리하고, 50 mL 물을 거쳐 세척하고, 유기상을 감압 농축하여 화합물 WX012-4를 얻었다. MS m/z: 205.2 [M+H]+.
단계 4: 화합물 WX014-5의 합성
화합물 WX014-5의 합성은 실시예 1의 단계 3의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-8.00 (m, 2H), 6.84-6.95 (m, 2H), 4.71 (q, J=7.53 Hz, 2H), 1.55 (t, J=7.28 Hz, 3H)，MS m/z: 191.2 [M+H]+.
단계 5: 화합물 WX014-6의 합성
화합물 WX014-6의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다, MS m/z: 378.4 [M+H]+.
단계 6: 화합물 WX014의 합성
화합물 WX004의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (br s, 3H), 8.02 (d, J=8.53 Hz, 2H), 7.25-7.47 (m, 1H), 7.18 (d, J=9.03 Hz, 2H), 4.71-4.78 (m, 2H), 4.71 (d, J=2.51 Hz, 2H), 3.64 (br s, 2H), 1.57 (t, J=7.28 Hz, 3H)，MS m/z: 278.3 [M+H]+.
실시예 5: WX016
Figure 112020005245305-pct01093
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01094
단계 1: 화합물 WX016-2의 합성
화합물 시클로프로필아세토니트릴(5.00 g，74.53 mmol), 탄산칼륨(10.51 g，76.02 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드(5.18 g，74.53 mmol)의 물(12.00 mL) 및 에탄올(120.00 mL) 용액을 25oC에서 20시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 조 생성물을 200 mL 에탄올에 녹여 현탁액을 얻고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 화합물 WX016-2를 얻었다, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (br s, 1H), 5.12-5.34 (m, 2H), 1.28-1.38 (m, 1H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.55-0.61 (m, 2H).
단계 2: 화합물 WX016-3의 합성
화합물 WX016-2 (1.40 g，13.98 mmol), p-메톡시벤조일클로라이드(4.77 g，27.96 mmol)의 피리딘(50.00 mL) 혼합액을 130oC에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 200.00 mL 물 및 300.00 mL 에틸아세테이트를 가하고, 유기상을 분리하고, 유기상을 1M의 염산(200.00 mL) 및 2M의 수산화나트륨(200.00 mL)을 각각 사용하여 세척하고, 감압 농축하고, 유기상을 컬럼을 거쳐 정제(석유에테르:에틸아세테이트=20:1-10:1)하여 화합물 WX016-3을 얻었다, MS m/z: 217.2 [M+H]+
단계 3: 화합물 WX016-4의 합성
화합물 WX016-4의 합성은 실시예 1의 단계 3의 합성 방법을 참조하였다, MS m/z: 203.2 [M+H]+.
단계 4: 화합물 WX016-5의 합성
화합물 WX016-5의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다, MS m/z: 390.4 [M+H]+.
단계 5: 화합물 WX016의 합성
화합물 WX016의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.32 (br s, 3H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.24-7.46 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.75 (br d, J=2.5 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.12-2.21 (m, 1H), 1.05-1.14 (m, 2H), 0.91-1.02 ppm (m, 2H)，19F NMR (DMSO-d6, 377MHz) δ -122.09 ppm (s, 1F)，MS m/z:290.4 [M+H]+.
실시예 6: WX017
Figure 112020005245305-pct01095
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01096
단계 1: 화합물 WX017-2의 합성
화합물 WX017-2의 합성은 실시예 5의 단계 1의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (br s, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 3H), 5.81 (s, 2H).
단계 2: 화합물 WX017-3의 합성
화합물 WX017-3의 합성은 실시예 5의 단계 2의 합성 방법을 참조하였다, MS m/z: 252.9 [M+H]+.
단계 3: 화합물 WX017-4의 합성
화합물 WX017-4의 합성은 실시예 1의 단계 3의 합성 방법을 참조하였다, MS m/z: 238.8 [M+H]+.
단계 4: 화합물 WX017-5의 합성
화합물 WX017-5의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다, MS m/z: 370.1 [M-56+H]+.
단계 5: 화합물 WX017의 합성
화합물 WX017의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.39 (br s, 3H), 8.17 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 8.09 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 7.62 (br s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 4.80 (br s, 2H), 3.63 ppm (br s, 2H).19F NMR (DMSO-d6, 377MHz): δ = -122.06 ppm (s, 1F).MS m/z:326.0 [M+H]+.
실시예 7: WX019
Figure 112020005245305-pct01097
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01098
단계 1: 화합물 WX019-2의 합성
화합물 WX019-2의 합성은 실시예 5의 단계 1의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.89 (br s, 1H), 5.21 (br s, 2H), 1.08 ppm (s, 9H).
단계 2: 화합물 WX019-4의 합성
화합물 WX019-4 합성은 실시예 5의 단계 2의 합성 방법을 참조하였다, MS m/z: 232.9 [M+H]+
단계 3: 화합물 WX019-5의 합성
화합물 WX019-5의 합성은 실시예 1의 단계 3의 합성 방법을 참조하였다, MS m/z: 218.9 [M+H]+.
단계 4: 화합물 WX019-6의 합성
화합물 WX019-6의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다, MS m/z: 350.1 [M-tBu+H]+.
단계 5: 화합물 WX019의 합성
화합물 WX019의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.30 (br s, 3H), 8.06 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.25-7.48 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.75 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.36 ppm (s, 9H).
실시예 8: WX021
Figure 112020005245305-pct01099
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01100
단계 1: 화합물 WX021-3의 합성
화합물 WX021-1 (206.90 mg, 1.50 mmol), WX021-2 (198.73 mg, 1.25 mmol), 테트라트리페닐포스포늄팔라듐(288.90 mg, 250.01 umol) 및 탄산칼륨(345.53 mg, 2.50 mmol)의 테트라히드로푸란(5.00 mL) 혼합물을 질소 보호 하에 85oC에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 냉각하고 1M의 염산을 가하여 pH를 6으로 조절하였다. 20mL 물을 첨가하여 희석하고, 20mL 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 건조 및 스핀건조하여 화합물 WX021- 3를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.77 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.14 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.63 (br s, 1H)
단계 2: 화합물 WX021-4의 합성
화합물 WX021-4의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.77 (d, J=4.7 Hz, 2H), 8.44 - 8.38 (m, J=8.8 Hz, 2H), 7.14 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, J=8.9 Hz, 2H), 6.94 - 6.62 (m, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.53 (br d, J=3.3 Hz, 2H), 4.03 (br d, J=4.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
단계 3: 화합물 WX021의 합성
화합물 WX021의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.85 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.46 - 8.09 (m, 5H), 7.48 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.71 (br s, 2H), 3.63 (br s, 2H)
실시예 9: WX022
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01101
Figure 112020005245305-pct01102
단계 1: 화합물 WX022-3의 합성
화합물 WX022-1 (206.90 mg, 1.50 mmol), WX022-2 (222.56 mg, 1.25 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (94.16 mg, 0.125 mmol) 및 탄산나트륨(264.98 mg, 2.50 mmol,)의 디옥산(10.00 mL) 혼합물을 질소 보호 하에 85oC에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 냉각하고 1M의 염산을 가하여 pH를 6으로 조절하였다. 10mL 물을 첨가하여 희석하고, 20mL 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 수상을 NaHCO3 (aq)를 사용하여 pH를 8로 조절하였다. 20mL 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 무수황산나트륨을 건조하고 스핀건조하여 화합물 WX022- 3를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.81 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 6.90 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)
단계 2: 화합물 WX022-4의 합성
화합물 WX022-4의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 4.75 (br s, 1H), 4.50 (br d, J=3.4 Hz, 2H), 4.02 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)
단계 3: 화합물 WX022의 합성
화합물 WX022의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.24 (br s, 3H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.68 (br s, 1H), 3.62 (br s, 2H)
실시예 10: WX023
Figure 112020005245305-pct01103
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01104
단계 1: 화합물 WX023-3의 합성
화합물 WX023-1 (322.76 mg, 2.34 mmol), WX023-2 ((300.00 mg, 1.95 mmol), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(225.33 mg, 195.00 umol) 및 탄산칼륨(539.02 mg, 3.90 mmol)의 디옥산(15.00 mL) 혼합물을 질소 보호 하에 90oC에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 냉각하고 1M의 염산을 가하여 pH를 6으로 조절하였다. 10mL 물을 첨가하여 희석하고, 20mL 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하고 스핀건조하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼(석유에테르: 에틸아세테이트=5;1 내지 3:1)을 거쳐 화합물 WX023-3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.44 (s, 1 H) 7.00 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.34 - 7.37 (m, 2 H) 7.59 (br d, J=9.41 Hz, 1 H) 7.76 (br d, J=5.77 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.66 Hz, 2 H)
단계 2: 화합물 WX023-4의 합성
화합물 WX023-4의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (s, 9 H) 3.39 - 3.49 (m, 2 H) 3.80 (br s, 2 H) 4.58 (br d, J=2.76 Hz, 2 H) 7.20 (br d, J=8.78 Hz, 3 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 7.76 - 7.81 (m, 2 H) 8.16 (d, J=8.66 Hz, 2 H)
단계 3: 화합물 WX023의 합성
화합물 WX023의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.65 (br s, 2 H) 4.74 (br s, 2 H) 7.24 (d, J=8.91 Hz, 2 H) 7.28 - 7.50 (m, 3 H) 7.77 (td, J=4.55, 2.82 Hz, 2 H) 8.11 (br s, 3 H) 8.19 (d, J=8.91 Hz, 2 H)
실시예 11: WX024
Figure 112020005245305-pct01105
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01106
단계 1: 화합물 WX024-3의 합성
화합물 WX024-3의 합성은 실시예 8의 단계 1의 합성 방법을 참조하였다. ESI，[M+1]+=192.
단계 2: 화합물 WX024-4의 합성
화합물 WX024-4의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.69 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.48 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 4.01 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)
단계 3: 화합물 WX024의 합성
화합물 WX024의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.31 (br s, 3H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.45 - 7.19 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 3.60 (br s, 2H)
실시예 12: WX025
Figure 112020005245305-pct01107
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01108
단계 1: 화합물 WX025-3의 합성
화합물 WX025-3의 합성은 실시예 8의 단계 1의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (br s, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 3H), 5.81 (s, 2H).
단계 2: 화합물 WX025-4의 합성
화합물 WX025-4의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다, MS m/z: 363.4 [M+H]+.
단계 3: 화합물 WX025의 합성
화합물 WX025의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.45 (br, 4H)
실시예 13: WX026
Figure 112020005245305-pct01109
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01110
단계 1: 화합물 WX026-3의 합성
화합물 WX026-3의 합성은 실시예 8의 단계 1의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 7.75-7.77 (m, 2H), 7.06-7.27 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.46-3.47 (m,4H).
단계 2: 화합물 WX026-4의 합성
화합물 WX025-4의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다, MS m/z: 363.4 [M+H]+.
단계 3: 화합물 WX026의 합성
화합물 WX025의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 7.75-7.77 (m, 2H), 7.06-7.27 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.46-3.47 (m,4H).
실시예 14: WX028
Figure 112020005245305-pct01111
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01112
단계 1: 화합물 WX028-2의 합성
WX028-1 (5.00 g, 41.97 mmol, 1.00 eq), 히드록실아민 히드로클로라이드(14.58 g, 209.85 mmol, 5.00 eq) 및 탄산칼륨(29.01 g, 209.85 mmol, 5.00 eq)을 EtOH(200.00 mL)에 첨가하고, 질소를 3회 치환하고, 시스템을 80 oC에서 12시간 동안 교반하고, 시스템을 온도를 낮춘 후, 여과하고, 필터케이크를 건조시켜 조 생성물 WX028-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.30-7.35 (m, 2H), 6.61-6.65(m, 2H)
단계 2: 화합물 WX028-3의 합성
WX028-2 (1.00 g, 6.57 mmol, 1.00 eq)와 아세트산무수물(805.18 mg, 7.89 mmol, 1.20 eq)을 120oC에서 10시간 동안 함께 가열하였다. 시스템에 메탄올(20ml)을 첨가하고, 물펌프로 농축 건조하여 조 생성물을 얻고, 컬럼을 거쳐 정제하여, 석유에테르: 에틸아세테이트=1:1 WX028- 3를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.94-7.96 (m, 1H), 7.54-7.56(m, 1H), 6.90-6.94(m, 2H), 2.64 (s, 3H).
단계 3: 화합물 WX028-4의 합성
화합물 WX028-4의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.99-8.01 (m, 2H), 7.01-7.03 (m, 2H), 6.68-6.88 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.02-4.03 (m,2H), 2.79 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
단계 4: 화합물 WX028의 합성
화합물 WX025의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 3H), 7.95-7.97 (m, 2H), 7.25-7.46 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.64 (s,3H).
실시예 15: WX033
Figure 112020005245305-pct01113
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01114
단계 1: 화합물 WX033-2의 합성
화합물 WX033-1 (2.70 g, 19.83 mmol, 2.41 mL, 1.00 eq)과 히드록실아민 히드로클로라이드(1.52 g, 21.81 mmol, 1.10 eq)의 물(10 mL) 및 메탄올(10 mL) 혼합용액에 탄산나트륨(1.05 g, 9.91 mmol, 0.50 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 25oC에서 2시간 동안 교반하였다 반응액을 물을 사용하여 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 추출액을 염수를 사용하여 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 스핀건조하여 WX033-2를 얻었다 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.10 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 3H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.83 (m, 3H), 2.06 (s, 1H), 1.63 (br s, 3H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 1H)
단계 2: 화합물 WX033-3의 합성
화합물 WX033-2 (2.00 g, 13.23 mmol, 1.00 eq)와 피리딘(104.66 mg, 1.32 mmol, 106.79 uL, 0.10 eq)의 디클로로메탄 용액(20.00 mL)에 클로로숙신이미드(2.12 g, 15.88 mmol, 1.20 eq)를 첨가하고, 40oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 디클로라이드를 사용하여 희석하고, 염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 스핀건조하여 갈색 오일 형태의 화합물 WX033-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.80 - 7.76 (m, 2H), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)
.단계 3: 화합물 WX033-5의 합성
WX033-3 (500.00 mg, 2.69 mmol, 1.00 eq), WX033-4 (737.81 mg, 5.38 mmol, 2.00 eq) 및 tert-부틸아질산염(554.79 mg, 5.38 mmol, 637.68 uL, 2.00 eq)의 아세토니트릴 용액(30.00 mL)에 탄산칼륨(557.68 mg, 4.04 mmol, 1.50 eq)을 첨가하였다. 수득물을 80oC 오토클레이브에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물을 사용하여 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 추출액을 염수를 사용하여 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 스핀건조하고 실리카겔 컬럼((석유에테르/에틸아세테이트=10:1)을 거쳐 화합물 WX033-5를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.97 - 7.89 (m, 3H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)
단계 4: 화합물 WX033-6의 합성
화합물 WX033-6의 합성은 실시예 1의 단계 3의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H)
단계 5: 화합물 WX033-7의 합성
화합물 WX033-7의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.02 - 7.90 (m, 3H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.91 - 6.68 (m, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.54 (br d, J=2.9 Hz, 2H), 4.04 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)
단계 6: 화합물 WX033의 합성
화합물 WX033의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.37 (br s, 3H), 8.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.24 (m, 4H), 4.77 (br s, 2H), 3.65 (br s, 2H)
실시예 16: WX034
Figure 112020005245305-pct01115
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01116
단계 1: 화합물 WX034의 합성
WX034-1 (147.08 mg, 1.47 mmol) 및 BB-5 (233.49 mg)를 메탄올(6.00 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(198.20 mg)을 첨가하고 80oC에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응액에 물(10 mL)을 가하여 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다(10 mL×2). 유기상을 합하고 건조 스핀건조하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC(컬럼: Luna C18 100Х30 5u; 이동상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 10%-35%,12min)를 거쳐 정제하여 WX034를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ = 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 - 6.95 (m, 3H), 4.63 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 1.16 - 1.06 (m, 2H)
실시예 17: WX035
Figure 112020005245305-pct01117
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01118
단계 1: 화합물 WX035의 합성
화합물 WX035 (147.08 mg, 1.47 mmol)의 합성은 실시예 16의 단계 1의 합성 방법을 참조하였다, , 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.86-7.88 (m, 2H), 7.01-7.24 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.46 (s, 9H)
실시예 18: WX036
Figure 112020005245305-pct01119
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01120
단계 1: 화합물 WX036의 합성
화합물 WX036 (147.08 mg, 1.47 mmol)의 합성은 실시예 16의 단계 1의 합성 방법을 참조하였다, , 1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ = 7.73 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23 (s, 3H), 4.65 (d, J=3.5 Hz, 2H), 3.86 (d, J=1.8 Hz, 2H)
실시예 19: WX039
Figure 112020005245305-pct01121
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01122
단계 1: 화합물 WX039-3의 합성
WX039-1 (500 mg， 3.65 mmol，1.0 eq), WX039-2 (337.71 mg, 3.65 mmol, 1.00 eq) 및 탄산칼륨(504.47 mg, 3.65 mmol, 1.00 eq)을 130oC에서 2시간 동안 함께 가열하였다. 메탄올(5ml)을 첨가하여 여과하고, 여과액을 물펌프로 농축 건조하여 조 생성물을 얻었다. 컬럼(석유에테르:에틸아세테이트=10:1 내지 2:1)을 거쳐 WX039-3을 얻었다 m/z: 176.2 [M+H]
단계 2: 화합물 WX039-4의 합성
화합물 WX039-4의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다. MS m/z: 363.2 [M+H].
단계 3: 화합물 WX039의 합성
화합물 WX039의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.02-8.02 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.17-7.37 (m, 3H), 4.73-4.74 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)
실시예 20: WX040
Figure 112020005245305-pct01123
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01124
단계 1: 화합물 WX040-1의 합성
화합물 BB-6 (300.00 mg)과 히드록실아민 히드로클로라이드(96.10 mg)의 에탄올 용액을 질소 보호 하에 85 oC에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 스핀건조하고, 실리카겔 컬럼을 거쳐 정제(석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 5:1)하여 화합물 WX040-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.14 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.15 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2: 화합물 WX040-2의 합성
화합물 WX040-1 (90 mg)의 트리플루오로아세트산 용액을 25oC에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응액을 스핀건조하였다. 조 생성물을 염화수소의 에틸아세테이트를 사용하여 결정화시켜 WX040-2를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.50 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 2.23 (s, 3H)
단계 3: 화합물 WX040-3의 합성
화합물 WX040-3의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다.
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.05 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.86 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 4.68 (br d, J=3.8 Hz, 2H), 4.43 (br s, 2H), 3.94 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)
단계 4: 화합물 WX040의 합성
화합물 WX040의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다.
1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ = 8.09 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.10 - 6.86 (m, 3H), 4.47 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.96 (s, 3H)
실시예 21: WX041
Figure 112020005245305-pct01125
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01126
단계 1: 화합물 WX041-1의 합성
화합물 WX041-1의 합성은 실시예 20의 단계 1의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.49 - 7.26 (m, 5H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
단계 2: 화합물 WX041-2의 합성
화합물 WX041-2의 합성은 실시예 20 단계 2의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.72 (br s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.03 - 6.82 (m, 2H), 2.22 (s, 3H)
단계 3: 화합물 WX041-3의 합성
화합물 WX041-3의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다.
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.57 - 7.36 (m, 3H), 6.97 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.00 (br s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.21 - 2.19 (m, 3H), 1.41 (s, 9H)
단계 4: 화합물 WX041의 합성
화합물 WX041의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.99 (br s, 3H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.22 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.60 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H)
실시예 22: WX042
Figure 112020005245305-pct01127
Figure 112020005245305-pct01128
단계 1: 화합물 WX042-3의 합성
WX042-1 (20.00 mg, 50.84 umol, 1.00 eq)을 디클로로메탄(1.00 mL)에 녹인 후, 트리에틸아민(7.72 mg, 76.29 umol, 10.58 uL, 1.50 eq) HATU (23.20 mg, 61.01 umol, 1.20 eq)를 첨가하였다. 시스템을 20oC에서 5시간 동안 교반하고, 시스템에 디클로로메탄(5ml) 및 물(5ml)을 첨가하고, 유기상을 물펌프로 농축 건조하여 WX042-3을 얻었다. MS m/z: 471.1 [M+Na]
단계 2: 화합물 WX042의 합성
화합물 WX042의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. HNMR (400MHz, D2O) δ8.04-8.07 (m, 2H), 7.01-7.21 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 1.39 (s, 9H)
실시예 23: WX044
Figure 112020005245305-pct01129
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01130
단계 1: 화합물 WX044-2의 합성
화합물 WX044-1 (5.00 g, 41.97 mmol,), 히드록실아민 히드로클로라이드(14.58 g, 209.85 mmol) 및 탄산칼륨(29.01 g, 209.85 mmol)의 에탄올 혼합물(200.00 mL)을 질소 보호 하에 80oC에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 스핀건조하고 물(100 mL)을 가하여 희석하고, pH를 8로 조절하고, 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고(100 mLХ6), 무수탄산나트륨으로 건조하고 스핀건조하여 WX044-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.58 (br s, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H)
단계 2: 화합물 WX044-4의 합성
0 oC에서 화합물 WX044-3 (412.21 mg, 3.94 mmol, 358.44 uL)에 N,N-디이소프로필에틸아민(509.21 mg, 3.94 mmol, 688.12 uL) 및 WX044-2 (599.47 mg, 3.94 mmol,)의 테트라히드로푸란(10.00 mL) 혼합물을 첨가하고, 수득물을 질소 보호 하에 80oC　에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물 20 mL을 사용하여 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다(20mL Х 2). 무수황산나트륨으로 건조하고 여과 스핀건조하였다. 수득물에 15mL 톨루엔에 첨가하고 80oC에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 스핀건조하고, 에틸아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물로 세척하고(20mL Х 2), 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 스핀건조하고, 조 생성물을 컬럼을 거쳐 분리하였다. WX044-4를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.09 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 2.46 - 2.26 (m, 1H), 1.32 - 1.10 (m, 4H), 0.98 - 0.71 (m, 1H)
단계 3: 화합물 WX044-5의 합성
화합물 WX044-5의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.87 - 6.63 (m, 1H), 4.85 - 4.61 (m, 1H), 4.47 (br d, J=3.1 Hz, 2H), 4.09 - 3.89 (m, 2H), 3.88 - 3.66 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.29 - 1.26 (m, 2H), 1.25 - 1.22 (m, 2H)
단계 4: 화합물 WX044의 합성
화합물 WX044의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.39 (br s, 3H), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.73 (br d, J=3.1 Hz, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 1H), 1.34 - 1.12 (m, 4H)
실시예 24: WX045
Figure 112020005245305-pct01131
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01132
단계 1: 화합물 WX045-2의 합성
화합물 WX045-2의 합성은 실시예 23의 단계 2의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.10 (s, 1H), 7.88 - 7.77 (m, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 - 6.86 (m, J=8.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
단계 2: 화합물 WX045-3의 합성
화합물 WX044-5의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.48 (br d, J=3.5 Hz, 2H), 4.00 (br d, J=5.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)
단계 3: 화합물 WX045의 합성
화합물 WX044의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.31 (br s, 3H), 8.03 - 7.91 (m, 2H), 7.47 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 2H), 3.63 (br s, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 9H)
실시예 25: WX048
Figure 112020005245305-pct01133
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01134
단계 1: 화합물 WX048-1의 합성
화합물 WX014-3 (352.36 mg, 2.00 mmol, 1.00 eq), 황산(196.16 mg, 2.00 mmol, 106.61 uL, 1.00 eq) 및 tert-부탄올(296.48 mg, 4.00 mmol, 380.10 uL, 2.00 eq)의 트리플루오로아세트산 혼합물을 질소 보호 하에 60oC에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 스핀건조하고, 100 mL 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고(100 ml Х 3), 유기상을 포화탄산수소나트륨을 사용하여 세척하고(100 mLХ2), 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 스핀건조하여 WX048-1을 얻었다. ESI m/z: [M+H]+= 233.1
단계 2: 화합물 WX048-2의 합성
화합물 WX048-2의 합성은 실시예 1의 단계 3을 참조하였다. ESI m/z: [M-H]- = 217.2.
단계 3: 화합물 WX048-3의 합성
화합물 WX048-3의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다. ESI m/z: [M-tBu+H]+ = 350.2.
단계 4: 화합물 WX048의 합성
화합물 WX048의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.25 (br s, 3H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.76 - 4.66 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 1.74 (s, 9H)
실시예 26: WX049
Figure 112020005245305-pct01135
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01136
단계 1: 화합물 WX049-1의 합성
화합물 WX014-3 (600 mg, 3.41 mmol, 1 eq), 시클로프로필보론산(585.08 mg, 6.81 mmol, 2 eq), 아세트산구리(618.58 mg, 3.41 mmol, 1 eq), 탄산나트륨(721.94 mg, 6.81 mmol, 2 eq) 및 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 (1.10 g, 4.09 mmol, 1.2 eq), 3A 분자체(600 mg, 3.41 mmol)의 1,2-디클로로에탄(20 mL) 혼합물을 질소 보호 하에 75oC에서 16시간 동안 반응시켰다. 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 디클로로메탄을 사용하여 희석하고(200 mL), 포화염화암모늄으로 세척하고(100 mLХ2), 유기상을 무수황산으로 건조하고, 스핀건조하고, 실리카겔 컬럼을 거쳐 정제하여 WX049-1을 얻었다. ESI m/z: [M+H]+ = 217.1
단계 2: 화합물 WX049-2의 합성
화합물 WX049-2의 합성은 실시예 1의 단계 3을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.25 (tt, J=3.7, 7.5 Hz, 1H), 1.66 - 1.43 (m, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 2H)
단계 3: 화합물 WX049-3의 합성
화합물 WX049-3의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다. ESI m/z: [M-tBu+H]+ = 334.2.
단계 4: 화합물 WX049의 합성
화합물 WX049의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.42 (br s, 3H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.13 (m, 3H), 4.74 (br d, J=3.1 Hz, 2H), 4.44 (tt, J=3.7, 7.4 Hz, 1H), 3.61 (br d, J=4.3 Hz, 2H), 1.43 - 1.20 (m, 4H)
실시예 27: WX052
Figure 112020005245305-pct01137
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01138
단계 1: 화합물 WX052-3의 합성
화합물 WX052-1 (250 mg, 1.70 mmol, 1 eq)의 DMF 용액(5 mL)에 나트륨수소(81.55 mg, 2.04 mmol, 33.98 uL, 60% 순도, 1.2 eq)를 첨가하였다. 수득물을 25oC에서 30분 동안 반응시켰다. WX052-2 (317.80 mg, 1.70 mmol, 213.29 uL, 1 eq) 및 구리요오드화물(647.21 mg, 3.40 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 수득물을 질소 보호 하에 145oC에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 0oC에서 물 100 mL을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하였다(80 mL Х 2). 유기상을 염수로 세척하고(80 mL Х 3), 무수황산나트륨으로 건조하고 여과 스핀건조하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하여, WX052-3을 얻었다. ESI m/z: [M+H]+ = 254.2.
단계 2: 화합물 WX052-4의 합성
화합물 WX052-4의 합성은 실시예 1의 단계 3을 참조하였다. ESI m/z: [M-H]- = 238.0
단계 3: 화합물 WX052-5의 합성
화합물 WX052-5의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다. ESI m/z: [M+H]+ = 427.3
단계 4: 화합물 WX052의 합성
화합물 WX052의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ = 7.71 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 6.99 (m, 4H), 6.87 - 6.78 (m, 1H), 3.94 - 3.65 (m, 4H)
실시예 28: WX054
Figure 112020005245305-pct01139
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01140
단계 1: 화합물 WX054-3의 합성
화합물 WX054-1 (1 g, 7.01 mmol, 1 eq)와 화합물 WX054-2 (856.47 mg, 7.01 mmol, 1 eq)의 N,N-디메틸포름아미드 용액에 메타중아황산나트륨(399.98 mg, 2.10 mmol, 333.32 uL, 0.3 eq)을 첨가하였다. 수득물을 140oC에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응액을 얼음물 30mL에 부어 30분 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 수집하고, 필터케이크를 석유에테르를 사용하여 세척하고, PE (2 mL Х 2)로 건조하여 WX054-3을 얻었다. ESI m/z: [M+H]+ = 245.2
단계 2: 화합물 WX054-4의 합성
화합물 WX052-5의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.11 - 12.85 (m, 1H), 8.10 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.80 - 7.54 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 4H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.35 (s, 9H)
단계 3: 화합물 WX054의 합성
화합물 WX054의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Shift = 8.40 (br dd, J=8.3, 13.3 Hz, 6H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.56 - 7.26 (m, 4H), 4.82 (br s, 2H), 3.75 - 3.52 (m, 2H)
실시예 29: WX056
Figure 112020005245305-pct01141
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01142
단계 1: 화합물 WX056-2의 합성
화합물 WX056-1 (2 g, 10.72 mmol, 1 eq)의 디클로로메탄 현탁액에 옥살릴클로라이드(2.72 g, 21.44 mmol, 1.88 mL, 2 eq) 및 N,N-디메틸포름아미드(39.17 mg, 535.93 umol, 41.23 uL, 0.05 eq)를 적가하였다. 수득물을 20oC에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 스핀건조하여 WX056-2를 얻었다
단계 2: 화합물 WX055-3의 합성
화합물 WX0556-3의 합성은 실시예 5의 단계 2를 참조하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.18 - 1.01 (m, 4H)
단계 3: 화합물 WX056-4의 합성
화합물 WX056-4의 합성은 실시예 1의 단계 3을 참조하였다. ESI m/z: [M+H]+ = 237.2
단계 4: 화합물 WX056-5의 합성
화합물 WX056-5의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다 ESI m/z: [M+H]+ = 424.4
단계 5: 화합물 WX056의 합성
화합물 WX056의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.39 (br s, 3H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.81 (br s, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.26 - 2.05 (m, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 2H), 1.05 - 0.90 (m, 2H)
실시예 30: WX062
Figure 112020005245305-pct01143
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01144
단계 1: 화합물 WX062-2의 합성
화합물 BB-7 (3.30 g,13.68mmol, 1.00 eq) 및 트리에틸아민(1.38 g, 13.68 mmol, 1.90 mL, 1.00 eq)의 메탄올 용액(3.00 mL)에 화합물 WX062-1 (1.37g,13.68 mmol,1.00 eq)을 첨가하였다. 수득물을 85oC에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 스핀건조하고, 조 생성물을 컬럼을 거쳐 분리(석유에테르:에틸아세테이트=5:1 내지 1:1)하여 WX062-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 7.86 (br d, J=8.00 Hz, 2 H) 7.41 - 7.48 (d, J=8 Hz, 2 H) 7.37 (t, J=8 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=8 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=8.00 Hz, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 1.97 - 2.13 (m, 1 H) 1.03 (m, 4 H).
단계 2: 화합물 WX062-3의 합성
화합물 WX062-3 (1.60 g,5.49 mmol, 1.00eq)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(20.00 mL)에 0oC에서 나트륨수소(219.65 mg, 5.49 mmol,60% 순도, 1.00eq)를 첨가하고, 수득물을 25oC에서 30분 동안 반응시켰다. SEMCl (915.59 mg,5.49 mmol,971.96 uL, 1.00eq)을 첨가하고 계속하여 반응을 완료시켰다. 반응액을 물(80 ml)에 붓고 에틸아세테이트로 추출하고(40mlХ3), 건조하고 스핀건조하여 목적 화합물 WX062-3을 얻었다.
화합물 WX062-3 (1.2g,2.85mmol,1eq)의 메탄올 용액(25 mL)에 습식 팔라듐-탄소(0.75 g,2.85 mmol,5% 순도)를 첨가하고, 수득물을 H2(15psi) 압력 하에 40oC에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고 스핀건조하여 목적 화합물 WX062-4를 얻었다. ESI m/z: [M+H]+ = 332
단계 4: 화합물 WX062-5의 합성
화합물 WX062-5의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다.
단계 5: 화합물 WX062-6의 합성
화합물 WX062-5 (0.16g, 308.47 umol, 1.00eq)의 테트라히드로푸란 용액(10 mL)에 테트라부틸암모늄플루오라이드(테트라히드로푸란 중 1N, 403.26 mg, 1.54mmol, 4.00 mL, 5.00eq)를 첨가하고, 수득물을 60oC에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물(10 ml)에 붓고 에틸아세테이트를 추출하고(5 mlХ3), 건조 스핀건조하여 목적 화합물 WX062-6을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (br s, 3 H) 8.08 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.26 - 7.56 (m, 1 H) 7.20 (d, J=8 Hz, 2 H) 4.76 (br d, J=4 Hz, 2 H) 3.65 (d, J=4.0 Hz, 2 H) 2.25 (m, 1 H) 1.11 - 1.23 (m, 4 H)
단계 6: 화합물 WX062-7의 합성
화합물 WX062-6 (0.16 g,411.91 umol, 1 eq)의 피리딘 용액(8 mL)에 0oC에서 메탄설포닐클로라이드(94.37 mg,823.82 umol, 63.76 uL, 2.00 eq)를 첨가하고, 수득물을 25oC에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물(30 ml)에 붓고 에틸아세테이트로 추출하고(15 mlХ3), 건조 스핀건조하고, 조 생성물을 컬럼을 거쳐 정제(석유에테르:에틸아세테이트=2/1 내지 1/1)하고 목적 화합물 WX062-7을 얻었다.
단계 7: 화합물 WX062의 합성
화합물 WX062의 합성은 실시예 1의 단계 5를 참조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (br s, 3 H) 7.96 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 7.22 - 7.49 (m, 1 H) 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 4.68 (d, J=2.8 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.64 (s, 2 H) 2.59 - 2.70 (m, 1 H) 1.10 - 1.27 (m, 4 H)
실시예 31: WX064
Figure 112020005245305-pct01145
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01146
단계 1: 화합물 WX064-2의 합성
화합물 WX064-1 (6.7 g, 52.27 mmol, 1 eq) 및 히드라진수화물(4.62 g,78.41 mmol, 4.48 mL, 85% 순도, 1.5 eq)의 혼합물을 90oC에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 스핀건조하여 목적 화합물 WX064-2를 얻었다. ESI m/z [M+1]+=129.3
단계 2: 화합물 WX064-3의 합성
화합물 WX064-3의 합성은 실시예 30의 단계 1을 참조하였다, ESI m/z [M+1]+=320.3.
단계 3: 화합물 WX064-4의 합성
화합물 WX064-4의 합성은 실시예 30의 단계 2를 참조하였다.
단계 4: 화합물 WX064-5의 합성
화합물 WX064-4의 합성은 실시예 30의 단계 3을 참조하였다.
단계 5: 화합물 WX064-6의 합성
화합물 WX064-4의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다.
단계 6: 화합물 WX064의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (br s, 3 H) 8.15 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.26 - 7.49 (m, 1 H) 7.21 (d, J=8 Hz, 2 H) 4.77 (d, J=4 Hz, 2 H) 3.63 (m, 2 H) 3.37 (m, 1 H) 2.08 - 2.19 (m, 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 1.77 - 1.85 (m, 2 H) 1.65 - 1.74 (m, 2 H).
실시예 32: WX070
Figure 112020005245305-pct01147
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01148
단계 1: 화합물 WX070-2의 합성
화합물 WX070-1 (0.3 g, 1.26 mmol, 1 eq) 및 모르핀(109.87 mg, 1.26 mmol, 110.98 uL, 1 eq)의 에탄올 용액(3 mL)에 N,N-디이소프로필에틸아민(244.49 mg, 1.89 mmol, 329.50 uL, 1.5 eq) 및 4-N,N-디메틸피리딘(7.70 mg, 63.06 umol, 0.05 eq)을 첨가하고, 수득물을 20oC에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물을 사용하여 희석(20 ml)희석시키고, 에틸아세테이트로 추출하고(20mlХ2), 건조 스핀건조하여 목적 화합물 WX070-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.03 - 7.96 (m, 1H), 6.39 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.73 (m, 4H), 3.61 (br s, 4H)
단계 2: 화합물 WX070-3의 합성
화합물 WX070-3의 합성은 실시예 8의 단계 1 합성 방법을 참조하였다. , ESI m/z [M+1]+=258.3
단계 3: 화합물 WX070-4의 합성
화합물 WX070-4의 합성은 실시예 1의 단계 4 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z [M+1]+=445.5.
단계 4: 화합물 WX070의 합성
화합물 WX070의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.34 (br s, 3H), 8.18 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.74 (d, J=2.9 Hz, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 4H), 3.74 - 3.69 (m, 4H), 3.62 (br s, 2H)
실시예 33: WX072
Figure 112020005245305-pct01149
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01150
단계 1: 화합물 WX072-2의 합성
화합물 WX072-2의 합성은 실시예 30의 단계 1을 참조하였다, [M-99]+=340.3。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 14.47 - 14.97 (m, 1 H) 7.97 (d, J=8.00 Hz, 3 H) 7.31 - 7.56 (m, 6 H) 7.18 (br s, 2 H) 5.18 (s, 2 H)
단계 2: 화합물 WX072-3의 합성
화합물 WX072-3의 합성은 실시예 30의 단계 2의 합성 방법을 참조하였다, [M+H]+=424.2.
단계 3: 화합물 WX072-4의 합성
화합물 WX072-4의 합성은 실시예 30의 단계 3의 합성 방법을 참조하였다, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.90 (br s, 1H), 8.37 - 8.25 (m, 1H), 8.12 (br s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 5.99 - 5.88 (m, 2H), 3.71 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.99 - 0.84 (m, 2H), 0.07 - -0.04 (m, 8H).
단계 4: 화합물 WX072-5의 합성
화합물 WX072-5의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다, ESI m/z: [M+Na]+=344.5
단계 5: 화합물 WX072의 합성
화합물 WX072의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.30 (br s, 3H), 8.09 - 7.92 (m, 3H), 7.76 (br s, 1H), 7.46 - 7.22 (m, 1H), 7.16 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 4.78 - 4.64 (m, 2H), 3.62 (br d, J=4.4 Hz, 2H).
실시예 34: WX073
Figure 112020005245305-pct01151
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01152
단계 1: 화합물 WX073-2의 합성
화합물 WX073-1 (1.1 g, 4.85 mmol, 1 eq) 및 트리에틸아민(727.00 mg, 7.18 mmol, 1 mL, 1.48 eq)의 디클로로메탄 용액(10 mL)에 SEM-Cl(808.41 mg, 4.85 mmol, 858.18 uL, 1 eq)을 첨가하고, 수득물을 25oC에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 스핀건조하여 목적 화합물 WX073-2를 얻었다. ESI m/z : [M-TMS+O]-=300.1.
단계 2: 화합물 WX073-3의 합성
화합물 WX073-2 (400 mg, 1.12 mmol, 1 eq) 및 모르핀(107.34 mg, 1.23 mmol, 108.42 uL, 1.1 eq)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(2 mL)에 마이크로웨이브 하에 110oC에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 에틸아세테이트를 사용하여 희석하고(50 ml), 염수로 세척하고(30 mL Х 2) 무수황산나트륨으로 건조하고 스핀건조하여 목적 화합물 WX073-3을 얻었다. ESI m/z : [M+H]+=363.3
단계 3: 화합물 WX073-4의 합성
화합물 WX073-4의 합성은 실시예 8의 단계 1을 참조하였다, ESI m/z : [M-H]-=375.1.
단계 4: 화합물 WX073-5의 합성
화합물 WX073-5의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다, ESI m/z : [M+H]+=564.6.
단계 5: 화합물 WX073의 합성
화합물 WX073의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.42 (br s, 3H), 8.07 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.22 (m, 1H), 7.15 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 4.74 (br s, 2H), 3.74 (br s, 6H), 3.59 (br s, 7H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H)
실시예 35: WX074
Figure 112020005245305-pct01153
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01154
단계 1: 화합물 WX074-2의 합성
WX043-3 (3.8 g, 14.71 mmol, 1 eq), 트리에틸아민(2.98 g, 29.43 mmol, 4.10 mL, 2 eq) 및 WX074-1 (927.82 mg, 22.07 mmol, 927.82 uL, 1.5 eq)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(40 mL)에 HATU (8.39 g, 22.07 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 수득물을 25oC에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 150 mL 물을 사용하여 희석하고 에틸아세테이트로 추출하고(100 mL Х 3), 유기상을 포화식염수를 사용하여 세척하고(100 mL Х 3), 건조하고, 스핀건조하여 WX074-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)
단계 2: 화합물 WX074-3의 합성
WX074-2 (2.3 g, 8.15 mmol, 1 eq) 및 히드록실아민 히드로클로라이드(849.27 mg, 12.22 mmol, 1.5 eq)의 피리딘 용액(20 mL)을 110oC에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 1N 염산을 사용하여 pH를 2로 조절하였다. 에틸아세테이트로 추출하고(50 mL Х 2), 건조하고, 스핀건조하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼을 거쳐 정제(석유에테르/에틸아세테이트=10:1 내지 1:1)하여 WX074-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.29 (br s, 2H), 5.18 - 5.03 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.31 (s, 3H)
단계 3: 화합물 WX074-4의 합성
화합물 WX074-4의 합성은 실시예 30의 단계 3의 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z [M+H]+=178.2.
단계 4: 화합물 WX074-5의 합성
화합물 WX074-5의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z [M-tBu+H]+=309.
단계 5: 화합물 WX074의 합성
화합물 WX074의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 11H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.33 (br s, 1H), 7.96 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.23 (m, 1H), 7.20 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.75 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 3.62 (br s, 1H)
실시예 36: WX075
Figure 112020005245305-pct01155
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01156
단계 1: 화합물 WX075-1의 합성
화합물 WX062-2 (400 mg, 1.37 mmol, 1 eq)의 테트라히드로푸란 용액(5 mL)에 나트륨수소(82.37 mg, 2.06 mmol, 60% 순도, 1.5 eq)를 첨가하고, 이어서 요오드화메탄(233.85 mg, 1.65 mmol, 102.56 uL, 1.2 eq)을 첨가하고, 수득물을 25oC에서 12시간 동안 반응시켰다 반응액을 1 mL 물을 사용하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 희석하고(20 ml), 염수로 세척하고(10 mL Х 2), 무수황산나트륨으로 건조하고 스핀건조하고, 조 생성물을 컬럼을 거쳐 정제하여, 목적 화합물 WX075-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.56 (m, 1H), 7.58 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 5.16 - 5.10 (m, 2H), 4.00 - 3.83 (m, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.19 - 0.95 (m, 4H)
단계 2: 화합물 WX075-2의 합성
화합물 WX075-2의 합성은 실시예 30의 단계 3의 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z [M+H]+=216.3.
단계 3: 화합물 WX075-3의 합성
화합물 WX075-3의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.82 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.19 - 6.92 (m, 4H), 4.46 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 3H), 3.77 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.12 - 0.90 (m, 4H)
단계 4: 화합물 WX075의 합성
화합물 WX075의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.31 (br s, 3H), 7.90 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.36 (br s, 2H), 4.68 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.10 (m, 1H), 1.15 - 0.97 (m, 4H)
실시예 37: WX076
Figure 112020005245305-pct01157
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01158
단계 1: 화합물 WX076-1의 합성
합성 화합물 WX075-3을 분리하여 이성질체 화합물 WX076-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.69 - 7.62 (m, 2H), 6.98 (s, 4H), 4.51 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.95 - 0.77 (m, 4H)
단계 2: 화합물 WX076의 합성
화합물 WX076의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.42 (br s, 3H), 7.74 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.32 (br s, 4H), 4.76 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.05 - 0.86 (m, 4H).
실시예 38: WX077
Figure 112020005245305-pct01159
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01160
단계 1: 화합물 WX077-1의 합성
화합물 WX0074 (50 mg), 피리딘(19.95 mg) 및 트리메틸아세틸클로라이드(30.42 mg)의 톨루엔 혼합물(2.00 ml)을 질소 보호 하에 80oC에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 스핀건조하고, 수득 잔류물을 실리카겔 컬럼을 거쳐 정제(석유에테르/에틸아세테이트 10:1→5:1→1:1)하여 WX077-1을 얻었다, ESI m/z: [M+1]=382.2.
단계 2: 화합물 WX077-2의 합성
화합물 WX077-2의 합성은 실시예 30의 단계 3의 합성 방법을 참조하였다. WX077-1,ESI m/z: [M+1]=262.3.
단계 3: 화합물 WX077-3의 합성
화합물 WX077-3의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다. ESI m/z: [M-56]=393.2
단계 4: 화합물 WX077의 합성
화합물 WX077의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6). ppm: 1.41 (9H); 3.62 (2H, ); 4.69-4.79 (2H); 7.11 (2H, J=8.8 Hz); 7.25-7.47 (1H); 7.98-8.11 (2H); 8.27 (3H, ); 11.35 (1H,)
실시예 39: WX100
Figure 112020005245305-pct01161
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01162
단계 1: 화합물 WX100-2의 합성
화합물 WX100-2의 합성은 실시예 16의 단계 1을 참조하였다, ESI m/z : [M+H]+=395.3.
단계 2: 화합물 WX100-3의 합성
화합물 WX100-3의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다, ESI m/z : [M+H]+=582.3
단계 3: 화합물 WX100의 합성
화합물 WX100의 합성은 실시예 1의 단계 5를 참조하였다, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.20 - 3.37 (m, 2 H) 3.75 - 3.92 (m, 8 H) 4.72 (d, J=3.01 Hz, 2 H) 6.98 (dd, J=8.72, 2.32 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.22 - 7.45 (m, 1 H) 7.89 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 8.29 (br s, 2 H).
실시예 40: WX079
Figure 112020005245305-pct01163
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01164
단계 1: 화합물 WX079-3의 합성
화합물 WX079-2 (1.12 g)의 메탄올(10 ml) 용액에 아세트산(600.52 mg) 및 WX079-1 (1.36 g)을 첨가하였다. 수득물을 25 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축 스핀건조하여 WX079-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 9.90 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.59 (br s, 2H)
단계 2: 화합물 WX079-4의 합성
0oC에서 WX079-3 (1.93 g)의 아세트산(10 ml) 용액에 브롬(2.16 g) 및 아세트산나트륨(1.64 g)을 적가하였다. 수득물을 25 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물을 사용하여 희석하고(60 ml), 에틸아세테이트로 추출하였다(30 ml Х 2). 유기상을 합하고 10% Na2S2O3을 사용하여 세척하고(30ml Х 2), 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 스핀건조하여 WX079-4를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.85 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 3.90 - 3.88 (m, 2H), 3.52 (s, 1H)
단계 3: 화합물 WX079-5의 합성
화합물 WX0079-4 (500 mg)를 아세토니트릴(5.00 ml)에 녹이고 0oC에서 이소아밀아질산염(919.1 mg) 및 구리브로마이드(1.75 g)을 첨가하고 반응액을 25oC에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물(20 ml)에 붓고 에틸아세테이트(20 ml)로 3회 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 스핀건조하고, 수득 잔류물을 실리카겔 컬럼을 거쳐 정제(석유에테르/에틸아세테이트 10:1→5:1→1:1)하여 WX079-5를 얻었다, ESI m/z: [M+1]=255.2.
단계 4: 화합물 WX079-6의 합성
화합물 WX0079-5 (300 mg), 시클로프로필아민(671.52 mg), 에틸아세테이트(760.05 mg)을 테트라히드로푸란(5.00 ml)에 녹이고 70oC에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 스핀건조하여, WX079-6를 얻었다, ESI m/z: [M+1]=232.2.
단계 5: 화합물 WX079-7의 합성
화합물 WX079-7의 합성은 실시예 1의 단계 3을 참조하였다. WX079-7,ESI m/z: [M+1]=218.1.
단계 6: 화합물 WX079-8의 합성
화합물 WX079-8의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다. WX079-8,ESI m/z: [M+1]=405.3
단계 7: 화합물 WX079의 합성
화합물 WX079의 합성은 실시예 1의 단계 5를 참조하였다. WX079,1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ppm: 0.58-0.67 (m, 2H); 0.72-0.80 (m, 2H); 2.70 (dd, 1H, J=3.5, 6.7 Hz); 3.59 (d, 2H, J=4.6 Hz); 4.75 (d, 2H, J=2.6 Hz); 7.18 (d, 2H, J=8.8 Hz); 7.22-7.47 (m, 1H); 7.77 (d, 2H, J=8.9 Hz); 8.45 (s, 3H); 9.03 (s, 1H).
실시예 41: WX080
Figure 112020005245305-pct01165
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01166
단계 1: 화합물 WX080-2의 합성
WX080-1 (1.1 g), N,N-디이소프로필에틸아민(1.25 g), 요오드화칼륨(402.55 mg)의 아세토니트릴 혼합물(10 ml)에 p-메톡시벤질클로라이드(759.55 mg)을 첨가하였다. 수득물을 80oC　에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 스핀건조하고, 수득물을 100 ml 에틸아세테이트를 사용하여 희석하고 물을 사용하여 세척하고(20ml Х 2), 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 스핀건조하여 WX080-1을 얻었다. ESI m/z: [M-H]+= 348.1.
단계 2: 화합물 WX080-3의 합성
화합물 WX080-3의 합성은 실시예 40의 단계 4를 참조하였다. [M-H]+= 335.2 ESI m/z: [M+H]+= 325.2.
단계 3: 화합물 WX080-4의 합성
화합물 WX080-4의 합성은 실시예 16의 단계 1을 참조하였다. ESI m/z: [M+H]+= 335.1
단계 4: 화합물 WX080-5의 합성
화합물 WX080-5의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z: [M+H]+= 524.4
단계 5: 화합물 WX080의 합성
화합물 WX080의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.86 (br s, 1H), 8.38 (br s, 3H), 7.98 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.44 (br s, 3H), 7.19 - 7.08 (m, J=7.8 Hz, 2H), 6.93 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 5.23 (br s, 2H), 4.72 (br s, 2H), 3.98 - 3.70 (m, 2H), 2.93 (br s, 1H), 0.83 (br s, 2H), 0.71 (br s, 2H)
실시예 42: WX081
Figure 112020005245305-pct01167
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01168
단계 1: 화합물 WX081-1의 합성
화합물 WX081-1의 합성은 실시예 40의 단계 4를 참조하였다. ESI m/z: [M+H]+ = 335.2
단계 2: 화합물 WX081-2의 합성
화합물 WX081-2의 합성은 실시예 16의 단계 1을 참조하였다. [M-H]- = 345.1
단계 3: 화합물 WX081-3의 합성
화합물 WX081-4의 합성은 실시예 1의 단계 4에서 볼 수 있다. ESI m/z: [M+H]+ = 534.5.
단계 4: 화합물 WX081의 합성
화합물 WX081-5의 합성은 실시예 1의 단계 5를 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ = 7.71 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.21 - 6.97 (m, 1H), 4.63 (d, J=3.3 Hz, 2H), 4.64 - 4.62 (m, 1H), 4.64 - 4.62 (m, 1H), 4.64 - 4.62 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 0.87 - 0.76 (m, 2H), 0.71 - 0.58 (m, 2H)
실시예 43: WX082
Figure 112020005245305-pct01169
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01170
단계 1: 화합물 WX082-2의 합성
90oC에서 p-메톡시벤조니트릴(798.88 mg) 및 탄산수소나트륨(756.06 mg)의 톨루엔 혼합물(2 ml)에 WX082-1 (608.50 mg)의 톨루엔 용액(2 ml)을 첨가하였다. 수득물을 90oC에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고 스핀건조하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼을 거쳐 정제(석유에테르/에틸아세테이트 20:1→15:1→10:1)하여 WX082-2를 얻었다. ESI m/z: [M+H]+ = 255.2.
단계 2: 화합물 WX082-3의 합성
화합물 WX082-2 (0.15 g)를 시클로프로필아민(2.5 ml)에 녹이고, 마이크로웨이브 120oC에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 증발건조시키고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼을 거쳐 정제(석유에테르/에틸아세테이트 20:1→15:1→10:1)하여 WX082-3을 얻었다. ESI m/z: [M+H]+ = 232.3.
단계 3: 화합물 WX082-4의 합성
화합물 WX082-4의 합성은 실시예 1의 단계 3의 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z: [M+H]+ = 218.3.
단계 4: 화합물 WX082-5의 합성
화합물 WX082-5의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z: [M+H]+ = 405.4.
단계 5: 화합물 WX082의 합성
화합물 WX082의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6). ppm: 0.45-0.55 (m, 2H); 0.57-0.76 (m, 2H); 2.40-2.45 (m, 1H,); 3.65 (s, 2H, ); 4.74 (d, 2H, J=3.1 Hz); 7.21 (d, 2H, J=8.9 Hz); 7.24 (d, 1H, J=2.4 Hz); 7.26-7.49 (m, 1H); 7.97 (d, 2H, J=8.9 Hz); 8.18 (brs, 3H, )
실시예 44: WX083
Figure 112020005245305-pct01171
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01172
단계 1: 화합물 WX083-2의 합성
화합물 WX083-1 (500 mg)을 히드라진수화물(1.52 g)에 녹이고 70oC에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 증발건조시켜 WX083-2를 얻었다. ESI m/z: [M+H]+ = 117.2.
단계 2: 화합물 WX083-3의 합성
화합물 WX083-3의 합성은 실시예 22의 단계 1을 참조하였다. ESI m/z: [M+H]+ = 308.1
단계 3: 화합물 WX083-4의 합성
화합물 WX083-4의 합성은 실시예 22의 단계 2를 참조하였다. ESI m/z: [M+H]+ = 438.4
단계 4: 화합물 WX083-5의 합성
화합물 WX083-5의 합성은 실시예 22의 단계 3의 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z: [M+H]+ = 348.3
단계 5: 화합물 WX083-6의 합성
화합물 WX083-6의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z: [M+H]+ =535.3
단계 6: 화합물 WX083의 합성
화합물 WX083의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) ppm： 3.36-3.47 (1H); 3.63 (2H, , J=4.8 Hz); 3.74-3.87 (2H); 4.00-4.15 (2H); 4.72 (3H, J=2.9 Hz); 7.16 (2H, J=8.9 Hz); 7.22-7.56 (1H); 8.04 (2H,J=8.7 Hz); 8.30 (3H)
실시예 45: WX122
Figure 112020005245305-pct01173
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01174
단계 1: 화합물 WX122-2의 합성
WX122-1 (4 g)을 DMF(100 ml)에 녹이고, 온도를 0oC까지 낮추었다. NaH(846.3 mg)을 여러 번 나누어 첨가하였다. 이 과정에서 가스가 생성되었고, 0.5시간 후, MeI(2.6 g)을 반응액에 천천히 적가하고, 실온 25oC로 천천히 올려 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 용액(300 ml)에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고(50mlХ3), 유기상을 포화염화나트륨 용액을 사용하여 세척하였다(100 ml). 유기상을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축하였다. 이 화합물을 바로 다음 단계에 사용하였으며, 정제는 필요하지 않았다. ESI m/z: [M+H]+= 242
단계 2: 화합물 WX122-3의 합성
화합물 WX122-3의 합성은 실시예 34의 단계 2를 참조하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.83（m, 4H）,3.69 (s, 3H), 3.20(m, 4H).
단계 3: 화합물 WX122-4의 합성
화합물 WX122-4의 합성은 실시예 16의 단계 1의 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z: [M+H]+= 261.
단계 4: 화합물 WX122-5의 합성
화합물 WX122-5의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z: [M+H]+ = 448
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.87 - 7.89 (m, 2 H) 6.85 - 6.88 (m, 2 H) 6.59 - 6.79 (m, 1 H) 4.40-4.41 (br d, J=4Hz, 2 H) 3.94 (br d, J=8Hz, 2 H) 3.79 - 3.80 (m, 4 H) 3.68 (s, 3 H) 3.16 - 3.18(m, 4 H) 1.35 (s, 9 H)
단계 5: 화합물 WX122의 합성
화합물 WX122의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z: [M+H]+= 348。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.33 (br s, 3H), 7.88-7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23-7.44 (d, J=82.4Hz, 1H),7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.68 (br s, 2H), 3.76 (m,1H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.21 (m, 4H)
실시예 46: WX085
Figure 112020005245305-pct01175
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01176
단계 1: 화합물 WX085-2의 합성
에틸시클로부탄카르복실레이트(10 g) 및 히드라진수화물(11.96 g, 순도 98%)을 무수에탄올(15 ml)에 녹이고 반응액을 78oC에서 가열하여 10시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 산여물을 소량의 에틸아세테이트를 사용하여 슬러리화하고, 여과하고, 필터케이크를 건조하여 조 생성물 WX085-2를 얻었다. 추가적인 정제는 필요하지 않았다.
단계 2: 화합물 WX085-3의 합성
BB-8 (2.78 g) 및 T에틸아세테이트(1.01 g)을 메탄올(20 ml)에 녹이고, 실온 하에 WX085-2 (1.14 g)를 첨가하고, 70oC에서 12시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 제거하고, 잔여물을 30 ml 에틸아세테이트를 사용하여 현탁시키고, 고체가 나타나면, 여과하고, 필터케이크를 소량의 에틸아세테이트를 사용하여 세척하고, 건조하여, WX085-3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83 - 2.16 (m, 3 H) 2.29 - 2.39 (m, 4 H) 5.18 (s, 2 H) 7.16 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 7.41 (t, J=7.28 Hz, 2 H) 7.46 - 7.50 (m, 2 H) 7.96 (d, J=8.53 Hz, 2 H).
단계 3: 화합물 WX085-4의 합성
WX085-3 (2.2 g)을 무수 DMF(20 ml)에 녹이고, 0oC에서 나트륨수소(317 mg)를 첨가하고, 25oC에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 시스템을 0oC까지 낮추고, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(1.55 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 ml 물에 붓고, 에틸아세테이트를 사용하여 추출였다(2Х50 ml). 유기상을 건조하고, 용매를 감압 제거한 후 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 정제하여 WX085-4를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.02 (s, 8 H) 0.88 - 0.93 (m, 2 H) 1.94 - 2.18 (m, 2 H) 2.34 - 2.46 (m, 2 H) 2.49 - 2.64 (m, 2 H) 3.58 - 3.64 (m, 2 H) 3.71 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 5.11 (s, 2 H) 5.38 (s, 2 H) 7.03 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.32 - 7.47 (m, 5 H) 8.04 (d, J=9.03 Hz, 2 H).
단계 4: 화합물 WX085-5의 합성
WX085-4 (760 mg) 및 팔라듐-탄소 촉매(583.43 mg, 순도 5%)를 메탄올(20 mg)에 첨가하고, 수소 분위기(15 psi) 하에 45oC에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 여과하고, 여과액을 감압하여 용매를 제거하여 WX085-5를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.92 - 7.97 (m, 2 H) 6.85 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 5.37 - 5.40 (m, 2 H) 3.75 - 3.82 (m, 1 H) 3.58 - 3.64 (m, 2 H) 2.51 - 2.60 (m, 2 H) 2.38 - 2.44 (m, 2 H) 2.03 - 2.14 (m, 2 H) 0.86 - 0.93 (m, 2 H) -0.03 (s, 8 H).
단계 5: 화합물 WX085-6의 합성
WX085-5 (580 mg) 및 BB-7 (375.47 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 녹이고, 실온 하에 탄산세슘(546.95 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25oC에서 교반하여 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물은 30 ml 물에 붓고, 60 ml 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하였다. 유기상은 용매를 제거하여, 조 생성물 WX085- 6를 얻었으며, 추가적인 정제를 거치지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다. ESI m/z [M+H]+=533.2
단계 6: 화합물 WX085의 합성
0oC에서 화합물 WX085-6 (845 mg)을 에틸아세테이트 염화수소 용액(10 ml, 농도 4M)에 첨가하고, 반응 혼합물을 25oC에서 2시간 동안 교반하였다. 대량의 백색 고체가 나타났으며, 여과하고, 필터케이크를 건조한 후 제조용 크로마토그래피를 거쳐 정제하여 WX085를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (br s, 3 H) 8.07 (br d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.22 - 7.47 (m, 1 H) 7.15 (br d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.73 (br s, 2 H) 3.75 (dt, J=16.94, 8.34 Hz, 1 H) 3.60 (br d, J=3.51 Hz, 2 H) 2.39 - 2.46 (m, 2 H) 2.34 (br d, J=8.53 Hz, 2 H) 1.84 - 2.12 (m, 2 H).
실시예 47: WX086
Figure 112020005245305-pct01177
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01178
단계 1: 화합물 WX086-2의 합성
WX086-1 (2 g)을 2-메틸테트라히드로푸란(40 ml)에 녹이고, 0oC까지 온도를 낮추고, 로손시약(6.49 g)을 여러 번 나누어 첨가하고 30oC까지 자연적으로 온도를 올리고 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물(100 ml)에 붓고, 탄산수소나트륨 고체를 가하여 PH=8로 조절하고, 에틸아세테이트(100 ml)로 3회 추출하고, 유기층을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 증발건조하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물은 자동 컬럼 기계를 통해 분리(기울기 용리: 이동상 석유에테르:이동상 에틸아세테이트=0:1 내지 2:3)하고, 정제하여 WX086-2를 얻었다. ESI m/z [M+H]+=154.2.
단계 2: 화합물 WX086-3의 합성
WX086-2 (1 g)를 탄산수소나트륨 용액(20 ml) 및 DCM(40 ml)의 혼합액에 첨가하고 0oC까지 온도를 낮추고, 클로로아세틸클로라이드(1.11 g)를 적가하고, 반응은 자연적으로 30oC까지 상승하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(100 ml)에 붓고, 에틸아세테이트(100 ml)로 3회 추출하고, 유기상을 합하고, 포화식염수(100 ml)로 1회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 스핀건조하여, 조 생성물을 얻었다. 조 생성물은 에틸아세테이트(30 ml)를 거치고, 석유에테르(30 ml)로 슬러리화하고, 정제하였다. WX086-3를 얻었다. ESI m/z [M+H+=194.3.
단계 3: 화합물 WX086-4의 합성
WX086-3 (1.00 g), 테트라부틸암모늄브로마이드(4.00 g)을 아세토니트릴(20 ml)에 녹이고, 반응액을 0oC까지 온도를 낮추고, 옥시염화인(2.89 ml)을 적가하고 0.5시간 동안 교반하고, 80oC에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 얼음물(80 ml)에 붓고, 에틸아세테이트(80 ml)로 3회 추출하고, 유기상을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 증발건조하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물은 자동 컬럼 기계를 거쳐 분리(기울기 용리: 석유에테르/에틸아세테이트=0:1 내지 2:1)하고, 정제하여 생성물을 얻었다. WX086-4를 얻었다. ESI m/z [M+H]+=256.1/258.1.
단계 4: 화합물 WX086-5의 합성
WX086-4　, BINAP (145.87 mg), 모르핀(204.09 mg), 팔라듐아세테이트(52.59 mg), 탄산칼륨(323.77 mg)의 DMF(5 ml) 용액을 마이크로웨이브관에 첨가하고, 110oC에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물(30 ml)에 붓고, 에틸아세테이트(30 ml)로 3회 추출하고, 유기층을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 증발건조하여, 조 생성물을 얻었다. 조 생성물은 자동 컬럼 기계를 통해 분리(기울기 용리: 석유에테르/에틸아세테이트=0:1 내지 1:5)하고, 정제하여 생성물을 얻었다. WX086-5를 얻었다. ESI m/z [M+H]+=263.3.
단계 5: 화합물 WX086-6의 합성
화합물 WX086-6의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z [M+H]+=450.4.
단계 6: 화합물 WX086의 합성
화합물 WX086의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.39 - 7.14 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 4.60 (br d, J=2.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.24 - 3.01 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H)。19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ =121.677.
실시예 48: WX087
Figure 112020005245305-pct01179
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01180
단계 1: 화합물 WX087-2의 합성
25oC 하에, 기질 WX087-1 (300.0 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(663.1 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸(467.4 mg)을 DMF(6 ml)에 녹이고, 25oC에서 2시간 동안 교반하였다. 0oC 하에, 상기 반응액을 NH2NH2.H2O (144.3 mg) 및 MeCN (6 mg)의 혼합 용액에 부었다. 0oC에서 1시간 동안 계속하여 교반한 후, 25oC까지 올리고 다시 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3의 포화용액(20 ml)에 천천히 붓고, 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고(10 ml Х3), 유기상을 포화염화나트륨 용액을 사용하여 세척하고(20 ml), 유기상을 합하고 무수황산나트륨을 사용하여 건조하고, 여과하고, 감압 농축하였다. 수득된 조 생성물을 바로 다음 반응에 사용하였으며, 정제를 필요하지 않았다.
단계 2: 화합물 WX087-3의 합성
화합물 WX087-3의 합성은 실시예 22의 단계 1을 참조하였다.
단계 3: 화합물 WX087-4의 합성
화합물 WX087-4의 합성은 실시예 22의 단계 2를 참조하였다. ESI m/z [M+1]+=440.
단계 4: 화합물 WX087-5의 합성
화합물 WX087-5의 합성은 실시예 22의 단계 3을 참조하였다.
단계 5: 화합물 WX087-6의 합성
화합물 WX087-6의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다. ESI m/z [M+1]+=537
단계 6: 화합물 WX087의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.36 (br s, 2 H) 7.97 (d, J=8.0Hz, 2 H) 7.22 - 7.46 (d, J=80.0Hz, 1H) 7.13 (d, J=8.0Hz, 2 H) 4.71 (d, J=4.0Hz, 2 H) 3.61 (d, J=4.0Hz, 2 H) 1.46 - 1.57 (m, 2 H) 1.21 - 1.31 (m, 2 H)
실시예 49: WX088
Figure 112020005245305-pct01181
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01182
단계 1: 화합물 WX088-2의 합성
화합물 WX088-2의 합성은 실시예 46의 단계 1을 참조하였다.
단계 2: 화합물 WX088-3의 합성
BB-8 (2.78 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.29 g)을 메탄올(20 ml)에 용해시키고, 실온 하에 WX088-2 (1.14 g)을 첨가하고, 70oC에서 12시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 제거하고, 잔여물을 고속컬럼크로마토그래피를 거쳐 정제하여 WX088-3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.86 (d, J=9.03 Hz, 2 H) 7.31 - 7.47 (m, 5 H) 7.05 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.76 (t, J=53.21 Hz, 1 H) 5.34 (br s, 1 H) 5.11 (s, 2 H).
단계 3: 화합물 WX088-4의 합성
화합물 WX088-4의 합성은 실시예 46의 단계 3을 참조하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.00 - 8.03 (m, 1 H) 7.85 - 7.90 (m, 1 H) 7.43 - 7.45 (m, 1 H) 7.30 - 7.45 (m, 4 H) 6.99 - 7.08 (m, 2 H) 6.56 - 6.90 (m, 1 H) 5.45 - 5.63 (m, 2 H) 5.10 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 3.57 - 3.84 (m, 2 H) 0.89 - 0.99 (m, 2 H) -0.03 (d, J=11.04 Hz, 9 H).
단계 4: 화합물 WX088-5의 합성
화합물 WX088-5의 합성은 실시예 46의 단계 4를 참조하였다. ESI m/z [M+1]+=342.
단계 5: 화합물 WX088-6의 합성
화합물 WX088-6의 합성은 실시예 46의 단계 5를 참조하였다. ESI m/z [M+1]+=529 and 551.
단계 6: 화합물 WX088의 합성
화합물 WX088의 합성은 실시예 46의 단계 6을 참조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (br s, 3 H) 8.04 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.93 - 7.47 (m, 4 H) 4.74 (d, J=3.01 Hz, 2 H) 3.60 (br d, J=5.02 Hz, 2 H)
실시예 50: WX089
Figure 112020005245305-pct01183
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01184
단계 1: 화합물 WX089-2의 합성
화합물 WX089-2의 합성은 실시예 22의 단계 1을 참조하였다, ESI m/z [M+1]+=308.4.
단계 2: 화합물 WX089-3의 합성
화합물 WX089-3의 합성은 실시예 37의 단계 1의 합성 방법을 참조하였다, ESI m/z [M+1]+=322.4.
단계 3: 화합물 WX089-4의 합성
화합물 WX089-4의 합성은 실시예 22의 단계 3의 합성 방법을 참조하였다, ESI m/z [M+1]+=232.4
단계 4: 화합물 WX089-5의 합성
화합물 WX089-5의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다, ESI m/z [M+1]+=419.
단계 5: 화합물 WX089의 합성
화합물 WX089의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.30 (br s, 3H), 7.75 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.73 (d, J=3.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (br s, 2H), 1.34 (s, 9H)。19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ =122.505.
실시예 51: WX090
Figure 112020005245305-pct01185
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01186
단계 1: 화합물 WX090의 합성
합성 화합물 WX089-5를 분리하여 이성질체 화합물 WX090-1을 얻었다. ESI m/z [M+1]+=419.
단계 2: 화합물 WX090의 합성
화합물 WX090의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.27 (br s, 3H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.19 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.66 (d, J=3.3 Hz, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 4H), 3.63 - 3.62 (m, 2H), 1.52 - 1.33 (m, 9H).
실시예 52: WX091
Figure 112020005245305-pct01187
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01188
단계 1: 화합물 WX091-2의 합성
화합물 WX091-2의 합성은 실시예 27의 단계 1을 참조하였다, ESI m/z : [M+H]+=334.4.
단계 2: 화합물 WX091-3의 합성
화합물 WX091-3의 합성은 실시예 22의 단계 3을 참조하였다, ESI m/z : [M+H]+=244.3
단계 3: 화합물 WX091-4의 합성
화합물 WX091-4의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.97 - 1.13 (m, 4 H) 1.33 (s, 9 H) 1.46 (d, J=6.53 Hz, 6 H) 2.33 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 3.76 (br d, J=4.02 Hz, 2 H) 4.46 (d, J=3.14 Hz, 2 H) 4.86 (dt, J=13.14, 6.54 Hz, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H) 7.82 - 7.91 (m, 2 H)..
단계 4: 화합물 WX091의 합성
화합물 WX091의 합성은 실시예 1의 단계 5를 참조하였다, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 - 1.19 (m, 4 H) 1.48 (d, J=6.53 Hz, 6 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 3.61 (br d, J=4.39 Hz, 2 H) 4.69 (d, J=3.01 Hz, 2 H) 4.91 (dt, J=13.11, 6.49 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.91 Hz, 2 H) 7.19 - 7.50 (m, 1 H) 7.96 (d, J=8.66 Hz, 2 H) 8.37 (br s, 3 H) 8.29 - 8.49 (m, 1 H).
실시예 53: WX092
Figure 112020005245305-pct01189
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01190
단계 1: 화합물 WX092-2의 합성
화합물 WX092-2의 합성은 실시예 22의 단계 1을 참조하였다, ESI m/z : [M-H]-=320.3.
단계 2: 화합물 WX092-3의 합성
화합물 WX092-3의 합성은 실시예 22의 단계 3을 참조하였다, ESI m/z : [M+H]+=230.3
단계 3: 화합물 WX092-4의 합성
화합물 WX092-4의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.01 - 1.08 (m, 3 H) 1.34 (s, 9 H) 1.37 - 1.46 (m, 1 H) 1.37 - 1.46 (m, 1 H) 1.37 - 1.46 (m, 1 H) 1.41 (t, J=7.22 Hz, 4 H) 2.17 - 2.23 (m, 1 H) 3.77 (br d, J=3.89 Hz, 2 H) 4.29 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 4.47 (d, J=3.14 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.84 - 7.89 (m, 1 H) 7.84 - 7.89 (m, 1 H) 8.23 (br s, 1 H).
단계 4: 화합물 WX092의 합성
화합물 WX092의 합성은 실시예 1의 단계 5를 참조하였다, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.13 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 2.21 (br s, 1 H) 3.57 - 3.59 (m, 2 H) 4.29 (q, J=7.45 Hz, 2 H) 4.66 (br s, 2 H) 7.06 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.21 - 7.46 (m, 1 H) 7.90 (br d, J=8.28 Hz, 2 H) 8.23 (br s, 3 H)
실시예 54: WX093
Figure 112020005245305-pct01191
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01192
단계 1: 화합물 WX093-2의 합성
화합물 WX093-2의 합성은 실시예 16의 단계 1 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z [M+1]+=360.3, 362.3
단계 2: 화합물 WX093-3의 합성
화합물 WX093-3의 합성은 실시예 16의 단계 1 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z [M+1]+=374.3
단계 3: 화합물 WX093-4의 합성
화합물 WX093-4의 합성은 실시예 22의 단계 3 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z [M+1]+=376.4
단계 4: 화합물 WX093-5의 합성
화합물 WX093-5의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z [M+1]+=563.5
단계 5: 화합물 WX093의 합성
화합물 WX093의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)ppm: 1.73-2.02 (4H); 3.18 (1H, ); 3.47 (2H, J=11.4 Hz); 3.63 (2H, ); 3.93 (2H, J=10.7 Hz); 4.69 (2H, ); 7.17 (2H, J=7.8 Hz); 7.21-7.46 (1H); 8.01 (2H, J=8.0 Hz)
실시예 55: WX094
Figure 112020005245305-pct01193
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01194
단계 1: 화합물 WX094-2의 합성
화합물 WX094-2의 합성은 단편 BB-7 단계 1의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z : [M+H]+=228.2.
단계 2: 화합물 WX094-3의 합성
화합물 WX094-3의 합성은 단편 BB-7의 단계 2의 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z [M+H]+=261.1.
단계 3: 화합물 WX094-4의 합성
화합물 WX094-4의 합성은 실시예 22의 단계 1을 참조하였다, ESI m/z[M+H]+=310.34.
단계 4: 화합물 WX094-5의 합성
화합물 WX094-5의 합성은 실시예 22의 단계 2의 합성 방법을 참조하였다, ESI m/z [M+H]+=440.3.
단계 5: 화합물 WX094-6의 합성
화합물 WX094-6의 합성은 실시예 22의 단계 3의 합성 방법을 참조하였다, ESI m/z [M+H]+=350.2
단계 6: 화합물 WX094-7의 합성
화합물 WX094-7의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다, ESI m/z [M+H]+=537.3.
단계 7: 화합물 WX094의 합성
화합물 WX089의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.23 (m, 4 H) 2.06 - 2.25 (m, 1 H) 3.60 (br d, J=4.89 Hz, 2 H) 4.75 (d, J=3.01 Hz, 2 H) 7.00 (dd, J=8.72, 2.32 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=12.67, 2.26 Hz, 1 H) 7.23 - 7.48 (m, 1 H) 7.95 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 8.40 (br s, 3 H).
실시예 56: WX095
Figure 112020005245305-pct01195
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01196
단계 1: 화합물 WX095-1의 합성
화합물 WX095-1의 합성은 실시예 16의 단계 1 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z [M+1]+=246.2.
단계 2: 화합물 WX095-2의 합성
화합물 WX095-2의 합성은 실시예 16의 단계 1 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z [M+1]+=258.4.
단계 3: 화합물 WX095-3의 합성
화합물 WX095-3의 합성은 실시예 22의 단계 3 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z [M+1]+=260.4
단계 4: 화합물 WX095-4의 합성
화합물 WX095-4의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z [M+1]+=447.4
단계 5: 화합물 WX095의 합성
화합물 WX095의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ = 7.81 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.24 - 6.95 (m, 3H), 4.65 (br d, J=2.9 Hz, 2H), 4.05 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.66 - 3.43 (m, 3H), 1.91 (br d, J=2.5 Hz, 4H)
실시예 57: WX096
Figure 112020005245305-pct01197
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01198
단계 1: 화합물 WX096-2의 합성
화합물 WX096-2의 합성은 실시예 22의 단계 1을 참조하였다, ESI m/z : [M+H]+=328.3.
단계 2: 화합물 WX096-3의 합성
화합물 WX096-3의 합성은 실시예 22의 단계 2의 합성 방법을 참조하였다, ESI m/z [M+H]+=458.4.
단계 3: 화합물 WX096-4의 합성
화합물 WX096-4의 합성은 실시예 22의 단계 3의 합성 방법을 참조하였다, ESI m/z [M+H]+=368.4
단계 4: 화합물 WX096-5의 합성
화합물 WX096-5의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다, ESI m/z [M+H]+=555.5.
단계 5: 화합물 WX096의 합성
화합물 WX096의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1HNMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.98 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.42 - 7.16 (m, 3H), 4.74 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.16 (dt, J=8.0, 11.1 Hz, 1H), 2.36 - 2.14 (m, 2H)
실시예 58: WX097
Figure 112020005245305-pct01199
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01200
단계 1: 화합물 WX097-1의 합성
화합물 WX096-4를 합성할 때 WX097-1를 얻었다. ESI m/z [M+H]+=334.4
단계 2: 화합물 WX097-2의 합성
화합물 WX097-2의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z [M+H]+=539.6
단계 3: 화합물 WX097의 합성
화합물 WX097의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.99 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.16 (m, 3H), 4.74 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.01 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H)
실시예 59: WX098
Figure 112020005245305-pct01201
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01202
단계 1: 화합물 WX098-1의 합성
화합물 WX098-1의 합성은 실시예 27의 단계 1을 참조하였다, ESI m/z : [M+H]+=324.2.
단계 2: 화합물 WX098-2의 합성
화합물 WX098-2의 합성은 실시예 22의 단계 3을 참조하였다, ESI m/z : [M+H]+=234.1
단계 3: 화합물 WX098-3의 합성
화합물 WX098-3의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다, [M+H]+=421.3
단계 4: 화합물 WX098의 합성
화합물 WX098의 합성은 실시예 1의 단계 5를 참조하였다, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 - 1.14 (m, 4 H) 2.10 - 2.26 (m, 1 H) 3.60 (br d, J=4.39 Hz, 2 H) 3.68 - 3.69 (m, 1 H) 3.68 (s, 1 H) 3.68 - 3.68 (m, 1 H) 3.92 (s, 1 H) 3.89 - 3.89 (m, 1H) 3.92 - 3.94 (m, 1 H) 3.92 - 3.93 (m, 1 H) 4.59 - 4.87 (m, 2 H) 6.86 - 7.08 (m, 2 H) 7.20 - 7.47 (m, 1H) 7.85 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 8.33 (br s, 3 H).
실시예 60: WX099
Figure 112020005245305-pct01203
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01204
단계 1: 화합물 WX099-2의 합성
화합물 WX099-2의 합성은 실시예 16의 단계 1을 참조하였다, ESI m/z : [M+H]+=413.2.
단계 2: 화합물 WX099-3의 합성
화합물 WX099-3의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다, ESI m/z : [M+H]+=600.4
단계 3: 화합물 WX099의 합성
화합물 WX099의 합성은 실시예 1의 단계 5를 참조하였다, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.29 - 3.44 (m, 2 H) 3.82 (br s, 8 H) 4.75 (br s, 2 H) 6.98 (br d, J=9.70 Hz, 2 H) 7.23 - 7.51 (m, 1 H) 8.32 (br s, 2 H).
실시예 61: WX101
Figure 112020005245305-pct01205
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01206
단계 1: 화합물 WX101-2의 합성
화합물 WX101-1을 MeOH (5 ml)에 녹이고, 0oC에서 히드라진수화물(510.20 mg)을 첨가하고, 반응을 30oC에서 25시간 동안 교반하였다. 감압 농축하여, 조 생성물을 얻었다. 석유에테르:메틸 tert-부틸에테르 1:1(10 ml)를 통해 슬러리화 정제하여, 목적 화합물 WX101-2를 얻었다. ESI m/z : [M+H]+=141.1
단계 2: 화합물 WX101-3의 합성
화합물 WX101-3의 합성은 실시예 22의 단계 1을 참조하였다, ESI m/z : [M+H]+= 334.4.
단계 3: 화합물 WX101-4의 합성
화합물 WX101-4의 합성은 실시예 22의 단계 2의 합성 방법을 참조하였다, ESI m/z [M+H]+=464.4.4.
단계 4: 화합물 WX101-5의 합성
화합물 WX101-5의 합성은 실시예 22의 단계 3의 합성 방법을 참조하였다, ESI m/z [M+H]+= 374.3 단계 4: 화합물 WX101-6의 합성
화합물 WX101-6의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다, ESI m/z [M+H]+= 561.5.
단계 5: 화합물 WX101의 합성
화합물 WX101의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 (br s, 3H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 3.85 (br s, 3H), 3.66 (br s, 3H)
실시예 62: WX102
Figure 112020005245305-pct01207
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01208
단계 1: 화합물 WX102-2의 합성
WX102-1 (3 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.46 g), 모르핀(2.07 g)의 N,N-디메틸포름아미드(25 ml) 용액에 O-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N,N-테트라메틸우레아헥사플로오로포스페이트 (7.23 g)를 첨가하였다. 수득물을 25oC에서 1시간 동안 반응하였다. 반응액을 물(50 ml)에 붓고, 에틸아세테이트(50 ml)로 2회 추출하고, 유기상을 합하고, 유기상을 포화식염수(50 ml)를 사용하여 3회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 스핀건조하여 WX102-2를 얻었다. ESI m/z [M-56]+=203.3.
단계 2: 화합물 WX102-3의 합성
WX102-2를 테트라히드로푸란(10 ml)에 녹이고, 로손시약(7.83 g)을 첨가하고, 수득물을 25oC에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물(50 ml)에 붓고, 탄산나트륨을 사용하여 PH=8로 조절하고, 에틸아세테이트(50 ml)로 2회 추출하고, 유기층을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 증발 건조하였다. WX102-3을 얻었다. ESI m/z [M-1]+=219.3.
단계 3: 화합물 WX102-4의 합성
화합물 WX102-4의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. ESI m/z [M+1]+=175.4.
단계 4: 화합물 WX102-5의 합성
WX102-4 (0.6 g)를 디클로로메탄(15 ml)에 녹이고, 트리에틸아민(1.19 ml)을 첨가하여 0.2 시간 동안 반응시키고, p-메톡시벤조일클로라이드(587.58 uL)를 적가하였다. 수득물을 25oC에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물(50 ml)에 붓고, 에틸아세테이트(50 ml)로 2회 추출하고, 유기상을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발건조하여, WX101-5를 얻었다. ESI m/z [M+1]+=309.4.
단계 5: 화합물 WX102-6의 합성
WX102-5 (0.6 g)의 PPA(30 g) 혼합물을 140oC에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물(100 ml)에 붓고, 탄산나트륨을 PH=8로 조절하고, 에틸아세테이트(100 ml)로 2회 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발건조하였다. 조 생성물을 자동 컬럼 기계를 통해 분리(기울기 용리: 석유에테르/에틸아세테이트=1:0 내지 1:5)하고, 정제하여 WX102-6을 얻었다. ESI m/z [M+1]+=291.4.
단계 6: 화합물 WX102-7의 합성
화합물 WX102-7의 합성은 실시예 1의 단계 3의 합성 방법을 참조하였다, ESI m/z [M+1]+=277.4.
단계 7: 화합물 WX102-8의 합성
화합물 WX102-8의 합성은 실시예 1의 단계 4의 합성 방법을 참조하였다, ESI m/z [M+1]+=464.4.
단계 8: 화합물 WX102의 합성
화합물 WX102의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400MHz, D2O) δ = 7.77 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 - 6.98 (m, 3H), 4.68 (br s, 2H), 3.85 (br s, 6H), 3.00 (br s, 4H), 2.35 (br s, 3H). ( 19F NMR (376MHz, D2O) δ =120.189
실시예 63: WX103
Figure 112020005245305-pct01209
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01210
단계 1: 화합물 WX103-2의 합성
화합물 WX103-2의 합성은 실시예 22의 단계 1을 참조하였다. ESI m/z [M+H]+=334.2.
단계 2: 화합물 WX103-4의 합성
화합물 WX103-4의 합성은 실시예 22의 단계 2를 참조하였다. ESI m/z [M+H]+=464.3.
단계 3: 화합물 WX103-5의 합성
화합물 WX103-5의 합성 실시예 22의 단계 3을 참조하였다. ESI m/z [M+H]+=374.2.
단계 4: 화합물 WX103-6의 합성
화합물 WX103-6의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다. ESI m/z [M+H]+=561.4.
단계 5: 화합물 WX103의 합성
화합물 WX103의 합성은 실시예 1의 단계 5를 참조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.31 (m, 2 H) 1.44 - 1.79 (m, 6 H) 2.80 (d, J=7.40 Hz, 2 H) 3.17 (br s, 2 H) 4.70 (br d, J=3.01 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.24 - 7.49 (m, 1 H) 8.02 (d, J=8.66 Hz, 2 H) 8.24 (br s, 3 H)
실시예 64: WX104
Figure 112020005245305-pct01211
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01212
단계 1: 화합물 WX104-1의 합성
화합물 WX104-1의 합성은 실시예 27의 단계 1을 참조하였다, ESI m/z : [M+H]+=348.3.
단계 2: 화합물 WX104-2의 합성
화합물 WX104-2의 합성은 실시예 22의 단계 3을 참조하였다, ESI m/z : [M+H]+=258.3
단계 3: 화합물 WX104-3의 합성
화합물 WX104-3의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다, [M+H]+=445.4
단계 4: 화합물 WX104의 합성
화합물 WX104의 합성은 실시예 1의 단계 5를 참조하였다, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 (br s, 3H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 3.85 (br s, 3H), 3.66 (br s, 3H).
실시예 65: WX105
Figure 112020005245305-pct01213
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01214
단계 1: 화합물 WX105의 합성
화합물 WX104를 분리하여 이성질체 화합물 WX105를 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40 - 7.13 (m, 3H), 4.72 (d, J=3.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.73 (q, J=10.5 Hz, 2H)
실시예 66: WX106
Figure 112020005245305-pct01215
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01216
단계 1: 화합물 WX106-2의 합성
화합물 WX106-2의 합성은 실시예 1의 단계 4를 참조하였다, ESI m/z [M-56]+=254.3.
단계 2: 화합물 WX106-4의 합성
WX106-2 (0.17 g), WX106-3 (58.13 mg) 및 NaHSO3 (68.63 mg)의 DMF (5 ml) 혼합물을 100oC에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 스핀건조하고, 조 생성물을 제조용 고압액상(크로마토그래피 컬럼: Waters Xbrid g e 150Х25mm 5um; 이동상: [물(0.05%HCl)-아세토니트릴]; B%: 5%-30%, 12min)을 거쳐 정제하였다. WX106-4를 얻었다. ESI m/z [M+1]+=378
단계 3: 화합물 WX106의 합성
화합물 WX106의 합성은 실시예 1의 단계 5를 참조하였다, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.91 (s, 1H), 10.60 (br s, 1H), 8.40 (br s, 3H), 8.08 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.52 - 7.17 (m, 3H), 4.80 (d, J=2.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.59 (br s, 2H), 3.35 (s, 21H), 1.44 (s, 6H).
실시예 67: 화합물 WX107
Figure 112020005245305-pct01217
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01218
단계 1: 섭씨 0도 하에 WX107-1 (2.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(10 ml)에 나트륨수소(423.17 mg, 60% 순도)를 첨가하고, 반응을 섭씨 0도 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 요오도메탄(1.57 g)을 첨가하고, 반응을 섭씨 25도 하에 14시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 물(10 ml)을 첨가하여 퀀칭한 후, 물(20 ml)을 첨가하고, 에틸아세테이트(20 ml)를 사용하여 3회 추출하고, 합한 유기상을 물(20 ml)을 사용하여 2회 세척한 후 무수황산나트륨을 사용하여 건조하고, 여과 농축하여 조 생성물 WX107-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.88 - 3.75 (m, 3H)
단계 2: WX107-2 (2.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(20 ml)에 모르핀((1.59 g)을 가하고, 반응액을 섭씨 120도 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 물(50 ml)을 첨가하고, 에틸아세테이트(30 ml)를 사용하여 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화식염수(30 ml), 물(30 ml)을 각각 사용하여 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물은 컬럼을 거쳐 정제하여 WX107-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.88 - 3.79 (m, 4H), 3.71 - 3.66 (m, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 4H).
단계 3: WX107-3 (0.2 g), WX107-3A (418 mg), 테트라트리페닐포스핀팔라듐 (140.30 mg) 및 탄산칼륨 (335.60 mg)의 1,4-디옥산 (6 ml) 및 물 (2 ml) 용액을 질소를 사용하여 3회 치환하고, 반응액을 섭씨 120도 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 바로 농축하고, 조 생성물을 컬럼을 거쳐 정제하여 WX107-4를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =, 7.54 - 7.50 (m, 1H),7.05 (br s, 1H), 6.86 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.24 - 3.12 (m, 4H)
단계 4: WX107-4 (190 mg, 645 μmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(8 ml)에 탄산세슘(420.07 mg) 및 WX107-4a (173.03 mg)을 첨가하고, 반응액을 섭씨 25도 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 물(50 ml)을 첨가하고, 에틸아세테이트(50 ml)를 사용하여 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화식염수(50 ml), 물(50 ml)을 각각 사용하여 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 농축하여 조 생성물 WX107-5를 얻었다.
단계 5: WX107-5 (190 mg)의 에틸아세테이트 용액(10 ml)에 염산 에틸아세테이트(20 ml)를 가하였다. 반응액을 섭씨 25도 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 바로 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 제조용 고성능 액체크로마토그래피를 거쳐 분리하여 목적 화합물 WX107을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.42 (br s, 3H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 0.5H), 7.23 (s, 0.5H), 7.20 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 4.74 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 3.76 (br d, J=4.5 Hz, 4H), 3.60 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 4H)
실시예 68: 화합물 WX123
Figure 112020005245305-pct01219
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01220
단계 1: 섭씨 0도 하에 WX123-1 (2.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(10 ml)에 나트륨수소(423.17 mg)를 첨가하고, 반응을 섭씨 0도 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 요오드이소프로판(1.57 g)을 첨가하고, 반응을 섭씨 25도 하에 14시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 물(10 ml)을 첨가하여 퀀칭한 후, 물(20 ml)을 첨가하고, 에틸아세테이트(20 ml)를 사용하여 3회 추출하고, 합한 유기상을 물(20 ml)을 사용하여 2회 추출한 후 무수황산나트륨을 사용하여 건조하고, 여과 농축하여 조 생성물 WX123-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.88 - 3.75 (m, 3H)
단계 2: WX123-2 (1.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(20 ml)에 모르핀(713 mg)을 가하고, 반응액을 섭씨 120도 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 물(50 ml)을 첨가하고, 에틸아세테이트(30 ml)를 사용하여 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화식염수(30 ml), 물(30 ml)을 각각 사용하여 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼을 거쳐 정제하여 WX123-3을 얻었다
단계 3: WX123-3 (0.2g), WX123-3A (300 mg), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(125.99 mg) 및 탄산칼륨(3.1.39 mg)의 1,4-디옥산(6 ml) 및 물(2 ml) 용액을 질소를 사용하여 3회 치환하고, 반응액을 섭씨 120도 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 바로 농축하고, 조 생성물을 컬럼을 거쳐 정제하여 WX123-4를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.93 - 7.66 (m, 2H), 6.77 - 6.64 (m, 2H), 4.42 (spt, J=6.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.67 (m, 4H), 3.20 - 2.99 (m, 4H), 1.42 (d, J=6.5 Hz, 6H)
단계 4: WX123-4 (190 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(8 ml)에 탄산세슘(420.07 mg) 및 BB-7(173.03 mg)을 가하고, 반응액을 섭씨 25도 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 물(50 ml)을 첨가하고, 에틸아세테이트(50 ml)를 사용하여 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화식염수(50 ml), 물(50 ml)을 각각 사용하여 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 농축하여 조 생성물 WX123-5를 얻었다.
단계 5: WX123-5 (190 mg)의 에틸아세테이트 용액(10 ml)에 염산 에틸아세테이트(20 ml)를 가하였다. 반응액을 섭씨 25도 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 바로 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 제조용 고성능 액체크로마토그래피를 거쳐 분리하여 목적 화합물 WX123을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.42 (br s, 3H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 0.5H), 7.23 (s, 0.5H), 7.20 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 4.74 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 3.76 (br d, J=4.5 Hz, 4H), 3.60 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 4H)
실시예 69: 화합물 WX109
Figure 112020005245305-pct01221
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01222
단계 1: 섭씨 0도 하에 WX109-1 (0.6 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(10 ml)에 나트륨수소(95.6 mg, 60% 순도)를 첨가하고, 반응을 섭씨 25도 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 요오드이소프로판(372 mg)을 첨가하고, 반응을 섭씨 25도 하에 13시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 물(10 ml)을 첨가하여 퀀칭한 후, 물(20 ml)을 첨가하고, 에틸아세테이트(20 ml)를 사용하여 3회 추출하고, 합한 유기상을 물(20 ml)을 사용하여 2회 세척한 후 무수황산나트륨을 사용하여 건조하고, 여과 농축하여 조 생성물 WX109-2를 얻었다.
단계 2: WX109-2 (0.55 g)의 메탄올 용액(50 ml)에 팔라듐-탄소(0.1 g, 순도 10%)를 가하고, 반응액을 섭씨 45도 수소(15psi)에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 여과 농축하여 조 생성물 WX109-3을 얻었다
단계 3: WX109-3 (0.35 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(15 ml)에 탄산세슘(900.6 mg) 및 WX109-3a (371 mg)을 가하고, 반응액을 섭씨 25도 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 물(50 ml)을 첨가하고, 에틸아세테이트(50 ml)를 사용하여 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화식염수(50 ml), 물(50 ml)을 각각 사용하여 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 농축하여 조 생성물 WX109-4를 얻었다.
단계 4: WX109-4 (0.5 g)의 에틸아세테이트 용액(10 ml)에 염산 에틸아세테이트(20 ml)를 가하였다. 반응액을 섭씨 25도 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 바로 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 제조용 고성능 액체크로마토그래피를 거쳐 분리하여 목적 화합물 WX109를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.51 (br s, 3H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 0.5H), 7.25 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 (s, 0.5H), 4.78 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 4.70 (td, J=6.6, 13.2 Hz, 1H), 3.61 (br d, J=5.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J=6.5 Hz, 6H)
실시예 70: 화합물 WX124
Figure 112020005245305-pct01223
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01224
단계 1: 합성 WX109를 분리하여 이성질체 WX124를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.41 (br s, 3H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.66 - 7.21 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.85 (td, J=6.4, 13.0 Hz, 1H), 4.71 (br d, J=2.8 Hz, 2H), 3.61 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 1.49 (d, J=6.3 Hz, 6H)
실시예 71: WX111
Figure 112020005245305-pct01225
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01226
단계 1: 화합물 WX111-2의 합성
화합물 WX111-2의 합성은 실시예 62 단계 2의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M-1]+=138.
단계 2: 화합물 WX111-4의 합성
WX111-2 (0.5 g), WX111-3 (347.75 mg)을 에탄올(10 ml)에 녹이고, 80oC에서 4시간 동안 교반 반응시키고; 반응액을 감압 농축하고, 조 생성물을 에틸아세테이트(15 ml)에 녹이고, 석유에테르(15 ml)를 사용하여 슬러리화하고, 여과하여 목적 화합물 WX111-4를 얻었다. ESI m/z [M+H]+=206.1.
단계 3: 화합물 WX111-5의 합성
화합물 WX111-5의 합성은 실시예 1 단계 4의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=393.2.
단계 4: 화합물 WX111의 합성
화합물 WX111의 합성은 실시예 1 단계 5의 합성 방법을 참고하였다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4) δ ppm 2.49 (d, J=10.41 Hz, 6 H) 3.86 (s, 2 H) 4.75 (d, J=3.14 Hz, 2 H) 7.16 - 7.41 (m, 3 H) 7.94 (d, J=8.91 Hz, 2 H).
실시예 72: WX112
Figure 112020005245305-pct01227
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01228
단계 1: 화합물 WX112-2의 합성
WX062-2　를 DMF(3 ml)에 녹이고 요오도에탄올을 첨가하고, K2CO3 (128.08 mg)을 첨가하고, 반응을 80oC에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 물을 사용하여 희석하고(40 ml), 메틸 tert-부틸에테르로 추출하고(30 ml×2), 유기상을 포화식염수(30 ml×3)를 통해 세척하고, 유기상을 수집하고, 무수황산나트륨을 통해 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 목적 화합물 WX112-3을 얻었다. ESI m/z [M+H]+= 336.3
단계 2: 화합물 WX112-3의 합성
화합물 WX112-3의 합성은 실시예 22 단계 3의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=245.
단계 3: 화합물 WX112-4의 합성
화합물 WX112-4의 합성은 실시예 1 단계 4의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=433.4.
단계 4: 화합물 WX112의 합성
화합물 WX112의 합성은 실시예 1 단계 5의 합성 방법을 참고하였다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42 - 7.15 (m, 3H), 4.74 (d, J=3.4 Hz, 2H), 4.56 (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.06 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 4H)
실시예 73: WX113
Figure 112020005245305-pct01229
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01230
단계 1: 화합물 WX113-2의 합성
화합물 WX112-5의 합성은 실시예 72 단계 1의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=374.3
단계 2: 화합물 WX112-3의 합성
화합물 WX112-3의 합성은 실시예 22 단계 3의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+= 284.3..
단계 3: 화합물 WX112-4의 합성
화합물 WX111-4의 합성은 실시예 1 단계 4의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=471.4.
단계 4: 화합물 WX112의 합성
화합물 WX112의 합성은 실시예 1 단계 5의 합성 방법을 참고하였다. 11H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.95 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.36 - 7.06 (m, 3H), 5.17 (q, J=8.1 Hz, 2H), 4.67 (d, J=3.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.21 (br s, 1H), 1.35 - 1.12 (m, 6H)
실시예 74: WX125
Figure 112020005245305-pct01231
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01232
단계 1: 화합물 WX125-2의 합성
화합물 WX125-2의 합성은 실시예 45 단계 1의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=256.1
단계 2: 화합물 WX125-3의 합성
화합물 WX125-3의 합성은 실시예 34 단계 2의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=263.0.
단계 3: 화합물 WX125-5의 합성
화합물 WX125-5의 합성은 실시예 16 단계 1의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=275.3.
단계 4: 화합물 WX125-6의 합성
화합물 WX125-4의 합성은 실시예 1 단계 4의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=462.5.
단계 5: 화합물 WX125의 합성
화합물 WX125의 합성은 실시예 1 단계 5의 합성 방법을 참고하였다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4) δ ppm 1.59 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 3.33 - 3.34 (m, 2 H) 3.55 - 3.62 (m, 4 H) 3.81 - 3.84 (m, 1 H) 3.85 - 3.91 (m, 4 H) 4.25 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 4.74 (d, J=3.39 Hz, 2 H) 7.17 - 7.37 (m, 1 H) 7.23 (d, J=8.91 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.99 (d, J=8.91 Hz, 2 H)
실시예 75: WX126
Figure 112020005245305-pct01233
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01234
단계 1: 화합물 WX126-2의 합성
WX126-1 (10 g)을 미리 건조된 50 ml의 서양배 모양의 병에 넣고, 0oC에서 히드라진수화물(8.07 g)을 적가하고, 80oC에서 16시간 동안 환류 반응시키고; 반응용액을 10 ml의 포화탄산수소나트륨 수용액에 녹이고, 에틸아세테이트(20 mlХ10)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 목적 화합물 WX126-2를 얻었다.
단계 2: 화합물 WX126-3의 합성
화합물 WX126-3의 합성은 실시예 22 단계 1의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=302.
단계 3: 화합물 WX126-4의 합성
화합물 WX126-4의 합성은 실시예 27 단계 1의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=316.3.
단계 4: 화합물 WX126-5의 합성
화합물 WX126-5의 합성은 실시예 22 단계 3의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=226.1.
단계 5: 화합물 WX126-6의 합성
화합물 WX126-6의 합성은 실시예 1 단계 4의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=413.
단계 6: 화합물 WX126의 합성
화합물 WX126의 합성은 실시예 1 단계 5의 합성 방법을 참고하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.62 (s, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 4.63 (br d, J=3.09 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=8.82 Hz, 2 H) 7.27 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.94 (br s, 2 H)
실시예 76: WX127
Figure 112020005245305-pct01235
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01236
단계 1: 화합물 WX127-1의 합성
화합물 WX127-1의 합성은 실시예 27 단계 1의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=324.3.
단계 2: 화합물 WX127-2의 합성
화합물 WX127-2의 합성은 실시예 22 단계 3의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=234.1.
단계 3: 화합물 WX127-3의 합성
화합물 WX127-3의 합성은 실시예 1 단계 4의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=421.3.
단계 4: 화합물 WX127의 합성
화합물 WX127의 합성은 실시예 1 단계 5의 합성 방법을 참고하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.27 - 1.40 (m, 2 H) 1.52 - 1.68 (m, 2 H) 3.62 (br d, J=4.14 Hz, 2 H) 4.02 (d, J=1.25 Hz, 3 H) 4.68 (br d, J=3.14 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.21 - 7.46 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.91 - 7.92 (m, 1 H) 8.27 (br s, 3 H).
실시예 77: WX117
Figure 112020005245305-pct01237
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01238
단계 1: 화합물 WX117-1의 합성
합성 화합물 WX116-3을 분리하여 이성질체 화합물 WX117-1을 얻었다. ESI m/z [M+H]+=421.3.
단계 2: 화합물 WX117의 합성
화합물 WX117의 합성은 실시예 1의 단계 5의 합성 방법을 참조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.27 - 1.40 (m, 2 H) 1.52 - 1.68 (m, 2 H) 3.62 (br d, J=4.14 Hz, 2 H) 4.02 (d, J=1.25 Hz, 3 H) 4.68 (br d, J=3.14 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.21 - 7.46 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.91 - 7.92 (m, 1 H) 8.27 (br s, 3 H).
실시예 78: WX118
Figure 112020005245305-pct01239
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01240
단계 1: 화합물 WX118-1의 합성
화합물 WX118-1의 합성은 실시예 27 단계 1의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=338.2
단계 2: 화합물 WX118-2의 합성
화합물 WX118-2의 합성은 실시예 22 단계 3의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=247.3.
단계 3: 화합물 WX118-3의 합성
화합물 WX118-3의 합성은 실시예 1 단계 4의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=435.3.
단계 4: 화합물 WX118의 합성
화합물 WX118의 합성은 실시예 1 단계 5의 합성 방법을 참고하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.27 - 1.40 (m, 2 H) 1.52 - 1.68 (m, 2 H) 3.62 (br d, J=4.14 Hz, 2 H) 4.02 (d, J=1.25 Hz, 3 H) 4.68 (br d, J=3.14 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.21 - 7.46 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.91 - 7.92 (m, 1 H) 8.27 (br s, 3 H).
실시예 79: WX128
Figure 112020005245305-pct01241
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01242
단계 1: 화합물 WX128-1의 합성
화합물 WX128-1의 합성은 실시예 27 단계 1의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+ =330.3.
단계 2: 화합물 WX119-2의 합성
화합물 WX128-2의 합성은 실시예 22 단계 3의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=240.3.
단계 3: 화합물 WX128-3의 합성
화합물 WX128-3의 합성은 실시예 1 단계 4의 합성 방법을 참고하였다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.99 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.32 - 6.80 (m, 4H), 4.53 (d, J=3.4 Hz, 2H), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.96 (br s, 2H), 1.54 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.47 - 1.38 (m, 9H)
단계 4: 화합물 WX128의 합성
화합물 WX128의 합성 실시예 1 단계 5의 합성 방법을 참고하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.34 (br s, 3H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.21 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.69 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 3H), 3.62 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 2H)
실시예 80: WX129
Figure 112020005245305-pct01243
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01244
단계 1: 화합물 WX129의 합성
합성 화합물 WX118 은 제조용 크로마토그래피 분리(염산계)로 분리하여 이성질체 화합물 WX129를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.34 (br s, 3H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.21 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.69 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 3H), 3.62 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 2H)
실시예 81: WX130
합성 경로:
Figure 112020005245305-pct01245
단계 1: 화합물 WX130-1의 합성
화합물 WX130-1의 합성은 실시예 27 단계 1의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+ =352.2.
단계 2: 화합물 WX130-2의 합성
화합물 WX130-2의 합성은 실시예 22 단계 3의 합성 방법을 참고하였다. ESI m/z [M+H]+=262.3.
단계 3: 화합물 WX130-3의 합성
화합물 WX130-3의 합성은 실시예 1 단계 4의 합성 방법을 참고하였다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.05 (td, J=6.5, 13.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J=3.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 7H), 1.46 - 1.35 (m, 11H)
단계 4: 화합물 WX130의 합성
화합물 WX130의 합성은 실시예 1 단계 5의 합성 방법을 참고하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.24 (br s, 3H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.93 (td, J=6.5, 12.9 Hz, 1H), 4.67 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 3.63 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.44 - 1.26 (m, 2H).
실험예 1: 인 비트로 평가
인간 VAP-1 효소 활성 측정 시험:
Amplex ® Red Monoamine Oxidase 키트(Invitrogen#A12214)를 채용하여 샘플의 VAP-1 효소 활성에 대한 억제 작용을 측정하였다. 384웰 플레이트에 100nL의 구배로 희석된 시험 화합물(용매는 DMSO임)을 첨가하였다. 25μL 10nM VAP-1 효소 용액을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션 하였다. VAP-1 효소의 기질 혼합물(200μM Amplex Red，1U/mL HRP, 1mM 벤질아민)을 첨가하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션 하였다. 인큐베이션이 종료된 후 마이크로플레이트 리더 Envision을 사용하여 형광 신호를 읽었다(여기 광 파장 530-560 nm, 방출 광 파장 590 nm). Prism 소프트웨어를 사용하여 배경 신호를 제거한 후의 형광 신호 값을 분석하고, 샘플의 VAP-1 효소에 대한 IC50을 계산하였다.
표 1: 본 발명 화합물 인 비트로 스크리닝 시험 결과
화합물 인간 재조합 VAP-1/SSAO 효소 억제 활성 IC50(nM) 화합물 인간 재조합 VAP-1/SSAO 효소 억제 활성 IC50(nM)
WX004 2.5 WX082 0.3
WX008 0.4 WX083 0.4
WX009 3.7 WX085 0.2
WX014 0.8 WX086 9.9
WX016 1.0 WX087 0.3
WX017 0.8 WX088 0.4
WX019 2.0 WX089 1.9
WX021 0.3 WX090 1.1
WX022 0.3 WX091 1.2
WX023 0.4 WX092 1.4
WX024 0.3 WX093 0.3
WX025 0.9 WX094 0.3
WX026 0.3 WX095 2.9
WX028 0.7 WX096 0.8
WX033 0.3 WX097 0.5
WX034 0.8 WX098 1.8
WX035 2.3 WX099 3.4
WX036 4.6 WX100 1.1
WX039 0.5 WX101 0.4
WX040 0.5 WX102 0.4
WX041 0.6 WX103 0.2
WX042 1.6 WX104 0.3
WX044 0.5 WX105 0.5
WX045 1.1 WX106 1.1
WX048 0.6 WX107 0.9
WX049 0.3 WX109 2.8
WX052 1.3 WX111 0.4
WX054 0.4 WX112 1.7
WX056 1.7 WX113 1.1
WX062 1.2 WX117 0.7
WX064 0.8 WX118 0.7
WX070 1.1 WX122 1.0
WX072 0.7 WX123 2.2
WX073 0.9 WX124 1.4
WX074 1.0 WX125 1.0
WX075 0.7 WX126 0.2
WX076 2.1 WX127 0.8
WX077 1.6 WX128 1.0
WX079 0.2 WX129 1.0
WX080 3.8 WX130 1.4
WX081 0.5
결론: 본 발명 화합물은 인 비트로 시험에서 인간 재조합 VAP-1/SSAO 효소의 활성의 강한 억제를 나타내었다.
실험예 2: VAP-1 세포 활성 측정 시험:
Amplex ® Red Monoamine Oxidase 키트(Invitrogen#A12214)를 채용하여 샘플의 VAP-1 세포 활성에 대한 억제 작용을 측정하였다.
세포준비
배양된 HUVEC 또는 CHO 세포를 0.8M/웰의 밀도로 6웰 플레이트에 플레이팅하고, 37oC, 5% CO2 배양기에 두어 24시간 배양 한 후 Lipo2000 시약 및 VAP-1/pCDNA (3.1) 플라스미드를 사용하여 세포를 트랜스펙션하고, 5시간 후 세포를 환액하고(Lipo2000은 세포에 대해 독성이 있음); 24시간 후 세포를 소화하여 25 μl, 10000 세포/웰의 밀도로 384웰 플레이트에 플레이팅하고, 6-7시간 동안 FBS를 함유하지 않는 배지를 사용하여 세포에 대해 환액하고 세포 플레이트를 37oC, 5% CO2 배양기에 두고 밤새 배양하였다.
화합물 반 억제 농도 검측
1) 화합물의 희석: 100% DMSO를 사용하여 4배 구배로 연속 희석을 진행하고, 10가지로 희석하였으며, 시험 화합물의 초기 농도는 0.5mM이었다 (최종 농도는 1 μM); ECHO를 사용하여 100 nl 화합물 용액을 384웰의 세포 검측 플레이트로 옮겼다. 음성 대조군 웰: 100nl의 DMSO; 백그라운드 대조군 웰: 100nl DMSO + 25μl의 배지.
2) 실온에서 빛을 피해 30분 동안 반응시켰다.
3) Amplex Red 시약+HRP+벤질아민 기질 작업액의 조제: Amplex Red 시약+HRP+벤질아민 기질 작업액(200μM Amplex Red 시약+1 U/mL HRP+1mM 벤질아민): 45μl의 20mM Amplex Red 시약 모액, 22.5μl의 200U/ml 겨자무과산화효소(HRP) 모액 및 45ul의 100mM 벤질아민을 취하여 4.3875ml의 1X반응 완충액에 첨가하였다.
4) 30분 후, 25μl의 기질 작업 용액을 취하여 384웰 플레이트에 가하였으며, 최종 농도는 각각 100μM Amplex Red 시약+0.5 U/mL HRP+0.5mM 벤질아민이었다.
5) 실온에서 빛을 피해 60분 동안 반응시키고, Envision을 사용하여 형광 값을 측정하였다: 여기 파는 535nm, 방출 파는 590nm이었다.
6) 억제율 계산 공식: %억제율=(1-(백그라운드를 뺀 시험 웰-백그라운드를 뺀 양성 대조군 웰)/(백그라운드를 뺀 음성 대조군 웰-백그라운드를 뺀 양성 대조군 웰))*100
7) Prism을 사용하여 데이터를 분석하였다. 샘플의 VAP-1 세포에 대한 IC50을 계산하였다.
표 2: 본 발명 화합물 인 비트로 스크리닝 시험 결과
화합물 VAP-1/SSAO 세포 억제 활성 IC50(nM) 화합물 VAP-1/SSAO 세포 억제 활성 IC50(nM)
WX008 0.3 WX107 1.5
WX014 0.3 WX108 1.8
WX016 0.2 WX109 0.7
WX034 0.4 WX110 0.4
WX047 0.8 WX112 0.9
WX058 0.6 WX113 0.9
WX084 1.4 WX114 0.8
WX087 0.8 WX126 0.3
WX088 1.6 WX116 0.3
WX091 1.3 WX117 0.9
WX095 0.2 WX118 0.7
WX097 0.3 WX119 0.4
WX098 0.2 WX120 0.5
WX101 0.4 WX121 0.5
WX104 0.7
결론: 본 발명 화합물은 인 비트로 시험에서 VAP-1/SSAO 세포의 활성의 강한 억제를 나타내었다.
실험예 3: 동역학적 용해도의 측정
시험 화합물을 DMSO에 용해시켜, 10 mmol/L의 원액을 제조하였다. 피펫(Eppendorf Research사)을 사용하여 980μL 용출 매개물을 2 mL의 스크류 캡의 유리 바이알에 첨가하였다. 20μL 각 시험 화합물의 원액 및 QC 샘플을 pH 7.4에 상당하는 동역학적 검측 용액의 완충 용액에 첨가하였다. 시험 화합물 및 DMSO 용액의 최종 농도는 각각 200μM 및 2%였다. 약병에 뚜껑을 눌렀다. 최대 농도의 이론값은 200 μM였다. 실온에서 분당 880회의 속도 회전으로 그 혼합물을 24시간 동안 진탕하였다. 바이알을 30분 동안 원심분리하였으며, 분당 13000 회전하였다. 디지털 피펫을 사용하여 200 μL상청액을 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 고성능액체크로마토그래피법을 사용하여 시험 화합물의 용해도를 측정하였다.
표 3: 동역학적 용해도
화합물 용해도(μ￥μM) pH 7.4 화합물 용해도(μ￥μM) pH 7.4
WX084 >200 WX0115 >200
WX108 >200 WX0119 >200
결론: 본 발명 화합물은 우수한 수용해도(pH=7.4에서)를 나타내었다. 본 발명의 화합물은 물에 쉽게 용해된다.
실험예 4: 화합물 약물동력학 평가
실험 목적: 화합물의 SD 래트 체내에서 약물동력학을 시험
실험 재료:
Sprague Dawley 래트(수컷, 200-300g, 7-9주령, 상하이슬라크)
실험 조작:
표준 프로토콜로 화합물 정맥 주사 및 경구 투여 후의 설치류 동물의 약동학적 특징을 시험하였으며, 실험에서 후보 화합물을 맑은 용액으로 제제화하고, 래트에게 단일 정맥 주사 및 경구 투여하였다. 정맥 주사 및 경구 투여 용매는 일정 비율의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 수용액 또는 생리 식염수 용액이었다. 24시간 내의 전혈 샘플을 수집하고, 3000g에서 15분 동안 원심분리하고, 상청액을 분리하여 혈장 샘플을 얻고, 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴 용액을 4배 부피로 첨가하여 단백질을 침전시키고, 원심분리하여 상청액을 취하고 같은 부피의 물을 첨가하여 다시 원심분리하여 상청액을 샘플링하고, LC-MS/MS 분석방법으로 혈액 약물 농도를 정량 분석하고, 약동학적 파라미터, 예를 들어 피크 농도, 피크 시간, 클리어런스, 반감기, 약물 시간 곡선 아래 면적, 생물이용도 등을 계산하였다.
실험 결과:
표 4: 약물동력학 시험 결과
시험품(각 실시예에서 제조하여 얻은 화합물) 피크 농도 Cmax (nM) 피크 시간 Tmax(h) 농도 적분 AUC (nM.hr) 생물이용도 F (%)
WX084 1917 1.2 7454 95
WX108 2820 1.3 16823 77
WX126 2343 1.5 9309 99
WX119 2760 1.7 11661 87
결론: 본 발명 화합물의 생물이용도는 우수하다.
실험예 5: 화합물 약물동력학 평가
실험 목적: 화합물의 CD-1 마우스 체내에서 약물동력학을 시험
실험 재료:
CD-1 마우스 (수컷, 25-35g, 6~9주령, 상하이슬라크)
실험 조작:
표준 프로토콜로 화합물 정맥 주사 및 경구 투여 후의 설치류 동물의 약동학적 특징을 시험하였으며, 실험에서 후보 화합물을 맑은 용액으로 제제화하고, 마우스에게 단일 정맥 주사 및 경구 투여하였다. 정맥 주사 및 경구 투여 용매는 일정 비율의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 수용액 또는 생리 식염수 용액이었다. 24시간 내의 전혈 샘플을 수집하고, 3000g에서 15분 동안 원심분리하고, 상청액을 분리하여 혈장 샘플을 얻고, 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴 용액을 4배 부피로 첨가하여 단백질을 침전시키고, 원심분리하여 상청액을 취하고 같은 부피의 물을 첨가하여 다시 원심분리하여 상청액을 샘플링하고, LC-MS/MS 분석방법으로 혈액 약물 농도를 정량 분석하고, 약동학적 파라미터, 예를 들어 피크 농도, 피크 시간, 클리어런스, 반감기, 약물 시간 곡선 아래 면적, 생물이용도 등을 계산하였다.
실험 결과:
표 5: 약물동력학 시험 결과
시험품(각 실시예에서 제조하여 얻은 화합물) 피크 농도 Cmax (nM) 피크 시간 Tmax(h) 농도 적분 AUC (nM.hr) 생물이용도 F (%)
WX084 3660 0.5 5237 76
WX108 6493 0.7 17884 80
WX126 3527 0.5 6490 102
WX119 3410 0.5 8152 113
결론: 본 발명 화합물의 생물이용도는 우수하다.
실험예 6: 인 비트로 약물동력학 성질 연구
실험 목적: 화합물의 CD-1 마우스 체내에서 간장 및 혈액 중 분포를 시험
실험 재료:
CD-1 마우스 (수컷, 25-35g, 6~9주령, 상하이슬라크)
실험 조작:
경구 투여 후, 약물을 설치류 동물 체내의 간장 및 혈액 중에 분포하고, 실험에서 후보 화합물을 맑은 용액으로 제제화하고, 마우스에 단일 경구 투여하였다. 경구 투여 용매는 일정 비율의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 수용액 또는 생리 식염수 용액이었다. 투여 후 1시간 및 4시간에 약물의 간장 농도 및 혈액 농도를 검측하였다.
실험 결과:
표 6: 체내 간장 및 혈액 중 분포 실험 결과
시험품(각 실시예에서 제조하여 얻은 화합물) 간장 농도/혈장 농도 (@1.0 시간) 간장 농도/혈장 농도 (@4.0 시간)
PXS-4728A 13140 / 1470= 10 2120 / 154 = 14
WX084 13460 / 1483 = 10 2658 / 231 = 12
WX108 13900 /1170 = 12 3024 / 272 = 11
WX126 13520 / 934 = 15 3364 / 190 = 17
WX119 18660 /1061 = 18 6342 / 310 = 20
결론: PXS-4728A와 비교하여, 본 발명 화합물은 더욱 우수한 간장 분포를 갖는다.
실험예 7: 체내 연구
화합물의 경구 복용 CCl4 유도된 수컷 C57BL/6마우스 만성 간 섬유화 모델에서의 치료 작용을 시험하였다.
실험 재료:
수컷 C57BL/6마우스, 7-8주령
실험 방법: 수컷 C57BL/6 마우스는 CCl4 투입 모델링 당일부터 경구 투여를 시작하였고, 매일 투여하였다. 연속하여 28일 동안 투여하였다. 마지막 투여가 종료된 다음 날, 동물을 최소 6시간 금식시켰다. 안락사 시 동물 체중을 측량하고, KCl 동물 안락사 SOP 지도 하에 모든 동물에 대해 안락사를 집행하였다. 안구 정맥총으로부터 동물 비응고 정맥혈을 채집하고, 전혈을 상온에서 30분 동안 방치한 후, 5000 rpm 5분 원심분리 조건에서 원심분리하고, 혈청을 분리하고, 1.5ml의 EP 관에 포장하고, -80도에서 보관하였다. 동물 전신에 저온 생리 식염수가 관류된 후, 간장을 취하고, 간장에 대해 조직 전체 영상 채집을 진행하고, 간장 좌엽은 4개의 조직 냉동 튜브와 같은 4등분 분리 포장으로 균분하고, 액체 질소로 급속 냉동한 후, -80도로 옮겨 보관하였다. 그 나머지 간 조직은 10% 중성 포르말린 고정 용액에 고정시키고, 고정액 부피와 간 조직 부피 비는 적어도 1:10이고, 표본은 상온에서 적어도 72시간 동안 고정하고, 후속 병리 검측을 진행하였다. 헤마톡실린에오신 염색(HE) 및 시리우스-레드 염색(Sirius-Red staining) 후, 절편을 Nanozoomer S210 디지털 절편 스캐너로 전편을 스캔하고, HE 염색은 2명의 병리학 판독자에 의해 더블 블라인드 평점하고, 시리우스 레드 염색 절편은 디지털 병리학에 의해 간 섬유화 면적을 분석하였다.
실험 결과: 간 손상 점수 결과는 도 1과 같고, 간 섬유화 점수는 도 2와 같다.
결론: 체내 약효 면에서, 본 발명 화합물 WX126 및 WX119는 간 손상 및 섬유화에 대한 개선 효과가 명백하였으며, 동일한 용량이 화합물 PXS-4728A 보다 우수하다.
실험예 8: 인간 간 미립체 CYP 억제 실험
연구 프로젝트의 목적은 CYP 동질효소의 5 합 1 프로브 기질을 채용하여 시험품의 인간 간 미립체 시토크롬 P450 동질효소(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4)에 대한 억제성을 평가하는 것이다.
혼합 인간 간 미립체(HLM)는 Corning Inc. (Steuben, New York, USA) 또는 XenoTech, LLC. (Lenexa, KS, USA) 또는 기타 공급 업체로부터 구매하였고, 사용 전에 모두 -70oC 이하 조건에서 보관하였다.
희석된 일련의 농도의 시험품 작업 용액을 인간 간 미립체, 프로브 기질 및 순환 시스템의 보조 인자를 함유하는 인큐베이션 시스템에 첨가하고, 시험품을 함유하지 않으나 용매는 함유하는 대조군을 효소 활성 대조군(100%)으로 사용하였다. 프로브 기질 생성된 대사산물의 샘플 중 농도는 액체크로마토그래피-탠덤 질량 분석(LC-MS/MS) 방법을 채용하여 측정하였다. SigmaPlot (V.11)을 사용하여 시험품 평균 백분율 활성 대 농도에 대해 비선형 회귀 분석을 하였다. 3 파라미터 또는 4 파라미터 역 로그 방정식을 통해 IC50값을 계산하였다. 시험 결과는 표 7과 같다:
시험품(각 실시예에서 제조하여 얻은 화합물) CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 (IC50, μ￥μM)
PXS-4728A 9 / 32 / 76 / 38 / > 50
WX084 >50 / >50 />50 / >50 / >50
WX108 25 / >50 / 7 / >50 / >50
WX126 5 / 24 / 17 / 36 / >50
WX119 4 / 15 / 11 / 35 / >50
결론: 본 발명 화합물 WX084, WX108, WX126, WX119는 5개의 CYP 동질효소에 대한 억제 정도가 모두 비교적 약하였다.
실험예 9: hERG 칼륨 채널의 억제 시험
1. 실험 목적:
완전 자동 패치 클램프 방법을 사용하여 시험 화합물의 hERG 칼륨 채널에 대한 영향을 검측하였다.
2. 실험 방법
2.1 세포 배양
실험에 사용된 hERG 칼륨 채널을 안정적으로 발현하는 세포는 Aviva Biosciences 의 CHO-hERE로부터 유래하였으며, CHO-hERE는 5% CO2, 37oC의 환경에서 배양하였다. CHO hERG 배양액은 표 8에서 볼 수 있다.
표 8: CHO hERG 배양액
시약 공급 업체 제품번호 부피(mL)
F12 Hams Invitrogen 31765-092 500
FBS Invitrogen 10099-141 50
G418/Geneticin Invitrogen 10131-027 1
Hygromycin B Invitrogen 10687-010 1
2.2. 세포의 예비 준비실험에 사용하기 위해 준비된 CHO-hERG 세포는 적어도 2일 이상 배양되며, 세포 밀도는 75% 이상에 도달한다. 실험이 시작되기 전에, TrypLE를 사용하여 세포를 소화한 후, 세포 외액을 사용하여 재현탁시켜 세포를 수집하였다.
2.3. 세포 내외액의 조제
세포 외액은 매달 1회 조제해야한다. 세포 내액은 분리 포장하여 -20oC에서 동결 보관해야 한다. 세포 내외액 성분은 표 9에서 볼 수 있다.
표 9: 세포 내외액 성분
조성성분 세포 외액(mM) 세포 내액(mM)
NaCl 145 -
KCl 4 120
KOH - 31.25
CaCl2 2 5.374
MgCl2 1 1.75
포도당 10 -
Na2ATP - 4
HEPES 10 10
EGTA - 10
pH 7.4（NaOH） 7.2 （KOH）
삼투압 295mOsm 285mOsm
2.4. 화합물의 조제시험 화합물 및 양성 대조군 Amitriptyline를 DMSO를 사용하여 용해시켜 일정 농도의 저장액으로 만든 후, 다른 구배에 따라 희석하고, 최종적으로 일정한 비율에 따라 세포 외액에 첨가하고, 시험 농도로 희석하였다. 실험이 시작되기 전에 육안 검사하여 침전 여부를 보았다. 최종적으로, 시험 용액 및 양성 대조군 Amitriptyline에서, DMSO의 농도는 최고 0.3%를 초과할 수 없다.
2.5. 전압 자극 방식
클램프 전위를 -80 mv로 유지하고, 먼저 -50 mv의 전압 자극을 주고, 80 ms 지속하여 세포 누설 전류 값을 기록하고, 그 후 +20 mv로 탈분극하여, 4800 ms 지속하고, hERG의 채널을 열고, 그 다음 -50 mv로 재분극하여 5000 ms 지속하고, hERG 테일 전류를 끌어와 기록하고, 최종적으로, 전압을 클램프 전위 -80 mv로 회복하고, 3100 ms 지속하였다. 상기 전압 자극은 매 15000 ms마다 1회 반복하였다.
2.6. QPatchHTX 전체 세포 패치 클램프 기록
hERG QPatchHTX 실험은 실온에서 진행하였다. QPatch Assay Software 5.2(Sophion Bioscience)의 소프트웨어 상에 전체 세포 방식, 전압 자극 방식 및 화합물 검측 방식을 설정하였다.
먼저 30회 반복 설정 전압 자극을 진행하고, 이 부분은 후속 분석에 대한 기준선 구역으로 하였으며, 그 후 5 μl 세포 외액을 첨가하고, 3회 반복하였다. 각각의 화합물의 효과 농도를 순차적으로 첨가하였으며, 이전방법에 따라서 5 μl로 부피를 첨가하여 3회 반복하였다. 매 시험 농도에 대해 세포를 적어도 5분 보다 적지 않게 인큐베이션 하였다. 전체 기록 과정에서, 각 항목의 지표는 데이터 분석 승인 기준에 도달해야 하며, 그 기준에 도달하지 않으면, 그 세포는 분석 범위에 계산되지 않으며, 화합물은 다시 시험을 진행하고, 상기 기록 과정은 모두 Qpatch 분석 소프트웨어에 의해 자동화 조작된다. 각각의 화합물은 순차적으로 0.24 μM, 1.20 μM, 6.00 μM, 30.00 μM 농도에서 시험되었고, 각각의 농도에서 적어도 2개 세포를 반복하였다.
2.7. 데이터 분석
각각의 완전한 전류 기록에서, 피크 전류가 음성 대조군에서 점유한 백분율에 기초하여, 각각의 화합물의 효과 농도의 억제 백분율을 계산할 수 있다. 표준 그리스 방정식 맞춤을 이용하여 선량반응 곡선을 얻었으며, 구체적인 방정식은 다음과 같다:
I(C) = Ib+(Ifr-Ib)*cn/(IC50 n+cn)
C는 화합물 시험 농도, n은 기울기
곡선 맞춤 및 억제율은 모두 Qpatch 분석 소프트웨어로 계산하여 분석을 완성했고, 최저 농도에서 억제율이 절반 억제를 초과하거나 또는 최고 농도에서 억제율이 절반 억제에 도달하지 않으면, 그 화합물이 상응하는 IC50이 최저 농도 보다 낮거나 IC50값이 최고 농도보다 크다.
2.8. 시험 결과
실시예 화합물 hERG IC50값 결과는 표 10에서 볼 수 있다.
표 10: 실시예 화합물 hERG IC50값 결과
시험 샘플 hERG IC50 （μ￥μM） 시험 횟수
WX008 > 30 N=6
WX126 > 30 N=3
결론: 본 발명 화합물 WX008, WX126는 hERG 칼륨 전류에 대한 억제 정도가 약하다.

Claims (20)

  1. 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020114054663-pct01246

    상기 화학식에서,
    R4 및 R5 중 하나는 H이고, 다른 하나는 F, Cl, Br, 및 I로부터 선택되고;
    고리 A는, 임의 선택적으로 R로 치환된, 5~6원 헤테로시클로알킬, 또는 5~9원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R1은 H, 할로겐, OH, NH2, CN, COOH, 및 -C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R로 치환된, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 5~6원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5~6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    L1은 단일결합, -(CRR)1-3-,
    Figure 112020114054663-pct01247
    ,
    Figure 112020114054663-pct01248
    , 및 -NH-로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
    R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 및 C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C3-6 시클로알킬-NH-로부터 선택되고;
    R'는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, 및 N(CH3)2로부터 선택되고;
    상기 5~9원 헤테로아릴, 5~10원 헤테로시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 5~6원 헤테로시클로알킬, 및 5~6원 헤테로아릴 중 "헤테로"는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 나타내며, -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)2 NH-, -S(=O) NH-, -O-, -S-, N, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O) -, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로부터 선택되고;
    임의의 전술한 경우에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 수는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020114054663-pct01249
    ,
    상기 화학식에서,
    n은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
    m은 0 또는 1로부터 선택되고;
    T1은 N 또는 CH로부터 선택되고;
    T2는 N 또는 CH로부터 선택되고;
    T3은 N 또는 CH로부터 선택되고;
    D는 O, S 또는 NH로부터 선택되고;
    R1은 H, 할로겐, OH, NH2, CN, COOH, 및 -C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R로 치환된, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 5~6원 헤테로시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    L1은 단일결합, -(CRR)1-3-,
    Figure 112020114054663-pct01251
    ,
    Figure 112020114054663-pct01252
    , 및 -NH-로부터 선택되고;
    R4 및 R5 중 하나는 H이고, 다른 하나는 F, Cl, Br, 및 I로부터 선택되고;
    R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 및 C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'로 치환된, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C3-6 시클로알킬-NH-로부터 선택되고;
    R'는 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, 및 N(CH3)2로부터 선택되고;
    상기 5~9원 헤테로아릴, 5~10원 헤테로시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 5~6원 헤테로시클로알킬, 및 5~6원 헤테로아릴 중 "헤테로"는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 나타내며, -C(=O)NH-, -NH-, -C(=NH)-, -S(=O)2 NH-, -S(=O) NH-, -O-, -S-, N, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O) -, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로부터 선택되고;
    임의의 전술한 경우에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 수는 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, 및 C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'로 치환된, Me, Et,
    Figure 112020070607028-pct01253
    ,
    Figure 112020070607028-pct01254
    ,
    Figure 112020070607028-pct01255
    ,
    Figure 112020070607028-pct01256
    , 및
    Figure 112020070607028-pct01257
    로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, 상기 R은 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, CF3, C(=O)NH2,
    Figure 112020070607028-pct01258
    ,
    Figure 112020070607028-pct01259
    ,
    Figure 112020070607028-pct01260
    ,
    Figure 112020070607028-pct01261
    , 및
    Figure 112020070607028-pct01262
    .
  5. 제1항에 있어서, 상기 고리 A는 임의 선택적으로 R로 치환된 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1H-테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 2H-벤조[d]이미다졸릴, 인돌린-2,3-디케토, 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴, 및 1,3-디히드로-1H-피롤.
  6. 제5항에 있어서, 상기 고리 A는 임의 선택적으로 R로 치환된 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020005245305-pct01263
  7. 제6항에 있어서, 상기 고리 A는 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020005245305-pct01264
  8. 제2항에 있어서, 상기 구조단위
    Figure 112020070607028-pct01265
    는 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020070607028-pct01266
  9. 제8항에 있어서, 상기 구조단위
    Figure 112020005245305-pct01267
    는 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020005245305-pct01268
  10. 제1항에 있어서, 상기 R1은 H, 할로겐, OH, NH2, CN, COOH, 및 -C(=O)NH2로부터 선택되거나, 또는 임의 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R로 치환된, C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, 페닐, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 모르폴리닐, 시클로부틸, 및 테트라히드로-2H-피라닐로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제10항에 있어서, 상기 R1은 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, -C(=O)NH2, Me, CF3, Et,
    Figure 112020070607028-pct01269
    ,
    Figure 112020070607028-pct01270
    ,
    Figure 112020070607028-pct01271
    ,
    Figure 112020070607028-pct01272
    ,
    Figure 112020070607028-pct01273
    ,
    Figure 112020070607028-pct01274
    ,
    Figure 112020070607028-pct01275
    ,
    Figure 112020070607028-pct01276
    ,
    Figure 112020070607028-pct01277
    ,
    Figure 112020070607028-pct01278
    ,
    Figure 112020070607028-pct01279
    ,
    Figure 112020070607028-pct01280
    ,
    Figure 112020070607028-pct01281
    ,
    Figure 112020070607028-pct01282
    ,
    Figure 112020070607028-pct01283
    ,
    Figure 112020070607028-pct01284
    ,
    Figure 112020070607028-pct01285
    및
    Figure 112020070607028-pct01286
    .
  12. 제1항에 있어서, 상기 L1은 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    단일결합, -CH2-, -CH2CH2-,
    Figure 112020070607028-pct01287
    ,
    Figure 112020070607028-pct01288
    , 및 -NH-.
  13. 제11항에 있어서, 상기 구조단위
    Figure 112020005245305-pct01289
    은 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염: H, NH2, COOH, -C(=O)NH2, Me, CF3, Et,
    Figure 112020005245305-pct01290
    ,
    Figure 112020005245305-pct01291
    ,
    Figure 112020005245305-pct01292
    ,
    Figure 112020005245305-pct01293
    ,
    Figure 112020005245305-pct01294
    ,
    Figure 112020005245305-pct01295
    ,
    Figure 112020005245305-pct01296
    ,
    Figure 112020005245305-pct01297
    ,
    Figure 112020005245305-pct01298
    ,
    Figure 112020005245305-pct01299
    ,
    Figure 112020005245305-pct01300
    ,
    Figure 112020005245305-pct01301
    ,
    Figure 112020005245305-pct01302
    ,
    Figure 112020005245305-pct01303
    ,
    Figure 112020005245305-pct01304
    ,
    Figure 112020005245305-pct01305
    ,
    Figure 112020005245305-pct01306
    ,
    Figure 112020005245305-pct01307
    ,
    Figure 112020005245305-pct01308
    ,
    Figure 112020005245305-pct01309
    ,
    Figure 112020005245305-pct01310
    ,
    Figure 112020005245305-pct01311
    및
    Figure 112020005245305-pct01312
    .
  14. 제13항에 있어서, 상기 구조단위
    Figure 112020005245305-pct01313
    는 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020005245305-pct01314
    ,
    Figure 112020005245305-pct01315
    ,
    Figure 112020005245305-pct01316
    ,
    Figure 112020005245305-pct01317
    ,
    Figure 112020005245305-pct01318
    ,
    Figure 112020005245305-pct01319
    ,
    Figure 112020005245305-pct01320
    ,
    Figure 112020005245305-pct01321
    ,
    Figure 112020005245305-pct01322
    ,
    Figure 112020005245305-pct01323
    ,
    Figure 112020005245305-pct01324
    ,
    Figure 112020005245305-pct01325
    ,
    Figure 112020005245305-pct01326
    ,
    Figure 112020005245305-pct01327
    ,
    Figure 112020005245305-pct01328
    ,
    Figure 112020005245305-pct01329
    ,
    Figure 112020005245305-pct01330
    ,
    Figure 112020005245305-pct01331
    ,
    Figure 112020005245305-pct01332
    ,
    Figure 112020005245305-pct01333
    ,
    Figure 112020005245305-pct01334
    ,
    Figure 112020005245305-pct01335
    ,
    Figure 112020005245305-pct01336
    ,
    Figure 112020005245305-pct01337
    ,
    Figure 112020005245305-pct01338
    ,
    Figure 112020005245305-pct01339
    ,
    Figure 112020005245305-pct01340
    ,
    Figure 112020005245305-pct01341
    ,
    Figure 112020005245305-pct01342
    ,
    Figure 112020005245305-pct01343
    ,
    Figure 112020005245305-pct01344
    ,
    Figure 112020005245305-pct01345
    ,
    Figure 112020005245305-pct01346
    ,
    Figure 112020005245305-pct01347
    ,
    Figure 112020005245305-pct01348
    ,
    Figure 112020005245305-pct01349
    ,
    Figure 112020005245305-pct01350
    ,
    Figure 112020005245305-pct01351
    ,
    Figure 112020005245305-pct01352
    ,
    Figure 112020005245305-pct01353
    ,
    Figure 112020005245305-pct01354
    ,
    Figure 112020005245305-pct01355
    ,
    Figure 112020005245305-pct01356
    ,
    Figure 112020005245305-pct01357
    ,
    Figure 112020005245305-pct01358
    ,
    Figure 112020005245305-pct01359
    ,
    Figure 112020005245305-pct01360
    ,
    Figure 112020005245305-pct01361
    、
    Figure 112020005245305-pct01362
    、,
    Figure 112020005245305-pct01363
    ,
    Figure 112020005245305-pct01364
    ,
    Figure 112020005245305-pct01365
    ,
    Figure 112020005245305-pct01366
    ,
    Figure 112020005245305-pct01367
    ,
    Figure 112020005245305-pct01368
    ,
    Figure 112020005245305-pct01369
    ,
    Figure 112020005245305-pct01370
    ,
    Figure 112020005245305-pct01371
    ,
    Figure 112020005245305-pct01372
    ,
    Figure 112020005245305-pct01373
    ,
    Figure 112020005245305-pct01374
    ,
    Figure 112020005245305-pct01375
    ,
    Figure 112020005245305-pct01376
    ,
    Figure 112020005245305-pct01377
    ,
    Figure 112020005245305-pct01378
    ,
    Figure 112020005245305-pct01379
    ,
    Figure 112020005245305-pct01380
    ,
    Figure 112020005245305-pct01381
    ,
    Figure 112020005245305-pct01382
    ,
    Figure 112020005245305-pct01383
    ,
    Figure 112020005245305-pct01384
    ,
    Figure 112020005245305-pct01385
    ,
    Figure 112020005245305-pct01386
    ,
    Figure 112020005245305-pct01387
    ,
    Figure 112020005245305-pct01388
    ,
    Figure 112020005245305-pct01389
    ,
    Figure 112020005245305-pct01390
    ,
    Figure 112020005245305-pct01391
    ,
    Figure 112020005245305-pct01392
    ,
    Figure 112020005245305-pct01393
    , 및
    Figure 112020005245305-pct01394
    .
  15. 제9항에 있어서, 상기 구조단위
    Figure 112020070607028-pct01395
    는 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020070607028-pct01396
    ,
    Figure 112020070607028-pct01397
    ,
    Figure 112020070607028-pct01398
    ,
    Figure 112020070607028-pct01399
    ,
    Figure 112020070607028-pct01400
    ,
    Figure 112020070607028-pct01401
    ,
    Figure 112020070607028-pct01402
    ,
    Figure 112020070607028-pct01403
    ,
    Figure 112020070607028-pct01404
    ,
    Figure 112020070607028-pct01405
    ,
    Figure 112020070607028-pct01406
    ,
    Figure 112020070607028-pct01407
    ,
    Figure 112020070607028-pct01408
    ,

    Figure 112020070607028-pct01409
    ,
    Figure 112020070607028-pct01410
    ,
    Figure 112020070607028-pct01411
    ,
    Figure 112020070607028-pct01412
    ,
    Figure 112020070607028-pct01413
    ,
    Figure 112020070607028-pct01414
    ,
    Figure 112020070607028-pct01415
    ,
    Figure 112020070607028-pct01416
    ,
    Figure 112020070607028-pct01417
    ,
    Figure 112020070607028-pct01418
    ,
    Figure 112020070607028-pct01419
    ,
    Figure 112020070607028-pct01420
    ,
    Figure 112020070607028-pct01421
    ,
    Figure 112020070607028-pct01422
    ,
    Figure 112020070607028-pct01423
    ,
    Figure 112020070607028-pct01424
    ,
    Figure 112020070607028-pct01425
    ,
    Figure 112020070607028-pct01426
    ,
    Figure 112020070607028-pct01427
    ,
    Figure 112020070607028-pct01428
    ,
    Figure 112020070607028-pct01429
    ,
    Figure 112020070607028-pct01430
    ,
    Figure 112020070607028-pct01431
    ,
    Figure 112020070607028-pct01432
    ,
    Figure 112020070607028-pct01433
    ,
    Figure 112020070607028-pct01434
    ,
    Figure 112020070607028-pct01435
    ,
    Figure 112020070607028-pct01436
    ,
    Figure 112020070607028-pct01437
    ,
    Figure 112020070607028-pct01438
    ,
    Figure 112020070607028-pct01439
    ,
    Figure 112020070607028-pct01440
    ,
    Figure 112020070607028-pct01441
    ,
    Figure 112020070607028-pct01442
    ,
    Figure 112020070607028-pct01443
    ,
    Figure 112020070607028-pct01444
    ,
    Figure 112020070607028-pct01445
    ,
    Figure 112020070607028-pct01446
    ,
    Figure 112020070607028-pct01447
    ,
    Figure 112020070607028-pct01448
    ,
    Figure 112020070607028-pct01449
    ,
    Figure 112020070607028-pct01450
    ,
    Figure 112020070607028-pct01451
    ,
    Figure 112020070607028-pct01452
    ,
    Figure 112020070607028-pct01453
    ,
    Figure 112020070607028-pct01454
    ,
    Figure 112020070607028-pct01455
    ,
    Figure 112020070607028-pct01456
    ,
    Figure 112020070607028-pct01457
    ,
    Figure 112020070607028-pct01458
    ,
    Figure 112020070607028-pct01459
    ,
    Figure 112020070607028-pct01460
    ,
    Figure 112020070607028-pct01461
    ,
    Figure 112020070607028-pct01462
    ,
    Figure 112020070607028-pct01463
    , 및
    Figure 112020070607028-pct01464
    .
  16. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020070607028-pct01465
    Figure 112020070607028-pct01466
    Figure 112020070607028-pct01467
    ,
    상기 화학식에서,
    R1, L1, 및 R은 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같다.
  17. 하기로부터 선택되는 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020070607028-pct01483
    Figure 112020070607028-pct01484
    Figure 112020070607028-pct01485
    Figure 112020070607028-pct01486
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    Figure 112020070607028-pct01488
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    Figure 112020070607028-pct01490
    Figure 112020070607028-pct01491
    Figure 112020070607028-pct01492
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    Figure 112020070607028-pct01562
    Figure 112020070607028-pct01563
    .
  18. 제17항에 있어서, 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020005245305-pct01564
    Figure 112020005245305-pct01565
    Figure 112020005245305-pct01566
    Figure 112020005245305-pct01567
    Figure 112020005245305-pct01568
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    Figure 112020005245305-pct01572
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    Figure 112020005245305-pct01643
    Figure 112020005245305-pct01644
    .
  19. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 SSAO와 관련된 질병의 치료에 사용하기 위한 유효 성분으로 포함하는 약제학적 조성물로써, 상기 SSAO와 관련된 질병은 비알콜성 지방간염인 것인, 약제학적 조성물.
  20. 삭제
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