KR20230173675A - 트리아졸론, 테트라졸론, 및 이미다졸론, 또는 그의 염, 및 그를 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

트리아졸론, 테트라졸론, 및 이미다졸론, 또는 그의 염, 및 그를 포함하는 제약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 기술은 트리아졸론, 테트라졸론 및 이미다졸론 또는 이의 제약상 허용되는 염, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 제약 조성물 및 이의 용도를 제공한다. 트리아졸론, 테트라졸론 및 이미다졸론 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 VAP-1에 대한 억제 활성을 나타내므로, 예를 들어 비알코올성 간지방증(NASH)의 치료 및 예방에 유용하게 적용될 수 있다.

Description

트리아졸론, 테트라졸론, 및 이미다졸론, 또는 그의 염, 및 그를 포함하는 제약 조성물
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2021년 4월 22일에 출원된 대한민국 특허출원 제10-2021-0052441호의 우선권의 이익을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 기술은 혈관 부착 단백질(VAP-1) 억제 활성을 갖는 트리아졸론, 테트라졸론 및 이미다졸론 또는 이의 제약상 허용되는 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 제약 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
혈관 부착 단백질-1(VAP-1)은 인간 혈장에 풍부하게 존재하는 세미카르바지드-민감성 아민 옥시다제(SSAO)이다. VAP-1은 짧은 세포질 꼬리, 단일 막관통(transmembrane) 도메인 및 활성 중심을 포함하는 크고 높은 글리코실화를 갖는 세포외 도메인을 포함하는 외부 효소이다. 또한, VAP-1은 내피에서 막-결합된 형태로서 존재할 뿐만 아니라 혈청에서 가용성 형태(가용성 VAP-1, sVAP-1)로서 존재한다. 이 형태는 막-결합된 VAP-1로부터 절단된 생성물인 것으로 나타났으며 조직-결합된 형태와 유사한 특성을 갖는 것으로 보인다. 또한 VAP-1은 내피세포 내 세포내 과립에 정상적으로 저장되지만, 염증 자극에 반응하여 염증 반응이 일어날 때 세포막으로 전이되어 그의 발현이 상향 조절되어 정상 조직에서보다 염증 조직에서 더 강하게 발현된다고 보고되었다.
VAP-1에 대한 기질은 내인성 메틸아민 및 아미노아세톤뿐만 아니라 티라민 및 벤질아민과 같은 일부 생체이물(xenobiotic) 아민을 포함한다.
VAP-1에는 두 가지 생리학적 기능이 있다: 첫 번째는 이 섹션의 앞부분에서 언급한 아민 옥시다제 활성이고 두 번째는 세포 접착 활성이다. 이들 두 가지 활성으로 인해, VAP-1은 염증 부위에서 백혈구에 대한 접착 단백질로서 작용하므로 염증 세포의 누출에 핵심적인 역할을 하는 것으로 나타났다(문헌[Trends Immunol. (2001) 22: 211]). VAP-1 결핍 형질전환 마우스는 건강하고, 정상적으로 발달하고, 번식력이 있고, 표현형이 정상이지만, 다양한 염증 자극에 반응하여 유발되는 염증 반응의 현저한 감소를 나타낸다(문헌[Immunity. (2005) 22: 105]).
또한, 인간 질병(예: 카라기난-유발 발 염증, 옥사졸론-유발 대장염, 리포다당류-유발 폐 염증, 콜라겐-유발 관절염, 내독소-유발 포도막염)의 여러 동물 모델에서 항체 또는 소분자의 사용에 의한 VAP-1의 억제 활성은 백혈구의 롤링, 부착, 누출을 방지하고, 염증성 사이토카인 및 케모카인의 수준을 감소시켜 질병의 중증도를 감소시키는 것으로 나타났다(문헌[Eur J Immunol. (2005) 35: 3119]; 문헌[J Pharmacol Exp Ther. (2005) 315: 553]; 문헌[Annu Rep Med Chem. (2007) 42: 229]; 문헌[FASEB J. (2008) 22: 1094]). 염증은 감염이나 자극에 대한 면역체계의 첫 번째 반응으로, 이러한 과정에서 백혈구가 순환을 통해 조직으로 이동하는 것이 중요한 단계이다. 백혈구는 먼저 부착 단백질에 결합한 다음 혈관벽을 통과하기 시작하기 전에 내피에 부착된다. VAP-1은 간 정현파 내피 세포(HSEC), 평활근 세포 및 지방세포뿐만 아니라 림프기관의 높은 내피세정맥과 같은 내피세정맥(HEV)에서 고도로 발현된다. 내피 세포의 세포 표면에서 VAP-1 발현은 엄격하게 조절되며 염증 동안 증가된다. VAP-1은 기질에 존재할 때 NF-κB를 활성화하고, NF-κB는 HSEC 내에서 활성화되는 한편 다른 접착 분자인 E-셀렉틴과 케모카인 IL-8은 생체 외에서 상향 조절된다. 이는 VAP-1이 염증 반응 조절의 핵심 인자일 수 있음을 시사하며, 따라서 VAP-1 억제제가 광범위한 인간 질병에서 효과적인 항염증제일 가능성이 있는 것으로 보인다.
비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 조직학적으로 단순 지방증, 비알코올성 간지방증(NASH) 및 간경변증을 포함한다. 이들 중에서, 단순 지방증(비알코올성 지방간, NAFL)과는 달리, NASH는 간경화증 및 간암(간세포암)으로 진행될 가능성이 있을 수 있다. NASH에서 인슐린 저항성은 산화 스트레스, 염증 캐스케이드 및 섬유증과 함께 질병의 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. NAFLD 환자에서는, sVAP-1 수준이 상승되는 것으로 나타났으며, VAP-1 녹아웃(K/O) 마우스에서는, 사염화탄소-유발된 간 섬유화가 야생형 동물에 비해 감소되었다. 또한, VAP-1 항체 투여 후 VAP-1 억제에 의한 간 섬유화 개선이 조직학적 변화에 의해 확인되었다(문헌[J Clin Invest (2015) 125: 501]). 따라서, VAP-1은 임상 연구 및 질병의 동물 모델에서 NASH와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 사염화탄소-유발 동물모델에서 VAP-1의 억제 활성은 간 섬유화에서 관찰되는 T 세포, B 세포, NKT 세포, 및 NK 세포와 같은 백혈구 침윤 감소에 기인한 것으로 보이며, VAP-1 억제제는 섬유성 질환 치료 가능성을 갖고 있다.
따라서, VAP-1을 억제하는 물질은 각종 염증성 질환 및 섬유성 질환의 예방 및 치료에 적용될 수 있다.
본원에 기술된 3-플루오로알릴아민 또는 3,3-디플루오로알릴아민기를 갖는 트리아졸론, 테트라졸론 및 이미다졸론, 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 VAP-1에 대한 억제 활성을 나타낸다. 따라서, 트리아졸론, 테트라졸론 및 이미다졸론 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 다양한 VAP-1 매개 질환, 예를 들어 비알코올성 간지방증(NASH)의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 기술은 트리아졸론, 테트라졸론 및 이미다졸론 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 이들의 제조방법, 이를 포함하는 제약 조성물 및 이들의 용도를 제공한다.
본 기술의 일 양태에 따르면, 트리아졸론, 테트라졸론, 또는 이미다졸론 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 기술의 일 양태에 따르면, 트리아졸론, 테트라졸론, 또는 이미다졸론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이 제공된다.
본 기술의 다른 양태에 따르면, 트리아졸론, 테트라졸론, 또는 이미다졸론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 기술의 다른 양태에 따르면, 트리아졸론, 테트라졸론, 또는 이미다졸론 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.
본 기술의 다른 양태에 따르면, 혈관 부착 단백질-1 억제용 약제의 제조에 있어서 트리아졸론, 테트라졸론 또는 이미다졸론 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 기술에 의해 3-플루오로알릴아민 또는 3,3-디플루오로알릴아민기를 갖는 트리아졸론, 테트라졸론 및 이미다졸론 또는 이들의
제약상 허용되는 염은 VAP-1에 대한 억제 활성을 나타냄이 밝혀졌다. 따라서, 본 기술에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염은 VAP-1 매개되는 다양한 질병, 예를 들어 비알코올성 간지방증(NASH)의 치료 및 예방에 유용하게 적용될 수 있다.
화학식 1의 화합물:
(화학식 1)
또는 이의 입체 이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며;
상기 식에서,
(i) X는 N이고, Y는 N 또는 CR2'이고; 또는
(ii) X는 CR3이고, Y는 N 또는 CR2이고; 또는
(iii) X와 Y는 둘 다 N이고;
R1은 수소 또는 플루오로이고;
R2는 수소, C1-3 알킬, 할로겐, 페닐 또는 벤질이고;
R2'는 C1-3 알킬, 할로겐, 페닐, 또는 벤질이고;
R3는 수소, C1-3 알킬 또는 페닐이고;
n은 0 또는 1이고;
A는 C6-C10 아릴기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 가지며; 상기 아릴기 또는 상기 헤테로아릴기는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 선택적으로 포함하는 치환 또는 비치환 사이클릭 고리이고, 사이클릭 고리는 방향족 또는 비방향족이다.
다른 양태에서, 표 1의 화합물이 본원에 제공된다. 다른 양태에서, 표 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진 제약 조성물이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진, 혈관 부착 단백질(VAP-1)을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 필요로 하는 대상체에서 NASH를 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량, 또는 본원에 개시된 제약 조성물의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 이루어지는 방법이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, NASH 치료용 약제의 제조를 위한, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
다른 양태에서, NASH 치료에 사용하기 위한, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, NASH를 치료하는데 사용하기 위한 본원에 개시된 조성물이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, VAP-1 억제에 사용하기 위한, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, VAP-1 억제에 사용하기 위한 본원에 개시된 조성물이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 필요로 하는 대상체에서 VAP-1에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량, 또는 본원에 개시된 제약 조성물의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 이루어지는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, VAP-1에 의해 매개되는 질환은 지질 이상, 리포단백질 이상, 축적된 지질 및 특히 트리글리세라이드 축적 및 전섬유화(profibrotic) 경로의 후속 활성화로 인한 장기의 만성 지방 및 섬유화 변성으로 인한 병태 및 질환, 제1형 또는 제2형 당뇨병, 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증, 만성 간내 담즙울체성 질환, 간외 담즙울체성 질환, 간섬유증, 급성 간내 담즙울체성 질환, 부적절한 담즙 조성으로 인해 발생하는 폐쇄성 또는 만성 염증성 질환, 식이 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 저하된 위장 상태, 염증성 장질환, 비만, 대사 증후군, 이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태, 세포내 세균 또는 기생 원생동물에 의한 지속 감염, 비악성 과잉증식성 질환, 악성 과잉증식성 질환, 결장선암 및 간세포암, 간지방증 또는 관련 증후군, B형 간염 감염증, C형 간염 감염증, 알코올성 간경화증 또는 바이러스 매개 형태의 간염과 연관된 담즙울체성 및 섬유화 영향, 만성 간질환 또는 외과적 간절제술의 결과로 나타나는 간부전 또는 간기능 부전, 급성 심근경색, 급성 뇌졸중, 만성 폐쇄성 아테롬성 동맥경화증의 종점으로서 발병하는 혈전증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 건선 및 뇌경색으로 이루어진 군으로부터 개벌적으로 선택되거나 이들의 임의의 조합이다.
다른 양태에서, 화학식 1a의 화합물:
(화학식 1a)
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 식에서
(i) X는 N이고, Y는 N 또는 CR2'이고; 또는
(ii) X는 CR3이고, Y는 N 또는 CR2이고; 또는
(iii) X와 Y는 둘 다 N이고;
R1은 수소 또는 플루오로이고;
R2는 수소, C1-3 알킬, 할로겐, 페닐 또는 벤질이고;
R2'는 C1-3 알킬, 할로겐, 페닐, 또는 벤질이고;
R3는 수소, C1-3 알킬 또는 페닐이고;
n은 0 또는 1이고;
A'는 C6-C10 아릴기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 가지며;
R'는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군에서 선택되며;
R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 선택적으로 포함하는 치환 또는 비치환 사이클릭 고리이고, 사이클릭 고리는 방향족 또는 비방향족이고;
상기 방법은
(a) 화학식 2의 화합물:
(화학식 2)
- 상기 식에서 PG는 아미노 보호기임 -을
화학식 3의 화합물:
Z-R' (화학식 3)
- 상기 식에서 Z는 -B(OH)2, -B(C1-3알콕시)2, 또는 임 -과 반응시켜
화학식 1aa의 화합물을 얻는 단계:
(화학식 1aa);
및
(b) 반응 조건 하에 화학식 1aa의 화합물로부터 PG를 제거하여 화학식 1a의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 얻는 단계를 포함한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 단수 형태("a", "an", 및 "the")는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다는 것에 주목한다. 청구범위가 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성될 수 있음을 또한 주목한다. 이와 같이, 이러한 설명은 청구범위 요소의 설명 또는 "부정적" 제한의 사용과 관련하여, "오로지", "단독" 등과 같은 배타적 용어의 사용을 위한 선행 근거로서의 역할을 하는 것으로 의도된다.
본원에 사용되는 용어 "포함하는" 또는 "포함하다"는 조성물 및 방법이 언급된 요소를 포함하지만 다른 요소를 배제하지 않음을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에 정의된 요소로 "본질적으로 ~로 이루어진" 조성물 또는 방법은 청구된 기술의 기본 및 신규 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 물질 또는 단계를 배제하지 않을 것이다. "~로 이루어진"은 다른 성분의 미량 원소 이상 및 실질적인 방법 단계를 배제하는 것을 의미할 것이다. 이러한 이행 용어(transition term) 각각에 의해 정의된 실시형태는 본 기술의 범위 내에 있다. 일 실시형태가 이들 용어 중 하나에 의해 정의될 때(예를 들어, "포함하는"), 본 발명은 또한 상기 실시형태에 대해 "본질적으로 ~로 이루어진" 및 "~로 이루어진"과 같은 대안적 실시형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
"실질적으로" 또는 "본질적으로"는 거의 전체적으로 또는 완전히, 예를 들어, 일부 주어진 양의 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "약"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 이것이 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 당업자에게 명확하지 않은 용어의 사용이 있는 경우, 그것이 사용되는 문맥에서 "약"은 특정 용어의 10% 플러스 또는 마이너스까지를 의미할 것이다.
특정 범위는 용어 "약"이 선행하는 수치 값으로 본원에 제시된다. 용어 "약"은 본원에서 이 용어가 선행하는 정확한 수뿐만 아니라, 이 용어가 선행하는 숫자에 가깝거나 근사치인 숫자에 대한 문자 지원을 제공하기 위해 사용된다. 숫자가 구체적으로 언급된 숫자에 가깝거나 근사치인지의 여부를 결정하는데 있어서, 언급되지 않은 숫자에 가깝거나 근사치인 숫자는 제시된 문맥에서 구체적으로 언급된 숫자의 실질적으로 동등함을 제공하는 숫자일 수 있다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 해당 범위의 상한과 하한 사이의 하한 단위의 10분의 1까지의 각 중간 값, 및 해당 언급된 범위의 임의의 다른 언급된 값 또는 중간 값이 본 기술 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이러한 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있으며 또한 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 제외된 한계에 따라 본 기술 내에 포함된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 포함된 한계 중 어느 하나 또는 둘 다를 제외한 범위도 본 기술에 포함된다.
일반적으로, "치환된"은 그 안에 포함된 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 비수소 또는 비탄소 원자에 대한 결합으로 대체된 유기기(예를 들어, 알킬기)를 지칭한다. 치환된 기는 또한 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에 대한 하나 이상의 결합이 헤테로원자에 대한 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 하나 이상의 결합으로 대체된 기를 포함한다. 본 개시내용은 예를 들어, "치환된 알킬"이 임의로 하나 이상의 알켄 및/또는 알킨을 포함하는 실시형태를 포함하는 것으로 이해된다. 달리 명시되지 않는 한, 치환된 기는 하나 이상의 치환기로 치환될 것이다. 일부 실시형태에서, 치환된 기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 치환된다. 치환기의 예는 할로겐(즉, F, Cl, Br 및 I); 하이드록실기; 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴알콕시기; 아릴기; 헤테로아릴기; 사이클로알킬기; 헤테로사이클릴기; 카르보닐(옥소); 카르복실; 에스테르; 카바메이트; 우레탄; 우레아; 옥심; 하이드록실아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; 티올; 설파이드; 설폭사이드; 설폰; 설포닐; 설폰아미드; 아민; N-옥사이드; 하이드라진; 하이드라지드; 하이드라존; 아지드; 아미드; 우레아; 아미딘; 구아니딘; 에나민; 이미드; 아이소시아네이트; 아이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 이민; 니트로기; 니트릴(즉, CN); 등을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "선택적으로 치환된" 기는 치환 또는 비치환된 기를 지칭한다. 따라서, "선택적으로 치환된" 및 "치환 또는 비치환된"은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
치환된 사이클릭, 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로아릴기와 같은 치환된 고리기는 또한 수소 원자에 대한 결합이 탄소 원자에 대한 결합으로 대체된 고리 및 융합 고리계를 포함한다. 따라서, 치환된 사이클릭, 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로아릴기는 또한 하기에 정의된 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클릭 고리"는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 비방향족 고리를 지칭한다. 예시적인 헤테로원자는 N, O, S 또는 B를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 사이클릭 고리는 선택적으로 O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이클릭 고리는 선택적으로 O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이클릭 고리는 선택적으로 O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 포함한다. 사이클릭 고리는 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 기를 포함한다.
본원에 사용되는 "아릴기"는 헤테로원자를 포함하지 않는 환상 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴기는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 폴리사이클릭 고리계를 포함한다. 따라서, 아릴기는 페닐, 아줄레닐, 헵탈레닐, 비페닐레닐, 인다세닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 트리페닐레닐, 피레닐, 나프타세닐, 크리세닐, 비페닐, 안트라세닐, 인데닐, 인다닐, 펜탈레닐 및 나프틸기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 6 내지 14개의 탄소를 함유하고, 다른 실시형태에서, 기의 고리 부분에 6 내지 12개 또는 심지어 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 어구 "아릴기"가 융합 고리, 예컨대 융합 방향족-지방족 고리계(예를 들어, 벤조디옥솔, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등)를 포함하는 기를 포함하지만, 고리 구성원 중 하나에 결합된 알킬 또는 할로기와 같은 다른 기를 갖는 아릴기를 포함하지 않는다. 오히려, 톨릴과 같은 기는 치환된 아릴기로 지칭된다. 대표적인 치환된 아릴기는 일치환되거나 2회 이상 치환될 수 있다. 예를 들어, 일치환된 아릴기는 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환된 페닐 또는 나프틸기를 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 이는 상기 열거된 것과 같은 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "사이클로알킬기"는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸기를 포함하지만 이에 한정되지 않는 환상 알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 3 내지 8개의 탄소 고리 구성원을 갖는 반면에, 다른 실시형태에서 고리 탄소 원자의 수는 3 내지 5, 3 내지 6, 또는 3 내지 7의 범위이다. 사이클로알킬기는 모노-, 비사이클릭 및 폴리사이클릭 고리계, 예를 들어 하기에 기재된 바와 같은 가교 사이클로알킬기 및 예를 들어, 데칼리닐 등이지만 이에 한정되지 않는 융합 고리를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리사이클릭 사이클로알킬기는 3개의 고리를 갖는다. 치환된 사이클로알킬기는 상기에 정의된 바와 같은 비수소 및 비탄소기로 1회 이상 치환될 수 있다. 그러나, 치환된 사이클로알킬기는 또한 상기에 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 치환된 고리를 포함한다. 대표적인 치환된 사이클로알킬기는 일치환되거나 2회 이상 치환될 수 있으며, 예를 들어 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5- 또는 2,6-이치환된 사이클로헥실기이지만 이에 한정되지 않으며, 이는 상기 열거된 것과 같은 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 하나 이상의 알켄 결합을 갖지만, 방향족은 아니다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 고리는 스피로사이클로알킬일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클릭 기"는 3개 이상의 고리 구성원을 함유하는 방향족(헤테로아릴이라고도 함) 및 비방향족 고리 화합물을 포함하며, 그 중 하나 이상은 N, O, S 또는 B와 같지만 이에 제한되지 않는 헤테로원자이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릭 기는 3 내지 20개의 고리 구성원을 포함하는 반면, 다른 이러한 기는 3 내지 6개, 3 내지 10개, 3 내지 12개, 또는 3 내지 15개의 고리 구성원을 갖는다. 헤테로사이클릭 기는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릭 기는 3 내지 12개의 고리 구성원을 갖는 비방향족 고리이고, 이 중 1 내지 5개는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자이다. 헤테로사이클릭 기는 불포화, 부분 포화 및 포화 고리 시스템, 예를 들어 이미다졸릴, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐 기를 포함한다. 어구 "헤테로사이클릭 기"는 예를 들어, 벤조트리아졸릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 및 벤조[1,3]디옥솔릴과 같은 융합 방향족 및 비방향족 기를 포함하는 것을 포함하는 융합 고리 종을 포함한다. 어구는 또한 예를 들어, 퀴누클리딜이지만 이에 한정되지 않는 헤테로원자를 포함하는 가교 폴리사이클릭 고리계를 포함한다. 그러나, 어구는 고리 구성원 중 하나에 결합된 알킬, 옥소 또는 할로기와 같은 다른 기를 갖는 헤테로사이클릭 기를 포함하지 않는다. 오히려, 이들은 "치환된 헤테로사이클릭 기"로 지칭된다. 헤테로사이클릭 기는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 아이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥사티안, 디옥실, 디티아닐, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로디티이닐, 디하이드로디티오닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜, 인돌릴, 인돌리닐, 아이소인돌릴, 아자인돌릴 (피롤로피리딜), 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤조디티이닐, 벤즈옥사티이닐, 벤조티아지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜 (아자벤즈이미다졸릴), 트리아졸로피리딜, 아이속사졸로피리딜, 푸리닐, 잔티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 티아나프탈레닐, 디하이드로벤조티아지닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로인돌릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로벤조트리아졸릴, 테트라하이드로피롤로피리딜, 테트라하이드로피라졸로피리딜, 테트라하이드로이미다조피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리딜 및 테트라하이드로퀴놀리닐기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릭 기는 일치환되거나 2회 이상 치환될 수 있으며, 예를 들어 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환된 피리딜 또는 피페라지닐기이지만 이에 한정되지 않거나, 상기 열거된 것과 같은 다양한 치환기로 이치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴기"는 5개 이상의 고리 구성원을 함유하는 방향족 고리 화합물을 지칭하며, 그 중 하나 이상은 N, O, S 또는 B와 같지만 이에 제한되지 않는 헤테로원자이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 헤테로원자는 N, O 또는 S로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 1 내지 4개의 헤테로원자는 N, O 또는 S로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 1 내지 5개의 헤테로원자는 N, O 또는 S로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5 내지 14개의 고리 구성원을 포함하는 반면, 다른 이러한 기는 5 내지 6개, 5 내지 9개, 5 내지 10개, 6 내지 9개, 6 내지 10개 또는 6 내지 14개의 고리 구성원을 갖는다. 예를 들어, 5-원 헤테로아릴기는 5개의 고리 구성원을 갖고; 6-원 헤테로아릴기는 6개의 고리 구성원을 가지며; 9-원 헤테로아릴기는 9개의 고리 구성원(예를 들어, 벤조티오펜이지만 이에 한정되지 않음)을 갖는다. 헤테로아릴기는 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐 피리미디닐, 피라지닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 아자인돌릴 (피롤로피리딜), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜 (아자벤즈이미다졸릴), 피라졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리딜, 아이속사졸로피리딜, 티아나프탈레닐, 푸리닐, 잔티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐기와 같은 기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 어구 "헤테로아릴기"는 인돌릴 및 2,3-디하이드로 인돌릴과 같은 융합 고리 화합물을 포함하지만, 상기 어구는 알킬기와 같은 고리 구성원 중 하나에 결합된 다른 기를 갖는 헤테로아릴기를 포함하지 않는다. 오히려, 이러한 치환을 갖는 헤테로아릴기는 "치환된 헤테로아릴기"로 지칭된다 대표적인 치환된 헤테로아릴기는 상기 열거된 것과 같은 다양한 치환기로 1회 이상 치환될 수 있다. 아졸릴기는 질소 원자, 및 고리의 일부로서 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 다른 원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴기이다. 아졸릴기는 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 펜타졸, 옥사졸, 아이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아졸, 아이소티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸 및 1,3,4-티아디아졸을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼 둘 다를 포함하는 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬은 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 1 내지 12개의 탄소, 1 내지 8개의 탄소, 1 내지 6개의 탄소, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소를 갖는 지방족 탄화수소를 지칭하며, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 아이소프로필, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 아이소펜틸 등을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH로 정의된다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시"는 본원에 특별히 정의되지 않는 한, 하이드록실기의 수소 원자를 알킬로 치환함으로써 형성된 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, C1-6 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, 아이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 네오펜틸옥시, 아이소펜틸옥시 등을 포함한다.
또한, 용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 지칭한다.
또한, 용어 "아미노"는 -NH2로 정의되고, 용어 "알킬아미노"는 모노- 또는 디-알킬 치환된 아미노를 지칭한다. 예를 들어, C1-6 알킬아미노는 모노- 또는 디-C1-6 알킬 치환된 아미노를 포함한다. 일부 실시형태에서, 디-알킬 치환된 아미노의 각각의 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다.
또한, 용어 "알킬티오"는 -SR(여기서, R은 알킬임)로 정의되며, 용어 "시아노"는 -CN으로 정의된다.
"알킬설포닐"은 기 -S(O)2R을 지칭하며, 여기서 R은 알킬이다.
당업자는 본 기술의 화합물이 호변 이성질 현상, 형태 이성질 현상, 기하 이성질 현상 및/또는 광학 이성질 현상을 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서 및 청구범위 내의 화학식 도면이 가능한 호변 이성질체, 형태 이성질체, 광학 이성질체 또는 기하 이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있기 때문에, 본 기술은 본원에 기재된 하나 이상의 유용성을 갖는 화합물의 임의의 호변 이성질체, 형태 이성질체, 및/또는 광학 이성질체 형태뿐만 아니라, 이들의 다양하고 상이한 형태의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
당업자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 매우 다양한 작용기 및 기타 구조가 호변 이성질 현상을 나타낼 수 있으며, 본원에 기재된 화합물의 모든 호변 이성질체는 본 기술의 범위 내에 있다.
"광학 이성질체"로도 알려진 화합물의 입체 이성질체는 특정 입체화학이 명시적으로 표시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄형, 부분입체 이성질체 및 라세미체를 포함한다. 따라서, 본 기술에서 사용되는 화합물은 묘사로부터 명백한 바와 같이 임의의 또는 모든 입체 원자에서 농축되거나 분해된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미체 및 부분입체 이성질체 혼합물 둘 다뿐만 아니라, 개별 광학 이성질체는 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 파트너가 실질적으로 없도록 단리되거나 합성될 수 있으며, 이들은 모두 본 기술의 범위 내에 있다.
"제약상 허용되는"은 생물학적으로 또는 그 외에 바람직하지 않은 물질이 아닌 물질을 의미하며, 예를 들어 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키지 않거나 그것이 함유된 조성물의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 환자에게 투여되는 제약 조성물에 혼입될 수 있다. "제약상 허용되는"이라는 용어는 제약 담체 또는 부형제를 지칭하는 데 사용되는 경우, 담체 또는 부형제가 독성 및 제조 시험의 필요한 기준을 충족시켰거나, 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)이 준비한 비활성 성분 가이드(Inactive Ingredient Guide)에 포함되어 있음을 암시한다.
일반적으로, 보호될 수 있는 특정 부분(예컨대, 하이드록시, 아민, 카르보닐 등)에 대한 언급은 본 발명의 일부 실시형태의 보호된 기를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본원에 포함된 -OH 부분은 또한 -OP를 포함하며, 여기서 P는 보호기이다. 본원에 기술된 아민 보호기와 같은 본원에 언급된 보호기는 당업자에 의해 선택될 수 있고, 당업계에 제시된 기 및 전략, 예를 들어 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]; 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Greene's protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons (2006)]; 문헌[L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)]; 및 문헌[L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), and subsequent editions thereof.]에 기재된 것들을 포함할 수 있다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 그러한 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물(인간을 포함함)을 지칭한다. "대상체" 및 "환자"는 달리 명시되지 않는 한, 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본원에 기재된 방법은 인간 치료 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
용어 "치료 유효량" 및 "유효량"은 상호교환적으로 사용되며, 하나 이상의 용량으로 이러한 치료를 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간)에게 투여될 때 하기에 정의된 바와 같은 치료를 행하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 환자, 치료되는 질환, 환자의 체중 및/또는 연령, 질환의 중증도, 또는 자격을 갖춘 처방자 또는 간병인에 의해 결정된 투여 방법에 따라 달라질 것이다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 (i) 질환의 발병을 지연시키는 것, 즉, 질환의 임상 증상이 발병하지 않게 하거나 이의 발병을 지연시키는 것; (ii) 질환을 억제하는 것, 즉, 임상 증상의 발병을 정지시키는 것; 및/또는 (iii) 질환을 완화하는 것, 즉, 임상 증상 또는 이의 중증도의 퇴행을 유발하는 것의 목적으로 본원에 개시된 화합물을 투여하는 것을 의미한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 과학 기술 용어는 본 기술이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 기술의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 대표적인 예시적인 방법 및 물질이 본원에 기재되어 있다.
본 기술은 VAP-1에 대한 억제 활성을 갖는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 즉 화학식 1의 화합물을 제공한다:
(화학식 1)
상기 식에서,
(i) X는 N이고, Y는 N 또는 CR2'이고; 또는
(ii) X는 CR3이고, Y는 N 또는 CR2이고; 또는
(iii) X와 Y는 둘 다 N이고;
R1은 수소 또는 플루오로이고;
R2는 수소, C1-3 알킬, 할로겐, 페닐 또는 벤질이고;
R2'는 C1-3 알킬, 할로겐, 페닐, 또는 벤질이고;
R3는 수소, C1-3 알킬 또는 페닐이고;
n은 0 또는 1이고;
A는 C6-C10 아릴기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 가지며; 상기 아릴기 또는 상기 헤테로아릴기는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 선택적으로 포함하는 치환 또는 비치환 사이클릭 고리이고, 사이클릭 고리는 방향족 또는 비방향족이다.
일부 실시형태에서, X는 N이고, Y는 N 또는 CR2'이다. 일부 실시형태에서, X는 CR3이고, Y는 N 또는 CR2이다. 일부 실시형태에서, X 및 Y는 모두 N이다. 일부 실시형태에서, X는 N이고, Y는 CR2'이다. 일부 실시형태에서, X는 CR3이고, Y는 N이다. 일부 실시형태에서, X는 CR3이고, Y는 CR2이다.
다른 양태에서, 화학식 15의 화합물:
(화학식 15)
또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며,
상기 식에서,
R1은 수소 또는 플루오로이고;
R2'는 C1-3 알킬, 할로겐, 페닐, 또는 벤질이고;
n은 0 또는 1이고;
A는 C6-C10 아릴기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 가지며; 상기 아릴기 또는 상기 헤테로아릴기는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 선택적으로 포함하는 치환 또는 비치환 사이클릭 고리이고, 사이클릭 고리는 방향족 또는 비방향족이다.
다른 양태에서, 화학식 16의 화합물:
(화학식 16)
또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며,
상기 식에서,
R1은 수소 또는 플루오로이고;
n은 0 또는 1이며;
A는 C6-C10 아릴기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 가지며; 상기 아릴기 또는 상기 헤테로아릴기는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 선택적으로 포함하는 치환 또는 비치환 사이클릭 고리이고, 사이클릭 고리는 방향족 또는 비방향족이다.
다른 양태에서, 화학식 17의 화합물:
(화학식 17)
또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며,
상기 식에서,
R1은 수소 또는 플루오로이고;
n은 0 또는 1이고;
A는 C6-C10 아릴기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 가지며; 상기 아릴기 또는 상기 헤테로아릴기는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 선택적으로 포함하는 치환 또는 비치환 사이클릭 고리이고, 사이클릭 고리는 방향족 또는 비방향족이다.
일부 실시형태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴기이다.
일부 실시형태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; 여기서 R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈옥사디아졸릴, 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐 및 트리아졸로[1,5-a]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 고리이고; 상기 사이클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기이고, 여기서 헤테로아릴기는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는 티오페닐 또는 피리디닐이고, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 티오페닐이다.
일부 실시형태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 티오페닐이고, 여기서 R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐, 또는 트리아졸로[1,5-a]피리디닐이며; R은 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 티오페닐이고, 여기서 R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 또는 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐이며; R은 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 티오페닐이고, 여기서 R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 또는 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐이며; R은 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 티오페닐이고, 여기서 R은 페닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 또는 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐이며; R은 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 티오페닐이고, 여기서 R은 페닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 또는 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐이며; R은 C1-6 알킬 및 C1-6 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 티오페닐이고, 여기서 R은 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 또는 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐이며; R은 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 티오페닐이고, 여기서 R은 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 또는 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐이며; R은 C1-6 알킬로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 피리디닐이다.
일부 실시형태에서, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 피리디닐이고; 여기서 R은 페닐, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 또는 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 고리이고; 여기서 상기 사이클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖고, C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 치환 또는 비치환된 비-방향족 3- 내지 12-원 헤테로사이클릭이다. 일부 실시형태에서, R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖고, C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 비-방향족 3- 내지 12-원 헤테로사이클릭이다.
일부 실시형태에서, R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈옥사디아졸릴, 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐 및 트리아졸로[1,5-a]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 고리이고; 상기 사이클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐 및 트리아졸로[1,5-a]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 고리이고; 상기 사이클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈옥사디아졸릴, 및 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 고리이고; 상기 사이클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R은 피리딘-2-오닐, 피라졸릴, 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐 및 트리아졸로[1,5-a]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 고리이고; 상기 사이클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 및 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 고리이고; 상기 사이클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐, 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 수소이다. 일부 실시형태에서, R1은 플루오로이다.
일부 실시형태에서, R2는 수소, C1-3 알킬, 할로겐, 페닐 또는 벤질이다. 일부 실시형태에서, R2는 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R2는 페닐 또는 벤질이다. 일부 실시형태에서, R2는 수소이다. 일부 실시형태에서, R2는 C1-3 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 할로겐이다.
일부 실시형태에서, R2'는 C1-3 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2'는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R2'는 페닐이다. 일부 실시형태에서, R2'는 벤질이다.
일부 실시형태에서, R3은 수소이다. 일부 실시형태에서, R3는 C1-3 알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 페닐이다.
일부 실시형태에서, n은 0이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다.
본 설명에 기재된 화합물은 VAP-1의 억제제이다. VAP-1 억제는 예를 들어, 반수 최대 억제 농도(half maximal inhibitory concentration, IC50)를 결정하여 측정될 수 있다. VAP-1에 대한 IC50를 결정하는 하나의 방법은 본원에 제공된다.
일 실시형태에서, 화합물은 VAP-1의 억제제이다. 선택성은 예를 들어 VAP-1의 억제를 MAO-A(모노아민 옥시다제-A), MAO-B(모노아민 옥시다제-B) 및 DAO(디아민 옥시다제)와 같은 다른 아미노옥시다제의 억제와 비교함으로써 결정될 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 "상당히 높은 억제 활성"은 시험관내 효소 분석(시험관내 효소 검정) 시험으로부터 얻은 VAP-1에 대한 IC50이 MAO-A의 IC50보다 적어도 3000배 낮거나, MAO-B의 IC50보다 적어도 100배 낮거나, 또는 DAO의 IC50보다 적어도 100배 낮다는 것을 의미한다. 대안적 실시형태에서, "상당히 높은 억제 활성"은 시험관내 효소 분석(시험관내 효소 검정) 시험으로부터 얻은 VAP-1에 대한 IC50이 MAO-A의 IC50보다 적어도 3000배 더 낮고, MAO-B의 IC50보다 적어도 100배 더 낮고, DAO의 IC50보다 적어도 100배 낮다는 것을 의미한다.
다른 양태에서, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 이의 제약상 허용되는 염은 하기 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-(1-에틸피라졸-4-일)-2-티에닐]메틸]-5-메틸-1,2,4 -트리아졸-3-온;
2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-메틸-4-[[5-(4-메틸설포닐페닐)-2-티에닐]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-온;
2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-메틸-4-[[5-(4-피페라진-1-일페닐)-2-티에닐]메틸]-1,2,4 -트리아졸-3-온;
5-[5-[[1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-3-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸]-2-티에닐]-1-에틸-피리딘-2-온;
2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-2-티에닐]메틸]-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-온;
2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-티에닐]메틸]-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-온;
6-[5-[[1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-3-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸]-2-티에닐]-8-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[5-[[1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-3-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸]-2-티에닐]-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2-온;
2-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴]-4-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-플루오로-페닐]-1,2,4-트리아졸 -3-온;
2-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴]-4-[4-(2,1,3-벤조옥사디아졸-5-일)-2-플루오로-페닐]-1,2,4-트리아졸-3-온;
6-[4-[1-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴]-5-옥소-1,2,4-트리아졸-4-일]-3-플루오로-페닐]-8-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
2-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴]-4-[2-플루오로-4-(6-모폴리노-3-피리딜)페닐]-1,2,4-트리아졸-3-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[3-(4-메틸설포닐페닐)페닐]테트라졸-5-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[3-(4-피페라진-1-일페닐)페닐]테트라졸-5-온;
5-[3-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-1-에틸-피리딘-2-온;
6-[3-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-8-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[3-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[3-(1-에틸피라졸-4-일)페닐]테트라졸-5-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(4-메틸설포닐페닐)페닐]테트라졸-5-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(4-피페라진-1-일페닐)페닐]테트라졸-5-온;
5-[4-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-1-에틸-피리딘-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]테트라졸-5-온;
6-[4-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-8-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[4-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(1-에틸피라졸-4-일)페닐]테트라졸-5-온;
5-[5-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-2-티에닐]-1-에틸-피리딘-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[3-메틸-6-(4-메틸설포닐페닐)-2-피리딜]테트라졸-5-온;
5-[6-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-5-메틸-2-피리딜]-1-에틸-피리딘-2-온;
6-[6-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-5-메틸-2-피리딜]-8-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[6-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-5-메틸-2-피리딜]-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[3-(4-메틸설포닐페닐)페닐]메틸]테트라졸-5-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[3-(4-피페라진-1-일페닐)페닐]메틸]테트라졸-5-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[3-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]페닐]메틸]테트라졸-5-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]메틸]테트라졸-5-온;
6-[3-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]페닐]-8-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[3-(1-에틸피라졸-4-일)페닐]메틸]테트라졸-5-온;
6-[3-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]페닐]-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2-온;
5-[3-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]페닐]-1-에틸-피리딘-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(4-메틸설포닐페닐)-2-티에닐]테트라졸-5-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(4-피페라진-1-일페닐)-2-티에닐]테트라졸-5-온;
5-[5-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-3-티에닐]-1-에틸-피리딘-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-2-티에닐]테트라졸-5-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-티에닐]테트라졸-5-온;
6-[5-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-3-티에닐]-8-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[5-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-3-티에닐]-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(1-에틸피라졸-4-일)-2-티에닐]테트라졸-5-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-(4-메틸설포닐페닐)-2-티에닐]메틸]테트라졸-5-온;
5-[5-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]-2-티에닐]-1-에틸-피리딘-2 -온;
6-[5-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]-2-티에닐]-8-메틸-3,4 -디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-[5-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]-2-티에닐]-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-(1-에틸피라졸-4-일)-2-티에닐]메틸]테트라졸-5-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-피리딜]테트라졸-5-온;
6-[5-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-3-피리딜]-8-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
5-[5-[[3-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-2-옥소-이미다졸-1-일]메틸]-2-티에닐]-1-에틸-피리딘-2 -온;
6-[5-[[3-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-2-옥소-이미다졸-1-일]메틸]-2-티에닐]-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2-온;
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-3-[[5-(1-에틸피라졸-4-일)-2-티에닐]메틸]이미다졸-2-온; 및
1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-3-[[5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-티에닐]메틸]이미다졸-2-온.
본 기술의 화학식 1의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 수용성 또는 지용성 또는 분산성인 본 기술의 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타내고; 이는 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응이 없는 질병의 치료에 적합하고; 이는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며; 의도된 용도에 효과적이다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안, 또는 예를 들어, 유리 염기 형태의 적절한 화합물을 적절한 산과 반응시켜 별도로 제조될 수 있다. 이러한 염은 통상적인 산부가염, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 타르타르산, 말산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, p-톨루엔설폰산, 옥살산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 염은 통상적인 금속염형, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다. 상기 산부가염 또는 금속염은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 기술에 따른 화학식 1, 화학식 15, 화학식 16 또는 화학식 17의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 기술에 따른 화학식 1a의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용되는 염은 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 1aa의 화합물을 얻는 단계, 및 상기 화학식 1aa의 화합물을 탈보호하는 단계를 포함하는 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
(화학식 1a)
(화학식 1aa)
(화학식 2)
Z-R' (화학식 3)
상기 화학식 1a, 1aa, 2 및 3에서, PG는 아민 보호기(예를 들어, tert-부톡시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC), 벤질옥시카보닐(CBZ), 트리페닐메틸(트리틸) 등)이고; Z는 보론산(-B(OH)2), -B(C1-3알콕시)2 또는 이고; R1, X, Y, n, A', 및 R'는 전술한 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 2의 고리 A'는 R로 추가로 치환되고, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같고, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 3의 화합물과 결합되고, 생성된 화합물은 후속적으로 탈보호되어 화학식 1의 화합물을 제공한다.
상기 화학식 2의 화합물과 상업적으로 입수가능한 화학식 3의 화합물의 반응은 스즈키(Suzuki) 반응을 통해 수행될 수 있다. 상기 반응은 팔라듐 촉매를 사용하여 수행될 수 있다. 팔라듐 촉매는 팔라듐 디아세테이트(Pd(OAc)2), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4), 또는 팔라듐디[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로라이드(PdCl2(dppf)2) 등을 포함한다. 팔라듐 촉매 하에서 수행되는 반응에서, 팔라듐 촉매에 더하여 리간드 및 염기가 첨가될 수 있다. 상기 리간드는 (S)-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (BINAP), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(dppf), (트리-O-톨릴)포스핀(P(O-Tol)3) 등을 포함하고, 상기 염기는 탄산세슘 (Cs2CO3), 탄산나트륨 (Na2CO3), 탄산칼륨 (K2CO3), 플루오르화칼륨 (KF), 플루오르화세슘 (CsF), 수산화나트륨 (NaOH), 포스폰산칼륨 (K3PO4), 나트륨 tert-부톡사이드 (tert-BuONa), 칼륨 tert-부톡사이드 (tert-BuOK) 등과 같은 무기 염기를 포함한다.
반응은 벤젠 또는 톨루엔과 같은 비극성 유기 용매, 또는 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 극성 용매 중에서 50℃ 내지 150℃, 바람직하게는 80℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응 시간을 포함하는 다른 반응 조건은 통상적인 스즈키 반응에 대한 반응 조건으로부터 결정될 수 있다(문헌[Barbara Czako and Laszlo Kurti, STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS, 2005]).
화학식 1aa의 화합물의 탈보호는 아민 보호기를 제거하는 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 탈보호는 유리 아민의 형태로 아민 보호기를 제거하거나, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 등과 같은 유기 용매에 용해된 염화수소를 사용하여 염산염 형태로 제거함으로써 수행될 수 있다.
화학식 2의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1.
반응식 1에서, X, Y, n, A', R1, 및 PG는 상기에서 정의된 바와 같고, Q는 할로겐(즉, Cl 또는 Br)이다.
화학식 10의 화합물은 화학식 11의 화합물과의 미츠노부 반응 또는 화학식 12의 화합물과의 커플링 반응을 통해 화학식 2의 화합물로 전환될 수 있다.
상기 화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물의 반응은 미츠노부 반응을 통해 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD)를 사용하여 트리페닐포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응 용매는 디클로로메탄, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 등과 같은 극성 유기 용매일 수 있다. 반응은 0℃ 내지 실온에서 수행될 수 있으며, 경우에 따라 더 높은 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간을 포함하는 다른 반응 조건은 통상적인 미츠노부 반응에 대한 반응 조건으로부터 결정될 수 있다(문헌[Barbara Czako and Laszlo Kurti, STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS, 2005]).
화학식 10의 화합물과 화학식 12의 화합물의 커플링 반응은 염기 및 용매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등일 수 있으며, 상기 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등의 유기 용매일 수 있다. 또한, 상기 반응은 실온 내지 100℃에서 수행될 수 있다.
화학식 12의 화합물은 화학식 11의 화합물의 할로겐화(즉, 염소화 또는 브롬화 반응)로부터 얻을 수 있다. 상기 할로겐화(즉, 염소화 또는 브롬화 반응)은 통상적인 무기 염기 및 유기 용매의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 10의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2.
반응식 2에서, R2', A', 및 n은 위에서 정의한 것과 같다. 화학식 6의 화합물은 화학식 10의 화합물에서 X가 N이고 Y가 CR2'인 경우이다. 화학식 8의 화합물은 화학식 10의 화합물에서 X와 Y가 모두 N인 경우이다.
화학식 10의 화합물에서 X가 CH이고 Y가 CH인 경우, 화학식 9의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
(화학식 9)
화학식 4의 화합물은 화학식 5의 화합물과의 커플링 반응을 통해 화학식 6의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 커플링 반응은 염기 및 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 염기는 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등일 수 있으며, 상기 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등의 유기 용매일 수 있다. 또한, 상기 반응은 실온 내지 100℃에서 수행될 수 있다.
화학식 7의 화합물은 고리화 반응을 통해 화학식 8의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 고리화 반응은 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서 트리메틸실릴 아지드를 사용하여 수행될 수 있다(예를 들어, WO 2015/014283 등).
일부 실시형태에서, 고리화 조건은 실온 내지 100℃ 범위의 온도에서 용매 없이 화학식 7의 화합물을 트리메틸실릴 아지드와 반응시키는 것을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 이루어진다.
X가 N이고, Y가 CR2'이고, n이 1인 일부 실시형태에서, 화학식 2의 화합물은
(a) 화학식 4의 화합물을:
(화학식 4);
화학식 5의 화합물과 반응시켜:
(화학식 5);
화학식 6의 화합물을 얻는 단계:
(화학식 6); 및
(b) 반응 조건 하에 화학식 6의 화합물을 화학식 11의 화합물:
(화학식 11) 또는
화학식 12의 화합물과 반응시켜:
(화학식 12);
- 상기 식에서 Q는 할로겐임 -
화학식 2의 화합물을 얻는 단계에 의해 수득된다.
X 및 Y는 모두 N인 일부 실시형태에서, 화학식 2의 화합물은
(a) 화학식 7의 화합물을:
(화학식 7)
고리화 조건 하에서 트리메틸실릴 아지드와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻는 단계:
(화학식 8); 및
(b) 반응 조건 하에 화학식 8의 화합물을 화학식 11의 화합물:
(화학식 11) 또는
화학식 12의 화합물과 반응시켜:
(화학식 12);
- 상기 식에서 Q는 할로겐임 -
화학식 2의 화합물을 얻는 단계에 의해 수득된다.
일부 실시형태에서, X는 CH이고, Y는 CH이고, n은 1이며; 화학식 2의 화합물은 반응 조건 하에 화학식 9의 화합물:
(화학식 9)
화학식 11의 화합물:
(화학식 11) 또는
화학식 12의 화합물과 반응시켜:
(화학식 12);
- 상기 식에서 Q는 할로겐임 -
화학식 2의 화합물을 얻는 단계에 의해 수득된다.
R1이 수소인 화학식 11의 화합물(화학식 11a의 화합물)은 상업적으로 입수 가능하며, R1이 플루오로인 화학식 11의 화합물(화학식 11b의 화합물)은 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3.
반응식 3에서, TBDMS는 하이드록실 보호기인 tert-부틸디메틸실릴이고, PG는 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 13의 화합물은 상업적으로 입수가능하며 공지된 방법(예를 들어, WO 2013/163675 등)에 따라 제조될 수 있다. 화학식 13의 화합물은 젬-디플루오로올레핀화 반응을 통해 화학식 14의 화합물로 전환될 수 있다. 젬-디플루오로올레핀화 반응은 디플루오로메틸2-피리딜 술폰과 같은 플루오르화 술폰을 사용하여 포타슘 tert-부톡시드(tert-BuOK), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS) 등과 같은 염기 존재 하에 수행될 수 있다. 반응 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 등과 같은 유기 용매일 수 있으며, 반응은 -40℃ 내지 0℃의 온도에서 수행될 수 있다(문헌[Yanchuan Zhao; Weizhou Huang; Lingui Zhu; Jinbo Hu, Organic Letters, 12, pp. 1444-1447, 2010]).
화학식 14의 화합물은 하이드록실 보호기(TBDMS)의 탈보호 반응을 통해 화학식 11b의 화합물로 전환될 수 있다. 하이드록실 보호기의 탈보호 반응은 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다(문헌[Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 3rd Ed., 1999]). 예를 들어, 하이드록실 보호기(TBDMS)의 탈보호 반응은 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF) 등과 같은 유기 염을 사용하여 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 등과 같은 용매에서 실온에서 수행될 수 있다(문헌[W. Green; P. G. M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 127-141, 708-711, 1999)]).
본 기술에 따른 트리아졸론, 테트라졸론 및 이미다졸론, 즉 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용되는 염은 VAP-1에 대한 억제 활성을 가지므로, VAP-1 매개 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다. 바람직하게는, 본 기술에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용되는 염은 비알코올성 지방간염(NASH)의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 지질 및 리포단백질 이상(예를 들어, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증 및 아테롬성 동맥경화증이지만 이에 한정되지 않음), 축적된 지질 및 특히 트리글리세라이드 축적 및 전섬유화 경로의 후속 활성화로 인한 장기의 만성 지방 및 섬유화 변성으로 인한 병태 및 질환(예를 들어, 간의 NASH 및 만성 담즙울체성 질환, 신장의 사구체경화증 및 당뇨병성 신장증, 눈의 황반 변성 및 당뇨병성 망막증, 및 뇌의 알츠하이머병 또는 말초신경계의 당뇨병성 신경장애과 같은 신경퇴행성 질환이지만 이에 한정되지 않음), 제1형 또는 제2형 당뇨병, 및 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증(예를 들어, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경장애 또는 말초 동맥 폐쇄성 질환(PAOD)이지만 이에 한정되지 않음), 만성 간내 또는 일부 형태의 간외 담즙울체성 질환, 간섬유증, 급성 간내 담즙울체성 질환, 부적절한 담즙 조성으로 인해 발생하는 폐쇄성 또는 만성 염증성 질환(예를 들어, 콜레스테롤 담석으로도 알려진 담석증이지만 이에 한정되지 않음), 식이 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 저하된 위장 상태, 염증성 장질환, 비만 및 대사 증후군(이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태), 세포내 세균 또는 기생 원생동물에 의한 지속 감염, 비악성 과잉증식성 질환, 악성 과잉증식성 질환(예를 들어, 다양한 형태의 암, 특히 특정 형태의 유방암, 간암 또는 결장암, 또는 간세포암, 결장 선종 및 폴립증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환이지만 이에 한정되지 않음), 결장선암 및 간세포암, 특히, 간지방증 및 관련 증후군, B형 간염 감염증, C형 간염 감염증 및/또는 알코올성 간경화증 또는 바이러스 매개 형태의 간염과 연관된 담즙울체성 및 섬유화 영향, 만성 간질환 또는 외과적 간절제술의 결과로 나타나는 간부전 또는 간기능 부전, 급성 심근경색, 급성 뇌졸중, 만성 폐쇄성 아테롬성 동맥경화증의 종점으로서 발병하는 혈전증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 건선 또는 뇌경색의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 개별적으로 또는 이들의 임의의 조합으로 본 기술에 따른 트리아졸론, 테트라졸론 및 이미다졸론, 즉 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에서 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물 및/또는 제약 조성물은 만성 간내 질환, 예컨대 원발성 담즙성 간경변(PBC), 원발성 경화성 담관염(PSC), 진행성 가족성 담즙울체(PFIC), 알코올성 간경화증 및 관련 담즙울체, 및 일부 형태의 간외 담즙울체성 질환, 또는 간섬유증의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
일부 실시형태에서, 만성 간내 질환 및/또는 일부 형태의 간외 담즙울체성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 만성 간내 질환 및/또는 일부 형태의 간외 담즙울체성 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 만성 간내 질환은 PBC, PSC, PFIC, 및 알코올성 간경화증 및 관련 담즙울체로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 간섬유증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 간섬유증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 지질 및 리포단백질 이상의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 지질 및 리포단백질 이상을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 지질 및 리포단백질 이상은 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증 및 아테롬성 동맥경화증으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 축적된 지질 및 특히 트리글리세라이드 축적 및 전섬유화 경로의 후속 활성화로 인한 장기의 만성 지방 및 섬유화 변성으로 인한 병태 및 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 축적된 지질 및 특히 트리글리세라이드 축적 및 전섬유화 경로의 후속 활성화로 인한 장기의 만성 지방 및 섬유화 변성으로 인한 병태 및 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 축적된 지질 및 특히 트리글리세라이드 축적 및 전섬유화 경로의 후속 활성화로 인한 장기의 만성 지방 및 섬유화 변성으로 인한 병태 및 질환은 간의 NASH 및 만성 담즙울체성 질환, 신장의 사구체경화증 및 당뇨병성 신장증, 눈의 황반 변성 및 당뇨병성 망막증, 및 신경퇴행성 질환으로부터 선택된다. 일부 추가의 실시형태에서, 신경퇴행성 질환은 뇌의 알츠하이머병 및 말초신경계의 당뇨병성 신경장애로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제1형 또는 제2형 당뇨병, 및 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 제1형 또는 제2형 당뇨병, 및 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 제1형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 제1형 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 제2형 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 하나 이상의 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증은 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경장애 및 말초 동맥 폐쇄성 질환(PAOD), 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 급성 간내 담즙울체성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 급성 간내 담즙울체성 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 부적절한 담즙 조성으로 인해 발생하는 폐쇄성 또는 만성 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 부적절한 담즙 조성으로 인해 발생하는 폐쇄성 또는 만성 염증성 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 부적절한 담즙 조성으로 인해 발생하는 폐쇄성 또는 만성 염증성 질환은 콜레스테롤 담석으로도 알려진 담석증이다.
일부 실시형태에서, 식이 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 저하된 위장 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 식이 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 저하된 위장 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 염증성 장질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 염증성 장질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 비만 및 대사 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 비만 및 대사 증후군을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 세포내 세균 또는 기생 원생동물에 의한 지속 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 세포내 세균 또는 기생 원생동물에 의한 지속 감염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 비악성 과잉증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 비악성 과잉증식성 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 악성 과잉증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 악성 과잉증식성 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 악성 과잉증식성 질환은 다양한 형태의 암, 특히 특정 형태의 유방암, 간암 또는 결장암, 또는 간세포암, 결장 선종 및 폴립증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 결장선암의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 결장선암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 간세포암의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 간세포암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 간지방증 및/또는 관련 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 간지방증 및 관련 증후군을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, B형 간염 감염증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 B형 간염 감염증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, C형 간염 감염증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 C형 간염 감염증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 알코올성 간경화증 또는 바이러스 매개 형태의 간염과 연관된 담즙울체성 및 섬유화 영향의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 알코올성 간경화증 또는 바이러스 매개 형태의 간염과 연관된 담즙울체성 및 섬유화 영향을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 만성 간질환 또는 외과적 간절제술의 결과로 나타나는 간부전 또는 간기능 부전의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 만성 간질환 또는 외과적 간절제술의 결과로 나타나는 간부전 또는 간기능 부전을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 급성 심근경색의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 급성 심근경색을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 급성 뇌졸중의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 급성 뇌졸중을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 만성 폐쇄성 아테롬성 동맥경화증의 종점으로서 발병하는 혈전증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 만성 폐쇄성 아테롬성 동맥경화증의 종점으로서 발병하는 혈전증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 골관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 골관절염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 류머티스성 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 류머티스성 관절염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 건선의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 건선을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 뇌경색의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하거나, 기본적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 상기 환자의 뇌경색을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
따라서, 본 기술은 치료 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는 혈관 부착 단백질-1(VAP-1) 억제용 제약 조성물을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 기술은 치료 유효량의 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 비알코올성 지방간염(NASH)의 예방 또는 치료용 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이로 이루어지는 NASH 예방 또는 치료용 제약 조성물이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 본 기술은 치료 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 제약 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 기술은 치료 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진 원발성 경화성 담관염의 예방 또는 치료용 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 VAP-1의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 하나 이상의 추가의 치료제와 병용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 조성물은 하나 이상의 추가의 활성제를 함유한다.
예시적인 추가의 활성제는 ACE 억제제, 아세틸 CoA 카르복실라제 억제제, 아데노신 A3 수용체 작용제, 아디포넥틴 수용체 작용제, AKT 단백질 키나제 억제제, AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK), 아밀린 수용체 작용제, 안지오텐신 II AT-1 수용체 길항제, 아폽토시스 신호전달 키나제 1 억제제, 오토탁신 억제제, 생물활성 지질, 칼시토닌 작용제, 카스파제 억제제, 카스파제-3 자극제, 카텝신 억제제, 카베올린 1 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CCR3 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, 클로라이드 채널 자극제, CNR1 억제제, 사이클린 D1 억제제, 사이토크롬 P450 7A1 억제제, DGAT1/2 억제제, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 엔도시알린 조절제, 에오탁신 리간드 억제제, 세포외 기질 단백질 조절제, 파네소이드 X 수용체 작용제, 지방산 합성효소 억제제, FGF1 수용체 작용제, 섬유아세포 증식인자(FGF-15, FGF-19, FGF-21) 리간드, 갈렉틴-3 억제제, 글루카곤 수용체 작용제, 글루카곤 유사 펩타이드 1 작용제, G 단백질 결합 담즙산 수용체 1 작용제, 헤지호그(Hedgehog, Hh) 조절제, C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, 간세포 핵인자 4 알파 조절제(HNF4A), 간세포 증식인자 조절제, HMG CoA 환원효소 억제제, IL-10 작용제, IL-17 길항제, 회장 나트륨 담즙산 공수송체 억제제(Ileal sodium bile acid cotransporter inhibitor), 인슐린 증감제, 인테그린 조절제, 인터루킨-1 수용체 관련 키나제 4(IRAK4) 억제제, Jak2 티로신 키나제 억제제, 케토헥소키나제 억제제, 클로토 베타 자극제, 5-리폭시게나제 억제제, 리포단백질 리파제 억제제, 간 X 수용체, LPL 유전자 자극제, 리소포스파티데이트-1 수용체 길항제, 리실 옥시다제 동족체 2 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 억제제, MEKK-5 단백질 키나제 억제제, 막 구리 아민 옥시다제(VAP-1) 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제-2 억제제, 메틸 CpG 결합 단백질 2 조절제, 마이크로RNA-21(miR-21) 억제제, 미토콘드리아 언커플러(Mitochondrial uncoupler), 미엘린 염기성 단백질 자극제, NACHT LRR PYD 도메인 단백질 3(NLRP3) 억제제, NAD 의존성 데아세틸라제 시르투인 자극제, NADPH 옥시다제 억제제(NOX), 니코틴산 수용체 1 작용제, P2Y13 퓨린수용체 자극제, PDE 3 억제제, PDE 4 억제제, PDE 5 억제제, PDGF 수용체 베타 조절제, 포스포리파제 C 억제제, PPAR 알파 작용제, PPAR 델타 작용제, PPAR 감마 작용제, PPAR 감마 조절제, 프로테아제 활성화 수용체-2 길항제, 단백질 키나제 조절제, Rho 관련 단백질 키나제 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2 억제제, SREBP 전사인자 억제제, STAT-1 억제제, 스테아로일 CoA 데사투라제-1 억제제, 사이토카인 신호전달-1 자극 억제제, 사이토카인 신호전달-3 자극 억제제, 형질전환 증식인자 β(TGF-β), 형질전환 증식인자 β 활성화 키나제 1(TAK1), 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제, TLR-4 길항제, 트랜스글루타미나제 억제제, 티로신 키나제 수용체 조절제, GPCR 조절제, 핵 호르몬 수용체 조절제, WNT 조절제 및 YAP/TAZ 조절제 중 하나 이상을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. JAK 억제제의 예에는 필고토닙(filgotonib) 및 토파시티닙(tofacitinib)이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 아폽토시스 신호 조절 키나제 억제제의 비제한적인 예는 셀론서팁(selonsertib)이다.
화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가의 활성제는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 다수의 활성제는 단일의 통합된 형태 또는 다중 형태로 제공될 수 있다(단지 하나의 예로서, 단일 알약 또는 2개의 개별 알약으로서). 활성제 중 하나는 다회 용량으로 투여될 수 있거나, 모두 다중 용량으로 투여될 수 있다. 동시 투여가 아닌 경우, 다중 용량 사이의 타이밍은 0주 초과 내지 4주 미만으로 다양할 수 있다. 또한, 병용 방법, 조성물 및 제제는 단지 2개의 제제의 사용으로 제한되지 않는다.
본 기술의 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체, 예컨대 희석제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제를 포함할 수 있으며, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 현탁액, 에멀젼 또는 시럽과 같은 경구 투여형태; 또는 외용액제, 외용현탁제, 외용유제, 겔(연고제 등), 흡입제, 분무제, 주사제 등과 같은 비경구 투여형태 등으로 제제화될 수 있다. 상기 투여 형태는 다양한 형태, 예를 들어 단일 투여 또는 다중 투여를 위한 투여 형태로 제제화될 수 있다.
본 기술의 제약 조성물은 락토스, 옥수수 전분 등과 같은 부형제, 스테아르산마그네슘 등과 같은 활택제, 유화제, 현탁화제, 안정제, 등장제 등을 포함할 수 있다. 필요에 따라, 감미제 및/또는 향미제가 첨가될 수 있다. 예시적인 부형제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 수소화 피마자유(HCO), 발색단, 탄수화물, 전분(예를 들어, 옥수수 전분), 무기염, 항균제, 항산화제, 결합제/충전제, 계면활성제, 윤활제(예를 들어, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산마그네슘), 활택제, 예컨대 탤크, 붕해제, 희석제, 완충제, 산, 염기, 필름 코트, 이들의 조합 등을 포함지만, 이에 한정되지 않는다.
특정 탄수화물 부형제는 예를 들어, 프룩토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등과 같은 단당류; 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스 등과 같은 이당류; 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등과 같은 다당류; 및 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨, 소르비톨(글루시톨), 피라노실 소르비톨, 마이오이노시톨 등과 같은 알디톨을 포함한다.
무기염 또는 완충제는 시트르산, 염화나트륨, 염화칼륨, 황산나트륨, 질산칼륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 사용되는 적절한 항산화제는 예를 들어, 팔미트산아스코르빌, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 갈산프로필, 중아황산나트륨, 포름알데히드설폭실산나트륨, 메타중아황산나트륨 및 이들의 조합을 포함한다.
추가의 예시적인 부형제는 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트(예를 들어 "트윈(Tween) 20" 및 "트윈 80"), 및 플루로닉(pluronic), 예컨대 F68 및 F88(모두 미국 뉴저지주 마운트 올리브 소재의 BASF로부터 입수가능함), 소르비탄 에스테르, 지질(예를 들어, 인지질, 예컨대 레시틴 및 다른 포스파티딜콜린, 및 포스파티딜에탄올아민), 지방산 및 지방산 에스테르, 스테로이드, 예컨대 콜레스테롤, 및 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 아연 및 기타 적절한 양이온을 포함한다.
또한, 본원에 개시된 조성물은 임의로 하나 이상의 산 또는 염기를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 산의 비제한적인 예는 염산, 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 락트산, 포름산, 트리클로로아세트산, 질산, 과염소산, 인산, 황산, 푸마르산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산을 포함한다. 적절한 염기의 비제한적인 예는 수산화나트륨, 아세트산나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 아세트산암모늄, 아세트산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 시트르산나트륨, 포름산나트륨, 황산나트륨, 황산칼륨, 푸마르산칼륨 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기를 포함한다.
조성물 중의 임의의 개별 부형제의 양은 부형제의 역할, 활성제 성분의 필요 용량 및 조성물의 특정 요구에 따라 달라질 것이다.
그러나, 일반적으로, 부형제는 부형제의 약 1 중량% 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 98 중량%, 보다 바람직하게는 약 15 중량% 내지 약 95 중량%의 양으로 조성물에 존재할 것이다. 일반적으로, 본 개시내용의 조성물에 존재하는 부형제의 양은 하기로부터 선택된다: 적어도 약 2 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 30 중량%, 35 중량%, 40 중량%, 45 중량%, 50 중량%, 55 중량%, 60 중량%, 65 중량%, 70 중량%, 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량%, 또는 심지어 95 중량%.
본 기술의 조성물은 흡입, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여 경로를 포함하여, 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 따라서, 본 기술의 조성물은 정제, 캡슐, 수용액, 현탁액 등과 같은 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구 투여용 정제의 경우, 담체, 예컨대 락토스, 옥수수 전분, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘이 이에 통상적으로 첨가될 수 있다. 경구 투여용 캡슐의 경우, 락토스 및/또는 건조 옥수수 전분은 희석제로서 사용될 수 있다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및/또는 현탁화제와 조합될 수 있다. 필요에 따라, 특정 감미제 및/또는 향미제가 이에 첨가될 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성 성분의 멸균 용액이 일반적으로 제조되고, 용액의 pH는 적절하게 조정 및 완충되어야 한다. 정맥내 투여의 경우, 제제를 등장성으로 만들기 위해 총 용질 농도가 조절되어야 한다. 본 기술의 조성물은 제약상 허용되는 담체, 예를 들어 pH 레벨이 7.4인 식염수를 함유하는 수용액의 형태일 수 있다. 용액은 국소 볼루스 주사에 의해 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
상기 트리아졸론, 테트라졸론 및 이미다졸론, 즉 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용되는 염은 하루에 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 범위의 유효량으로 환자에게 투여될 수 있다. 이는 0.001, 0.0025, 0.005, 0.0075, 0.01, 0.025, 0.05, 0.075, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg/kg을 포함한다.
일반적으로, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은 약 0.1 mg/일 내지 1000 mg/일, 약 30 내지 720 mg/일, 약 60 내지 600 mg/일, 또는 약 100 내지 480 mg/일 또는 그 이상의 총 1일 투여량 범위일 것이다. 일부 실시형태에서, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은 단일 투여량 또는 다중 투여량으로 투여되는 약 1 내지 240 mg/일, 약 30 내지 240 mg/일, 약 30 내지 200 mg/일, 약 30 내지 120 mg/일, 약 1 내지 120 mg/일, 약 50 내지 150 mg/일, 약 60 내지 150 mg/일, 약 60 내지 120 mg/일, 또는 약 60 내지 100 mg/일의 범위일 것이다. 일부 실시형태에서, 다중 투여량은 하루에 2회, 3회 또는 4회 용량을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은 0.1 mg/일 이상, 0.5 mg/일 이상, 1 mg/일 이상, 5 mg/일 이상, 10 mg/일 이상, 20 mg/일 이상, 30 mg/일 이상, 40 mg/일 이상, 50 mg/일 이상, 60 mg/일 이상, 70 mg/일 이상, 80 mg/일 이상, 90 mg/일 이상, 100 mg/일 이상, 110 mg/일 이상, 120 mg/일 이상, 130 mg/일 이상, 140 mg/일 이상, 150 mg/일 이상, 160 mg/일 이상, 170 mg/일 이상, 180 mg/일 이상, 190 mg/일 이상, 200 mg/일 이상, 225 mg/일 이상, 250 mg/일 이상, 275 mg/일 이상, 300 mg/일 이상, 325 mg/일 이상, 350 mg/일 이상, 375 mg/일 이상, 400 mg/일 이상, 425 mg/일 이상, 450 mg/일 이상, 475 mg/일 이상, 500 mg/일 이상, 525 mg/일 이상, 550 mg/일 이상, 575 mg/일 이상, 600 mg/일 이상, 625 mg/일 이상, 650 mg/일 이상, 675 mg/일 이상, 700 mg/일 이상, 725 mg/일 이상, 750 mg/일 이상, 775 mg/일 이상, 800 mg/일 이상, 825 mg/일 이상, 850 mg/일 이상, 875 mg/일 이상, 900 mg/일 이상, 925 mg/일 이상, 950 mg/일 이상, 975 mg/일 이상 또는 1000 mg/일 이상이다.
물론, 투여량은 환자의 연령, 체중, 감수성, 증상 또는 화합물의 효능에 따라 변경될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 기술은 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈관 부착 단백질(VAP)-1을 억제하는 방법을 제공한다. 다른 실시형태에서, 본 기술은 치료 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 비알코올성 간지방증(NASH)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 NASH의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어진 대상체의 NASH를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 포유동물은 마우스, 설치류, 래트, 유인원, 인간, 가축, 개, 고양이, 스포츠 동물 및 애완동물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 기술은 포유동물에서 혈관 부착 단백질-1(VAP-1)을 억제하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 기술은 비알코올성 간지방증(NASH)을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
이하, 본 기술은 실시예 및 실험예를 통해 더욱 상세히 설명된다. 그러나, 하기 실시예 및 실험예는 단지 예시를 위해 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
본 발명을 읽을 때 당업자에게 명백한 바와 같이, 본원에 설명되고 예시된 각각의 개별 실시형태는 본 기술의 범위 또는 사상을 벗어나지 않고 다른 여러 실시형태들 중 임의의 것의 특징부로부터 쉽게 분리되거나 결합될 수 있는 별개의 구성요소 및 특징부를 갖는다. 임의의 언급된 방법은 언급된 사건 순서로 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.
실시예
하기 실시예에서 제조된 화합물의 분석을 하기와 같이 수행하였다: 브루커(Bruker) 400 ㎒ 분광계 및 애질런트(Agilent) 600 ㎒ 분광계를 사용하여 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 분석을 수행하고, 이의 화학 시프트를 ppm 단위로 분석하였다. 또한, 표시된 분자량은 정전 스프레이 인터페이스가 장착된 애질런트 1260 인피니티 시리즈(Infinity Series)의 액체 크로마토그래피/질량 선택 검출기(MSD)를 사용하여 측정하였다(단일 사중극자(Single Quadrupole)를 사용하여, [M+H]+ 피크로 표시되는, ESI+(ESI-MS(양이온))에서의 m/z 값을 나타낸다). 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔(Merck, 70-230 메쉬)에서 수행되었다. (문헌[W.C. Still, J. Org. Chem., 43, 2923, 1978]). 또한, 하기 실시예에서 사용된 약어는 다음과 같다: '메틸'은 'Me'로 약칭되고; '에틸'은 -t로 약칭되고; '페닐'은 'Ph', 'tert-부틸옥시카보닐'은 'Boc'로 약칭되고; 'tert-부틸 디메틸실릴'은 'TBDMS'로 약칭된다. 또한, 각 실시예에서의 출발 물질은 문헌에 따라 합성되거나 Sigma-Aldrich에서 입수한 알려진 화합물이다.
참고예 1. tert-부틸 (E)-(2-(클로로메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트
1.0 g의 tert-부틸 (E)-(3-플루오로-2-(하이드록시메틸)알릴)카바메이트, 1.2 g의 p-톨루엔설포닐클로라이드, 및 0.88 mL의 트리에틸아민을 디클로로메탄 10.0 mL에 용해시킨 다음 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 디클로로메탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 증류수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 하에 농축하여 노란색 액체 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.61 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.65-4.60 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.61-3.48 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.31 (d, 3H).
참고예 2. tert-부틸 N-[3,3-디플루오로-2-(하이드록시메틸)알릴]카바메이트
단계 1: tert-부틸 N-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-3,3-디플루오로-알릴]카바메이트
질소 조건 하에서, 2.4 g의 tert-부틸 N[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-옥소-프로필]카바메이트 및 1.0 g의 2-(디플루오로메틸설포닐)피리딘을 34.5 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 다음, -70℃로 냉각했다. 반응 혼합물에 1.0 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 테트라하이드로푸란 용액 10.4 mL를 천천히 적가하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 30분 동안 교반한 후, 온도를 -10℃까지 천천히 올려 다시 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 용액 20 mL를 첨가한 후, 3 N 염화수소 용액 20 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출된 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하여 노란색 액체 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=20/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 4.98 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
단계 2: tert-부틸 N-[3,3-디플루오로-2-(하이드록시메틸)알릴]카바메이트
426 mg의 tert-부틸 N-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-3,3-디플루오로-알릴]카바메이트를 2.0 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 후, 1.0 M 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)의 테트라하이드로푸란 용액 1.5 mL를 첨가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이와 같이 얻어진 반응 혼합물에 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 유기 층을 분리하였다. 반응 혼합물의 수성 층에 에틸아세테이트를 가하여 다시 유기층을 분리하였다. 이와 같이 얻어진 유기 층을 합하여 염화암모늄 용액과 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 하에 농축하여 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 4.91 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.86 (d, 2H), 3.72 (s, 1H), 1.45 (s, 9H).
참고예 3. tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트
5.0 g의 tert-부틸 N-[3,3-디플루오로-2-(하이드록시메틸)알릴]카바메이트 및 4.7 mL의 트리에틸아민을 0℃에서 100.0 mL의 아세톤에 용해시킨 다음, 2.1 mL의 메탄설포닐 클로라이드를 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 침전된 염을 제거하고 필터 케이크를 아세톤으로 세척하였다. 여액을 브롬화리튬 9.7 g으로 채우고 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수를 가하고 내용물을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 하에 농축하여 추가 정제 없이 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 4.76 (bs, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
참고예 4. 4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온
단계 1: 3-메틸-1,4-디하이드로-1,2,4-트리아졸-5-온
세미카르바지드 염산염 5.0 g을 메탄올 100.0 mL에 용해시켰다. 12.6 mL의 트리메틸 오르토아세테이트를 반응 용액에 첨가한 후 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이와 같이 얻은 반응 혼합물을 농축한 후 디클로로메탄으로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) δ 13.08 (d, 2H), 2.02 (s, 3H).
단계 2: tert-부틸 N-[3,3-디플루오로-2-(하이드록시메틸)알릴]카바메이트
단계 1에서 제조된 3-메틸-1,4-디하이드로-1,2,4-트리아졸-5-온 387 mg 및 탄산칼륨 1080 mg을 N,N-디메틸포름아미드 4.0 mL에 용해시킨 후, 0℃에서 2-브로모-5-(브로모메틸)티오펜 1000 mg을 첨가하였다. 이렇게 얻은 생성 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하여 황색 액체 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 6.99 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)
참고예 5. 1-(5-브로모티오펜-2-일)-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온
5-브로모티오펜-2-카르보닐 클로라이드 500 mg과 트리메틸실릴 아지드 1533 mg의 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이와 같이 얻은 반응 혼합물을 농축한 후 에틸 아세테이트를 첨가하여 농축된 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 3회 추출하였다. 합한 수성 상을 pH가 3에 도달할 때까지 수성 6 N HCl로 산성화하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 이렇게 얻은 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하여 고체를 얻었다. 미정제 고체를 에틸 아세테이트로 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) m/z = 247.0 (M + H)+
참고예 6. 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온
5-브로모티오펜-2-카르보닐 클로라이드 대신에 3-브로모벤조일 클로라이드 530 mg을 사용한 것을 제외하고는 참고예 5와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
참고예 7. 1-(4-브로모페닐)-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온
5-브로모티오펜-2-카르보닐 클로라이드 대신에 4-브로모벤조일 클로라이드 530 mg을 사용한 것을 제외하고는 참고예 5와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
참고예 8. 1-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온
5-브로모티오펜-2-카르보닐 클로라이드 대신에 6-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르보닐 클로라이드 하이드로클로라이드 1000 mg을 사용한 것을 제외하고는 참고예 5와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z = 256.0 (M + H)+
참고예 9. 1-(3-브로모벤질)-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온
5-브로모티오펜-2-카르보닐 클로라이드 대신에 2-(3-브로모페닐)아세틸 클로라이드 500 mg을 사용한 것을 제외하고는 참고예 5와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z = 255.0 (M + H)+
참고예 10. 1-(4-브로모티오펜-2-일)-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온
5-브로모티오펜-2-카르보닐 클로라이드 대신에 4-브로모티오펜-2-카르보닐 클로라이드 250 mg을 사용한 것을 제외하고는 참고예 5와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
참고예 11. 1-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온
5-브로모티오펜-2-카르보닐 클로라이드 대신에 2-(5-브로모-2-티에닐)아세틸 클로라이드1000 mg을 사용한 것을 제외하고는 참고예 5와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z = 261.0 (M + H)+
참고예 12. 1-(5-브로모피리딘-3-일)-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온
5-브로모티오펜-2-카르보닐 클로라이드 대신에 5-브로모피리딘-3-카르보닐 클로라이드 1000 mg을 사용한 것을 제외하고는 참고예 5와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
참고예 13. 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온
5-브로모티오펜-2-카르보닐 클로라이드 대신에 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드 1000 mg을 사용한 것을 제외하고는 참고예 5와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
참고예 14. Tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트
참고예 4에서 제조한 4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 637 mg, 참고예 2에서 제조한 tert-부틸 N-[3,3-디플루오로-2-(하이드록시메틸)알릴]카바메이트 519 mg, 및 트리페닐포스핀 915 mg을 테트라하이드로푸란 1.0 mL에 용해시키고, 생성된 용액을 교반하고 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD) 690 uL를 천천히 적가하고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 황색 액체 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
참고예 15. tert-부틸(2-((4-(5-브로모티오펜-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트
참고예 4에서 제조된 4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 대신에 참고예 5에서 제조한 1-(5-브로모티오펜-2-일)-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온 308 mg을 사용한 것을 제외하고는 참고예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
참고예 16. tert-부틸 (2-((4-(3-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트
참고예 4에서 제조된 4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 대신에 참고예 6에서 제조한 1-(3-브로모페닐)-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온 300 mg을 사용한 것을 제외하고는 참고예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.35 (s, 9H).
참고예 17. tert-부틸 (2-((4-(4-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트
참고예 4에서 제조된 4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 대신에 참고예 7에서 제조한 1-(4-브로모페닐)-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온 530 mg을 사용한 것을 제외하고는 참고예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.85 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.31 (s, 9H).
참고예 18. tert-부틸(2-((4-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트
참고예 4에서 제조된 4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 대신에 참고예 8에서 제조한 1-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온 660 mg을 사용한 것을 제외하고는 참고예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.59 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
참고예 19. tert-부틸 (2-((4-(3-브로모벤질)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트
참고예 4에서 제조된 4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 대신에 참고예 9에서 제조한 1-(3-브로모벤질)-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온 480 mg을 사용한 것을 제외하고는 참고예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.35 (s, 9H).
참고예 20. tert-부틸(2-((4-(4-브로모티오펜-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트
참고예 4에서 제조된 4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 대신에 참고예 10에서 제조한 1-(4-브로모티오펜-2-일)-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온 145 mg을 사용한 것을 제외하고는 참고예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.41 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).
참고예 21. tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트
참고예 4에서 제조된 4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 대신에 참고예 11에서 제조한 1-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온 340 mg을 사용한 것을 제외하고는 참고예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 6.95-6.90 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.35 (s, 9H).
참고예 22. tert-부틸(2-((4-(5-브로모피리딘-3-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트
참고예 4에서 제조된 4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 대신에 참고예 12에서 제조한 1-(5-브로모피리딘-3-일)-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온 140 mg을 사용한 것을 제외하고는 참고예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 9.18 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.37 (s, 9H).
참고예 23. tert-부틸(2-((3-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트
3-[(5-브로모-2-티에닐)메틸]-1H-이미다졸-2-온 100 mg과 탄산세슘 251 mg을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 2.0 mL에 용해시킨 후 참고예 3에서 제조된 tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 116 mg.을 첨가하였다. 이렇게 얻은 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하여 황색 액체 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
참고예 24. tert-부틸 (E)-(2-((4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트
3-[(5-브로모-2-티에닐)메틸]-1H-이미다졸-2-온 대신에 참고예 13에서 제조한 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온 300 mg을 사용하고, 참고예 3에서 제조한 tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 1에서 제조한 tert-부틸 (E)-(2-(클로로메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 259 mg을 사용한 것을 제외하고는 참고예 23과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.48 (dd, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.01 (bs, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).
실시예 1. 2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-(1-에틸피라졸-4-일)-2-티에닐]메틸]-5-메틸-1,2,4 -트리아졸-3-온 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 (2-((4-((5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5 -디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트
참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 34 mg 및 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 16 mg을 1.5 mL의 1,4-디옥산에 용해시킨 다음, 220 μL의 1M 탄산칼륨 및 2 mg의 팔라듐디[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로라이드(PdCl2(dppf))를 첨가하고, 생성된 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 이와 같이 얻은 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 증류수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 노란색 액체 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒) δ 7.57 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.62 (bs, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.52 (t, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 2: 2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-(1-에틸피라졸-4-일)-2-티에닐]메틸]-5-메틸-1,2,4 -트리아졸-3-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 15 mg을 디클로로메탄 1.5 mL에 용해시킨 후 트리플루오로아세트산 80 uL를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻어진 반응 혼합물을 농축한 다음, 디클로로메탄을 첨가하였다. 용액을 감압 하에 농축한 다음 진공에서 건조하여 황색 액체 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.90 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.02 (dd, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.20 (dd, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.47 (t, 3H).
실시예 2. 2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-메틸-4-[[5-(4-메틸설포닐페닐)-2-티에닐]메틸]-1,2,4-트리아졸-3-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸설포닐페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 33 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.96 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
실시예 3. 2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-메틸-4-[[5-(4-피페라진-1-일페닐)-2-티에닐]메틸]-1,2,4 -트리아졸-3-온 디-트리플루오로아세테이트
단계 1에서 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 46 mg의 tert-부틸 4-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.52 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.46 (t, 4H), 3.38 (t, 4H), 2.31 (s, 3H).
실시예 4. 5-[5-[[1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-3-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸]-2-티에닐]-1-에틸-피리딘-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 29 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.98 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.12 (dd, 2H), 6.59 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.09 (dd, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (t, 3H).
실시예 5. 2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-2-티에닐]메틸]-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 6-(디메틸아미노)피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 29 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 8.12 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.31 (s, 3H).
실시예 6. 2-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-티에닐]메틸]-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 29 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.12 (d, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 7. 6-[5-[[1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-3-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸]-2-티에닐]-8-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-보론산 피나콜 에스테르 34 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.27 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.29 (d, 6H).
실시예 8. 6-[5-[[1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-3-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아졸-4-일]메틸]-2-티에닐]-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 (1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)보론산 피나콜 에스테르 34 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.50 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.32 (m, 6H), 2.95 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.32 (s, 3H).
실시예 9. 5-[5-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-2-티에닐]-1-에틸-피리딘-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 15에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(5-브로모티오펜-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 50 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 28 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 8.04(s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.4 ㎐, 1H) 4.08 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 1.36 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 10. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[3-(4-메틸설포닐페닐)페닐]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 16에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸설포닐페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 44 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 8.16 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 8.06-7.91 (m, 5H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.11 (s, 3H).
실시예 11. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[3-(4-피페라진-1-일페닐)페닐]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 16에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 tert-부틸 4-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 61 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 8.10 (d, J=10.0 ㎐, 1H), 7.81-7.60 (m, 5H), 7.20-7.10 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.45-3.37 (m,4H), 3.25 (s, 2H).
실시예 12. 5-[3-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-1-에틸-피리딘-2-온 디-트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 16에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 39 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 8.06-8.03 (m,2H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 6.66-6.63 (m, 1H), 4.11 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 1.36 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 13. 6-[3-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-8-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 16에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-보론산 피나콜 에스테르 45 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 8.10 (s, 1H), 7.79-7.56 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.97 (d, J=6.0 ㎐, 2H), 2.56 (d, J=6.0 ㎐, 2H), 2.27 (s, 3H).
실시예 14. 6-[3-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 16에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 (1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)보론산 피나콜 에스테르 45 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 8.15 (s, 1H), 7.84-7.52 (m, 5H), 7.25-7.15 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.96 (d, J=6.0 ㎐, 2H), 2.61 (d, J=6.0 ㎐, 2H).
실시예 15. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[3-(1-에틸피라졸-4-일)페닐]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 16에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 8.15-8.05 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.71-7.49 (m, 3H), 4.20 (q, J=6.4 ㎐, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 1.47 (t, J=6.4 ㎐, 3H).
실시예 16. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(4-메틸설포닐페닐)페닐]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 17에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 65 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸설포닐페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 41 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 8.10-8.00 (m, 4H), 7.98-7.76 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.15 (s, 3H).
실시예 17. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(4-피페라진-1-일페닐)페닐]테트라졸-5-온 디-트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 17에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 65 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 tert-부틸 4-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 56 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.91 (d, J=8.4 ㎐, 2H), 7.30 (d, J=8.4 ㎐, 2H), 7.59 (d, J=7.6 ㎐, 2H), 7.08 (d, J=7.6 ㎐, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.36-3.30 (m, 4H), 3.27 (s, 2H).
실시예 18. 5-[4-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-1-에틸-피리딘-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 17에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 65 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 36 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 8.06-7.98 (m, 3H), 7.90 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 6.63 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 4.10 (q, J=7.6 ㎐, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 1.38 (t, J=7.6 ㎐, 3H).
실시예 19. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 17에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 65 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 36 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.93 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.71 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.13 (d, J=8.4 ㎐, 2H), 6.90 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.29 (s, 2H).
실시예 20. 6-[4-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-8-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 17에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 65 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-보론산 피나콜 에스테르 42 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.93 (d, J=6.8 ㎐, 2H), 7.73 (d, J=6.8 ㎐, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 6.47 (s,1H), 3.78 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.84 (t, J=11.2 ㎐, 2H), 2.49 (t, J=11.2 ㎐, 2H), 2.31 (s, 3H).
실시예 21. 6-[4-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]페닐]-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 17에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 65 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 (1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)보론산 피나콜 에스테르 42 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.96 (d, J=8.4 ㎐, 2H), 7.78 (d, J=8.4 ㎐, 2H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.96 (t, J=8.4 ㎐, 2H), 2.64 (t, J=8.4 ㎐, 2H).
실시예 22. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(1-에틸피라졸-4-일)페닐]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 17에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 65 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 8.07(s, 1H), 7.90-7.84 (m, 3H), 7.71 (d, J=8.4 ㎐, 2H), 4.20 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 1.47 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 23. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[3-메틸-6-(4-메틸설포닐페닐)-2-피리딜]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 18에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸설포닐페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 43 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 8.24 (d, J=8.4 ㎐, 2H), 8.05 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 8.01-7.79 (m, 2H), 7.29 (d, J=3.6 ㎐, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
실시예 24. 5-[6-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-5-메틸-2-피리딜]-1-에틸-피리딘-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 18에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 38 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 8.37(s, 1H), 8.12 (d, J=9.2 ㎐, 1H), 7.88 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.83 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 6.54 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 4.04 (q, J=6.8 ㎐, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.30 (t, J=6.8 ㎐, 3H).
실시예 25. 6-[6-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-5-메틸-2-피리딜]-8-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 18에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-보론산 피나콜 에스테르 44 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.90-7.84 (m, 2H), 7.70-7.61 (m,2H), 4.84 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.93 (t, J=7.6 ㎐, 2H), 2.52 (t, J=7.6 ㎐, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
실시예 26. 6-[6-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-5-메틸-2-피리딜]-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 18에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 (1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)보론산 피나콜 에스테르 44 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.93-7.83 (m, 4H), 7.14 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 2.92 (t, J=7.6 ㎐, 2H), 2.59 (t, J=7.6 ㎐, 2H), 2.28 (s, 3H).
실시예 27. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[3-(4-메틸설포닐페닐)페닐]메틸]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 19에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모벤질)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸설포닐페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 43 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.96 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.80 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.64-7.20 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.03 (s, 3H).
실시예 28. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[3-(4-피페라진-1-일페닐)페닐]메틸]테트라졸-5-온 디-트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 19에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모벤질)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 tert-부틸 4-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 59 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.54-7.33 (m, 6H), 7.03 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.60-3.38 (m, 4H), 3.31-3.23 (m, 4H), 3.21 (s, 2H).
실시예 29. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[3-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]페닐]메틸]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 19에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모벤질)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 6-(디메틸아미노)피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 38 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 8.15-8.09 (m, 2H), 7.60-7.15 (m, 5H), 4.72 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.21 (s, 2H).
실시예 30. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]메틸]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 19에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모벤질)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 38 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.50-7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.81 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (s, 2H).
실시예 31. 6-[3-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]페닐]-8-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 19에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모벤질)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-보론산 피나콜 에스테르 44 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.53-7.32 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.71 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.90 (t, J=7.2 ㎐, 2H), 2.49 (t, J=7.2 ㎐, 2H), 2.23 (s, 3H).
실시예 32. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[3-(1-에틸피라졸-4-일)페닐]메틸]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 19에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모벤질)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.95 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.29 (t, J=8.4 ㎐, 1H), 7.15 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.3 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 1.41 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 33. 6-[3-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]페닐]-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 19에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모벤질)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 (1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)보론산 피나콜 에스테르 44 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.58-7.27 (m, 6H), 7.12 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.90 (t, J=6.8 ㎐, 2H), 2.56 (t, J=7.2 ㎐, 2H).
실시예 34. 5-[3-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]페닐]-1-에틸-피리딘-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 19에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(3-브로모벤질)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 38 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 8.00 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 7.60-7.35 (m, 4H), 6.64 (d, J=9.2 ㎐, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.20 (q, J=6.8 ㎐, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 1.39 (t, J=6.8 ㎐, 3H).
실시예 35. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(4-메틸설포닐페닐)-2-티에닐]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 20에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모티오펜-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 22 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸설포닐페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 14 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.90 (d, J=6.4 ㎐, 2H), 7.83 (d, J=6.4 ㎐, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.05 (s, 3H).
실시예 36. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(4-피페라진-1-일페닐)-2-티에닐]테트라졸-5-온 디-트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 20에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모티오펜-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 22 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 tert-부틸 4-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 19 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.35-3.28 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 4H), 3.20 (s, 2H).
실시예 37. 5-[5-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-3-티에닐]-1-에틸-피리딘-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 20에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모티오펜-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 22 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 12 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.55 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 4.01 (q, J=11.2 ㎐, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 1.24 (t, J=11.2 ㎐, 3H).
실시예 38. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-2-티에닐]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 20에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모티오펜-2-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 22 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 6-(디메틸아미노)피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 12 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 8.16-8.13 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.19 (s, 6H).
실시예 39. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-티에닐]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 20에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모티오펜-2일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 22 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 12 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.60 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 6.73 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.23 (s, 2H).
실시예 40. 6-[5-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-3-티에닐]-8-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 20에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모티오펜-2일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 22 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-보론산 피나콜 에스테르 14 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.65 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.25(s, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.89 (t, J=9.2 ㎐, 2H), 2.46 (t, J=9.2 ㎐, 2H), 2.20 (s, 3H).
실시예 41. 6-[5-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-3-티에닐]-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 20에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모티오펜-2일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 22 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 (1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)보론산 피나콜 에스테르 14 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.67 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.26(s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.85 (t, J=8.0 ㎐, 2H), 2.54 (t, J=8.0 ㎐, 2H).
실시예 42. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[4-(1-에틸피라졸-4-일)-2-티에닐]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 20에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(4-브로모티오펜-2일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 22 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.88 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.11 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.24(s, 2H), 1.38 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 43. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-(4-메틸설포닐페닐)-2-티에닐]메틸]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 21에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸설포닐페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 42 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.90-7.70 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.25(s, 2H), 3.04 (s, 3H).
실시예 44. 5-[5-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]-2-티에닐]-1-에틸-피리딘-2 -온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 21에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 37 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.88 (s, 1H), 6.67 (d, J=9.2 ㎐, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.49 (d, J=9.2 ㎐, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.97 (q, J=8.0 ㎐, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 1.26 (t, J=8.0 ㎐, 3H).
실시예 45. 6-[5-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]-2-티에닐]-8-메틸-3,4 -디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 21에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2일)메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-보론산 피나콜 에스테르 43 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.20-7.18 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.85 (t, J=8.0 ㎐, 2H), 2.46 (t, J=8.0 ㎐, 2H), 2.17 (s, 3H).
실시예 46. 6-[5-[[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]메틸]-2-티에닐]-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 21에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2일)메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 (1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)보론산 피나콜 에스테르 43 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.42-7.36 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.85 (t, J=6.8 ㎐, 2H), 2.53 (t, J=6.8 ㎐, 2H).
실시예 47. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[[5-(1-에틸피라졸-4-일)-2-티에닐]메틸]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 21에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-((5-브로모티오펜-2일)메틸)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 70 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.97 (d, J=3.6 ㎐, 1H), 6.90 (d, J=3.6 ㎐, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.08 (q, J=7.6 ㎐, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.36 (t, J=7.6 ㎐, 3H).
실시예 48. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-4-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-피리딜]테트라졸-5-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 22에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(5-브로모피리딘-3-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 35 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 19 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 8.96-8.43 (m, 3H), 7.15-6.89 (m, 3H), 5.95 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.25 (s, 2H).
실시예 49. 6-[5-[4-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-5-옥소-테트라졸-1-일]-3-피리딜]-8-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 22에서 제조한 tert-부틸 (2-((4-(5-브로모피리딘-3-일)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 35 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-보론산 피나콜 에스테르 22 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 9.09 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.86 (t, J=6.8 ㎐, 2H), 2.60 (t, J=6.8 ㎐, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 50. 5-[5-[[3-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-2-옥소-이미다졸-1-일]메틸]-2-티에닐]-1-에틸-피리딘-2 -온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 23에서 제조한 tert-부틸 (2-((3-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3,3 -디플루오로알릴)카바메이트 50 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 27 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.94 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 7.75 (d, J=9.2 ㎐, 1H), 7.10 (d, J=3.6 ㎐, 1H), 7.02 (d, J=3.6 ㎐, 1H), 6.71-6.67 (m, 2H), 6.66 (d, J=9.2 ㎐, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.06 (q, J=7.6 ㎐, 2H), 3.40 (s, 2H), 1.33 (t, J=7.6 ㎐, 3H).
실시예 51. 6-[5-[[3-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-2-옥소-이미다졸-1-일]메틸]-2-티에닐]-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 23에서 제조한 tert-부틸(2-((3-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴) 카바메이트 50 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 (1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)보론산 피나콜 에스테르 43 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.47 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (d, J=3.2 ㎐, 1H), 7.10 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.03 (d, J=3.2 ㎐, 1H), 6.62-6.56 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.92 (t, J=7.2 ㎐, 2H), 2.61 (t, J=7.2 ㎐, 2H).
실시예 52. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-3-[[5-(1-에틸피라졸-4-일)-2-티에닐]메틸]이미다졸-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 23에서 제조한 tert-부틸(2-((3-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴) 카바메이트 50 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 7.85 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.78-6.72 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.44 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
실시예 53. 1-[2-(아미노메틸)-3,3-디플루오로-알릴]-3-[[5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-티에닐]메틸]이미다졸-2-온 트리플루오로아세테이트
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 23에서 제조한 tert-부틸(2-((3-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴) 카바메이트 50 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5,a]피리딘 22 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (MeOD, 400 ㎒) δ 8.75 (d, J=6.8 ㎐, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88-7.49 (m, 3H), 7.16 (d, J=3.2 ㎐, 1H), 6.80 (d, J=3.2 ㎐, 1H), 6.00-5.92 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.31 (s, 2H).
실시예 54. 2-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴]-4-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-플루오로-페닐]-1,2,4-트리아졸 -3-온 하이드로클로라이드
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 24에서 제조한 tert-부틸 (E)-(2-((4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 50 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 35 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) δ 7.82 (d, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.58 (s, 2H).
실시예 55. 2-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴]-4-[4-(2,1,3-벤조옥사디아졸-5-일)-2-플루오로-페닐]-1,2,4-트리아졸-3-온 하이드로클로라이드
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 24에서 제조한 tert-부틸 (E)-(2-((4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 50 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일보론산 23 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) δ 8.54 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.58 (s, 2H).
실시예 56. 6-[4-[1-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴]-5-옥소-1,2,4-트리아졸-4-일]-3-플루오로-페닐]-8-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 24에서 제조한 tert-부틸 (E)-(2-((4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 50 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 8-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-보론산 피나콜 에스테르 41 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) δ 9.61 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 57. 2-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴]-4-[2-플루오로-4-(6-모폴리노-3-피리딜)페닐]-1,2,4-트리아졸-3-온 하이드로클로라이드
단계 1에서 참고예 14에서 제조한 tert-부틸(2-((4-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3,3-디플루오로알릴)카바메이트 대신에 참고예 24에서 제조한 tert-부틸 (E)-(2-((4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 50 mg을 사용하고, 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 41 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 ㎒) δ 8.38 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (t, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.88 (d, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.75 (d, 4H).
실시예로부터의 화합물은 표 1에 나타낸다.
[표 1]
실험예 1: 아민 옥시다제에 대한 활성 평가
본 기술에 따른 화합물은 Amplex Red Hydrogen Peroxide Assay Kit(Molecular Probes, 미국 인비트로젠)를 사용하여 겨자무 과산화효소(HRP: horseradish peroxidase)-결합 반응에서 과산화수소 수준을 측정함으로써 재조합 인간 VAP-1(R&D 시스템)에 대한 활성 측면에서 평가되었다. 실험은 벤질아민을 기질로서 사용하여 실온에서 수행되었다. HRP-결합 반응에서 10-아세틸-3,7-디하이드록시페녹사진(Amplex Red 시약)의 과산화수소 산화는 고 형광 화합물인 레조루핀을 생성한다. 간략하게, 시험 화합물은 20 mM의 농도로 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해되었다. 용량-반응 평가는 DMSO에서 1:3 연속 희석으로 이루어졌으며, 이에 의해 8-포인트 곡선을 생성하였다. 상부의 농도는 화합물의 효능에 따라 조절된 후, 반응 완충액으로 희석하여 1% 미만의 최종 DMSO 농도를 얻었다. 96 블랙 웰 플레이트의 각 웰에, 50 mM 인산나트륨 완충액(pH 7.4)으로 정제한 인간 VAP-1을 첨가했다. DMSO에 용해된 시험 화합물을 인간 VAP-1 효소와 함께 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 30분간 배양한 후, 각 웰에 50 mM 인산나트륨 완충액(pH 7.4), 1 mM 벤질아민 및 1 U/mL HRP로부터 제조된 200 uM Amplex Red 시약을 함유한 반응 혼합물을 첨가했다. 형광 강도는 544 nm에서 여기되고 590 nm에서 방출을 판독하는 파장 조건 하에 마이크로플레이트 판독기(Flexstation3, Molecular Devices)를 사용하여 1-2시간 동안 여러 시점에서 측정되었다. 화합물의 억제 효과는 억제제가 없는 대조군(DMSO만 희석됨)과 비교하여 신호 속도의 감소(%)로서 측정되었다. 데이터를 4개의 변수를 갖는 로지스틱 모델에 고정하고, IC50 값을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 프로그램을 사용하여 계산하였다.
또한, 본 기술에 따른 화합물은 재조합 인간 VAP-1에 대한 활성 평가 방법과 유사한 방법으로 각각 0.5 mM 티라민 및 1 mM 벤질아민을 기질로서 사용함으로써 재조합 인간 MAO-A(monoamine oxidase-A, Sigma-Aldrich) 및 재조합 인간 MAO-B(monoamine oxidase-B, Sigma-Aldrich)에 대한 활성의 측면에서 평가되었다. 본 기술에 따른 화합물은 또한 재조합 인간 VAP-1에 대한 활성 평가 방법과 유사한 방법으로 1 mM 퓨트레신을 기질로 사용함으로써 재조합 인간 DAO(diamine oxidase, R&D systems)에 대한 활성의 측면에서 평가되었다.
상기와 같이 효소에 대한 활성을 평가하여 얻은 결과는 하기 표 2에 나타낸다.
[표 2]
상기 표 2의 결과로부터, 본 기술에 따른 화합물은 다양한 아민 옥시다제 중 VAP-1에 대한 억제 활성이 우수함을 알 수 있다.

Claims (55)

  1. 화학식 1의 화합물:
    (화학식 1)
    또는 그의 제약상 허용되는 염으로서,
    상기 식에서,
    (i) X는 N이고, Y는 N 또는 CR2'이고; 또는
    (ii) X는 CR3이고, Y는 N 또는 CR2이고; 또는
    (iii) X와 Y는 둘 다 N이고;
    R1은 수소 또는 플루오로이고;
    R2는 수소, C1-3 알킬, 할로겐, 페닐 또는 벤질이고;
    R2'는 C1-3 알킬, 할로겐, 페닐, 또는 벤질이고;
    R3는 수소, C1-3 알킬 또는 페닐이고;
    n은 0 또는 1이고;
    A는 C6-C10 아릴기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 가지며; 상기 아릴기 또는 상기 헤테로아릴기는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 선택적으로 포함하는 치환 또는 비치환 사이클릭 고리이고, 사이클릭 고리는 방향족 또는 비방향족인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴기인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, A는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기이고, 여기서 헤테로아릴기는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, A는 티오페닐 또는 피리디닐이고, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R은 치환 또는 비치환된 페닐인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 치환 또는 비치환된 비-방향족 3- 내지 12-원 헤테로사이클릭인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈옥사디아졸릴, 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐 및 트리아졸로[1,5-a]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 고리이고; 상기 사이클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 화학식 15의 화합물:
    (화학식 15)
    또는 그의 제약상 허용되는 염으로서,
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 플루오로이고;
    R2'는 C1-3 알킬, 할로겐, 페닐, 또는 벤질이고;
    n은 0 또는 1이고;
    A는 C6-C10 아릴기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 가지며; 상기 아릴기 또는 상기 헤테로아릴기는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 선택적으로 포함하는 치환 또는 비치환 사이클릭 고리이고, 사이클릭 고리는 방향족 또는 비방향족인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, A는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기이고, 여기서 헤테로아릴기는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 티오페닐인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R은 치환 또는 비치환된 페닐인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 치환 또는 비치환된 비-방향족 3- 내지 12-원 헤테로사이클릭인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈옥사디아졸릴, 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐 및 트리아졸로[1,5-a]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 고리이고; 상기 사이클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐 및 트리아졸로[1,5-a]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 고리이고; 상기 사이클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2'는 C1-3 알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 화학식 16의 화합물:
    (화학식 16)
    또는 그의 제약상 허용되는 염으로서,
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 플루오로이고;
    n은 0 또는 1이며;
    A는 C6-C10 아릴기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 가지며; 상기 아릴기 또는 상기 헤테로아릴기는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 선택적으로 포함하는 치환 또는 비치환 사이클릭 고리이고, 사이클릭 고리는 방향족 또는 비방향족인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제19항에 있어서, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴기인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제19항에 있어서, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제19항에 있어서, A는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기이고, 여기서 헤테로아릴기는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제19항에 있어서, A는 티오페닐 또는 피리디닐이고, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R은 치환 또는 비치환된 페닐인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 치환 또는 비치환된 비-방향족 3- 내지 12-원 헤테로사이클릭인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈옥사디아졸릴, 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐 및 트리아졸로[1,5-a]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 고리이고; 상기 사이클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈옥사디아졸릴, 및 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 고리이고; 상기 사이클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 화학식 17의 화합물:
    (화학식 17)
    또는 그의 제약상 허용되는 염으로서,
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 플루오로이고;
    n은 0 또는 1이고;
    A는 C6-C10 아릴기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 가지며; 상기 아릴기 또는 상기 헤테로아릴기는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 선택적으로 포함하는 치환 또는 비치환 사이클릭 고리이고, 사이클릭 고리는 방향족 또는 비방향족인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제29항에 있어서, A는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기이고, 여기서 헤테로아릴기는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, A는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 티오페닐인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R은 치환 또는 비치환된 페닐인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  34. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 치환 또는 비치환된 비-방향족 3- 내지 12-원 헤테로사이클릭인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  35. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈옥사디아졸릴, 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐 및 트리아졸로[1,5-a]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 고리이고; 상기 사이클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  36. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R은 피리딘-2-오닐, 피라졸릴, 3,4-디하이드로퀴놀린-2-오닐 및 트리아졸로[1,5-a]피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 고리이고; 상기 사이클릭 고리는 C1-6 알킬, 모노-C1-6 알킬아미노, 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬설포닐 및 피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 플루오로인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  41. 제1항에 있어서, 상기 화합물은








  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  43. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈관 부착 단백질-1(VAP-1)을 억제하는 방법.
  44. 필요로 하는 대상체에서 비알코올성 간지방증(NASH)을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량 또는 제42항에 따른 제약 조성물의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  45. NASH 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  46. NASH 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  47. 제42항에 있어서, NASH 치료에 사용하기 위한 조성물.
  48. VAP-1 억제에 사용하기 위한, 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  49. 제42항에 있어서, VAP-1 억제에 사용하기 위한 조성물.
  50. 필요로 하는 대상체에서 VAP-1에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량 또는 제42항에 따른 제약 조성물의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  51. 제50항에 있어서, VAP-1에 의해 매개되는 질환은 지질 이상, 리포단백질 이상, 축적된 지질 및 특히 트리글리세라이드 축적 및 전섬유화(profibrotic) 경로의 후속 활성화로 인한 장기의 만성 지방 및 섬유화 변성으로 인한 병태 및 질환, 제1형 또는 제2형 당뇨병, 제1형 및 제2형 당뇨병의 임상적 합병증, 만성 간내 담즙울체성 질환, 간외 담즙울체성 질환, 간섬유증, 급성 간내 담즙울체성 질환, 부적절한 담즙 조성으로 인해 발생하는 폐쇄성 또는 만성 염증성 질환, 식이 지방 및 지용성 식이성 비타민의 흡수가 저하된 위장 상태, 염증성 장질환, 비만, 대사 증후군, 이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태, 세포내 세균 또는 기생 원생동물에 의한 지속 감염, 비악성 과잉증식성 질환, 악성 과잉증식성 질환, 결장선암 및 간세포암, 간지방증 또는 관련 증후군, B형 간염 감염증, C형 간염 감염증, 알코올성 간경화증 또는 바이러스 매개 형태의 간염과 연관된 담즙울체성 및 섬유화 영향, 만성 간질환 또는 외과적 간절제술의 결과로 나타나는 간부전 또는 간기능 부전, 급성 심근경색, 급성 뇌졸중, 만성 폐쇄성 아테롬성 동맥경화증의 종점으로서 발병하는 혈전증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 건선 및 뇌경색으로 이루어진 군으로부터 개벌적으로 선택되거나 이들의 임의의 조합인, 방법.
  52. 화학식 1a의 화합물:
    (화학식 1a)
    또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법으로서, 상기 식에서
    (i) X는 N이고, Y는 N 또는 CR2'이고; 또는
    (ii) X는 CR3이고, Y는 N 또는 CR2이고; 또는
    (iii) X와 Y는 둘 다 N이고;
    R1은 수소 또는 플루오로이고;
    R2는 수소, C1-3 알킬, 할로겐, 페닐 또는 벤질이고;
    R2'는 C1-3 알킬, 할로겐, 페닐, 또는 벤질이고;
    R3는 수소, C1-3 알킬 또는 페닐이고;
    n은 0 또는 1이고;
    A'는 C6-C10 아릴기 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기이고, 상기 헤테로아릴기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 가지며;
    R'는 C1-3 알킬, 할로겐 및 -R로 이루어진 군에서 선택되며;
    R은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자 고리 구성원을 선택적으로 포함하는 치환 또는 비치환 사이클릭 고리이고, 사이클릭 고리는 방향족 또는 비방향족이고;
    상기 방법은
    (a) 화학식 2의 화합물:
    (화학식 2)
    - 상기 식에서 PG는 아미노 보호기임 -을
    화학식 3의 화합물:
    Z-R' (화학식 3)
    - 상기 식에서 Z는 -B(OH)2, -B(C1- 3알콕시)2, 또는 임 -과 반응시켜
    화학식 1aa의 화합물을 얻는 단계:
    (화학식 1aa);
    및
    (b) 반응 조건 하에 화학식 1aa의 화합물로부터 PG를 제거하여 화학식 1a의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 얻는 단계를 포함하는, 방법.
  53. 제52항에 있어서, X는 N이고, Y는 CR2'이고, n은 1이며, 화학식 2의 화합물은
    (a) 화학식 4의 화합물을:
    (화학식 4);
    화학식 5의 화합물과 반응시켜:
    (화학식 5);
    화학식 6의 화합물을 얻는 단계:
    (화학식 6); 및
    (b) 반응 조건 하에 화학식 6의 화합물을 화학식 11의 화합물:
    (화학식 11) 또는
    화학식 12의 화합물과 반응시켜:
    (화학식 12);
    - 상기 식에서 Q는 할로겐임 -
    화학식 2의 화합물을 얻는 단계에 의해 수득되는, 방법.
  54. 제52항에 있어서, X 및 Y는 모두 N이며, 화학식 2의 화합물은
    (a) 화학식 7의 화합물을:
    (화학식 7)
    고리화 조건 하에서 트리메틸실릴 아지드와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻는 단계:
    (화학식 8); 및
    (b) 반응 조건 하에 화학식 8의 화합물을 화학식 11의 화합물:
    (화학식 11) 또는
    화학식 12의 화합물과 반응시켜:
    (화학식 12);
    - 상기 식에서 Q는 할로겐임 -
    화학식 2의 화합물을 얻는 단계에 의해 수득되는, 방법.
  55. 제52항에 있어서, X는 CH이고, Y는 CH이고, n은 1이며, 화학식 2의 화합물은
    반응 조건 하에 화학식 9의 화합물을:
    (화학식 9)
    화학식 11의 화합물:
    (화학식 11) 또는
    화학식 12의 화합물과 반응시켜:
    (화학식 12);
    - 상기 식에서 Q는 할로겐임 -
    화학식 2의 화합물을 얻는 단계에 의해 수득되는, 방법.
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