CN117203205A - 三唑酮、四唑酮和咪唑酮或它们的盐，以及包含它们的药物组合物 - Google Patents

三唑酮、四唑酮和咪唑酮或它们的盐，以及包含它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本技术提供了三唑酮、四唑酮和咪唑酮或它们的药学上可接受的盐，它们的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们的用途。这些三唑酮、四唑酮和咪唑酮或它们的药学上可接受的盐表现出对VAP‑1的抑制活性，因此可有效地用于例如治疗和预防非酒精性肝脂肪变性(NASH)。

Description

三唑酮、四唑酮和咪唑酮或它们的盐，以及包含它们的药物组 合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年4月22日提交的韩国专利申请号10-2021-0052441的权益，该专利申请的内容全文以引用方式并入。
技术领域
本技术涉及对血管粘附蛋白(VAP-1)具有抑制活性的三唑酮、四唑酮和咪唑酮或它们的药学上可接受的盐，它们的制备方法，包含它们的药物组合物，以及它们的用途。
背景技术
血管粘附蛋白-1(VAP-1)是氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)，其大量存在于人血浆中。VAP-1是包含短胞质尾区、单跨膜结构域和胞外结构域的胞外酶，其具有包含活性中心的大且高的糖基化。此外，VAP-1不仅作为膜结合形式存在于内皮中，而且作为可溶形式存在于血清中(可溶性VAP-1，sVAP-1)。该形式被证明是从膜结合的VAP-1裂解的产物，并且似乎具有与组织结合形式相似的特性。另外已经报道，VAP-1通常储存在内皮细胞内的胞内颗粒中，但是当响应于炎症刺激而引起炎症反应时，它转移到细胞膜上，并且它的表达被上调，因此，它在发炎组织中比在正常组织中更强地表达。
VAP-1的底物包括内源性甲胺和氨基丙酮，以及一些异生胺，诸如酪胺和苄胺。
VAP-1具有两种生理功能：第一种生理功能是本部分前面所述的胺氧化酶活性，第二种生理功能是细胞粘附活性。由于这两种活性，VAP-1已被证明在炎症细胞的渗漏中起关键作用，即它作为发炎部位中白细胞的粘附蛋白起作用[Trends Immunol，2001年，第22卷：第211页]。VAP-1缺陷型转基因小鼠是健康的、发育正常的、能繁殖的且表型正常的，但是表现出显著降低的响应于各种炎症刺激而引发的炎症反应[Immunity，2005年，第22卷：第105页]。
此外，通过使用抗体或小分子，VAP-1在人类疾病的多种动物模型(例如，角叉菜胶诱导的爪炎症、噁唑酮诱导的结肠炎、脂多糖诱导的肺炎症、胶原诱导的关节炎、内毒素诱导的葡萄膜炎)中的抑制活性已经被证明防止白细胞滚动、粘附和渗漏，并且降低炎症性细胞因子和趋化因子的水平，从而降低疾病的严重程度[Eur J Immunol，2005年，第35卷：第3119页；J Pharmacol Exp Ther，2005年，第315卷：第553页；Annu Rep Med Chem，2007年，第42卷：第229页；FASEB J，2008年，第22卷：第1094页]。炎症是免疫系统对感染或刺激的第一个反应，在这一过程中，白细胞通过循环进入组织是重要的一步。白细胞首先与粘附蛋白结合，然后粘附到内皮上，接着它们开始通过血管壁。VAP-1在内皮微静脉(HEV)诸如淋巴器官中的高内皮微静脉，以及肝血窦内皮细胞(HSEC)、平滑肌细胞和脂肪细胞中高度表达。VAP-1在内皮细胞的细胞表面上的表达受到严格调控，并且在炎症期间增加。当VAP-1存在于底物中时，它激活NF-κB，并且NF-κB在HSEC内被激活，而作为其他粘附分子的E-选择素和趋化因子IL-8被离体上调。这表明VAP-1可能是用于调节炎症反应的关键因素，因此似乎VAP-1抑制剂可能是广泛的人类疾病中的有效抗炎药。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)在组织学上涵盖单纯性脂肪变性、非酒精性肝脂肪变性(NASH)和肝硬化。其中，与单纯性脂肪变性(非酒精性脂肪肝，NAFL)不同，NASH潜在地进展到肝硬化和肝癌(肝细胞癌)。在NASH中，已知胰岛素抵抗与氧化应激、炎症级联反应和纤维化一起在疾病的进展中起重要作用。在NAFLD患者中，发现sVAP-1水平升高，并且与在野生型动物中相比，在VAP-1敲除(K/O)小鼠中四氯化碳诱导的肝纤维化减少。此外，通过组织学变化鉴定了在施用VAP-1抗体后通过VAP-1抑制对肝纤维化的改善[J Clin Invest，2015年，第125卷：第501页]。因此，在临床研究和疾病的动物模型中发现VAP-1与NASH相关联。VAP-1在四氯化碳诱导的动物模型中的抑制活性似乎是由于在肝纤维化中观察到的白细胞诸如T细胞、B细胞、NKT细胞和NK细胞的浸润的减少引起的，并且VAP-1抑制剂具有治疗纤维化疾病的潜力。
因此，抑制VAP-1的物质可以应用于预防和治疗各种炎症疾病和纤维化疾病。
发明内容
本文所述的具有3-氟烯丙基胺或3,3-二氟烯丙基胺基团的三唑酮、四唑酮和咪唑酮或它们的药学上可接受的盐表现出对VAP-1的抑制活性。因此，三唑酮、四唑酮和咪唑酮或它们的药学上可接受的盐可有效地用于治疗和预防各种VAP-1介导的疾病，例如非酒精性肝脂肪变性(NASH)。
因此，本技术提供了三唑酮、四唑酮和咪唑酮或它们的药学上可接受的盐，它们的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们的用途。
根据本技术的一个方面，提供了一种三唑酮、四唑酮或咪唑酮或它们的药学上可接受的盐。
根据本技术的一个方面，提供了一种三唑酮、四唑酮或咪唑酮或它们的药学上可接受的盐的制备方法。
根据本技术的另一方面，提供了一种包含三唑酮、四唑酮或咪唑酮或它们的药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
根据本技术的另一方面，提供了一种治疗方法，该治疗方法包括施用三唑酮、四唑酮或咪唑酮或它们的药学上可接受的盐。
根据本技术的另一方面，提供了三唑酮、四唑酮或咪唑酮或它们的药学上可接受的盐在制造用于抑制血管粘附蛋白-1的药物中的用途。
通过本技术发现，具有3-氟烯丙基胺或3,3-二氟烯丙基胺基团的三唑酮、四唑酮和咪唑酮或它们的药学上可接受的盐表现出对VAP-1的抑制活性。因此，根据本技术的化合物或其药学上可接受的盐可有效地应用于治疗和预防VAP-1介导的各种疾病，例如非酒精性肝脂肪变性(NASH)。
本文提供了一种式1化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐；
其中
(i)X是N，并且Y是N或CR2'；或者
(ii)X是CR3，并且Y是N或CR2；或者
(iii)X和Y都是N；
R1是氢或氟；
R2是氢、C1-3烷基、卤素、苯基或苄基；
R2'是C1-3烷基、卤素、苯基或苄基；
R3是氢、C1-3烷基或苯基；
n是0或1；
A是C6-C10芳基基团或5至10元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员；并且其中所述芳基基团或所述杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代；并且
R是取代或未取代的环状环，任选地含有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员，并且该环状环是芳族的或非芳族的。
在另一方面，本文提供了一种表1的化合物。在另一方面，本文提供了一种表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本文提供了一种抑制血管粘附蛋白(VAP-1)的方法，该方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：向哺乳动物施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者的NASH的方法，该方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文公开的药物组合物。
在另一方面，本文提供了一种本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗NASH的药物的用途。
在另一方面，本文提供了一种本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其用于治疗NASH。
在另一方面，本文提供了一种本文公开的组合物，其用于治疗NASH。
在另一方面，本文提供了一种本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其用于抑制VAP-1。
在另一方面，本文提供了一种本文公开的组合物，其用于抑制VAP-1。
在另一方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者的由VAP-1介导的疾病的方法，该方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：向受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文公开的药物组合物。
在一些实施方案中，由VAP-1介导的疾病选自以下疾病：脂质紊乱、脂蛋白紊乱、由于因积累的脂质和特别是甘油三酸酯积累以及随后促纤维化途径的活化所致的器官的慢性脂肪和纤维化变性导致的病状或疾病、I型或II型糖尿病、I型和II型糖尿病的临床并发症、慢性肝内胆汁淤积病状、肝外胆汁淤积病状、肝纤维化、急性肝内胆汁淤积病状、由不适当的胆汁组成引起的阻塞性或慢性炎症病症、饮食脂肪和脂溶性饮食维生素摄取减少的胃肠病状、炎症肠病、肥胖症、代谢综合征(血脂异常、糖尿病和异常高的体重指数的组合病状)、胞内细菌或寄生性原生动物的持续感染、非恶性过度增殖性病症、恶性过度增殖性病症、结肠腺癌和肝细胞癌、肝脂肪变性或相关综合征、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染、与酒精诱导的肝硬化或与病毒携带形式的肝炎相关的胆汁淤积和纤维化作用、作为慢性肝病或手术肝切除术的结果的肝衰竭或肝功能障碍、急性心肌梗塞、急性中风、作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点出现的血栓形成、骨关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣和脑梗塞，单独地或它们的任何组合。
在另一方面，本文提供了一种制备式1a化合物：
或其药学上可接受的盐的方法，其中：
(i)X是N，并且Y是N或CR2'；或者
(ii)X是CR3，并且Y是N或CR2；或者
(iii)X和Y都是N；
R1是氢或氟；
R2是氢、C1-3烷基、卤素、苯基或苄基；
R2'是C1-3烷基、卤素、苯基或苄基；
R3是氢、C1-3烷基或苯基；
n是0或1；
A'是C6-C10芳基基团或5至10元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员；并且
R'选自C1-3烷基、卤素和-R；
R是取代或未取代的环状环，任选地含有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员，并且该环状环是芳族的或非芳族的；
所述方法包括：
(a)使式2化合物：
其中PG是胺保护基团；
与式3化合物反应：
Z-R'(式3)
其中Z是-B(OH)2、-B(C1-3烷氧基)2或
以获得式1aa化合物：
以及
(b)在反应条件下从式1aa化合物中去除PG以获得式1a化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
需注意，除非上下文另有明确规定，否则如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。还应注意，可起草权利要求书以排除任何任选的要素。因此，该陈述旨在用作使用与权利要求要素的叙述相关的如“仅仅”、“仅”等的此类排他性术语或使用“负面”限制的先行基础。
如本文所用，术语“包含(comprising)”或“包含(comprises)”旨在表示组合物和方法包括所叙述的要素，但不排除其他要素。“基本上由如本文所定义的要素组成”的组合物或方法不排除不会实质上影响所要求保护的技术的基本和新颖特征的其他材料或步骤。“由…组成”应意指排除其他成分和实质方法步骤的超过痕量的要素。由这些过渡术语中的每一个过渡术语限定的实施方案在本技术的范围内。当实施方案由这些术语中的一个术语(例如，“包含”)限定时，应当理解，本公开还包括另选的实施方案，诸如用于所述实施方案的“基本上由…组成”和“由…组成”。
“实质上”或“基本上”意指几乎全部或完全，例如，一些给定量的95％、96％、97％、98％、99％或更大。
如本文所用，术语“约”将由本领域普通技术人员所理解，并且将根据其使用的上下文而在一定程度上变化。如果在使用该术语的上下文中存在本领域普通技术人员不清楚的该术语的使用，则“约”将意指特定术语的至多加或减10％。
本文呈现的某些范围的数值前面有术语“约”。术语“约”在本文中用于为其前面的确切数字以及接近或近似该术语前面数字的数字提供字面支持。在确定数字是否接近或近似具体列举的数字时，接近或近似的未列举的数字可以是在呈现其的上下文中提供具体列举的数字的基本等同物的数字。
在提供数值范围的情况下，应当理解，除非上下文另外明确指出，否则在该范围和任何其他指定的上限与下限之间的每个居间值(到下限单位的十分之一)或该指定范围内的居间值涵盖在本技术内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围内，并且还涵盖在本技术内，受限于该指定范围内的任何明确排除的限值。在指定范围包括所述限值中的一者或两者的情况下，排除那些包括的限值中的任一者或两者的范围也包括在本技术中。
通常，“取代的”是指其中与其中含有的氢原子的一个或多个键被与非氢或非碳原子的键替代的有机基团(例如，烷基基团)。取代的基团还包括其中与碳或氢原子的一个或多个键被与杂原子的一个或多个键(包括双键或三键)替代的基团。本公开应理解为包括其中例如“取代的烷基”任选地含有一个或多个烯烃和/或炔烃的实施方案。除非另有说明，否则取代的基团将被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，取代的基团被1、2、3、4、5或6个取代基取代。取代基基团的示例包括：卤素(即，F、Cl、Br和I)；羟基基团；烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基氧基和杂环基烷氧基基团；芳基基团；杂芳基基团；环烷基基团；杂环基基团；羰基(氧代基)；羧基；酯；氨基甲酸酯；氨基甲酸酯；脲；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；硫醇；硫化物；亚砜；砜；磺酰基；磺酰胺；胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；酰胺；脲；脒；胍；烯胺；酰亚胺；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；亚胺；硝基；腈(即，CN)；等等。如本文所用，“任选取代的”基团是指取代或未取代的基团。因此，“任选取代的”和“取代或未取代的”可以互换使用。
取代的环基团(诸如取代的环、取代的环烷基、取代的芳基、取代的杂环和取代的杂芳基基团)还包括其中与氢原子的键被与碳原子的键替代的环和稠环系统。因此，取代的环、取代的环烷基、取代的芳基、取代的杂环和取代的杂芳基基团还可被如下文所定义的取代或未取代的烷基、烯基和炔基基团取代。
如本文所用，术语“环状环”是指任选地含有一个或多个杂原子的芳族或非芳族环。示例性的杂原子包括但不限于N、O、S或B。在一些实施方案中，环状环任选地含有1至5个选自O、N或S的杂原子环成员。在一些实施方案中，环状环任选地含有1至4个选自O、N或S的杂原子环成员。在一些实施方案中，环状环任选地含有1至3个选自O、N或S的杂原子环成员。环状环包括芳基、环烷基和杂环基团。
如本文所用，“芳基基团”是指不含有杂原子的环状芳族烃。芳基基团包括单环、双环和多环环系统。因此，芳基基团包括但不限于苯基、薁基、庚烯基、联苯烯基、引达省基、芴基、菲基、苯并菲基、芘基、并四苯基、屈基、联苯基、蒽基、茚基、茚满基、戊搭烯基和萘基基团。在一些实施方案中，芳基基团在所述基团的环部分中含有6-14个碳，并且在其他实施方案中含有6至12个或甚至6-10个碳原子。尽管短语“芳基基团”包括含有稠环的基团，诸如稠合芳族-脂族环系统(例如，苯并二氧杂环戊烯、茚满基、四氢萘基等)，但其不包括具有键合到环成员中的一个成员的其他基团(诸如烷基或卤素基团)的芳基基团。相反，诸如甲苯基的基团被称为取代的芳基基团。代表性取代的芳基基团可以是单取代的或取代多于一次。例如，单取代的芳基基团包括但不限于2-取代、3-取代、4-取代、5-取代或6-取代的苯基或萘基基团，其可以被取代基(诸如上文列出的取代基)取代。
如本文所用，术语“环烷基基团”是指环状烷基基团，诸如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至8个碳环成员，而在其他实施方案中，环碳原子数在3至5、3至6或3至7的范围内。环烷基基团还包括单环、双环和多环环系统(例如如下文所描述的桥联环烷基基团)，以及稠环(诸如但不限于十氢萘基等)。在一些实施方案中，多环环烷基基团具有三个环。取代的环烷基基团可以被如上文所定义的非氢和非碳基团取代一次或多次。然而，取代的环烷基基团还包括被如上文所定义的直链或支链烷基基团取代的环。代表性取代的环烷基基团可以是单取代的或取代多于一次，诸如但不限于2,2-二取代、2,3-二取代、2,4-二取代、2,5-二取代或2,6-二取代的环己基基团，其可以被取代基(诸如上文列出的取代基)取代。在一些实施方案中，环烷基基团具有一个或多个烯烃键，但不是芳族的。在一些实施方案中，环烷基环可以是螺环烷基。
如本文所用，术语“杂环基团”包括含有3个或更多个环成员的芳族(也称为杂芳基)和非芳族环化合物，其中一个或多个环成员是杂原子，诸如但不限于N、O、S或B。在一些实施方案中，杂环基团包括3至20个环成员，而其他此类基团具有3至6个、3至10个、3至12个或3至15个环成员。杂环基团可以具有1至5个选自O、N或S的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环基团是具有3至12个环成员的非芳族环，其中1至5个环成员是选自O、N和S的杂原子。杂环基团涵盖不饱和的、部分饱和的和饱和的环系统，例如咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基基团。短语“杂环基团”包括稠环物质，这些稠环物质包括包含稠合芳族和非芳族基团的那些，例如苯并三唑基、2,3-二氢苯并[1,4]二噁烯基和苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基。该短语还包括含有杂原子的桥联多环环系统，诸如但不限于奎宁环基。然而，该短语不包括具有键合到环成员中的一个环成员的其他基团(诸如烷基、氧代基或卤素基团)的杂环基团。相反，这些被称为“取代的杂环基团”。杂环基团包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢苯硫基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、氧硫杂环己烷、二氧基、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二硫杂环己二烯基、二氢二亚硫酰基、高哌嗪基、奎宁环基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、中氮茚基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二硫杂环己二烯基、苯并噁硫杂环己二烯基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫茚基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二噁烯基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基和四氢喹啉基基团。代表性取代的杂环基团可以是单取代的或取代多于一次，诸如但不限于吡啶基或哌嗪基基团，其是2-取代、3-取代、4-取代、5-取代或6-取代的或被各种取代基(诸如上文列出的取代基)二取代。
如本文所用，术语“杂芳基基团”是指含有5个或更多个环成员的芳族环化合物，其中一个或多个环成员是杂原子，诸如但不限于N、O、S或B。在一些实施方案中，一个或多个杂原子选自N、O或S。在一些实施方案中，1至4个杂原子选自N、O或S。在一些实施方案中，1至5个杂原子选自N、O或S。在一些实施方案中，杂芳基基团包括5至14个环成员，而其他此类基团具有5至6个、5至9个、5至10个、6至9个、6至10个或6至14个环成员。例如，5元杂芳基基团具有5个环成员；6元杂芳基基团具有6个环成员；并且9元杂芳基基团具有9个环成员(诸如但不限于苯并噻吩)。杂芳基基团包括但不限于，诸如以下的基团：吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯硫基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、硫茚基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基基团。尽管短语“杂芳基基团”包括稠环化合物，诸如吲哚基和2,3-二氢吲哚基，但该短语不包括具有键合到环成员中的一个环成员的其他基团(诸如烷基基团)的杂芳基基团。相反，具有此类取代的杂芳基基团被称为“取代的杂芳基基团”。代表性取代的杂芳基基团可以被各种取代基(诸如上文列出的取代基)取代一次或多次。唑基基团是含有氮原子和至少一个选自氮、硫和氧的其他原子作为环的一部分的5元杂芳基基团。唑基基团包括咪唑、吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、五唑、噁唑、异噁唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻唑、异噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑。
如本文所用，术语“烷基”是指涵盖直链和支链烃基两者的脂族烃基。在一些实施方案中，烷基具有1至约20个碳原子、1至12个碳、1至8个碳、1至6个碳或1至4个碳原子。例如，C1-6烷基是指具有1至6个碳的脂族烃，其包括甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基等。
如本文所用，术语“羟基”被定义为-OH。
如本文所用，除非本文特别限定，否则术语“烷氧基”是指通过用烷基取代羟基基团的氢原子形成的基团。例如，C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、异戊氧基等。
另外，术语“卤素”是指氟、溴、氯和碘。
另外，术语“氨基”被定义为-NH2，并且术语“烷基氨基”是指单烷基或二烷基取代的氨基。例如，C1-6烷基氨基包括单-或二-C1-6烷基取代的氨基。在一些实施方案中，二烷基取代的氨基的每个烷基可为相同或不同的。
另外，术语“烷硫基”被定义为-SR(其中R为烷基)，并且术语“氰基”被定义为-CN。
“烷基磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R是烷基。
本领域技术人员将理解，本技术的化合物可表现出互变异构、构象异构、几何异构和/或光学异构化的现象。由于说明书和权利要求内的化学式图仅可表示可能的互变异构、构象异构、光学异构或几何异构形式中的一者，因此应当理解，本技术涵盖具有本文所述的一种或多种效用的化合物的任何互变异构、构象异构和/或光学异构形式，以及这些各种不同形式的混合物。
如本领域技术人员容易理解的，多种官能团和其他结构可表现出互变异构，并且如本文所述的化合物的所有互变异构体均在本技术的范围内。
除非明确指出具体的立体化学，否则化合物的立体异构体(也称为“光学异构体”)包括结构的所有手性形式、非对映异构体形式和外消旋形式。因此，本技术中使用的化合物包括在任何或所有立体原子处的富集或拆分的光学异构体，如从描述中显而易见的。可分离或合成外消旋混合物和非对映异构体混合物两者以及单独的光学异构体，以便基本上不含它们的对映异构体或非对映异构体配偶体，并且这些都在本技术的范围内。
“药学上可接受的”意指不是生物学上或以其他方式不期望的材料，例如，可以将该材料掺入到施用于患者的药物组合物中，而不会引起任何不期望的生物效应，或者以有害方式与含有其的组合物的任何其他组分相互作用。当术语“药学上可接受的”用于指药物载体或赋形剂时，其意味着载体或赋形剂已经满足毒理学和制造测试的所需标准，或者其包括在由美国食品药物监督管理局制备的无活性成分指南上。
通常，提及能够被保护的某些部分(诸如羟基、胺、羰基等)在本公开的一些实施方案中包括受保护基团。例如，在一些实施方案中，如本文所包括的-OH部分还包括-OP，其中P是保护基团。如本文所提及的保护基团诸如如本文所述的胺保护基团可以由本领域普通技术人员选择，并且包括本领域中所阐述的基团和策略，例如，诸如描述于R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，1989年；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Greene's protective groups in organic synthesis,John Wiley&Sons(2006)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette编，Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis,John Wiley和Sons(1995)以及其后续版本中的那些。
“受试者”是指动物，诸如哺乳动物(包括人类)，其已经或将是治疗、观察或实验的对象。除非另有说明，否则“受试者”和“患者”可以互换使用。本文所述的方法可用于人类疗法和/或兽医应用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是人。
术语“治疗有效量”和“有效量”可以互换使用，并且是指当以一个或多个剂量向需要此类治疗的患者(例如，人)施用时足以实现如下文所定义的治疗的化合物的量。治疗有效量将根据患者、所治疗的疾病、患者的重量和/或年龄、疾病的严重程度或由有资格的开处方者或护理人员确定的施用方式而变化。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”意指出于以下目的施用本文公开的化合物：(i)延迟疾病的发作，即使疾病的临床症状不会发展或延迟其发展；(ii)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或(iii)缓解疾病，即导致临床症状或其严重程度的消退。
除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本技术所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管在本技术的实践或测试中还可以使用与本文所述的那些类似或等同的任何方法和材料，但是本文描述代表性的例示性方法和材料。
本技术提供了一种对VAP-1具有抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐，即式1化合物：
其中
(i)X是N，并且Y是N或CR2'；或者
(ii)X是CR3，并且Y是N或CR2；或者
(iii)X和Y都是N；
R1是氢或氟；
R2是氢、C1-3烷基、卤素、苯基或苄基；
R2'是C1-3烷基、卤素、苯基或苄基；
R3是氢、C1-3烷基或苯基；
n是0或1；
A是C6-C10芳基基团或5至10元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员；并且其中所述芳基基团或所述杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷
基、卤素和-R的取代基取代；以及
R是取代或未取代的环状环，任选地含有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员，并且该环状环是芳族的或非芳族的。
在一些实施方案中，X是N，并且Y是N或CR2'。在一些实施方案中，X是CR3，并且Y是N或CR2。在一些实施方案中，X和Y都是N。在一些实施方案中，X是N，并且Y是CR2'。在一些实施方案中，X为CR3，并且Y为N。在一些实施方案中，X为CR3，并且Y为CR2。
在另一方面，本文提供了一种式15化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是氢或氟；
R2'是C1-3烷基、卤素、苯基或苄基；
n是0或1；
A是C6-C10芳基基团或5至10元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员；并且其中所述芳基基团或所述杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷
基、卤素和-R的取代基取代；以及
R是取代或未取代的环状环，任选地含有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员，并且该环状环是芳族的或非芳族的。
在另一方面，本文提供了一种式16化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是氢或氟；
n是0或1；并且
A是C6-C10芳基基团或5至10元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员；并且其中所述芳基基团或所述杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代；以及
R是取代或未取代的环状环，任选地含有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员，并且该环状环是芳族的或非芳族的。
在另一方面，本文提供了一种式17化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是氢和氟；
n是0或1；
A是C6-C10芳基基团或5至10元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团具有1至5个独立地选自O、N或S的杂原子环成员；并且其中所述芳基基团或所述杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代；以及
R是取代或未取代的环状环，任选地含有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员，并且该环状环是芳族的或非芳族的。
在一些实施方案中，A是任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代的C6-C10芳基基团。
在一些实施方案中，A是任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代的苯基。
在一些实施方案中，A是任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代的苯基；其中R是选自苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁二唑基、3,4-二氢喹啉-2-酮基和三唑并[1,5-a]吡啶基的环状环；并且其中所述环状环任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、哌嗪基和吗啉基的取代基取代。
在一些实施方案中，A是具有1至5个独立地选自O、N或S的杂原子环成员的5至10元杂芳基基团，其中杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代。
在一些实施方案中，A是苯硫基或吡啶基，并且A任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代。
在一些实施方案中，A是任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代的苯硫基。
在一些实施方案中，A是任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代的苯硫基，其中R是苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、3,4-二氢喹啉-2-酮基或三唑并[1,5-a]吡啶基；并且R任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基和哌嗪基的取代基取代。
在一些实施方案中，A是任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代的苯硫基，其中R是苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基或3,4-二氢喹啉-2-酮基；并且R任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基和哌嗪基的取代基取代。在一些实施方案中，A是任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代的苯硫基，其中R是苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基或3,4-二氢喹啉-2-酮基；并且R任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基和哌嗪基的取代基取代。
在一些实施方案中，A是任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代的苯硫基，其中R是苯基、吡唑基、吡啶-2-酮基或3,4-二氢喹啉-2-酮基；并且R任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基和哌嗪基的取代基取代。在一些实施方案中，A是任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代的苯硫基，其中R是苯基、吡唑基、吡啶-2-酮基或3,4-二氢喹啉-2-酮基；并且R任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基和C1-6烷基磺酰基的取代基取代。
在一些实施方案中，A是任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代的苯硫基，其中R是吡唑基、吡啶-2-酮基或3,4-二氢喹啉-2-酮基；并且R任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基和哌嗪基的取代基取代。在一些实施方案中，A是任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代的苯硫基，其中R是吡唑基、吡啶-2-酮基或3,4-二氢喹啉-2-酮基；并且R任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，A是任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代的吡啶基。
在一些实施方案中，A是任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代的吡啶基；并且R是选自苯基、吡啶-2-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基或3,4-二氢喹啉-2-酮基的环状环；并且其中所述环状环任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、哌嗪基和吗啉基的取代基取代。
在一些实施方案中，R是取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，R是任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、哌嗪基和吗啉基的取代基取代的苯基。
在一些实施方案中，R是具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员的取代或未取代的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R是具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员并且任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、哌嗪基和吗啉基的取代基取代的5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R是具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员的取代或未取代的非芳族3至12元杂环基。在一些实施方案中，R是具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员并且任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、哌嗪基和吗啉基的取代基取代的非芳族3至12元杂环基。
在一些实施方案中，R是选自苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁二唑基、3,4-二氢喹啉-2-酮基和三唑并[1,5-a]吡啶基的环状环；并且其中所述环状环任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、哌嗪基和吗啉基的取代基取代。
在一些实施方案中，R是选自苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、3,4-二氢喹啉-2-酮基和三唑并[1,5-a]吡啶基的环状环；并且其中所述环状环任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基和哌嗪基的取代基取代。
在一些实施方案中，R是选自苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁二唑基和3,4-二氢喹啉-2-酮基的环状环；并且其中所述环状环任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、哌嗪基和吗啉基的取代基取代。
在一些实施方案中，R是选自吡啶-2-酮基、吡唑基、3,4-二氢喹啉-2-酮基和三唑并[1,5-a]吡啶基的环状环；并且其中所述环状环任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基和哌嗪基的取代基取代。
在一些实施方案，R是选自苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基和3,4-二氢喹啉-2-酮基的环状环；并且其中所述环状环任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基和哌嗪基的取代基取代。
在一些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，R1是氟。
在一些实施方案中，R2是氢、C1-3烷基、卤素、苯基或苄基。在一些实施方案中，R2是氢、C1-3烷基或卤素。在一些实施方案中，R2是苯基或苄基。在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R2是C1-3烷基。在一些实施方案中，R2是卤素。
在一些实施方案中，R2'是C1-3烷基。在一些实施方案中，R2'是卤素。在一些实施方案中，R2'是苯基。在一些实施方案中，R2'是苄基。
在一些实施方案中，R3是氢。在一些实施方案中，R3是C1-3烷基。在一些实施方案中，R3是苯基。
在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。
说明书中提供的化合物是VAP-1的抑制剂。VAP-1抑制可以例如通过测定半数最大抑制浓度(IC50)来测量。本文提供了一种用于测定VAP-1的IC50的方法。
在一个实施方案中，化合物是VAP-1的抑制剂。选择性可以例如通过比较VAP-1的抑制与其他氨基氧化酶诸如MAO-A(单胺氧化酶-A)、MAO-B(单胺氧化酶-B)和DAO(二胺氧化酶)的抑制来测定。在一个实施方案中，所述“显著高的抑制活性”意指从体外酶分析(体外酶测定)测试中获得的VAP-1的IC50比MAO-A的IC50低至少3000倍，比MAO-B的IC50低至少100倍，或比DAO的IC50低至少100倍。在另选的实施方案中，“显著高的抑制活性”意指从体外酶分析(体外酶测定)测试中获得的VAP-1的IC50比MAO-A的IC50低至少3000倍，比MAO-B的IC50低至少100倍，并且比DAO的IC50低至少100倍。
在另一方面，式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-甲基-4-[[5-(4-甲磺酰基苯基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-甲基-4-[[5-(4-哌嗪-1-基苯基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮；
5-[5-[[1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-甲基-5-氧代-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-2-噻吩基]甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-酮；
2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-噻吩基]甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-酮；
6-[5-[[1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-甲基-5-氧代-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-[5-[[1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-甲基-5-氧代-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮；
2-[(E)-2-(氨基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氟-苯基]-1,2,4-三唑-3-酮；
2-[(E)-2-(氨基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[4-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)-2-氟-苯基]-1,2,4-三唑-3-酮；
6-[4-[1-[(E)-2-(氨基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-氧代-1,2,4-三唑-4-基]-3-氟-苯基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
2-[(E)-2-(氨基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[2-氟-4-(6-吗啉代-3-吡啶基)苯基]-1,2,4-三唑-3-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-(4-甲磺酰基苯基)苯基]四唑-5-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-(4-哌嗪-1-基苯基)苯基]四唑-5-酮；
5-[3-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]苯基]-1-乙基-吡啶-2-酮；
6-[3-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]苯基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-[3-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]苯基]-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-(1-乙基吡唑-4-基)苯基]四唑-5-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯基]四唑-5-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-哌嗪-1-基苯基)苯基]四唑-5-酮；
5-[4-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]苯基]-1-乙基-吡啶-2-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基]四唑-5-酮；
6-[4-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]苯基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-[4-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]苯基]-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1-乙基吡唑-4-基)苯基]四唑-5-酮；
5-[5-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-甲基-6-(4-甲磺酰基苯基)-2-吡啶基]四唑-5-酮；
5-[6-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]-5-甲基-2-吡啶基]-1-乙基-吡啶-2-酮；
6-[6-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]-5-甲基-2-吡啶基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-[6-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]-5-甲基-2-吡啶基]-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(4-甲磺酰基苯基)苯基]甲基]四唑-5-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(4-哌嗪-1-基苯基)苯基]甲基]四唑-5-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]苯基]甲基]四唑-5-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基]甲基]四唑-5-酮；
6-[3-[[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]甲基]苯基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(1-乙基吡唑-4-基)苯基]甲基]四唑-5-酮；
6-[3-[[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]甲基]苯基]-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮；
5-[3-[[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]甲基]苯基]-1-乙基-吡啶-2-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-甲磺酰基苯基)-2-噻吩基]四唑-5-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-哌嗪-1-基苯基)-2-噻吩基]四唑-5-酮；
5-[5-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]-3-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-2-噻吩基]四唑-5-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-噻吩基]四唑-5-酮；
6-[5-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]-3-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-[5-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]-3-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]四唑-5-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(4-甲磺酰基苯基)-2-噻吩基]甲基]四唑-5-酮；
5-[5-[[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮；
6-[5-[[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-[5-[[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]甲基]四唑-5-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-吡啶基]四唑-5-酮；
6-[5-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]-3-吡啶基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
5-[5-[[3-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-2-氧代-咪唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮；
6-[5-[[3-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-2-氧代-咪唑-1-基]甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮；
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-[[5-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩基]甲基]咪唑-2-酮；以及
1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-[[5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-噻吩基]甲基]咪唑-2-酮。
本技术的式1化合物可呈药学上可接受的盐的形式。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”表示本技术的化合物的盐或两性离子形式，它们是水或油溶性或可分散的；它们适用于治疗疾病而无不适当的毒性、发炎和过敏反应；它们与合理的益处/风险比相称；并且它们对其预期用途有效。可在化合物的最终分离和纯化期间或单独地通过例如使以游离碱形式的适当化合物与合适的酸反应来制备所述盐。此类盐包括常规的酸加成盐，例如衍生自无机酸(诸如盐酸、溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸)的盐和衍生自有机酸(诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、酒石酸、苹果酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、草酸或三氟乙酸)的盐。此外，所述盐包括常规的金属盐类型，例如衍生自金属(诸如锂、钠、钾、镁或钙)的盐。所述酸加成盐或金属盐可根据常规方法制备。
根据本技术的式1、式15、式16或式17化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐可以通过各种方法制备。例如，根据本技术的式1a化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐可通过以下制备方法来制备：该制备方法包括使式2化合物与式3化合物反应以获得式1aa化合物的步骤以及将所述式1aa化合物脱保护的步骤。
在所述式1a、1aa、2和3中，PG是胺保护基团(例如，叔丁氧基羰基、9-芴甲氧基羰基(FMOC)、苄氧基羰基(CBZ)、三苯基甲基(三苯甲基)等)；Z是硼酸(-B(OH)2)、-B(C1-3烷氧基)2或并且R1、X、Y、n、A'和R'与如上文所定义的相同。/>
在一些实施方案中，式2环A'进一步被R取代，其中R如本文所定义，并且如本文所述与式3化合物偶联，随后将所得化合物脱保护以提供式1化合物。
上述式2化合物与可商购获得的式3化合物的反应可以经由Suzuki反应进行。所述反应可通过使用钯催化剂进行。钯催化剂包括二乙酸钯(Pd(OAc)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)或二[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf)2)等。在钯催化剂下进行的反应中，除了钯催化剂之外，还可添加配体和碱。所述配体包括(S)-2,2-双(二苯基膦)-1,1-联萘(BINAP)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、(三-O-甲苯基)膦(P(O-Tol)3)等，并且所述碱包括无机碱，诸如碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、氟化钾(KF)、氟化铯(CsF)、氢氧化钠(NaOH)、磷酸钾(K3PO4)、叔丁醇钠(叔BuONa)、叔丁醇钾(叔BuOK)等。
该反应可以在非极性有机溶剂(诸如苯或甲苯)或极性溶剂(诸如二噁烷、四氢呋喃、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等)中，在50℃至150℃，优选80℃至110℃范围内的温度下进行。可以从用于常规Suzuki反应的反应条件中确定其他反应条件，包括例如反应时间(Barbara Czako和Laszlo Kurti，STRATEGIC APPLICATIONS of NAMEDREACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS，2005年)。
式1aa化合物的脱保护可通过去除胺保护基团的常规方法进行。例如，所述脱保护可通过去除游离胺形式的胺保护基团或通过使用溶解在有机溶剂诸如乙醚、1,4-二噁烷等中的氯化氢去除盐酸盐形式的胺保护基团来进行。
式2化合物可根据以下反应方案1制备。
反应方案1。
在反应方案1中，X、Y、n、A'、R1和PG与如上文所定义的相同，并且Q是卤素(即Cl或Br)。
式10化合物可经由与式11化合物的Mitsunobu反应或经由与式12化合物的偶联反应转化为式2化合物。
上述式10化合物与式11化合物的反应可经由Mitsunobu反应进行。例如，所述反应可在三苯基膦或三正丁基膦的存在下，使用偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)进行。反应溶剂可以是极性有机溶剂诸如二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等。该反应可以在0℃至室温下进行，有时也可在更高的温度下进行。可以从用于常规Mitsunobu反应的反应条件中确定其他反应条件，包括反应时间(Barbara Czako和LaszloKurti，STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS，2005年)。
式10化合物与式12化合物的偶联反应可在碱和溶剂的存在下进行。所述碱可以是碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等，并且所述溶剂可以是有机溶剂，诸如N,N-二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃等。另外，所述反应可在室温至100℃下进行。
式12化合物可由式11化合物的卤化(即氯化或溴化反应)获得。所述卤化(即氯化或溴化反应)可在常规无机碱和有机溶剂的存在下进行。
式10化合物可根据以下反应方案2制备。
反应方案2。
在反应方案2中，R2'、A'和n与如上文所定义的相同。式6化合物为当式10化合物中的X是N且Y是CR2'时的化合物。式8化合物为当式10化合物中的X和Y都是N时的化合物。
当式10化合物中的X是CH且Y是CH时的化合物式9化合物是可商购获得的或者可根据本领域已知的方法制备。
式4化合物可经由与式5化合物的偶联反应转化为式6化合物。所述偶联反应可在碱和溶剂的存在下进行。所述碱可以是碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等，并且所述溶剂可以是有机溶剂，诸如N,N-二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃等。另外，所述反应可在室温至100℃下进行。
式7化合物可经由环化反应转化为式8化合物。所述环化反应可通过使用三甲基甲硅烷基叠氮化物在室温至100℃范围内的温度下进行(例如，WO 2015/014283等)。
在一些实施方案中，环化条件包括以下条件、基本上由以下条件组成或由以下条件组成：使式7化合物与三甲基甲硅烷基叠氮化物在无溶剂的情况下在室温至100℃范围内的温度下反应。
在一些实施方案中，其中X是N，Y是CR2'，且n是1，式2化合物通过以下步骤获得：
(a)使式4化合物：
/>
与式5化合物反应：
以获得式6化合物：
以及
(b)使式6化合物与式11化合物：
与式12化合物在反应条件下反应：
其中Q是卤素；
以获得式2化合物。
在一些实施方案中，其中X和Y都是N；式2化合物通过以下步骤获得：
(a)使式7化合物：
与三甲基甲硅烷基叠氮化物在环化条件下反应，以获得式8化合物：
以及
(b)使式8化合物与式11化合物：
与式12化合物在反应条件下反应：
其中Q是卤素；
以获得式2化合物。
在一些实施方案中，X是CH，Y是CH，且n是1；式2化合物通过以下步骤制备：使式9化合物
与式11化合物：
与式12化合物在反应条件下反应：
其中Q是卤素；
以获得式2化合物。
其中R1是氢的式11化合物(式11a化合物)是可商购获得的，并且其中R1是氟的式11化合物(式11b化合物)可根据以下反应方案3制备。
反应方案3。
在反应方案3中，TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基，作为羟基保护基团，并且PG与上文中所定义的相同。
式13化合物是可商购获得的并且可根据已知方法(例如，WO 2013/163675等)制备。式13化合物可经由偕二氟烯基化反应转化为式14化合物。偕二氟烯基化反应可在碱诸如叔丁醇钾(叔-BuOK)、双-(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)等的存在下使用氟化砜诸如二氟甲基2-吡啶基砜来进行。反应溶剂可以是有机溶剂，诸如N,N二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，并且反应可在处于-40℃至0℃之间的温度下进行(Yanchuan Zhao；Weizhou Huang；Lingui Zhu；Jinbo Hu，Organic Letters，第12卷，第1444-1447页，2010年)。
式14化合物可经由羟基保护基团(TBDMS)的脱保护反应转化为式11b化合物。羟基保护基团的脱保护反应可根据已知方法进行(Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，Protective groups in organic synthesis，第3版，1999年)。例如，羟基保护基团(TBDMS)的脱保护反应可使用有机盐诸如四丁基氟化铵(TBAF)等在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃等中在室温下进行(W.Green；P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第127-141、708-711页，1999年)。
根据本技术的三唑酮、四唑酮和咪唑酮，即式1化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐对VAP-1具有抑制活性，因此可有用地应用于预防或治疗VAP-1介导的疾病。优选地，根据本技术的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐可有用地应用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一些实施方案中，本文提供了根据本技术的三唑酮、四唑酮和咪唑酮，即式1的化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗如下项的脂质和脂蛋白紊乱(诸如但不限于高胆固醇血症、高甘油三酯血症和动脉粥样硬化)的药物中的用途：由于因积累的脂质和特别是甘油三酸酯积累以及随后促纤维化途径的活化所致的器官的慢性脂肪和纤维化变性导致的病状或疾病(诸如但不限于肝脏中的NASH和慢性胆汁淤积病状、肾脏中的肾小球硬化症和糖尿病性肾病、眼中的黄斑变性和糖尿病性视网膜病以及神经变性疾病，诸如，脑中的阿尔茨海默病(Alzheimer′s Disease)或周围神经系统中的糖尿病性神经病)、I型或II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症(诸如但不限于糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病或周围动脉阻塞性疾病(PAOD))、慢性肝内或一些形式的肝外胆汁淤积病状、肝纤维化、急性肝内胆汁淤积病状、由不适当的胆汁组成引起的阻塞性或慢性炎症病症(诸如但不限于胆石症，也称为胆固醇胆结石)、饮食脂肪和脂溶性饮食维生素摄取减少的胃肠病状、炎症肠病、肥胖症和代谢综合征(血脂异常、糖尿病和异常高的体重指数的组合病状)、胞内细菌或寄生性原生动物的持续感染、非恶性过度增殖性病症、恶性过度增殖性病症(诸如但不限于不同形式的癌症，特别是某些形式的乳腺癌、肝癌或结肠癌，或选自肝细胞癌、结肠腺瘤和息肉病的病症)、结肠腺癌和肝细胞癌、特别是肝脂肪变性和相关综合征、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染和/或与酒精诱导的肝硬化或与病毒携带形式的肝炎相关的胆汁淤积和纤维化作用、作为慢性肝病或手术肝切除术的结果的肝衰竭或肝功能障碍、急性心肌梗塞、急性中风、作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点出现的血栓形成、骨关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣和脑梗塞，单独地或它们的任何组合。
在一些实施方案中，本文公开的化合物和/或药物组合物用于预防和/或治疗慢性肝内病状，诸如原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、酒精诱导的肝硬化和相关的胆汁淤积，以及一些形式的肝外胆汁淤积病状，或肝纤维化。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的慢性肝内病状和/或一些形式的肝外胆汁淤积病状的方法，该方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，慢性肝内病状选自PBC、PSC、PFIC和酒精诱导的肝硬化和相关的胆汁淤积。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的肝纤维化的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的脂质和脂蛋白紊乱的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，脂质和脂蛋白紊乱选自高胆固醇血症、高甘油三酯血症和动脉粥样硬化。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的由于因积累的脂质和特别是甘油三酸酯积累以及随后促纤维化途径的活化所致的器官的慢性脂肪和纤维化变性导致的病状或疾病的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，由于因积累的脂质和特别是甘油三酸酯积累以及随后促纤维化途径的活化所致的器官的慢性脂肪和纤维化变性导致的病状或疾病选自肝脏中的NASH和慢性胆汁淤积病状、肾脏中的肾小球硬化症和糖尿病性肾病、眼中的黄斑变性和糖尿病性视网膜病以及神经变性疾病。在一些另外的实施方案中，神经变性疾病选自脑中的阿尔茨海默病和周围神经系统中的糖尿病性神经病变。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的I型或II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的I型糖尿病的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的II型糖尿病的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的I型和II型糖尿病的一种或多种临床并发症的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，I型和II型糖尿病的临床并发症选自糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病或周围动脉阻塞性疾病(PAOD)或它们的任何组合。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的急性肝内胆汁淤积病状的方法，该方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的由不适当的胆汁组成引起的阻塞性或慢性炎症病症的方法，该方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，由不适当的胆汁组成引起的阻塞性或慢性炎症病症是胆石症，也称为胆固醇胆结石。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的饮食脂肪和脂溶性饮食维生素摄取减少的胃肠病状的方法，该方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的炎症肠病的方法，该方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的肥胖症和代谢综合征的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的胞内细菌或寄生性原生动物的持续感染的方法，该方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的非恶性过度增殖性病症的方法，该方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的恶性过度增殖性病症的方法，该方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，恶性过度增殖性病症选自不同形式的癌症，特别是某些形式的乳腺癌、肝癌或结肠癌，或选自肝细胞癌、结肠腺瘤和息肉病的病症。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的结肠腺癌的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的肝细胞癌的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的肝脂肪变性和/或相关综合征的方法，该方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的乙型肝炎感染的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的丙型肝炎感染的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的与酒精诱导的肝硬化或与病毒携带形式的肝炎相关的胆汁淤积和纤维化作用的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的作为慢性肝病或手术肝切除术的结果的肝衰竭或肝功能障碍的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的急性心肌梗塞的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的急性中风的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点出现的血栓形成的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的骨关节炎的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的牛皮癣的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗有需要的患者的脑梗塞的方法，所述方法包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
因此，本技术包括用于抑制血管粘附蛋白-1(VAP-1)的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。在一个实施方案中，本技术提供了一种用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。在一些实施方案中，本文提供了一种用于预防或治疗NASH的药物组合物，该药物组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：治疗有效量的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一方面，本技术提供了一种用于预防或治疗糖尿病性肾病的药物组合物，该药物组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：治疗有效量的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一方面，本技术提供了一种用于预防或治疗原发性硬化性胆管炎的药物组合物，该药物组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：治疗有效量的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一些实施方案中，本公开的化合物可与一种或多种附加的疗法组合，用于预防或治疗适于通过抑制VAP-1治疗的疾病或病状。
在一些实施方案中，本文公开的组合物含有至少一种附加的活性剂。
示例性附加的活性剂包括但不限于以下物质中的一者或多者：ACE抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂、腺苷A3受体激动剂、脂联素受体激动剂、AKT蛋白激酶抑制剂、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、胰岛淀粉样多肽受体激动剂、血管紧张素II AT-1受体拮抗剂、凋亡信号传导激酶1抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、生物活性脂质、降钙素激动剂、半胱天冬酶抑制剂、半胱天冬酶-3刺激剂、组织蛋白酶抑制剂、小窝蛋白1抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、氯化物通道刺激剂、CNR1抑制剂、细胞周期蛋白D1抑制剂、细胞色素P450 7A1抑制剂、DGAT1/2抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、内皮唾液酸蛋白调节剂、嗜酸细胞趋化因子配体抑制剂、胞外基质蛋白调节剂、法尼醇X受体激动剂、脂肪酸合酶抑制剂、FGF1受体激动剂、成纤维细胞生长因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)配体、半乳糖凝集素-3抑制剂、胰高血糖素受体激动剂、胰高血糖素样肽1激动剂，G蛋白偶联胆汁酸受体1激动剂、刺猬(Hh)调节剂、丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂、肝细胞核因子4α调节剂(HNF4A)、肝细胞生长因子调节剂、HMG CoA还原酶抑制剂、IL-10激动剂、IL-17拮抗剂、回肠胆汁酸钠协同转运蛋白抑制剂、胰岛素增敏剂、整联蛋白调节剂、白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)抑制剂、Jak2酪氨酸激酶抑制剂、酮己糖激酶抑制剂、Klothoβ刺激剂、5-脂氧合酶抑制剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、肝X受体、LPL基因刺激剂、溶血磷脂酸-1受体拮抗剂、赖氨酰氧化酶同系物2抑制剂、基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂、MEKK-5蛋白激酶抑制剂、膜铜胺氧化酶(VAP-1)抑制剂、甲硫氨酸氨肽酶-2抑制剂、甲基CpG结合蛋白2调节剂、MicroRNA-21(miR-21)抑制剂、线粒体解偶联剂、髓鞘碱性蛋白刺激剂、NACHT LRR PYD结构域蛋白3(NLRP3)抑制剂、NAD依赖性去乙酰化酶Sirtuin刺激剂、NADPH氧化酶抑制剂(NOX)、烟酸受体1激动剂、P2Y13嘌呤受体刺激剂、PDE 3抑制剂、PDE 4抑制剂、PDE 5抑制剂、PDGF受体β调节剂、磷脂酶C抑制剂、PPARα激动剂、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂、PPARγ调节剂、蛋白酶激活受体-2拮抗剂、蛋白激酶调节剂、Rho相关蛋白激酶抑制剂、钠葡萄糖转运蛋白-2抑制剂、SREBP转录因子抑制剂、STAT-1抑制剂、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂、细胞因子信号传导抑制因子-1刺激剂、细胞因子信号传导抑制因子-3刺激因子、转化生长因子β(TGF-β)、转化生长因子β激活激酶1(TAK1)、甲状腺激素受体β激动剂、TLR-4拮抗剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、酪氨酸激酶受体调节剂、GPCR调节剂、核激素受体调节剂、WNT调节剂和YAP/TAZ调节剂。JAK抑制剂的示例包括但不限于非戈托尼(filgotonib)和托法替尼(tofacitinib)。凋亡信号激酶抑制剂的非限制性示例是司隆色替(selonsertib)。
式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及至少一种附加的活性剂可以任何顺序或甚至同时施用。多种活性剂可以单一、统一形式或以多种形式(仅以举例的方式，作为单一丸剂或作为两个单独的丸剂)提供。活性剂中的一个可以多个剂量给予，或两者可以多个剂量给予。如果不是同时的，则多个剂量之间的时间可从大于零周到少于四周变化。另外，组合方法、组合物和制剂不限于仅使用两种药剂。
本技术的药物组合物可包含药学上可接受的载体，诸如稀释剂、崩解剂、甜味剂、助流剂或调味剂，并且可配制成口服剂型，诸如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂或糖浆；或肠胃外剂型，诸如外用液体、外用混悬剂、外用乳剂、凝胶(软膏剂等)、吸入剂、喷雾剂、注射剂等。所述剂型可以各种形式配制，例如用于单次施用或多次施用的剂型。
本技术的药物组合物可包含赋形剂(诸如乳糖、玉米淀粉等)、助流剂(诸如硬脂酸镁等)、乳化剂、悬浮剂、稳定剂和等渗剂等。如果需要，可添加甜味剂和/或调味剂。示例性赋形剂包括但不限于聚乙二醇(PEG)、氢化蓖麻油(HCO)、克列莫佛(cremophors)、碳水化合物、淀粉(例如，玉米淀粉)、无机盐、抗微生物剂、抗氧化剂、粘结剂/填充剂、表面活性剂、润滑剂(例如，硬脂酸钙或硬脂酸镁)、助流剂(诸如滑石)、崩解剂、稀释剂、缓冲剂、酸、碱、膜包衣、它们的组合等。
具体的碳水化合物赋形剂包括例如：单糖，诸如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，诸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，诸如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等；以及糖醇，诸如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇(葡糖醇)、吡喃糖基山梨糖醇、肌醇等。
无机盐或缓冲剂包括但不限于柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠以及它们的组合。
用于本公开的合适的抗氧化剂包括例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠以及它们的组合。
附加的示例性赋形剂包括表面活性剂，诸如聚山梨醇酯(例如，“Tween 20”和“Tween 80”和普朗尼克(pluronics)，诸如F68和F88(两者均可购自BASF,Mount Olive,N.J.))、脱水山梨糖醇酯、脂质(例如磷脂，诸如卵磷脂和其他磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺)、脂肪酸和脂肪酯、类固醇(诸如胆固醇)和螯合剂(诸如EDTA)、锌和其他此类合适的阳离子。
此外，本文公开的组合物可任选地包括一种或多种酸或碱。可使用的酸的非限制性示例包括选自由以下项组成的组的那些酸：盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富马酸以及它们的组合。合适的碱的非限制性示例包括选自由以下项组成的组的碱：氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、乙酸铵、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、富马酸钾以及它们的组合。
任何单个赋形剂在组合物中的量将取决于赋形剂的作用、活性剂组分的剂量要求和组合物的特定需求而变化。
然而，通常，赋形剂将以赋形剂的约1重量％至约99重量％，优选约5重量％至约98重量％，更优选约15重量％至约95重量％的量存在于组合物中。通常，存在于本公开的组合物中的赋形剂的量选自以下：至少约2重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％或甚至95重量％。
本技术的组合物可口服或肠胃外施用，包括吸入、静脉内、腹膜内、皮下、直肠和局部施用途径。因此，本发明技术的组合物可配制成各种形式，诸如片剂、胶囊剂、水溶液、混悬剂等。在用于口服施用的片剂的情况下，载体(诸如乳糖、玉米淀粉)和润滑剂(例如硬脂酸镁)可常规地添加到其中。在用于口服施用的胶囊剂的情况下，乳糖和/或干燥玉米淀粉可用作稀释剂。当口服施用需要水性混悬剂时，活性成分可与乳化剂和/或悬浮剂组合。如果需要，可向其中添加某些甜味剂和/或调味剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内施用，通常制备活性成分的无菌溶液，并且应适当地调节和缓冲溶液的pH。对于静脉内施用，应控制溶质的总浓度以使制剂等渗。本技术的组合物可呈含有药学上可接受的载体的水溶液的形式，例如，pH水平为7.4的盐水。可通过局部弹丸式注射将溶液引入患者的肌内血流中。
所述三唑酮、四唑酮和咪唑酮，即式1化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐可以每天约0.001mg/kg至约100mg/kg范围内的有效量施用于患者。这包括0.001、0.0025、0.005、0.0075、0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg/kg。
通常，式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的治疗有效量将在约0.1mg/天至1000mg/天、约30mg/天至720mg/天、约60mg/天至600mg/天或约100mg/天至480mg/天的总日剂量范围内。在一些实施方案中，以单一剂量或多剂量施用的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的治疗有效量将在约1mg/天至240mg/天、约30mg/天至240mg/天、约30mg/天至200mg/天、约30mg/天至120mg/天、约1mg/天至120mg/天、约50mg/天至150mg/天、约60mg/天至150mg/天、约60mg/天至120mg/天或约60mg/天至100mg/天的范围内。在一些实施方案中，多剂量包括每天两个、三个或四个剂量。
在一些实施方案中，式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的治疗有效量是至少0.1mg/天、至少0.5mg/天、至少1mg/天、至少5mg/天、至少10mg/天、至少20mg/天、至少30mg/天、至少40mg/天、至少50mg/天、至少60mg/天、至少70mg/天、至少80mg/天、至少90mg/天、至少100mg/天、至少110mg/天、至少120mg/天、至少130mg/天、至少140mg/天、至少150mg/天、至少160mg/天、至少170mg/天、至少180mg/天、至少190mg/天、至少200mg/天、至少225mg/天、至少250mg/天、至少275mg/天、至少300mg/天、至少325mg/天、至少350mg/天、至少375mg/天、至少400mg/天、至少425mg/天、至少450mg/天、至少475mg/天、至少500mg/天、至少525mg/天、至少550mg/天、至少575mg/天、至少600mg/天、至少625mg/天、至少650mg/天、至少675mg/天、至少700mg/天、至少725mg/天、至少750mg/天、至少775mg/天、至少800mg/天、至少825mg/天、至少850mg/天、至少875mg/天、至少900mg/天、至少925mg/天、至少950mg/天、至少975mg/天或至少1000mg/天。
当然，可根据患者的年龄、体重、易感性、症状或化合物的功效来改变剂量。
在一个实施方案中，本技术提供了一种抑制哺乳动物的血管粘附蛋白(VAP)-1的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本技术提供了一种用于治疗非酒精性肝脂肪变性(NASH)的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的NASH的方法，该方法包括以下步骤、基本上由以下步骤组成或由以下步骤组成：向受试者施用治疗有效量的式1化合物或或其立体异构体或其药学上可接受的盐。哺乳动物包括但不限于小鼠、啮齿动物、大鼠、猿、人、农场动物、狗、猫、运动动物和宠物。
在一些实施方案中，本技术提供了一种上述式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐用于制备用于抑制哺乳动物的血管粘附蛋白-1(VAP-1)的药物的用途。
在一个实施方案中，本技术提供了一种上述式1化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防非酒精性肝脂肪变性(NASH)的药物的用途。
在下文中，通过实施例和实验实施例进一步详细说明本技术。然而，仅出于说明目的提供以下实施例和实验实施例，并且不旨在限制本发明的范围。
本领域技术人员在阅读本公开时将显而易见的，本文描述和展示的各个实施方案中的每一者具有分立的组分和特征，这些组分和特征可以容易地与其他若干实施方案中的任一者的特征分离或组合，而不脱离本技术的范围或实质。任何列举的方法均能够以列举的事件的顺序或者以逻辑上可能的任何其他顺序来执行。
实施例
如下进行在以下实施例中制备的化合物的分析：使用Bruker 400MHz光谱仪和Agilent 600MHz光谱仪进行核磁共振(NMR)光谱分析，并以ppm分析它们的化学位移。此外，通过使用配备有静电喷雾界面的Agilent1260Infinity系列的液相色谱/质量选择性检测器(MSD)来测量所指示的分子量(通过使用单四极杆，其指示ESI+(ESI-MS(阳离子)，其由[M+H]+峰表示)中m/z的值)。柱色谱在硅胶(Merck，70目-230目)上进行。(W.C.Still，J.Org.Chem.，第43卷：第2923页，1978年)。另外，以下实施例中使用的缩写如下：“甲基”缩写为“Me”；“乙基”缩写为“Et”；“苯基”缩写为“Ph”，“叔丁氧羰基”缩写为“Boc”；并且“叔丁基二甲基甲硅烷基”缩写为“TBDMS”。此外，每个实施例中的起始材料是已知化合物，这些化合物根据文献合成或从Sigma-Aldrich获得。
参考实施例1：(E)-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯
将1.0g的(E)-(3-氟-2-(羟甲基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯、1.2g的对甲苯磺酰氯和0.88mL的三乙胺溶解在10.0mL的二氯甲烷中，然后将所得溶液在室温下搅拌24小时。向所得反应混合物中加入二氯甲烷。将反应混合物用蒸馏水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色液体残余物。将残余物用硅胶柱色谱法(展开剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.61(s,1H),7.51(t,1H),7.16(s,1H),4.69(s,2H),4.65-4.60(m,1H),3.90(s,3H),3.61-3.48(m,2H),3.41(s,3H),1.31(d,3H)。
参考实施例2：N-[3,3-二氟-2-(羟甲基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1：N-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-3,3-二氟-烯丙基]氨基甲 酸叔丁酯
在氮气条件下，将2.4g的N-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯和1.0g的2-(二氟甲磺酰基)吡啶溶解在34.5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，然后冷却至-70℃。向反应混合物中缓慢滴加10.4mL的1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液。将所得溶液在-70℃下搅拌30分钟，然后通过将温度缓慢升至-10℃再次搅拌。将20mL的氯化铵溶液加入反应混合物中，随后加入20mL的3N氯化氢溶液。用乙酸乙酯将反应混合物萃取三次。将萃取的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到黄色液体残余物。将残余物用硅胶柱色谱法(展开剂：正己烷/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ4.98(s,1H),4.20(s,2H),3.83(s,2H),1.42(s,9H),0.89(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤2：N-[3,3-二氟-2-(羟甲基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯
将426mg的N-[2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-3,3-二氟-烯丙基]氨基甲酸叔丁酯溶解在2.0mL的四氢呋喃中，随后加入1.5mL的1.0M四丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃溶液，然后将所得溶液在室温下搅拌2小时。向因此获得的反应混合物中加入乙酸乙酯和水以分离有机层。向反应混合物的水层中加入乙酸乙酯以再次分离有机层。将因此获得的有机层合并并用氯化铵溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到黄色残余物。将残余物用硅胶柱色谱法(展开剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ4.91(s,1H),4.14(s,2H),3.86(d,2H),3.72(s,1H),1.45(s,9H)。
参考实施例3：(2-(溴甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下将5.0g的N-[3,3-二氟-2-(羟甲基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯和4.7mL的三乙胺溶解在100.0mL丙酮中，然后将2.1mL的甲磺酰氯缓慢加入混合物中。将所得溶液在0℃下搅拌2小时。过滤反应混合物以去除析出盐，并用丙酮洗涤滤饼。向滤液中装入9.7g溴化锂并将悬浮液在室温下搅拌3小时。将蒸馏水加入反应混合物中，并用乙酸乙酯将内容物萃取两次。将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ4.76(bs,1H),4.05(s,2H),3.88(s,2H),1.45(s,9H)。
参考实施例4：4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3- 酮
步骤1：3-甲基-1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮
将5.0g的氨基脲盐酸盐溶解在100.0mL的甲醇中。将12.6mL的原乙酸三甲酯加入反应溶液中，然后将溶液在室温下搅拌过夜。将因此获得的反应混合物浓缩，然后用二氯甲烷洗涤，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.08(d,2H),2.02(s,3H)。
步骤2：N-[3,3-二氟-2-(羟甲基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯
将387mg的在步骤1中制备的3-甲基-1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮和1080mg的碳酸钾溶解在4.0mL的N,N-二甲基甲酰胺中，随后在0℃下加入1000mg的2-溴-5-(溴甲基)噻吩。将因此获得的所得溶液在室温下搅拌3小时。加入蒸馏水后，用乙酸乙酯将反应混合物萃取三次。将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到黄色液体残余物。将残余物用硅胶柱色谱法(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到标题化合物。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ6.99(s,1H),6.91(s,1H),4.98(s,2H),2.23(s,3H)。
参考实施例5：1-(5-溴噻吩-2-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮
将500mg的5-溴噻吩-2-碳酰氯和1533mg的三甲基甲硅烷基叠氮化物的反应混合物在100℃下搅拌过夜。将因此获得的反应混合物浓缩，然后随着乙酸乙酯的加入，用饱和NaHCO3水溶液将浓缩的反应混合物萃取三次。通过6N HCl水溶液酸化合并的水相直至pH达到3。用乙酸乙酯将水相萃取两次。将因此获得的合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到固体。将粗制固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物。MS(ESI)m/z＝247.0(M+H)+。
参考实施例6：1-(3-溴苯基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮
以与参考实施例5相同的方式制备标题化合物，不同的是使用530mg的3-溴苯甲酰氯代替5-溴噻吩-2-碳酰氯。
参考实施例7：1-(4-溴苯基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮
以与参考实施例5相同的方式制备标题化合物，不同的是使用530mg的4-溴苯甲酰氯代替5-溴噻吩-2-碳酰氯。
参考实施例8：1-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮
以与参考实施例5相同的方式制备标题化合物，不同的是使用1000mg的6-溴-3-甲基-吡啶-2-碳酰氯盐酸盐代替5-溴噻吩-2-碳酰氯。MS(ESI)m/z＝256.0(M+H)+。
参考实施例9：1-(3-溴苄基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮
以与参考实施例5相同的方式制备标题化合物，不同的是使用500mg的2-(3-溴苯基)乙酰氯代替5-溴噻吩-2-碳酰氯。MS(ESI)m/z＝255.0(M+H)+。
参考实施例10：1-(4-溴噻吩-2-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮
以与参考实施例5相同的方式制备标题化合物，不同的是使用250mg的4-溴噻吩-2-碳酰氯代替5-溴噻吩-2-碳酰氯。
参考实施例11：1-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮
以与参考实施例5相同的方式制备标题化合物，不同的是使用1000mg的2-(5-溴-2-噻吩基)乙酰氯代替5-溴噻吩-2-碳酰氯。MS(ESI)m/z＝261.0(M+H)+。
参考实施例12：1-(5-溴吡啶-3-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮
以与参考实施例5相同的方式制备标题化合物，不同的是使用1000mg的5-溴吡啶-3-碳酰氯代替5-溴噻吩-2-碳酰氯。
参考实施例13：1-(4-溴-2-氟苯基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮
以与参考实施例5相同的方式制备标题化合物，不同的是使用1000mg的4-溴-2-氟苯甲酰氯代替5-溴噻吩-2-碳酰氯。
参考实施例14：(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H- 1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯
将637mg的在参考实施例4中制备的4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮、519mg的在参考实施例2中制备的N-[3,3-二氟-2-(羟甲基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯和915mg的三苯基膦溶解在1.0mL的四氢呋喃中，将所得溶液搅拌并冷却至0℃。向反应混合物中缓慢滴加690μL的偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，并在室温下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到黄色液体残余物。将残余物用硅胶柱色谱法(展开剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ6.90(d,1H),6.79(d,1H),5.57(s,1H),4.85(s,2H),4.41(s,2H),3.69(s,2H),2.20(s,3H),1.41(s,9H)。
参考实施例15：(2-((4-(5-溴噻吩-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲 基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯
以与参考实施例14相同的方式制备标题化合物，不同的是使用308mg的在参考实施例5中制备的1-(5-溴噻吩-2-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮代替在参考实施例4中制备的4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
参考实施例16：(2-((4-(3-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3, 3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯
以与参考实施例14相同的方式制备标题化合物，不同的是使用300mg的在参考实施例6中制备的1-(3-溴苯基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮代替在参考实施例4中制备的4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.18(s,1H),7.93(d,1H),7.51(d,1H),7.35(dd,1H),4.71(s,2H),3.83(s,2H),1.35(s,9H)。
参考实施例17：(2-((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3, 3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯
以与参考实施例14相同的方式制备标题化合物，不同的是使用530mg的在参考实施例7中制备的1-(4-溴苯基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮代替在参考实施例4中制备的4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.85(d,2H),7.61(d,2H),4.69(s,2H),3.81(s,2H),1.31(s,9H)。
参考实施例18：(2-((4-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1- 基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯
以与参考实施例14相同的方式制备标题化合物，不同的是使用660mg的在参考实施例8中制备的1-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮代替在参考实施例4中制备的4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.59(d,1H),7.54(d,1H),4.66(s,2H),3.81(s,2H),2.26(s,3H),1.29(s,9H)。
参考实施例19：(2-((4-(3-溴苄基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3, 3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯
以与参考实施例14相同的方式制备标题化合物，不同的是使用480mg的在参考实施例9中制备的1-(3-溴苄基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮代替在参考实施例4中制备的4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.02(s,1H),7.96(d,1H),7.82-7.71(m,2H),5.79(s,2H),4.64(s,2H),3.89(s,2H),1.35(s,9H)。
参考实施例20：(2-((4-(4-溴噻吩-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲 基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯
以与参考实施例14相同的方式制备标题化合物，不同的是使用145mg的在参考实施例10中制备的1-(4-溴噻吩-2-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮代替在参考实施例4中制备的4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(s,1H),7.10(s,1H),4.70(s,2H),3.83(s,2H),1.39(s,9H)。
参考实施例21：(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1- 基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯
以与参考实施例14相同的方式制备标题化合物，不同的是使用340mg的在参考实施例11中制备的1-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮代替在参考实施例4中制备的4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ6.95-6.90(m,2H),5.15(s,2H),4.65(s,2H),3.81(s,2H),1.35(s,9H)。
参考实施例22：(2-((4-(5-溴吡啶-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲 基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯
以与参考实施例14相同的方式制备标题化合物，不同的是使用140mg的在参考实施例12中制备的1-(5-溴吡啶-3-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮代替在参考实施例4中制备的4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.18(s,1H),8.69(s,1H),8.52(s,1H),4.71(s,2H),3.82(s,2H),1.37(s,9H)。
参考实施例23：(2-((3-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1- 基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，将100mg的3-[(5-溴-2-噻吩基)甲基]-1H-咪唑-2-酮和251mg的碳酸铯溶解在2.0mL的N,N-二甲基甲酰胺中，随后加入116mg的在参考实施例3中制备的(2-(溴甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯。将因此获得的所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得反应混合物用水淬灭，并用乙醚萃取三次。将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到黄色液体残余物。将残余物用硅胶柱色谱法(展开剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到标题化合物。
参考实施例24：(E)-(2-((4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基) 甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯
以与参考实施例23相同的方式制备标题化合物，不同的是使用300mg的在参考实施例13中制备的1-(4-溴-2-氟苯基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮代替3-[(5-溴-2-噻吩基)甲基]-1H-咪唑-2-酮，并且使用259mg的在参考实施例1中制备的(E)-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例3中制备的(2-(溴甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.48(dd,2H),7.45(s,1H),6.84(d,1H),5.01(bs,1H),4.56(s,2H),3.93(s,2H),1.42(s,9H)。
实施例1：2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻 吩基]甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-酮三氟乙酸酯
步骤1：(2-((4-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代- 4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯
将34mg的在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯和16mg的1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑溶解在1.5mL的1,4-二噁烷中，随后加入220μL的1M碳酸钾和2mg的二[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))，并将所得溶液在90℃下搅拌过夜。将所得反应混合物通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将因此获得的残余物溶解在乙酸乙酯中，用蒸馏水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到黄色液体残余物。将残余物用硅胶柱色谱法(展开剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.57(dd,1H),7.48(dd,1H),6.94(d,1H),6.89(d,1H),5.62(bs,1H),4.93(s,2H),4.45(s,2H),4.18(q,2H),3.72(s,2H),2.26(s,3H),1.52(t,3H),1.45(s,9H)。
步骤2：2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻吩 基]甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-酮三氟乙酸酯
将15mg的在步骤1中制备的(2-((4-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯溶解在1.5mL的二氯甲烷中，随后加入80μL的三氟乙酸，将所得溶液在室温下搅拌2小时。将因此获得的反应混合物浓缩，随后加入二氯甲烷。将溶液在减压下浓缩，然后真空干燥，得到黄色液体残余物。将残余物用硅胶柱色谱法(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到标题化合物。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.90(s,1H),7.67(s,1H),7.02(dd,2H),5.05(s,2H),4.56(s,2H),4.20(dd,2H),3.67(s,2H),2.30(s,3H),1.47(t,3H)。
实施例2：2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-甲基-4-[[5-(4-甲磺酰基苯 基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用33mg的4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲磺酰基苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.96(d,2H),7.85(d,2H),7.49(d,1H),7.18(d,1H),5.12(s,2H),4.57(s,2H),3.69(s,2H),3.15(s,3H),2.32(s,3H)。
实施例3：2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-甲基-4-[[5-(4-哌嗪-1-基苯 基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮二-三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用46mg的4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.52(d,2H),7.15(d,1H),7.06(m,3H),5.06(s,2H),4.56(s,2H),3.67(s,2H),3.46(t,4H),3.38(t,4H),2.31(s,3H)。
实施例4：5-[5-[[1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-甲基-5-氧代-1,2,4- 三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用29mg的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.98(d,1H),7.77(dd,1H),7.12(dd,2H),6.59(d,1H),5.07(s,2H),4.56(s,2H),4.09(dd,2H),3.68(s,2H),2.30(s,3H),1.36(t,3H)。
实施例5：2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶 基]-2-噻吩基]甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用29mg的6-(二甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.12(m,2H),7.28(d,1H),7.15(m,2H),5.09(s,2H),4.57(s,2H),3.69(s,2H),3.30(s,6H),2.31(s,3H)。
实施例6：2-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(1,3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基)-2-噻吩基]甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用29mg的2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.12(d,1H),7.06(m,3H),6.83(d,1H),5.05(s,2H),4.56(s,2H),3.67(s,2H),2.30(s,3H)。
实施例7：6-[5-[[1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-甲基-5-氧代-1,2,4- 三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用34mg的8-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.27(s,2H),7.18(d,1H),7.07(d,1H),5.06(s,2H),4.57(s,2H),3.68(s,2H),2.95(t,2H),2.57(t,2H),2.29(d,6H)。
实施例8：6-[5-[[1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-甲基-5-氧代-1,2,4- 三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用34mg的(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.50(d,1H),7.45(s,1H),7.23(s,1H),7.11(dd,1H),5.07(s,2H),4.57(s,2H),3.68(s,2H),3.32(m,6H),2.95(t,2H),2.64(t,2H),2.32(s,3H)。
实施例9：5-[5-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]-2-噻 吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用50mg的在参考实施例15中制备的(2-((4-(5-溴噻吩-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用28mg的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.04(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.23(s,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H)4.08(q,J＝7.2Hz,2H),3.72(s,2H),3.33(s,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例10：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-(4-甲磺酰基苯基)苯基] 四唑-5-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例16中制备的(2-((4-(3-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用44mg的4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲磺酰基苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.06-7.91(m,5H),7.77(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),3.76(s,2H),3.28(s,2H),3.11(s,3H)。
实施例11：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-(4-哌嗪-1-基苯基)苯基] 四唑-5-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例16中制备的(2-((4-(3-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用61mg的4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.10(d,J＝10.0Hz,1H),7.81-7.60(m,5H),7.20-7.10(m,2H),3.74(s,2H),3.70(s,1H),3.60-3.50(m,4H),3.45-3.37(m,4H),3.25(s,2H)。
实施例12：5-[3-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]苯 基]-1-乙基-吡啶-2-酮二-三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例16中制备的(2-((4-(3-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用39mg的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.06-8.03(m,2H),7.90-7.80(m,2H),7.65-7.54(m,2H),6.66-6.63(m,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.76(s,2H),3.29(s,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例13：6-[3-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]苯 基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例16中制备的(2-((4-(3-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用45mg的8-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.10(s,1H),7.79-7.56(m,3H),7.33-7.25(m,2H),3.76(s,2H),3.32(s,2H),2.97(d,J＝6.0Hz,2H),2.56(d,J＝6.0Hz,2H),2.27(s,3H)。
实施例14：6-[3-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]苯 基]-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例16中制备的(2-((4-(3-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用45mg的(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.15(s,1H),7.84-7.52(m,5H),7.25-7.15(m,2H),3.76(s,2H),3.32(s,2H),3.29(s,3H),2.96(d,J＝6.0Hz,2H),2.61(d,J＝6.0Hz,2H)。
实施例15：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-(1-乙基吡唑-4-基)苯基] 四唑-5-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例16中制备的(2-((4-(3-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.15-8.05(m,2H),7.86(s,1H),7.71-7.49(m,3H),4.20(q,J＝6.4Hz,2H),3.75(s,2H),3.28(s,2H),1.47(t,J＝6.4Hz,3H)。
实施例16：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯基] 四唑-5-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用65mg的在参考实施例17中制备的(2-((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用41mg的4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲磺酰基苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.10-8.00(m,4H),7.98-7.76(m,4H),3.77(s,2H),3.29(s,2H),3.15(s,3H)。
实施例17：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-哌嗪-1-基苯基)苯基] 四唑-5-酮二-三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用65mg的在参考实施例17中制备的(2-((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用56mg的4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝7.6Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,2H),3.73(s,2H),3.50-3.40(m,4H),3.36-3.30(m,4H),3.27(s,2H)。
实施例18：5-[4-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]苯 基]-1-乙基-吡啶-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用65mg的在参考实施例17中制备的(2-((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用36mg的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.06-7.98(m,3H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.80-7.70(m,2H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),4.10(q,J＝7.6Hz,2H),3.77(s,2H),3.29(s,2H),1.38(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例19：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1,3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基)苯基]四唑-5-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用65mg的在参考实施例17中制备的(2-((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用36mg的2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),5.92(s,2H),3.76(s,2H),3.29(s,2H)。
实施例20：6-[4-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]苯 基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用65mg的在参考实施例17中制备的(2-((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用42mg的8-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.93(d,J＝6.8Hz,2H),7.73(d,J＝6.8Hz,2H),7.40-7.30(m,2H),6.47(s,1H),3.78(s,2H),3.30(s,2H),2.84(t,J＝11.2Hz,2H),2.49(t,J＝11.2Hz,2H),2.31(s,3H)。
实施例21：6-[4-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]苯 基]-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用65mg的在参考实施例17中制备的(2-((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用42mg的(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.59-7.50(m,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),3.77(s,2H),3.67(s,3H),3.29(s,2H),2.96(t,J＝8.4Hz,2H),2.64(t,J＝8.4Hz,2H)。
实施例22：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1-乙基吡唑-4-基)苯基] 四唑-5-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用65mg的在参考实施例17中制备的(2-((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.07(s,1H),7.90-7.84(m,3H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.75(s,2H),3.28(s,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例23：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[3-甲基-6-(4-甲磺酰基苯 基)-2-吡啶基]四唑-5-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例18中制备的(2-((4-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用43mg的4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲磺酰基苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.24(d,J＝8.4Hz,2H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),8.01-7.79(m,2H),7.29(d,J＝3.6Hz,1H),3.56(s,2H),3.23(s,2H),3.09(s,3H),2.32(s,3H)。
实施例24：5-[6-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]-5- 甲基-2-吡啶基]-1-乙基-吡啶-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例18中制备的(2-((4-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用38mg的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.37(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),4.04(q,J＝6.8Hz,2H),3.71(s,2H),3.26(s,2H),2.26(s,3H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例25：6-[6-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]-5- 甲基-2-吡啶基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例18中制备的(2-((4-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用44mg的8-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.90-7.84(m,2H),7.70-7.61(m,2H),4.84(s,1H),3.73(s,2H),3.23(s,2H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),2.52(t,J＝7.6Hz,2H),2.27(s,3H),2.24(s,3H)。
实施例26：6-[6-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]-5- 甲基-2-吡啶基]-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例18中制备的(2-((4-(6-溴-3-甲基吡啶-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用44mg的(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.93-7.83(m,4H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),3.73(s,2H),3.31(s,3H),3.27(s,2H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H),2.59(t,J＝7.6Hz,2H),2.28(s,3H)。
实施例27：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(4-甲磺酰基苯基)苯基] 甲基]四唑-5-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例19中制备的(2-((4-(3-溴苄基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用43mg的4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲磺酰基苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.64-7.20(m,4H),4.71(s,2H),3.63(s,2H),3.23(s,2H),3.03(s,3H)。
实施例28：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(4-哌嗪-1-基苯基)苯 基]甲基]四唑-5-酮二-三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例19中制备的(2-((4-(3-溴苄基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用59mg的4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.54-7.33(m,6H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),4.71(s,2H),3.62(s,2H),3.60-3.38(m,4H),3.31-3.23(m,4H),3.21(s,2H)。
实施例29：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-[6-(二甲基氨基)-3-吡 啶基]苯基]甲基]四唑-5-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例19中制备的(2-((4-(3-溴苄基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用38mg的6-(二甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.15-8.09(m,2H),7.60-7.15(m,5H),4.72(s,2H),3.64(s,2H),3.24(s,6H),3.21(s,2H)。
实施例30：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(1,3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基)苯基]甲基]四唑-5-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例19中制备的(2-((4-(3-溴苄基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用38mg的2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.50-7.32(m,3H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.01-6.93(m,2H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.71(s,2H),3.63(s,2H),3.23(s,2H)。
实施例31：6-[3-[[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]甲 基]苯基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例19中制备的(2-((4-(3-溴苄基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用44mg的8-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.53-7.32(m,3H),7.25-7.20(m,3H),4.71(s,2H),3.63(s,2H),3.23(s,2H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.49(t,J＝7.2Hz,2H),2.23(s,3H)。
实施例32：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[3-(1-乙基吡唑-4-基)苯 基]甲基]四唑-5-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例19中制备的(2-((4-(3-溴苄基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.95(s,1H),7.75(s,1H),7.52-7.46(m,2H),7.29(t,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.72(s,2H),4.3(q,J＝7.2Hz,2H),3.63(s,2H),3.23(s,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例33：6-[3-[[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]甲 基]苯基]-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例19中制备的(2-((4-(3-溴苄基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用44mg的(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.58-7.27(m,6H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),4.71(s,2H),3.63(s,2H),3.31(s,3H),3.23(s,2H),2.90(t,J＝6.8Hz,2H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H)。
实施例34：5-[3-[[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]甲 基]苯基]-1-乙基-吡啶-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例19中制备的(2-((4-(3-溴苄基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用38mg的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.00(s,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.60-7.35(m,4H),6.64(d,J＝9.2Hz,1H),4.79(s,2H),4.20(q,J＝6.8Hz,2H),3.71(s,2H),3.31(s,2H),1.39(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例35：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-甲磺酰基苯基)-2-噻 吩基]四唑-5-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用22mg的在参考实施例20中制备的(2-((4-(4-溴噻吩-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用14mg的4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲磺酰基苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.90(d,J＝6.4Hz,2H),7.83(d,J＝6.4Hz,2H),7.80(s,1H),7.75(s,1H),3.68(s,2H),3.24(s,2H),3.05(s,3H)。
实施例36：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(4-哌嗪-1-基苯基)-2-噻 吩基]四唑-5-酮二-三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用22mg的在参考实施例20中制备的(2-((4-(4-溴噻吩-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用19mg的4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.64(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(s,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),3.65(s,2H),3.35-3.28(m,4H),3.28-3.24(m,4H),3.20(s,2H)。
实施例37：5-[5-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]-3- 噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用22mg的在参考实施例20中制备的(2-((4-(4-溴噻吩-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用12mg的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.01(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.31(s,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),4.01(q,J＝11.2Hz,2H),3.67(s,2H),3.23(s,2H),1.24(t,J＝11.2Hz,3H)。
实施例38：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶 基]-2-噻吩基]四唑-5-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用22mg的在参考实施例20中制备的(2-((4-(4-溴噻吩-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用12mg的6-(二甲基氨基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.16-8.13(m,2H),7.69(s,1H),7.58(s,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),3.66(s,2H),3.24(s,2H),3.19(s,6H)。
实施例39：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1,3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基)-2-噻吩基]四唑-5-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用22mg的在参考实施例20中制备的(2-((4-(4-溴噻吩-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用12mg的2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.60(s,1H),7.35(s,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),5.81(s,2H),3.67(s,2H),3.23(s,2H)。
实施例40：6-[5-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]-3- 噻吩基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用22mg的在参考实施例20中制备的(2-((4-(4-溴噻吩-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用14mg的8-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.65(s,1H),7.41(s,1H),7.28-7.25(m,2H),3.67(s,2H),3.25(s,1H),3.22(s,2H),2.89(t,J＝9.2Hz,2H),2.46(t,J＝9.2Hz,2H),2.20(s,3H)。
实施例41：6-[5-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]-3- 噻吩基]-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用22mg的在参考实施例20中制备的(2-((4-(4-溴噻吩-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用14mg的(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.67(s,1H),7.49-7.44(m,3H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),3.67(s,2H),3.26(s,3H),3.20(s,2H),2.85(t,J＝8.0Hz,2H),2.54(t,J＝8.0Hz,2H)。
实施例42：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[4-(1-乙基吡唑-4-基)-2-噻 吩基]四唑-5-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用22mg的在参考实施例20中制备的(2-((4-(4-溴噻吩-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.88(s,1H),7.68(s,1H),7.54(s,1H),7.27(s,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.66(s,2H),3.24(s,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例43：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(4-甲磺酰基苯基)-2-噻 吩基]甲基]四唑-5-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例21中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用42mg的4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲磺酰基苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.90-7.70(m,4H),7.34(s,1H),7.13(s,1H),4.67(s,2H),3.70(s,2H),3.25(s,2H),3.04(s,3H)。
实施例44：5-[5-[[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]甲 基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例21中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用37mg的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.88(s,1H),6.67(d,J＝9.2Hz,1H),7.07-7.03(m,2H),6.49(d,J＝9.2Hz,1H),4.68(s,2H),3.97(q,J＝8.0Hz,2H),3.60(s,2H),3.21(s,2H),1.26(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例45：6-[5-[[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]甲 基]-2-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例21中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用43mg的8-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.20-7.18(m,2H),7.08(s,1H),7.01(s,1H),4.67(s,2H),3.59(s,2H),3.20(s,2H),2.85(t,J＝8.0Hz,2H),2.46(t,J＝8.0Hz,2H),2.17(s,3H)。
实施例46：6-[5-[[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]甲 基]-2-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例21中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用43mg的(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.42-7.36(m,2H),7.13(s,1H),7.05-7.01(m,2H),4.68(s,2H),3.60(s,2H),3.26(s,3H),3.20(s,2H),2.85(t,J＝6.8Hz,2H),2.53(t,J＝6.8Hz,2H)。
实施例47：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[[5-(1-乙基吡唑-4-基)-2- 噻吩基]甲基]四唑-5-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用70mg的在参考实施例21中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.79(s,1H),7.56(s,1H),6.97(d,J＝3.6Hz,1H),6.90(d,J＝3.6Hz,1H),4.67(s,2H),4.08(q,J＝7.6Hz,2H),3.54(s,2H),3.20(s,2H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例48：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-4-[5-(1,3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基)-3-吡啶基]四唑-5-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用35mg的在参考实施例22中制备的(2-((4-(5-溴吡啶-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用19mg的2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.96-8.43(m,3H),7.15-6.89(m,3H),5.95(s,2H),3.67(s,2H),3.25(s,2H)。
实施例49：6-[5-[4-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-5-氧代-四唑-1-基]-3- 吡啶基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用35mg的在参考实施例22中制备的(2-((4-(5-溴吡啶-3-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用22mg的8-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ9.09(s,1H),8.87(s,1H),8.56(s,1H),7.50-7.45(m,2H),3.78(s,2H),3.32(s,2H),2.86(t,J＝6.8Hz,2H),2.60(t,J＝6.8Hz,2H),2.18(s,3H)。
实施例50：5-[5-[[3-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-2-氧代-咪唑-1-基]甲 基]-2-噻吩基]-1-乙基-吡啶-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用50mg的在参考实施例23中制备的(2-((3-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用27mg的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.10(d,J＝3.6Hz,1H),7.02(d,J＝3.6Hz,1H),6.71-6.67(m,2H),6.66(d,J＝9.2Hz,1H),4.93(s,2H),4.06(q,J＝7.6Hz,2H),3.40(s,2H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例51：6-[5-[[3-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-2-氧代-咪唑-1-基]甲 基]-2-噻吩基]-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用50mg的在参考实施例23中制备的(2-((3-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用43mg的(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.19(d,J＝3.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝3.2Hz,1H),6.62-6.56(m,2H),4.42(s,2H),3.60(s,2H),3.34(s,3H),3.29(s,2H),2.92(t,J＝7.2Hz,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H)。
实施例52：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-[[5-(1-乙基吡唑-4-基)-2- 噻吩基]甲基]咪唑-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用50mg的在参考实施例23中制备的(2-((3-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ7.85(s,1H),7.63(s,1H),6.78-6.72(m,2H),5.98(s,1H),5.92(s,1H),4.91(s,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.80(s,2H),3.30(s,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例53：1-[2-(氨基甲基)-3,3-二氟-烯丙基]-3-[[5-([1,2,4]三唑并[1,5-a] 吡啶-7-基)-2-噻吩基]甲基]咪唑-2-酮三氟乙酸酯
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用50mg的在参考实施例23中制备的(2-((3-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用22mg的7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5,a]吡啶代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.75(d,J＝6.8Hz,1H),8.40(s,1H),7.88-7.49(m,3H),7.16(d,J＝3.2Hz,1H),6.80(d,J＝3.2Hz,1H),6.00-5.92(m,1H),5.02(s,2H),3.82(s,2H),3.31(s,2H)。
实施例54：2-[(E)-2-(氨基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[4-(1,3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基)-2-氟-苯基]-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用50mg的在参考实施例24中制备的(E)-(2-((4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用35mg的2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.82(d,1H),7.71(s,2H),7.42(s,1H),7.36(d,1H),7.30(d,1H),7.05(d,1H),6.10(s,2H),4.79(d,2H),3.58(s,2H)。
实施例55：2-[(E)-2-(氨基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[4-(2,1,3-苯并噁二唑-5- 基)-2-氟-苯基]-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用50mg的在参考实施例24中制备的(E)-(2-((4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用23mg的苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基硼酸代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.54(s,1H),8.23(d,1H),8.16-8.08(m,2H),7.98(d,1H),7.87(t,1H),7.37(d,1H),4.80(s,2H),3.58(s,2H)。
实施例56：6-[4-[1-[(E)-2-(氨基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-氧代-1,2,4-三唑-4- 基]-3-氟-苯基]-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用50mg的在参考实施例24中制备的(E)-(2-((4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用41mg的8-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-硼酸频哪醇酯代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.61(s,1H),7.83(d,1H),7.72(s,2H),7.50(d,2H),7.36(d,1H),4.79(s,2H),3.57(s,2H),2.95(t,2H),2.50(t,2H),2.30(s,3H)。
实施例57：2-[(E)-2-(氨基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[2-氟-4-(6-吗啉代-3-吡啶 基)苯基]-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐
以与实施例1相同的方式制备标题化合物，不同的是在步骤1中，使用50mg的在参考实施例24中制备的(E)-(2-((4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯代替在参考实施例14中制备的(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3,3-二氟烯丙基)氨基甲酸叔丁酯，并且使用41mg的4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉代替1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.38(d,1H),8.35(s,1H),7.84(t,2H),7.80(d,1H),7.47(d,1H),7.32(d,1H),4.79(s,2H),3.88(d,4H),3.79(s,2H),3.75(d,4H)。
来自实施例的化合物示于表1中。
表1.
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*化合物被分离为游离碱或盐，如实施例1-57所述。
实验实施例1：关于胺氧化酶的活性评估
通过使用Amplex Red过氧化氢测定试剂盒(Molecular Probes，Invitrogen，USA)测量辣根过氧化物酶(HRP)偶联反应中的过氧化氢水平，评估关于根据本技术的化合物对重组人VAP-1(R&D systems)的活性。该实验使用苄胺作为底物在室温下进行。在HRP偶联反应中，10-乙酰基-3,7-二羟基吩噁嗪(Amplex Red试剂)的过氧化氢氧化产生试卤灵(一种高荧光化合物)。简而言之，将测试化合物以20mM的浓度溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。通过在DMSO中的1:3系列稀释进行剂量-反应评价，从而产生8点曲线。根据化合物的疗效控制上半部分的浓度，随后用反应缓冲溶液稀释以获得小于1％的最终DMSO浓度。向黑色96孔板的每个孔中加入在50mM磷酸钠缓冲液(pH为7.4)中纯化的人VAP-1。将溶解在DMSO中的测试化合物与人VAP-1酶在37℃下温育30分钟。温育30分钟后，向每个孔中加入含有由50mM磷酸钠缓冲溶液(pH为7.4)制备的200μM Amplex Red试剂、1mM苄胺和1U/mL HRP的反应混合物。在1-2小时内使用微板读数器(Flexstation3，Molecular Devices)在544nm激发并读取590nm发射的波长条件下在若干时间点测量荧光强度。将化合物的抑制作用测量为与没有任何抑制剂的对照组(仅稀释的DMSO)相比信号速率的降低(％)。将数据固定到具有四个变量的逻辑模型并且使用GraphPad Prism程序计算IC50值。
此外，通过采用与针对重组人VAP-1的活性评估方法类似的方法，分别使用0.5mM酪胺和1mM苄胺作为底物来评估关于根据本技术的化合物对重组人MAO-A(单胺氧化酶-A，Sigma-Aldrich)和重组人MAO-B(单胺氧化酶-B，Sigma-Aldrich)的活性。通过采用与针对重组人VAP-1的活性评估方法类似的方法，使用1mM腐胺作为底物来评估关于根据本技术的化合物对重组人DAO(二胺氧化酶，R&D systems)的活性。
通过评估针对上述酶的活性所获得的结果示于下表2中。
表2.
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从上表2的结果中可以看出，在各种胺氧化酶中根据本技术的化合物对VAP-1具有优异的抑制活性。

Claims (55)

1.一种式1化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
(i)X是N，并且Y是N或CR2'；或者
(ii)X是CR3，并且Y是N或CR2；或者
(iii)X和Y都是N；
R1是氢或氟；
R2是氢、C1-3烷基、卤素、苯基或苄基；
R2'是C1-3烷基、卤素、苯基或苄基；
R3是氢、C1-3烷基或苯基；
n是0或1；
A是C6-C10芳基基团或5至10元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员；并且其中所述芳基基团或所述杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代；并且
R是取代或未取代的环状环，任选地含有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员，并且所述环状环是芳族的或非芳族的。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代的C6-C10芳基基团。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代的苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是具有1至5个独立地选自O、N或S的杂原子环成员的5至10元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代。
5.根据权利要求1或权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是苯硫基或吡啶基，并且A任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是取代或未取代的苯基。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员的取代或未取代的5至10元杂芳基。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员的取代或未取代的非芳族3至12元杂环基。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是选自苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁二唑基、3,4-二氢喹啉-2-酮基和三唑并[1,5-a]吡啶基的环状环；并且其中所述环状环任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、哌嗪基和吗啉基的取代基取代。
10.一种式15化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是氢或氟；
R2'是C1-3烷基、卤素、苯基或苄基；
N是0或1；
A是C6-C10芳基基团或5至10元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员；并且其中所述芳基基团或所述杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代；并且
R是取代或未取代的环状环，任选地含有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员，并且所述环状环是芳族的或非芳族的。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是具有1至5个独立地选自O、N或S的杂原子环成员的5至10元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代的苯硫基。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是取代或未取代的苯基。
14.根据权利要求10至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员的取代或未取代的5至10元杂芳基。
15.根据权利要求10至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员的取代或未取代的非芳族3至12元杂环基。
16.根据权利要求10至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是选自苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁二唑基、3,4-二氢喹啉-2-酮基和三唑并[1,5-a]吡啶基的环状环；并且其中所述环状环任选地被一至三个独立地选
自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、哌嗪基和吗啉基的取代基取代。
17.根据权利要求10至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是选自苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、3,4-二氢喹啉-2-酮基和三唑并[1,5-a]吡啶基的环状环；并且其中所述环状环任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基和哌嗪基的取代基取代。
18.根据权利要求10至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2'是C1-3烷基。
19.一种式16化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是氢或氟；
n是0或1；并且
A是C6-C10芳基基团或5至10元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员；并且其中所述芳基基团或所述杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代；并且
R是取代或未取代的环状环，任选地含有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员，并且所述环状环是芳族的或非芳族的。
20.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代的C6-C10芳基基团。
21.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代的苯基。
22.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是具有1至5个独立地选自O、N或S的杂原子环成员的5至10元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代。
23.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是苯硫基或吡啶基，并且A任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代。
24.根据权利要求19至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是取代或未取代的苯基。
25.根据权利要求19至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员的取代或未取代的5至10元杂芳基。
26.根据权利要求19至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员的取代或未取代的非芳族3至12元杂环基。
27.根据权利要求19至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是选自苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁二唑基、3,4-二氢喹啉-2-酮基和三唑并[1,5-a]吡啶基的环状环；并且其中所述环状环任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、哌嗪基和吗啉基的取代基取代。
28.根据权利要求19至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是选自苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁二唑基和3,4-二氢喹啉-2-酮基的环状环；并且其中所述环状环任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、哌嗪基和吗啉基的取代基取代。
29.一种式17化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
R1是氢和氟；
n是0或1；
A是C6-C10芳基基团或5至10元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团具有1至5个独立地选自O、N或S的杂原子环成员；并且其中所述芳基基团或所述杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代；并且
R是取代或未取代的环状环，任选地含有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员，并且所述环状环是芳族的或非芳族的。
30.根据权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是具有1至5个独立地选自O、N或S的杂原子环成员的5至10元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代。
31.根据权利要求29或权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是任选地被一个或两个独立地选自C1-3烷基、卤素和-R的取代基取代的苯硫基。
32.根据权利要求29至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是取代或未取代的苯基。
33.根据权利要求29至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员的取代或未取代的5至10元杂芳基。
34.根据权利要求29至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员的取代或未取代的非芳族3至12元杂环基。
35.根据权利要求29至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是选自苯基、吡啶基、吡唑基、吡啶-2-酮基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁二唑基、3,4-二氢喹啉-2-酮基和三唑并[1,5-a]吡啶基的环状环；并且其中所述环状环任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、哌嗪基和吗啉基的取代基取代。
36.根据权利要求29至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是选自吡啶-2-酮基、吡唑基、3,4-二氢喹啉-2-酮基和三唑并[1,5-a]吡啶基的环状环；并且其中所述环状环任选地被一至三个独立地选自C1-6烷基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基和哌嗪基的取代基取代。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。
38.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氟。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。
40.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。
41.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
/>
42.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
43.一种抑制哺乳动物的血管粘附蛋白-1(VAP-1)的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
44.一种治疗有需要的受试者的非酒精性肝脂肪变性(NASH)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求42所述的药物组合物。
45.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗NASH的药物中的用途。
46.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗NASH。
47.根据权利要求42所述的组合物，其用于治疗NASH。
48.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于抑制VAP-1。
49.根据权利要求42所述的组合物，其用于抑制VAP-1。
50.一种治疗有需要的受试者的由VAP-1介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求42所述的药物组合物。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述由VAP-1介导的疾病选自以下疾病：脂质紊乱、脂蛋白紊乱、由于因积累的脂质和特别是甘油三酸酯积累以及随后促纤维化途径的活化所致的器官的慢性脂肪和纤维化变性导致的病状或疾病、I型或II型糖尿病、I型和II型糖尿病的临床并发症、慢性肝内胆汁淤积病状、肝外胆汁淤积病状、肝纤维化、急性肝内胆汁淤积病状、由不适当的胆汁组成引起的阻塞性或慢性炎症病症、饮食脂肪和脂溶性饮食维生素摄取减少的胃肠病状、炎症肠病、肥胖症、代谢综合征(血脂异常、糖尿病和异常高的体重指数的组合病状)、胞内细菌或寄生性原生动物的持续感染、非恶性过度增殖性病症、恶性过度增殖性病症、结肠腺癌和肝细胞癌、肝脂肪变性或相关综合征、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染、与酒精诱导的肝硬化或与病毒携带形式的肝炎相关的胆汁淤积和纤维化作用、作为慢性肝病或手术肝切除术的结果的肝衰竭或肝功能障碍、急性心肌梗塞、急性中风、作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点出现的血栓形成、骨关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣和脑梗塞，单独地或它们的任何组合。
52.一种制备式1a化合物：
或其药学上可接受的盐的方法，其中：
(i)X是N，并且Y是N或CR2'；或者
(ii)X是CR3，并且Y是N或CR2；或者
(iii)X和Y都是N；
R1是氢或氟；
R2是氢、C1-3烷基、卤素、苯基或苄基；
R2'是C1-3烷基、卤素、苯基或苄基；
R3是氢、C1-3烷基或苯基；
n是0或1；
A'是C6-C10芳基基团或5至10元杂芳基基团，其中所述杂芳基基团具有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员；并且
R'选自C1-3烷基、卤素和-R；
R是取代或未取代的环状环，任选地含有1至5个独立地选自O、N和S的杂原子环成员，并且所述环状环是芳族的或非芳族的；
所述方法包括：
(a)使式2化合物：
其中PG是胺保护基团；
与式3化合物反应：
Z-R' (式3)
其中Z是-B(OH)2、B(C1-3烷氧基)2或
以获得式1aa化合物：
以及
(b)在反应条件下从所述式1aa化合物中去除PG以获得所述式1a化合物或其药学上可接受的盐。
53.根据权利要求52所述的方法，其中X是N，Y是CR2'，并且n是1；并且所述式2化合物通过以下步骤获得：
(a)使式4化合物：
与式5化合物反应：
以获得式6化合物：
以及
(b)使所述式6化合物与式11化合物：
或
与式12化合物在反应条件下反应：
其中Q是卤素；
以获得所述式2化合物。
54.根据权利要求52所述的方法，其中X和Y都是N；并且所述式2化合物通过以下步骤获得：
(a)使式7化合物：
与三甲基甲硅烷基叠氮化物在环化条件下反应，以获得式8化合物：
以及
(b)使所述式8化合物与式11化合物：
或
与式12化合物在反应条件下反应：
其中Q是卤素；
以获得所述式2化合物。
55.根据权利要求52所述的方法，其中X是CH，Y是CH，并且n是1；并且所述式2化合物通过以下步骤获得：
使式9化合物：
与式11化合物：
或
与式12化合物在反应条件下反应：
其中Q是卤素；
以获得所述式2化合物。
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