KR20220145981A - 트리아졸론, 테트라졸론, 및 이미다졸론, 또는 그의 염, 및 그를 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 기술은 트리아졸론, 테트라졸론, 및 이미다졸론, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 그의 용도를 제공한다. 트리아졸론, 테트라졸론, 및 이미다졸론 또는 그의 제약상 허용되는 염은 VAP-1에 대한 억제 작용을 나타내고 그에 따라, 예를 들어, 비알코올성 지방간염 (NASH)의 치료 및 예방을 위해 유용하게 적용될 수 있다.

Description

트리아졸론，테트라졸론，및 이미다졸론，또는 그의 염，및 그를 포함하는 제약 조성물{TRIAZOLONES, TETRAZOLONES, AND IMIDAZOLONES, OR THEIR SALTS, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME}
본 발명은 혈관 부착 단백질 (VAP-1)에 대한 억제 활성을 갖는 트리아졸론, 테트라졸론, 및 이미다졸론, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 그의 용도에 관한 것이다.
혈관 부착 단백질-1(Vascular adhesion protein-1, VAP-1)은 인간의 혈장 중에 풍부하게 존재하는 세미카르바지드 민감성 아민 옥시다제(semicarbazide-sensitive amine oxidase, SSAO)이다. VAP-1은 짧은 세포질 꼬리, 단일 막횡단 도메인, 및 활성 중심을 함유하는 크고 높은 글리코실화를 갖는 세포외 도메인을 포함하는 외효소(ectoenzyme)이다. 또한 VAP-1은 혈관내피에 존재하는 막결합 형태뿐 아니라 혈청 중 존재하는 가용성 형태(soluble VAP-1, sVAP-1)가 있다. 이러한 형태는 막결합 VAP-1의 절단된 생성물임이 입증되었고, 조직-결합된 형태와 유사한 특성을 갖는 것으로 보인다. VAP-1은 통상적으로 내피 세포 내의 세포내 과립에 저장되어 있다가, 염증성 자극에 반응하여 염증 반응이 일어나는 경우에, 세포막으로 이동되고 그의 발현이 상향조절되어 따라서 정상 조직보다 염증발생 조직에서 더욱 강하게 발현되는 것으로 보고된 바 있다.
VAP-1에 대한 기질은 내인성 메틸아민 및 아미노아세톤뿐만 아니라, 티라민 및 벤질아민과 같은 일부 생체이물(xenobiotic) 아민을 포함한다.
VAP-1은 두 가지 생리학적 기능을 가지며, 첫 번째는 상기 전술한 아민 옥시다제 활성이고, 두 번째는 세포 부착 활성이다. VAP-1의 이러한 두 가지 활성들은 염증발생 부위에서 백혈구에 대한 부착 단백질로 작용함으로써 감염성 세포들의 누출에 주요 역할을 수행하는 것으로 나타났다 [Trends Immunol. (2001) 22: 211]. VAP-1이 결핍된 트랜스제닉 마우스들은 건강하고, 정상적으로 성장하고, 생식력이 있고, 표현형으로는 정상이지만, 다양한 염증성 자극에 의해 생기는 염증 반응에서 현저한 감소를 나타내었다 [Immunity. (2005) 22: 105].
또한, 항체 또는 소분자 사용에 의한 인간 질환의 다수 동물 모델 (예를 들어, 카라기난 유도된 발 염증, 옥사졸론 유도된 결장염, 리포폴리사카라이드-유도된 폐 염증, 콜라겐-유도된 관절염, 내독소-유도된 포도막염)에서의 VAP-1의 억제 활성은 백혈구의 구름, 부착 및 누출을 방지하고, 염증성 시토카인 및 케모카인의 수준을 감소시킴으로써 질환의 중증도를 감소시키는 것으로 제시된 바 있다 [Eur J Immunol. (2005) 35: 3119; J Pharmacol Exp Ther. (2005) 315: 553; Annu Rep Med Chem. (2007) 42: 229; FASEB J. (2008) 22: 1094]. 염증은 감염 또는 자극에 대한 면역 체계의 첫 번째 반응이고, 순환으로부터 조직 내로 백혈구의 이동은 이러한 과정에 대해 중요한 단계이다. 백혈구들은 이들이 혈관 벽들을 통과하는 과정을 시작하기 위해 먼저 부착 단백질과의 결합을 거쳐 내피에 부착된다. VAP-1은 림프성 기관들의 고 내피 세정맥과 같은 내피 세정맥(endothelial venules, HEV) 내에 고도로 발현되며, 또한 간 동모양혈관 내피 세포(hepatic sinusoidal endothelial cells, HSEC), 평활근 세포들 및 지방세포 내에 발현된다. 내피세포들의 세포 표면 상의 VAP-1 발현은 엄밀히 조절되고, 염증 동안에 증가된다. VAP-1은 기질 중에 존재하는 경우에 NF-κB를 활성화시키며, NF-κB는 생체 외에서 다른 부착 분자들인 E-셀렉틴 및 케모카인 IL-8의 상향 조절과 함께 HSEC 내에서 활성화된다. 이는 VAP-1이 염증 반응의 조절에 중요한 요소(key factor)일 수 있음을 제시한 것으로, VAP-1 억제제는 다양한 범위의 인간 질환에서 효과적인 항염증 약물임을 알 수 있다.
비알콜성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 조직학적으로 단순 지방증(simple steatosis), 비알콜성 지방간염(nonalcoholic hepatosteatosis, NASH) 그리고 간 경변증(liver cirrhosis)을 포괄한다. 이 중 NASH는 단순 지방증 (비-알콜성 지방간, NAFL)과 달리 잠재적으로 간 경변증 및 간세포암 (간세포성 암종) 등으로 진행된다. NASH에서, 인슐린 저항성(insulin resistance)은 산화성 스트레스(oxidative stress), 염증 캐스케이드(inflammatory cascade) 및 섬유증(fibrosis)과 함께 질환의 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. NAFLD 환자에서 sVAP-1의 수준 증가가 확인되었으며, VAP-1 녹아웃 (K/O) 마우스에서는 사염화탄소-유발 간 섬유증이 야생형 동물과 비교하여 감소하는 것으로 나타났다. 또한, VAP-1 항체 투여에 의한 VAP-1 억제에 의해서도 간 섬유증이 개선되는 것이 조직학적 변화를 통해 확인된 바 있다 [J Clin Invest (2015) 125: 501]. 따라서, VAP-1이 질환의 임상 연구 및 동물 모델에서 NASH와 연관됨이 확인되었다. 사염화탄소-유발 동물 모델에서 VAP-1의 억제 활성은 간 섬유증에서 관찰되는 T 세포, B 세포, NKT 세포 및 NK 세포와 같은 백혈구의 침윤이 감소하는 데 기인한 것으로 보이며, VAP-1 억제제는 섬유화 질환을 치료하는 데 잠재성을 갖는다.
따라서, VAP-1을 억제하는 물질은 다양한 염증성 질환 및 섬유화 질환의 예방 및 치료에 적용될 수 있다.
본원에 기재된 3-플루오로알릴아민 또는 3,3-디플루오로알릴아민 기를 갖는 트리아졸론, 테트라졸론, 및 이미다졸론, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 VAP-1에 대한 억제 활성을 나타낸다. 따라서, 트리아졸론, 테트라졸론, 및 이미다졸론, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 다양한 VAP-1 매개 질환, 예를 들어, 비알콜성 지방간염 (NASH)의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 트리아졸론, 테트라졸론, 및 이미다졸론 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 그의 용도를 제공한다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 트리아졸론, 테트라졸론, 또는 이미다졸론 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 트리아졸론, 테트라졸론, 또는 이미다졸론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 활성 성분으로서 트리아졸론, 테트라졸론, 또는 이미다졸론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 트리아졸론, 테트라졸론, 또는 이미다졸론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 혈관 부착 단백질-1의 억제를 위한 의약의 제조에서의 트리아졸론, 테트라졸론, 또는 이미다졸론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
3-플루오로알릴아민 또는 3,3-디플루오로알릴아민 기를 갖는 트리아졸론, 테트라졸론, 및 이미다졸론 또는 그의 제약상 허용되는 염이 VAP-1에 대한 억제 활성을 나타낸다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 다양한 VAP-1 매개 질환, 예를 들어 비알콜성 지방간염 (NASH)의 치료 및 예방에 유용하게 적용될 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pat00001
여기서
(i) X는 N이고, Y는 N 또는 CR2'이거나; 또는
(ii) X는 CR3이고, Y는 N 또는 CR2이거나; 또는
(iii) X 및 Y는 둘 다 N이고;
R1은 수소 또는 플루오로이고;
R2는 수소, C1-3 알킬, 할로겐, 페닐 또는 벤질이고;
R2'는 C1-3 알킬, 할로겐, 페닐 또는 벤질이고;
R3은 수소, C1-3 알킬, 또는 페닐이고;
n은 0 또는 1이고;
A는 C6-C10 아릴 기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 가지며; 여기서 상기 아릴 기 또는 상기 헤테로아릴 기는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 임의로 함유하는 치환 또는 비치환된 시클릭 고리이고, 상기 시클릭 고리는 방향족 또는 비-방향족이다.
또 다른 측면에서, 표 1의 화합물이 본원에 제공된다. 또 다른 측면에서, 표 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 포유동물에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진, 혈관 부착 단백질 (VAP-1)을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, NASH의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 본원에 개시된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진, 상기 대상체에서 NASH를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, NASH의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, NASH를 치료하는 데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, NASH를 치료하는 데 사용하기 위한 본원에 개시된 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, VAP-1을 억제하는 데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, VAP-1을 억제하는 데 사용하기 위한 본원에 개시된 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, VAP-1에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 치료 유효량의 본원에 개시된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진, 상기 대상체에서 VAP-1 매개 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, VAP-1에 의해 매개되는 질환은 지질 장애, 지단백질 장애, 축적된 지질 및 구체적으로 트리글리세리드 축적 및 후속 섬유화유발 경로 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 유발되는 상태 또는 질환, 제I형 또는 제II형 당뇨병, 제I형 및 제II형 당뇨병의 임상 합병증, 만성 간내 담즙정체성 상태, 간외 담즙정체성 상태, 간 섬유증, 급성 간내 담즙정체성 상태, 부적절한 담즙 조성으로부터 야기되는 폐쇄성 또는 만성 염증성 장애, 식이성 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 감소된 위장 상태, 염증성 장 질환, 비만, 대사 증후군, 이상지혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태, 세포내 박테리아 또는 기생 원충에 의한 지속성 감염, 비-악성 과다증식성 장애, 악성 과다증식성 장애, 결장 선암종 및 간세포성 암종, 간 지방증 또는 연관 증후군, B형 간염 감염, C형 간염 감염, 알콜 유발 간경변증 또는 바이러스-매개 형태의 간염과 연관된 담즙정체성 및 섬유화 영향, 만성 간 질환 또는 외과적 간 절제의 결과로서의 간 부전 또는 간 기능부전, 급성 심근경색, 급성 졸중, 만성 폐쇄성 아테롬성동맥경화증의 종점으로서 발생하는 혈전증, 골관절염, 류마티스 관절염, 건선, 및 뇌경색 각각 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 화학식 1a의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이 본원에 제공되며,
Figure pat00002
(여기서
(i) X는 N이고, Y는 N 또는 CR2'이거나; 또는
(ii) X는 CR3이고, Y는 N 또는 CR2이거나; 또는
(iii) X 및 Y는 둘 다 N이고;
R1은 수소 또는 플루오로이고;
R2는 수소, C1-3 알킬, 할로겐, 페닐 또는 벤질이고;
R2'는 C1-3 알킬, 할로겐, 페닐 또는 벤질이고;
R3은 수소, C1-3 알킬, 또는 페닐이고;
n은 0 또는 1이고;
A'는 C6-C10 아릴 기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 가지며;
R'는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 임의로 함유하는 치환 또는 비치환된 시클릭 고리이고, 상기 시클릭 고리는 방향족 또는 비-방향족임)
상기 방법은
(a) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 1aa의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pat00003
(여기서 PG는 아민 보호기임)
Figure pat00004
(여기서 Z는 -B(OH)2, -B(C1-3알콕시)2, 또는
Figure pat00005
임)
Figure pat00006
; 및
(b) 반응 조건 하에 화학식 1aa의 화합물로부터 PG를 제거하여 화학식 1a의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 수득하는 단계
를 포함한다.
상세한 설명
본원에서, 또한 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함함을 인지한다. 추가로, 청구범위는 임의의 임의적인 요소를 배제하도록 작성될 수 있다는 것에 유의한다. 이와 같이, 이러한 언급은 청구범위 요소의 열거와 함께 "단독으로", "단지" 등과 같은 이러한 배타적 용어의 사용, 또는 "부정적" 제한의 사용에 대한 선행 기재(antecedent basis)로서 기능하도록 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "포함하는" 또는 "포함한다"는 조성물 및 방법이 언급된 요소를 포함하나 다른 것들을 배제하지 않음을 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 본원에 정의된 바와 같은 요소로 "본질적으로 이루어진" 조성물 또는 방법은 청구된 발명의 기본 및 신규 특징(들)에 대해 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 물질 또는 단계를 배제하지는 않을 것이다. "이루어진"은 미량 요소 초과의 다른 성분 및 실질적인 방법 단계를 배제하는 것을 의미할 것이다. 각각의 이들 전이부 용어에 의해 정의된 실시양태는 본 발명의 범주 내이다. 한 실시양태가 이들 용어 중 하나 (예를 들어, "포함하는")에 의해 정의되는 경우, 본 개시내용이 상기 실시양태에 대한 대안적 실시양태, 예컨대 "본질적으로 이로 이루어진" 및 "이로 이루어진"을 또한 포함한다는 것이 이해되어야 한다.
"실질적으로" 또는 "본질적으로"는 거의 완전히 또는 완전히, 예를 들어, 일부 주어진 양의 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상을 의미한다.
본원에 사용되는 "약"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이고 사용되는 문맥에 따라 어느 정도까지 변경될 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하지 않은 용어가 사용되는 경우에, 사용되는 문맥을 감안하면, "약"은 특정한 용어의 최대 플러스 또는 마이너스 10%를 의미할 것이다.
특정 범위는 용어 "약"이 선행하는 수치 값으로 본원에 제시된다. 용어 "약"은 본원에서 이것이 선행하는 정확한 수뿐만 아니라 상기 용어가 선행하는 수에 가깝거나 또는 대략적인 수에 대한 문언적 뒷받침을 제공하는 데 사용된다. 숫자가 구체적으로 열거된 숫자에 근접하거나 대략적인지 결정하는 것에 있어서, 근접하거나 대략적인 열거되지 않은 숫자는, 이것이 나타난 문맥에서, 구체적으로 열거된 숫자의 실질적인 등가물을 제공하는 숫자일 수 있다.
값의 범위가 제공되는 경우에, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 그 범위의 상한치 내지 하한치, 및 언급된 범위의 임의의 다른 언급된 값 또는 중간 값에서 하한 단위의 1/10까지의 각각의 중간 값이 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이들 보다 작은 범위의 상한치 및 하한치는 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한계치에 따라, 독립적으로 보다 작은 범위 내에 포함될 수 있고 또한 본 발명 내에 포함된다. 언급된 범위가 한계치 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우에, 포함된 한계치 중 어느 하나 또는 둘 다를 배제하는 범위가 또한 본 발명에 포함된다.
일반적으로, "치환된"은 유기 기 안에 함유된 수소 원자에 대한 1개 이상의 결합이 비-수소 또는 비-탄소 원자에 대한 결합에 의해 대체된 유기 기 (예를 들어, 알킬 기)를 지칭한다. 치환된 기는 또한 탄소 또는 수소 원자(들)에 대한 1개 이상의 결합이 헤테로원자에 대한 이중 또는 삼중 결합을 포함한 1개 이상의 결합으로 대체된 기를 포함한다. 본 개시내용은 예를 들어 "치환된 알킬"이 하나 이상의 알켄 및/또는 알킨을 임의로 함유하는 실시양태를 포함하는 것으로 이해된다. 치환된 기는 달리 명시되지 않는 한 1개 이상의 치환기로 치환될 것이다. 일부 실시양태에서, 치환된 기는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 치환된다. 치환기의 예는 할로겐 (즉, F, Cl, Br, 및 I); 히드록실; 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로시클릴옥시와 헤테로시클릴알콕시 기; 아릴 기; 헤테로아릴 기; 시클로알킬 기; 헤테로시클릴 기; 카르보닐 (옥소); 카르복실; 에스테르; 카르바메이트; 우레탄; 우레아; 옥심; 히드록실아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; 티올; 술피드; 술폭시드; 술폰; 술포닐; 술폰아미드; 아민; N-옥시드; 히드라진; 히드라지드; 히드라존; 아지드; 아미드; 우레아; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 이미드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 이민; 니트로 기; 니트릴 (즉, CN) 등을 포함한다. 본원에 사용된 "임의로 치환된" 기는 치환 또는 비치환된 기를 지칭한다. 따라서, "임의로 치환된" 및 "치환 또는 비치환된"은 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
치환된 고리 기, 예컨대 치환된 시클릭, 치환된 시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로아릴 기는 또한 수소 원자에 대한 결합이 탄소 원자에 대한 결합으로 대체된 것인 고리 및 융합된 고리계를 포함한다. 따라서, 치환된 시클릭, 치환된 시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로아릴 기는 하기 정의된 바와 같이 또한 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "시클릭 고리"는 임의로 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 비-방향족 고리를 지칭한다. 예시적인 헤테로원자는 N, O, S, 또는 B를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 시클릭 고리는 O, N, 또는 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 임의로 함유한다. 일부 실시양태에서, 시클릭 고리는 O, N, 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 고리원을 임의로 함유한다. 일부 실시양태에서, 시클릭 고리는 O, N, 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 고리원을 임의로 함유한다. 시클릭 고리는 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릭 기를 포함한다.
본원에 사용된 "아릴 기"는 헤테로원자를 함유하지 않는 시클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴 기는 모노시클릭, 비시클릭 및 폴리시클릭 고리계를 포함한다. 따라서, 아릴 기는 페닐, 아줄레닐, 헵탈레닐, 비페닐레닐, 인다세닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 트리페닐레닐, 피레닐, 나프타세닐, 크리세닐, 비페닐, 안트라세닐, 인데닐, 인다닐, 펜탈레닐 및 나프틸 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 기의 고리 부분에 6-14개의 탄소, 다르게는 6 내지 12개 또는 심지어 6-10개의 탄소 원자를 포함한다. 어구 "아릴 기"는 융합된 고리를 함유하는 기, 예컨대 융합된 방향족-지방족 고리계 (예를 들어, 벤조디옥솔, 인다닐, 테트라히드로나프틸 등)을 포함할 수 있으나, 이는 고리원 중 하나에 부착되는 다른 기, 예컨대 알킬 또는 할로 기를 갖는 아릴 기는 포함하지 않는다. 오히려, 톨릴과 같은 기는 치환된 아릴 기로서 지칭된다. 대표적인 치환된 아릴 기는 일치환되거나 또는 1회 초과 치환될 수 있다. 예를 들어, 일치환 아릴 기는 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환된 페닐 또는 치환기, 예컨대 상기 열거된 것으로 치환될 수 있는 나프틸 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬 기"는 시클릭 알킬 기, 예컨대, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리원을 갖는 한편, 다른 실시양태에서, 고리 탄소 원자 수는 3 내지 5개, 3 내지 6개 또는 3 내지 7개의 범위이다. 시클로알킬 기는 추가로 모노시클릭, 비시클릭 및 폴리시클릭 고리계, 예컨대, 예를 들어 하기 기재된 바와 같은 가교된 시클로알킬 기, 및 융합된 고리, 예컨대, 비제한적으로 데칼리닐 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리시클릭 시클로알킬 기는 3개의 고리를 갖는다. 치환된 시클로알킬 기는 상기 정의된 바와 같은 비-수소 및 비-탄소 기에 의해 1회 이상 치환될 수 있다. 그러나, 치환된 시클로알킬 기에는 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기에 의해 치환된 고리들도 포함된다. 대표적인 치환된 시클로알킬 기는 일치환되거나, 또는 비제한적으로 상기 열거된 것들과 같은 치환기에 의해 치환될 수 있는 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5- 또는 2,6-이치환 시클로헥실 기와 같이, 1회를 초과하여 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 1개 이상의 알켄 결합을 가지고 있으나, 방향족은 아니다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릭 기"에는 3개 이상의 고리 구성원을 포함하며, 그들 중 1개 이상은 헤테로원자, 예컨대, 비제한적으로 N, O 및 S 또는 B인 방향족 (헤테로아릴로도 지칭됨) 및 비-방향족 고리 화합물이 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릭 기는 3 내지 20개의 고리원을 포함하고, 반면에 다른 이러한 기는 3 내지 6, 3 내지 10, 3 내지 12, 또는 3 내지 15개의 고리원을 포함한다. 헤테로시클릭 기는 O, N, 또는 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 가질 수 있다. 헤테로시클릭 기는 불포화, 부분 포화 및 포화 고리계, 예컨대, 예를 들어, 이미다졸릴, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐 기를 포괄한다. 어구 "헤테로시클릭 기"는 융합된 방향족 및 비-방향족 기를 포함하는 것들, 예컨대 예를 들어 벤조트리아졸릴, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 및 벤조[1,3]디옥솔릴을 포함한 융합된 고리 종을 포함한다. 상기 어구는 헤테로원자를 함유하는 가교된 폴리시클릭 고리계, 예컨대 비제한적으로 퀴누클리딜을 또한 포함한다. 그러나, 상기 어구는 고리 구성원 중 하나에 결합된 알킬, 옥소 또는 할로 기와 같은 다른 기들을 갖는 헤테로시클릭 기는 포함하지 않는다. 오히려, 이들은 "치환된 헤테로시클릭 기"로서 지칭된다. 헤테로시클릭 기는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔릴, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 옥사티안, 디옥실, 디티아닐, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 디히드로피리딜, 디히드로디티이닐, 디히드로디티오닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 아자인돌릴 (피롤로피리딜), 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사지닐, 벤조디티이닐, 벤족사티이닐, 벤조티아지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜 (아자벤즈이미다졸릴), 트리아졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 티아나프탈레닐, 디히드로벤조티아지닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로인돌릴, 디히드로벤조디옥시닐, 테트라히드로인돌릴, 테트라히드로인다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤조트리아졸릴, 테트라히드로피롤로피리딜, 테트라히드로피라졸로피리딜, 테트라히드로이미다조피리딜, 테트라히드로트리아졸로피리딜 및 테트라히드로퀴놀리닐 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 치환된 헤테로시클릭 기는 일치환 또는 1회 초과 치환될 수 있으며, 예컨대, 비제한적으로 피리딜 또는 피페라지닐 기일 수 있으며, 이는 상기 열거된 것과 같은 다양한 치환기로 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환되거나 또는 이치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴 기"는 1개 이상이 헤테로원자 예컨대, 비제한적으로, N, O, S 또는 B인 5개 이상의 고리 구성원을 함유하는 방향족 고리 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 헤테로원자는 N, O 또는 S로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 1 내지 4개의 헤테로원자는 N, O 또는 S로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 1 내지 5개의 헤테로원자는 N, O 또는 S로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 14개의 고리원을 포함하고, 반면에 다른 이러한 기는 5 내지 6, 5 내지 9, 5 내지 10, 6 내지 9, 6 내지 10 또는 6 내지 14개의 고리원을 갖는다. 예를 들어, 5-원 헤테로아릴 기는 5개의 고리원을 갖고; 6-원 헤테로아릴 기는 6개의 고리원을 갖고; 9-원 헤테로아릴 기는 9개의 고리원을 갖는다 (예컨대 벤조티오펜이나, 이에 제한되지는 않음). 헤테로아릴 기는 기 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 아자인돌릴 (피롤로피리딜), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜 (아자벤즈이미다졸릴), 피라졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리딜, 이속사졸로피리딜, 티아나프탈레닐, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 어구 "헤테로아릴 기"는 융합된 고리 화합물 예컨대 인돌릴 및 2,3-디히드로 인돌릴을 포함하나, 상기 어구에 알킬 기와 같이 고리 구성원 중 하나에 결합된 다른 기를 갖는 헤테로아릴 기는 포함되지 않는다. 오히려, 이러한 치환을 갖는 헤테로아릴 기는 "치환된 헤테로아릴 기"로 지칭된다. 대표적인 치환된 헤테로아릴 기는 상기에 열거된 것들과 같은 다양한 치환기에 의해 1회 이상 치환될 수 있다. 아졸릴 기는 질소 원자 및 질소, 황 및 산소로부터 선택된 적어도 1개의 다른 원자를 고리의 부분으로서 함유하는 5-원 헤테로아릴 기이다. 아졸릴 기는 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 펜타졸, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸 및 1,3,4-티아디아졸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄형 및 분지형 탄화수소 라디칼 둘 다를 포괄하는 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 1 내지 12개의 탄소, 1 내지 8개의 탄소, 1 내지 6개의 탄소, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸 등을 포함하는 1 내지 6개의 탄소를 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시"는 -OH로 정의된다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 본원에 특별히 정의되지 않는 한, 히드록실 기의 수소 원자를 알킬로 대체함으로써 형성된 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, C1-6 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 네오펜틸옥시, 이소펜틸옥시 등을 포함한다.
또한 용어 "할로겐"은 플루오린, 브로민, 염소 및 아이오딘을 지칭한다.
또한 용어 "아미노"는 -NH2로 정의되고, 용어 "알킬아미노"는 모노- 또는 디-알킬 치환된 아미노를 지칭한다. 예를 들어, C1-6 알킬아미노는 모노- 또는 디-C1-6 알킬 치환된 아미노를 포함한다.
또한 용어 "알킬티오"는 -SR (여기서 R은 알킬임)으로 정의되고, 용어 "시아노"는 -CN으로 정의된다.
"알킬술포닐"은 기 -S(O)2R (여기서 R은 알킬임)을 지칭한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 호변이성질현상, 입체형태적 이성질현상, 기하 이성질현상 및/또는 광학 이성질현상의 현상을 나타낼 수 있다는 것을 인지할 것이다. 명세서 및 청구범위 내의 화학식 도면은 가능한 호변이성질체, 형태 이성질체, 광학 이성질체 또는 기하 이성질체 형태 중 단지 1종을 나타낼 수 있으므로, 본 발명은 본원에 기재된 하나 이상의 유용성을 갖는 화합물의 임의의 호변이성질체, 형태 이성질체, 및/또는 광학 이성질체 형태, 뿐만 아니라 이들 다양한 상이한 형태의 혼합물을 포괄하는 것이 이해되어야 한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 다양한 관능기 및 다른 구조는 호변이성질현상을 나타낼 수 있으며, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 모든 호변이성질체는 본 발명의 범주 내에 속한다.
또한 "광학 이성질체"로 공지된 화합물의 입체이성질체는 특정한 입체화학을 명백하게 나타내지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 및 라세미 형태를 포함한다. 따라서, 본 발명에 사용된 화합물은 도면으로부터 명백한 바와 같이 임의의 또는 모든 입체생성 원자에서의 풍부 또는 분해된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물 둘 다, 뿐만 아니라 개별 광학 이성질체는 실질적으로 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너를 함유하지 않도록 단리 또는 합성될 수 있고, 이들은 모두 본 발명의 범주 내이다.
"제약상 허용되는"이란 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미하고, 즉, 이러한 물질은, 임의의 바람직하지 못한 생물학적 효과의 유발, 또는 함유되어 있는 조성물 중의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로의 상호작용 없이, 환자에게 투여되고 제약 조성물 내로 도입될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는"이 제약 담체 또는 부형제를 지칭하는 데 사용되는 경우, 이는 담체 또는 부형제가 독성학 및 제조 시험의 필수 표준을 충족시키거나, 담체 또는 부형제가 미국 식품 의약품국의 불활성 성분 지침에 포함되는 것을 함축한다.
일반적으로, 보호될 수 있는 특정한 모이어티 (예컨대 히드록시, 아민, 카르보닐 등)에 대한 언급은 개시내용의 일부 실시양태에서 보호된 기를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 포함된 바와 같은 -OH 모이어티는 P가 보호기인 -OP를 또한 포함한다. 본원에 언급된 보호기, 예컨대 본원에 기재된 아민 보호기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Greene's protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons (2006); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)], 및 그의 후속판을 포함한다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물 (인간 포함)을 지칭한다. "대상체" 및 "환자"는 달리 나타내지 않는 한 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
용어 "치료 유효량" 및 "유효량"은 상호교환가능하게 사용되고, 하기 정의된 바와 같은 치료를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간)에게 1회 이상의 용량으로 투여되는 경우에, 이러한 치료를 실시하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 검증된 처방자 또는 관리 제공자에 의해 결정되는 바와 같이, 환자, 치료될 질환, 환자의 체중 및/또는 연령, 질환의 중증도, 또는 투여의 방식에 따라 달라질 것이다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 하기 목적을 위해 본원에 개시된 화합물을 투여하는 것을 의미한다: (i) 질환의 발병을 지연시키는 것, 즉 질환의 임상 증상이 발생하지 않도록 하거나 또는 그의 발생을 지연시키는 것; (ii) 질환을 억제하는 것, 즉 임상 증상의 발생을 정지시키는 것; 및/또는 (iii) 질환을 완화시키는 것, 즉 임상 증상 또는 그의 중증도의 퇴행을 유도하는 것.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 대표적인 예시적 방법 및 재료가 본원에 기재된다.
본 발명은 VAP-1에 대해 억제 활성을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 즉 화학식 1의 화합물을 제공한다:
Figure pat00007
여기서
(i) X는 N이고, Y는 N 또는 CR2'이거나; 또는
(ii) X는 CR3이고, Y는 N 또는 CR2이거나; 또는
(iii) X 및 Y는 둘 다 N이고;
R1은 수소 또는 플루오로이고;
R2는 수소, C1-3 알킬, 할로겐, 페닐 또는 벤질이고;
R2'는 C1-3 알킬, 할로겐, 페닐 또는 벤질이고;
R3은 수소, C1-3 알킬, 또는 페닐이고;
n은 0 또는 1이고;
A는 C6-C10 아릴 기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 가지며; 여기서 상기 아릴 기 또는 상기 헤테로아릴 기는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 임의로 함유하는 치환 또는 비치환된 시클릭 고리이고, 상기 시클릭 고리는 방향족 또는 비-방향족이다.
일부 실시양태에서, X는 N이고, Y는 N 또는 CR2'이다. 일부 실시양태에서, X는 CR3이고, Y는 N 또는 CR2이다. 일부 실시양태에서, X 및 Y는 둘 다 N이다. 일부 실시양태에서, X는 N이고, Y는 CR2'이다. 일부 실시양태에서, X는 CR3이고, Y는 N이다. 일부 실시양태에서, X는 CR3이고, Y는 CR2이다.
또 다른 측면에서, 화학식 15의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pat00008
여기서
R1은 수소 또는 플루오로이고;
R2'는 C1-3 알킬, 할로겐, 페닐 또는 벤질이고;
n은 0 또는 1이고;
A는 C6-C10 아릴 기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 가지며; 여기서 상기 아릴 기 또는 상기 헤테로아릴 기는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 임의로 함유하는 치환 또는 비치환된 시클릭 고리이고, 상기 시클릭 고리는 방향족 또는 비-방향족이다.
또 다른 측면에서, 화학식 16의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pat00009
여기서
R1은 수소 또는 플루오로이고;
n은 0 또는 1이고;
A는 C6-C10 아릴 기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 가지며; 여기서 상기 아릴 기 또는 상기 헤테로아릴 기는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 임의로 함유하는 치환 또는 비치환된 시클릭 고리이고, 상기 시클릭 고리는 방향족 또는 비-방향족이다.
또 다른 측면에서, 화학식 17의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pat00010
여기서
R1은 수소 및 플루오로이고;
n은 0 또는 1이고;
A는 C6-C10 아릴 기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 가지며; 여기서 상기 아릴 기 또는 상기 헤테로아릴 기는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 임의로 함유하는 치환 또는 비치환된 시클릭 고리이고, 상기 시클릭 고리는 방향족 또는 비-방향족이다.
일부 실시양태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 기이다.
일부 실시양태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 여기서 R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 벤족사디아졸릴, 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐, 및 트리아졸로[1,5-a]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 고리이고; 여기서 상기 시클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, A는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 헤테로아릴 기는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, A는 티오페닐 또는 피리디닐이고, A는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 티오페닐이다.
일부 실시양태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 티오페닐이고, 여기서 R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐, 또는 트리아졸로[1,5-a]피리디닐이고; R은 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 티오페닐이고, 여기서 R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 또는 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐이고; R은 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 티오페닐이고, 여기서 R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 또는 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐이고; R은 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 티오페닐이고, 여기서 R은 페닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 또는 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐이고; R은 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 티오페닐이고, 여기서 R은 페닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 또는 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐이고; R은 C1-6 알킬 및 C1-6 알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 티오페닐이고, 여기서 R은 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 또는 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐이고; R은 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 티오페닐이고, 여기서 R은 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 또는 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐이고; R은 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피리디닐이다.
일부 실시양태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피리디닐이고; R은 페닐, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 또는 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 고리이고; 여기서 상기 시클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R은 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 갖는 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R은, O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 가지며, C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 갖는 치환 또는 비치환된 비-방향족 3- 내지 12-원 헤테로시클릭이다. 일부 실시양태에서, R은, O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 가지며, C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 비-방향족 3- 내지 12-원 헤테로시클릭이다.
일부 실시양태에서, R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 벤족사디아졸릴, 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐, 및 트리아졸로[1,5-a]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 고리이고; 여기서 상기 시클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐, 및 트리아졸로[1,5-a]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 고리이고; 여기서 상기 시클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 벤족사디아졸릴, 및 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 고리이고; 여기서 상기 시클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R은 피리딘-2-오닐, 피라졸릴, 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐, 및 트리아졸로[1,5-a]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 고리이고; 여기서 상기 시클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 및 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 고리이고; 여기서 상기 시클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로이다.
일부 실시양태에서, R2는 수소, C1-3 알킬, 할로겐, 페닐 또는 벤질이다. 일부 실시양태에서, R2는 수소, C1-3 알킬, 또는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R2는 페닐 또는 벤질이다. 일부 실시양태에서, R2는 수소이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R2'는 C1-3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2'는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R2'는 페닐이다. 일부 실시양태에서, R2'는 벤질이다.
일부 실시양태에서, R3은 수소이다. 일부 실시양태에서, R3은 C1-3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 페닐이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다.
설명에 제공된 화합물은 VAP-1의 억제제이다. VAP-1 억제는, 예를 들어, 반수 최대 억제 농도 (IC50)를 결정함으로써 측정될 수 있다. VAP-1에 대한 IC50을 결정하는 하나의 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물은 VAP-1의 억제제이다. 선택성은, 예를 들어, 다른 아미노옥시다제 예컨대 MAO-A (모노아민 옥시다제-A), MAO-B (모노아민 옥시다제-B) 및 DAO (디아민 옥시다제)의 억제와 VAP-1의 억제를 비교함으로써 결정될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 "유의적으로 높은 억제 활성"은 시험관내 효소 분석 (시험관내 효소 검정) 시험으로부터 수득된 VAP-1에 대한 IC50이 MAO-A의 IC50보다 적어도 3000 배 낮거나, MAO-B의 IC50보다 적어도 100 배 낮거나, 또는 DAO의 IC50보다 적어도 100 배 낮다는 것을 의미한다. 대안적 실시양태에서, "유의적으로 높은 억제 활성"은 시험관내 효소 분석 (시험관내 효소 검정) 시험으로부터 수득된 VAP-1에 대한 IC50이 MAO-A의 IC50보다 적어도 3000 배 낮거나, MAO-B의 IC50보다 적어도 100 배 낮거나, 및 DAO의 IC50보다 적어도 100 배 낮다는 것을 의미한다.
또 다른 측면에서, 화학식 1의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-(1-에틸피라졸-4-일)-2-티에닐]메틸]-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-온;
2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-메틸-4-[[5-(4-메틸술포닐페닐)-2-티에닐]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-온;
2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-메틸-4-[[5-(4-피페라진-1-일페닐)-2-티에닐]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-[5-[[1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-3-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸]-2-티에닐]-1-에틸-피리딘-2-온;
2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-2-티에닐]메틸]-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-온;
2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-티에닐]메틸]-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-온;
6-[5-[[1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-3-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸]-2-티에닐]-8-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[5-[[1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-3-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸]-2-티에닐]-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2-온;
2-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴]-4-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-플루오로-페닐]-1,2,4-트리아졸-3-온;
2-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴]-4-[4-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일)-2-플루오로-페닐]-1,2,4-트리아졸-3-온;
6-[4-[1-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴]-5-옥소-1,2,4-트리아졸-4-일]-3-플루오로-페닐]-8-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
2-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴]-4-[2-플루오로-4-(6-모르폴리노-3-피리딜)페닐]-1,2,4-트리아졸-3-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[3-(4-메틸술포닐페닐)페닐]테트라졸-5-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[3-(4-피페라진-1-일페닐)페닐]테트라졸-5-온;
5-[3-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-1-에틸-피리딘-2-온;
6-[3-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-8-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[3-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[3-(1-에틸피라졸-4-일)페닐]테트라졸-5-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(4-메틸술포닐페닐)페닐]테트라졸-5-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(4-피페라진-1-일페닐)페닐]테트라졸-5-온;
5-[4-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-1-에틸-피리딘-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]테트라졸-5-온;
6-[4-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-8-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[4-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(1-에틸피라졸-4-일)페닐]테트라졸-5-온;
5-[5-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-2-티에닐]-1-에틸-피리딘-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[3-메틸-6-(4-메틸술포닐페닐)-2-피리딜]테트라졸-5-온;
5-[6-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-5-메틸-2-피리딜]-1-에틸-피리딘-2-온;
6-[6-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-5-메틸-2-피리딜]-8-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[6-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-5-메틸-2-피리딜]-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[3-(4-메틸술포닐페닐)페닐]메틸]테트라졸-5-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[3-(4-피페라진-1-일페닐)페닐]메틸]테트라졸-5-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[3-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]페닐]메틸]테트라졸-5-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]메틸]테트라졸-5-온;
6-[3-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]페닐]-8-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[3-(1-에틸피라졸-4-일)페닐]메틸]테트라졸-5-온;
6-[3-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]페닐]-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2-온;
5-[3-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]페닐]-1-에틸-피리딘-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(4-메틸술포닐페닐)-2-티에닐]테트라졸-5-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(4-피페라진-1-일페닐)-2-티에닐]테트라졸-5-온;
5-[5-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-3-티에닐]-1-에틸-피리딘-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-2-티에닐]테트라졸-5-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-티에닐]테트라졸-5-온;
6-[5-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-3-티에닐]-8-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[5-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-3-티에닐]-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(1-에틸피라졸-4-일)-2-티에닐]테트라졸-5-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-(4-메틸술포닐페닐)-2-티에닐]메틸]테트라졸-5-온;
5-[5-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]-2-티에닐]-1-에틸-피리딘-2-온;
6-[5-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]-2-티에닐]-8-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[5-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]-2-티에닐]-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-(1-에틸피라졸-4-일)-2-티에닐]메틸]테트라졸-5-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-피리딜]테트라졸-5-온;
6-[5-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-3-피리딜]-8-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
5-[5-[[3-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-2-옥소-이미다졸-1-일]메틸]-2-티에닐]-1-에틸-피리딘-2-온;
6-[5-[[3-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-2-옥소-이미다졸-1-일]메틸]-2-티에닐]-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-3-[[5-(1-에틸피라졸-4-일)-2-티에닐]메틸]이미다졸-2-온; 및
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-3-[[5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-티에닐]메틸]이미다졸-2-온.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 제약상 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 수용성 또는 유용성 또는 분산성인 본 발명의 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타내고, 이는 과도한 독성, 자극, 및 알레르기성-반응 없이 질환을 치료하는 데 적합하고; 합리적인 이익/위험 비에 상응하고; 그의 의도하는 용도에 대해 효과적이다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조할 수 있거나, 또는 유리 염기 형태의 적절한 화합물을 적합한 산과 반응시킴으로써 별도로 제조할 수 있다. 이러한 염은 통상적인 산 부가염은 예를 들어, 무기 산 예컨대 염산, 브로민산, 황산, 술팜산, 인산 또는 질산으로부터 유도된 염, 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 타르타르산, 말산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 옥살산 또는 트리플루오로아세트산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 염은 전형적인 금속 염 유형, 예를 들어 금속 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘으로부터 유도된 염을 포함한다. 상기 산 부가염 또는 금속 염은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1, 화학식 15, 화학식 16, 또는 화학식 17의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화학식 1a의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 1aa의 화합물을 수득하는 단계 및 상기 화학식 1aa의 화합물을 탈보호시키는 단계를 포함하는 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pat00011
상기 화학식 1a, 1aa, 2, 및 3에서, PG는 아민 보호기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 벤질옥시카르보닐(CBZ), 트리페닐메틸(트리틸), 등)이고, Z는 보론산 (-B(OH)2), -B(C1-3알콕시)2, 또는
Figure pat00012
이고, R1, X, Y, n, A' 및 R'는 상기 정의된 바와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식 2의 고리 A'는 R (여기서 R은 본원에 정의된 바와 같음)로 추가로 치환되고, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 3의 화합물과 커플링되고, 생성된 화합물은 후속적으로 탈보호되어 화학식 1의 화합물을 제공한다.
상기 화학식 2의 화합물과 상업적으로 입수가능한 화학식 3의 화합물의 반응은 스즈키 반응을 통해 수행할 수 있다. 상기 반응은 팔라듐 촉매를 사용하여 수행할 수 있다. 팔라듐 촉매는 팔라듐 디아세테이트 (Pd(OAc)2), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4) 또는 팔라듐디[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로라이드 (PdCl2(dppf)2) 등을 포함한다. 팔라듐 촉매 하에 수행된 반응에서, 팔라듐 촉매뿐만 아니라 리간드 및 염기가 첨가될 수 있다. 상기 리간드는 (S)-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸(BINAP), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(dppf), (트리-O-톨릴)포스핀(P(O-Tol)3) 등을 포함하고, 상기 염기는 무기 염기 예컨대 탄산세슘(Cs2CO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산칼륨 (K2CO3), 플루오린화칼륨 (KF), 플루오린화세슘(CsF), 수산화나트륨 (NaOH), 포스폰산칼륨 (K3PO4), 소듐 tert-부톡시드 (tert-BuONa), 포타슘 tert-부톡시드 (tert-BuOK) 등을 포함한다.
반응은 비-극성 유기 용매 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 또는 극성 용매 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드 등 중에서, 50℃ 내지 150℃, 바람직하게는 80℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 다른 반응 조건 예를 들어, 반응 시간은 통상적인 스즈키 반응에 대한 반응 조건 (문헌 [Barbara Czako and Laszlo Kurti, STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS, 2005])으로부터 결정될 수 있다.
화학식 1aa의 화합물의 탈보호는 아민 보호기를 제거하는 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 탈보호는 유리 아민 형태의 아민 보호기를 제거함으로써, 또는 유기 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 등 중에 용해된 염화수소를 사용하여 히드로클로라이드 염의 형태로 이를 제거함으로써 수행될 수 있다.
화학식 2의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1.
Figure pat00013
반응식 1에서, X, Y, n, A', R1 및 PG는 상기 정의된 바와 동일하고, Q는 할로겐 (즉, Cl 또는 Br)이다.
화학식 10의 화합물을 화학식 11의 화합물과의 미츠노부 반응 또는 화학식 12의 화합물과의 커플링 반응을 통해 화학식 2의 화합물로 전환시킬 수 있다.
상기 화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물의 반응은 미츠노부 반응을 통해 수행할 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 트리페닐포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀의 존재 하에 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD)를 사용하여 수행할 수 있다. 반응 용매는 극성 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등일 수 있다. 반응은 0℃ 내지 실온에서 수행할 수 있고, 때때로 보다 높은 온도에서 수행할 수 있다. 반응 시간을 비롯한 다른 반응 조건은 통상의 미츠노부 반응을 위한 반응 조건으로부터 결정될 수 있다 (Barbara Czako and Laszlo Kurti, STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS, 2005).
화학식 10의 화합물과 화학식 12의 화합물의 커플링 반응은 염기 및 용매의 존재 하에 수행할 수 있다. 상기 염기는 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등일 수 있고, 상기 용매는 유기 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란 등일 수 있다. 추가로, 상기 반응은 실온 내지 100℃에서 수행할 수 있다.
화학식 12의 화합물은 화학식 11의 화합물의 할로겐화 (즉, 염소화 또는 브로민화 반응)로부터 수득할 수 있다. 상기 할로겐화 (즉, 염소화 또는 브로민화 반응)는 통상의 무기 염기 및 유기 용매의 존재 하에 수행할 수 있다.
화학식 10의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2.
Figure pat00014
반응식 2에서, R2', A', 및 n은 상기 정의된 바와 동일하다. 화학식 6의 화합물은 화학식 10의 화합물에서 X가 N이고 Y가 CR2'인 경우이다. 화학식 8의 화합물은 화학식 10의 화합물에서 X 및 Y가 둘 다 N인 경우이다.
화학식 10의 화합물에서 X가 CH이고 Y가 CH인 화학식 9의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pat00015
화학식 4의 화합물은 화학식 5의 화합물과의 커플링 반응을 통해 화학식 6의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 커플링 반응은 염기 및 용매의 존재 하에 수행할 수 있다. 상기 염기는 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등일 수 있고, 상기 용매는 유기 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란 등일 수 있다. 추가로, 상기 반응은 실온 내지 100℃에서 수행할 수 있다.
화학식 7의 화합물을 고리화 반응을 통해 화학식 8의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 고리화 반응은 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서 트리메틸실릴 아지드를 사용함으로써 수행할 수 있다 (예를 들어, WO 2015/014283 등).
일부 실시양태에서, 고리화 조건은 용매 없이 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서 화학식 7의 화합물을 트리메틸실릴 아지드와 반응시키는 것을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진다.
X가 N이고, Y가 CR2'이고, n이 1인 일부 실시양태에서, 화학식 2의 화합물은 하기에 의해 수득된다:
(a) 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
; 및
(b) 화학식 6의 화합물을 반응 조건 하에 화학식 11의 화합물 또는 화학식 12의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pat00019
Figure pat00020
(여기서 Q는 할로겐임).
X 및 Y가 둘 다 N인 일부 실시양태에서; 화학식 2의 화합물은 하기에 의해 수득된다:
(a) 화학식 7의 화합물을 고리화 조건 하에 트리메틸실릴 아지드와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pat00021
Figure pat00022
; 및
(b) 화학식 8의 화합물을 반응 조건 하에 화학식 11의 화합물 또는 화학식 12의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pat00023
Figure pat00024
(여기서 Q는 할로겐임).
일부 실시양태에서, X는 CH이고, Y는 CH이고, n은 1이고; 화학식 2의 화합물은 화학식 9의 화합물을 반응 조건 하에 화학식 11의 화합물 또는 화학식 12의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득함으로써 수득된다:
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
(여기서 Q는 할로겐임).
R1이 수소인 화학식 11의 화합물 (화학식 11a의 화합물)은 상업적으로 입수가능하고, R1이 플루오로인 화학식 11의 화합물 (화학식 11b의 화합물)은 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3.
Figure pat00028
반응식 3에서, TBDMS는 히드록실 보호기인 tert-부틸디메틸실릴이고, PG는 상기 정의된 바와 동일하다.
화학식 13의 화합물은 상업적으로 입수가능하고, 공지된 방법 (예를 들어, WO 2013/163675 등)에 따라 제조될 수 있다. 화학식 13의 화합물은 같은자리-디플루오로올레핀화 반응을 통해 화학식 14의 화합물로 전환시킬 수 있다. 같은자리-디플루오로올레핀화 반응은 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드 (tert-BuOK), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (LiHMDS) 등의 존재 하에 플루오린화 술폰, 예컨대 디플루오로메틸2-피리딜 술폰을 사용하여 수행할 수 있다. 반응 용매는 유기 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등일 수 있고, 반응은 -40℃ 내지 0℃의 온도에서 수행할 수 있다 (Yanchuan Zhao; Weizhou Huang; Lingui Zhu; Jinbo Hu, Organic Letters, 12, pp. 1444-1447, 2010).
화학식 14의 화합물을 히드록실 보호기의 탈보호 반응 (TBDMS)을 통해 화학식 11b의 화합물로 전환시킬 수 있다. 히드록실 보호기의 탈보호 반응은 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다 (Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 3rd Ed., 1999). 예를 들어, 히드록실 보호기 (TBDMS)의 탈보호 반응은 유기 염, 예컨대 테트라부틸암모늄플루오라이드 (TBAF) 등을 사용하여 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등 중에서 실온에서 수행할 수 있다 (W. Green; P. G. M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 127-141, 708-711, 1999).
본 발명에 따른 트리아졸론, 테트라졸론, 및 이미다졸론, 즉, 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염은 VAP-1에 대한 억제 활성을 가지고 있고, 따라서 VAP-1 매개 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비알콜성 지방간염 (NASH)의 치료의 예방에 유용하게 적용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 지질 및 지단백질 장애 (예컨대, 비제한적으로, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 및 아테롬성동맥경화증), 축적된 지질 및 구체적으로 트리글리세리드 축적 및 후속 섬유화유발 경로 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 유발되는 상태 및 질환 (예컨대, 비제한적으로, 간의 NASH 및 만성 담즙정체성 상태, 신장의 사구체경화증 및 당뇨병성 신병증, 안구의 황반 변성 및 당뇨병성 망막병증, 및 신경변성 질환, 예컨대 뇌의 알츠하이머병, 또는 말초 신경계의 당뇨병성 신경병증), 제I형 또는 제II형 당뇨병, 및 제I형 및 제II형 당뇨병의 임상 합병증 (예컨대, 비제한적으로, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 또는 말초 동맥 폐쇄성 질환 (PAOD)), 만성 간내 또는 일부 형태의 간외 담즙정체성 상태, 간 섬유증, 급성 간내 담즙정체성 상태, 부적절한 담즙 조성으로부터 야기되는 폐쇄성 또는 만성 염증성 장애 (예컨대, 비제한적으로, 담석증, 콜레스테롤 담석으로도 알려짐), 식이성 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 감소된 위장 상태, 염증성 장 질환, 비만 및 대사 증후군 (이상지혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태), 세포내 박테리아 또는 기생 원충에 의한 지속성 감염, 비-악성 과다증식성 장애, 악성 과다증식성 장애 (예컨대, 비제한적으로, 상이한 형태의 암, 구체적으로 특정 형태의 유방암, 간암 또는 결장암, 또는 간세포성 암종, 결장 선종 및 폴립증으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애), 결장 선암종 및 간세포성 암종, 특히 간 지방증 및 연관 증후군, B형 간염 감염, C형 간염 감염 및/또는 알콜 유발 간경변증 또는 바이러스-매개 형태의 간염과 연관된 담즙정체성 및 섬유화 영향, 만성 간 질환 또는 외과적 간 절제의 결과로서의 간 부전 또는 간 기능부전, 급성 심근경색, 급성 졸중, 만성 폐쇄성 아테롬성동맥경화증의 종점으로서 발생하는 혈전증, 골관절염, 류마티스 관절염, 건선, 또는 뇌경색 각각 또는 그의 임의의 조합의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 트리아졸론，테트라졸론，및 이미다졸론, 즉, 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및/또는 제약 조성물은 만성 간내 상태, 예컨대 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 진행성 가족성 담즙정체 (PFIC), 알콜 유발 간경변증 및 연관 담즙정체, 및 일부 형태의 간외 담즙정체성 상태, 또는 간 섬유증의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 만성 간내 상태 및/또는 일부 형태의 간외 담즙정체성 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 만성 간내 상태 및/또는 일부 형태의 간외 담즙정체성 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 만성 간내 상태는 PBC, PSC, PFIC 및 알콜 유발 간경변증 및 연관 담즙정체로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 간 섬유증의 치료를 필요로 하는 환자에서 간 섬유증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 지질 및 지단백질 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 지질 및 지단백질 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 지질 및 지단백질 장애는 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증 및 아테롬성동맥경화증으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 축적된 지질 및 구체적으로 트리글리세리드 축적 및 후속 섬유화유발 경로 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 유발되는 상태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 상태 및 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 축적된 지질 및 구체적으로 트리글리세리드 축적 및 후속 섬유화유발 경로 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 유발되는 상태 또는 질환은 간의 NASH 및 만성 담즙정체성 상태, 신장의 사구체경화증 및 당뇨병성 신병증, 안구의 황반 변성 및 당뇨병성 망막병증, 및 신경변성 질환으로부터 선택된다. 일부 추가 실시양태에서, 신경변성 질환은 뇌의 알츠하이머병, 또는 말초 신경계의 당뇨병성 신경병증으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 제I형 또는 제II형 당뇨병, 및 제I형 및 제II형 당뇨병의 임상 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에서 제I형 또는 제II형 당뇨병, 및 제I형 및 제II형 당뇨병의 임상 합병증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 제I형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에서 제I형 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 제II형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에서 제II형 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 제I형 및 제II형 당뇨병의 1종 이상의 임상 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에서 제I형 및 제II형 당뇨병의 1종 이상의 임상 합병증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제I형 및 제II형 당뇨병의 임상 합병증은 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 또는 말초 동맥 폐쇄성 질환 (PAOD) 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 급성 간내 담즙정체성 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 급성 간내 담즙정체성 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 부적절한 담즙 조성으로부터 야기되는 폐쇄성 또는 만성 염증성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 부적절한 담즙 조성으로부터 야기되는 폐쇄성 또는 만성 염증성 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 부적절한 담즙 조성으로부터 야기되는 폐쇄성 또는 만성 염증성 장애는 콜레스테롤 담석으로도 알려진 담석증이다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 식이성 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 감소된 위장 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 식이성 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 감소된 위장 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 장 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 비만 및 대사 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에서 비만 및 대사 증후군을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 세포내 박테리아 또는 기생 원충에 의한 지속성 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 세포내 박테리아 또는 기생 원충에 의한 지속성 감염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 비-악성 과다증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 비-악성 과다증식성 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 악성 과다증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 악성 과다증식성 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 악성 과다증식성 장애는 상이한 형태의 암, 구체적으로 특정 형태의 유방암, 간암 또는 결장암, 또는 간세포성 암종, 결장 선종 및 폴립증으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 결장 선암종의 치료를 필요로 하는 환자에서 결장 선암종을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 간세포성 암종의 치료를 필요로 하는 환자에서 간세포성 암종을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 간 지방증 및 연관 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에서 간 지방증 및 연관 증후군을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, B형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 B형 간염 감염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, C형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 C형 간염 감염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 알콜 유발 간경변증 또는 바이러스-매개 형태의 간염과 연관된 담즙정체성 및 섬유화 영향의 치료를 필요로 하는 환자에서 알콜 유발 간경변증 또는 바이러스-매개 형태의 간염과 연관된 담즙정체성 및 섬유화 영향을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 만성 간 질환 또는 외과적 간 절제의 결과로서의 간 부전 또는 간 기능부전의 치료를 필요로 하는 환자에서 만성 간 질환 또는 외과적 간 절제의 결과로서의 간 부전 또는 간 기능부전을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 급성 심근경색의 치료를 필요로 하는 환자에서 급성 심근경색을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 급성 졸중의 치료를 필요로 하는 환자에서 급성 졸중을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 만성 폐쇄성 아테롬성동맥경화증의 종점으로서 발생하는 혈전증의 치료를 필요로 하는 환자에서 만성 폐쇄성 아테롬성동맥경화증의 종점으로서 발생하는 혈전증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 골관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 골관절염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 건선의 치료를 필요로 하는 환자에서 건선을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 뇌경색의 치료를 필요로 하는 환자에서 뇌경색을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 혈관 부착 단백질-1 (VAP-1)을 선택적으로 억제하기 위한 제약 조성물을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 비알콜성 지방간염 (NASH)을 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, NASH를 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 당뇨병성 신병증을 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 원발성 경화성 담관염을 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 VAP-1의 억제에 의한 치료에 적용가능한 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 1종 이상의 추가의 요법과 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 적어도 1종의 추가의 활성제를 함유한다.
예시적인 추가의 활성제는 ACE 억제제, 아세틸 CoA 카르복실라제 억제제, 아데노신 A3 수용체 효능제, 아디포넥틴 수용체 효능제, AKT 단백질 키나제 억제제, AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK), 아밀린 수용체 효능제, 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 아폽토시스 신호전달 키나제 1 억제제, 오토탁신 억제제, 생물활성 지질, 칼시토닌 효능제, 카스파제 억제제, 카스파제-3 자극제, 카텝신 억제제, 카베올린 1 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CCR3 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, 클로라이드 채널 자극제, CNR1 억제제, 시클린 D1 억제제, 시토크롬 P450 7A1 억제제, DGAT1/2 억제제, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 엔도시알린 조정제, 에오탁신 리간드 억제제, 세포외 매트릭스 단백질 조정제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, 지방산 신타제 억제제, FGF1 수용체 효능제, 섬유모세포 성장 인자 (FGF-15, FGF-19, FGF-21) 리간드, 갈렉틴-3 억제제, 글루카곤 수용체 효능제, 글루카곤-유사 펩티드 1 효능제, G-단백질 커플링된 담즙산 수용체 1 효능제, 헷지호그 (Hh) 조정제, C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, 간세포 핵 인자 4 알파 조정제 (HNF4A), 간세포 성장 인자 조정제, HMG CoA 리덕타제 억제제, IL-10 효능제, IL-17 길항제, 회장 나트륨 담즙산 공동수송체 억제제, 인슐린 감작제, 인테그린 조정제, 인터류킨-1 수용체-연관 키나제 4 (IRAK4) 억제제, Jak2 티로신 키나제 억제제, 케토헥소키나제 억제제, 클로토 베타 자극제, 5-리폭시게나제 억제제, 지단백질 리파제 억제제, 간 X 수용체, LPL 유전자 자극제, 리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 리실 옥시다제 상동체 2 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP) 억제제, MEKK-5 단백질 키나제 억제제, 막 구리 아민 옥시다제 (VAP-1) 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제-2 억제제, 메틸 CpG 결합 단백질 2 조정제, 마이크로RNA-21(miR-21) 억제제, 미토콘드리아 탈커플링제, 미엘린 염기성 단백질 자극제, NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3 (NLRP3) 억제제, NAD-의존성 데아세틸라제 시르투인 자극제, NADPH 옥시다제 억제제 (NOX), 니코틴산 수용체 1 효능제, P2Y13 퓨린수용체 자극제, PDE3 억제제, PDE4 억제제, PDE5 억제제, PDGF 수용체 베타 조정제, 포스포리파제 C 억제제, PPAR 알파 효능제, PPAR 델타 효능제, PPAR 감마 효능제, PPAR 감마 조정제, 프로테아제-활성화 수용체-2 길항제, 단백질 키나제 조정제, Rho 연관 단백질 키나제 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2 억제제, SREBP 전사 인자 억제제, STAT-1 억제제, 스테아로일 CoA 데새투라제-1 억제제, 시토카인 신호전달-1 자극제의 억제자, 시토카인 신호전달-3 자극제의 억제자, 형질전환 성장 인자 β (TGF-β), 형질전환 성장 인자 β 활성화된 키나제 1 (TAK1), 갑상선 호르몬 수용체 베타 효능제, TLR-4 길항제, 트랜스글루타미나제 억제제, 티로신 키나제 수용체 조정제, GPCR 조정제, 핵 호르몬 수용체 조정제, WNT 조정제, 또는 YAP/TAZ 조정제 중 1종 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. JAK 억제제의 예는 필고토닙 및 토파시티닙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아폽토시스 신호 키나제 억제제의 비제한적 예는 셀론세르팁이다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 추가의 활성제는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 다중 활성제는 단일 통합 형태 또는 다중 형태로 (단지 예로서, 단일 환제로서 또는 2개의 별개의 환제로서) 제공될 수 있다. 활성제 중 1종은 다중 용량으로 주어질 수 있거나, 또는 둘 다 다중 용량으로 주어질 수 있다. 동시가 아닌 경우, 다중 용량 사이의 시기는 0주 초과 내지 4주 미만으로 달라질 수 있다. 또한, 조합 방법, 조성물 및 제제는 단지 2종의 작용제의 사용으로 제한되지 않는다.
본 발명의 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체, 예컨대 희석제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제를 포함할 수 있고, 경구 투여 형태 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 현탁액, 에멀젼 또는 시럽; 또는 비경구 투여 형태 예컨대 외부 사용을 위한 액체, 외부 사용을 위한 현탁액, 외부 사용을 위한 에멀젼, 겔 (연고 등), 흡입제, 분무제, 주사 등으로 제제화될 수 있다. 상기 투여 형태는 다양한 형태, 예를 들어, 단일 투여 또는 다중 투여를 위한 투여 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 부형제 예컨대 락토스, 옥수수 전분 등, 활택제 예컨대 스테아르산마그네슘 등, 유화제, 현탁화제, 안정화제 및 등장화제 등을 포함할 수 있다. 원하는 경우에, 감미제 및/또는 향미제가 첨가될 수 있다. 예시적인 부형제는 비제한적으로 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 수소화 피마자 오일 (HCO), 크레모포르, 탄수화물, 전분 (예를 들어, 옥수수 전분), 무기 염, 항미생물제, 항산화제, 결합제/충전제, 계면활성제, 윤활제 (예를 들어, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산마그네슘), 활택제 예컨대 활석, 붕해제, 희석제, 완충제, 산, 염기, 필름 코팅, 그의 조합 등을 포함한다.
구체적 탄수화물 부형제는 예를 들어 모노사카라이드, 예컨대 프룩토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등; 디사카라이드, 예컨대 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스 등; 폴리사카라이드, 예컨대 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등; 및 알디톨, 예컨대 만니톨, 크실리톨, 말티톨, 락티톨, 크실리톨, 소르비톨 (글루시톨), 피라노실 소르비톨, 미오이노시톨 등을 포함한다.
무기 염 또는 완충제는 시트르산, 염화나트륨, 염화칼륨, 황산나트륨, 질산칼륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨 및 그의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 사용하기 위한 적합한 항산화제는 예를 들어 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨 및 그의 조합물을 포함한다.
추가의 예시적인 부형제는 계면활성제 예컨대 폴리소르베이트, 예를 들어, "트윈 20" 및 "트윈 80" 및 플루로닉스 예컨대 F68 및 F88 (둘 다 바스프(BASF), 마운트 올리브, 뉴저지주로부터 입수가능함), 소르비탄 에스테르, 지질 (예를 들어, 인지질 예컨대 레시틴 및 다른 포스파티딜콜린 및 포스파티딜에탄올아민), 지방산 및 지방 에스테르, 스테로이드 예컨대 콜레스테롤, 및 킬레이트화제, 예컨대 EDTA, 아연 및 다른 이러한 적합한 양이온을 포함한다.
또한, 본원에 개시된 조성물은 임의로 1종 이상의 산 또는 염기를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 산의 비제한적 예는 염산, 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 락트산, 포름산, 트리클로로아세트산, 질산, 과염소산, 인산, 황산, 푸마르산 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 이들 산을 포함한다. 적합한 염기의 비제한적 예는 수산화나트륨, 아세트산나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 아세트산암모늄, 아세트산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 시트르산나트륨, 포름산나트륨, 황산나트륨, 황산칼륨, 포타슘 푸마레이트 및 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 염기를 포함한다.
조성물 중 임의의 개별 부형제의 양은 부형제의 역할, 활성제 성분의 투여 요구량 및 조성물의 특정 필요에 따라 달라질 것이다.
그러나, 일반적으로, 부형제는 조성물 중 약 1% 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 98 중량%, 보다 바람직하게는 약 15 내지 약 95 중량%의 부형제의 양으로 존재할 것이다. 일반적으로, 개시내용의 조성물 중 존재하는 부형제의 양은 하기로부터 선택된다: 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 심지어 95 중량%.
본 발명의 조성물은 경구로 또는 비경구로 예컨대 흡입, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여 경로로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 다양한 형태 예컨대 정제, 캡슐, 수용액, 현탁액 등으로 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 정제의 경우에, 담체 예컨대 락토스, 옥수수 전분 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘이 그에 통상적으로 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 캡슐의 경우에, 락토스 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 수성 현탁액이 경구 투여에 요구되는 경우, 활성 성분은 유화제 및/또는 현탁화제와 조합될 수 있다. 원하는 경우에, 특정 감미제 및/또는 향미제가 그에 첨가될 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여를 위해, 활성 성분의 멸균 용액이 통상적으로 제조되고, 용액의 pH는 적합하게 조정되고 완충되어야 한다. 정맥내 투여를 위해, 용질의 총 농도는 제제 등장성을 부여하기 위해 제어되어야 한다. 본 발명의 조성물은 제약상 허용되는 담체를 함유하는 수용액, 예를 들어, 7.4의 pH 수준을 갖는 염수 형태일 수 있다. 용액은 국부 볼루스 주사에 의해 환자의 근육내 혈류에 유입될 수 있다.
상기 트리아졸론, 테트라졸론, 및 이미다졸론, 즉, 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 1일에 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 범위의 유효량으로 투여될 수 있다. 이는 0.001, 0.0025, 0.005, 0.0075, 0.01, 0.025, 0.05, 0.075, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 mg/kg을 포함한다.
일반적으로, 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은 약 0.1 mg/일 내지 1000 mg/일, 약 30-720 mg/일, 약 60-600 mg/일 또는 약 100-480 mg/일 또는 그 초과의 총 1일 투여량의 범위일 것이다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은 단일 투여량으로서 또는 다중 투여량으로서 투여되는 약 1-240 mg/일, 약 30-240 mg/일, 약 30-200 mg/일, 약 30-120 mg/일, 약 1-120 mg/일, 약 50-150 mg/일, 약 60-150 mg/일, 약 60-120 mg/일 또는 약 60-100 mg/일의 범위일 것이다. 일부 실시양태에서, 다중 투여량은 1일 2, 3 또는 4회 용량을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은 적어도 0.1 mg/일, 적어도 0.5 mg/일, 적어도 1 mg/일, 적어도 5 mg/일, 적어도 10 mg/일, 적어도 20 mg/일, 적어도 30 mg/일, 적어도 40 mg/일, 적어도 50 mg/일, 적어도 60 mg/일, 적어도 70 mg/일, 적어도 80 mg/일, 적어도 90 mg/일, 적어도 100 mg/일, 적어도 110 mg/일, 적어도 120 mg/일, 적어도 130 mg/일, 적어도 140 mg/일, 적어도 150 mg/일, 적어도 160 mg/일, 적어도 170 mg/일, 적어도 180 mg/일, 적어도 190 mg/일, 적어도 200 mg/일, 적어도 225 mg/일, 적어도 250 mg/일, 적어도 275 mg/일, 적어도 300 mg/일, 적어도 325 mg/일, 적어도 350 mg/일, 적어도 375 mg/일, 적어도 400 mg/일, 적어도 425 mg/일, 적어도 450 mg/일, 적어도 475 mg/일, 적어도 500 mg/일, 적어도 525 mg/일, 적어도 550 mg/일, 적어도 575 mg/일, 적어도 600 mg/일, 적어도 625 mg/일, 적어도 650 mg/일, 적어도 675 mg/일, 적어도 700 mg/일, 적어도 725 mg/일, 적어도 750 mg/일, 적어도 775 mg/일, 적어도 800 mg/일, 적어도 825 mg/일, 적어도 850 mg/일, 적어도 875 mg/일, 적어도 900 mg/일, 적어도 925 mg/일, 적어도 950 mg/일, 적어도 975 mg/일, 또는 적어도 1000 mg/일이다.
물론, 투여량은 환자의 연령, 중량, 감수성, 증상 또는 화합물의 효능에 따라 변경될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈관 부착 단백질 (VAP)-1을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 비알콜성 지방간염 (NASH)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, NASH의 치료를 필요로 하는 대상체에서 NASH를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 포유동물은 마우스, 설치류, 래트, 원숭이, 인간, 가축, 개, 고양이, 스포츠 동물 및 애완동물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관 부착 단백질-1 (VAP-1)을 억제하기 위한 의약의 제조에서의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 비알콜성 지방간염 (NASH)을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명은 실시예 및 실험 실시예를 통해 추가로 상술된다. 그러나, 하기 실시예 및 실험 실시예는 단지 예시 목적으로 제공되고, 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.
본 개시내용을 읽을 때 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 바와 같이, 본원에 기재되고 예시된 각각의 개별 실시양태는 본 발명의 범주 또는 취지로부터 벗어나지 않으면서 임의의 다른 여러 실시양태의 특색으로부터 용이하게 분리되거나 또는 그와 조합될 수 있는 별개의 성분 및 특색을 갖는다. 열거된 임의의 방법은 열거된 사건의 순서로 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.
실시예
하기 실시예에서 제조된 화합물들의 분석은 하기와 같이 수행하였다: 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 분석은 브루커(Bruker) 400 MHz 분광계 및 애질런트(Agilent) 600 MHz 분광계 상에서 수행하였고, 화학적 이동(chemical shift)은 ppm으로 분석하였다. 또한, 정전분무 인터페이스(interface)를 구비한 애질런트(Agilent) 1260 인피니티(Infinity) 시리즈 액체 크로마토그래피/질량 선택적 검출기 (MSD) (단일 사중극자를 사용하여 ESI+ (ESI-MS (양이온)에 있어서의 m/z값을 나타내며, [M + H] + 피크를 나타낸다)로 표시된 분자량을 측정하였다. 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔(머크(Merck), 70-230 메쉬) 상에서 수행하였다(W.C. Still, J. Org. Chem., 43, 2923, 1978). 또한, 하기 실시예에서 사용된 약어는 하기와 같다: '메틸'은 'Me', '에틸'은 'Et', '페닐'은 'Ph', tert-부틸옥시카르보닐은 'Boc'로 약칭하고, tert-부틸 디메틸실릴은 TBDMS로 약칭한다. 또한, 각 실시예의 출발 물질은 공지의 화합물이며, 이들은 문헌에 따라 합성하거나, 시그마 알드리치로부터 구입하였다.
참조 실시예 1. tert-부틸 (E)-(2-(클로로메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트
tert-부틸 (E)-(3-플루오로-2-(히드록시메틸)알릴)카르바메이트 1.0 g, p-톨루엔술포닐 클로라이드 1.2 g 및 트리에틸아민 0.88 mL를 디클로로메탄 10.0 mL 중에 용해시킨 다음, 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에, 디클로로메탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 증류수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켜 황색의 액체 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.61 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.65-4.60 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.61-3.48 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.31 (d, 3H).
참조 실시예 2. tert-부틸 N-[3,3-디플루오로-2-(히드록시메틸)알릴]카르바메이트
단계 1: tert-부틸 N-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-3,3-디플루오로-알릴]카르바메이트
질소 조건 하에, tert-부틸 N-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-옥소-프로필]카르바메이트 2.4 g 및 2-(디플루오로메틸술포닐)피리딘 1.0 g을 N,N-디메틸포름아미드 34.5 mL 중에 용해시킨 다음, -70℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에, 1.0M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 테트라히드로푸란 용액 10.4 mL를 천천히 적가하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 30분 동안 교반한 후, 온도를 -10℃로 서서히 증가시켜 다시 교반하였다. 염화암모늄 용액 20 mL를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 3 N 염화수소 용액 20 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 액체 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.98 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
단계 2: tert-부틸 N-[3,3-디플루오로-2-(히드록시메틸)알릴]카르바메이트
tert-부틸 N-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-3,3-디플루오로-알릴]카르바메이트 426 mg을 테트라히드로푸란 2.0 mL 중에 용해시키고, 이어서 1.0M 테트라부틸암모늄플루오라이드 (TBAF)의 테트라히드로푸란 용액 1.5 mL를 첨가한 다음, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이와 같이 하여 수득된 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 유기 층을 분리하였다. 반응 혼합물의 수성 층에 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기 층을 다시 분리하였다. 이와 같이 하여 수득된 유기 층을 합하고, 염화암모늄 용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.91 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.86 (d, 2H), 3.72 (s, 1H), 1.45 (s, 9H).
참조 실시예 3. tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트
tert-부틸 N-[3,3-디플루오로-2-(히드록시메틸)알릴]카르바메이트 5.0 g 및 트리에틸아민 4.7 mL를 0℃에서 아세톤 100.0 mL에 용해시킨 다음, 메탄술포닐 클로라이드 2.1 mL를 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 침전된 염을 제거하고, 필터 케이크를 아세톤으로 세척하였다. 여과물에 브로민화리튬 9.7 g을 채우고, 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 증류수를 반응 혼합물에 첨가하고, 내용물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 추가 정제 없이 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 4.76 (bs, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
참조 실시예 4. 4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
단계 1: 3-메틸-1,4-디히드로-1,2,4-트리아졸-5-온
5.0 g의 세미카르바지드 히드로클로라이드를 100.0 mL의 메탄올에 용해시켰다. 반응 용액에 트리메틸오르토아세테이트 12.6 mL를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이와 같이 하여 수득된 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 디클로로메탄으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.08 (d, 2H), 2.02 (s, 3H).
단계 2: tert-부틸 N-[3,3-디플루오로-2-(히드록시메틸)알릴]카르바메이트
단계 1에서 제조된 3-메틸-1,4-디히드로-1,2,4-트리아졸-5-온 387 mg 및 탄산칼륨 1080 mg을 N,N-디메틸포름아미드 4.0 mL에 용해시킨 후, 2-브로모-5-(브로모메틸)티오펜 1000 mg을 0℃에서 첨가하였다. 이와 같이 하여 수득된 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 액체 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매: 디클로로메탄/메탄올= 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 6.99 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)
참조 실시예 5. 1-(5-브로모티오펜-2-일)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온
5-브로모티오펜-2-카르보닐 클로라이드 500 mg 및 트리메틸실릴 아지드 1533 mg의 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이와 같이 하여 수득된 반응 혼합물을 농축시킨 후, 아세트산에틸을 첨가하고, NaHCO3의 포화 수용액으로 3회 추출하였다. 합한 수성 상을 수성 6 N HCl에 의해 pH가 3에 도달할 때까지 산성화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 이와 같이 하여 수득된 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 조 고체를 에틸 아세테이트로 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z = 247.0 (M + H)+
참조 실시예 6. 1-(3-브로모페닐)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온
5-브로모티오펜-2-카르보닐 클로라이드 대신 3-브로모벤조일 클로라이드 530 mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조 실시예 5와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
참조 실시예 7. 1-(4-브로모페닐)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온
5-브로모티오펜-2-카르보닐 클로라이드 대신 4-브로모벤조일 클로라이드 530 mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조 실시예 5와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
참조 실시예 8. 1-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온
5-브로모티오펜-2-카르보닐 클로라이드 대신 6-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 1000 mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조 실시예 5와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z = 256.0 (M + H)+
참조 실시예 9. 1-(3-브로모벤질)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온
5-브로모티오펜-2-카르보닐 클로라이드 대신 2-(3-브로모페닐)아세틸 클로라이드 500 mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조 실시예 5와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z = 255.0 (M + H)+
참조 실시예 10. 1-(4-브로모티오펜-2-일)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온
5-브로모티오펜-2-카르보닐 클로라이드 대신 4-브로모티오펜-2-카르보닐 클로라이드 250 mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조 실시예 5와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
참조 실시예 11. 1-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온
5-브로모티오펜-2-카르보닐 클로라이드 대신 2-(5-브로모-2-티에닐)아세틸 클로라이드 1000 mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조 실시예 5와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z = 261.0 (M + H)+
참조 실시예 12. 1-(5-브로모피리딘-3-일)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온
5-브로모티오펜-2-카르보닐 클로라이드 대신 5-브로모피리딘-3-카르보닐 클로라이드 1000 mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조 실시예 5와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
참조 실시예 13. 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온
5-브로모티오펜-2-카르보닐 클로라이드 대신 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드 1000 mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조 실시예 5와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
참조 실시예 14. tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트
참조 실시예 4에서 제조된 4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 637 mg, 참조 실시예 2에서 제조된 tert-부틸 N-[3,3-디플루오로-2-(히드록시메틸)알릴]카르바메이트 519 mg 및 트리페닐포스핀 915 mg을 테트라히드로푸란 1.0 mL 중에 용해시키고, 생성된 용액을 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD) 690uL를 천천히 적가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 황색 액체 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
참조 실시예 15. tert-부틸 (2-((4-(5-브로모티오펜-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트
참조 실시예 4에서 제조된 4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 대신 참조 실시예 5에서 제조된 1-(5-브로모티오펜-2-일)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온 308 mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
참조 실시예 16. tert-부틸 (2-((4-(3-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트
참조 실시예 4에서 제조된 4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 대신 참조 실시예 6에서 제조된 1-(3-브로모페닐)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온 300 mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.35 (s, 9H).
참조 실시예 17. tert-부틸 (2-((4-(4-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트
참조 실시예 4에서 제조된 4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 대신 참조 실시예 7에서 제조된 1-(4-브로모페닐)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온 530 mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.85 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.31 (s, 9H).
참조 실시예 18. tert-부틸 (2-((4-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트
참조 실시예 4에서 제조된 4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 대신 참조 실시예 8에서 제조된 1-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온 660 mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.59 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
참조 실시예 19. tert-부틸 (2-((4-(3-브로모벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트
참조 실시예 4에서 제조된 4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 대신 참조 실시예 9에서 제조된 1-(3-브로모벤질)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온 480 mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.35 (s, 9H).
참조 실시예 20. tert-부틸 (2-((4-(4-브로모티오펜-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트
참조 실시예 4에서 제조된 4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 대신 참조 실시예 10에서 제조된 1-(4-브로모티오펜-2-일)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온 145 mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.41 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).
참조 실시예 21. tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트
참조 실시예 4에서 제조된 4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 대신 참조 실시예 11에서 제조된 1-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온 340 mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.95-6.90 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.35 (s, 9H).
참조 실시예 22. tert-부틸 (2-((4-(5-브로모피리딘-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트
참조 실시예 4에서 제조된 4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 대신 참조 실시예 12에서 제조된 1-(5-브로모피리딘-3-일)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온 140 mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.18 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.37 (s, 9H).
참조 실시예 23. tert-부틸 (2-((3-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트
3-[(5-브로모-2-티에닐)메틸]-1H-이미다졸-2-온 100 mg 및 탄산세슘 251 mg을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 2.0 mL에 용해시킨 후, 참조 실시예 3에서 제조된 tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 116 mg을 첨가하였다. 이와 같이 하여 수득된 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 액체 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조 실시예 24. tert-부틸 (E)-(2-((4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트
3-[(5-브로모-2-티에닐)메틸]-1H-이미다졸-2-온 대신 참조 실시예 13에서 제조된 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온 300 mg을 사용하고, 참조 실시예 3에서 제조된 tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 1에서 제조된 tert-부틸 (E)-(2-(클로로메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 259 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 참조 실시예 23과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.48 (dd, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.01 (bs, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).
실시예 1. 2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-(1-에틸피라졸-4-일)-2-티에닐]메틸]-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-온 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 (2-((4-((5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트
참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 34 mg 및 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 16 mg을 1,4-디옥산 1.5 mL 중에 용해시킨 후, 1M 탄산칼륨 220 μL 및 팔라듐디[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로라이드(PdCl2(dppf)) 2 mg을 첨가하고, 생성된 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 이와 같이 하여 수득된 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 증류수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 액체 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.57 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.62 (bs, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.52 (t, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 2: 2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-(1-에틸피라졸-4-일)-2-티에닐]메틸]-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 15 mg을 디클로로메탄 1.5 mL 중에 용해시키고, 이어서 트리플루오로아세트산 80uL를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이와 같이 하여 수득된 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 디클로로메탄을 첨가하였다. 용액을 감압 하에 농축시킨 다음, 진공 하에 건조시켜 황색 액체 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매: 디클로로메탄/메탄올= 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.90 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.02 (dd, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.20 (dd, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.47 (t, 3H).
실시예 2. 2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-메틸-4-[[5-(4-메틸술포닐페닐)-2-티에닐]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 33 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.96 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
실시예 3. 2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-메틸-4-[[5-(4-피페라진-1-일페닐)-2-티에닐]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-온 디-트리플루오로아세테이트
단계 1에서 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 tert-부틸 4-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 46 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.52 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.46 (t, 4H), 3.38 (t, 4H), 2.31 (s, 3H).
실시예 4. 5-[5-[[1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-3-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸]-2-티에닐]-1-에틸-피리딘-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 29 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.12 (dd, 2H), 6.59 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.09 (dd, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (t, 3H).
실시예 5. 2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-2-티에닐]메틸]-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 6-(디메틸아미노)피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 29 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.12 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.31 (s, 3H).
실시예 6. 2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-티에닐]메틸]-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 29 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.12 (d, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 7. 6-[5-[[1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-3-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸]-2-티에닐]-8-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-보론산 피나콜 에스테르 34 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.27 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.29 (d, 6H).
실시예 8. 6-[5-[[1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-3-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸]-2-티에닐]-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 (1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)보론산 피나콜 에스테르 34 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.50 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.32 (m, 6H), 2.95 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.32 (s, 3H).
실시예 9. 5-[5-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-2-티에닐]-1-에틸-피리딘-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 15에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(5-브로모티오펜-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 50 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 28 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.04(s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.4 Hz, 1H) 4.08 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 10. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[3-(4-메틸술포닐페닐)페닐]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 16에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 44 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.06-7.91 (m, 5H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.11 (s, 3H).
실시예 11. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[3-(4-피페라진-1-일페닐)페닐]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 16에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 tert-부틸 4-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 61 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.10 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.81-7.60 (m, 5H), 7.20-7.10 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.45-3.37 (m,4H), 3.25 (s, 2H).
실시예 12. 5-[3-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-1-에틸-피리딘-2-온 디-트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 16에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 39 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.06-8.03 (m,2H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 6.66-6.63 (m, 1H), 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 13. 6-[3-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-8-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 16에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-보론산 피나콜 에스테르 45 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.79-7.56 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.97 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.56 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H).
실시예 14. 6-[3-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 16에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 (1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)보론산 피나콜 에스테르 45 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.15 (s, 1H), 7.84-7.52 (m, 5H), 7.25-7.15 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.96 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.61 (d, J=6.0 Hz, 2H).
실시예 15. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[3-(1-에틸피라졸-4-일)페닐]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 16에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.15-8.05 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.71-7.49 (m, 3H), 4.20 (q, J=6.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 1.47 (t, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 16. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(4-메틸술포닐페닐)페닐]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 17에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 65 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 41 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.10-8.00 (m, 4H), 7.98-7.76 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.15 (s, 3H).
실시예 17. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(4-피페라진-1-일페닐)페닐]테트라졸-5-온 디-트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 17에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 65 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 tert-부틸 4-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 56 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.36-3.30 (m, 4H), 3.27 (s, 2H).
실시예 18. 5-[4-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-1-에틸-피리딘-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 17에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 65 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 36 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.06-7.98 (m, 3H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 1.38 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 19. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 17에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 65 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 36 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.29 (s, 2H).
실시예 20. 6-[4-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-8-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 17에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 65 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-보론산 피나콜 에스테르 42 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 6.47 (s,1H), 3.78 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.84 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.49 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).
실시예 21. 6-[4-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 17에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 65 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 (1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)보론산 피나콜 에스테르 42 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.96 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J=8.4 Hz, 2H).
실시예 22. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(1-에틸피라졸-4-일)페닐]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 17에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 65 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.07(s, 1H), 7.90-7.84 (m, 3H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 1.47 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 23. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[3-메틸-6-(4-메틸술포닐페닐)-2-피리딜]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 18에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 43 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.01-7.79 (m, 2H), 7.29 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
실시예 24. 5-[6-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-5-메틸-2-피리딜]-1-에틸-피리딘-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 18에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 38 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.37(s, 1H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.04 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.30 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 25. 6-[6-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-5-메틸-2-피리딜]-8-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 18에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-보론산 피나콜 에스테르 44 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.90-7.84 (m, 2H), 7.70-7.61 (m,2H), 4.84 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.93 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
실시예 26. 6-[6-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-5-메틸-2-피리딜]-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 18에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 (1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)보론산 피나콜 에스테르 44 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.93-7.83 (m, 4H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 2.92 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H).
실시예 27. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[3-(4-메틸술포닐페닐)페닐]메틸]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 19에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 43 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64-7.20 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.03 (s, 3H).
실시예 28. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[3-(4-피페라진-1-일페닐)페닐]메틸]테트라졸-5-온 디-트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 19에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 tert-부틸 4-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 59 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.54-7.33 (m, 6H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.60-3.38 (m, 4H), 3.31-3.23 (m, 4H), 3.21 (s, 2H).
실시예 29. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[3-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]페닐]메틸]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 19에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 6-(디메틸아미노)피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 38 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.15-8.09 (m, 2H), 7.60-7.15 (m, 5H), 4.72 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.21 (s, 2H).
실시예 30. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]메틸]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 19에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 38 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.50-7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (s, 2H).
실시예 31. 6-[3-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]페닐]-8-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 19에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-보론산 피나콜 에스테르 44 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.53-7.32 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.71 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.90 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.49 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H).
실시예 32. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[3-(1-에틸피라졸-4-일)페닐]메틸]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 19에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.29 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.3 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 33. 6-[3-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]페닐]-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 19에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 (1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)보론산 피나콜 에스테르 44 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.58-7.27 (m, 6H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.90 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J=7.2 Hz, 2H).
실시예 34. 5-[3-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]페닐]-1-에틸-피리딘-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 19에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모벤질)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 38 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.00 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.60-7.35 (m, 4H), 6.64 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.20 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 1.39 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 35. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(4-메틸술포닐페닐)-2-티에닐]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 20에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모티오펜-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 22 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 14 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.90 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.05 (s, 3H).
실시예 36. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(4-피페라진-1-일페닐)-2-티에닐]테트라졸-5-온 디-트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 20에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모티오펜-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 22 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 tert-부틸 4-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 19 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.35-3.28 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 4H), 3.20 (s, 2H).
실시예 37. 5-[5-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-3-티에닐]-1-에틸-피리딘-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 20에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모티오펜-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 22 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 12 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.01 (q, J=11.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 1.24 (t, J=11.2 Hz, 3H).
실시예 38. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-2-티에닐]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 20에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모티오펜-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 22 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 6-(디메틸아미노)피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 12 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.16-8.13 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.19 (s, 6H).
실시예 39. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-티에닐]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 20에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모티오펜-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 22 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 12 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.60 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.23 (s, 2H).
실시예 40. 6-[5-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-3-티에닐]-8-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 20에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모티오펜-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 22 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-보론산 피나콜 에스테르 14 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.65 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.25(s, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.89 (t, J=9.2 Hz, 2H), 2.46 (t, J=9.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H).
실시예 41. 6-[5-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-3-티에닐]-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 20에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모티오펜-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 22 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 (1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)보론산 피나콜 에스테르 14 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.67 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.26(s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.85 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J=8.0 Hz, 2H).
실시예 42. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(1-에틸피라졸-4-일)-2-티에닐]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 20에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모티오펜-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 22 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.88 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.24(s, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 43. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-(4-메틸술포닐페닐)-2-티에닐]메틸]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 21에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸술포닐페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 42 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.90-7.70 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.25(s, 2H), 3.04 (s, 3H).
실시예 44. 5-[5-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]-2-티에닐]-1-에틸-피리딘-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 21에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 37 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.88 (s, 1H), 6.67 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.49 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.97 (q, J=8.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 1.26 (t, J=8.0 Hz, 3H).
실시예 45. 6-[5-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]-2-티에닐]-8-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 21에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-보론산 피나콜 에스테르 43 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.20-7.18 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.85 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.46 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H).
실시예 46. 6-[5-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]-2-티에닐]-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 21에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 (1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)보론산 피나콜 에스테르 43 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.42-7.36 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.85 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.53 (t, J=6.8 Hz, 2H).
실시예 47. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-(1-에틸피라졸-4-일)-2-티에닐]메틸]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 21에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 70 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.97 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.08 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 48. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-피리딜]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 22에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(5-브로모피리딘-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 35 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 19 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.96-8.43 (m, 3H), 7.15-6.89 (m, 3H), 5.95 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.25 (s, 2H).
실시예 49. 6-[5-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-3-피리딜]-8-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 22에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-(5-브로모피리딘-3-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 35 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-보론산 피나콜 에스테르 22 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 9.09 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.86 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 50. 5-[5-[[3-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-2-옥소-이미다졸-1-일]메틸]-2-티에닐]-1-에틸-피리딘-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 23에서 제조된 tert-부틸 (2-((3-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 50 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 27 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.71-6.67 (m, 2H), 6.66 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.06 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 1.33 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예 51. 6-[5-[[3-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-2-옥소-이미다졸-1-일]메틸]-2-티에닐]-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 23에서 제조된 tert-부틸 (2-((3-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 50 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 (1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)보론산 피나콜 에스테르 43 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.62-6.56 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.92 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.2 Hz, 2H).
실시예 52. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-3-[[5-(1-에틸피라졸-4-일)-2-티에닐]메틸]이미다졸-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 23에서 제조된 tert-부틸 (2-((3-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 50 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.85 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.78-6.72 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 53. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-3-[[5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-티에닐]메틸]이미다졸-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 23에서 제조된 tert-부틸 (2-((3-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 50 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 22 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.75 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88-7.49 (m, 3H), 7.16 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.00-5.92 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.31 (s, 2H).
실시예 54. 2-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴]-4-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-플루오로-페닐]-1,2,4-트리아졸-3-온 히드로클로라이드
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 24에서 제조된 tert-부틸 (E)-(2-((4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 50 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 35 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.82 (d, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.58 (s, 2H).
실시예 55. 2-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴]-4-[4-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일)-2-플루오로-페닐]-1,2,4-트리아졸-3-온 히드로클로라이드
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 24에서 제조된 tert-부틸 (E)-(2-((4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 50 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 벤조 [c][1,2,5]옥사디아졸-5-일보론산 23 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.54 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.58 (s, 2H).
실시예 56. 6-[4-[1-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴]-5-옥소-1,2,4-트리아졸-4-일]-3-플루오로-페닐]-8-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 24에서 제조된 tert-부틸 (E)-(2-((4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 50 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-보론산 피나콜 에스테르 41 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.61 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 57. 2-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴]-4-[2-플루오로-4-(6-모르폴리노-3-피리딜)페닐]-1,2,4-트리아졸-3-온 히드로클로라이드
단계 1에서, 참조 실시예 14에서 제조된 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카르바메이트 대신 참조 실시예 24에서 제조된 tert-부틸 (E)-(2-((4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 50 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 41 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.38 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (t, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.88 (d, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.75 (d, 4H).
실시예로부터의 화합물을 표 1에 나타내었다.
표 1.
Figure pat00029
Figure pat00030
Figure pat00031
Figure pat00032
Figure pat00033
Figure pat00034
Figure pat00035
Figure pat00036
*화합물은 실시예 1-57에 기재된 바와 같이 유리 염기 또는 염으로서 단리시켰다.
실험 실시예 1: 아민 옥시다제에 대한 활성 평가
본 발명에 따른 화합물들의 재조합 인간 VAP-1(recombinant human VAP-1, R&D 시스템즈(R&D systems))에 대한 활성을 암플렉스 레드 과산화수소 검정 키트 (Amplex Red Hydrogen Peroxide Assay Kit) (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes), 인비트로겐(Invitrogen), 미국)를 사용하여 양고추냉이 퍼옥시다제 (horseradish peroxidase, HRP) 커플링된 반응에서 과산화수소의 수준을 측정함으로써 평가하였다. 시험은 실온에서 수행하였으며, 벤질아민을 기질로 사용하였다. HRP 커플링된 반응에서 10-아세틸-3,7-디히드록시페녹사진(암플렉스 레드 시약)의 과산화수소 산화는 고도로 형광인 화합물인 레조루핀(resorufin)을 생성한다. 간단하게, 시험 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 20 mM 농도로 용해시켰다. 용량-반응 측정은 DMSO 중에서 1:3 연속 희석에 의해 8개 점의 곡선을 생성하였다. 상부 농도는 화합물의 효능에 따라 조절하였고, 이어서 반응 완충제 용액으로 희석하여 1% 미만의 최종 DMSO 농도를 수득하였다. 96 웰 플레이트의 각 웰에, 50mM의 인산나트륨 완충제 용액(pH7.4) 중 정제된 인간 VAP-1을 첨가하였다. DMSO에 용해된 시험 화합물은 37℃에서 30분 동안 인간 VAP-1 효소와 인큐베이션하였다. 30분 인큐베이션 후, 50 mM 인산나트륨 완충제 용액 (pH7.4)으로부터 제조된 200uM 암플렉스 레드 시약, 1 mM 벤질아민, 및 1 U/mL HRP를 함유하는 반응 혼합물을 각 웰에 첨가하였다. 형광 강도는 544 nm에서 여기하여 590 nm에서 방출을 판독하는 조건 하에 1-2시간 동안 몇 개의 시점에서 마이크로플레이트 판독기 (플렉스스테이션(Flexstation)3, 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))를 사용하여 측정하였다. 화합물에 의한 억제 효과는 억제제가 없는 대조군 (단지 희석된 DMSO)과 비교하여 신호 비의 감소(%)로서 측정하였다. 데이터는 4개 변수 로지스틱 모델에 고정되었고, 그래드패드 프리즘(GraphPad Prism) 프로그램을 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 재조합 인간 MAO-A (모노아민 옥시다제-A, 시그마 알드리치) 및 재조합 인간 MAO-B (모노아민 옥시다제-B, 시그마 알드리치)에 대한 활성을, 기질로서 0.5 mM 티라민 및 1 mM 벤질아민을 각각 사용하여, 재조합 인간 VAP-1에 대한 활성 평가방법과 유사한 방법으로 평가하였다. 또한, 본 발명에 따른 화합물의 재조합 인간 DAO(디아민 옥시다제, R&D 시스템즈)에 대한 활성을, 기질로서 1 mM 푸트레신을 사용하여 재조합 인간 VAP-1에 대한 활성 평가 방법과 유사한 방법으로 평가하였다.
상기와 같이 효소에 대한 활성을 평가하여 얻어진 결과는 하기 표 2에 제시된다.
표 2.
Figure pat00037
Figure pat00038
Figure pat00039
상기 표 2의 결과로부터, 본 발명에 따른 화합물들은 다양한 아민 옥시다제 중에서 VAP-1에 대한 탁월한 억제 활성을 가짐을 알 수 있다.

Claims (55)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pat00040

    여기서
    (i) X는 N이고, Y는 N 또는 CR2'이거나; 또는
    (ii) X는 CR3이고, Y는 N 또는 CR2이거나; 또는
    (iii) X 및 Y는 둘 다 N이고;
    R1은 수소 또는 플루오로이고;
    R2는 수소, C1-3 알킬, 할로겐, 페닐 또는 벤질이고;
    R2'는 C1-3 알킬, 할로겐, 페닐 또는 벤질이고;
    R3은 수소, C1-3 알킬, 또는 페닐이고;
    n은 0 또는 1이고;
    A는 C6-C10 아릴 기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 가지며; 여기서 상기 아릴 기 또는 상기 헤테로아릴 기는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 임의로 함유하는 치환 또는 비치환된 시클릭 고리이고, 상기 시클릭 고리는 방향족 또는 비-방향족이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, A가 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 헤테로아릴 기는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, A가 티오페닐 또는 피리디닐이고, A가 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R이 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R이 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 갖는 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R이 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 갖는 치환 또는 비치환된 비-방향족 3- 내지 12-원 헤테로시클릭인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R이 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 벤족사디아졸릴, 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐, 및 트리아졸로[1,5-a]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 고리이고; 여기서 상기 시클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 화학식 15의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pat00041

    여기서
    R1은 수소 또는 플루오로이고;
    R2'는 C1-3 알킬, 할로겐, 페닐 또는 벤질이고;
    n은 0 또는 1이고;
    A는 C6-C10 아릴 기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 가지며; 여기서 상기 아릴 기 또는 상기 헤테로아릴 기는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 임의로 함유하는 치환 또는 비치환된 시클릭 고리이고, 상기 시클릭 고리는 방향족 또는 비-방향족이다.
  11. 제10항에 있어서, A가 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 헤테로아릴 기는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, A가 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 티오페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R이 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R이 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 갖는 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R이 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 갖는 치환 또는 비치환된 비-방향족 3- 내지 12-원 헤테로시클릭인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R이 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 벤족사디아졸릴, 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐, 및 트리아졸로[1,5-a]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 고리이고; 여기서 상기 시클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R이 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐, 및 트리아졸로[1,5-a]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 고리이고; 여기서 상기 시클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2'가 C1-3 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 화학식 16의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pat00042

    여기서
    R1은 수소 또는 플루오로이고;
    n은 0 또는 1이고;
    A는 C6-C10 아릴 기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 가지며; 여기서 상기 아릴 기 또는 상기 헤테로아릴 기는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 임의로 함유하는 치환 또는 비치환된 시클릭 고리이고, 상기 시클릭 고리는 방향족 또는 비-방향족이다.
  20. 제19항에 있어서, A가 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제19항에 있어서, A가 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제19항에 있어서, A가 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 헤테로아릴 기는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제19항에 있어서, A가 티오페닐 또는 피리디닐이고, A가 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R이 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R이 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 갖는 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R이 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 갖는 치환 또는 비치환된 비-방향족 3- 내지 12-원 헤테로시클릭인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R이 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 벤족사디아졸릴, 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐, 및 트리아졸로[1,5-a]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 고리이고; 여기서 상기 시클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R이 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 벤족사디아졸릴, 및 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 고리이고; 여기서 상기 시클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 화학식 17의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pat00043

    여기서
    R1은 수소 및 플루오로이고;
    n은 0 또는 1이고;
    A는 C6-C10 아릴 기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 가지며; 여기서 상기 아릴 기 또는 상기 헤테로아릴 기는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 임의로 함유하는 치환 또는 비치환된 시클릭 고리이고, 상기 시클릭 고리는 방향족 또는 비-방향족이다.
  30. 제29항에 있어서, A가 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 헤테로아릴 기는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, A가 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 티오페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R이 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R이 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 갖는 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  34. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R이 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 갖는 치환 또는 비치환된 비-방향족 3- 내지 12-원 헤테로시클릭인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  35. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R이 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 벤족사디아졸릴, 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐, 및 트리아졸로[1,5-a]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 고리이고; 여기서 상기 시클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  36. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R이 피리딘-2-오닐, 피라졸릴, 3,4-디히드로퀴놀린-2-오닐, 및 트리아졸로[1,5-a]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 고리이고; 여기서 상기 시클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 플루오로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  41. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pat00044

    Figure pat00045

    Figure pat00046

    Figure pat00047

    Figure pat00048

    Figure pat00049

    Figure pat00050

    Figure pat00051
    .
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  43. 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈관 부착 단백질-1 (VAP-1)을 억제하는 방법.
  44. 비알콜성 지방간염 (NASH)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 치료 유효량의 제42항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 NASH를 치료하는 방법.
  45. NASH의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  46. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, NASH를 치료하는 데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  47. 제42항에 있어서, NASH를 치료하는 데 사용하기 위한 조성물.
  48. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, VAP-1을 억제하는 데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  49. 제42항에 있어서, VAP-1을 억제하는 데 사용하기 위한 조성물.
  50. VAP-1에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 치료 유효량의 제42항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 VAP-1에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, VAP-1에 의해 매개되는 질환이 지질 장애, 지단백질 장애, 축적된 지질 및 구체적으로 트리글리세리드 축적 및 후속 섬유화유발 경로 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 유발되는 상태 또는 질환, 제I형 또는 제II형 당뇨병, 제I형 및 제II형 당뇨병의 임상 합병증, 만성 간내 담즙정체성 상태, 간외 담즙정체성 상태, 간 섬유증, 급성 간내 담즙정체성 상태, 부적절한 담즙 조성으로부터 야기되는 폐쇄성 또는 만성 염증성 장애, 식이성 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 감소된 위장 상태, 염증성 장 질환, 비만, 대사 증후군, 이상지혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태, 세포내 박테리아 또는 기생 원충에 의한 지속성 감염, 비-악성 과다증식성 장애, 악성 과다증식성 장애, 결장 선암종 및 간세포성 암종, 간 지방증 또는 연관 증후군, B형 간염 감염, C형 간염 감염, 알콜 유발 간경변증 또는 바이러스-매개 형태의 간염과 연관된 담즙정체성 및 섬유화 영향, 만성 간 질환 또는 외과적 간 절제의 결과로서의 간 부전 또는 간 기능부전, 급성 심근경색, 급성 졸중, 만성 폐쇄성 아테롬성동맥경화증의 종점으로서 발생하는 혈전증, 골관절염, 류마티스 관절염, 건선, 및 뇌경색 각각 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  52. 화학식 1a의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법이며,
    Figure pat00052

    (여기서,
    (i) X는 N이고, Y는 N 또는 CR2'이거나; 또는
    (ii) X는 CR3이고, Y는 N 또는 CR2이거나; 또는
    (iii) X 및 Y는 둘 다 N이고;
    R1은 수소 또는 플루오로이고;
    R2는 수소, C1-3 알킬, 할로겐, 페닐 또는 벤질이고;
    R2'는 C1-3 알킬, 할로겐, 페닐 또는 벤질이고;
    R3은 수소, C1-3 알킬, 또는 페닐이고;
    n은 0 또는 1이고;
    A'는 C6-C10 아릴 기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 가지며;
    R'는 C1-3 알킬, 할로겐, 및 -R로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리원을 임의로 함유하는 치환 또는 비치환된 시클릭 고리이고, 상기 시클릭 고리는 방향족 또는 비-방향족임)
    (a) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 1aa의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pat00053

    (여기서 PG는 아민 보호기임)
    Figure pat00054

    (여기서 Z는 -B(OH)2, B(C1-3알콕시)2, 또는
    Figure pat00055
    임)
    Figure pat00056
    ; 및
    (b) 반응 조건 하에 화학식 1aa의 화합물로부터 PG를 제거하여 화학식 1a의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, X가 N이고, Y는 CR2'이고, n은 1이고;
    화학식 2의 화합물이
    (a) 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pat00057

    Figure pat00058

    Figure pat00059
    ; 및
    (b) 화학식 6의 화합물을 반응 조건 하에 화학식 11의 화합물 또는 화학식 12의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pat00060

    Figure pat00061

    (여기서 Q는 할로겐임)
    에 의해 수득되는 것인 방법.
  54. 제52항에 있어서, X 및 Y가 둘 다 N이고;
    화학식 2의 화합물이
    (a) 화학식 7의 화합물을 고리화 조건 하에 트리메틸실릴 아지드와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pat00062

    Figure pat00063
    ; 및
    (b) 화학식 8의 화합물을 반응 조건 하에 화학식 11의 화합물 또는 화학식 12의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pat00064

    Figure pat00065

    (여기서 Q는 할로겐임)
    에 의해 수득되는 것인 방법.
  55. 제52항에 있어서, X가 CH이고, Y는 CH이고, n은 1이고; 화학식 2의 화합물이, 화학식 9의 화합물을 반응 조건 하에 화학식 11의 화합물 또는 화학식 12의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득함으로써 수득되는 것인 방법:
    Figure pat00066

    Figure pat00067

    Figure pat00068

    (여기서 Q는 할로겐임).
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