TW202309012A - 三唑酮、四唑酮、及咪唑酮或其鹽、及包含其之醫藥組成物 - Google Patents

三唑酮、四唑酮、及咪唑酮或其鹽、及包含其之醫藥組成物 Download PDF

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Abstract

本技術提供三唑酮、四唑酮、及咪唑酮或其醫藥上可接受之鹽、其製備程序、包含其之醫藥組成物、及其用途。三唑酮、四唑酮、及咪唑酮或其醫藥上可接受之鹽展現出對VAP-1之抑制活性，且因此可有用地應用於例如治療及預防非酒精性肝脂肪變性(NASH)。

Description

三唑酮、四唑酮、及咪唑酮或其鹽、及包含其之醫藥組成物
本技術係關於對血管黏附蛋白(VAP-1)具有抑制活性之三唑酮、四唑酮、及咪唑酮或其醫藥上可接受之鹽、其製備程序、包含其之醫藥組成物、及其用途。
血管黏附蛋白-1 (VAP-1)係胺脲敏感之胺氧化酶(SSAO)，其大量存在於人類血漿中。VAP-1係一種胞外酶，其包含短細胞質尾、單一跨膜域、及具有大且高醣基化之含有活性中心之胞外域。此外，VAP-1不僅以膜結合形式存在於內皮中，亦以可溶形式存在於血清中（可溶性VAP-1、sVAP-1）。此形式顯示為自膜結合VAP-1裂解的產物，且似乎具有與組織結合形式類似的性質。亦報導，VAP-1常儲存在內皮細胞內之胞內顆粒中，但當回應於發炎性刺激而引起發炎反應時，其轉移至細胞膜上，且其表現經上調，且因此，其在發炎組織中比在正常組織中表現更強烈。
VAP-1之受質包括內源性甲基胺及胺基丙酮以及一些異源(xenobiotic)胺，諸如酪胺及苯甲胺。
VAP-1具有兩個生理功能：第一個係在此章節先前所述之胺氧化酶活性，且第二個係細胞黏附活性。由於此兩種活性，VAP-1已顯示在發炎性細胞之滲漏中扮演關鍵角色，因為其作用為發炎部位中白血球之黏附蛋白[Trends Immunol. (2001) 22: 211]。VAP-1缺陷型基因轉殖小鼠係健康、發育正常、及可生育的、且表現型正常，但展現出回應於各種發炎性刺激而引起的發炎反應顯著降低[Immunity. (2005) 22: 105]。
另外，藉由使用抗體或小分子在多個人類疾病之動物模型（例如鹿角菜膠誘導之掌發炎、
Figure 02_image003
唑酮誘導之結腸炎、脂多醣誘導之肺部發炎、膠原蛋白誘導之關節炎、內毒素誘導之葡萄膜炎）中的VAP-1抑制活性已顯示可預防白血球滾動、黏附、及滲漏，並降低發炎性細胞介素及趨化激素之水平，藉以降低疾病之嚴重程度[Eur J Immunol. (2005) 35: 3119；J Pharmacol Exp Ther. (2005) 315: 553；Annu Rep Med Chem. (2007) 42: 229；FASEB J. (2008) 22: 1094]。發炎係免疫系統對感染或刺激之第一反應，且在此程序中，白血球通過循環移至組織中係一個重要步驟。白血球先結合至黏附蛋白，接著在其開始穿過血管壁之前黏附至內皮。VAP-1在內皮小靜脈(HEV)（諸如淋巴器官中之高內皮小靜脈）以及肝竇內皮細胞(HSEC)、平滑肌細胞、及脂肪細胞中高度表現。內皮細胞之細胞表面上之VAP-1表現受到嚴格調控且在發炎期間增加。當VAP-1存在於受質中時其活化NF-κB，且NF-κB係在HSEC內活化，而其他黏附分子之E-選擇素及趨化激素IL-8離體經上調。此表明VAP-1可係調控發炎反應之關鍵因素，且因此，VAP-1抑制劑似乎可能是在廣泛範圍之人類疾病中之有效消炎藥物。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)在組織學上涵蓋單純脂肪變性、非酒精性肝脂肪變性(NASH)、及肝硬化。在此等當中，不同於單純脂肪變性（非酒精性脂肪肝，NAFL），NASH可能進展至肝硬化及肝癌（肝細胞癌）。在NASH中，已知胰島素抗性連同氧化壓力、發炎性級聯反應、及纖維化在疾病進展中扮演重要角色。在患有NAFLD之患者中，發現sVAP-1水平升高，且相較於野生型動物，在VAP-1剔除(K/O)小鼠中，四氯化碳誘導之肝纖維化減少。另外，藉由組織學變化識別在投予VAP-1抗體之後VAP-1抑制所致之肝纖維化改善[J Clin Invest (2015) 125: 501]。因此，在臨床研究及疾病之動物模型中發現VAP-1與NASH相關。四氯化碳誘導之動物模型中的VAP-1之抑制活性似乎歸因於在肝纖維化中觀察到的諸如T細胞、B細胞、NKT細胞、及NK細胞之白血球浸潤減少，且VAP-1抑制劑具有治療纖維化疾病之潛力。
因此，可應用抑制VAP-1之物質以預防及治療各種發炎性疾病及纖維化疾病。
本文所述之具有3-氟烯丙胺或3,3-二氟烯丙胺基團之三唑酮、四唑酮、及咪唑酮或其醫藥上可接受之鹽展現出對VAP-1之抑制活性。因此，三唑酮、四唑酮、及咪唑酮或其醫藥上可接受之鹽可有用地用於治療及預防各種VAP-1介導之疾病，例如非酒精性肝脂肪變性(NASH)。
因此，本技術提供三唑酮、四唑酮、及咪唑酮或其醫藥上可接受之鹽、其製備程序、包含其之醫藥組成物、及其用途。
根據本技術之一個態樣，提供一種三唑酮、四唑酮、或咪唑酮或其醫藥上可接受之鹽。
根據本技術之一個態樣，提供一種三唑酮、四唑酮、或咪唑酮或其醫藥上可接受之鹽的製備程序。
根據本技術之另一態樣，提供一種醫藥組成物，其包含三唑酮、四唑酮、或咪唑酮或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。
根據本技術之另一態樣，提供一種治療方法，其包含投予三唑酮、四唑酮、或咪唑酮或其醫藥上可接受之鹽。
根據本技術之另一態樣，提供一種三唑酮、四唑酮、或咪唑酮或其醫藥上可接受之鹽在製造用於抑制血管黏附蛋白-1之藥劑中的用途。
藉由本技術發現，具有3-氟烯丙胺或3,3-二氟烯丙胺基團之三唑酮、四唑酮、及咪唑酮或其醫藥上可接受之鹽展現出對VAP-1之抑制活性。因此，根據本技術之化合物或其醫藥上可接受之鹽可有用地應用於治療及預防VAP-1介導之各種疾病，例如非酒精性肝脂肪變性(NASH)。
本文提供一種式1之化合物：
Figure 02_image001
［式1］ 或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽； 其中 (i)    X係N，且Y係N或CR 2’；或 (ii)   X係CR 3，且Y係N或CR 2；或 (iii)  X及Y兩者皆係N； R 1係氫或氟基； R 2係氫、C 1-3烷基、鹵素、苯基、或苄基； R 2’係C 1-3烷基、鹵素、苯基、或苄基； R 3係氫、C 1-3烷基、或苯基； n係0或1； A係C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中該雜芳基具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員；且其中該芳基或該雜芳基可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R；及 R係經取代或未經取代之環狀環，其可選地含有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員，且該環狀環係芳族或非芳族。
在另一態樣中，本文提供表1之化合物。在另一態樣中，本文提供表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種醫藥組成物，其包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：本文所揭示之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本文提供一種抑制血管黏附蛋白(VAP-1)之方法，其包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向哺乳動物投予治療有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之對象之NASH的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向對象投予治療有效量的本文所揭示之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽、或治療有效量的本文所揭示之醫藥組成物。
在另一態樣中，本文提供一種本文所揭示之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於治療NASH之藥劑的用途。
在另一態樣中，本文提供本文所揭示之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療NASH。
在另一態樣中，本文提供本文所揭示之組成物，其係用於治療NASH。
在另一態樣中，本文提供本文所揭示之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於抑制VAP-1。
在另一態樣中，本文提供本文所揭示之組成物，其係用於抑制VAP-1。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之對象之VAP-1介導之疾病的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向對象投予治療有效量的本文所揭示之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽、或治療有效量的本文所揭示之醫藥組成物。
在一些實施例中，由VAP-1介導之疾病係選自由下列所組成之群組組：脂質病症、脂蛋白病症、由累積脂質且特別是三酸甘油酯累積及隨後的促纖維化途徑活化引起之器官慢性脂肪及纖維變性導致的病況或疾病、第I型或第II型糖尿病、第I型及第II型糖尿病之臨床併發症、慢性肝內膽汁淤積症、肝外膽汁淤積症、肝纖維化、急性肝內膽汁淤積症、由不當膽汁組成引起的阻塞性或慢性發炎性病症、因膳食脂肪及脂溶性膳食維生素攝取減少的胃腸道病況、發炎性腸病、肥胖、代謝症候群、異常血脂症、糖尿病、及身體質量指數異常高之綜合病況、胞內細菌或寄生原生動物之持續性感染、非惡性過度增生性病症、惡性過度增生性病症、結腸腺癌及肝細胞癌、肝脂肪變性或相關症候群、B型肝炎感染、C型肝炎感染、與酒精誘導之肝硬化或病毒媒肝炎形式相關之膽汁淤積及纖維化作用、慢性肝病或手術肝切除造成的肝衰竭或肝功能障礙、急性心肌梗塞、急性中風、作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化之終點發生的血栓、骨關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、及腦梗塞、單獨或其任何組合。
在另一態樣中，本文提供一種製備式1a之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法：
Figure 02_image006
［式1a］ ，其中： (i)    X係N，且Y係N或CR 2’；或 (ii)   X係CR 3，且Y係N或CR 2；或 (iii)  X及Y兩者皆係N； R 1係氫或氟基； R 2係氫、C 1-3烷基、鹵素、苯基、或苄基； R 2’係C 1-3烷基、鹵素、苯基、或苄基； R 3係氫、C 1-3烷基、或苯基； n係0或1； A’係C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中該雜芳基具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員；及 R’係選自由C 1-3烷基、鹵素、及-R所組成之群組； R係經取代或未經取代之環，可選地含有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員，且該環係芳族或非芳族； 該方法包含： (a)使式2之化合物：
Figure 02_image008
［式2］ 其中PG係胺保護基； 與式3之化合物反應： Z-R’［式3］ 其中Z係-B(OH) 2、-B(C 1-3烷氧基) 2、或
Figure 02_image010
； 以獲得式1aa之化合物：
Figure 02_image012
［式1aa］； 及
(b)在反應條件下自該式1aa之化合物移除PG，以獲得該式1a之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2021年4月22日申請之韓國專利申請案第10-2021-0052441號之優先權，其內容以引用方式全文併入本文中。
應注意的是，如本文中及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」皆包括複數指稱，除非上下文另有明確規定。另外應注意的是，可起草申請專利範圍以排除任何可選的元件。因此，此陳述意欲作為結合申請專利範圍元件之列舉時使用此類排他性用語（如「僅僅(solely)」、「僅(only)」、及其類似者）、或使用「負面」限制之前置基礎。
如本文中所使用，用語「包含(comprising/comprise)」意欲意指組成物及方法包括所列元件，但不排除其他元件。「基本上由」本文所定義之元件所組成之組成物或方法將不排除不實質影響所主張技術之（多個）基本及新穎特徵的其他材料或步驟。「由…所組成(consisting of)」應意指排除超過微量元素的其他成分及實質性方法步驟。由此等連接(transition)用語中之各者定義之實施例係在此技術之範疇內。當實施例係由此等用語中之一者（例如「包含(comprising)」）定義時，應理解的是，本揭露亦包括替代實施例，諸如針對該實施例的「基本上由…所組成(consisting essentially of)」及「由…所組成(consisting of)」。
「實質上(substantially)」或「基本上(essentially)」意指幾乎全部或完全，例如某個給定數量之95%、96%、97%、98%、99%、或更大。
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某些範圍在本文中以用語「約」開頭的數值呈現。用語「約」在本文中用於為其之後的確切數字以及接近或近似於該用語之後之數字的數字提供字面支持。在判定數字是否接近或近似於具體列舉之數字時，接近或近似之未列舉數字可係在其出現之上下文中提供具體列舉數字之實質等效物的數字。
在提供一範圍的值之情況下，應理解的是，該範圍之上限與下限之間的各中間值（至下限單位之十分之一，除非上下文另有明確規定）及所述範圍內任何其他所述或中間值皆涵蓋於本技術中。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於較小範圍內且亦涵蓋於本技術內，受限於所述範圍內之任何具體排除限制。在所述範圍包括限制中之一或兩者之情況下，排除該等所包括之限制中之任一者或兩者之範圍亦包括於本技術中。
大致上，「經取代(substituted)」係指有機基團（例如烷基），其中一或多個與其中所含氫原子之鍵被與非氫或非碳原子之鍵置換。經取代之基團亦包括其中一或多個與碳或氫原子之鍵被一或多個與雜原子之鍵（包括雙鍵或參鍵）置換的基團。本揭露應理解為包括其中例如「經取代之烷基」可選地含有一或多種烯烴及/或炔烴的實施例。除非另有說明，否則經取代之基團將經一或多個取代基取代。在一些實施例中，經取代之基團經1、2、3、4、5、或6個取代基取代。取代基之實例包括：鹵素（亦即F、Cl、Br、及I）；羥基；烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環氧基、及雜環烷氧基；芳基；雜芳基；環烷基；雜環基；羰基（側氧基）；羧基；酯；胺甲酸酯(carbamate)；胺甲酸酯(urethane)；脲；肟；羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；硫醇；硫化物；亞碸；碸；磺醯基；磺醯胺；胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；疊氮；醯胺；脲；脒；胍；烯胺；醯亞胺；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；亞胺；硝基；腈（亦即CN）；及類似者。如本文中所使用，「可選地經取代(optionally substituted)」之基團係指經取代或未經取代之基團。因此，「可選地經取代」及「經取代或未經取代(substituted or unsubstituted)」可互換使用。
經取代之環基團（諸如經取代之環狀基團、經取代之環烷基、經取代之芳基、經取代之雜環基、及經取代之雜芳基）亦包括環及稠環系統（其中與氫原子之鍵被與碳原子之鍵置換）。因此，經取代之環狀基團、經取代之環烷基、經取代之芳基、經取代之雜環基、及經取代之雜芳基亦可經如以下所定義之經取代或未經取代之烷基、烯基、及炔基取代。
如本文中所使用，用語「環狀環(cyclic ring)」係指芳族或非芳族環，其可選地含有一或多個雜原子。例示性雜原子包括但不限於N、O、S、或B。在一些實施例中，環狀環可選地含有1至5個選自O、N、或S之雜原子環成員。在一些實施例中，環狀環可選地含有1至4個選自O、N、或S之雜原子環成員。在一些實施例中，環狀環可選地含有1至3個選自O、N、或S之雜原子環成員。環狀環包括芳基、環烷基、及雜環基。
如本文中所使用，「芳基(aryl group)」係指不含雜原子之環芳族烴。芳基包括單環、雙環、及多環環系統。因此，芳基包括但不限於苯基、薁基、并環庚三烯基(heptalenyl)、伸聯苯基、二環戊二烯并苯基(indacenyl)、茀基、菲基、聯三伸苯基、芘基、稠四苯基、
Figure 02_image014
基、聯苯基、蒽基、茚基、二氫茚基、并環戊二烯基(pentalenyl)、及萘基。在一些實施例中，芳基在基團之環部分中含有6至14個碳，且在其他實施例中含有6至12個或甚至6至10個碳原子。雖然詞組「芳基」包括含有稠環之基團，諸如稠合芳族-脂族環系統（例如苯并二氧呃(benzodioxole)、二氫茚基、四氫萘基、及類似者），但其不包括具有鍵結至環成員中之一者之其他基團（諸如烷基或鹵基）的芳基。相反地，諸如甲苯基之基團係稱為經取代之芳基。代表性經取代之芳基可經單取代或經多於一次取代。例如，經單取代之芳基包括但不限於經2-、3-、4-、5-、或6-取代之苯基或萘基，其可經諸如以上所列之取代基取代。
如本文中所使用，用語「環烷基(cycloalkyl group)」係指環狀烷基，諸如但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。在一些實施例中，環烷基具有3至8個碳環成員，而在其他實施例中，環碳原子之數目係在3至5、3至6、或3至7之範圍內。環烷基進一步包括單環、雙環、及多環環系統，諸如例如如下所述之橋聯環烷基；及稠環，諸如但不限於十氫萘基及類似者。在一些實施例中，多環環烷基具有三個環。經取代之環烷基可經如上所定義之非氫及非碳基團取代一或多次。然而，經取代之環烷基亦包括經如上所定義之直鏈或支鏈烷基取代之環。代表性經取代之環烷基可經單取代或經多於一次取代，諸如但不限於經2,2-、2,3-、2,4-、2,5-、或2,6-二取代之環己基，其可經諸如以上所列之取代基取代。在一些實施例中，環烷基具有一或多個烯鍵，但不為芳族。在一些實施例中，環烷基環可係螺環烷基。
如本文中所使用，用語「雜環基(heterocyclic group)」包括芳族（亦稱為雜芳基）及含有3個或更多個環成員之非芳族環化合物，其中一或多個環成員係雜原子，諸如但不限於N、O、S、或B。在一些實施例中，雜環基包括3至20個環成員，而其他此類基團具有3至6個、3至10個、3至12個、或3至15個環成員。雜環基可具有1至5個選自O、N、或S之雜原子環成員。在一些實施例中，雜環基係具有3至12個環成員之非芳族環，其中1至5個環成員係選自O、N、及S之雜原子。雜環基涵蓋不飽和、部分飽和、及飽和環系統，諸如例如咪唑基、咪唑啉基、及咪唑啶基。詞組「雜環基」包括稠環物種，其包括包含稠合芳族及非芳族基團者，諸如例如苯并三唑基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基(dioxinyl)、及苯并[1,3]二氧呃基。該詞組亦包括橋聯多環環系統，其含有雜原子，諸如但不限於
Figure 02_image016
啶基(quinuclidyl)。然而，該詞組不包括具有鍵結至環成員中之一者之其他基團（諸如烷基、側氧基、或鹵基）的雜環基。相反，此等係稱為「經取代之雜環基」。雜環基包括但不限於氮丙啶基、吖呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、四氫噻唑基(thiazolidinyl)、四氫噻吩基、四氫呋喃基、二氧呃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、
Figure 02_image003
唑基、異
Figure 02_image003
唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、
Figure 02_image003
二唑基、哌啶基、哌
Figure 02_image020
基、
Figure 02_image022
啉基、硫
Figure 02_image022
啉基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、氧硫
Figure 02_image025
、二
Figure 02_image003
烷基(dioxyl)、二硫雜環己烷基(dithianyl)、哌喃基、吡啶基、嘧啶基、嗒
Figure 02_image020
基、吡
Figure 02_image020
基、三
Figure 02_image020
基、二氫吡啶基、二氫二硫雜環己烯基(dihydrodithiinyl)、二氫二亞硫醯基(dihydrodithionyl)、高哌
Figure 02_image020
基(homopiperazinyl)、
Figure 02_image016
啶基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚基、吖吲哚基（吡咯并吡啶基）、吲唑基、吲
Figure 02_image030
基(indolizinyl)、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并
Figure 02_image003
二唑基、苯并
Figure 02_image003
Figure 02_image020
基、苯并二硫雜環己烯基、苯并氧硫雜環己烯基(benzoxathiinyl)、苯并噻
Figure 02_image020
基、苯并
Figure 02_image003
唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]二氧呃基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基（氮雜苯并咪唑基）、三唑并吡啶基、異
Figure 02_image003
唑并吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹
Figure 02_image020
基、喹
Figure 02_image003
啉基、喹唑啉基、
Figure 02_image036
啉基、呔
Figure 02_image020
基、
Figure 02_image038
啶基、喋啶基、噻萘基(thianaphthalenyl)、二氫苯并噻
Figure 02_image020
基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜環己烯基(dihydrobenzodioxinyl)、四氫吲哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫三唑并吡啶基、及四氫喹啉基。代表性經取代之雜環基可經單取代或經多於一次取代，諸如但不限於吡啶基或哌
Figure 02_image020
基，其經2-、3-、4-、5-、或6-取代，或經各種取代基（諸如以上所列者）二取代。
如本文中所使用，用語「雜芳基(heteroaryl group)」係指含有5個或更多個環成員之芳族環化合物，其中一或多個環成員係雜原子，諸如但不限於N、O、S、或B。在一些實施例中，一或多個雜原子係選自N、O、或S。在一些實施例中，1至4個雜原子係選自N、O、或S。在一些實施例中，1至5個雜原子係選自N、O、或S。在一些實施例中，雜芳基包括5至14個環成員，而其他此類基團具有5至6、5至9、5至10、6至9、6至10、或6至14個環成員。例如，5員雜芳基具有5個環成員；6員雜芳基具有6個環成員；且9員雜芳基具有9個環成員（諸如但不限於苯并噻吩）。雜芳基包括但不限於諸如下列之基團：吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、
Figure 02_image003
唑基、異
Figure 02_image003
唑基、噻唑基、吡啶基、嗒
Figure 02_image020
基、嘧啶基、吡
Figure 02_image020
基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、吖吲哚基（吡咯并吡啶基）、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基（氮雜苯并咪唑基）、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并
Figure 02_image003
唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、異
Figure 02_image003
唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹
Figure 02_image003
啉基、及喹唑啉基。雖然詞組「雜芳基」包括稠環化合物，諸如吲哚基及2,3-二氫吲哚基，但該詞組不包括具有鍵結至環成員中之一者之其他基團（諸如烷基）的雜芳基。相反地，具有此類取代之雜芳基係稱為「經取代之雜芳基」。代表性經取代之雜芳基可經各種取代基（諸如以上所列者）取代一或多次。唑基(azolyl)係含有氮原子及至少一個選自氮、硫、及氧之其他原子作為環之部分的5員雜芳基。唑基包括咪唑、吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、五唑、
Figure 02_image003
唑、異
Figure 02_image003
唑、1,2,4-
Figure 02_image003
二唑、1,2,5-
Figure 02_image003
二唑、1,3,4-
Figure 02_image003
二唑、噻唑、異噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑、及1,3,4-噻二唑。
如本文中所使用，用語「烷基(alkyl)」係指脂族烴自由基，其涵蓋直鏈及支鏈烴自由基兩者。在一些實施例中，烷基具有1至約20個碳原子、1至12個碳、1至8個碳、1至6個碳、或1至4個碳原子。例如，C 1-6烷基係指具有1至6個碳之脂族烴，其包括甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、新戊基、異戊基、及類似者。
如本文中所使用，用語「羥基(hydroxy)」係定義為-OH。
如本文中所使用，除非本文特別定義，否則用語「烷氧基(alkoxy)」係指藉由用烷基取代羥基之氫原子形成的自由基。例如，C 1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、異丙氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、新戊氧基、異戊氧基、及類似者。
此外，用語「鹵素(halogen)」係指氟、溴、氯、及碘。
此外，用語「胺基(amino)」係定義為-NH 2，且用語「烷基胺基(alkylamino)」係指經單或二烷基取代之胺基。例如，C 1-6烷基胺基包括經單-或二-C 1-6烷基取代之胺基。在一些實施例中，經二烷基取代之胺基之各烷基可相同或不同。
此外，用語「烷硫基(alkylthio)」係定義為-SR（其中R係烷基），且用語「氰基(cyano)」係定義為-CN。
「烷基磺醯基(alkylsulfonyl)」係指基團-S(O) 2R，其中R係烷基。
所屬技術領域中具有通常知識者將理解，本技術之化合物可展現互變異構、構形異構、幾何異構、及/或光學異構之現象。由於本說明書及申請專利範圍內之式圖式僅可表示一種可能的互變異構、構形異構、光學異構、或幾何異構形式，應理解的是，本技術涵蓋具有本文所述之一或多種用途之化合物的任何互變異構、構形異構、及/或光學異構形式以及此等各種不同形式之混合物。
如所屬技術領域中具有通常知識者容易理解，廣泛各種官能基及其他結構可展現互變異構性，且如本文所述之化合物的所有互變異構物皆在本技術之範疇內。
除非明確指示具體立體化學，否則化合物的立體異構物（亦稱為「光學異構物(optical isomer)」）包括結構之所有掌性、非鏡像異構、及外消旋形式。因此，本技術中所使用之化合物包括在任何或所有立體原子處經富集或解析之光學異構物，如自描繪中顯而易見的。外消旋及非鏡像異構混合物兩者以及個別光學異構物可經單離或合成，以實質上不含其鏡像異構或非鏡像異構相對物，且此等全都在本技術之範疇內。
「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」意旨非生物學上或其他方面非所欲之材料，例如該材料可併入投予至患者之醫藥組成物中，而不造成任何非所欲生物效應、或以有害方式與含有其之組成物的任何其他組分交互作用。當用語「醫藥上可接受」用於指醫藥載劑或賦形劑時，暗示載劑或賦形劑已符合毒理及製造測試要求的標準，或其係包括於美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)編制之非活性成分指南中。
通常，提及能夠被保護之某些部份（諸如羥基、胺、羰基等）包括本揭露之一些實施例中之受保護基團。例如，在一些實施例中，如本文中所包括之-OH部份亦包括-OP，其中P係保護基。如本文所提及之保護基（諸如如本文所述之胺保護基）可由所屬技術領域中具有通常知識者選擇，且包括本領域中所闡述之基團及策略，例如諸如以下中所述者：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Greene's protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons (2006)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；及L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、及其後續版本。
「對象(subject)」係指已成為或將成為治療、觀察、或實驗標的之動物，諸如哺乳動物（包括人類）。除非另有指示，否則「對象」及「患者」可互換使用。本文所述之方法可用於人類療法及/或獸醫應用。在一些實施例中，對象係哺乳動物。在一些實施例中，對象係人類。
用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」及「有效量(effective amount)」可互換使用，且係指當以一或多個劑量向需要如下定義之治療之患者（例如人類）投予時足以實現此類治療的化合物之量。治療有效量將取決於患者、所治療之疾病、患者之體重及/或年齡、疾病之嚴重程度、或由合格的處方者或照護者判定之投予方式而有所變化。
用語「治療(treatment/treating)」意指投予本文所揭示之化合物用於以下目的：(i)延緩疾病之發作，亦即使疾病之臨床症狀不發展或延緩其發展；(ii)抑制疾病，亦即阻止臨床症狀之發展；及/或(iii)減輕疾病，亦即造成臨床症狀或其嚴重程度之消退。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與本技術所屬之技術領域中具有通常知識者普遍理解者相同的意義。儘管與本文所述者類似或等效的任何方法及材料亦可用於實踐或測試本技術，但本文描述代表性的說明性方法及材料。
本技術提供一種對VAP-1具有抑制活性之化合物或其醫藥上可接受之鹽，亦即式1之化合物：
Figure 02_image001
［式1］ 其中 (i)    X係N，且Y係N或CR 2’；或 (ii)   X係CR 3，且Y係N或CR 2；或 (iii)  X及Y兩者皆係N； R 1係氫或氟基； R 2係氫、C 1-3烷基、鹵素、苯基、或苄基； R 2’係C 1-3烷基、鹵素、苯基、或苄基； R 3係氫、C 1-3烷基、或苯基； n係0或1； A係C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中該雜芳基具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員；且其中該芳基或該雜芳基可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R；及 R係經取代或未經取代之環狀環，其可選地含有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員，且該環狀環係芳族或非芳族。
在一些實施例中，X係N，且Y係N或CR 2’。在一些實施例中，X係CR 3，且Y係N或CR 2。在一些實施例中，X及Y兩者皆係N。在一些實施例中，X係N，且Y係CR 2’。在一些實施例中，X係CR 3，且Y係N。在一些實施例中，X係CR 3，且Y係CR 2。
在另一態樣中，本文提供一種式15之化合物：
Figure 02_image045
［式15］ 或其醫藥上可接受之鹽； 其中 R 1係氫或氟基； R 2’係C 1-3烷基、鹵素、苯基、或苄基； n係0或1； A係C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中該雜芳基具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員；且其中該芳基或該雜芳基可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R；及 R係經取代或未經取代之環狀環，其可選地含有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員，且該環狀環係芳族或非芳族。
在另一態樣中，本文提供一種式16之化合物：
Figure 02_image047
［式16］ 或其醫藥上可接受之鹽； 其中 R 1係氫或氟基； n係0或1；及 A係C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中該雜芳基具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員；且其中該芳基或該雜芳基可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R；及 R係經取代或未經取代之環狀環，其可選地含有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員，且該環狀環係芳族或非芳族。
在另一態樣中，本文提供一種式17之化合物：
Figure 02_image049
［式17］ 或其醫藥上可接受之鹽； 其中 R 1係氫及氟基； n係0或1； A係C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中該雜芳基具有1至5個獨立地選自O、N、或S之雜原子環成員；且其中該芳基或該雜芳基可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R；及 R係經取代或未經取代之環狀環，其可選地含有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員，且該環狀環係芳族或非芳族。
在一些實施例中，A係C 6-C 10芳基，其可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R。
在一些實施例中，A係苯基，其可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R。
在一些實施例中，A係苯基，其可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R；其中R係選自由下列所組成之群組的環狀環：苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基(pyridine-2-onyl)、苯并二氧呃基、苯并
Figure 02_image003
二唑基、3,4-二氫喹啉-2-酮基、及三唑并[1,5-a]吡啶基；且其中該環狀環可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、哌
Figure 02_image020
基、及
Figure 02_image022
啉基。
在一些實施例中，A係具有1至5個獨立地選自O、N、或S之雜原子環成員的5至10員雜芳基，其中該雜芳基可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R。
在一些實施例中，A係噻吩基或吡啶基，且A可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R。
在一些實施例中，A係噻吩基，其可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R。
在一些實施例中，A係噻吩基，其可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R，其中R係苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并二氧呃基、3,4-二氫喹啉-2-酮基、或三唑并[1,5-a]吡啶基；且R可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、及哌
Figure 02_image020
基。
在一些實施例中，A係噻吩基，其可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R，其中R係苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、或3,4-二氫喹啉-2-酮基；且R可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、及哌
Figure 02_image020
基。在一些實施例中，A係噻吩基，其可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R，其中R係苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、或3,4-二氫喹啉-2-酮基；且R可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、及哌
Figure 02_image020
基。
在一些實施例中，A係噻吩基，其可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R，其中R係苯基、吡唑基、吡啶-2-酮基、或3,4-二氫喹啉-2-酮基；且R可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、及哌
Figure 02_image020
基。在一些實施例中，A係噻吩基，其可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R，其中R係苯基、吡唑基、吡啶-2-酮基、或3,4-二氫喹啉-2-酮基；且R可選地經一至三個獨立地選自由C 1-6烷基及C 1-6烷基磺醯基所組成之群組的取代基取代。
在一些實施例中，A係噻吩基，其可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R，其中R係吡唑基、吡啶-2-酮基、或3,4-二氫喹啉-2-酮基；且R可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、及哌
Figure 02_image020
基。在一些實施例中，A係噻吩基，其可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R，其中R係吡唑基、吡啶-2-酮基、或3,4-二氫喹啉-2-酮基；且R可選地經一至三個獨立地選自C 1-6烷基的取代基取代。
在一些實施例中，A係吡啶基，其可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R。
在一些實施例中，A係吡啶基，其可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R；且R係選自由下列所組成之群組的環狀環：苯基、吡啶-2-酮基、苯并二氧呃基、或3,4-二氫喹啉-2-酮基；且其中該環狀環可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、哌
Figure 02_image020
基、及
Figure 02_image022
啉基。
在一些實施例中，R係經取代或未經取代之苯基。在一些實施例中，R係苯基，其可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、哌
Figure 02_image020
基、及
Figure 02_image022
啉基。
在一些實施例中，R係經取代或未經取代之5至10員雜芳基，其具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員。在一些實施例中，R係5至10員雜芳基，其具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員，且可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、哌
Figure 02_image020
基、及
Figure 02_image022
啉基。
在一些實施例中，R係經取代或未經取代之非芳族3至12員雜環，其具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員。在一些實施例中，R係非芳族3至12員雜環，其具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員，且可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、哌
Figure 02_image020
基、及
Figure 02_image022
啉基。
在一些實施例中，R係選自由下列所組成之群組的環狀環：苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并二氧呃基、苯并
Figure 02_image003
二唑基、3,4-二氫喹啉-2-酮基、及三唑并[1,5-a]吡啶基；且其中該環狀環可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、哌
Figure 02_image020
基、及
Figure 02_image022
啉基。
在一些實施例中，R係選自由下列所組成之群組的環狀環：苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并二氧呃基、3,4-二氫喹啉-2-酮基、及三唑并[1,5-a]吡啶基；且其中該環狀環可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、及哌
Figure 02_image020
基。
在一些實施例中，R係選自由下列所組成之群組的環狀環：苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并二氧呃基、苯并
Figure 02_image003
二唑基、及3,4-二氫喹啉-2-酮基；且其中該環狀環可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、哌
Figure 02_image020
基、及
Figure 02_image022
啉基。
在一些實施例中，R係選自由下列所組成之群組的環狀環：吡啶-2-酮基、吡唑基、3,4-二氫喹啉-2-酮基、及三唑并[1,5-a]吡啶基；且其中該環狀環可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、及哌
Figure 02_image020
基。
在一些實施例中，R係選自由下列所組成之群組的環狀環：苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并二氧呃基、及3,4-二氫喹啉-2-酮基；且其中該環狀環可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、及哌
Figure 02_image020
基。
在一些實施例中，R 1係氫。在一些實施例中，R 1係氟基。
在一些實施例中，R 2係氫、C 1-3烷基、鹵素、苯基、或苄基。在一些實施例中，R 2係氫、C 1-3烷基、或鹵素。在一些實施例中，R 2係苯基或苄基。在一些實施例中，R 2係氫。在一些實施例中，R 2係C 1-3烷基。在一些實施例中，R 2係鹵素。
在一些實施例中，R 2’係C 1-3烷基。在一些實施例中，R 2’係鹵素。在一些實施例中，R 2’係苯基。在一些實施例中，R 2’係苄基。
在一些實施例中，R 3係氫。在一些實施例中，R 3係C 1-3烷基。在一些實施例中，R 3係苯基。
在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。
實施方式中提供之化合物係VAP-1之抑制劑。VAP-1抑制可例如藉由判定半最大抑制濃度(IC 50)來測量。本文提供一種用於判定VAP-1之IC 50之方法。
在一個實施例中，化合物係VAP-1之抑制劑。可例如藉由比較VAP-1之抑制與其他胺基氧化酶（諸如MAO-A（單胺氧化酶A）、MAO-B（單胺氧化酶B）、及DAO（二胺氧化酶））之抑制來判定選擇性。在一個實施例中，該「顯著高的抑制活性(significantly high inhibitory activity)」意指自體外酶分析（體外酶檢定）測試獲得之VAP-1之IC 50較MAO-A之IC 50低至少3000倍、較MAO-B之IC 50低至少100倍、或較DAO之IC 50低至少100倍。在一替代實施例中，「顯著高的抑制活性」意指自體外酶分析（體外酶檢定）測試獲得之VAP-1之IC 50較MAO-A之IC 50低至少3000倍、較MAO-B之IC 50低至少100倍、及較DAO之IC 50低至少100倍。
在另一態樣中，式1之化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽係選自以下化合物或其醫藥上可接受之鹽： 2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-甲基-4-[[5-(4-甲基磺醯基苯基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-甲基-4-[[5-(4-哌
Figure 02_image020
-1-基苯基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 5-[5-[[1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-甲基-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮； 2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-2-噻吩基]甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-2-噻吩基]甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-酮； 6-[5-[[1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-甲基-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮； 6-[5-[[1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-甲基-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮； 2-[(E)-2-(胺甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[4-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-2-氟-苯基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E)-2-(胺甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[4-(2,1,3-苯并
Figure 02_image003
二唑-5-基)-2-氟-苯基]-1,2,4-三唑-3-酮； 6-[4-[1-[(E)-2-(胺甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]-3-氟-苯基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮； 2-[(E)-2-(胺甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[2-氟-4-(6-
Figure 02_image022
啉-3-吡啶基)苯基]-1,2,4-三唑-3-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-(4-甲基磺醯基苯基)苯基]四唑-5-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-(4-哌
Figure 02_image020
-1-基苯基)苯基]四唑-5-酮； 5-[3-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-1-乙基-吡啶-2-酮； 6-[3-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮； 6-[3-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-(1-乙基吡唑-4-基)苯基]四唑-5-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-甲基磺醯基苯基)苯基]四唑-5-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-哌
Figure 02_image020
-1-基苯基)苯基]四唑-5-酮； 5-[4-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-1-乙基-吡啶-2-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1,3-苯并二氧呃-5-基)苯基]四唑-5-酮； 6-[4-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮； 6-[4-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1-乙基吡唑-4-基)苯基]四唑-5-酮； 5-[5-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-甲基-6-(4-甲基磺醯基苯基)-2-吡啶基]四唑-5-酮； 5-[6-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-5-甲基-2-吡啶基]-1-乙基-吡啶-2-酮； 6-[6-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-5-甲基-2-吡啶基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮； 6-[6-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-5-甲基-2-吡啶基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(4-甲基磺醯基苯基)苯基]甲基]四唑-5-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(4-哌
Figure 02_image020
-1-基苯基)苯基]甲基]四唑-5-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]苯基]甲基]四唑-5-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(1,3-苯并二氧呃-5-基)苯基]甲基]四唑-5-酮； 6-[3-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]苯基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(1-乙基吡唑-4-基)苯基]甲基]四唑-5-酮； 6-[3-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]苯基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮； 5-[3-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]苯基]-1-乙基-吡啶-2-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-甲基磺醯基苯基)-2-噻吩基]四唑-5-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-哌
Figure 02_image020
-1-基苯基)-2-噻吩基]四唑-5-酮； 5-[5-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-3-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-2-噻吩基]四唑-5-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-2-噻吩基]四唑-5-酮； 6-[5-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-3-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮； 6-[5-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-3-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]四唑-5-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(4-甲基磺醯基苯基)-2-噻吩基]甲基]四唑-5-酮； 5-[5-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮； 6-[5-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮； 6-[5-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]甲基]四唑-5-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[5-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-3-吡啶基]四唑-5-酮； 6-[5-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-3-吡啶基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮； 5-[5-[[3-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-2-側氧基-咪唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮； 6-[5-[[3-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-2-側氧基-咪唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮； 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-[[5-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]甲基]咪唑-2-酮；及 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-[[5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-噻吩基]甲基]咪唑-2-酮。
本技術之式1之化合物可呈醫藥上可接受之鹽的形式。如本文中所使用，用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」代表本技術之化合物之鹽或兩性離子形式，其係水溶性或油溶性或可分散性；其適用於治療疾病而無過度毒性、刺激、及過敏反應；其與合理的效益/風險比相符；且對其預期用途有效。鹽可在化合物之最終單離及純化期間製備，或單獨藉由例如使呈游離鹼形式之適當化合物與合適酸反應而製備。此類鹽包括習知酸加成鹽，例如衍生自無機酸之鹽，諸如鹽酸、溴酸、硫酸、胺磺酸(sulfamic acid)、磷酸、或硝酸；及衍生自有機酸之鹽，諸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丙二酸、甲磺酸、酒石酸、蘋果酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、草酸、或三氟乙酸。此外，該等鹽包括習知金屬鹽類型，例如衍生自金屬之鹽，諸如鋰、鈉、鉀、鎂、或鈣。該酸加成鹽或金屬鹽可根據習知方法製備。
根據本技術之式1、式15、式16、或式17之化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽可藉由各種方法製備。例如，根據本技術之式1a之化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽可藉由製備程序製備，該製備程序包含使式2之化合物與式3之化合物反應以獲得式1aa之化合物的步驟、及使該式1aa之化合物去保護的步驟。
Figure 02_image065
［式1a］
Figure 02_image012
［式1aa］
Figure 02_image008
［式2］ Z-R’［式3］
在該式1a、式1aa、式2、及式3中，PG係胺保護基（例如三級丁氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基(FMOC)、苄氧基羰基(CBZ)、三苯基甲基（三苯甲基(trityl)）等）；Z係硼酸(-B(OH) 2)、-B(C 1-3烷氧基) 2、或
Figure 02_image010
；且R 1、X、Y、n、A’、及R’與以上定義相同。
在一些實施例中，式2之環A’進一步經R取代（其中R係如本文所定義），且與如本文所述之式3之化合物偶合，且隨後使所得化合物去保護以提供式1之化合物。
上述式2之化合物與市售式3之化合物之反應可經由鈴木(Suzuki)反應進行。該反應可藉由使用鈀催化劑進行。鈀催化劑包括二乙酸鈀(Pd(OAc) 2)、參(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd 2(dba) 3)、肆(三苯膦)鈀(Pd(PPh 3) 4)、或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl 2(dppf) 2)等。在鈀催化劑下進行之反應中，除了鈀催化劑之外，可添加配體及鹼。該配體包括( S)-2,2-雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘(BINAP)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、(三-鄰甲苯基)膦(P(O-Tol) 3)、或類似者，且該鹼包括無機鹼，諸如碳酸銫(Cs 2CO 3)、碳酸鈉(Na 2CO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)、氟化鉀(KF)、氟化銫(CsF)、氫氧化鈉(NaOH)、膦酸鉀(K 3PO 4)、三級丁醇鈉( tert-BuONa)、三級丁醇鉀( tert-BuOK)、或類似者。
反應可在非極性有機溶劑（諸如苯或甲苯）或極性溶劑（諸如二
Figure 02_image003
烷、四氫呋喃、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、 N, N-二甲基甲醯胺、或類似者）中、在50℃至150℃、較佳地80℃至110℃之範圍內的溫度下進行。其他反應條件（包括例如反應時間）可自習知鈴木反應之反應條件判定(Barbara Czako and Laszlo Kurti, STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS, 2005)。
式1aa之化合物之去保護可藉由移除胺保護基之習知方法進行。例如，該去保護可藉由以游離胺之形式移除胺保護基，或藉由使用溶解於有機溶劑（諸如乙醚、1,4-二
Figure 02_image003
烷等）中之氯化氫以鹽酸鹽之形式移除胺保護基來進行。
式2之化合物可根據以下反應方案1製備。 反應方案1.
Figure 02_image071
在反應方案1中，X、Y、n、A’、R 1、及PG與以上定義相同，且Q係鹵素（亦即Cl或Br）。
式10之化合物可經由與式11之化合物之光延(Mitsunobu)反應或經由與式12之化合物之偶合反應轉化為式2之化合物。
上述式10之化合物與式11之化合物之反應可經由光延反應進行。例如，該反應可在三苯膦或三正丁基膦之存在下，使用偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)進行。反應溶劑可係極性有機溶劑，諸如二氯甲烷、二
Figure 02_image003
烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺等。反應可在0℃至室溫下進行，且有時可在更高溫度下進行。其他反應條件（包括反應時間）可自習知光延反應之反應條件判定(Barbara Czako and Laszlo Kurti, STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS, 2005)。
式10之化合物與式12之化合物之偶合反應可在鹼及溶劑之存在下進行。該鹼可係碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉等，且該溶劑可係有機溶劑，諸如 N, N-二甲基甲醯胺、二
Figure 02_image003
烷、四氫呋喃等。此外，該反應可在室溫至100℃下進行。
式12之化合物可獲自式11之化合物之鹵化（亦即氯化或溴化反應）。該鹵化（亦即氯化或溴化反應）可在習知無機鹼及有機溶劑之存在下進行。
式10之化合物可根據以下反應方案2製備。 反應方案2.
Figure 02_image073
在反應方案2中，R 2’、A’、及n與以上定義相同。式6之化合物係當式10之化合物中X係N且Y係CR 2’時。式8之化合物係當式10之化合物中X及Y兩者皆係N時。
式9之化合物（當式10之化合物中X係CH且Y係CH時）係市售可得或可根據本領域中已知之方法製造。
Figure 02_image075
［式9］
式4之化合物可經由與式5之化合物之偶合反應轉化為式6之化合物。該偶合反應可在鹼及溶劑之存在下進行。該鹼可係碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉等，且該溶劑可係有機溶劑，諸如 N,N-二甲基甲醯胺、二
Figure 02_image003
烷、四氫呋喃等。此外，該反應可在室溫至100℃下進行。
式7之化合物可經由環化反應轉化為式8之化合物。該環化反應可藉由使用三甲基矽基疊氮化物在室溫至100℃之範圍內的溫度下進行（例如WO 2015/014283等）。
在一些實施例中，環化條件包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：使式7之化合物與三甲基矽基疊氮化物在無溶劑下在室溫至100℃之範圍內的溫度下反應。
在一些實施例中，其中X係N，Y係CR 2’，且n係1，式2之化合物係藉由以下獲得： (a)使式4之化合物：
Figure 02_image078
［式4］； 與式5之化合物反應：
Figure 02_image080
［式5］； 以獲得式6之化合物：
Figure 02_image082
［式6］；及 (b)使該式6之化合物與式11之化合物：
Figure 02_image084
［式11］或 與式12之化合物反應：
Figure 02_image086
［式12］； 其中Q係鹵素； 其係在反應條件下進行，以獲得該式2之化合物。
在一些實施例中，其中X及Y兩者皆係N；式2之化合物係藉由以下獲得： (a)使式7之化合物：
Figure 02_image088
［式7］； 與三甲基矽基疊氮化物在環化條件下反應，以獲得式8之化合物：
Figure 02_image090
［式8］；及 (b)使該式8之化合物與式11之化合物：
Figure 02_image092
［式11］或 與式12之化合物反應：
Figure 02_image094
［式12］； 其中Q係鹵素； 其係在反應條件下進行，以獲得該式2之化合物。
在一些實施例中，X係CH，Y係CH，且n係1；式2之化合物藉由以下獲得：使式9之化合物：
Figure 02_image075
［式9］ 與式11之化合物：
Figure 02_image097
［式11］或 與式12之化合物反應：
Figure 02_image099
［式12］； 其中Q係鹵素； 其係在反應條件下進行，以獲得該式2之化合物。
式11之化合物（其中R 1係氫，式11a之化合物）係市售可得，且式11之化合物（其中R 1係氟基，式11b之化合物）可根據以下反應方案3製備。 反應方案3.
Figure 02_image101
在反應方案3中，TBDMS係三級丁基二甲基矽烷，其係羥基保護基，且PG與以上定義相同。
式13之化合物係市售可得，且可根據已知方法（例如WO 2013/163675等）製備。式13之化合物可經由偕二氟烯化(gem-difluoroolefination)反應轉化為式14之化合物。偕二氟烯化反應可在鹼（諸如三級丁醇鉀( tert-BuOK)、雙(三甲基矽基)醯胺鋰(LiHMDS)、或類似者）之存在下，使用氟化碸（諸如二氟甲基2-吡啶基碸）進行。反應溶劑可係有機溶劑，諸如 N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、或類似者，且反應可在-40℃至0℃之間的溫度下進行(Yanchuan Zhao; Weizhou Huang; Lingui Zhu; Jinbo Hu, Organic Letters, 12, pp. 1444-1447, 2010)。
式14之化合物可經由羥基保護基(TBDMS)之去保護反應轉化為式11b之化合物。羥基保護基之去保護反應可根據已知方法(Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 3rd Ed., 1999)進行。例如，羥基保護基(TBDMS)之去保護反應可在室溫下在溶劑（諸如二氯甲烷、四氫呋喃、或類似者）中，使用有機鹽（諸如四丁基氟化銨(TBAF)等）進行(W. Green; P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 127-141,708-711, 1999)。
根據本技術之三唑酮、四唑酮、及咪唑酮（亦即式1之化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽）對VAP-1具有抑制活性，且因此可有效地應用於預防或治療VAP-1介導之疾病中。較佳地，根據本技術之式1之化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽可有效地應用於預防或治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
在一些實施例中，本文提供一種根據本技術之三唑酮、四唑酮、及咪唑酮（亦即式1之化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽）在製備用於預防及/或治療下列疾病之藥劑中的用途：脂質及脂蛋白病症（諸如但不限於高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、及動脈粥樣硬化）、由累積脂質且特別是三酸甘油酯累積及隨後的促纖維化途徑活化引起之器官慢性脂肪及纖維變性導致的病況或疾病（諸如但不限於肝臟中之NASH及慢性膽汁淤積症、腎臟中之腎絲球硬化症及糖尿病腎病變、眼中之黃斑部病變及糖尿病性視網膜病變、及神經退化性疾病，諸如腦中之阿茲海默症(Alzheimer's Disease)或周邊神經系統中之糖尿病神經病變）、第I型或第II型糖尿病及第I型及第II型糖尿病之臨床併發症（諸如但不限於糖尿病腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病神經病變、或周邊動脈阻塞性疾病(PAOD)）、慢性肝內或一些形式的肝外膽汁淤積症、肝纖維化、急性肝內膽汁淤積症、由不當膽汁組成引起的阻塞性或慢性發炎性病症（諸如但不限於膽石症，亦稱為膽固醇膽結石）、因膳食脂肪及脂溶性膳食維生素之攝取減少之的胃腸道病況、發炎性腸病、肥胖及代謝症候群（異常血脂症、糖尿病、及身體質量指數異常高之綜合病況）、胞內細菌或寄生原生動物之持續性感染、非惡性過度增生性病症、惡性過度增生性病症（諸如但不限於不同形式的癌症，特別是某些形式的乳癌、肝癌、或結腸癌；或選自由肝細胞癌、結腸腺瘤、及息肉病所組成之群組的病症）、特別是結腸腺癌及肝細胞癌、肝脂肪變性及相關症候群、B型肝炎感染、C型肝炎感染、及/或與酒精誘導之肝硬化或病毒媒肝炎形式相關之膽汁淤積及纖維化作用、慢性肝病或手術肝切除造成的肝衰竭或肝功能障礙、急性心肌梗塞、急性中風、作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化之終點發生的血栓、骨關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、或腦梗塞、單獨或其任何組合。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物及/或醫藥組成物係用於預防及/或治療慢性肝內病況，諸如原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁淤積(PFIC)、酒精誘導之肝硬化及相關膽汁淤積、及一些形式的肝外膽汁淤積症、或肝纖維化。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之慢性肝內病況及/或一些形式的肝外膽汁淤積症的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。在一些實施例中，慢性肝內病況係選自PBC、PSC、PFIC、及酒精誘導之肝硬化及相關膽汁淤積。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之肝纖維化的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之脂質及脂蛋白病症的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。在一些實施例中，脂質及脂蛋白病症係選自高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、及動脈粥樣硬化。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之由累積脂質且特別是三酸甘油酯累積及隨後的促纖維化途徑活化引起之器官慢性脂肪及纖維變性導致的病況或疾病的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。在一些實施例中，由累積脂質且特別是三酸甘油酯累積及隨後的促纖維化途徑活化引起之器官慢性脂肪及纖維變性導致的病況或疾病係選自肝臟中之NASH及慢性膽汁淤積症、腎臟中之腎絲球硬化症及糖尿病腎病變、眼中之黃斑部病變及糖尿病性視網膜病變、及神經退化性疾病。在一些進一步的實施例中，神經退化性疾病係選自腦中之阿茲海默症及周邊神經系統中之糖尿病神經病變。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之第I型或第II型糖尿病及第I型及第II型糖尿病之臨床併發症的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之第I型糖尿病的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之第II型糖尿病的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之第I型及第II型糖尿病之一或多種臨床併發症的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。在一些實施例中，第I型及第II型糖尿病之臨床併發症係選自糖尿病腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病神經病變、及周邊動脈阻塞性疾病(PAOD)、或其任何組合。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之急性肝內膽汁淤積症的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之由不當膽汁組成引起的阻塞性或慢性發炎性病症的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。在一些實施例中，由不當膽汁組成引起的阻塞性或慢性發炎性病症係膽石症，亦稱為膽固醇膽結石。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之因膳食脂肪及脂溶性膳食維生素之攝取減少之的胃腸道病況的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之發炎性腸病的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之肥胖及代謝症候群的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之胞內細菌或寄生原生動物之持續性感染的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之非惡性過度增生性病症的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之惡性過度增生性病症的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。在一些實施例中，惡性過度增生性病症係選自不同形式的癌症，特別是某些形式的乳癌、肝癌、或結腸癌；或選自由肝細胞癌、結腸腺瘤、及息肉病所組成之群組的病症。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之結腸腺癌的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之肝細胞癌的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之肝脂肪變性及/或相關症候群的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之B型肝炎感染的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之C型肝炎感染的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之與酒精誘導之肝硬化或病毒媒肝炎形式相關之膽汁淤積及纖維化作用的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之慢性肝病或手術肝切除造成的肝衰竭或肝功能障礙的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之急性心肌梗塞的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之急性中風的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化之終點發生的血栓的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之骨關節炎的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之類風濕性關節炎的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之牛皮癬的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之腦梗塞的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向患者投予治療有效量的本文所揭示之化合物或組成物。
因此，本技術包括用於抑制血管黏附蛋白-1 (VAP-1)之醫藥組成物，其包含治療有效量的式1之化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。在一個實施例中，本技術提供一種用於預防或治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)之醫藥組成物，其包含治療有效量的式1之化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。在一些實施例中，本文提供一種用於預防或治療NASH之醫藥組成物，其包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：治療有效量的式1之化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本技術提供一種用於預防或治療糖尿病腎病變之醫藥組成物，其包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：治療有效量的式1之化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本技術提供一種用於預防或治療原發性硬化性膽管炎之醫藥組成物，其包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：治療有效量的式1之化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
在一些實施例中，本揭露之化合物可與一或多種額外療法組合，以預防或治療適於藉由抑制VAP-1治療之疾病或病況。
在一些實施例中，本文所揭示之組成物含有至少一種額外活性劑。
例示性額外活性劑包括但不限於下列中之一或多者：ACE抑制劑、乙醯CoA羧酸酶抑制劑、腺苷A3受體促效劑、脂聯素受體促效劑、AKT蛋白質激酶抑制劑、AMP活化蛋白質激酶(AMPK)、Amylin受體促效劑、血管張力素II型AT-1受體拮抗劑、細胞凋亡信號傳導激酶1抑制劑、自分泌運動因子抑制劑、生物活性脂質、降鈣素促效劑、凋亡蛋白酶抑制劑、凋亡蛋白酶-3刺激劑、組織蛋白酶抑制劑、胞膜窖1抑制劑、CCR2趨化激素拮抗劑、CCR3趨化激素拮抗劑、CCR5趨化激素拮抗劑、氯離子通道刺激劑、CNR1抑制劑、週期蛋白D1抑制劑、細胞色素P450 7A1抑制劑、DGAT1/2抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、內皮唾酸蛋白調節劑、伊紅趨素配體抑制劑、胞外基質蛋白調節劑、類法尼醇X受體促效劑、脂肪酸合成酶抑制劑、FGF1受體促效劑、纖維母細胞生長因子（FGF-15、FGF-19、FGF-21）配體、半乳糖凝集素-3抑制劑、升糖素受體促效劑、類升糖素肽1促效劑、G蛋白偶聯膽酸受體1促效劑、刺蝟因子(Hh)調節劑、C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑、肝細胞核因子4α調節劑(HNF4A)、肝細胞生長因子調節劑、HMG CoA還原酶抑制劑、IL-10促效劑、IL-17拮抗劑、迴腸膽酸協同轉運蛋白抑制劑、胰島素增敏劑、整合素調節劑、介白素-1受體相關激酶4 (IRAK4)抑制劑、Jak2酪胺酸激酶抑制劑、己酮糖激酶抑制劑、克洛素(Klotho) β刺激劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、脂蛋白脂酶抑制劑、肝臟X受體、LPL基因刺激劑、溶血磷脂酸-1受體拮抗劑、離胺醯氧化酶同源物2抑制劑、基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、MEKK-5蛋白質激酶抑制劑、膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑、甲硫胺酸胺基肽酶-2抑制劑、甲基CpG結合蛋白2調節劑、MicroRNA-21 (miR-21)抑制劑、粒線體解偶聯劑、髓燐脂鹼性蛋白刺激劑、NACHT LRR PYD域蛋白3 (NLRP3)抑制劑、NAD-依賴性去乙醯化酶sirtuin刺激劑、NADPH氧化酶抑制劑(NOX)、菸鹼酸受體1促效劑、P2Y13嘌呤受體刺激劑、PDE 3抑制劑、PDE 4抑制劑、PDE 5抑制劑、PDGF受體β調節劑、磷脂酶C抑制劑、PPAR α促效劑、PPAR δ促效劑、PPAR γ促效劑、PPAR γ調節劑、蛋白酶活化受體-2拮抗劑、蛋白激酶調節劑、Rho相關蛋白激酶抑制劑、鈉葡萄糖轉運蛋白-2抑制劑、SREBP轉錄因子抑制劑、STAT-1抑制劑、硬脂醯輔酶A去飽和酶-1抑制劑、細胞介素信號傳導抑制物-1刺激劑、細胞介素信號傳導抑制物-3刺激劑、轉化生長因子β (TGF-β)、轉化生長因子β活化激酶1 (TAK1)、甲狀腺激素受體β促效劑、TLR-4拮抗劑、轉麩醯胺酸酶抑制劑、酪胺酸激酶受體調節劑、GPCR調節劑、核激素受體調節劑、WNT調節劑、及YAP/TAZ調節劑。JAK抑制劑之實例包括但不限於菲戈替尼(filgotonib)及托法替尼(tofacitinib)。細胞凋亡信號激酶抑制劑之非限制性實例係司隆色替(selonsertib)。
式1之化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種額外活性劑可以任何順序或甚至同時投予。多種活性劑可以單一、統一形式、或以多種形式（僅舉實例而言，作為單一丸劑或作為兩個單獨丸劑）提供。活性劑中之一者可以多個劑量給予，或兩者皆可以多劑量給予。若不同時，則多個劑量之間的時機可自多於零週變化至少於四週。此外，組合方法、組成物、及配方不限於僅使用兩種藥劑。
本技術之醫藥組成物可包含醫藥上可接受之載劑，諸如稀釋劑、崩解劑、甜味劑、助流劑、或調味劑，且可調配成口服劑型，諸如錠劑、膠囊、粉劑、粒劑、懸浮液、乳液、或糖漿；或腸胃外劑型，諸如外用液體、外用懸浮液、外用乳液、凝膠（軟膏或類似者）、吸入劑、噴霧劑、注射劑等。該劑型可以各種形式調配，例如用於單次投予或多次投予之劑型。
本技術之醫藥組成物可包括賦形劑（諸如乳糖、玉米澱粉、或類似者）、助流劑（諸如硬脂酸鎂等）、乳化劑、懸浮劑、穩定劑、及等張劑等。若為所欲，可添加甜味劑及/或調味劑。例示性賦形劑包括但不限於聚乙二醇(PEG)、氫化蓖麻油(HCO)、克列莫佛(cremophor)、碳水化合物、澱粉（例如玉米澱粉）、無機鹽、抗微生物劑、抗氧化劑、黏合劑/填充劑、界面活性劑、潤滑劑（例如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂）、助流劑（諸如滑石）、崩解劑、稀釋劑、緩衝劑、酸、鹼、膜包衣(film coat)、其組合、及類似者。
具體碳水化合物賦形劑包括例如：單醣，諸如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖、及類似者；二醣，諸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維雙醣、及類似者；多醣，諸如棉子糖、松三糖、麥芽糊精、右旋糖酐、澱粉、及類似者；及糖醇，諸如甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨醇（葡萄糖醇）、吡喃山梨醇(pyranosyl sorbitol)、肌醇、及類似者。
無機鹽或緩衝劑包括但不限於檸檬酸、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硝酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、及其組合。
適用於本揭露之抗氧化劑包括例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基甲氧苯、二丁基羥基甲苯、次磷酸、硫代甘油、五倍子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、及其組合。
額外的例示性賦形劑包括界面活性劑（諸如聚山梨醇酯，例如「Tween 20」及「Tween 80」；及Pluronic，諸如F68及F88（兩者皆可購自BASF, Mount Olive, N.J.））、山梨醇酯、脂質（例如磷脂質，諸如卵磷脂及其他磷脂醯膽鹼；及磷脂醯乙醇胺）、脂肪酸及脂肪酯、類固醇（諸如膽固醇）、及螯合劑（諸如EDTA、鋅、及其他此類合適的陽離子）。
此外，本文所揭示之組成物可以可選地包括一或多種酸或鹼。可使用之酸之非限制性實例包括選自由下列所組成之群組的酸：鹽酸、乙酸、磷酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、過氯酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸、及其組合。合適的鹼之非限制性實例包括選自由下列所組成之群組的鹼：氫氧化鈉、乙酸鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀、乙酸銨、乙酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸鈉、甲酸鈉、硫酸鈉、硫酸鉀、反丁烯二酸鉀、及其組合。
組成物中之任何個別賦形劑之量將取決於賦形劑之角色、活性劑組分之劑量要求、及組成物之特定需求而有所變化。
通常，然而，賦形劑將以約1重量%至約99重量%、較佳地約5重量%至約98重量%、更佳地約15至約95重量%的賦形劑之量存在於組成物中。通常，存在於本揭露之組成物中的賦形劑之量係選自下列：至少約2重量%、5重量%、10%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、90重量%、或甚至95重量%。
本技術之組成物可口服或腸胃外投予，包括吸入、靜脈內、腹膜內、皮下、直腸、及局部投予途徑。因此，本技術之組成物可調配成各種形式，諸如錠劑、膠囊、水溶液、懸浮液、或類似者。在用於口服投予之錠劑之情況下，可習知地向其中添加載劑，諸如乳糖、玉米澱粉、及潤滑劑，例如硬脂酸鎂。在用於口服投予之膠囊之情況下，乳糖及/或乾玉米澱粉可用作稀釋劑。當口服投予需要水性懸浮液時，活性成分可與乳化劑及/或懸浮劑組合。若為所欲，可向其中添加某些甜味劑及/或調味劑。對於肌內、腹膜內、皮下、及靜脈內投予，通常製備活性成分之無菌溶液，且溶液之pH應適當地調整及緩衝。對於靜脈內投予，應控制溶質之總濃度以使製劑等張。本技術之組成物可呈含有醫藥上可接受之載劑的水溶液之形式，例如pH值為7.4之鹽水。溶液可藉由局部大劑量(bolus)注射而引入患者之肌內血流中。
該三唑酮、四唑酮、及咪唑酮（亦即式1之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽）可以每天約0.001 mg/kg至約100 mg/kg之範圍內的有效量向患者投予。此包括0.001、0.0025、0.005、0.0075、0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、或100 mg/kg。
通常，式1之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量將在約0.1 mg/天至1000 mg/天、約30至720 mg/天、約60至600 mg/天、或約100至480 mg/天、或更多之總日劑量的範圍內。在一些實施例中，式1之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量將在約1至240 mg/天、約30至240 mg/天、約30至200 mg/天、約30至120 mg/天、約1至120 mg/天、約50至150 mg/天、約60至150 mg天、約60至120 mg/天、或約60至100 mg/天之範圍內，其係以單一劑量或多個劑量投予。在一些實施例中，多個劑量包括每天二、三、或四個劑量。
在一些實施例中，式1之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係至少0.1 mg/天、至少0.5 mg/天、至少1 mg/天、至少5 mg/天、至少10 mg/天、至少20 mg/天、至少30 mg/天、至少40 mg/天、至少50 mg/天、至少60 mg/天、至少70 mg/天、至少80 mg/天、至少90 mg/天、至少100 mg/天、至少110 mg/天、至少120 mg/天、至少130 mg/天、至少140 mg/天、至少150 mg/天、至少160 mg/天、至少170 mg/天、至少180 mg/天、至少190 mg/天、至少200 mg/天、至少225 mg/天、至少250 mg/天、至少275 mg/天、至少300 mg/天、至少325 mg/天、至少350 mg/天、至少375 mg/天、至少400 mg/天、至少425 mg/天、至少450 mg/天、至少475 mg/天、至少500 mg/天、至少525 mg/天、至少550 mg/天、至少575 mg/天、至少600 mg/天、至少625 mg/天、至少650 mg/天、至少675 mg/天、至少700 mg/天、至少725 mg/天、至少750 mg/天、至少775 mg/天、至少800 mg/天、至少825 mg/天、至少850 mg/天、至少875 mg/天、至少900 mg/天、至少925 mg/天、至少950 mg/天、至少975 mg/天、或至少1000 mg/天。
當然，劑量可根據患者之年齡、體重、易感性、症狀、或化合物之功效而改變。
在一個實施例中，本技術提供一種抑制哺乳動物中之血管黏附蛋白(VAP)-1的方法，其包含向哺乳動物投予治療有效量的式1之化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本技術提供一種用於治療非酒精性肝脂肪變性(NASH)之方法，其包含向哺乳動物投予治療有效量的式1之化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本文提供一種用於治療有需要之對象之NASH的方法，該方法包含下列、基本上由下列所組成、或由下列所組成：向對象投予治療有效量的式1之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽。哺乳動物包括但不限於小鼠、嚙齒動物、大鼠、類人猿(simian)、人類、農畜、狗、貓、運動動物(sport animal)、及寵物。
在一些實施例中，本技術提供一種上述式1之化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽用於製備用於抑制哺乳動物中之血管黏附蛋白-1 (VAP-1)之藥劑中的用途。
在一個實施例中，本技術提供一種上述式1之化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽用於製備用於治療或預防非酒精性肝脂肪變性(NASH)之藥劑中的用途。
在下文中，通過實例及實驗實例進一步闡明本技術。然而，以下實例及實驗實例僅出於說明目的提供，且並不意欲限制本發明之範疇。
如所屬技術領域中具有通常知識者在閱讀本揭露將顯而易見的，本文所描述及說明之各個別實施例具有分立的組件及特徵，其等可容易地與其他數個實施例中之任一者之特徵分離或組合，而不脫離本技術之範疇或精神。任何所列方法可以所列之事件順序或以邏輯上可能的任何其他順序進行。 實例
以下實例中製備之化合物之分析係如下進行：使用Bruker 400 MHz光譜儀及Agilent 600 MHz光譜儀進行核磁共振(NMR)光譜分析，且以ppm分析其化學位移。此外，所示分子量係藉由使用配備有靜電噴霧介面之Agilent 1260 Infinity系列的液相層析/質量選擇檢測器(MSD)測量（藉由使用單四極桿，其指示ESI+中之m/z值（ESI-MS（陽離子），由[M + H] +峰值表示）。管柱層析法係在矽膠（Merck，70至230網目）上進行。(W.C. Still, J. Org. Chem., 43, 2923, 1978)。此外，以下實例中所使用之縮寫如下：「甲基」縮寫為「Me」；「乙基」縮寫為「Et」；「苯基」縮寫為「Ph」，「三級丁氧基羰基」縮寫為「Boc」；且「三級丁基二甲基矽烷」縮寫為「TBDMS」。此外，各實例中之起始材料係已知化合物，其係根據文獻合成或獲自Sigma-Aldrich。 參考實例1. ( E)-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯
將1.0 g的( E)-(3-氟-2-(羥甲基)烯丙基)胺甲酸三級丁酯、1.2 g的對甲苯磺醯氯、及0.88 mL的三乙胺溶解於10.0 mL的二氯甲烷中，接著將所得溶液在室溫下攪拌24小時。向所得反應混合物中添加二氯甲烷。將反應混合物用蒸餾水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，接著在減壓下濃縮，以給出黃色液體殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析法（展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 2/1）純化，以給出標題化合物。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.61 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.65-4.60 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.61-3.48 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.31 (d, 3H)。 參考實例2. N-[3,3-二氟-2-(羥甲基)烯丙基]胺甲酸三級丁酯 步驟1： N-[2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧甲基]-3,3-二氟-烯丙基]胺甲酸三級丁酯
在氮氣條件下，將2.4 g的 N-[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-側氧基-丙基]胺甲酸三級丁酯及1.0 g的2-(二氟甲基磺醯基)吡啶，溶解於34.5 mL的 N,N-二甲基甲醯胺，接著冷卻至-70℃。向反應混合物中緩慢地逐滴添加10.4 mL的1.0 M雙(三甲基矽基)醯胺鋰之四氫呋喃溶液。將所得溶液在-70℃下攪拌30分鐘，接著藉由緩慢增加溫度至-10℃再次攪拌。將20 mL的氯化銨溶液添加至反應混合物中，接著添加20 mL的3 N氯化氫溶液。將反應混合物用乙酸乙酯萃取三次。將萃取之有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮，以給出黃色液體殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析法（展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 20/1）純化，以給出標題化合物。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 4.98 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。 步驟2： N-[3,3-二氟-2-(羥甲基)烯丙基]胺甲酸三級丁酯
將426 mg的 N-[2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-3,3-二氟-烯丙基]胺甲酸三級丁酯溶解於2.0 mL的四氫呋喃中，接著添加1.5 mL的1.0 M四丁基氟化銨(TBAF)之四氫呋喃溶液，接著將所得溶液在室溫下攪拌2小時。向因此獲得之反應混合物中添加乙酸乙酯及水以分離有機層。向反應混合物之水層中添加乙酸乙酯以再次分離有機層。將因此獲得之有機層合併並用氯化銨溶液及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，接著在減壓下濃縮，以給出黃色殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析法（展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 2/1）純化，以給出標題化合物。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 4.91 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.86 (d, 2H), 3.72 (s, 1H), 1.45 (s, 9H)。 參考實例3. (2-(溴甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯
將5.0 g的N-[3,3-二氟-2-(羥甲基)烯丙基]胺甲酸三級丁酯及4.7 mL的三乙胺在0℃下溶解於100.0 mL的丙酮中，接著將2.1 mL的甲磺醯氯緩慢添加至混合物中。將所得溶液在0℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾以移除沉澱的鹽，且將濾餅用丙酮洗滌。向濾液中裝入9.7 g的溴化鋰，且將懸浮液在室溫下攪拌3小時。將蒸餾水添加至反應混合物中，且將內容物用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機萃取物以無水硫酸鎂乾燥，接著在減壓下濃縮，以給出標題化合物，無需進一步純化。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 4.76 (bs, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 1.45 (s, 9H)。 參考實例4.4-((5溴噻吩-2-基)甲基)-5-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮 步驟1：3-甲基-1,4-二氫-1,2,4-三唑-5-酮
將5.0 g的半卡肼鹽酸鹽溶解於100.0 mL的甲醇中。將12.6 mL的原乙酸三甲酯添加至反應溶液中，接著將溶液在室溫下攪拌整夜。將因此獲得之反應混合物濃縮，接著用二氯甲烷洗滌，以給出標題化合物。 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 13.08 (d, 2H), 2.02 (s, 3H)。 步驟2： N-[3,3-二氟-2-(羥甲基)烯丙基]胺甲酸三級丁酯
將步驟1中製備之387 mg的3-甲基-1,4-二氫-1,2,4-三唑-5-酮及1080 mg的碳酸鉀溶解於4.0 mL的 N, N-二甲基甲醯胺，接著在0℃下添加1000 mg的2-溴-5-(溴甲基)噻吩。將因此獲得之所得反應溶液在室溫下攪拌3小時。添加蒸餾水之後，將反應混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機萃取物以無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮，以給出黃色液體殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析法（展開溶劑：二氯甲烷/甲醇= 10/1）純化，以給出標題化合物。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 6.99 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.23 (s, 3H) 參考實例5. 1-(5-溴噻吩-2-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮
將500 mg的5-溴噻吩-2-羰基氯化物及1533 mg的三甲矽基疊氮化物之反應混合物在100℃下攪拌整夜。將因此獲得之反應混合物濃縮，接著添加乙酸乙酯，經濃縮之反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液萃取三次。將合併之水相藉由6 N HCl水溶液酸化直到pH達到3。用乙酸乙酯萃取水相兩次。將因此獲得之合併之有機萃取物以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，以給出固體。將粗製固體與乙酸乙酯再結晶，以給出標題化合物。MS (ESI) m/z = 247.0 (M + H) +參考實例6. 1-(3-溴苯基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮
以與參考實例5相同之方式製備標題化合物，除了使用530 mg的3-溴苯甲醯氯代替5-溴噻吩-2-羰基氯化物。 參考實例7. 1-(4-溴苯基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮
以與參考實例5相同之方式製備標題化合物，除了使用530 mg的4-溴苯甲醯氯代替5-溴噻吩-2-羰基氯化物。 參考實例8. 1-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮
以與參考實例5相同之方式製備標題化合物，除了使用1000 mg的6-溴-3-甲基-吡啶-2-羰基氯化物鹽酸鹽代替5-溴噻吩-2-羰基氯化物。MS (ESI) m/z = 256.0 (M + H) +參考實例9. 1-(3-溴苯甲基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮
以與參考實例5相同之方式製備標題化合物，除了使用500 mg的2-(3-溴苯基)乙醯氯化物代替5-溴噻吩-2-羰基氯化物。MS (ESI) m/z = 255.0 (M + H) +參考實例10. 1-(4-溴噻吩-2-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮
以與參考實例5相同之方式製備標題化合物，除了使用250 mg的4-溴噻吩-2-羰基氯化物代替5-溴噻吩-2-羰基氯化物。 參考實例11. 1-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮
以與參考實例5相同之方式製備標題化合物，除了使用1000 mg的2-(5-溴-2-噻吩基)乙醯氯化物代替5-溴噻吩-2-羰基氯化物。MS (ESI) m/z = 261.0 (M + H) +參考實例12. 1-(5-溴吡啶-3-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮
以與參考實例5相同之方式製備標題化合物，除了使用1000 mg的5-溴吡啶-3-羰基氯化物代替5-溴噻吩-2-羰基氯化物。 參考實例13. 1-(4-溴-2-氟苯基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮
以與參考實例5相同之方式製備標題化合物，除了使用1000 mg的4-溴-2-氟苯甲醯氯化物代替5-溴噻吩-2-羰基氯化物。 參考實例14. (2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯
將參考實例4製備之637 mg的4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、參考實例2製備之519 mg的 N-[3,3-二氟-2-(羥甲基)烯丙基]胺甲酸三級丁酯、及915 mg的三苯膦溶解於1.0 mL的四氫呋喃中，且將所得溶液攪拌並冷卻至0℃。向反應混合物中，緩慢地逐滴添加690 uL的偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)，且在室溫下攪拌5小時。在減壓下濃縮反應混合物，以給出黃色液體殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析法（展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 1/1）純化，以給出標題化合物。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。 參考實例15. (2-((4-(5-溴噻吩-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯
以與參考實例14相同之方式製備標題化合物，除了使用參考實施例5中製備之308 mg的1-(5-溴噻吩-2-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮代替參考實施例4中製備之4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。 參考實例16. (2-((4-(3-溴苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯
以與參考實例14相同之方式製備標題化合物，除了使用參考實施例6中製備之300 mg的1-(3-溴苯基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮代替參考實施例4中製備之4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.35 (s, 9H)。 參考實例17. (2-((4-(4-溴苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯
以與參考實例14相同之方式製備標題化合物，除了使用參考實施例7中製備之530 mg的1-(4-溴苯基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮代替參考實施例4中製備之4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.85 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.31 (s, 9H)。 參考實例18. (2-((4-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯
以與參考實例14相同之方式製備標題化合物，除了使用參考實施例8中製備之660 mg的1-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮代替參考實施例4中製備之4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.59 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.29 (s, 9H)。 參考實例19. (2-((4-(3-溴苯甲基)-5-側氧基-4,5二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯
以與參考實例14相同之方式製備標題化合物，除了使用參考實施例9中製備之480 mg的1-(3-溴苯甲基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮代替參考實施例4中製備之4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.35 (s, 9H)。 參考實例20. (2-((4-(4-溴噻吩-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯
以與參考實例14相同之方式製備標題化合物，除了使用參考實例10中製備之145 mg的1-(4-溴噻吩-2-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮代替參考實例4中製備之4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.41 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.39 (s, 9H)。 參考實例21. (2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯
以與參考實例14相同之方式製備標題化合物，除了使用參考實例11中製備之340 mg的1-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮代替參考實例4中製備之4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 6.95-6.90 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.35 (s, 9H)。 參考實例22. (2-((4-(5-溴吡啶-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯
以與參考實例14相同之方式製備標題化合物，除了使用參考實例12中製備之140 mg的1-(5-溴吡啶-3-基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮代替參考實例4中製備之4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 9.18 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.37 (s, 9H)。 參考實例23. (2-((3-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯
將100 mg的3-[(5-溴-2-噻吩基)甲基]-1H-咪唑-2-酮及251 mg的碳酸銫在0℃下溶解於2.0 mL的 N, N-二甲基甲醯胺，接著添加參考實例3中製備之116 mg的(2-(溴甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯。將因此獲得之所得反應溶液在室溫下攪拌整夜。將所得反應混合物用水淬滅，且用乙醚萃取三次。將合併之有機萃取物以無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮，以給出黃色液體殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析法（展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 1/1）純化，以給出標題化合物。 參考實例24. (E)-(2-((4-(4-溴-2-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯
以與參考實例23相同之方式製備標題化合物，除了使用參考實例13中製備之300 mg的1-(4-溴-2-氟苯基)-1,4-二氫-5H-四唑-5-酮代替3-[(5-溴-2-噻吩基)甲基]-1H-咪唑-2-酮，及使用參考實例1中製備之259 mg的(E)-(2-(溴甲基)-3-氟丙烯基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例3中製備之(2-(溴甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.48 (dd, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.01 (bs, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.42 (s, 9H)。 實例1. 2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-酮三氟乙酸鹽 步驟1：(2-((4-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯
將參考實例14製備之34 mg的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯及16 mg的1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吡唑溶解於1.5 mL的1,4-二
Figure 02_image003
烷，接著添加220 µ L的1 M碳酸鉀及2 mg的二[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl 2(dppf))，且將所得溶液在90℃下攪拌整夜。將所得反應混合物經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將因此獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用蒸餾水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，以給出黃色液體殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析法（展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 1/1）純化，以給出標題化合物。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.57 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.62 (bs, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.52 (t, 3H), 1.45 (s, 9H)。 步驟2：2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-酮三氟乙酸鹽
將步驟1中製備之15 mg的(2-((4-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基)甲基)-3 -甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯溶解於1.5 mL的二氯甲烷中，接著添加80 µL的三氟乙酸，將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將因此獲得之反應混合物濃縮，接著添加二氯甲烷。將溶液在減壓下濃縮，接著在真空中乾燥，以獲得黃色液體殘餘物。將殘餘物用矽膠管柱層析法（展開溶劑：二氯甲烷/甲醇=10/1）純化，以給出標題化合物。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.90 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.02 (dd, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.20 (dd, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.47 (t, 3H)。 實例2. 2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-甲基-4-[[5-(4-甲基磺醯基苯基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用33 mg的4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基磺醯基苯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.96 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。 實例3. 2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-甲基-4-[[5-(4-哌
Figure 02_image020
-1-基苯基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮二三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用46 mg的4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌
Figure 02_image020
-1-甲酸三級丁酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.52 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.46 (t, 4H), 3.38 (t, 4H), 2.31 (s, 3H)。 實例4. 5-[5-[[1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-甲基-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用29 mg的1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.12 (dd, 2H), 6.59 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.09 (dd, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (t, 3H)。 實例5. 2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-2-噻吩基]甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用29 mg的6-(二甲基胺基)吡啶-3-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.12 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.31 (s, 3H)。 實例6. 2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-2-噻吩基]甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用29 mg的2-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.12 (d, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)。 實例7. 6-[5-[[1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-甲基-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用34 mg的8-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.27 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.29 (d, 6H)。 實例8. 6-[5-[[1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-甲基-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用34 mg的(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.50 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.32 (m, 6H), 2.95 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.32 (s, 3H)。 實例9. 5-[5-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例15中製備之50 mg的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用28 mg的1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.04(s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.4 Hz, 1H) 4.08 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H)。 實例10. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-(4-甲基磺醯基苯基)苯基]四唑-5-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例16中製備之70 mg的(2-((4-(3-溴苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用44 mg的4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基磺醯基苯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.06-7.91 (m, 5H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.11 (s, 3H)。 實例11. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-(4-哌
Figure 02_image020
-1-基苯基)苯基]四唑-5-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例16中製備之70 mg的(2-((4-(3-溴苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用61 mg的4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌
Figure 02_image020
-1-甲酸三級丁酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.10 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.81-7.60 (m, 5H), 7.20-7.10 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.45-3.37 (m,4H), 3.25 (s, 2H)。 實例12. 5-[3-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-1-乙基-吡啶-2-酮二-三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例16中製備之70 mg的(2-((4-(3-溴苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用39 mg的1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.06-8.03 (m,2H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 6.66-6.63 (m, 1H), 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H)。 實例13. 6-[3-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例16中製備之70 mg的(2-((4-(3-溴苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用45 mg的8-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.79-7.56 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.97 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.56 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H)。 實例14. 6-[3-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例16中製備之70 mg的(2-((4-(3-溴苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用45 mg的(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.15 (s, 1H), 7.84-7.52 (m, 5H), 7.25-7.15 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.96 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.61 (d, J=6.0 Hz, 2H)。 實例15. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-(1-乙基吡唑-4-基)苯基]四唑-5-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例16中製備之70 mg的(2-((4-(3-溴苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.15-8.05 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.71-7.49 (m, 3H), 4.20 (q, J=6.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 1.47 (t, J=6.4 Hz, 3H)。 實例16. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-甲基磺醯基苯基)苯基]四唑-5-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例17中製備之65 mg的(2-((4-(4-溴苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用41 mg的4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基磺醯基苯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.10-8.00 (m, 4H), 7.98-7.76 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.15 (s, 3H)。 實例17. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-哌
Figure 02_image020
-1-基苯基)苯基]四唑-5-酮二-三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例17中製備之65 mg的(2-((4-(4-溴苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用56 mg的4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌
Figure 02_image020
-1-甲酸三級丁酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.36-3.30 (m, 4H), 3.27 (s, 2H)。 實例18. 5-[4-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-1-乙基-吡啶-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例17中製備之65 mg的(2-((4-(4-溴苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用36 mg的1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.06-7.98 (m, 3H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 1.38 (t, J=7.6 Hz, 3H)。 實例19. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1,3-苯并二氧呃-5-基)苯基]四唑-5-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例17中製備之65 mg的(2-((4-(4-溴苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用36 mg的2-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.29 (s, 2H)。 實例20. 6-[4-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例17中製備之65 mg的(2-((4-(4-溴苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用42 mg的8-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 6.47 (s,1H), 3.78 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.84 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.49 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H)。 實例21. 6-[4-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例17中製備之65 mg的(2-((4-(4-溴苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用42 mg的(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.96 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J=8.4 Hz, 2H)。 實例22. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1-乙基吡唑-4-基)苯基]四唑-5-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例17中製備之65 mg的(2-((4-(4-溴苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.07(s, 1H), 7.90-7.84 (m, 3H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 1.47 (t, J=7.2 Hz, 3H)。 實例23. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-甲基-6-(4-甲基磺醯基苯基)-2-吡啶基]四唑-5-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例18中製備之70 mg的(2-((4-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用43 mg的4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基磺醯基苯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.01-7.79 (m, 2H), 7.29 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。 實例24. 5-[6-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-5-甲基-2-吡啶基]-1-乙基-吡啶-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例18中製備之70 mg的(2-((4-((6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用38 mg的1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.37(s, 1H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.04 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.30 (t, J=6.8 Hz, 3H)。 實例25. 6-[6-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-5-甲基-2-吡啶基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例18中製備之70 mg的((2-((4-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用44 mg的8-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.90-7.84 (m, 2H), 7.70-7.61 (m,2H), 4.84 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.93 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。 實例26. 6-[6-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-5-甲基-2-吡啶基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例18中製備之70 mg的(2-((4-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用44 mg的(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.93-7.83 (m, 4H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 2.92 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H)。 實例27. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(4-甲基磺醯基苯基)苯基]甲基]四唑-5-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例19中製備之70 mg的(2-((4-(3-溴苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用43 mg的4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基磺醯基苯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64-7.20 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.03 (s, 3H)。 實例28. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(4-哌
Figure 02_image020
-1-基苯基)苯基]甲基]四唑-5-酮二-三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例19中製備之70 mg的(2-((4-(3-溴苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用59 mg的4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌
Figure 02_image020
-1-甲酸三級丁酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.54-7.33 (m, 6H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.60-3.38 (m, 4H), 3.31-3.23 (m, 4H), 3.21 (s, 2H)。 實例29. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]苯基]甲基]四唑-5-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例19中製備之70 mg的(2-((4-(3-溴苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用38 mg的6-(二甲基胺基)吡啶-3-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.15-8.09 (m, 2H), 7.60-7.15 (m, 5H), 4.72 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.21 (s, 2H)。 實例30. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(1,3-苯并二氧呃-5-基)苯基]甲基]四唑-5-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例19中製備之70 mg的(2-((4-(3-溴苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用38 mg的2-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.50-7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (s, 2H)。 實例31. 6-[3-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]苯基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例19中製備之70 mg的(2-((4-(3-溴苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用44 mg的8-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.53-7.32 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.71 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.90 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.49 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H)。 實例32. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(1-乙基吡唑-4-基)苯基]甲基]四唑-5-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例19中製備之70 mg的(2-((4-(3-溴苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.29 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.3 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H)。 實例33. 6-[3-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]苯基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例19中製備之70 mg的(2-((4-(3-溴苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用44 mg的(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.58-7.27 (m, 6H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.90 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J=7.2 Hz, 2H)。 實例34. 5-[3-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]苯基]-1-乙基-吡啶-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例19中製備之70 mg的(2-((4-(3-溴苯甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用38 mg的1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.00 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.60-7.35 (m, 4H), 6.64 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.20 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 1.39 (t, J=6.8 Hz, 3H)。 實例35. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-甲基磺醯基苯基)-2-噻吩基]四唑-5-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例20中製備之22 mg的(2-((4-(4-溴噻吩-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用14 mg的4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基磺醯基苯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.90 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.05 (s, 3H)。 實例36. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4哌
Figure 02_image020
-1-基苯基)-2-噻吩基]四唑-5-酮二-三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例20中製備之22 mg的(2-((4-(4-溴噻吩-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用19 mg的4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]哌
Figure 02_image020
-1-甲酸三級丁酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.35-3.28 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 4H), 3.20 (s, 2H)。 實例37. 5-[5-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-3-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例20中製備之22 mg的(2-((4-((4-溴噻吩-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用12 mg的1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.01 (q, J=11.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 1.24 (t, J=11.2 Hz, 3H)。 實例38. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-2-噻吩基]四唑-5-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例20中製備之22 mg的(2-((4-((4-溴噻吩-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用12 mg的6-(二甲基胺基)吡啶-3-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.16-8.13 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.19 (s, 6H)。 實例39. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-2-噻吩基]四唑-5-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例20中製備之22 mg的(2-((4-(4-溴噻吩-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用12 mg的2-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.60 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.23 (s, 2H)。 實例40. 6-[5-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-3-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例20中製備之22 mg的(2-((4-(4-溴噻吩-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用14 mg的8-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.65 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.25(s, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.89 (t, J=9.2 Hz, 2H), 2.46 (t, J=9.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H)。 實例41. 6-[5-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-3-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例20中製備之22 mg的(2-((4-(4-溴噻吩-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用14 mg的(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.67 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.26(s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.85 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J=8.0 Hz, 2H)。 實例42. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]四唑-5-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例20中製備之22 mg的(2-((4-(4-溴噻吩-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.88 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.24(s, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H)。 實例43. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(4-甲基磺醯基苯基)-2-噻吩基]甲基]四唑-5-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例21中製備之70 mg的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用42 mg的4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基磺醯基苯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.90-7.70 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.25(s, 2H), 3.04 (s, 3H)。 實例44. 5-[5-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮三氟乙酸酯
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例21中製備之70 mg的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用37 mg的1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.88 (s, 1H), 6.67 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.49 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.97 (q, J=8.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 1.26 (t, J=8.0 Hz, 3H)。 實例45. 6-[5-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例21中製備之70 mg的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用43 mg的8-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.20-7.18 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.85 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.46 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)。 實例46. 6-[5-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例21中製備之70 mg的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用43 mg的(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.42-7.36 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.85 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.53 (t, J=6.8 Hz, 2H)。 實例47. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]甲基]四唑-5-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例21中製備之70 mg的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.97 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.08 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3H)。 實例48. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[5-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-3-吡啶基]四唑-5-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例22中製備之35 mg的(2-((4-(5-溴吡啶-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用19 mg的2-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.96-8.43 (m, 3H), 7.15-6.89 (m, 3H), 5.95 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.25 (s, 2H)。 實例49. 6-[5-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-3-吡啶基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例22中製備之35 mg的(2-((4-(5-溴吡啶-3-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用22 mg的8-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 9.09 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.86 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H)。 實例50. 5-[5-[[3-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-2-側氧基-咪唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例23中製備之50 mg的(2-((3-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用27 mg的1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.71-6.67 (m, 2H), 6.66 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.06 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 1.33 (t, J=7.6 Hz, 3H)。 實例51. 6-[5-[[3-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-2-側氧基-咪唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例23中製備之50 mg的(2-((3-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用43 mg的(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.62-6.56 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.92 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.2 Hz, 2H)。 實例52. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-[[5-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]甲基]咪唑-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例23中製備之50 mg的(2-((3-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.85 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.78-6.72 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H)。 實例53. 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-[[5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-噻吩基]甲基]咪唑-2-酮三氟乙酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例23中製備之50 mg的(2-((3-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用22 mg的7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5,a]吡啶代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.75 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88-7.49 (m, 3H), 7.16 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.00-5.92 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.31 (s, 2H)。 實例54. 2-[(E)-2-(胺甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[4-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-2-氟-苯基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例24中製備之50 mg的(E)-(2-((4-(4-溴-2-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用35 mg的2-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.82 (d, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.58 (s, 2H)。 實例55. 2-[(E)-2-(胺甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[4-(2,1,3-苯并
Figure 02_image003
二唑-5-基)-2-氟-苯基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例24中製備之50 mg的(E)-(2-((4-(4-溴-2-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用23 mg的苯并[c][1,2,5]
Figure 02_image003
二唑-5-基硼酸代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.54 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.58 (s, 2H)。 實例56. 6-[4-[1-[(E)-2-(胺甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]-3-氟-苯基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例24中製備之50 mg的(E)-(2-((4-(4-溴-2-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用41 mg的8-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-硼酸頻哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.61 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.30 (s, 3H)。 實例57. 2-[(E)-2-(胺甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[2-氟-4-(6-
Figure 02_image022
啉-3-吡啶基)苯基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
以與實例1相同之方式製備標題化合物，除了在步驟1中，使用在參考實例24中製備之50 mg的(E)-(2-((4-(4-溴-2-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-四唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯代替參考實例14中製備之(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)胺甲酸三級丁酯，及使用41 mg的4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)
Figure 02_image022
啉代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 8.38 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (t, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.88 (d, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.75 (d, 4H)。
來自實例之化合物顯示於表1中。 ［表1.］
實例編號 結構 化學名稱*
1
Figure 02_image111
 2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-酮
2
Figure 02_image113
 2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-甲基-4-[[5-(4-甲基磺醯基苯基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮
3
Figure 02_image115
 2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-甲基-4-[[5-(4-哌
Figure 02_image117
-1-基苯基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮
4
Figure 02_image119
 5-[5-[[1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-甲基-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮
5
Figure 02_image121
 2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-2-噻吩基]甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-酮
6
Figure 02_image123
 2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-2-噻吩基]甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-酮
7
Figure 02_image125
 6-[5-[[1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-甲基-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
8
Figure 02_image127
 6-[5-[[1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-甲基-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮
9
Figure 02_image129
 5-[5-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮
10
Figure 02_image131
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-(4-甲基磺醯基苯基)苯基]四唑-5-酮
11
Figure 02_image133
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-(4-哌
Figure 02_image117
-1-基苯基)苯基]四唑-5-酮
12
Figure 02_image136
 5-[3-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-1-乙基-吡啶-2-酮
13
Figure 02_image138
 6-[3-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
14
Figure 02_image140
 6-[3-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮
15
Figure 02_image142
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-(1-乙基吡唑-4-基)苯基]四唑-5-酮
16
Figure 02_image144
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-甲基磺醯基苯基)苯基]四唑-5-酮
17
Figure 02_image146
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-哌
Figure 02_image117
-1-基苯基)苯基]四唑-5-酮
18
Figure 02_image148
 5-[4-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-1-乙基-吡啶-2-酮
19
Figure 02_image150
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1,3-苯并二氧呃-5-基)苯基]四唑-5-酮
20
Figure 02_image152
 6-[4-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
21
Figure 02_image154
 6-[4-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮
22
Figure 02_image156
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1-乙基吡唑-4-基)苯基]四唑-5-酮
23
Figure 02_image158
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-甲基-6-(4-甲基磺醯基苯基)-2-吡啶基]四唑-5-酮
24
Figure 02_image160
 5-[6-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-5-甲基-2-吡啶基]-1-乙基-吡啶-2-酮
25
Figure 02_image162
 6-[6-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-5-甲基-2-吡啶基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
26
Figure 02_image164
 6-[6-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-5-甲基-2-吡啶基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮
27
Figure 02_image166
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(4-甲基磺醯基苯基)苯基]甲基]四唑-5-酮
28
Figure 02_image168
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(4-哌
Figure 02_image117
-1-基苯基)苯基]甲基]四唑-5-酮
29
Figure 02_image171
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]苯基]甲基]四唑-5-酮
30
Figure 02_image173
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(1,3-苯并二氧呃-5-基)苯基]甲基]四唑-5-酮
31
Figure 02_image175
 6-[3-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]苯基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
32
Figure 02_image177
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(1-乙基吡唑-4-基)苯基]甲基]四唑-5-酮
33
Figure 02_image179
 6-[3-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]苯基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮
34
Figure 02_image181
 5-[3-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]苯基]-1-乙基-吡啶-2-酮
35
Figure 02_image183
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-甲基磺醯基苯基)-2-噻吩基]四唑-5-酮
36
Figure 02_image185
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-哌
Figure 02_image117
-1-基苯基)-2-噻吩基]四唑-5-酮
37
Figure 02_image187
 5-[5-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-3-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮
38
Figure 02_image189
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-2-噻吩基]四唑-5-酮
39
Figure 02_image191
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-2-噻吩基]四唑-5-酮
40
Figure 02_image193
 6-[5-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-3-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
41
Figure 02_image195
 6-[5-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-3-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮
42
Figure 02_image197
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]四唑-5-酮
43
Figure 02_image199
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(4-甲基磺醯基苯基)-2-噻吩基]甲基]四唑-5-酮
44
Figure 02_image201
 5-[5-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮
45
Figure 02_image203
 6-[5-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
46
Figure 02_image205
 6-[5-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮
47
Figure 02_image207
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]甲基]四唑-5-酮
48
Figure 02_image209
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[5-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-3-吡啶基]四唑-5-酮
49
Figure 02_image211
 6-[5-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-3-吡啶基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
50
Figure 02_image213
 5-[5-[[3-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-2-側氧基-咪唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮
51
Figure 02_image215
 6-[5-[[3-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-2-側氧基-咪唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮
52
Figure 02_image217
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-[[5-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]甲基]咪唑-2-酮
53
Figure 02_image219
 1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-[[5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-噻吩基]甲基]咪唑-2-酮
54
Figure 02_image221
 2-[(E)-2-(胺甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[4-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-2-氟-苯基]-1,2,4-三唑-3-酮
55
Figure 02_image223
 2-[(E)-2-(胺甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[4-(2,1,3-苯并
Figure 02_image225
二唑-5-基)-2-氟-苯基]-1,2,4-三唑-3-酮
56
Figure 02_image227
 6-[4-[1-[(E)-2-(胺甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]-3-氟-苯基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
57
Figure 02_image229
 2-[(E)-2-(胺甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[2-氟-4-(6-
Figure 02_image231
啉-3-吡啶基)苯基]-1,2,4-三唑-3-酮
*如實例1至57中所述，將化合物單離為游離鹼或鹽。 實驗實例1：關於胺氧化酶之活性評估
藉由使用Amplex Red過氧化氫分析套組(Molecular Probes, Invitrogen, USA)，測量辣根過氧化物酶(HRP)偶合反應中之過氧化氫水平，從而評估根據本技術之化合物對重組人類VAP-1（R&D系統）之活性。實驗係在室溫下使用苯甲胺作為受質進行。在HRP偶合反應中，10-乙醯基-3,7-二羥基吩
Figure 02_image003
Figure 02_image020
(phenoxazine)（Amplex Red試劑）的過氧化氫氧化產生試鹵靈(resorufin)，其係高螢光化合物。簡言之，將測試化合物以20 mM之濃度溶解於二甲基亞碸(DMSO)中。藉由在DMSO中1:3連續稀釋進行劑量反應評估，從而產生8點曲線。根據化合物之功效控制上半部分之濃度，隨後用反應緩衝溶液稀釋，以獲得最終DMSO濃度小於1%。向96黑孔盤之各孔中，添加在50 mM磷酸鈉緩衝溶液(pH7.4)中純化之人類VAP-1。將溶解於DMSO中之測試化合物在37℃下與人類VAP-1酶一起培育30分鐘。在培育30分鐘之後，向各孔中添加含有200uM Amplex Red試劑之反應混合物，該試劑由50 mM磷酸鈉緩衝溶液(pH 7.4)、1 mM苯甲胺、及1 U/mL HRP製備。在1-2小時期間的幾個時間點，使用微盤讀取器(Flexstation3, Molecular Devices)在544 nm激發的波長條件下測量螢光強度，且在590 nm下讀取發射。相較於不具有任何抑制劑之對照組（僅稀釋之DMSO），測量該化合物之抑制作用為信號率的減少(%)。將數據固定至具有四個變量之邏輯模型，且使用GraphPad Prism程式計算IC 50值。
另外，藉由分別使用0.5 mM酪胺及1 mM苯甲胺作為受質，使用類似於重組人類VAP-1之活性評估方法而評估根據本技術之化合物在重組人類MAO-A（單胺氧化酶-A，Sigma-Aldrich）及重組人類MAO-B（單胺氧化酶-B，Sigma-Aldrich）上之活性。藉由使用1 mM腐胺作為受質，使用類似於重組人類VAP-1之活性評估方法的方法，亦評估根據本技術之化合物在重組人類DAO（二胺氧化酶，R&D系統）上之活性。
藉由如上評估對酶之活性獲得的結果係顯示於下表2中。 ［表2.］
實例 抑制活性(IC 50, nM)
人類VAP-1 MAO-A MAO-B DAO
1 1.7 ＞100,000 ＞100,000 ＞100,000
2 1.8 ＞100,000 ＞100,000 ＞100,000
3 18 ＞100,000 ＞100,000 ＞100,000
4 1.5 ＞100,000 ＞100,000 ＞100,000
5 2 ＞100,000 ＞100,000 ＞100,000
6 2.5 ＞100,000 ＞100,000 ＞100,000
7 1 ＞100,000 ＞100,000 ＞100,000
8 1 ＞100,000 ＞100,000 ＞100,000
9 0.4 ＞100,000 203 3.1
10 0.4 ＞100,000 53,180 2.2
11 7 ＞100,000 ＞100,000 351
12 0.9 ＞100,000 ＞100,000 10
13 0.7 ＞100,000 7,800 12
14 1.4 ＞100,000 2,473 12
15 1 ＞100,000 43,460 113
16 1.5 ＞100,000 260 55
17 1.2 ＞100,000 3,994 65
18 0.2 ＞100,000 78 ＞100,000
19 0.5 ＞100,000 8.8 4,889
20 0.4 82,560 49 ＞100,000
21 0.5 ＞100,000 43 38
22 0.3 98.390 74 95
23 ＞100 ＞100,000 59,400 ＞100,000
24 ＞100 ＞100,000 ＞100,000 ＞100,000
25 13 ＞100,000 ＞100,000 1,107
26 19 ＞100,000 ＞100,000 4,369
27 1 ＞100,000 48,400 513
28 1.8 32,970 35,800 5,158
29 0.7 80,130 14,340 159
30 0.8 70,920 206 1,504
31 0.6 82,140 8,999 127
32 0.4 ＞100,000 2,320 811
33 0.3 81,430 3,989 122
34 0.6 ＞100,000 53,880 12,530
35 0.4 ＞100,000 1,431 32,200
36 1.1 ＞100,000 ＞100,000 8,472
37 0.3 ＞100,000 3,452 25,310
38 0.8 ＞100,000 768 ＞100,000
39 0.6 26,180 21 88
40 0.4 56,140 123 1.6
41 0.4 ＞100,000 34 52
42 0.4 ＞100,000 228 0.6
43 0.4 72,830 19,680 911
44 0.3 ＞100,000 10,040 762
45 0.6 49,210 7,209 1,871
46 0.5 63,130 6,827 1,050
47 0.5 ＞100,000 15,100 8,173
48 2.9 36,900 4,395 56
49 0.9 52,180 7,080 3.5
50 ＞100 ＞100,000 ＞100,000 8.3
51 1.9 ＞100,000 63,130 206
52 ＞100 ＞100,000 60,230 192
53 ＞100 ＞100,000 80,490 38,150
54 0.4 ＜100 ＜10 12
55 0.3 ＜100 ＜10 1.2
56 0.6 20,000 ＜10 3.6
57 0.6 35,000 340 1.9
自上表2之結果可看出，根據本技術之化合物在各種胺氧化酶之中對VAP-1具有優異的抑制活性。
無
無
Figure 111115157-A0101-11-0002-1

Claims (49)

  1. 一種式1之化合物：
    Figure 03_image001
    ［式1］ 或其醫藥上可接受之鹽； 其中 (i)    X係N，且Y係N或CR 2’；或 (ii)   X係CR 3，且Y係N或CR 2；或 (iii)  X及Y兩者皆係N； R 1係氫或氟基； R 2係氫、C 1-3烷基、鹵素、苯基、或苄基； R 2’係C 1-3烷基、鹵素、苯基、或苄基； R 3係氫、C 1-3烷基、或苯基； n係0或1； A係C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中該雜芳基具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員；且其中該芳基或該雜芳基可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R；且 R係經取代或未經取代之環狀環，其可選地含有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員，且該環狀環係芳族或非芳族。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係C 6-C 10芳基，其可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係苯基，其可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係具有1至5個獨立地選自O、N、或S之雜原子環成員的5至10員雜芳基，其中該雜芳基可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R。
  5. 如請求項1或請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係噻吩基或吡啶基，且A可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R係經取代或未經取代之苯基。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R係經取代或未經取代之5至10員雜芳基，其具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R係經取代或未經取代之非芳族3至12員雜環，其具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R係選自由下列所組成之群組的環狀環：苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基(pyridine-2-onyl)、苯并二氧呃基(benzodioxolyl)、苯并
    Figure 03_image003
    二唑基、3,4-二氫喹啉-2-酮基、及三唑并[1,5-a]吡啶基；且其中該環狀環可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、哌
    Figure 03_image020
    基、及
    Figure 03_image022
    啉基。
  10. 一種式15之化合物：
    Figure 03_image045
    ［式15］ 或其醫藥上可接受之鹽； 其中 R 1係氫或氟基； R 2’係C 1-3烷基、鹵素、苯基、或苄基； n係0或1； A係C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中該雜芳基具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員；且其中該芳基或該雜芳基可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R；且 R係經取代或未經取代之環狀環，其可選地含有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員，且該環狀環係芳族或非芳族。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係具有1至5個獨立地選自O、N、或S之雜原子環成員的5至10員雜芳基，其中該雜芳基可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R。
  12. 如請求項10或請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係噻吩基，其可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R。
  13. 如請求項10至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R係經取代或未經取代之苯基。
  14. 如請求項10至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R係經取代或未經取代之5至10員雜芳基，其具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員。
  15. 如請求項10至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R係經取代或未經取代之非芳族3至12員雜環，其具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員。
  16. 如請求項10至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R係選自由下列所組成之群組的環狀環：苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并二氧呃基、苯并
    Figure 03_image003
    二唑基、3,4-二氫喹啉-2-酮基、及三唑并[1,5-a]吡啶基；且其中該環狀環可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、哌
    Figure 03_image020
    基、及
    Figure 03_image022
    啉基。
  17. 如請求項10至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R係選自由下列所組成之群組的環狀環：苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并二氧呃基、3,4-二氫喹啉-2-酮基、及三唑并[1,5-a]吡啶基；且其中該環狀環可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、及哌
    Figure 03_image020
    基。
  18. 如請求項10至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2’係C 1-3烷基。
  19. 一種式16之化合物：
    Figure 03_image047
    ［式16］ 或其醫藥上可接受之鹽； 其中 R 1係氫或氟基； n係0或1；且 A係C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中該雜芳基具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員；且其中該芳基或該雜芳基可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R；且 R係經取代或未經取代之環狀環，其可選地含有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員，且該環狀環係芳族或非芳族。
  20. 如請求項19之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係C 6-C 10芳基，其可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R。
  21. 如請求項19之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係苯基，其可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R。
  22. 如請求項19之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係具有1至5個獨立地選自O、N、或S之雜原子環成員的5至10員雜芳基，其中該雜芳基可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R。
  23. 如請求項19之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係噻吩基或吡啶基，且A可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R。
  24. 如請求項19至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R係經取代或未經取代之苯基。
  25. 如請求項19至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R係經取代或未經取代之5至10員雜芳基，其具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員。
  26. 如請求項19至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R係經取代或未經取代之非芳族3至12員雜環，其具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員。
  27. 如請求項19至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R係選自由下列所組成之群組的環狀環：苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并二氧呃基、苯并
    Figure 03_image003
    二唑基、3,4-二氫喹啉-2-酮基、及三唑并[1,5-a]吡啶基；且其中該環狀環可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、哌
    Figure 03_image020
    基、及
    Figure 03_image022
    啉基。
  28. 如請求項19至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R係選自由下列所組成之群組的環狀環：苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并二氧呃基、苯并
    Figure 03_image003
    二唑基、及3,4-二氫喹啉-2-酮基；且其中該環狀環可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、哌
    Figure 03_image020
    基、及
    Figure 03_image022
    啉基。
  29. 一種式17之化合物：
    Figure 03_image049
    ［式17］ 或其醫藥上可接受之鹽； 其中 R 1係氫及氟基； n係0或1； A係C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中該雜芳基具有1至5個獨立地選自O、N、或S之雜原子環成員；且其中該芳基或該雜芳基可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R；且 R係經取代或未經取代之環狀環，其可選地含有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員，且該環狀環係芳族或非芳族。
  30. 如請求項29之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係具有1至5個獨立地選自O、N、或S之雜原子環成員的5至10員雜芳基，其中該雜芳基可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R。
  31. 如請求項29或請求項30之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係噻吩基，其可選地經一或兩個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-3烷基、鹵素、及-R。
  32. 如請求項29至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R係經取代或未經取代之苯基。
  33. 如請求項29至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R係經取代或未經取代之5至10員雜芳基，其具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員。
  34. 如請求項29至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R係經取代或未經取代之非芳族3至12員雜環，其具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員。
  35. 如請求項29至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R係選自由下列所組成之群組的環狀環：苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并二氧呃基、苯并
    Figure 03_image003
    二唑基、3,4-二氫喹啉-2-酮基、及三唑并[1,5-a]吡啶基；且其中該環狀環可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、哌
    Figure 03_image020
    基、及
    Figure 03_image022
    啉基。
  36. 如請求項29至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R係選自由下列所組成之群組的環狀環：吡啶-2-酮基、吡唑基、3,4-二氫喹啉-2-酮基、及三唑并[1,5-a]吡啶基；且其中該環狀環可選地經一至三個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：C 1-6烷基、單-C 1-6烷基胺基、二-C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、及哌
    Figure 03_image020
    基。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1係氫。
  38. 如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1係氟基。
  39. 如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係0。
  40. 如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係1。
  41. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係：
    Figure 03_image111
     2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-酮
    Figure 03_image113
     2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-甲基-4-[[5-(4-甲基磺醯基苯基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮
    Figure 03_image115
     2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-甲基-4-[[5-(4-哌
    Figure 03_image117
    -1-基苯基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮
    Figure 03_image119
     5-[5-[[1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-甲基-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮
    Figure 03_image121
     2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-2-噻吩基]甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-酮
    Figure 03_image123
     2-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-2-噻吩基]甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-酮
    Figure 03_image125
     6-[5-[[1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-甲基-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
    Figure 03_image127
     6-[5-[[1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-甲基-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮
    Figure 03_image129
     5-[5-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮
    Figure 03_image131
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-(4-甲基磺醯基苯基)苯基]四唑-5-酮
    Figure 03_image133
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-(4-哌
    Figure 03_image117
    -1-基苯基)苯基]四唑-5-酮
    Figure 03_image136
     5-[3-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-1-乙基-吡啶-2-酮
    Figure 03_image138
     6-[3-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
    Figure 03_image140
     6-[3-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮
    Figure 03_image142
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-(1-乙基吡唑-4-基)苯基]四唑-5-酮
    Figure 03_image144
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-甲基磺醯基苯基)苯基]四唑-5-酮
    Figure 03_image146
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-哌
    Figure 03_image117
    -1-基苯基)苯基]四唑-5-酮
    Figure 03_image148
     5-[4-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-1-乙基-吡啶-2-酮
    Figure 03_image150
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1,3-苯并二氧呃-5-基)苯基]四唑-5-酮
    Figure 03_image152
     6-[4-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
    Figure 03_image154
     6-[4-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]苯基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮
    Figure 03_image156
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1-乙基吡唑-4-基)苯基]四唑-5-酮
    Figure 03_image158
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-甲基-6-(4-甲基磺醯基苯基)-2-吡啶基]四唑-5-酮
    Figure 03_image160
     5-[6-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-5-甲基-2-吡啶基]-1-乙基-吡啶-2-酮
    Figure 03_image162
     6-[6-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-5-甲基-2-吡啶基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
    Figure 03_image164
     6-[6-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-5-甲基-2-吡啶基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮
    Figure 03_image166
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(4-甲基磺醯基苯基)苯基]甲基]四唑-5-酮
    Figure 03_image168
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(4-哌
    Figure 03_image117
    -1-基苯基)苯基]甲基]四唑-5-酮
    Figure 03_image171
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]苯基]甲基]四唑-5-酮
    Figure 03_image173
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(1,3-苯并二氧呃-5-基)苯基]甲基]四唑-5-酮
    Figure 03_image175
     6-[3-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]苯基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
    Figure 03_image177
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(1-乙基吡唑-4-基)苯基]甲基]四唑-5-酮
    Figure 03_image179
     6-[3-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]苯基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮
    Figure 03_image181
     5-[3-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]苯基]-1-乙基-吡啶-2-酮
    Figure 03_image183
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-甲基磺醯基苯基)-2-噻吩基]四唑-5-酮
    Figure 03_image185
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-哌
    Figure 03_image117
    -1-基苯基)-2-噻吩基]四唑-5-酮
    Figure 03_image187
     5-[5-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-3-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮
    Figure 03_image189
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-2-噻吩基]四唑-5-酮
    Figure 03_image191
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-2-噻吩基]四唑-5-酮
    Figure 03_image193
     6-[5-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-3-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
    Figure 03_image195
     6-[5-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-3-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮
    Figure 03_image197
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]四唑-5-酮
    Figure 03_image199
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(4-甲基磺醯基苯基)-2-噻吩基]甲基]四唑-5-酮
    Figure 03_image201
     5-[5-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮
    Figure 03_image203
     6-[5-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
    Figure 03_image205
     6-[5-[[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮
    Figure 03_image207
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]甲基]四唑-5-酮
    Figure 03_image209
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[5-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-3-吡啶基]四唑-5-酮
    Figure 03_image211
     6-[5-[4-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-側氧基-四唑-1-基]-3-吡啶基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
    Figure 03_image213
     5-[5-[[3-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-2-側氧基-咪唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮
    Figure 03_image215
     6-[5-[[3-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-2-側氧基-咪唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮
    Figure 03_image217
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-[[5-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]甲基]咪唑-2-酮
    Figure 03_image219
     1-[2-(胺甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-[[5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-噻吩基]甲基]咪唑-2-酮
    Figure 03_image221
     2-[(E)-2-(胺甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[4-(1,3-苯并二氧呃-5-基)-2-氟-苯基]-1,2,4-三唑-3-酮
    Figure 03_image223
     2-[(E)-2-(胺甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[4-(2,1,3-苯并
    Figure 03_image225
    二唑-5-基)-2-氟-苯基]-1,2,4-三唑-3-酮
    Figure 03_image227
     6-[4-[1-[(E)-2-(胺甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]-3-氟-苯基]-8-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮；或
    Figure 03_image229
     2-[(E)-2-(胺甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[2-氟-4-(6-
    Figure 03_image231
    啉-3-吡啶基)苯基]-1,2,4-三唑-3-酮。
  42. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  43. 一種治療有效量的如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備抑制哺乳動物中之血管黏附蛋白-1 (VAP-1)的藥物。
  44. 一種治療有效量的如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或治療有效量的如請求項42之醫藥組成物之用途，其係用於製備治療由VAP-1介導之疾病的藥物。
  45. 如請求項44之用途，其中由VAP-1介導之該疾病係選自由下列所組成之群組：脂質病症、脂蛋白病症、由累積脂質且特別是三酸甘油酯累積及隨後的促纖維化途徑活化引起之器官慢性脂肪及纖維變性導致的病況或疾病、第I型或第II型糖尿病、第I型及第II型糖尿病之臨床併發症、慢性肝內膽汁淤積症、肝外膽汁淤積症、肝纖維化、急性肝內膽汁淤積症、由不當膽汁組成引起的阻塞性或慢性發炎性病症、因膳食脂肪及脂溶性膳食維生素攝取減少的胃腸道病況、發炎性腸病、肥胖、代謝症候群、異常血脂症、糖尿病、及身體質量指數異常高之綜合病況、胞內細菌或寄生原生動物之持續性感染、非惡性過度增生性病症、惡性過度增生性病症、結腸腺癌及肝細胞癌、肝脂肪變性或相關症候群、B型肝炎感染、C型肝炎感染、與酒精誘導之肝硬化或病毒媒肝炎形式相關之膽汁淤積及纖維化作用、慢性肝病或手術肝切除造成的肝衰竭或肝功能障礙、急性心肌梗塞、急性中風、作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化之終點發生的血栓、骨關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、及腦梗塞、單獨或其任何組合。
  46. 一種製備式1a之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法：
    Figure 03_image006
    ［式1a］ ，其中： (i)    X係N，且Y係N或CR 2’；或 (ii)   X係CR 3，且Y係N或CR 2；或 (iii)  X及Y兩者皆係N； R 1係氫或氟基； R 2係氫、C 1-3烷基、鹵素、苯基、或苄基； R 2’係C 1-3烷基、鹵素、苯基、或苄基； R 3係氫、C 1-3烷基、或苯基； n係0或1； A’係C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中該雜芳基具有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員；且 R'係選自由C 1-3烷基、鹵素、及-R所組成之群組； R係經取代或未經取代之環狀環，其可選地含有1至5個獨立地選自O、N、及S之雜原子環成員，且該環狀環係芳族或非芳族； 該方法包含： (a)使式2之化合物：
    Figure 03_image008
    ［式2］ 其中PG係胺保護基； 與式3之化合物反應： Z-R’［式3］ 其中Z係-B(OH) 2、B(C 1-3烷氧基) 2、或
    Figure 03_image010
    ； 以獲得式1aa之化合物：
    Figure 03_image012
    ［式1aa］； 及 (b)在反應條件下自該式1aa之化合物移除PG，以獲得該式1a之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  47. 如請求項46之方法，其中X係N，Y係CR 2’，且n係1；且該式2之化合物係藉由以下獲得： (a)使式4之化合物：
    Figure 03_image078
    ［式4］； 與式5之化合物反應：
    Figure 03_image080
    ［式5］； 以獲得式6之化合物：
    Figure 03_image082
    ［式6］；及 (b)使該式6之化合物與式11之化合物：
    Figure 03_image084
    ［式11］或 與式12之化合物反應：
    Figure 03_image086
    ［式12］； 其中Q係鹵素； 其係在反應條件下進行，以獲得該式2之化合物。
  48. 如請求項46之方法，其中X及Y兩者皆係N；且該式2之化合物係藉由以下獲得： (a)使式7之化合物：
    Figure 03_image088
    ［式7］； 與三甲基矽基疊氮化物在環化條件下反應，以獲得式8之化合物：
    Figure 03_image090
    ［式8］；及 (b)使該式8之化合物與式11之化合物：
    Figure 03_image092
    ［式11］或 與式12之化合物反應：
    Figure 03_image094
    ［式12］； 其中Q係鹵素； 其係在反應條件下進行，以獲得該式2之化合物。
  49. 如請求項46之方法，其中X係CH，Y係CH，且n係1；且該式2之化合物係藉由以下獲得： 使式9之化合物：
    Figure 03_image075
    ［式9］ 與式11之化合物：
    Figure 03_image097
    ［式11］或 與式12之化合物反應：
    Figure 03_image099
    ［式12］； 其中Q係鹵素； 其係在反應條件下進行，以獲得該式2之化合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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