TW202039486A - 三唑并吡啶-3-酮化物或其鹽及包含彼之醫藥組合物 - Google Patents

三唑并吡啶-3-酮化物或其鹽及包含彼之醫藥組合物 Download PDF

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Abstract

本發明技術提供三唑并吡啶-3-酮化物或其醫藥學上可接受之鹽、其製備方法、包含其之醫藥組合物及其用途。該等三唑并吡啶-3-酮化物或其醫藥學上可接受之鹽展現出對VAP-1之強效抑制活性，及因此可有效地應用於例如治療及防治非酒精性肝脂肪變性(nonalcoholic hepatosteatosis；NASH)。

Description

三唑并吡啶-3-酮化物或其鹽及包含彼之醫藥組合物
本發明技術係關於對血管黏附蛋白(VAP)-1具有抑制活性之三唑并吡啶-3-酮化物或其醫藥學上可接受之鹽、其製備方法、包含彼之醫藥組合物及其用途。
血管黏附蛋白-1 (VAP-1)為半卡肼敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitive amine oxidase；SSAO)，其大量存在於人類血漿中。VAP-1為一種胞外酶，其包含短細胞質尾區、單一跨膜域及具有含有活性中心之大及高糖基化的胞外域。另外，VAP-1不僅以膜結合形式存在於內皮中，及亦以可溶形式存在於血清中(可溶性VAP-1，sVAP-1)。此形式展示為由膜結合之VAP-1裂解之產物，及似乎具有與組織結合形式類似之特性。亦已報導VAP-1通常儲存於內皮細胞內之胞內顆粒中，但當發炎反應對發炎刺激起反應而誘發時，其易位至細胞膜上，及其表現上調，及因此其在發炎組織中比在正常組織中更強地表現。
VAP-1之基質包括內源性甲胺及胺丙酮以及一些異生物質胺，諸如酪胺及苯甲胺。
VAP-1具有兩種生理功能：第一種為在此部分中較早陳述的胺氧化酶活性，及第二種為細胞黏附活性。由於此等兩種活性，已表明VAP-1在發炎細胞滲漏中起關鍵作用，因為其充當發炎部位之白血球的黏附蛋白[Trends Immunol. (2001) 22: 211]。缺乏VAP-1之轉殖基因小鼠為健康的，正常發育及可育及表型正常，但展現出對各種發炎刺激起反應而誘發之發炎反應的顯著減少[Immunity. (2005) 22: 105]。
另外，已表明藉由使用抗體或小分子，VAP-1在人類疾病(例如角叉菜膠誘導之爪發炎、噁唑酮誘導之結腸炎、脂多醣誘導之肺部發炎、膠原蛋白誘導之關節炎、內毒素誘導之葡萄膜炎)之多種動物模型中之抑制活性預防白血球滾動、黏附及滲漏且降低發炎細胞介素及趨化細胞素之含量，從而降低疾病之嚴重程度[Eur J Immunol. (2005) 35: 3119；J Pharmacol Exp Ther. (2005) 315: 553；Annu Rep Med Chem. (2007) 42: 229；FASEB J. (2008) 22: 1094]。發炎為免疫系統對感染或刺激之第一反應，及在此類過程中，經由循環將白血球移動至組織中為重要步驟。白血球首先與黏附蛋白結合及隨後在其開始通過血管壁之前黏附於內皮。VAP-1在淋巴器官以及肝正弦內皮細胞(HSEC)、平滑肌細胞及脂肪細胞中之內皮微靜脈(HEV) (諸如高內皮微靜脈)中高度表現。內皮細胞之細胞表面上的VAP-1表現經精確調節及在發炎期間增加。VAP-1在其存在於基質中時活化NF-κB，及NF-κB在HSEC內活化，而為其他黏附分子之E-選擇素及趨化細胞素IL-8離體上調。此表明VAP-1可為調節發炎反應之關鍵因素。因此，VAP-1抑制劑似乎有可能可為廣泛範圍之人類疾病中的有效抗炎性藥物。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)在組織學上涵蓋簡單的脂肪變性、非酒精性肝脂肪變性(NASH)及肝硬化。其中，不同於簡單的脂肪變性(非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver)，NAFL)，NASH可能進展成肝硬化及肝癌(肝細胞癌)。在NASH中，已知胰島素抗性在疾病進展以及氧化應激、發炎級聯反應及纖維化中起重要作用。在患有NAFLD之患者中，發現sVAP-1含量升高，及在VAP-1基因剔除(K/O)小鼠中，相較於野生型動物中，四氯化碳誘導之肝纖維化減少。另外，藉由組織學變化鑑別在投與VAP-1抗體之後藉由VAP-1抑制改善肝纖維化[J Clin Invest (2015) 125: 501]。因此，在疾病之臨床研究及動物模型中發現VAP-1與NASH相關。VAP-1在四氯化碳誘導之動物模型中之抑制活性似乎歸因於在肝纖維化中觀測到之白血球(諸如T細胞、B細胞、NKT細胞及NK細胞)之浸潤減少，及VAP-1抑制劑具有治療纖維化疾病之潛能。
因此，抑制VAP-1之物質可應用於預防及治療各種發炎疾病及纖維化疾病。
本發明人發現，具有3-氟烯丙胺或3,3-二氟烯丙胺基團之三唑并吡啶-3-酮化物或其醫藥學上可接受之鹽展現出對VAP-1之抑制活性。因此，三唑并吡啶-3-酮化物或其鹽可有效地用於治療及防治各種VAP-1介導之疾病，例如非酒精性肝脂肪變性(NASH)。
因此，本發明技術提供三唑并吡啶-3-酮化物或其醫藥學上可接受之鹽、其製備方法、包含彼之醫藥組合物及其用途。
根據本發明技術之一個態樣，提供一種三唑并吡啶-3-酮化物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明技術之一個態樣，提供一種三唑并吡啶-3-酮化物或其醫藥學上可接受之鹽的製備方法。
根據本發明技術之另一態樣，提供一種包含三唑并吡啶-3-酮化物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分的醫藥組合物。
根據本發明技術之另一態樣，提供一種包含投與三唑并吡啶-3-酮化物或其醫藥學上可接受之鹽的治療方法。
根據本發明技術之另一態樣，提供一種三唑并吡啶-3-酮化物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於抑制血管黏附蛋白-1之藥劑中的用途。
由本發明技術發現，具有3-氟烯丙胺或3,3-二氟烯丙胺基團之三唑并吡啶-3-酮化物或其醫藥學上可接受之鹽展現出對VAP-1之抑制活性。因此，根據本發明技術之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可有效地應用於治療及防治VAP-1介導之各種疾病，例如非酒精性肝脂肪變性(NASH)。
在一個態樣中，本文提供一種式X化合物
Figure 02_image003
(式X) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R1 為氫或氟；及 R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、-R及-C≡C-R； 其中該R為視情況含有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員的經取代或未經取代之環狀環，及該環狀環為芳族或非芳族。
在一些實施例中，R為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，R為經取代或未經取代之苯基。在一些實施例中，R為經取代或未經取代之雜芳基。在一些實施例中，R為經取代或未經取代之非芳族雜環。在一些實施例中，該經取代或未經取代之環狀環選自由以下組成之群：經取代或未經取代之苯、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之四氫吡啶、經取代或未經取代之吡唑、經取代或未經取代之苯并間二氧雜環戊烯、經取代或未經取代之2,3-二氫苯并二氧雜環己烯、經取代或未經取代之苯并噻唑、經取代或未經取代之苯并噁二唑、經取代或未經取代之苯并三唑、經取代或未經取代之吲唑、經取代或未經取代之吡咯并[2,3-b]吡啶、經取代或未經取代之3,4-二氫喹啉-2-酮、經取代或未經取代之3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、經取代或未經取代之1,4-苯并噁嗪-3-酮、經取代或未經取代之1,3-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮、經取代或未經取代之2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、經取代或未經取代之吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、經取代或未經取代之3,4-二氫-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及經取代或未經取代之吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮。
在另一態樣中，本文提供一種式1化合物
Figure 02_image005
(式1) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R1 為氫或氟，及 R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、-R及-C≡C-R， 其中R2 及R3 不可同時為氫、鹵素、C1-6 烷基、-R或-C≡C-R， 其中該R為選自由以下組成之群的環狀環：苯、吡啶、四氫吡啶、吡唑、苯并間二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并二氧雜環己烯、苯并噻唑、苯并噁二唑、苯并三唑、吲唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、1,3-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮、2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、3,4-二氫-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮， 其中該環狀環視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、三氟甲基、C1-6 烷氧基、胺基、單或二C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基甲基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯基、嗎啉基磺醯基、嗎啉基羰基、哌嗪基、嗎啉基、三唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基及環丙基-噁二唑基。
在一些實施例中，該R1 為氟。在一些實施例中，該R1 為氫。在一些實施例中，該R2 為氫及R3 為鹵素、-R或-C≡C-R。在一些實施例中，該R2 為氫及R3 為鹵素或-R。在一些實施例中，該R2 為氫及R3 為鹵素或-C≡C-R。在一些實施例中，該R2 為氫及R3 為-R。在一些實施例中，該R2 為氫及R3 為-C≡C-R。在一些實施例中，該R為選自由苯及吡唑組成之群的環狀環。在一些實施例中，該環狀環經選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基及哌嗪基。在一些實施例中，R1 為氟，R2 為氫，R3 為鹵素或-R，其中該R為選自由苯及吡唑組成之群的環狀環，其中該環狀環經選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基及哌嗪基。
在另一態樣中，本文提供一種式11化合物
Figure 02_image007
(式11) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R3 為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R3 為經取代之芳基。在一些實施例中，R3 為經取代之苯基。在一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之苯并間二氧雜環戊烯、經取代或未經取代之苯并噁二唑或苯基，其中該苯基經C1-6 烷基羰基胺基或噁唑基取代。
在另一態樣中，本文提供一種式12化合物
Figure 02_image009
(式12) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R3 為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之苯并間二氧雜環戊烯、經取代或未經取代之2,3-二氫苯并二氧雜環己烯、經取代或未經取代之3,4-二氫喹啉-2-酮、經取代或未經取代之苯并噻唑、經取代或未經取代之苯并噁二唑、經取代之苯或經取代之吡啶。在一些實施例中，該苯或該吡啶經三氟甲基、胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯基、嗎啉基磺醯基、嗎啉基、三唑基及噁唑基取代。
在另一態樣中，本文提供一種式13化合物
Figure 02_image011
(式13) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R3 為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之環狀環。
在一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之苯并噁二唑、經取代或未經取代之3,4-二氫喹啉-2-酮、經取代或未經取代之苯并間二氧雜環戊烯、經取代或未經取代之吲唑、經取代或未經取代之吡唑、經取代或未經取代之苯并三唑、經取代或未經取代之1,3-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮、經取代或未經取代之1,4-苯并噁嗪-3-酮、經取代或未經取代之3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪或經取代之苯基。在一些實施例中，R3 為經二C1-6 烷基胺基甲基、C1-6 烷基磺醯基、嗎啉基羰基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、哌嗪基及環丙基-噁二唑基取代之苯基。在一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之雜環基。在一些實施例中，R3 為四氫吡啶。在一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之雜芳基。在一些實施例中，R3 為吡咯并[2,3-b]吡啶或經取代之吡啶。在一些實施例中，R3 為經三氟甲基、C1-6 烷氧基、單或二C1-6 烷基胺基或嗎啉基取代之吡啶。在一些實施例中，R3 為選自由以下組成之群的環狀環：苯、吡啶、苯并噁二烷、3,4-二氫喹啉-2-酮、苯并間二氧雜環戊烯、吲唑、苯并三唑、1,3-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪或吡咯并[2,3-b]吡啶；其中該環狀環視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、三氟甲基、C1-6 烷氧基、單或二C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基甲基、C1-6 烷基磺醯基、嗎啉基羰基、嗎啉基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基及環丙基-噁二唑基。
在另一態樣中，本文提供一種式14化合物
Figure 02_image013
(式14) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R3 為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R3 為經取代之芳基。在一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之3,4-二氫喹啉-2-酮或經取代或未經取代之3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪。在一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之雜芳基。在一些實施例中，R3 為經取代之吡唑、經取代之吡啶、經取代或未經取代之2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪或經取代或未經取代之3,4-二氫-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪。在一些實施例中，R3 為經單或二C1-6 烷基胺基或嗎啉基取代之吡啶。
在另一態樣中，本文提供一種表1化合物。
在另一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：本文所揭示之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本文提供一種抑制血管黏附蛋白(VAP-1)之方法，其包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向哺乳動物投與治療有效量之本文所揭示的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之個體之NASH的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該個體投與治療有效量之本文所揭示的化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽或治療有效量之本文所揭示的醫藥組合物。
在另一態樣中，本文提供一種本文所揭示之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療NASH之藥劑中的用途。
在另一態樣中，本文提供一種本文所揭示之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療NASH。
在另一態樣中，本文提供一種本文所揭示之組合物，其用於治療NASH。
在另一態樣中，本文提供一種本文所揭示之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其用於抑制VAP-1。
在另一態樣中，本文提供一種本文所揭示之組合物，其用於抑制VAP-1。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之個體之由VAP-1介導之疾病的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該個體投與治療有效量之本文所揭示的化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽或治療有效量之本文所揭示的醫藥組合物。
在一些實施例中，由VAP-1介導之疾病以單獨地或其任何組合形式選自由以下組成之群：脂質及脂蛋白病症；由於累積的脂質及具體言之三酸甘油酯累積及促纖維化路徑之後續活化而由器官之慢性脂肪及纖維化變性造成的病況及疾病；I型或II型糖尿病及I型及II型糖尿病之臨床併發症；慢性肝內或一些形式之肝外膽汁鬱積性病況；肝纖維化；急性肝內膽汁鬱積性病況；因不當之膽汁組成引起之阻塞性或慢性發炎病症；胃腸道病症，其減少攝取膳食脂肪及脂溶性膳食維生素；發炎性腸病；肥胖症及代謝症候群(血脂異常、糖尿病及異常高的身體-質量指數之組合病況)；胞內細菌或寄生原生動物之持續性感染；非惡性過度增生性病症；惡性過度增生性病症；結腸腺癌及肝細胞癌，特定言之，肝脂肪變性及相關症候群；B型肝炎感染、C型肝炎感染及/或膽汁鬱積性及纖維化作用，其與酒精誘發之肝硬化相關或與病毒媒介型肝炎相關；因慢性肝病或外科肝切除術造成之肝衰竭或肝功能障礙後果；急性心肌梗塞；急性中風；在慢性阻塞性動脈粥樣硬化終點發生之血栓；骨關節炎；類風濕性關節炎；牛皮癬及腦梗塞。
在另一態樣中，本文提供一種製備式1a化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的方法，
Figure 02_image015
(式1a) 該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成： (a)  使式2化合物與式3a化合物或式3b化合物反應，得到式1aa化合物：
Figure 02_image017
(式2) Z-R3 (式3a) HC≡CR  (式3b)
Figure 02_image019
(式1aa)； 其中 Boc為胺保護基； R1 為氫或氟； R3 選自由C1-6 烷基、-R及-C≡C-R組成之群； R為視情況含有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員的經取代或未經取代之環狀環，及該環狀環為芳族或非芳族；及 Z為二羥硼酸(B(OH)2 )或二羥硼酸頻哪醇酯；及 (b)  在反應條件下將Boc自式1aa化合物移除，得到式1a化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，藉由以下得到該式2化合物 (a)  使式4化合物與肼反應，得到式5化合物：
Figure 02_image021
(式4)；
Figure 02_image023
(式5)； 其中X為F或Cl； (b)  使該式5化合物在環化條件下反應，得到式6化合物：
Figure 02_image025
(式6)；及 (c)  使式6化合物與式8化合物反應，得到式2化合物：
Figure 02_image027
(式8)； 其中R1 為氫或氟。
在一些實施例中，該環化條件包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：在室溫至90℃範圍內之溫度下，使該式5化合物與羰基二咪唑(CDI)在極性溶劑中反應。在一些實施例中，R為選自由以下組成之群的環狀環：苯、吡啶、四氫吡啶、吡唑、苯并間二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并二氧雜環己烯、苯并噻唑、苯并噁二唑、苯并三唑、吲唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、1,3-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮、2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、3,4-二氫-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮，其中該環狀環視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、三氟甲基、C1-6 烷氧基、胺基、單或二C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基甲基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯基、嗎啉基磺醯基、嗎啉基羰基、哌嗪基、嗎啉基、三唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基及環丙基-噁二唑基。
本申請案主張2018年12月14日申請之韓國專利申請案第10-2018-0161732號及2019年10月24日申請之韓國專利申請案第10-2019-0133228號的優先權，該等申請案中之每一者的全部內容以全文引用之方式併入本文中。
應注意，除非上下文另外明確指示，否則如在本文中及在隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數指示物。應進一步注意，申請專利範圍可經起草以排除任何視情況存在之要素。因此，此陳述意欲與對所主張要素之敍述結合充當使用諸如「僅僅(solely)」、「僅(only)」及其類似術語之排他性術語或使用「負性」限制之前提基礎。
如本文所用，術語「包含(comprising/comprises)」欲意謂組合物及方法包括所述要素，但不排除其他要素。基本上由如本文所定義之要素組成的組合物將不排除不實質上影響所主張之技術的基本及新穎特徵之其他材料或步驟。「由……組成」應意謂排除其他成分及實質性方法步驟之超過微量的要素。由此等過渡術語中之各者限定的實施例在此技術之範疇內。當一實施例由此等術語中之一者(例如「包含」)限定時，應理解，本發明亦包括替代實施例，諸如對於該實施例「基本上由……組成」及「由……組成」。
「實質上」或「基本上」意謂幾乎全部或完全，例如一些給出量之95%、96%、97%、98%、99%或更多。
如本文所使用，術語「約」將為一般熟習此項技術者理解及將在一定程度上視使用其之上下文而變化。若使用一般熟習此項技術者並不清楚之術語，則給定使用所述術語之上下文，「約」將意謂具體術語至多加或減10%。
在數值前具有術語「約」之情況下，本文呈現特定範圍。術語「約」在本文中用以提供用於其後之準確數值以及接近或近似該術語之後之數值之數值的文字載體。在確定數值是否接近或近似特定敍述之數值中，接近或近似未敍述之數值可為在呈現其之上下文中提供特定敍述之數值的實質性等效物的數值。
當提供值範圍時，應理解除非上下文另外明確指示，否則在該範圍之上限與下限之間的各個中間值(至下限之單位的十分之一)及在該所陳述範圍內之任何其他所陳述值或中間值均涵蓋於本發明技術內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於較小範圍內及亦涵蓋於本發明技術內，在所陳述範圍內受到任何特定排他性限制。當所陳述之範圍包括限制中之一者或兩者時，排除彼等所包括之限制中之任一者或兩者之範圍亦包括於本發明技術中。
一般而言，「經取代」係指有機基團(例如，烷基)，其中一或多個連至其中所含之氫原子之鍵經連至非氫或非碳原子之鍵置換。經取代之基團亦包括一或多個連至碳或氫原子之鍵經一或多個連至雜原子之鍵(包括雙鍵或三鍵)置換的基團。本發明應理解為包括其中例如「經取代之烷基」視情況含有一或多個烯烴及/或炔烴之實施例。除非另外規定，否則經取代之基團將經一或多個取代基取代。在一些實施例中，經取代基團經1、2、3、4、5或6個取代基取代。取代基之實例包括：鹵素(亦即F、Cl、Br及I)；羥基；烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環氧基及雜環基烷氧基；芳基；雜芳基；環烷基；雜環基；羰基(側氧基)；羧基；酯；胺基甲酸酯(carbamate)；胺基甲酸酯(urethane)；脲；肟；羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；硫醇；硫醚；亞碸；碸；磺醯基；磺醯胺；胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；疊氮化合物；醯胺；脲；脒；胍；烯胺；醯亞胺；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；亞胺；硝基；腈(亦即CN)及其類似物。如本文所用，「視情況經取代」係指經取代或未經取代之基團。因此，「視情況經取代」及「經取代或未經取代」可互換使用。
經取代之環基團，諸如經取代之環基、經取代之環烷基、經取代之芳基、經取代之雜環基及經取代之雜芳基亦包括環及稠環系統，其中連至氫原子之鍵經連至碳原子之鍵置換。因此，經取代之環基、經取代之環烷基、經取代之芳基、經取代之雜環基及經取代之雜芳基亦可經下文所定義之經取代或未經取代的烷基、烯基及炔基取代。
如本文所用，術語「環狀環」係指視情況含有一或多個雜原子之芳環或非芳環。例示性雜原子包括但不限於N、O、S或B。在一些實施例中，環狀環視情況含有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員。在一些實施例中，環狀環視情況含有1至4個選自O、N或S之雜原子環成員。在一些實施例中，環狀環視情況含有1至3個選自O、N或S之雜原子環成員。環狀環包括芳基、環烷基及雜環基。
如本文所用，「芳基」係指不含雜原子之環狀芳族烴。芳基包含單環、雙環及多環系統。因此，芳基包括但不限於苯基、薁基、并環庚三烯基、伸聯苯基、二環戊二烯并苯基、茀基、菲基、聯伸三苯基、芘基、稠四苯基、屈基、聯二苯、蒽基、茚基、二氫茚基、并環戊二烯基及萘基。在一些實施例中，芳基在基團的環部分中含有6到14個碳原子，並且在其它實施例中含有6到12個或甚至6到10個碳原子。儘管片語「芳基」包括含有稠環之基團，諸如稠合芳族-脂族環系統(例如苯并間二氧雜環戊烯、茚滿基、四氫萘基及其類似物)，其不包括具有鍵結至環成員中之一者的其他基團(諸如烷基或鹵基)的芳基。相反，諸如甲苯基之基團稱為經取代之芳基。代表性經取代之芳基可經單取代或經取代超過一次。舉例而言，經單取代之芳基包括但不限於經2-取代、3-取代、4-取代、5-取代或6-取代之苯基或萘基，其可經諸如上文所列之彼等之取代基取代。
如本文所用，術語「環烷基」係指環烷基，諸如但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。在一些實施例中，環烷基具有3至8個碳環成員，而在其他實施例中，環碳原子之數目在3至5個、3至6個或3至7個範圍內。環烷基進一步包括單環、雙環及多環系統，諸如下文所述之橋聯環烷基；及稠環，諸如但不限於十氫萘基及其類似物。在一些實施例中，多環環烷基具有三個環。經取代之環烷基可經如上文所定義之非氫及非碳基團取代一或多次。然而，經取代之環烷基亦包括經如上文所定義之直鏈或支鏈烷基取代之環。代表性經取代之環烷基可經單取代或經取代超過一次，諸如但不限於2,2-二取代、2,3-二取代、2,4-二取代、2,5-二取代或2,6-二取代之環己基，其可經諸如上文所列之彼等之取代基取代。在一些實施例中，環烷基具有一或多個烯烴鍵，但並非芳族的。
如本文所用，術語「雜環基」包括含有3個或更多個環成員之芳環(亦稱為雜芳基)及非芳環化合物，其中一或多個為雜原子，諸如但不限於N、O、S或B。在一些實施例中，雜環基包括3至20個環成員，而其他此類基團具有3至6、3至10、3至12或3至15個環成員。雜環基可具有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員。雜環基涵蓋不飽和、部分飽和及飽和環系統，諸如咪唑基、咪唑啉基及咪唑啶基。片語「雜環基」包括稠環物種，其包括包含稠合芳族及非芳族基團之彼等者，諸如苯并三唑基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基及苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基。該片語亦包括含有雜原子(諸如但不限於奎寧環基)橋聯多環系統。然而，該片語不包括具有鍵結至環成員中之一者之其他基團(諸如烷基、側氧基或鹵基)的雜環基。相反，此等稱為「經取代之雜環基」。雜環基包括但不限於氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、氧硫𠮿、二氧基、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氫吡啶基、二氫二噻𠯤基、二氫二亞硫醯基、高哌嗪基、奎寧環基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻𠯤基、苯并噁噻𠯤基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮雜苯并咪唑基)、三唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹喏啉基、喹唑啉基、㖕啉基、酞嗪基、㖠啶基、喋啶基、噻萘基、二氫苯并噻嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并間二氧雜環己烯基、四氫吲哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑幷吡啶基、四氫三唑幷吡啶基及四氫喹啉基。代表性經取代之雜環基可經單取代或經取代超過一次，諸如但不限於吡啶基或哌嗪基，其經諸如上文所列之彼等之各種取代基2-取代、3-取代、4-取代、5-取代或6-取代或二取代。
如本文所用，術語「雜芳基」係指含有5個或更多個環成員之芳族環化合物，其中一或多個為雜原子，諸如但不限於N、O、S或B。在一些實施例中，一或多個雜原子選自N、O或S。在一些實施例中，1至4個雜原子選自N、O或S。在一些實施例中，1至5個雜原子選自N、O或S。在一些實施例中，雜芳基包括5至14個環成員，而其他該等基團具有5至6、5至9、5至10、6至9、6至10或6至14個環成員。舉例而言，5員雜芳基具有5個環成員；6員雜芳基具有6個環成員；及9員雜芳基具有9個環成員(諸如但不限於，苯并噻吩)。雜芳基包括但不限於諸如以下之基團：吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮雜苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹喏啉基及喹唑啉基。儘管片語「雜芳基」包括稠環化合物，諸如吲哚基及2,3-二氫吲哚基，但該片語不包括具有鍵結至環成員中之一者之其他基團(諸如烷基)的雜芳基。相反，具有此類取代之雜芳基稱為「經取代之雜芳基」。代表性經取代之雜芳基可經諸如上文所列之彼等之各種取代基取代一或多次。唑基為含有氮原子及至少一種選自氮、硫及氧之其他原子作為環之一部分的5員雜芳基。唑基包括咪唑、吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、五唑、噁唑、異噁唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻唑、異噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑及1,3,4-噻二唑。
如本文所用，術語「烷基」係指脂族烴基，其涵蓋直鏈及支鏈烴基。在一些實施例中，烷基具有1至約20個碳原子、1至12個碳、1至8個碳、1至6個碳或1至4個碳原子。舉例而言，C1-6 烷基係指具有1至6個碳之脂族烴，其包括甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、新戊基、異戊基及其類似物。
如本文所用，術語「羥基」定義為-OH。
如本文所用，除非本文中特別定義，否則術語「烷氧基」係指藉由用烷基取代羥基之氫原子形成的基團。舉例而言，C1-6 烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、異丙氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、新戊氧基、異戊氧基及其類似物。
另外，術語「鹵素」係指氟、溴、氯及碘。
另外，術語「胺基」定義為-NH2 ，及術語「烷基胺基」係指經單或二烷基取代之胺基。舉例而言，C1-6 烷基胺基包括經單或二C1-6 烷基取代之胺基。
另外，術語「烷硫基」定義為-SR(其中R為烷基)，及術語「氰基」定義為-CN。
熟習此項技術者應瞭解，本發明技術之化合物可能展現出互變異構、構形異構、幾何異構及/或光學異構現象。由於本說明書及申請專利範圍內之化學式圖式僅可表示可能互變異構、構形異構、光學異構或幾何異構形式中之一者，故應理解本發明技術涵蓋具有本文所述之效用中之一或多者的化合物之任何互變異構、構形異構、光學異構及/或幾何異構形式，以及此等各種不同形式之混合物。如本文所用，「異構體」係指化合物之互變異構體、構形異構體、光學異構體、幾何異構體或其任何組合。結構異構體不包括於如本文所用之「異構體」之含義中。
如熟習此項技術者容易理解，多種官能基及其他結構可能展現出互變異構性，及如本文所述之化合物的所有互變異構體在本發明技術之範疇內。
除非明確指示特定立體化學，否則化合物之立體異構體(亦稱為「光學異構體」)包括結構之所有對掌性、非對映異構及外消旋形式。因此，本發明技術中所用之化合物包括在如自描繪顯而易見之任何或所有立體對稱原子處富集或解析之光學異構體。外消旋及非對映異構體混合物以及個別光學異構體可經分離或合成，以致實質上不含其對映異構或非對映異構搭配物，及此等均在本發明技術之範疇內。
「醫藥學上可接受」意謂不為生物學上或另外非所需之材料，例如，該材料可併入向患者投與之醫藥組合物中，而不引起任何非所需生物作用或不以有害方式與含有其之組合物之任何其他組分相互作用。當術語「醫藥學上可接受」用以指醫藥載劑或賦形劑時，其暗示該載劑或賦形劑已符合毒理學及製造測試所要求之標準或其包括在由美國食品及藥物管理局(the U.S. Food and Drug administration)準備的非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)上。
一般而言，提及能夠受保護之某一部分(諸如羥基、胺、羰基等)在本發明之一些實施例中包括受保護基團。舉例而言，在一些實施例中，如本文所包括之-OH部分亦包括-OP，其中P為保護基。如本文中所提及之保護基可由一般熟習此項技術者選擇，及包括闡述於此項技術中之基團及策略，例如諸如R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T. W. Greene及P. G. M. Wuts, Greene^s protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons (2006)；L. Fieser及M. Fieser, Fieser and Fieser^s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；及L. Paquette,編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及其後續版本中所述之基團及策略。
「個體」係指已成為或將成為治療、觀察或實驗之對象的動物，諸如哺乳動物(包括人類)。除非另外指示，否則「個體」及「患者」可互換使用。本文所述之方法可適用於人類療法及/或獸醫學應用。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，個體為人類。
術語「治療有效量」及「有效量」可互換使用及指當以一或多次劑量向需要該治療之患者(例如人類)投與時，足以實現如下文所定義之治療的化合物的量。治療有效量應視患者、所治療之疾病、患者之體重及/或年齡、疾病之嚴重程度或由合格處方者或護理者決定之投與方式而變化。
術語「治療(treatment/treating)」意謂出於以下目的投與本文所揭示之化合物：(i)延緩疾病發作，亦即使疾病之臨床症狀不發展或延緩其發展；(ii)抑制疾病，亦即遏制臨床症狀之發展；及/或(iii)緩解疾病，亦即使臨床症狀或其嚴重程度消退。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明技術所屬技術者通常所理解相同之含義。儘管在本發明技術之實踐或測試中亦可使用與本文所述之方法及材料類似或等效之任何方法及材料，但本文描述代表性說明性方法及材料。
本發明技術提供一種對VAP-1或其鹽具有抑制活性之化合物，亦即式X化合物
Figure 02_image029
(式X) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R1 為氫或氟；及 R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、-R及-C≡C-R； 其中該R為視情況含有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員的經取代或未經取代之環狀環，及該環狀環為芳族或非芳族。
在式X化合物的一些實施例中，R為經取代或未經取代之芳基。在式X化合物的一些實施例中，R為經取代或未經取代之苯基。在式X化合物的一些實施例中，R為經取代或未經取代之雜芳基。在式X化合物的一些實施例中，R為經取代或未經取代之非芳族雜環。
在式X化合物的一些實施例中，該經取代或未經取代之環狀環選自由以下組成之群：經取代或未經取代之苯、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之四氫吡啶、經取代或未經取代之吡唑、經取代或未經取代之苯并間二氧雜環戊烯、經取代或未經取代之2,3-二氫苯并二氧雜環己烯、經取代或未經取代之苯并噻唑、經取代或未經取代之苯并噁二唑、經取代或未經取代之苯并三唑、經取代或未經取代之吲唑、經取代或未經取代之吡咯并[2,3-b]吡啶、經取代或未經取代之3,4-二氫喹啉-2-酮、經取代或未經取代之3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、經取代或未經取代之1,4-苯并噁嗪-3-酮、經取代或未經取代之1,3-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮、經取代或未經取代之2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、經取代或未經取代之吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、經取代或未經取代之3,4-二氫-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及經取代或未經取代之吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮。
在式X化合物的一些實施例中， R2 及R3 不可同時為氫、鹵素、C1-6 烷基、-R或-C≡C-R。在式X化合物的一些實施例中， R2 及R3 不可同時為氫、鹵素、C1-6 烷基。在式X化合物的一些實施例中，R2 及R3 不可同時為氫。在式X化合物的一些實施例中，R2 及R3 不可同時為鹵素。在式X化合物的一些實施例中，R2 及R3 不可同時為C1-6 烷基。在式X化合物的一些實施例中，R2 及R3 不可同時為-R或-C≡C-R。在式X化合物的一些實施例中，R2 及R3 不可同時為-R。在式X化合物的一些實施例中， R2 及R3 不可同時為-C≡C-R。
在另一態樣中，本文提供一種以下式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image031
(式1) 其中 R1 為氫或氟，及 R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、-R及-C≡C-R； 其中R2 及R3 不可同時為氫、鹵素、C1-6 烷基、-R或-C≡C-R； 其中該R為選自由以下組成之群的環狀環：苯、吡啶、四氫吡啶、吡唑、苯并間二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并二氧雜環己烯、苯并噻唑、苯并噁二唑、苯并三唑、吲唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、1,3-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮、2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、3,4-二氫-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮； 其中該環狀環視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、三氟甲基、C1-6 烷氧基、胺基、單或二C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基甲基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯基、嗎啉基磺醯基、嗎啉基羰基、哌嗪基、嗎啉基、三唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基及環丙基-噁二唑基。
在根據本發明技術之式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽中，R1 較佳可為氟。在式1化合物的一些實施例中，R1 為氫。
在式1化合物的一些實施例中，R2 為氫及R3 為鹵素、-R或-C≡C-R。
此外，在根據本發明技術之式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽中，R2 及R3 各自獨立地選自由氫、鹵素及-R組成之群，其中R2 及R3 不可同時為氫、鹵素或-R。在一些實施例中，R2 可為氫及R3 為鹵素或-R。在一些實施例中，R2 為氫及R3 為鹵素或-C≡C-R。在一些實施例中，R2 為氫及R3 為-R。在一些實施例中，R2 為氫及R3 為-C≡C-R。
在式1化合物的一些實施例中，R為選自由苯及吡唑組成之群的環狀環。在一些實施例中，該環狀環經選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基及哌嗪基。
在式1化合物的一些實施例中，R1 為氟，R2 為氫，R3 為鹵素或-R，其中該R為選自由苯及吡唑組成之群的環狀環，其中該環狀環經選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基及哌嗪基。
在根據本發明技術之式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽中，R較佳可選自由以下組成之群：苯、吡啶、四氫吡啶、吡唑、苯并間二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并二氧雜環己烯、苯并噻唑、苯并噁二唑、苯并三唑、吲唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮及1,3-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮。較佳地，R可為選自由苯及吡唑組成之群的環狀環。該環狀環經選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基及哌嗪基。
在式1化合物的一些實施例中，R1 為氟，R2 為氫，R3 為鹵素或-R，其中R為選自由苯及吡唑組成之群的環狀環，其中該環狀環經選自由C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基及哌嗪基組成之群的取代基取代，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種式11化合物
Figure 02_image033
(式11) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽；其中R3 為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在式11化合物的一些實施例中，R3 為經取代之芳基。在式11化合物的一些實施例中，R3 為經取代之苯基。在式11化合物的一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之苯并間二氧雜環戊烯、經取代或未經取代之苯并噁二唑或苯基，其中該苯基經C1-6 烷基羰基胺基或噁唑基取代。
在另一態樣中，本文提供一種式12化合物
Figure 02_image035
(式12) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽；其中R3 為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。在式12化合物的一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之芳基。在式12化合物的一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之雜芳基。
在式12化合物的一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之苯并間二氧雜環戊烯、經取代或未經取代之2,3-二氫苯并二氧雜環己烯、經取代或未經取代之3,4-二氫喹啉-2-酮、經取代或未經取代之苯并噻唑、經取代或未經取代之苯并噁二唑、經取代之苯或經取代之吡啶。在式12化合物的一些實施例中，該苯或該吡啶經三氟甲基、胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯基、嗎啉基磺醯基、嗎啉基、三唑基及噁唑基取代。
在另一態樣中，本文提供一種式13化合物
Figure 02_image037
(式13) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽；其中R3 為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之環狀環。
在式13化合物的一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之芳基。在式13化合物的一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之苯并噁二唑、經取代或未經取代之3,4-二氫喹啉-2-酮、經取代或未經取代之苯并間二氧雜環戊烯、經取代或未經取代之吲唑、經取代或未經取代之吡唑、經取代或未經取代之苯并三唑、經取代或未經取代之1,3-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮、經取代或未經取代之1,4-苯并噁嗪-3-酮、經取代或未經取代之3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪或經取代之苯基。
在式13化合物的一些實施例中，R3 為經二C1-6 烷基胺基甲基、C1-6 烷基磺醯基、嗎啉基羰基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、哌嗪基及環丙基-噁二唑基取代之苯基。
在式13化合物的一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之雜環基。在式13化合物的一些實施例中，R3 為四氫吡啶。
在式13化合物的一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之雜芳基。在式13化合物的一些實施例中，R3 為吡咯并[2,3-b]吡啶或經取代之吡啶。在式13化合物的一些實施例中，R3 為經三氟甲基、C1-6 烷氧基、單或二C1-6 烷基胺基或嗎啉基取代之吡啶。
在式13化合物的一些實施例中，R3 為選自由以下組成之群的環狀環：苯、吡啶、苯并噁二烷、3,4-二氫喹啉-2-酮、苯并間二氧雜環戊烯、吲唑、苯并三唑、1,3-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪或吡咯并[2,3-b]吡啶；其中該環狀環視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、三氟甲基、C1-6 烷氧基、單或二C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基甲基、C1-6 烷基磺醯基、嗎啉基羰基、嗎啉基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基及環丙基-噁二唑基。
在另一態樣中，本文提供一種式14化合物
Figure 02_image039
(式14) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽；其中R3 為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在式14化合物的一些實施例中，R3 為經取代之芳基。
在式14化合物的一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之3,4-二氫喹啉-2-酮或經取代或未經取代之3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪。
在式14化合物的一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之雜芳基。在式14化合物的一些實施例中，R3 為經取代之吡唑、經取代之吡啶、經取代或未經取代之2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪或經取代或未經取代之3,4-二氫-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪。在式14化合物的一些實施例中，R3 為經單或二C1-6 烷基胺基或嗎啉基取代之吡啶。
本說明書中所提供之化合物為VAP-1之抑制劑。VAP-1抑制可例如藉由測定半最大抑制濃度(IC50 )來量測。本文提供一種測定VAP-1之IC50 的方法。
在一個實施例中，化合物為VAP-1之抑制劑。可例如藉由比較VAP-1之抑制與其他胺基氧化酶(諸如MAO-A (單胺氧化酶-A)、MAO-B (單胺氧化酶-B)及DAO (二胺氧化酶))之抑制來測定選擇性。在一個實施例中，該「顯著高的抑制活性」意謂由活體外酶分析(活體外酶檢定)測試獲得之VAP-1之IC50 比MAO-A之IC50 低至少3000倍，比MAO-B之IC50 低至少100倍，或比DAO之IC50 低至少100倍。在一替代性實施例中，「顯著高的抑制活性」意謂由活體外酶分析(活體外酶檢定)測試獲得之VAP-1之IC50 比MAO-A之IC50 低至少3000倍，比MAO-B之IC50 低至少100倍，及比DAO之IC50 低至少100倍。
在另一態樣中，式X或式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽選自以下化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽；N -[4-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]苯基]乙醯胺； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(甲基磺醯基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(1H -1,2,4-三唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[3-(1H -1,2,4-三唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽；N -[4-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]吡啶-2-基]乙醯胺； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 6-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-5-基)-2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮；N -[5-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]乙醯胺； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 6-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽；N -[4-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基]苯基]乙醯胺； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(甲基磺醯基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-{2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(1H -吡唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(1,2,5-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H -吲唑-6-基)[1,2,4]三唑并[4,a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H -苯并三唑-6-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 7-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-1,4-二氫-2H -3,1-苯并噁嗪-2-酮鹽酸鹽； 6-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽； 6-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(4-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(4-甲基磺醯基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(4-哌嗪-1-基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 6-[2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-8-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮； 6-[2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(1-乙基吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(6-嗎啉基-3-吡啶基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 6-[2-[2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]乙炔基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；及 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-7-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮。
對於式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，更佳化合物可為選自由以下化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群的化合物： 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮；及 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(1-乙基吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮。
式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以順式或反式結構之幾何異構體形式存在。因此，除非另外指示，否則式1化合物或其鹽包含順式及反式結構之幾何異構體。
本發明技術之式1化合物可為醫藥學上可接受之鹽的形式。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」表示本發明技術之化合物之鹽或兩性離子形式，其為水溶性或油溶性或可分散性的；其適用於治療疾病而無異常毒性、刺激及過敏反應；其滿足合理的益處/風險比；及其對其預期用途有效。鹽可在化合物之最終分離及純化期間製備或藉由例如使呈游離鹼形式之適當化合物與適合酸反應分開製備。該等鹽包括習知酸加成鹽，例如衍生自無機酸之鹽，該無機酸諸如鹽酸、溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸或硝酸；及衍生自有機酸之鹽，該有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丙二酸、甲磺酸、酒石酸、蘋果酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、草酸或三氟乙酸。此外，該等鹽包括習知金屬鹽類型，例如衍生自金屬之鹽，該金屬諸如鋰、鈉、鉀、鎂或鈣。該酸加成鹽或金屬鹽可根據習知方法製備。
根據本發明技術之式1化合物或其立體異構體或其鹽可藉由各種方法製備。舉例而言，根據本發明技術之式1a化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可藉由包含以下之製備方法製備：使式2化合物與式3a化合物或式3b化合物反應，得到式1aa化合物的步驟；及脫除該式1aa化合物之保護基的步驟。
Figure 02_image041
(式1a)
Figure 02_image043
(式1aa)
Figure 02_image045
(式2) Z-R3 (式3a) HC≡CR  (式3b)
在該等式1a、1aa、2、3a及3b中，Boc為胺保護基(例如第三丁氧基羰基、9-茀基甲氧羰基(FMOC)、苯甲氧羰基(CBZ)、三苯基甲基(三苯甲基)等)及Z為二羥硼酸(B(OH)2 )或二羥硼酸頻哪醇酯，及R、R1 及R3 與上文所定義相同。
以上式2化合物與市售式3a化合物之反應可藉由鈴木反應(Suzuki reaction)進行。該反應可藉由使用鈀催化劑進行。鈀催化劑包括二乙酸鈀(Pd(OAc)2 )、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 )、肆(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3 )4 )或二[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl2 (dppf)2 )等。在鈀催化劑下進行之反應中，除鈀催化劑之外，可添加配位體及鹼。該配位體包括(S)-2,2-雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘(BINAP)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、(三-O-甲苯基)膦(P(O-Tol)3 )等，及該鹼包括無機鹼，諸如碳酸銫(Cs2 CO3 )、碳酸鈉(Na2 CO3 )、碳酸鉀(K2 CO3 )、氟化鉀(KF)、氟化銫(CsF)、氫氧化鈉(NaOH)、膦酸鉀(K3 PO4 )、第三丁醇鈉(tert-BuONa)、第三丁醇鉀(tert-BuOK)或其類似物。
可在50℃至150℃、較佳80℃至110℃範圍內之溫度下，在非極性有機溶劑(諸如苯或甲苯)或極性溶劑(諸如二噁烷、四氫呋喃、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、N , N - 二甲基甲醯胺或其類似物)中進行反應。其他反應條件，包括例如反應時間可為由習知鈴木反應之反應條件測定(Barbara Czako及Laszlo Kurti, STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS, 2005)。
此外，式2化合物及市售式3b化合物(亦即乙炔衍生物)之反應可使用鈀試劑(諸如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)等)及碘化銅藉由薗頭偶合反應(Sonogashira coupling reaction)進行。偶合反應可在室溫下或經加熱溫度下，例如在20℃至60℃範圍內之溫度下進行。另外，為了改善反應速率及反應產率，該偶合反應可在諸如二異丙胺、三乙胺等之鹼及諸如三苯基膦或其類似物之配位體存在下進行。
脫除式1aa化合物之保護基可藉由移除胺保護基之習知方法進行。舉例而言，該脫除保護基可藉由使用溶解於有機溶劑(諸如乙醚、1,4-二噁烷等)中之鹽酸移除呈游離胺形式之胺保護基或藉由移除呈鹽酸鹽形式之胺保護基進行。
式2化合物可根據以下反應流程1製備。 反應流程1：
Figure 02_image047
在反應流程1中，R1 及Boc與上文所定義相同。
式4化合物可自市售商品取得。式4化合物可經由與肼反應轉化成式5化合物。該肼引入反應可在諸如四氫呋喃等溶劑中在約70℃下進行(例如WO2015/014283等)。
式5化合物可藉由環化反應轉化成式6化合物。該環化反應可藉由使用羰基二咪唑(CDI)，在諸如四氫呋喃或乙腈等極性溶劑中，在室溫至90℃範圍內之溫度下進行(例如WO 2015/014283等)。
式6化合物可經由與式7化合物之光延反應或經由與式8化合物之偶合反應轉化成式2化合物。
以上式6化合物與式7化合物之反應可經由光延反應進行。舉例而言，該反應可在三苯膦或三正丁基膦存在下使用偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)進行。反應溶劑可為極性有機溶劑，諸如二氯甲烷、二噁烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺等。反應可在0℃至室溫下進行，及有時可在較高溫度下進行。其他反應條件，包括反應時間可為由習知鈴木反應之反應條件測定(Barbara Czako及Laszlo Kurti, STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS, 2005)。
式6化合物與式8化合物之偶合反應可在鹼及溶劑存在下進行。該鹼可為碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉等，及該溶劑可為有機溶劑，諸如N , N - 二甲基甲醯胺、二噁烷、四氫呋喃等。此外，該反應可在室溫至100℃下進行。
式8化合物可由式7化合物之氯化反應獲得。該氯化反應可在習知無機鹼及有機溶劑存在下進行。
式7化合物，其中R1 為氫(式7a化合物)可自市售商品取得及式7化合物，其中R1 為氟(式7b化合物)，可根據下文反應流程2來製備。 反應流程2：
Figure 02_image049
在反應流程2中，TBDMS為第三丁基二甲基矽烷基，其為羥基保護基及Boc係如上文之相同定義。
式9化合物可自市售商品取得及可根據已知方法製備(例如，WO 2013/163675等)。式9化合物可藉由偕二氟烯烴反應轉化成式10化合物。可在鹼(諸如第三丁醇鉀(tert -BuOK)、雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(LiHMDS)或其類似物)存在下使用氟化碸(諸如二氟甲基2-吡啶基碸)進行偕二氟烯烴反應。反應溶劑可為諸如N,N -二甲基甲醯胺、四氫呋喃或其類似物之有機溶劑，及反應可在-40℃至0℃之間的溫度下進行(Yanchuan Zhao; Weizhou Huang; Lingui Zhu; Jinbo Hu, Organic Letters, 12,第1444-1447頁, 2010)等。
式10化合物可經由羥基保護基(TBDMS)之脫除保護基反應轉化成式7b化合物。羥基保護基之脫除保護基反應可根據已知方法進行 (Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts,Protective groups in organic synthesis , 第3版, 1999)。舉例而言，可在諸如二氯甲烷、四氫呋喃或其類似物之溶劑中，使用諸如四丁基氟化銨(TBAF)等有機鹽，在室溫下進行羥基保護基(TBDMS)之脫除保護反應。
根據本發明技術之三唑并吡啶-3-酮化物，亦即式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，具有對VAP-1之抑制活性，及因此可有效地應用於預防或治療由VAP-1介導之疾病。較佳地，根據本發明技術之式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可有效地應用於預防治療非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。
在一些實施例中，本文提供一種根據本發明技術之三唑并吡啶-3-酮化物，亦即式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽在製備藥劑中的用途，供用於預防及/或治療以下單獨或其任何組合病症：脂質及脂蛋白病症(諸如但不限於高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症及動脈粥樣硬化)；由於累積的脂質及具體言之三酸甘油酯累積及促纖維化路徑之後續活化而由器官之慢性脂肪及纖維化變性造成的病況及疾病(諸如但不限於NASH及肝中之慢性膽汁鬱積病況、腎臟中之腎絲球硬化症及糖尿病腎病變、眼部中之黃斑變性及糖尿病性視網膜病變以及神經退化性疾病，諸如大腦中之阿茲海默氏病，或周邊神經系統中之糖尿病性神經病)；I型或II型糖尿病及I型及II型糖尿病之臨床併發症(諸如但不限於糖尿病腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病或周邊動脈閉塞疾病(PAOD))；慢性肝內或一些形式之肝外膽汁鬱積性病況；肝纖維化；急性肝內膽汁鬱積性病況；阻塞性或慢性發炎病症，其起因於不當膽汁組成(諸如但不限於膽汁鬱積，亦稱為膽固醇膽石)；胃腸道病症，其減少攝取膳食脂肪及脂溶性膳食維生素；發炎腸病；肥胖症及代謝症候群(血脂異常、糖尿病及異常高的身體-質量指數之組合病況)；胞內細菌或寄生原生動物之持續性感染；非惡性過度增生性病症；惡性過度增生性病症(諸如但不限於不同形式之癌症，特定言之某些形式之乳癌、肝癌或結腸癌，或選自由肝細胞癌、結腸癌腺瘤及息肉組成之群的病症)；結腸腺癌及肝細胞癌，特定言之，肝脂肪變性及相關症候群；B型肝炎感染、C型肝炎感染及/或膽汁鬱積性及纖維化作用，其與酒精誘發之肝硬化相關或與病毒媒介型肝炎相關；因慢性肝病或外科肝切除術造成之肝衰竭或肝功能障礙後果；急性心肌梗塞；急性中風；在慢性阻塞性動脈粥樣硬化終點發生之血栓；骨關節炎；類風濕性關節炎；牛皮癬或腦梗塞。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物及/或醫藥組合物用於防治及/或治療慢性肝內病況，諸如原發性膽汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis；PBC)、原發性硬化性膽管炎(Primary Sclerosing Cholangitis；PSC)、進行性家族性膽汁鬱積(progressive familial cholestasis；PFIC)、酒精誘發之肝硬化及相關膽汁鬱積及一些形式之肝外膽汁鬱積性病況或肝纖維化。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之慢性肝內病況及/或一些形式之肝外膽汁鬱積性病況的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，慢性肝內病況選自PBC、PSC、PFIC及酒精誘發之肝硬化及相關膽汁鬱積。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之肝纖維化的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之脂質及脂蛋白病症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，脂質及脂蛋白病症選自高膽固醇血症、高甘油三酯血症及動脈粥樣硬化。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之由於累積的脂質及具體言之三酸甘油酯累積及促纖維化路徑之後續活化而由器官之慢性脂肪及纖維化變性造成之病況或疾病的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，由於累積的脂質及具體言之三酸甘油酯累積及促纖維化路徑之後續活化而由器官之慢性脂肪及纖維化變性造成之病況或疾病選自肝中之NASH及慢性膽汁鬱積性病況、腎臟中之腎小球硬化及糖尿病腎病變、眼睛中之黃斑變性及糖尿病性視網膜病變及神經退化性疾病。在一些其他實施例中，神經退化性疾病選自大腦中之阿茲海默氏病及周邊神經系統中之糖尿病性神經病。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之I型或II型糖尿病及I型及II型糖尿病之臨床併發症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之I型糖尿病的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之II型糖尿病的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之I型及II型糖尿病之一或多種臨床併發症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，I型及II型糖尿病之臨床併發症選自糖尿病腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病及周邊動脈阻塞疾病(PAOD)或其任何組合。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之急性肝內膽汁鬱積性病況的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之起因於不當膽汁組成之阻塞性或慢性發炎病症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，起因於不當膽汁組成之阻塞性或慢性發炎病症為膽石症，亦稱為膽固醇膽石。
在一些實施例中，本文提供一種用減少攝取膳食脂肪及脂溶性膳食維生素治療有需要之患者之胃腸道病症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之發炎腸病的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之肥胖症及代謝症候群的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之胞內細菌或寄生原生動物之持續性感染的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之非惡性過度增生性病症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之惡性過度增生性病症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，惡性過度增生性病症選自不同形式之癌症，尤其某些形式之乳癌、肝癌或結腸癌或選自由以下組成之群之病症：肝細胞癌、結腸腺瘤及息肉病。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之結腸腺癌的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之肝細胞癌的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之肝脂肪變性及相關症候群的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之B型肝炎感染的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之C型肝炎感染的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之與酒精誘發之肝硬化或與病毒媒介型肝炎相關之膽汁鬱積性及纖維化作用的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之作為慢性肝病或外科肝切除術之後果之肝衰竭或肝功能障礙的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之急性心肌梗塞的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之急性中風的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化之終點存在之血栓的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之骨關節炎的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之類風濕性關節炎的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之牛皮癬的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之腦梗塞的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
因此，本發明技術包括一種用於抑制血管黏附蛋白-1 (VAP-1)之醫藥組合物，其包含治療有效量之式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。在一個實施例中，本發明技術提供一種用於預防或治療非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之醫藥組合物，其包含治療有效量之式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。在一些實施例中，本文提供一種用於預防或治療NASH之醫藥組合物，其包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：治療有效量之式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明技術提供一種用於預防或治療糖尿病腎病變之醫藥組合物，其包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：治療有效量之式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明技術提供一種用於預防或治療原發性硬化性膽管炎之醫藥組合物，其包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：治療有效量之式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種額外療法組合以預防或治療能夠藉由抑制VAP-1治療之疾病或病況。
在一些實施例中，本文所揭示之組合物含有至少一種額外活性劑。
例示性額外活性劑包括但不限於以下中之一或多者：ACE抑制劑、乙醯CoA羧基酶抑制劑、腺苷A3受體促效劑、脂聯素受體促效劑、AKT蛋白激酶抑制劑、AMP活化之蛋白激酶(AMPK)、澱粉素受體促效劑、血管收縮素II AT-1受體拮抗劑、細胞凋亡信號傳導激酶1抑制劑、自分泌運動因子抑制劑(Autotaxin inhibitor)、生物活性脂質、降血鈣素促效劑、凋亡蛋白酶抑制劑(Caspase inhibitor)、凋亡蛋白酶-3刺激劑、組織蛋白酶抑制劑、窖蛋白1抑制劑、CCR2趨化激素拮抗劑、CCR3趨化激素拮抗劑、CCR5趨化激素拮抗劑、氯通道刺激劑、CNR1抑制劑、細胞週期素D1抑制劑、細胞色素P450 7A1抑制劑、DGAT1/2抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、內皮唾酸蛋白調節劑(Endosialin modulator)、伊紅趨素(Eotaxin)配位體抑制劑、細胞外基質蛋白質調節劑、法尼醇X受體(Farnesoid X receptor)促效劑、脂肪酸合成酶抑制劑、FGF1受體促效劑、纖維母細胞生長因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)配位體、半乳糖凝集素-3抑制劑(Galectin-3 inhibitor)、升糖素受體促效劑、類升糖素肽1促效劑、G蛋白偶合之膽酸受體1促效劑、刺蝟(Hedgehog；Hh)調節劑、C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑、肝細胞核因子4 α調節劑(HNF4A)、肝細胞生長因子調節劑、HMG CoA還原酶抑制劑、IL-10促效劑、IL-17拮抗劑、回腸鈉膽酸共運輸蛋白抑制劑、胰島素增感劑、整合素調節劑、介白素-1受體相關之激酶4 (IRAK4)抑制劑、Jak2酪胺酸激酶抑制劑、酮己醣激酶(ketohexokinase)抑制劑、克洛素(Klotho) β刺激劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、肝X受體、LPL基因刺激劑、溶血磷脂酸酯-1受體拮抗劑、離胺醯氧化酶同源物2抑制劑、基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase；MMP)抑制劑、MEKK-5蛋白激酶抑制劑、膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑、甲硫胺酸胺基肽酶-2抑制劑、甲基CpG結合蛋白2調節劑、微RNA-21 (miR-21)抑制劑、粒線體解偶合劑、髓鞘鹼性蛋白刺激劑、NACHT LRR PYD域蛋白3 (NLRP3)抑制劑、NAD-依賴性去乙醯酶長壽因子刺激劑、NADPH氧化酶抑制劑(NOX)、菸鹼酸受體1促效劑、P2Y13嘌呤受體刺激劑、PDE 3抑制劑、PDE 4抑制劑、PDE 5抑制劑、PDGF受體β調節劑、磷脂酶C抑制劑、PPAR α促效劑、PPAR δ促效劑、PPAR γ促效劑、PPAR γ調節劑、蛋白酶活化之受體-2拮抗劑、蛋白激酶調節劑、ρ相關蛋白激酶抑制劑、鈉葡萄糖轉運蛋白-2抑制劑、SREBP轉錄因子抑制劑、STAT-1抑制劑、硬脂醯基CoA去飽和酶-1抑制劑、細胞介素信號傳導-1刺激劑之抑制劑、細胞介素信號傳導-3刺激劑之抑制劑、轉型生長因子β (TGF-β)、轉型生長因子β活化之激酶1 (TAK1)、甲狀腺激素受體β促效劑、TLR-4拮抗劑、轉麩醯胺酸酶抑制劑、酪胺酸激酶受體調節劑、GPCR調節劑、細胞核激素受體調節劑、WNT調節劑及YAP/TAZ調節劑。JAK抑制劑之實例包括但不限於菲戈替尼(filgotinib)及托法替尼(tofacitinib)。細胞凋亡信號激酶抑制劑之非限制性實例為司隆色替(selonsertib)。
式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外活性劑可以任何次序或甚至同時投與。多種活性劑可以單個統一形式或以多種形式(僅藉助於實例，以單個丸劑形式或以兩個單獨丸劑形式)提供。活性劑中之一者可以多次劑量給出，或兩者均可以多次劑量形式給出。若不同時，則多次劑量之間的時序可自零週以上至四週以下變動。另外，組合方法、組合物及調配物不限於僅使用兩種藥劑。
本發明技術之醫藥組合物可包含醫藥學上可接受之載劑，諸如稀釋劑、崩解劑、甜味劑、滑動劑或調味劑，及可調配成口服劑型，諸如錠劑、膠囊、粉劑、顆粒、懸浮液、乳液或糖漿；或非經腸劑型，諸如用於外部用途之液體、用於外部用途之懸浮液、用於外部用途之乳液、凝膠(軟膏或其類似物)、吸入劑、噴霧劑、注射液等。該等劑型可以各種形式調配，例如用於單次投藥或多次投藥之劑型。
本發明技術之醫藥組合物可包括賦形劑(諸如乳糖、玉米澱粉或其類似物)、滑動劑(諸如硬脂酸鎂等)、乳化劑、懸浮劑、穩定劑及等張劑等。若需要，亦可添加甜味劑及/或調味劑。例示性賦形劑包括但不限於聚乙二醇(PEG)、氫化蓖麻油(HCO)、十六醇聚氧乙烯醚(cremophor)、碳水化合物、澱粉(例如玉米澱粉)、無機鹽、抗微生物劑、抗氧化劑、黏合劑/填充劑、界面活性劑、潤滑劑(例如，硬脂酸鈣或硬脂酸鎂)、諸如滑石之滑動劑、崩解劑、稀釋劑、緩衝劑、酸、鹼、膜塗層、其組合及其類似物。
特定碳水化合物賦形劑包括例如：單醣，諸如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖及其類似物；雙醣，諸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖及其類似物；多醣，諸如棉子糖、松三糖、麥芽糊精、聚葡萄糖、澱粉及其類似物；及醛醣醇，諸如甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇(葡萄糖醇)、哌喃糖基山梨糖醇、肌醇及其類似物。
無機鹽或緩衝劑包括但不限於檸檬酸、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硝酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及其組合。
適用於本發明之抗氧化劑包括例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基大茴香醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉及其組合。
額外例示性賦形劑包括：界面活性劑，諸如聚山梨糖醇，例如「吐溫20 (Tween 20)」及「吐溫80」；及普朗尼克(pluronic)，諸如F68及F88 (其兩者可購自BASF, Mount Olive, N.J.)；脫水山梨糖醇酯；脂質(例如磷脂，諸如卵磷脂及其他磷脂醯膽鹼及磷脂醯乙醇胺)；脂肪酸及脂肪酯；類固醇，諸如膽固醇；及螯合劑，諸如EDTA；鋅及其他該等適合陽離子。
此外，本文所揭示之組合物可視情況包括一或多種酸或鹼。可使用之酸之非限制性實例包括彼等選自由以下組成之群之酸：鹽酸、乙酸、磷酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸及其組合。適合鹼之非限制性實例包括選自由以下組成之群之鹼：氫氧化鈉、乙酸鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀、乙酸銨、乙酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸鈉、甲酸鈉、硫酸鈉、硫酸鉀、反丁烯二酸鉀及其組合。
組合物中之任何個別賦形劑之量將視賦形劑之作用、活性劑組分之劑量需求及組合物之特定需要而變化。
然而，一般而言，賦形劑將以約1重量%至約99重量%、較佳約5重量%至約98重量%、更佳約15至約95重量%之賦形劑之量存在於組合物中。一般而言，存在於本發明組合物中之賦形劑的量選自以下：至少約2重量%、5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、90重量%或甚至95重量%。
本發明技術之組合物可經口或非經腸投與，包括吸入、靜脈內、腹膜內、皮下、經直腸及局部投與途徑。因此，本發明技術之組合物可調配成各種形式，諸如錠劑、膠囊、水溶液、懸浮液或其類似物。在用於經口投與之錠劑的情況下，載劑(諸如乳糖、玉米澱粉)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂)可習知地向其中添加。在用於經口投與之膠囊之情況下，乳糖及/或乾燥玉米澱粉可用作稀釋劑。當需要用於經口投與之水性懸浮液時，活性成分可與乳化劑及/或懸浮劑組合。若需要，可向其中添加某些甜味劑及/或調味劑。對於肌肉內、腹膜內、皮下及靜脈內投與，通常製備活性成分之無菌溶液，及應適當調節及緩衝溶液之pH。對於靜脈內投與，應控制溶質之總濃度以使製劑等張。本發明技術之組合物可呈含有醫藥學上可接受之載劑之水溶液形式，例如pH水準為7.4之生理鹽水。可藉由局部快速注射將溶液引入患者之肌肉內血流中。
可將該等三唑并吡啶-3-酮化物，亦即式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽以每天約0.001 mg/kg至約100 mg/kg範圍內之有效量向患者投與。此包括0.001、0.0025、0.005、0.0075、0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100 mg/kg。
一般而言，式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量將在約0.1毫克/天至1000毫克/天、約30至720毫克/天、約60至600毫克/天或約100至480毫克/天或更高之總日劑量範圍內。式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量將在約1至240毫克/天、約30至240毫克/天、約30至200毫克/天、約30至120毫克/天、約1至120毫克/天、約50至150毫克/天、約60至150毫克/天、約60至120毫克/天或約60至100毫克/天範圍內，其以單次劑量或多次劑量投與。在一些實施例中，多次劑量包括每天兩次、三次或四次劑量。
在一些實施例中，式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為至少0.1毫克/天、至少0.5毫克/天、至少1毫克/天、至少5毫克/天、至少10毫克/天、至少20毫克/天、至少30毫克/天、至少40毫克/天、至少50毫克/天、至少60毫克/天、至少70毫克/天、至少80毫克/天、至少90毫克/天、至少100毫克/天、至少110毫克/天、至少120毫克/天、至少130毫克/天、至少140毫克/天、至少150毫克/天、至少160毫克/天、至少170毫克/天、至少180毫克/天、至少190毫克/天、至少200毫克/天、至少225毫克/天、至少250毫克/天、至少275毫克/天、至少300毫克/天、至少325毫克/天、至少350毫克/天、至少375毫克/天、至少400毫克/天、至少425毫克/天、至少450毫克/天、至少475毫克/天、至少500毫克/天、至少525毫克/天、至少550毫克/天、至少575毫克/天、至少600毫克/天、至少625毫克/天、至少650毫克/天、至少675毫克/天、至少700毫克/天、至少725毫克/天、至少750毫克/天、至少775毫克/天、至少800毫克/天、至少825毫克/天、至少850毫克/天、至少875毫克/天、至少900毫克/天、至少925毫克/天、至少950毫克/天、至少975毫克/天或至少1000毫克/天。
當然，劑量可根據患者之年齡、體重、易感性、症狀或化合物之功效來改變。
在一個實施例中，本發明技術提供一種抑制哺乳動物之血管黏附蛋白(VAP)-1的方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明技術提供一種治療非酒精性肝脂肪變性(NASH)之方法，其包含包含向哺乳動物投與治療有效量之式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之NASH的方法，該方法包含向該個體投與以下、基本上由以下組成或由以下組成：治療有效量之式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。哺乳動物包括但不限於小鼠、嚙齒動物、大鼠、猿猴、人類、農畜、犬、貓、運動型動物及寵物。
在一些實施例中，本發明技術提供一種以上式1化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於抑制哺乳動物之血管黏附蛋白-1 (VAP-1)之藥劑中的用途。
在一個實施例中，本發明技術提供一種以上式1化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療或預防非酒精性肝脂肪變性(NASH)之藥劑中的用途。
在下文中，本發明技術藉由實例及實驗實例進一步詳細描述。然而，以下實例及實驗實例僅出於說明之目的而提供，及並不意欲限制本發明之範疇。
如熟習此項技術者在閱讀本發明之後將顯而易知，本文中所描述及說明之個別實施例中之各者具有離散組分及特徵，其可容易地與其他若干實施例中之任一者的特徵分離或與其組合而不脫離本發明技術之範疇或精神。任何所列舉方法均可按所列舉事件之次序或按邏輯上有可能之任何其他次序來進行。 實例
在以下實例中製備的化合物的分析如下進行：核磁共振(NMR)光譜分析使用Bruker 400 MHz光譜儀及Agilent 600 MHz光譜儀進行，及其化學位移以ppm為單位分析。此外，藉由使用配備有靜電噴霧介面之Agilent 1260 Infinity系列之液相層析/質量選擇性偵測器(MSD) (藉由使用Single Quadrupole，其以ESI+(ESI-MS (陽離子)指示m/z之值，其由[M+H]+峰表示)來量測指定分子量。管柱層析在矽膠(Merck，70-230個網格)上進行(W.C. Still, J. Org. Chem., 43, 2923, 1978)。以下實例中所使用之縮寫如下：「甲基」簡稱為「Me」；「乙基」簡稱為「Et」；「苯基」簡稱為「Ph」；「第三丁氧羰基」簡稱為「Boc」及「第三丁基二甲基矽烷基」簡稱為「TBDMS」。另外，各實例中之起始物質為已知化合物，其根據文獻合成或由Sigma-Aldrich得到。
參考實例1：(E )-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯
將1.0 g (E )-(3-氟-2-(羥基甲基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯、1.2 g對甲苯磺醯氯及0.88 mL三乙胺溶解於10.0 mL二氯甲烷中，及隨後在室溫下攪拌所得溶液24小時。向所得反應混合物中添加二氯甲烷。將反應混合物用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，得到924 mg白色固體之標題化合物(產率：84.8%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.61(s, 1H), 7.51(t, 1H), 7.16(s, 1H), 4.69(s, 2H), 4.65-4.60(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.61-3.48(m, 2H), 3.41(s, 3H), 1.31(d, 3H)
參考實例2：N -[3,3-二氟-2-(羥基甲基)烯丙基]胺基甲酸第三丁酯
步驟1：N -[2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-3,3-二氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯
在氮氣條件下，將2.4 gN -[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-側氧基-丙基]胺基甲酸第三丁酯及1.0 g 2-(二氟甲基磺醯基)吡啶溶解於34.5 mLN , N - 二甲基甲醯胺中及隨後冷卻至-70℃。向反應混合物中緩慢逐滴添加10.4 mL 1.0 M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液。在-70℃下攪拌所得溶液30分鐘，及隨後藉由將溫度緩慢升至-10℃再次攪拌。將20 mL氯化銨溶液添加至反應混合物中，接著添加20 mL 3 N氯化氫溶液。用乙酸乙酯萃取反應混合物三次。用鹽水洗滌經萃取有機層，經無水硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯=20/1)純化，得到446 mg呈黃色液體狀之標題化合物(產率：25.5%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 4.98(s, 1H), 4.20(s, 2H), 3.83(s, 2H), 1.42(s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.07(s, 6H)
步驟2：N -[3,3-二氟-2-(羥基甲基)烯丙基]胺基甲酸第三丁酯
將426 mgN -[2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-3,3-二氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯溶解於2.0 mL四氫呋喃中，接著添加1.5 mL 1.0 M四丁基氟化銨(TBAF)之四氫呋喃溶液，及隨後在室溫下攪拌所得溶液2小時。將由此獲得之反應混合物添加乙酸乙酯及水以分離有機層。將乙酸乙酯添加至反應混合物之水層，以再次分離有機層。合併由此獲得之有機層及用氯化銨溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，及隨後在減壓下濃縮，得到黃色殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，得到285 mg呈無色液體狀之標題化合物(產率：100%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 4.91(s, 1H), 4.14(s, 2H), 3.86(d, 2H), 3.72(s, 1H), 1.45(s, 9H)
參考實例3：6-溴-2H -[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
步驟1：5-溴-2-肼基吡啶
將5.0 g 5-溴-2-氟吡啶溶解於50.0 mL四氫呋喃中，及向所得溶液中逐滴添加5.0 mL水合肼。在70℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著添加乙酸乙酯，及隨後用蒸餾水洗滌反應混合物。由此獲得之有機層經無水硫酸鎂乾燥及在減壓下濃縮，得到4.0 g白色固體之標題化合物(74.9%)。
步驟2：6-溴-2H -[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
將步驟1中製備的4.0 g 5-溴-2-肼基吡啶溶解於50.0 mL乙腈中，接著添加4.1 g羰基二咪唑。在90℃下攪拌所得溶液2小時。冷卻反應混合物至室溫。另外，在室溫下進一步攪拌反應混合物1小時。向反應混合物中添加20.0 mL水，及隨後用乙酸乙酯萃取。將由此獲得之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮，得到固體殘餘物。將固體殘餘物懸浮於二氯甲烷中，及隨後用己烷洗滌及過濾及乾燥，得到1.4 g白色固體之標題化合物(產量：30.7%)。MS (ESI) m/z= 215.1 (M + H)+
參考實例4. 5-溴-2H -[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
1.1 g白色固體之標題化合物(產率：99.5%)係依參考實例3之步驟1及2相同的方式製備，但其中改用1.0 g 2-溴-6-氟吡啶代替5-溴-2-氟吡啶。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 12.57(s, 1H), 7.13(d, 1H), 6.92(t, 1H), 6.71(d, 1H)
參考實例5. 7-溴-2H -[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
1.0 g 白色固體之標題化合物(產率：82.3%)係依參考實例3之步驟1及2相同的方式製備，但其中改用1.0 g 4-溴-2-氟吡啶代替5-溴-2-氟吡啶。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 12.55(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.62(s, 1H), 6.65(d, 1H)
參考實例6：N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯
將參考實例3中製備的150 mg 6-溴-2H -[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮及291 mg碳酸鉀溶解於2.0 mLN , N - 二甲基甲醯胺中，接著添加參考實例1中製備的236 mg (E )-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯。在90℃下攪拌所得溶液3小時。濃縮所得反應混合物，接著添加二氯甲烷。將經濃縮所得反應混合物用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到151 mg白色固體之標題化合物(產率：53.8%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.92(s, 1H), 7.13(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.76(d, 1H), 5.20(bs, 1H), 4.52(s, 2H), 3.86(s, 2H), 1,41(s, 9H)
參考實例7：N -[(E )-2-[(5-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯
212 mg白色固體之標題化合物(產率：86.9%)係依參考實例6相同之方式製備，但其中改用參考實例4中製備的131 mg 5-溴-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮代替參考實例3中製備的6-溴-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮。MS (ESI) m/z= 302.2 (M + H)+
參考實例8：N -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯
305 mg白色固體之標題化合物(產率：81.7%)係依參考實例6相同之方式製備，但其中改用參考實例5中製備的200 mg 7-溴-2H -[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮代替參考實例3中製備的6-溴-2H -[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.63(d, 1H), 7.31(s, 1H), 6.76(d, 1H), 6.59(d, 1H), 5.19(bs, 1H), 4.49(s, 2H), 3.86(s, 2H), 1.41(s, 9H)
參考實例9：N -[2-[(5-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3,3-二氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯
將參考實例4中製備的96 mg 5-溴-2H -[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮、參考實例2之步驟2中製備的100 mgN -[3,3-二氟-2-(羥基甲基)烯丙基]胺基甲酸第三丁酯及235 mg三苯基膦溶解於2.0 mL四氫呋喃中，及攪拌所得溶液及冷卻至0℃。向反應混合物中緩慢逐滴添加176 μL偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)及在室溫下攪拌6小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到黃色殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，得到206 mg呈黃色液體狀之標題化合物(產率：87.1%)。MS (ESI) m/z= 320.0 (M + H)+
參考實例10：N -[2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3,3-二氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯
212 mg白色固體之標題化合物(產率：100%)係依參考實例6相同之方式製備，但其中改用參考實例3中製備的96 mg 6-溴-2H -[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮代替參考實例4中製備的5-溴-2H -[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮。MS (ESI) m/z= 320.0 (M + H)+
參考實例11：N -[2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3,3-二氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯
196 mg白色固體之標題化合物(產率：93.0%)係依參考實例6相同之方式製備，但其中改用參考實例5中製備的96 mg 7-溴-2H -[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮代替參考實例4中製備的5-溴-2H -[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮。MS (ESI) m/z= 320.0 (M + H)+
實例1：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
將參考實例6中製備的20 mgN -[(E)-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯溶解於1.0 mL二氯甲烷中，接著添加2.0 mL含4M HCl之二噁烷溶液。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物及乾燥，得到17 mg白色固體之標題化合物(產率：100%)。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.29-7.15(m, 2H), 7.12-7.05(m, 1H), 4.63(m, 2H), 3.68(m, 2H)
實例2：N -[4-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]苯基]乙醯胺三氟乙酸鹽
步驟1：(E )-(2-((6-(4-乙醯胺基苯基)-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H )-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯
將參考實例6中製備的30 mgN -[(E)-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯及34 mg 4-乙醯胺基苯二羥硼酸溶解於1.0 mL 1,4-二噁烷中，接著添加0.4 ml 2 M碳酸鈉及3 mg二[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl2 (dppf))。將所得溶液在90℃下攪拌隔夜。將所得反應混合物經由矽藻土墊過濾及在減壓下濃縮，得到殘餘物。將由此獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到29 mg標題化合物(產率：84.9%)。MS (ESI) m/z= 356.0 (M + H)+
步驟2：N -[4-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]苯基]乙醯胺三氟乙酸鹽
將步驟1中製備的29 mg (E )-(2-((6-(4-乙醯胺基苯基)-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯溶解於1.0 mL二氯甲烷中，接著添加0.5 mL三氟乙酸。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。將由此獲得之反應混合物濃縮，接著添加二氯甲烷。在減壓下濃縮溶液及隨後在真空中乾燥，得到黃色液體殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯=10/1)純化，得到11 mg白色固體之標題化合物(產率：48.4%)。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.66(m, 2H), 7.60(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.28(m 1H), 7.26-7.09(m, 1H), 4.67(m, 2H), 3.72(m, 2H), 2.12(s, 3H)
實例3：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(甲基磺醯基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮三氟乙酸鹽
20 mg標題化合物(產率：70.8%)係依實例2相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用38 mg 4-(甲烷磺醯基)苯基二羥硼酸代替4-乙醯胺基苯二羥硼酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.19(s, 1H), 8.04(m, 2H), 7.89(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.34(m, 1H), 7.31-7.11(d, 1H), 4.70(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.39(s, 3H)
實例4：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮三氟乙酸鹽
9 mg標題化合物(產率：26.8%)係依實例2相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用66 mg 4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)磺醯基)嗎啉代替4-乙醯胺基苯二羥硼酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.21(s, 1H), 7.89(m, 4H), 7.70(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.32-7.11(m, 1H), 4.70(m, 2H), 3.75(m, 2H), 3.71(m, 4H), 2.99(m, 4H)
實例5：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(1H -1,2,4-三唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮三氟乙酸鹽
13 mg標題化合物(產率：48.5%)係依實例2相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用76 mg 3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -1,2,4-三唑代替4-乙醯胺基苯二羥硼酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.43(brs, 1H), 8.18(s, 1H), 8.14(m, 2H), 7.78(d, 2H), 7.72(d, 1H), 7.34(s, 1H), 7.32-7.13(m, 1H), 4.71(m, 2H), 3.76(m, 2H)
實例6：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[3-(1H -1,2,4-三唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮
14 mg標題化合物(產率：51.8%)係依實例2相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用76 mg 3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -1,2,4-三唑代替4-乙醯胺基苯二羥硼酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.45(brs, 1H), 8.31(m,1H), 8.15(m, 1H), 8.05(m, 1H), 7.70(m, 2H), 7.61(m, 1H), 7.35-7.13(m, 2H), 4.71(m, 2H), 3.76(m, 2H)
實例7：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
步驟1：N -[(E )-3-氟-2-[[6-(4-異噁唑-3-基苯基)-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]甲基]烯丙基]胺基甲酸第三丁酯
將參考實例6中製備的30 mgN -[(E)-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯及30 mg 3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑溶解於1.0 mL 1,4-二噁烷中，接著添加0.4 ml 1 M碳酸鈣及2 mg二[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl2 (dppf))。將所得溶液在90℃下攪拌隔夜。將所得反應混合物經由矽藻土墊過濾及在減壓下濃縮，得到殘餘物。將由此獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到28 mg標題化合物(產率：78.8%)。MS (ESI) m/z= 366.1 (M + H)+
步驟2：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
將步驟1中製備的28 mgN -[(E)-3-氟-2-[[6-(4-異噁唑-3-基苯基)-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]甲基]烯丙基]胺基甲酸第三丁酯溶解於0.5 mL乙酸乙酯中，接著添加0.3 mL含4M HCl之二噁烷溶液。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物及乾燥，得到25 mg無色固體之標題化合物(產率：100%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 9.04(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.99(d, 2H), 7.89(d, 2H), 7.73(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.24(s, 1H), 7.23(d, 1H), 4.68(s, 2H), 3.53(s, 2H)
實例8：N -[4-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]吡啶-2-基]乙醯胺三氟乙酸鹽
8 mg標題化合物(產率：29.9%)係依實例2相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用50 mgN -(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺代替4-乙醯胺基苯二羥硼酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.37(s, 1H), 8.36(m, 1H), 7.66(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.36-7.12(m, 1H), 7.33(m, 1H), 4.70(m, 2H), 3.75(m, 2H), 2.21(s, 3H)
實例9：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
10 mg無色固體之標題化合物(產率：33.0%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用21 mg 2-(三氟甲基)吡啶-5-二羥硼酸代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 9.15(s, 1H), 8.46(s, 2H), 7.99(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.24(d, 1H), 4.68(s, 2H), 3.56(s, 2H)
實例10：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮三氟乙酸鹽
11 mg白色固體之標題化合物(產率：37.8%)係依實例2相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用55 mg 6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-二羥硼酸頻哪醇酯代替4-乙醯胺基苯二羥硼酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.33(m, 1H), 7.96(s, 1H), 7.84(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.27(s, 1H), 7.24-7.07(m, 1H), 6.92(d, 1H), 4.64(m, 1H), 3.77(m, 4H), 3.70(m, 2H), 3.25(m, 4H)
實例11：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
12 mg無色固體之標題化合物(產率：38.0%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用33 mg 6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-二羥硼酸頻哪醇酯代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 8.44(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.06(d, 1H), 4.66(s, 2H), 3.72(s, 4H), 3.56-3.55(m, 6H)
實例12：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
15 mg灰色固體之標題化合物(產率：52.8%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用19 mg 3,4-(亞甲二氧基)苯基二羥硼酸代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.34(s, 2H), 7.18(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.07(s, 2H), 4.65(s, 2H), 3.51(s, 2H)
實例13：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮三氟乙酸鹽
9 mg白色固體之標題化合物(產率：33.3%)係依實例2相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用34 mg (2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)二羥硼酸代替4-乙醯胺基苯二羥硼酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.96(s, 1H), 7.62(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.28-7.09(m, 3H), 6.95(m, 1H), 4.71(m, 2H), 4.30(s, 4H), 3.71(m, 2H)
[] 實例14：6-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-5-基)-2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮三氟乙酸鹽
10 mg白色固體之標題化合物(產率：36.0%)係依實例2相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用52 mg 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺代替4-乙醯胺基苯二羥硼酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.07(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.62(m, 1H), 7.38(d, 1H), 7.33(s, 1H), 7.31-7.13(m, 1H), 4.71(m, 2H), 3.75(m, 2H)
實例15：N -[5-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]乙醯胺三氟乙酸鹽
9 mg白色固體之標題化合物(產率：29.1%)係依實例2相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用60 mgN -5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙醯胺代替4-乙醯胺基苯二羥硼酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.06(s, 1H), 7.95-7.70(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.33(s, 1H), 7.31-7.13(m, 1H), 4.71(m, 2H), 3.77(m, 2H), 2.28(s, 3H)
實例16：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮三氟乙酸鹽
13 mg白色固體之標題化合物(產率：52.5%)係依實例2相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用47 mg 苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-二羥硼酸頻哪醇酯代替4-乙醯胺基苯二羥硼酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.30(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.02(m, 1H), 7.86(m, 1H), 7.76(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.32-7.11(m, 1H), 4.70(m, 2H), 3.74(m, 2H)
實例17：6-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽
11 mg灰色固體之標題化合物(產率：35.1%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用32 mg 8-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-二羥硼酸頻哪醇酯代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 9.55(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.40(d, 2H), 7.31(d, 1H), 7.18(d, 1H), 6.84(s, 1H), 4.45(s, 2H), 3.64(s, 2H), 2.92(t, 2H), 2.48(t, 2H), 2.27(s, 3H)
實例18：N -[4-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基]苯基]乙醯胺三氟乙酸鹽
8 mg白色固體之標題化合物(產率：31.1%)係依實例2相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例7中製備的30 mgN -[(E )-2-[(5-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.63(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.26(m, 1H), 7.16(m, 1H), 7.13-7.05(m, 1H), 6.47(d, 1H), 4.59(m, 2H), 3.69(m, 2H), 2.14(s, 3H)
實例19：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮三氟乙酸鹽
13 mg白色固體之標題化合物(產率：47.4%)係依實例2相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例7中製備的30 mgN -[(E )-2-[(5-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用52 mg 3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑代替4-乙醯胺基苯二羥硼酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.76(s, 1H), 8.05(m, 1H), 7.94(d, 2H), 7.65(m, 2H), 7.31-7.18(m, 3H), 6.99(s, 1H), 6.58(m, 1H), 4.60(m, 2H), 3.59(m, 2H)
實例20：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮三氟乙酸鹽
17 mg白色固體之標題化合物(產率：66.2%)係依實例2相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例7中製備的30 mgN -[(E )-2-[(5-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用32 mg 3,4-(亞甲二氧基)苯基二羥硼酸代替4-乙醯胺基苯二羥硼酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.26(s, 1H), 7.23-7.06(m, 2H), 6.99(s, 1H), 6.97(m, 1H), 6.87(m, 1H), 6.46(d, 1H), 6.02(s, 2H), 4.61(m, 2H), 3.70(m, 2H)
實例21：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮三氟乙酸鹽
15 mg白色固體之標題化合物(產率：58.8%)係依實例2相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例7中製備的30 mgN -[(E )-2-[(5-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用47 mg 苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-二羥硼酸頻哪醇酯代替4-乙醯胺基苯二羥硼酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.07(s, 1H), 7.88-7.67(m, 1H), 7.29(s, 1H), 7.23-7.03(m, 2H), 6.71(m, 1H), 4.61(m, 2H), 3.66(m, 2H)
實例22：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(甲基磺醯基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
9 mg棕色固體之標題化合物(產率：35.2%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的25 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用19 mg 3-(甲烷磺醯基)苯基二羥硼酸代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 8.32(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.03(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.79(t, 1H), 7.74(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.12(dd, 1H), 4.68(s, 2H), 3.53(s, 2H), 3.32(s, 3H)
實例23：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-{2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
10 mg黃色固體之標題化合物(產率：41.2%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的25 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用17 mg 2-(N,N -二甲基胺基甲基)苯基二羥硼酸代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 7.97(d, 2H), 7.56(p, 2H), 7.37(dd, 2H), 7.25(s, 1H), 7.20(d, 1H), 6.61(d, 1H), 4.68(s, 2H), 4.28(s, 2H), 3.52(s, 2H), 2.55(s, 6H)
實例24：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
8 mg無色固體之標題化合物(產率：28.8%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的25 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用29 mg 4-(嗎啉-4-羰基)苯基二羥硼酸頻哪醇酯代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 7.98(d, 1H), 7.86(d, 2H), 7.61(s, 1H), 7.54(d, 2H), 7.24(d, 1H), 7.05(d, 1H), 4.66(s, 2H), 3.62-3.56(m, 8H), 3.52(s, 2H)
實例25：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
13 mg無色固體之標題化合物(產率：43.1%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的30 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 9.05(s, 1H), 8.03(d, 2H), 7.97(t, 3H), 7.67(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.09(d, 1H), 4.67(s, 2H), 3.53(s, 2H)
實例26：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(1H -吡唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
8 mg無色固體之標題化合物(產率：32.2%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的25 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用17 mg (3-(1H -吡唑-3-基)苯基)二羥硼酸代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 8.19(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.55(t, 1H), 7.26(d, 1H), 7.11(d, 1H), 6.89(s, 1H), 4.68(s, 2H), 3.55(t, 2H)
實例27：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(1,2,5-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
14 mg無色固體之標題化合物(產率：46.3%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的30 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用31 mg 3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1,2,5-噁二唑代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。MS (ESI) m/z= 367.2 (M + H)+
實例28：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
13 mg棕色固體之標題化合物(產率：47.3%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的25 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用29 mg 5-環丙基-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 8.24(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.99(d, 2H), 7.70(t, 1H), 7.63(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.05(dd, 1H), 4.67(s, 2H), 3.53(s, 2H), 2.46-2.42(m, 1H), 1.32-1.29(m, 2H), 1.23-1.21(m, 2H)
實例29：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
14 mg棕色固體之標題化合物(產率：51.0%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的25 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用29 mg 5-環丙基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 8.08(d, 2H), 7.99(t, 3H), 7.67(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.07(d, 1H), 4.68(s, 2H), 3.54(s, 2H), 2.43(p, 1H), 1.31(q, 2H), 1.22(q, 2H)
實例30：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
15 mg無色固體之標題化合物(產率：49.5%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的30 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用21 mg 2-(三氟甲基)吡啶-5-二羥硼酸代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 7.95(d, 1H), 7.35(d, 2H), 7.23(s, 1H), 7.22(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.86(d, 1H), 4.64(s, 2H), 3.52(d, 2H)
實例31：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
11 mg無色固體之標題化合物(產率：48.5%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的25 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用14 mg 2-甲氧基-5-吡啶基二羥硼酸代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 8.65(s, 1H), 8.16(dd, 1H), 7.96(t, 1H), 7.58(s, 1H), 7.24(d, 1H), 7.05(dd, 1H), 6.95(d, 1H), 4.66(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.52(d, 2H)
實例32：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
9 mg黃色固體之標題化合物(產率：38.3%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的25 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用23 mg 6-(二甲基胺基)吡啶-3-二羥硼酸頻哪醇酯代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 8.47(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.23(d, 1H), 7.05(d, 2H), 4.65(s, 2H), 3.70(s, 2H), 3.18(s, 6H)
實例33：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
15 mg無色固體之標題化合物(產率：47.5%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的30 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用33 mg 6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-二羥硼酸頻哪醇酯代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 7.98(d, 1H), 7.41(d, 2H), 7.33(s, 1H), 7.23(d, 1H), 7.17(s, 1H), 6.88(t, 1H), 5.34(s, 2H), 4.66(s, 2H), 3.56-3.52(m, 8H)
實例34：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮二鹽酸鹽
7 mg黃色固體之標題化合物(產率：24.8%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的30 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用35 mg 1-(第三丁氧基羰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,5,6-四氫吡啶代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.82(d, 1H), 7.21(s, 1H), 7.20(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.49(s, 1H), 4.66(s, 2H), 3.92(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.48(t, 2H), 2.79(s, 2H)
實例35：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
10 mg棕色固體之標題化合物(產率：43.0%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的25 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用23 mg 7-氮雜吲哚-3-二羥硼酸頻哪醇酯代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 8.21(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.90-7.88(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.11(d, 1H), 4.67(s, 2H), 3.54(s, 2H)
實例36：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
16 mg無色固體之標題化合物(產率：56.3%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的30 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用19 mg 3,4-(亞甲二氧基)苯基二羥硼酸代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 7.90(d, 1H), 7.45(d, 2H), 7.32(s, 1H), 7.21(d, 1H), 7.02(dd, 2H), 6.10(s, 2H), 4.63(s, 2H), 3.50(s, 2H)
實例37：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H -吲唑-6-基)[1,2,4]三唑并[4,a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
7 mg棕色固體之標題化合物(產率：30.1%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的25 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用15 mg 1H -吲唑-6-二羥硼酸代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 8.44(d, 1H), 8.33(d, 1H), 8.26(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.15(d, 1H), 4.64(s, 2H), 3.54(s, 2H)
實例38：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
16 mg黃色固體之標題化合物(產率：56.6%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的30 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用28 mg 苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-二羥硼酸頻哪醇酯代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 8.54(s, 1H), 8.20(d, 1H), 8.09(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.87(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.20(d, 1H), 4.68(s, 2H), 3.52(s, 2H)
實例39：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H -苯并三唑-6-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
9 mg黃色固體之標題化合物(產率：38.6%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的25 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用23 mg 1H -苯并[d][1,2,3]三唑-5-基二羥硼酸頻哪醇酯代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 8.11-8.05(m, 2H), 7.99(d, 2H), 7.68(s, 1H), 7.26(d, 1H), 7.16(s, 1H), 4.66(s, 2H), 3.55(s, 2H)
實例40：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
10 mg黃色固體之標題化合物(產率：43.0%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的25 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用23 mg 4-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 8.36(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.30(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.05(dd, 1H), 6.61(s, 1H), 4.69(s, 2H), 3.62(s, 2H)
實例41：7-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-1,4-二氫-2H -3,1-苯并噁嗪-2-酮鹽酸鹽
13 mg棕色固體之標題化合物(產率：42.7%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的30 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用31 mg 2-側氧基-2,4-二氫苯并[d][1,3]噁嗪-7-二羥硼酸頻哪醇酯代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.94(t, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.53(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.33(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.02(t, 1H), 5.38(s, 2H), 4.69(s, 2H), 3.74(s, 2H)
實例42：6-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽
12 mg無色固體之標題化合物(產率：39.4%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的30 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用31 mg 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2H -苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H )-酮代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 10.89(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.35(d, 2H), 7.23(s, 1H), 7.22(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.86(d, 1H), 4.64(s, 4H), 3.52(d, 2H)
實例43：6-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽
16 mg棕色固體之標題化合物(產率：51.0%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的30 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用32 mg 8-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-二羥硼酸頻哪醇酯代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 9.63(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.50(d, 2H), 7.46(s, 1H), 7.24(d, 1H), 7.02(d, 1H), 4.64(s, 2H), 3.53(s, 2H), 2.94(t, 2H), 2.49(t, 2H), 2.28(s, 3H)
實例44：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(4-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮鹽酸鹽
6 mg黃色固體之標題化合物(產率：23.8%)係依實例7相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用參考實例8中製備的25 mgN -[(E )-2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[(E )-2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3-氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯，及使用26 mg 4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪代替3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]異噁唑。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 7.84(d, 1H), 7.35(s, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.24(d, 1H), 7.15(s, 1H), 6.98(d, 1H), 6.77(d, 1H), 4.62(s, 2H), 4.25(t, 2H), 3.55-3.36(m, 2H), 3.34(s, 2H), 2.91(s, 3H)
實例45：2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸鹽
將參考實例9中製備的50 mgN -[2-[(5-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3,3-二氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯溶解於2.0 mL二氯甲烷中，接著添加0.2 mL三氟乙酸。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將由此獲得之反應混合物濃縮，接著添加二氯甲烷。在減壓下濃縮溶液及隨後在真空中乾燥，得到黃色液體殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯=10/1)純化，得到29 mg白色固體之標題化合物(產率：74.8%)。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.15(d, 1H), 7.04(t, 1H), 6.81(d, 1H), 4.75(s, 2H), 3.72(s, 2H)
實例46：2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸鹽
20 mg白色固體之標題化合物(產率：48.7%)係依實例45相同之方式製備，但其中改用參考實例10中製備的N -[2-[(6-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3,3-二氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[2-[(5-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3,3-二氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.08(s, 1H), 7.34(d, 1H), 7.19(d, 1H), 4.78(s, 2H), 3.72(s, 2H)
實例47：2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸鹽
36 mg白色固體之標題化合物(產率：92.2%)係依實例45相同之方式製備，但其中改用參考實例11中製備的 50 mgN -[2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3,3-二氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯代替N -[2-[(5-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3,3-二氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.78(d, 1H), 7.52(s, 1H), 6.80(d, 1H), 4.76(s, 2H), 3.73(s, 2H)
實例48：2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(4-甲基磺醯基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸鹽
步驟1：N-[3,3-二氟-2-[[7-(4-甲基磺醯基苯基)-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]甲基]烯丙基]胺基甲酸第三丁酯
將參考實例11中製備的50 mgN -[2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3,3-二氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯及29 mg 4-(甲烷磺醯基)苯基二羥硼酸溶解於1.0 mL 1,4-二噁烷中，接著添加358 uL 1 M碳酸鉀及3 mg二[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl2 (dppf))。將所得溶液在90℃下攪拌隔夜。將所得反應混合物經由矽藻土墊過濾及在減壓下濃縮，得到殘餘物。將由此獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/2)純化，得到57 mg標題化合物(產率：96.1%)。MS (ESI) m/z= 395.1 (M + H)+
步驟2：2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-(4-甲基磺醯基苯基)苯基]-1,2,4-三唑-3-酮三氟乙酸鹽
將步驟1中製備的57 mgN -[3,3-二氟-2-[[7-(4-甲基磺醯基苯基)-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]甲基]烯丙基]胺基甲酸第三丁酯溶解於2.0 mL二氯甲烷中，接著添加0.2 mL三氟乙酸。將所得溶液在室溫下攪拌1.5小時。將由此獲得之反應混合物濃縮，接著添加二氯甲烷。在減壓下濃縮溶液及隨後在真空中乾燥，得到黃色液體殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯=10/1)純化，得到35 mg標題化合物(產率：74.0%)。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.05(d, 2H), 7.95(d, 3H), 7.54(s, 1H), 7.06(d, 1H), 4.82(s, 2H), 3.77(s, 2H), 3.17(s, 3H)
實例49：2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(4-哌嗪-1-基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮二-三氟乙酸鹽
32 mg標題化合物(產率：66.6%)係依實例48相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用56 mg 4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-羧酸第三丁酯代替4-(甲烷磺醯基)苯基二羥硼酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.86(d, 1H), 7.68(d, 2H), 7.35(s, 1H), 7.13(d, 2H), 7.05(d, 1H), 4.79(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.53(s, 4H), 3.40(s, 4H)
實例50：2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸鹽
29 mg標題化合物(產率：62.7%)係依實例48相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用27 mg 2-(三氟甲基)吡啶-5-二羥硼酸代替4-(甲烷磺醯基)苯基二羥硼酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 9.08(s, 1H), 8.38(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.66(s, 1H), 7.10(d, 1H), 4.83(s, 2H), 3.77(s, 2H)
實例51：2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸鹽
31 mg標題化合物(產率：71.7%)係依實例48相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用36 mg 6-(二甲基胺基)吡啶-3-二羥硼酸頻哪醇酯代替4-(甲烷磺醯基)苯基二羥硼酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.36(s, 1H), 8.22(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.46(s, 1H), 7.18(d, 1H), 7.02(d, 1H), 4.80(s, 2H), 3.76(s, 2H), 3.30(s, 6H)
實例52：2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸鹽
29 mg標題化合物(產率：67.1%)係依實例48相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用24 mg 3,4-(亞甲二氧基)苯基二羥硼酸代替4-(甲烷磺醯基)苯基二羥硼酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.88(d, 1H), 7.35(s, 1H), 7.25(d, 2H), 7.02(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.05(s, 2H), 4.79(s, 2H), 3.74(s, 2H)
實例53：6-[2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-8-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮三氟乙酸鹽
33 mg標題化合物(產率：68.8%)係依實例48相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用41 mg 8-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-二羥硼酸頻哪醇酯代替4-(甲烷磺醯基)苯基二羥硼酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.87(d, 1H), 7.43(s, 2H), 7.38(s, 1H), 7.05(d, 1H), 4.80(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.02(t, 2H), 2.60(t, 2H), 2.33(s, 2H)
實例54：6-[2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮三氟乙酸鹽
35 mg標題化合物(產率：73.0%)係依實例48相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用41 mg (1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)二羥硼酸頻哪醇酯代替4-(甲烷磺醯基)苯基二羥硼酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.92(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.09(d, 1H), 4.80(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.40(s, 3H), 3.02(t, 2H), 2.68(t, 2H)
實例55：2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(1-乙基吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸鹽
35 mg標題化合物(產率：87.2%)係依實例48相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用32 mg 1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H -吡唑代替4-(甲烷磺醯基)苯基二羥硼酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.21(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.32(s, 1H), 6.96(d, 1H), 4.76(s, 2H), 4.23(d, 2H), 3.75(s, 2H), 1.50(t, 3H)
實例56：2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸鹽
步驟1：N-[3,3-二氟-2-[[7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]甲基]烯丙基]胺基甲酸第三丁酯
將參考實例11中製備的30.0 mgN -[2-[(7-溴-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基)甲基]-3,3-二氟-烯丙基]胺基甲酸第三丁酯、19.0 mg 4-乙炔基-1-甲基-1H -吡唑、4.1 mg 肆(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3 )4 )及1.4 mg 碘化銅(I)(CuI)溶解於0.7 mLN , N - 二甲基甲醯胺中。向所得溶液中添加30.0 μL三乙胺及隨後在90℃下將溶液攪拌隔夜。將所得反應混合物經由矽藻土墊過濾及在減壓下濃縮，得到殘餘物。將由此獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1/2)純化，得到20.4 mg呈液體狀之標題化合物(產率：64.1%)。MS (ESI) m/z= 345.1 (M + H)+
步驟2：2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸鹽
將步驟1中製備的20.4 mgN -[3,3-二氟-2-[[7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基]甲基]烯丙基]胺基甲酸第三丁酯溶解於0.1 mL二氯甲烷中，及向其中添加0.1 mL三氟乙酸。將溶液在室溫下攪拌2小時。將由在減壓下濃縮得到的殘餘物溶解於二氯甲烷中，及在減壓下濃縮由此獲得之溶液及隨後在真空中乾燥，得到黃色液體殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯=10/1)純化，得到14.4 mg固體之標題化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.93(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.30(s, 1H), 6.67(d, 1H), 4.79(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.74(s, 2H)
實例57：2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸鹽
將標題化合物(13.7 mg)係依實例56相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用26.2 mg 5-乙炔基-N,N-二甲基吡啶-2-胺代替4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑。1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.26(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.30(s, 1H), 6.70(d, 1H), 6.68(d, 1H), 4.79(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.15(s, 6H)
實例58：2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(6-嗎啉基-3-吡啶基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸鹽
將標題化合物(23.1 mg)係依實例56相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用33.7 mg 4-(5-乙炔基吡啶-2-基)嗎啉代替4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑。1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.31(s, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.32(s, 1H), 6.82(d, 1H), 6.68(dd, 1H), 4.79(s, 2H), 3.79(t, 4H), 3.74(s, 2H), 3.59(t, 4H)
實例59：2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮二-三氟乙酸鹽
將標題化合物(11.4 mg)係依實例56相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用46.4 mg 6-乙炔基-2H -苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸第三丁酯代替4-乙炔基-1-甲基-1H -吡唑。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.81(d, 1H), 7.29(s, 1H), 6.77(d, 1H), 6.74(d, 1H), 6.70-6.65(m, 3H), 4.78(s, 2H), 4.23(t, 2H), 3.72(s, 2H), 3.37(d, 2H)
實例60：2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮二-三氟乙酸鹽
將標題化合物(15.1 mg)係依實例56相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用28.6 mg 7-乙炔基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪代替4-乙炔基-1-甲基-1H -吡唑。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.83(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.70(d, 1H), 4.79(s, 2H), 4.42(t, 2H), 3.74(s, 2H), 3.40(t, 2H)
實例61：2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮二-三氟乙酸鹽
將標題化合物(10.7 mg)係依實例56相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用28.6 mg 7-乙炔基-2H ,3H ,4H -吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪代替4-乙炔基-1-甲基-1H -吡唑。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.80(t, 2H), 7.32(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.68(dd, 1H), 4.79(s, 2H), 4.20(t, 2H), 3.74(s, 2H), 3.57(t, 2H)
實例62：6-[2-[2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]乙炔基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮三氟乙酸鹽
將標題化合物(16.7 mg)係依實例56相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用30.6 mg 6-乙炔基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-酮代替4-乙炔基-1-甲基-1H -吡唑。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.84(d, 1H), 7.41(t, 2H), 7.36(s, 1H), 6.91(d, 1H), 6.71(d, 1H), 4.79(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.00(t, 2H), 2.61(t, 2H)
實例63：2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-7-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮三氟乙酸鹽
將標題化合物(17.5 mg)係依實例56相同之方式製備，但其中改在步驟1中使用31.0 mg 7-乙炔基-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪代替4-乙炔基-1-甲基-1H -吡唑。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.77(d, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.36(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.71(d, 1H), 6.61(d, 1H), 4.77(s, 2H), 4.23(t, 4H), 3.72(s, 2H), 3.43(t, 2H), 3.02(s, 3H)
來自實例之化合物展示於表1中。 表1：
實例編號 結構 化學名稱*
1
Figure 02_image051
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
2
Figure 02_image053
 N-(4-{2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}苯基)乙醯胺
3
Figure 02_image055
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(甲基磺醯基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
4
Figure 02_image057
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
5
Figure 02_image059
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
6
Figure 02_image061
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
7
Figure 02_image063
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
8
Figure 02_image065
 N-(4-{2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}吡啶-2-基)乙醯胺
9
Figure 02_image067
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
10
Figure 02_image069
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
11
Figure 02_image071
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
12
Figure 02_image073
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
13
Figure 02_image075
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
14
Figure 02_image077
 6-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-5-基)-2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
15
Figure 02_image079
 N-(5-{2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}-1,3-苯并噻唑-2-基)乙醯胺
16
Figure 02_image081
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
17
Figure 02_image083
 6-{2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽
18
Figure 02_image085
 N-(4-{2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基}苯基)乙醯胺
19
Figure 02_image087
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
20
Figure 02_image089
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
21
Figure 02_image091
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
22
Figure 02_image093
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(甲基磺醯基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
23
Figure 02_image095
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-{2-[(二甲基胺基)甲基]苯基} [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
24
Figure 02_image097
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基] [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
25
Figure 02_image099
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
26
Figure 02_image101
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
27
Figure 02_image103
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(1,2,5-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
28
Figure 02_image105
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
29
Figure 02_image107
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
30
Figure 02_image109
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
31
Figure 02_image111
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
32
Figure 02_image113
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
33
Figure 02_image115
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
34
Figure 02_image117
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮二鹽酸鹽
35
Figure 02_image119
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
36
Figure 02_image121
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
37
Figure 02_image123
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H-吲唑-6-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
38
Figure 02_image125
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
39
Figure 02_image127
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H-苯并三唑-6-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
40
Figure 02_image129
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
41
Figure 02_image131
 7-{2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基}-1,4-二氫-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮鹽酸鹽
42
Figure 02_image133
 6-{2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽
43
Figure 02_image135
 6-{2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基}-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽
44
Figure 02_image137
 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮鹽酸鹽
45
Figure 02_image139
 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
46
Figure 02_image141
 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
47
Figure 02_image143
 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
48
Figure 02_image145
 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(4-甲基磺醯基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
49
Figure 02_image147
 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(4-哌嗪-1-基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
50
Figure 02_image149
 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
51
Figure 02_image151
 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
52
Figure 02_image153
 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
53
Figure 02_image155
 6-[2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
54
Figure 02_image157
 6-[2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮
55
Figure 02_image159
 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(1-乙基吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
56
Figure 02_image161
 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
57
Figure 02_image163
 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
58
Figure 02_image165
 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(6-嗎啉基-3-吡啶基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
59
Figure 02_image167
 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
60
Figure 02_image169
 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
61
Figure 02_image171
 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
62
Figure 02_image173
 6-[2-[2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]乙炔基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
63
Figure 02_image175
 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-7-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮
*如實例1至63中所述，化合物分離成游離鹼或鹽形式。
實驗實例1：針對胺氧化酶之活性評估
藉由使用Amplex Red過氧化氫檢定套組(Molecular Probes, Invitrogen, USA)量測過氧化氫在辣根過氧化酶(horseradish peroxidase；HRP)偶合反應中之含量，在對重組人類VAP-1 (R&D systems)之活性方面評估根據本發明技術之化合物。在室溫下使用苯甲胺作為基質進行實驗。在HRP偶合反應中，10-乙醯基-3,7-二羥基啡噁嗪(Amplex Red試劑)之過氧化氫氧化產生試鹵靈(resorufin)，其為高度螢光化合物。簡言之，將測試化合物以20 mM之濃度溶解於二甲亞碸(DMSO)中。藉由含1:3連續稀釋液之DMSO進行劑量-反應評估，從而形成8點曲線。根據化合物之功效控制上半部分之濃度，接著用反應緩衝溶液稀釋，得到低於1%之最終DMSO濃度。向96個黑色孔板之各孔中添加在50 mM磷酸鈉緩衝溶液(pH 7.4)中純化之人類VAP-1。在37℃下將溶解於DMSO中之測試化合物與人類VAP-1酶一起培育30分鐘。在30分鐘培育之後，向各孔中添加含有由50 mM磷酸鈉緩衝溶液(pH 7.4)、1 mM苯甲胺及1 U/mL HRP製備之200 uM Amplex Red試劑的反應混合物。在1至2小時期間之若干時間點使用微量盤讀取器(Flexstation3, Molecular Devices)在544 nm下激發及在590 nm下讀取發射之波長條件下量測螢光強度。相較於無任何抑制劑(僅有經稀釋之DMSO)之對照組，化合物之抑制作用經量測為信號率之減少量(%)。將資料固定於具有四個變量之邏輯模型，及使用GraphPad Prismm程式計算IC50值。
另外，藉由分別使用0.5 mM酪胺及1 mM苯甲胺作為基質，用類似於重組人類VAP-1之活性評估方法的方法，在對重組人類MAO-A (單胺氧化酶-A，Sigma-Aldrich)及重組人類MAO-B (單胺氧化酶-B，Sigma-Aldrich)之活性方面評估根據本發明技術之化合物。藉由使用1 mM腐胺作為基質，用類似於重組人類VAP-1之活性評估方法的方法，亦在對重組人類DAO (二胺氧化酶，R&D系統)之活性方面評估根據本發明技術之化合物。
藉由評估針對如上酶之活性得到的結果展示於下表2中。 表2：
實例 抑制活性(IC50 ，nM)
人類VAP-1 MAO-A MAO-B DAO
1 87       100
2 6.2 68,400 1,780 ＜100
3 3.6 ＞100,000 231 ＜100
4 6.2 ＞100,000 ＞10,000 ＜100
5 2.0 ＞100,000 1,450 ＜100
6 2.1 ＞100,000 73 ＜100
7 2.3 ＞100,000 25 0.2
8 14       ＜100
9 12 ＞100,000 37 0.2
10 6.6 ＞100,000 64 ＜100
11 3.7 ＞100,000 39 0.2
12 3.4 14,000 ＜10 1.1
13 4.8 ＞100,000 15 ＜100
14 6.2 ＞100,000 69 ＜100
15 9.3 ＞100,000 597 ＜100
16 4.5 10,200 52 ＜100
17 0.6 ＞100,000 290 0.3
18 90       NA
19 38       NA
20 ＞100       NA
21 150       NA
22 0.7 ＞100,000 180 12
23 7.0 ＞10,000 ＞10,000 37
24 0.6 ＞100,000 ＞10,000 14
25 0.2 18,000 220 9.1
26 0.2 ＞100,000 ＜10 1.9
27 0.6 1,450 67 1.8
28 0.5 ＞100,000 290 5
29 0.4 44,000 380 4
30 0.3 68,000 8.4 1.1
31 0.3 ＞100,000 61 5
32 0.4 ＞100,000 19 24
33 0.4    130 5.8
34 2 ＞100,000 ＞100,000 1
35 0.2 ＞100,000 24 0.5
36 0.3 66,000 3.8 20
37 0.1 26,000 190 0.3
38 0.2 3,500 ＜10 0.4
39 0.1 96,000 1,100 0.2
40 0.3 ＞100,000 760 9.4
41 0.3 6,800 730 1.3
42 0.3 5,400 1,400 1
43 0.5 ＞100,000 140 9.6
44 1 ＞100,000 ＜10 400
45 24 ＞100,000 ＞100,000 11,000
46 36 ＞100,000 ＞100,000 26,000
47 7.0 ＞100,000 ＞100,000 42,000
48 0.1 ＞100,000 800 100
49 1.6 ＞100,000 53,000 390
50 0.2 ＞100,000 100 3
51 0.4 ＞100,000 150 17
52 0.3 ＞100,000 37 160
53 0.2 ＞100,000 320 12
54 0.1 ＞100,000 170 22
55 0.4 ＞100,000 5,100 1,800
56 1 ＞100,000 2500 6300
57 0.3 ＞100,000 6,200 120
58 0.3 ＞100,000 5300 34
59 1.8 ＞100,000 2700 9000
60 0.4 ＞100,000 ＞100,000 220
61 0.6 ＞100,000 37000 220
62 0.2 ＞100,000 14000 150
63 2.2 ＞100,000 ＞100,000 320
根據上表2之結果，可見根據本發明技術之化合物在各種胺氧化酶中通常對VAP-1具有極佳選擇性抑制活性。
段落A：一種式X化合物
Figure 02_image177
(式X) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R1 為氫或氟；及 R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、-R及-C≡C-R； 其中該R為視情況含有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員的經取代或未經取代之環狀環，及該環狀環為芳族或非芳族。
段落B：如段落A之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R為經取代或未經取代之芳基。
段落C：如段落A之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R為經取代或未經取代之苯基。
段落D：如段落A之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R為經取代或未經取代之雜芳基。
段落E：如段落A之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R為經取代或未經取代之非芳族雜環。
段落F：如段落A之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該經取代或未經取代之環狀環選自由以下組成之群：經取代或未經取代之苯、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之四氫吡啶、經取代或未經取代之吡唑、經取代或未經取代之苯并間二氧雜環戊烯、經取代或未經取代之2,3-二氫苯并二氧雜環己烯、經取代或未經取代之苯并噻唑、經取代或未經取代之苯并噁二唑、經取代或未經取代之苯并三唑、經取代或未經取代之吲唑、經取代或未經取代之吡咯并[2,3-b]吡啶、經取代或未經取代之3,4-二氫喹啉-2-酮、經取代或未經取代之3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、經取代或未經取代之1,4-苯并噁嗪-3-酮、經取代或未經取代之1,3-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮、經取代或未經取代之2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、經取代或未經取代之吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、經取代或未經取代之3,4-二氫-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及經取代或未經取代之吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮。
段落G：一種式1化合物
Figure 02_image179
(式1) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R1 為氫或氟，及 R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、-R及-C≡C-R， 其中R2 及R3 不可同時為氫、鹵素、C1-6 烷基、-R或-C≡C-R， 其中該R為選自由以下組成之群的環狀環：苯、吡啶、四氫吡啶、吡唑、苯并間二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并二氧雜環己烯、苯并噻唑、苯并噁二唑、苯并三唑、吲唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、1,3-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮、2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、3,4-二氫-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮， 其中該環狀環視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、三氟甲基、C1-6 烷氧基、胺基、單或二C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基甲基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯基、嗎啉基磺醯基、嗎啉基羰基、哌嗪基、嗎啉基、三唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基及環丙基-噁二唑基。
段落H：如段落A至G中任一項之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該R1 為氟。
段落I：如段落A至G中任一項之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該R1 為氫。
段落J：如段落A至I中任一項之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該R2 為氫及R3 為鹵素、-R或-C≡C-R。
段落K：如段落A至I中任一項之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，A-I, 其中該R2 為氫及R3 為鹵素或-R。
段落L：如段落A至I中任一項之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該R2 為氫及R3 為鹵素或-C≡C-R。
段落M：如段落至A中I任一項之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該R2 為氫及R3 為-R。
段落N：如段落A至I中任一項之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該R2 為氫及R3 為-C≡C-R。
段落O：如段落A或段落G之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該R為選自由苯及吡唑組成之群的環狀環。
段落P：如段落O之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該環狀環經選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基及哌嗪基。
段落Q：如段落A或段落G之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為氟， R2 為氫， R3 為鹵素或-R， 其中該R為選自由苯及吡唑組成之群的環狀環，其中該環狀環經選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基及哌嗪基。
段落R：一種式11化合物
Figure 02_image181
(式11) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R3 為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
段落S：如段落R之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代之芳基。
段落T：如段落S之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代之苯基。
段落U：如段落S之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代或未經取代之苯并間二氧雜環戊烯、經取代或未經取代之苯并噁二唑或苯基，其中該苯基經C1-6 烷基羰基胺基或噁唑基取代。
段落V：一種式12化合物
Figure 02_image183
(式12) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R3 為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
段落W：如段落V之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代或未經取代之苯并間二氧雜環戊烯、經取代或未經取代之2,3-二氫苯并二氧雜環己烯、經取代或未經取代之3,4-二氫喹啉-2-酮、經取代或未經取代之苯并噻唑、經取代或未經取代之苯并噁二唑、經取代之苯或經取代之吡啶。
段落X：如段落W之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該苯或該吡啶經三氟甲基、胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯基、嗎啉基磺醯基、嗎啉基、三唑基及噁唑基取代。
段落Y：一種式13化合物
Figure 02_image185
(式13) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R3 為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之環狀環。
段落Z：如段落Y之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代或未經取代之芳基。
段落AA：如段落Z之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代或未經取代之苯并噁二唑、經取代或未經取代之3,4-二氫喹啉-2-酮、經取代或未經取代之苯并間二氧雜環戊烯、經取代或未經取代之吲唑、經取代或未經取代之吡唑、經取代或未經取代之苯并三唑、經取代或未經取代之1,3-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮、經取代或未經取代之1,4-苯并噁嗪-3-酮、經取代或未經取代之3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪或經取代之苯基。
段落AB：如段落AA之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經二C1-6 烷基胺基甲基、C1-6 烷基磺醯基、嗎啉基羰基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、哌嗪基及環丙基-噁二唑基取代之苯基。
段落AC：如段落Y之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代或未經取代之雜環基。
段落AD：如段落AC之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為四氫吡啶。
段落AE：如段落AC之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代或未經取代之雜芳基。
段落AF：如段落AE之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為吡咯并[2,3-b]吡啶或經取代之吡啶。
段落AG：如段落AF之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經三氟甲基、C1-6 烷氧基、單或二C1-6 烷基胺基或嗎啉基取代之吡啶。
段落AH：如段落Y之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為選自由以下組成之群的環狀環：苯、吡啶、苯并噁二烷、3,4-二氫喹啉-2-酮、苯并間二氧雜環戊烯、吲唑、苯并三唑、1,3-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪或吡咯并[2,3-b]吡啶； 其中該環狀環視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、三氟甲基、C1-6 烷氧基、單或二C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基甲基、C1-6 烷基磺醯基、嗎啉基羰基、嗎啉基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基及環丙基-噁二唑基。
段落AI：一種式14化合物
Figure 02_image187
(式14) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R3 為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
段落AJ：如段落AI之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代之芳基。
段落AK.：如段落AJ之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代或未經取代之3,4-二氫喹啉-2-酮或經取代或未經取代之3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪。
段落AL：如段落AI之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代或未經取代之雜芳基。
段落AM：如段落AL之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代之吡唑、經取代之吡啶、經取代或未經取代之2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪或經取代或未經取代之3,4-二氫-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪。
段落AN：如段落AM之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經單或二C1-6 烷基胺基或嗎啉基取代之吡啶。
段落AO：如段落A或段落G之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群： 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮；N -[4-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]苯基]乙醯胺； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(甲基磺醯基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(1H -1,2,4-三唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[3-(1H -1,2,4-三唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮；N -[4-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]吡啶-2-基]乙醯胺； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 6-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-5-基)-2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮；N -[5-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]乙醯胺； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 6-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮；N -[4-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基]苯基]乙醯胺； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(甲基磺醯基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-{2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(1H -吡唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(1,2,5-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H -吲唑-6-基)[1,2,4]三唑并[4,a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H -苯并三唑-6-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 7-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-1,4-二氫-2H -3,1-苯并噁嗪-2-酮； 6-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮； 6-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(4-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(4-甲基磺醯基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(4-哌嗪-1-基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 6-[2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-8-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮； 6-[2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(1-乙基吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(6-嗎啉基-3-吡啶基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 6-[2-[2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]乙炔基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；及 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-7-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
段落AP：一種醫藥組合物，其包含如段落A至AO中任一項之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
段落AQ：一種抑制血管黏附蛋白(VAP-1)之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之如段落A至AO中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
段落AR：一種治療有需要之個體之NASH的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如段落A至AO中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量之如段落AP的醫藥組合物。
段落AS：一種如段落A至AO中任一項之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療NASH之藥劑中的用途。
段落AT：一種如段落A至AO中任一項之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療NASH。
段落AU：一種如段落AP之組合物，其用於治療NASH。
段落AV：一種如段落A至AO中任一項之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其用於抑制VAP-1。
段落AW：一種如段落AP之組合物，其用於抑制VAP-1。
段落AX：一種治療有需要之個體之由VAP-1介導之疾病的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之段落A至AO中任一項的化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量之如段落AP的醫藥組合物。
段落AY：如段落AX之方法，由VAP-1介導之疾病以單獨地或其任何組合形式選自由以下組成之群：脂質及脂蛋白病症；由於累積的脂質及具體言之三酸甘油酯累積及促纖維化路徑之後續活化而由器官之慢性脂肪及纖維化變性造成的病況及疾病；I型或II型糖尿病及I型及II型糖尿病之臨床併發症；慢性肝內或一些形式之肝外膽汁鬱積性病況；肝纖維化；急性肝內膽汁鬱積性病況；因不當之膽汁組成引起之阻塞性或慢性發炎病症；胃腸道病症，其減少攝取膳食脂肪及脂溶性膳食維生素；發炎性腸病；肥胖症及代謝症候群(血脂異常、糖尿病及異常高的身體-質量指數之組合病況)；胞內細菌或寄生原生動物之持續性感染；非惡性過度增生性病症；惡性過度增生性病症；結腸腺癌及肝細胞癌，特定言之，肝脂肪變性及相關症候群；B型肝炎感染、C型肝炎感染及/或膽汁鬱積性及纖維化作用，其與酒精誘發之肝硬化相關或與病毒媒介型肝炎相關；因慢性肝病或外科肝切除術造成之肝衰竭或肝功能障礙後果；急性心肌梗塞；急性中風；在慢性阻塞性動脈粥樣硬化終點發生之血栓；骨關節炎；類風濕性關節炎；牛皮癬及腦梗塞。
段落AZ：一種製備式1a化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的方法，
Figure 02_image189
(式1a) 該方法包含 (a)  使式2化合物與式3a化合物或式3b化合物反應，得到式1aa化合物：
Figure 02_image191
(式2) Z-R3 (式3a) HC≡CR  (式3b)
Figure 02_image193
(式1aa)； 其中 Boc為胺保護基； R1 為氫或氟； R3 選自由C1-6 烷基、-R及-C≡C-R組成之群； R為視情況含有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員的經取代或未經取代之環狀環，及該環狀環為芳族或非芳族；及 Z為二羥硼酸(B(OH)2 )或二羥硼酸頻哪醇酯；及 (b)  在反應條件下將Boc自式1aa化合物移除，得到式1a化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
段落BA：如段落AZ之方法，其中藉由以下得到該式2化合物 (a)  使式4化合物與肼反應，得到式5化合物：
Figure 02_image195
(式4)；
Figure 02_image197
(式5)； 其中X為F或Cl； (b)  使該式5化合物在環化條件下反應，得到式6化合物：
Figure 02_image199
(式6)；及 (c)  使式6化合物與式8化合物反應，得到式2化合物：
Figure 02_image201
(式8)； 其中R1 為氫或氟。
段落BB：如段落BA之方法，其中該等環化條件包含在室溫至90℃範圍內之溫度下，使該式5化合物與羰基二咪唑(CDI)在極性溶劑中反應。
段落BC：如段落AZ至BB中任一項之方法，其中R為選自由以下組成之群的環狀環：苯、吡啶、四氫吡啶、吡唑、苯并間二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并二氧雜環己烯、苯并噻唑、苯并噁二唑、苯并三唑、吲唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、1,3-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮、2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、3,4-二氫-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮，其中該環狀環視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、三氟甲基、C1-6 烷氧基、胺基、單或二C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基甲基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯基、嗎啉基磺醯基、嗎啉基羰基、哌嗪基、嗎啉基、三唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基及環丙基-噁二唑基。
Figure 108144720-A0101-11-0002-1

Claims (55)

  1. 一種式X化合物
    Figure 03_image001
    (式X) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R1 為氫或氟；及 R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、-R及-C≡C-R； 其中該R為視情況含有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員的經取代或未經取代之環狀環，及該環狀環為芳族或非芳族。
  2. 如請求項1之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R為經取代或未經取代之芳基。
  3. 如請求項1之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R為經取代或未經取代之苯基。
  4. 如請求項1之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R為經取代或未經取代之雜芳基。
  5. 如請求項1之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R為經取代或未經取代之非芳族雜環。
  6. 如請求項1之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該經取代或未經取代之環狀環選自由以下組成之群：經取代或未經取代之苯、經取代或未經取代之吡啶、經取代或未經取代之四氫吡啶、經取代或未經取代之吡唑、經取代或未經取代之苯并間二氧雜環戊烯、經取代或未經取代之2,3-二氫苯并二氧雜環己烯、經取代或未經取代之苯并噻唑、經取代或未經取代之苯并噁二唑、經取代或未經取代之苯并三唑、經取代或未經取代之吲唑、經取代或未經取代之吡咯并[2,3-b]吡啶、經取代或未經取代之3,4-二氫喹啉-2-酮、經取代或未經取代之3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、經取代或未經取代之1,4-苯并噁嗪-3-酮、經取代或未經取代之1,3-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮、經取代或未經取代之2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、經取代或未經取代之吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、經取代或未經取代之3,4-二氫-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及經取代或未經取代之吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮。
  7. 一種式1化合物
    Figure 03_image204
    (式1) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R1 為氫或氟，及 R2 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基、-R及-C≡C-R， 其中R2 及R3 不可同時為氫、鹵素、C1-6 烷基、-R或-C≡C-R， 其中該R為選自由以下組成之群的環狀環：苯、吡啶、四氫吡啶、吡唑、苯并間二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并二氧雜環己烯、苯并噻唑、苯并噁二唑、苯并三唑、吲唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、1,3-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮、2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、3,4-二氫-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮， 其中該環狀環視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、三氟甲基、C1-6 烷氧基、胺基、單或二C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基甲基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯基、嗎啉基磺醯基、嗎啉基羰基、哌嗪基、嗎啉基、三唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基及環丙基-噁二唑基。
  8. 如請求項1或請求項7之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該R1 為氟。
  9. 如請求項1或請求項7之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該R1 為氫。
  10. 如請求項1或請求項7之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該R2 為氫及R3 為鹵素、-R或-C≡C-R。
  11. 如請求項1或請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該R2 為氫及R3 為鹵素或-R。
  12. 如請求項1或請求項7之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該R2 為氫及R3 為鹵素或-C≡C-R。
  13. 如請求項1或請求項7之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該R2 為氫及R3 為-R。
  14. 如請求項1或請求項7之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該R2 為氫及R3 為-C≡C-R。
  15. 如請求項1或請求項7之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該R為選自由苯及吡唑組成之群的環狀環。
  16. 如請求項15之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該環狀環經選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基及哌嗪基。
  17. 如請求項1或請求項7之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1 為氟， R2 為氫， R3 為鹵素或-R， 其中該R為選自由苯及吡唑組成之群的環狀環， 其中該環狀環經選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基及哌嗪基。
  18. 一種式11化合物
    Figure 03_image206
    (式11) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R3 為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
  19. 如請求項18之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代之芳基。
  20. 如請求項19之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代之苯基。
  21. 如請求項19之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代或未經取代之苯并間二氧雜環戊烯、經取代或未經取代之苯并噁二唑，或苯基，其中該苯基經C1-6 烷基羰基胺基或噁唑基取代。
  22. 一種式12化合物
    Figure 03_image208
    (式12) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R3 為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
  23. 如請求項22之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代或未經取代之苯并間二氧雜環戊烯、經取代或未經取代之2,3-二氫苯并二氧雜環己烯、經取代或未經取代之3,4-二氫喹啉-2-酮、經取代或未經取代之苯并噻唑、經取代或未經取代之苯并噁二唑、經取代之苯或經取代之吡啶。
  24. 如請求項23之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該苯或該吡啶經三氟甲基、胺基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯基、嗎啉基磺醯基、嗎啉基、三唑基及噁唑基取代。
  25. 一種式13化合物
    Figure 03_image210
    (式13) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R3 為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之環狀環。
  26. 如請求項25之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代或未經取代之芳基。
  27. 如請求項26之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代或未經取代之苯并噁二唑、經取代或未經取代之3,4-二氫喹啉-2-酮、經取代或未經取代之苯并間二氧雜環戊烯、經取代或未經取代之吲唑、經取代或未經取代之吡唑、經取代或未經取代之苯并三唑、經取代或未經取代之1,3-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮、經取代或未經取代之1,4-苯并噁嗪-3-酮、經取代或未經取代之3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪或經取代之苯基。
  28. 如請求項27之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經二C1-6 烷基胺基甲基、C1-6 烷基磺醯基、嗎啉基羰基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、哌嗪基及環丙基-噁二唑基取代之苯基。
  29. 如請求項25之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代或未經取代之雜環基。
  30. 如請求項29之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為四氫吡啶。
  31. 如請求項29之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代或未經取代之雜芳基。
  32. 如請求項31之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為吡咯并[2,3-b]吡啶或經取代之吡啶。
  33. 如請求項32之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經三氟甲基、C1-6 烷氧基、單或二C1-6 烷基胺基或嗎啉基取代之吡啶。
  34. 如請求項25之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為選自由以下組成之群的環狀環：苯、吡啶、苯并噁二烷、3,4-二氫喹啉-2-酮、苯并間二氧雜環戊烯、吲唑、苯并三唑、1,3-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪或吡咯并[2,3-b]吡啶； 其中該環狀環視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、三氟甲基、C1-6 烷氧基、單或二C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基甲基、C1-6 烷基磺醯基、嗎啉基羰基、嗎啉基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基及環丙基-噁二唑基。
  35. 一種式14化合物
    Figure 03_image212
    (式14) 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R3 為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
  36. 如請求項35之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代之芳基。
  37. 如請求項36之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代或未經取代之3,4-二氫喹啉-2-酮或經取代或未經取代之3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪。
  38. 如請求項35之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代或未經取代之雜芳基。
  39. 如請求項38之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經取代之吡唑、經取代之吡啶、經取代或未經取代之2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪或經取代或未經取代之3,4-二氫-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪。
  40. 如請求項39之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為經單或二C1-6 烷基胺基或嗎啉基取代之吡啶。
  41. 如請求項1或請求項7之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群： 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮；N -[4-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]苯基]乙醯胺； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(甲基磺醯基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(1H -1,2,4-三唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[3-(1H -1,2,4-三唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮；N -[4-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]吡啶-2-基]乙醯胺； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 6-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-5-基)-2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮；N -[5-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]乙醯胺； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-6-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 6-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮；N -[4-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基]苯基]乙醯胺； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(甲基磺醯基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-{2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(1H -吡唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(1,2,5-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[3-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[4-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H -吲唑-6-基)[1,2,4]三唑并[4,a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H -苯并三唑-6-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 7-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-1,4-二氫-2H -3,1-苯并噁嗪-2-酮； 6-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮； 6-[2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-3-側氧基-2,3-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-7-(4-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H )-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(4-甲基磺醯基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(4-哌嗪-1-基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 6-[2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-8-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮； 6-[2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-(1-乙基吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(6-嗎啉基-3-吡啶基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 6-[2-[2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-側氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]乙炔基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；及 2-[2-(胺基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-7-[2-(4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-7-基)乙炔基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-酮； 或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
  42. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1或請求項7之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  43. 一種抑制血管黏附蛋白(VAP-1)之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之如請求項1或請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  44. 一種治療有需要之個體之NASH的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項1或請求項7之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量之如請求項42之醫藥組合物。
  45. 一種如請求項1或請求項7之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療NASH之藥劑。
  46. 如請求項1或請求項7之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療NASH。
  47. 如請求項42之組合物，其用於治療NASH。
  48. 如請求項1或請求項7之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其用於抑制VAP-1。
  49. 如請求項42之組合物，其用於抑制VAP-1。
  50. 一種治療有需要之個體之由VAP-1介導之疾病的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項1或請求項7之化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量之如請求項42之醫藥組合物。
  51. 如請求項50之方法，其中該由VAP-1介導之疾病選自由以下組成之群：脂質及脂蛋白病症；由於累積的脂質及具體言之三酸甘油酯累積及促纖維化路徑之後續活化而由器官之慢性脂肪及纖維化變性造成的病況及疾病；I型或II型糖尿病及I型及II型糖尿病之臨床併發症；慢性肝內或一些形式之肝外膽汁鬱積性病況；肝纖維化；急性肝內膽汁鬱積性病況；因不當之膽汁組成引起之阻塞性或慢性發炎病症；胃腸道病況，其減少膳食脂肪及脂溶性膳食維生素的攝取；發炎性腸病；肥胖症及代謝症候群(血脂異常、糖尿病及異常高的身體-質量指數之組合病況)；胞內細菌或寄生原生動物之持續性感染；非惡性過度增生性病症；惡性過度增生性病症；結腸腺癌及肝細胞癌，特定言之，肝脂肪變性及相關症候群；B型肝炎感染、C型肝炎感染及/或膽汁鬱積性及纖維化作用，其與酒精誘發之肝硬化相關或與病毒媒介型肝炎相關；因慢性肝病或外科肝切除術造成之肝衰竭或肝功能障礙後果；急性心肌梗塞；急性中風；在慢性阻塞性動脈粥樣硬化終點發生之血栓；骨關節炎；類風濕性關節炎；牛皮癬及腦梗塞，單獨地或其任何組合。
  52. 一種製備式1a化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的方法，
    Figure 03_image214
    (式1a) 該方法包含 (a)使式2化合物與式3a化合物或式3b化合物反應，得到式1aa化合物：
    Figure 03_image216
    (式2) Z-R3 (式3a) HC≡CR  (式3b)
    Figure 03_image218
    (式1aa)； 其中 Boc為胺保護基； R1 為氫或氟； R3 選自由C1-6 烷基、-R及-C≡C-R組成之群； R為視情況含有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員的經取代或未經取代之環狀環，及該環狀環為芳族或非芳族；及 Z為二羥硼酸(B(OH)2 )或二羥硼酸頻哪醇酯；及 (b)在反應條件下將Boc自該式1aa化合物移除，得到該式1a化合物或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
  53. 如請求項52之方法，其中藉由以下得到該式2化合物 (a)使式4化合物與肼反應，得到式5化合物：
    Figure 03_image220
    (式4)；
    Figure 03_image222
    (式5)； 其中X為F或Cl； (b)使該式5化合物在環化條件下反應，得到式6化合物：
    Figure 03_image224
    (式6)；及 (c)使該式6化合物與式8化合物反應，得到式2化合物：
    Figure 03_image226
    (式8)； 其中R1 為氫或氟。
  54. 如請求項53之方法，其中該等環化條件包含在室溫至90℃範圍內之溫度下，使該式5化合物與羰基二咪唑(CDI)在極性溶劑中反應。
  55. 如請求項52或請求項53之方法，其中R為選自由以下組成之群的環狀環：苯、吡啶、四氫吡啶、吡唑、苯并間二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并二氧雜環己烯、苯并噻唑、苯并噁二唑、苯并三唑、吲唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、1,3-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮、2,3-二氫-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、3,4-二氫-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮， 其中該環狀環視情況經選自由以下組成之群的取代基取代：C1-6 烷基、三氟甲基、C1-6 烷氧基、胺基、單或二C1-6 烷基胺基、二C1-6 烷基胺基甲基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯基、嗎啉基磺醯基、嗎啉基羰基、哌嗪基、嗎啉基、三唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基及環丙基-噁二唑基。
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