JP2007538102A - 糖尿病の処置に有用な5−アニリノ−4−ヘテロアリールピラゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式(I)
R1はH、場合により(C1〜C4)アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および[トリ(C1〜C4)アルキル]シリルよりなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、場合により(C1〜C3)アルキル、CF3およびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、または場合によりハロ、場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、NR4R4、シアノおよび(C1〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Hetはチエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルよりなる群から選択されるモノ(mono)複素環基であり、その各々は場合により(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよく、あるいは場合により5もしくは6員の飽和したもしくは部分的に飽和した炭素環にまたはN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の飽和したもしくは不飽和の複素環に縮合していてもよく、あるいは2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル、2−ベンゾフリル、3−ベンゾフリル、2−ベンゾアゾリルおよび2−ベンゾチアゾリルよりなる群から選択される二環式複素環基であり、その各々は場合により(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよく;
R2は(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C2〜C3)ハロアルキル、場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、NR4R4、シアノ、(C1〜C6)アルキルチオおよびSO2(C1〜C3)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、または場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、NR4R4、シアノ、(C1〜C6)アルキルチオおよびSO2(C1〜C3)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R3は場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、ハロまたはNR4R4であり;
n=0、1、2もしくは3;
XはCO2R4であり;
R4はH、(C1〜C6)アルキル、場合によりハロ、場合により1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、シアノおよび(C1〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される4個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、もしくは場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(
C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、シアノおよび(C1〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである]
のアニリノピラゾール誘導体もしくはその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
「ハロ」という用語は、F、Br、ClおよびIを意味する。
また本発明の化合物に包含されるのは、(a)その立体異性体、(b)その製薬学的に許容しうる塩、(c)その互変異性体、(d)その保護された酸および共役酸、ならびに(e)そのプロドラッグである。
離酸もしくは遊離塩基の付加塩を形成するために一般に用いられる塩が包含される。塩の性質は重要ではなく、ただし、それは製薬学的に許容しうる。適当な製薬学的に許容しうる酸付加塩は、無機酸からもしくは有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類から選択することができる。有機酸の有機およびスルホン酸類の例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、4−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(embonic)(パモン酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸(algenic)、N−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸、ならびにその組み合わせが包含されるがこれらに限定されるものではない。
and Drug Delivery Systems”(第6版),Ansel et al.編集,Williams & Wilkins出版,27−29頁(1995)を参照)。一般に用いられるプロドラッグは、主要な薬剤生体内変換反応を利用するように設計され、そしてまた本発明の範囲内と考えられる。主要な薬剤生体内変換反応には、N−脱アルキル化、O−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、N−酸化、S−酸化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロン酸化、硫酸化およびアセチル化が包含される(例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版),編集者Molinoff et al.,McGraw−Hill出版,11−13頁,(1996)を参照)。
the Elements),CASバージョン,Handbook of Chemistry and Physics,67th Ed.,1986−87に従って同定される。
一般に、本発明において使用する化合物は、市販されているかもしくは日常的な通常の化学的方法に従って製造可能である出発物質を用いて、当該技術分野において既知である標準的な技術により、それと同様の既知の方法により、そして/もしくは本明細書に記述する方法により製造することができる。さらに、2003年11月21日に出願された米国特許出願第10/719,485号に記述されている製造方法は、引用することにより本明細書に組み込まれる。以下の製造方法は、本発明の化合物の合成において読者を補助するために提示される。
中間体は市販されているか、または当該技術分野において既知である標準方法によりそして/もしくは2003年11月21日に出願された米国特許出願第10/719,485号に記述されているような方法の1つと同様にして製造される。
and Drug Delivery Systems”(第6版),Ansel et al.編集,Williams & Wilkins出版,27−29頁(1995)を参照)。一般に用いられるプロドラッグは、主要な薬剤生体内変換反応を利用するように設計され、そしてまた本発明の範囲内と考えられる。主要な薬剤生体内変換反応には、N−脱アルキル化、O−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、N−酸化、S−酸化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロン酸化、硫酸化およびアセチル化が包含される(例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版),編集者Molinoff et al.,McGraw−Hill出版,11−13頁,(1996)を参照)。
the Elements),CASバージョン,Handbook of Chemistry and Physics,67th Ed.,1986−87に従って同定される。
略語および頭字語
以下の略語を本開示を通して使用する場合、それらは下記の意味を有する:
空気および湿気に敏感な液体および溶液は、シリンジもしくはカニューレを介して移し、そしてゴム栓を通して反応溶液に導入した。商業用グレード試薬および溶媒は、さらに精製せずに使用した。「減圧下で濃縮」という用語は、約15mmのHgでのBuchiロータリーエバポレーターの使用をさす。全ての温度は、摂氏温度(℃)で補正されずに報告される。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、EM Scienceプレコート裏ガラス(precoated glass−backed)シリカゲル60 A F−254 250μmプレート上で行った。カラムクロマトグラフィー(フラッシュクロマトグラフィー)は、32〜63ミクロン、60A、シリカゲルプレパックカートリッジを用いてBiotageシステム上で行った。分取逆相HPLCクロマトグラフィーを用いる精製は、典型的にYMCプロ−C18 AS−342(150x20mm I.D.)カラムを用いて、Gilson 215システムを使用して行った。典型的に、使用する移動相はH2O(A)とMeCN(B)の混合物であった。水は、0.1%TFAと混合するかもしくはしないことが可能であった。典型的な勾配は、以下のとおりであった:
(A)クォータナリポンプ、254nmに設定した可変波長検出器、YMCプロC−18カラム(2x23mm、120A)、およびエレクトロスプレーイオン化を有するFinnigan LCQイオントラップ質量分析計を備えたヒュレット−パッカード1100 HPLC。スペクトルは、供給源におけるイオンの数に従って可変イオン時間を用いて120〜1200amuをスキャンした。溶離剤は、A:0.02%のTFAを有する水中2%のアセトニトリル、およびB:0.018%のTFAを有するアセトニトリル中2%の水であった。1.0mL/分の流速で3.5分にわたる10%〜95%Bの勾配溶出を0.5分の初期保持および0.5分の95%Bでの最終保持とともに用いた。全実行時間は、6.5分であった。
もしくは
(B)2台のギルソン306ポンプ、ギルソン215オートサンプラー、ギルソンダイオードアレイ検出器、YMCプロC−18カラム(2x23mm、120A)、およびz−スプレーエレクトロスプレーイオン化を有するMicromass LCZ単一四重極質量分析計を備えたギルソンHPLCシステム。スペクトルは、1.5秒にわたって120〜800amuをスキャンした。ELSD(蒸発光散乱検出器)データもまた、アナログチャンネルとして得た。溶離剤は、A:0.02%のTFAを有する水中2%のアセトニトリル、およびB:0.018%のTFAを有するアセトニトリル中2%の水であった。1.5mL/分の流速で3.5分にわたる10%〜90%Bの勾配溶出を0.5分の初期保持および0.5分の90%Bでの最終保持とともに用いた。全実行時間は、4.8分であった。余分の切り替え弁をカラム切り替えおよび再生に使用した。
m、CD3ODの49.0ppm、CD2Cl2の53.8ppmおよびCDCl3の77.0ppmのような適切な溶媒シグナルを基準とした。
中間体の製造
中間体A
5−ブロモ−2−{[3−tert−ブチル−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}安息香酸メチルの製造
中間体B
2−[(4−ブロモ−3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ]−5−メトキシ安息香酸メチルの製造
中5〜10%のEtOAc)により精製して表題化合物を薄黄色の固体(1.49g、89%)として生成せしめた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40(s,9H),3.66(s,3H),3.78(s,3H),4.05(s,3H),6.32(d,1H),7.06(dd,1H),7.48(d,1H)。
中間体C
2−{[4−ブロモ−3−メチル−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}−5−メトキシ安息香酸メチルの製造
中間体D
2−{[4−ヨード−1−(2−メチルフェニル)−3−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}−5−メチル安息香酸の製造
た。粗生成物を水中30%〜95%のアセトニトリルの勾配溶出で分取HPLC精製に供して9.1mg(14%)の表題化合物を生成せしめた。1H NMR(300MHz,CD2Cl2)δ8.88(s,1H),7.85(d,2H),7.74(s,1H),7.18−7.32(m,7H),6.58(d,1H),2.41(s,3H),2.25(s,3H),2.21(s,3H)。ES−MS m/z 524.1(MH+);HPLC RT(min)4.35。
上記の一般法およびそれらと同様の方法を用いることにより、本発明の化合物を製造することができる。以下の特定の実施例は、本明細書に記述される本発明をさらに説明するために提示されるが、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
本発明の化合物の製造
[実施例1]
[実施例2]
ール−5−イル]アミノ}−5−メトキシ安息香酸の製造
[実施例3]
−1H−ピラゾール−5−イル]アミノ}−5−メトキシ安息香酸メチル(中間体C、100mg、0.23mmol)、ベンゾ(B)チオフェン−2−ボロン酸(165mg、0.93mmol)、Pd(PPh3)4(16mg、1.16mmol)およびNa2CO3(0.58mL、水中2Mの溶液)の混合物にN2のフローを15分間通した。圧着トップを有するEmrysTM Processバイアル(サイズM)に混合物を密封し、そしてマイクロ波反応装置(EmrysTMオプチマイザー)において150℃で15分間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物をTHF(2mL)、MeOH(1mL)および水(2mL)の混合物に溶解した。LiOH(55mg)を加え、そして混合物を50℃で2h、そして次にrtで16h攪拌した。所望の画分を減圧下で濃縮し、そして残留物をHPLCにより精製した。残留物をNH4Cl(水における飽和溶液)で処理し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮して表題生成物(39.7mg、36%)を生成せしめた。1H NMR(400MHz,アセトン−d6)δ2.21(s,3H),2.60(s,3H),3.68(s,3H),6.54(d,1H),6.89(dd,1H),7.24−7.33(m,6H),7.37(d,1H),7.49(s,1H),7.75−7.80(m,2H)。ES−MS m/z 470.2(MH+);HPLC RT(min)3.77。
[実施例4]
1H),7.46(s,1H),7.65(s,1H)。ES−MS m/z 418.2(MH+);RT(min)2.82。
[実施例90]
[実施例91]
[実施例92]
[実施例93]
[実施例99]
[実施例100]
[実施例101]
[実施例102]
[実施例103]
1H)。ES−MS m/z 465.1(MH+);HPLC RT(min)3.45。
[実施例105]
[実施例107]
[実施例108]
),3.62(s,3H),3.88(s,3H),6.52(d,1H),6.71(d,1H),7.11(t,1H),7.21(d,1H),7.41−7.59(m,4H)。ES−MS m/z 479.1(MH+);HPLC RT(min)3.47。
本明細書において用いる場合、様々な用語が以下に定義される。
法において本発明の化合物を用いて処置するかもしくは予防することができる他の疾患および症状には:若年者の成人発症型糖尿病(MODY)(Herman,et al.,Diabetes 43:40,1994);潜在性自己免疫性成人型糖尿病(LADA)(Zimmet,et al.,Diabetes Med.11:299,1994);耐糖能異常(IGT)(Expert Committee on Classification of Diabetes Mellitus,Diabetes Care 22(Supp.1):S5,1999);空腹時血糖異常(IFG)(Charles,et al.,Diabetes 40:796,1991);妊娠糖尿病(Metzger,Diabetes,40:197,1991);および代謝症候群Xが包含される。
of Diabetes Mellitus,Diabetes Care 22(Supp.1):S5,1999)。そのような副因には、グルココルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、褐色細胞腫および薬剤誘発性糖尿病が包含される。糖尿病を誘発し得る薬剤には、ピリミニル、ニコチン酸、グルココルチコイド、フェニトイン、甲状腺ホルモン、β−アドレナリン作動薬、α−インターフェロンおよびHIV感染を処置するために用いられる薬剤が包含されるがこれらに限定されるものではない。
スタチン、イタバスタチン、セリバスタチンおよびZD−4522が包含される。フィブリン酸誘導体には、例えば、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、ベクロフィブレート、エトフィブレートおよびジェムフィブロジルが包含される。金属イオン封鎖剤には、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体が包含される。
患者の食事、投与の時間、投与の経路、薬剤の排出の速度、薬剤の組み合わせなどに従って異なる。本発明の化合物の所望の処置形態および投与の回数は、通常の処置試験を用いて当業者により確かめられることができる。
望のHLBを有する2つもしくはそれ以上の成分の混合物であることができる。
術分野において周知である。例えば、脳に直接薬剤を投与するための直接技術は、通常、血液脳関門を迂回するために患者の脳室系への薬剤送達カテーテルの配置を伴う。体の特定の解剖学的領域への薬剤の運搬に用いられる1つのそのような埋め込み可能な送達系は、引用することにより本明細書に組み込まれる米国特許第5,011,472号に記述されている。
かもしくは影響を与える量である。
本発明をよりよく理解することができるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明の目的のためだけであり、そしていかなる方法によっても本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本明細書に記載する全ての公開は、それらの全部が引用することにより組み込まれる。
INS−1細胞からのインシュリン分泌
INS−1細胞は、X線誘発性ラットインスリノーマから単離された(Asfari,et al.,Endocrinology 130:167,1992)。INS−1細胞をBiocoat Collagen 1 Cellware 96ウェルプレートにおいてウェル当たり30,000細胞で接種し、そして4〜5日間インキュベーションした。次に、3mMグルコースに調整した完全培地(RPMI 1640、10%ウシ胎仔血清、100μg/mLペニシリン/ストレプトマイシン、0.5mMピルビン酸ナトリウム、10mM HEPESおよび50μMベータ−メルカプトエタノール)で細胞を2日間処理した。2日の処理後に、3mMグルコースを含有するクレブス−リンガー−重炭酸塩−HEPES(KRBH)で細胞を洗浄した。次に、細胞を同じバッファーにおいて30分間インキュベーションした。細胞を所望の濃度のグルコースおよび化合物の存在下でさらに2hインキュベーションした。上清を採取した。
本発明の多数の化合物により媒介される分散ラット島のインシュリン分泌を以下のように測定した。オスのスプラーグ・ドーリーラット(200〜250g)から単離したランゲルハンス島をコラゲナーゼを用いて消化した。分散島細胞をトリプシンで処理し、96V底プレートに接種し、そしてペレットにした。次に、細胞を本発明の化合物を有するもしくは有さない培地において一晩培養した。培地を吸引し、そして3mMグルコースを含有するクレブス−リンガー−HEPESバッファーと細胞を37℃で30分間プレインキ
ュベーションした。プレインキュベーションバッファーを取り除き、そして化合物を有するもしくは有さない適切なグルコース濃度(例えば8mM)を含有するクレブス−リンガー−HEPESバッファーと細胞を37℃で適切な時間インキュベーションした。いくつかの研究では、適切な濃度のGLP−1もしくはフォルスコリンも含んだ。上清の一部を取り除き、そしてそのインシュリン含有量をSPAにより測定した。結果は、「コントロールに対する倍数」(FOC)として表した。
ラットにおける腹腔内耐糖能への化合物の効果
経口強制飼養によって投与した場合の本発明の化合物のインビボ活性をラットにおいて調べた。一晩絶食させたラットに賦形剤コントロールもしくは化合物の経口用量を与えた。3時間後に、基礎血糖を測定し、そしてラットに2g/kgのグルコースを腹腔内に与えた。15、30および60分後に血糖を再び測定した。本発明の代表的な化合物は、IPGTT(腹腔内耐糖能試験)後に賦形剤に対して血糖レベルを有意に減少した。
心臓血管パラメーター(例えば、心拍数および血圧)もまた評価する。SHRラットに賦形剤もしくは試験化合物を毎日1回2週間経口投与する。血圧および心拍数は、Grinsell,et al.,(Am.J.Hypertens.13:370−375,2000)により記述されているようなテイルカフ法を用いて決定する。サルにおいて、Shen,et al.,(J.Pharmacol.Exp.Therap.278:1435−1443,1996)により記述されているように血圧および心拍数をモニターする。
hApoA1マウス(Jackson Laboratories,Bar Harbor,MEから入手)から採血し(眼もしくは尾静脈のいずれかによる)、そして同等な平均血清トリグリセリドレベルに従って分類する。それらに試験化合物を毎日1回8日間経口投与する(製薬学的に許容しうる賦形剤における強制飼養により)。次に、動物を眼もしくは尾静脈により再び採血し、そして血清トリグリセリドレベルを決定する。各場合において、Technicon Axon Autoanalyzer(Bayer Corporation,Tarrytown,NY)を用いてトリグリセリドレベルを測定する。
血漿HDL−コレステロールレベルを決定するために、hApoA1マウスから採血し、そして同等な平均血漿HDL−コレステロールレベルに従って分類する。マウスに賦形剤もしくは試験化合物を毎日1回7日間経口投与し、そして次に8日目に再び採血する。Synchron Clinical System(CX4)(Beckman Coulter,Fullerton CA)を用いて血漿をHDL−コレステロールについて分析する。
別のインビボアッセイにおいて、肥満したサルから採血し、次に賦形剤もしくは試験化合物を毎日1回4週間経口投与し、そして次に再び採血する。Synchron Clinical System(CX4)(Beckman Coulter,Fullerton CA)を用いて血清を総コレステロール、HDL−コレステロール、トリグリセリドおよびグルコースについて分析する。リポタンパク質サブクラス分析は、Oliver,et al.,(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98:5306
−5311,2001)により記述されているようなNMR分光法により行う。
Claims (40)
- 式(I)
R1はH、場合により(C1〜C4)アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および[トリ(C1〜C4)アルキル]シリルよりなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、場合により(C1〜C3)アルキル、CF3およびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、または場合によりハロ、場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、NR4R4、シアノおよび(C1〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Hetはチエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルよりなる群から選択されるモノ(mono)複素環基であり、その各々は場合により(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよく、あるいは場合により5もしくは6員の飽和したもしくは部分的に飽和した炭素環にまたはN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の飽和したもしくは不飽和の複素環に縮合していてもよく、あるいは2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル、2−ベンゾフリル、3−ベンゾフリル、2−ベンゾアゾリルおよび2−ベンゾチアゾリルよりなる群から選択される二環式複素環基であり、その各々は場合により(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよく;
R2は(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C2〜C3)ハロアルキル、場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、NR4R4、シアノ、(C1〜C6)アルキルチオおよびSO2(C1〜C3)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、または場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、NR4R4、シアノ、(C1〜C6)アルキルチオおよびSO2(C1〜C3)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R3は場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ
、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、ハロまたはNR4R4であり;
n=0、1、2もしくは3;
XはCO2R4であり;
R4はH、(C1〜C6)アルキル、場合によりハロ、場合により1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、シアノおよび(C1〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される4個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、もしくは場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、シアノおよび(C1〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである]
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。 - R1がH、場合により(C1〜C4)アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および[トリ(C1〜C4)アルキル]シリルよりなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、場合により(C1〜C3)アルキル、CF3およびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、または場合によりハロ、場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、NR4R4、シアノおよび(C1〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Hetがチエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルよりなる群から選択されるモノ複素環基であり、その各々は場合により(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよく、あるいは場合により5もしくは6員の飽和したもしくは部分的に飽和した炭素環にまたはN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の飽和したもしくは不飽和の複素環に縮合していてもよく;
R2が(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C2〜C3)ハロアルキル、場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、NR4R4、シアノ、(C1〜C6)アルキルチオおよびSO2(C1〜C3)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、または場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、NR4R4、シアノ、(C1〜C6)アルキルチオおよびSO2(C1〜C3)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R3が場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、ハロまたはNR4R4であり;
n=0、1、2もしくは3;
XがCO2R4であり;
R4がH、(C1〜C6)アルキル、場合によりハロ、場合により1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、シアノおよび(C1〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される4個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、または場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、シアノおよび(C1〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである
請求項1の化合物。 - R1がH、場合により(C1〜C4)アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および[トリ(C1〜C4)アルキル]シリルよりなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、場合により(C1〜C3)アルキル、CF3およびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、または場合によりハロ、場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、NR4R4、シアノおよび(C1〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Hetが2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル、2−ベンゾフリル、3−ベンゾフリル、2−ベンゾアゾリルおよび2−ベンゾチアゾリルよりなる群から選択される二環式複素環基であり、その各々は場合により(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよく;
R2が(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C2〜C3)ハロアルキル、場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、NR4R4、シアノ、(C1〜C6)アルキルチオおよびSO2(C1〜C3)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、または場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、NR4R4、シアノ、(C1〜C6)アルキルチオおよびSO2(C1〜C3)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R3が場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、ハロまたはNR4R4であり;
n=0、1、2もしくは3;
XがCO2R4であり;
R4がH、(C1〜C6)アルキル、場合によりハロ、場合により1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、シアノおよび(C1
〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される4個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、または場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、シアノおよび(C1〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである
請求項1の化合物。 - R1がH、場合により(C1〜C4)アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および[トリ(C1〜C4)アルキル]シリルよりなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニルもしくは(C1〜C6)ハロアルキルであり;
Hetがチエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルよりなる群から選択されるモノ複素環基であり、その各々は場合により(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよく、あるいは場合により5もしくは6員の飽和したもしくは部分的に飽和した炭素環にまたはN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の飽和したもしくは不飽和の複素環に縮合していてもよく、あるいは2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル、2−ベンゾフリル、3−ベンゾフリル、2−ベンゾアゾリルおよび2−ベンゾチアゾリルよりなる群から選択される二環式複素環基であり、その各々は場合により(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよく;
R2が(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C2〜C3)ハロアルキル、場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、NR4R4、シアノ、(C1〜C6)アルキルチオおよびSO2(C1〜C3)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、または場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、NR4R4、シアノ、(C1〜C6)アルキルチオおよびSO2(C1〜C3)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R3が場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシまたはハロであり;
n=0、1、2もしくは3;
XがCO2R4であり;
R4がHもしくは(C1〜C6)アルキルである
請求項1の化合物。 - R1がH、場合により(C1〜C4)アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および[トリ(C1〜C4)アルキル]シリルよりなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニルもしくは(C1〜C6)ハロアルキルであり;
Hetがチエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルよりなる群から選択されるモノ複素環基であり、その各々は場合により(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよく、あるいは場合により5もしくは6員の飽和したもしくは部分的に飽和した炭素環にまたはN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の飽和したもしくは不飽和の複素環に縮合していてもよく;
R2が場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、NR4R4、シアノ、(C1〜C6)アルキルチオおよびSO2(C1〜C3)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R3が場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシまたはハロであり;
n=0、1、2もしくは3;
XがCO2R4であり;
R4がHもしくは(C1〜C6)アルキルである
請求項1の化合物。 - R1が場合により(C1〜C3)アルキル、CF3およびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、または場合によりハロ、場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、NR4R4、シアノおよび(C1〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Hetがチエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルよりなる群から選択されるモノ複素環基であり、その各々は場合により(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよく、あるいは場合により5もしくは6員の飽和したもしくは部分的に飽和した炭素環にまたはN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の飽和したもしくは不飽和の複素環に縮合していてもよく;
R2が場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、NR4R4、シアノ、(C1〜C6)アルキルチオおよびSO2(C1〜C3)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R3が場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、ハロであり;
n=0、1、2もしくは3;
XがCO2R4であり;
R4がHもしくは(C1〜C6)アルキルである
請求項1の化合物。 - R1がH、場合により(C1〜C4)アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および[トリ(C1〜C4)アルキル]シリルよりなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、場合により(C1〜C3)アルキル、CF3およびハロよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、もしくは(C1〜C6)ハロアルキルであり;
Hetが2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル、2−ベンゾフリル、3−ベンゾフリル、2−ベンゾアゾリルおよび2−ベンゾチアゾリルよりなる群から選択される二環式複素環基であり、その各々は場合により(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよく;
R2が(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C2〜C3)ハロアルキル、場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、NR4R4、シアノ、(C1〜C6)アルキルチオおよびSO2(C1〜C3)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、または場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、NR4R4、シアノ、(C1〜C6)アルキルチオおよびSO2(C1〜C3)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R3が場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、ハロまたはNR4R4であり;
n=0、1、2もしくは3;
XがCO2R4であり;
R4がH、(C1〜C6)アルキル、場合によりハロ、場合により1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、シアノおよび(C1〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される4個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、または場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシ、シアノおよび(C1〜C6)アルキルチオよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよいフェニルである
請求項1の化合物。 - R1がH、場合により(C1〜C4)アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および[トリ(C1〜C4)アルキル]シリルよりなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニルもしくは(C1〜C6)ハロアルキルであり;
Hetがチエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリルおよびチアジアゾリルよりなる群から選択されるモノ複素環基であり、その各々は場合により(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルキルチオ、ハロ、シアノ、および場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)ア
ルキルよりなる群から選択される2個までの置換基で置換されていてもよく;
R2が(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C2〜C3)ハロアルキル、場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、NR4R4、シアノ、(C1〜C6)アルキルチオおよびSO2(C1〜C3)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基でアリール環上で置換されていてもよいベンジル、または場合により、適宜1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、ハロ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルコキシ、NR4R4、シアノ、(C1〜C6)アルキルチオおよびSO2(C1〜C3)アルキルよりなる群から選択される4個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R3が場合により1個の(C1〜C4)アルコキシもしくはオキソで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ハロアルコキシまたはハロであり;
n=0、1もしくは2;
XがCO2R4であり;
R4がHもしくは(C1〜C6)アルキルである
請求項1の化合物。 - 2−[2−(2−クロロ−フェニル)−4−(4−エトキシ−5−メチル−チアゾール−2−イル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メトキシ−安息香酸;
2−[4−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イル)−5−メチル−2−o−トリル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メトキシ−安息香酸;
5−メトキシ−2−[4−(4−メトキシ−5−メチル−チアゾール−2−イル)−5−メチル−2−o−トリル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−安息香酸;
2−(5−メチル−4−チアゾール−2−イル−2−o−トリル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−メトキシ−安息香酸;
2−[4−(4−エチル−オキサゾール−2−イル)−5−メチル−2−o−トリル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メトキシ−安息香酸;
2−[2−(2−クロロ−フェニル)−4−(4−メトキシ−チアゾール−2−イル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メトキシ−安息香酸;
5−メトキシ−2−[4−(4−メトキシ−チアゾール−2−イル)−5−メチル−2−o−トリル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−安息香酸;
5−クロロ−2−[2−(2−メトキシ−フェニル)−4−(4−メトキシ−チアゾール−2−イル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−安息香酸;
2−[5−エチル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4−(4−メトキシ−チアゾール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メトキシ−安息香酸;
2−[4−(4−エトキシ−5−メチル−チアゾール−2−イル)−5−エチル−2−(2−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メトキシ−安息香酸;
2−[5−エチル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4−チアゾール−2−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メトキシ−安息香酸;
2−[5−エチル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メトキシ−安息香酸;
2−[5−エチル−4−(4−エチル−チアゾール−2−イル)−2−(2−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メトキシ−安息香酸;
2−[2−(2−クロロ−フェニル)−4−(5−エチル−4−メトキシ−チアゾール−2−イル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メトキシ−安息
香酸;
2−[2−(2−クロロ−フェニル)−4−(4−メトキシ−5−メチル−チアゾール−2−イル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メトキシ−安息香酸;
2−[4−(5−エチル−4−メトキシ−チアゾール−2−イル)−5−メチル−2−o−トリル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メトキシ−安息香酸;
2−[5−エチル−4−(4−メトキシ−チアゾール−2−イル)−2−o−トリル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メトキシ−安息香酸;
2−[5−エチル−4−(4−メトキシ−5−メチル−チアゾール−2−イル)−2−o−トリル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メトキシ−安息香酸;
2−(5−エチル−4−チアゾール−2−イル−2−o−トリル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−メトキシ−安息香酸;
2−[5−エチル−4−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−2−o−トリル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メトキシ−安息香酸;
2−[5−エチル−4−(4−エチル−チアゾール−2−イル)−2−o−トリル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メトキシ−安息香酸;
2−[5−エチル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4−(4−メトキシ−チアゾール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メチル−安息香酸;
2−[5−エチル−4−(4−メトキシ−5−メチル−チアゾール−2−イル)−2−(2−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メチル−安息香酸;
5−メトキシ−2−[2−(2−メトキシ−フェニル)−4−(4−メトキシ−チアゾール−2−イル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−安息香酸;
5−メトキシ−2−[4−(4−メトキシ−5−メチル−チアゾール−2−イル)−2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−安息香酸;
2−[2−(2−メトキシ−フェニル)−4−(4−メトキシ−チアゾール−2−イル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メチル−安息香酸;
5−クロロ−2−[2−(2−メトキシ−フェニル)−4−(4−メトキシ−チアゾール−2−イル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−安息香酸;
5−クロロ−2−[4−(4−メトキシ−5−メチル−チアゾール−2−イル)−2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−安息香酸;
2−[4−(4−エチル−チアゾール−2−イル)−2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メトキシ−安息香酸;
2−[4−(4−エチル−チアゾール−2−イル)−2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−5−メチル−安息香酸;
2−[5−エチル−2−(2−メトキシ−フェニル)−4−(4−メトキシ−チアゾール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−安息香酸;
5−エチル−2−[5−エチル−4−(4−メトキシ−5−メチル−チアゾール−2−イル)−2−(2−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−安息香酸;および
5−エチル−2−[5−エチル−4−(4−エチル−チアゾール−2−イル)−2−(2−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミノ]−安息香酸
よりなる群から選択される請求項1の化合物。 - 製薬学的に許容しうる担体と組み合わせて、有効量の請求項1の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容しうる担体および1種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて
、治療的に有効な量の請求項1の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を含んでなる製薬学的組成物。 - 該製薬学的薬剤がPPARリガンド、インシュリン分泌促進薬、スルホニル尿素剤、α−グルコシダーゼインヒビター、インシュリン抵抗性改善薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよびインシュリン誘導体、ビグアニド、タンパク質チロシンホスファターゼ−1B、ジペプチジルペプチダーゼIV、11ベータ−HSDインヒビター、抗肥満薬、HMG−CoAレダクターゼインヒビター、ニコチン酸、脂質低下薬、ACATインヒビター、胆汁酸金属イオン封鎖剤、胆汁酸再摂取インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送インヒビター、フィブリン酸誘導体、β−遮断薬、ACEインヒビター、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、レニンインヒビター、AT−1受容体アンタゴニスト、ET受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼインヒビター、バソペプシダーゼ(vasopepsidase)インヒビターならびにナイトレート(nitrate)よりなる群から選択される請求項11の製薬学的組成物。
- 治療的に有効な量の請求項1の化合物もしくは請求項10の製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病の処置方法。
- 該糖尿病が1型糖尿病、2型糖尿病、若年者の成人発症型糖尿病、潜在性自己免疫性成人型糖尿病および妊娠糖尿病よりなる群から選択される請求項13の方法。
- 治療的に有効な量の請求項1の化合物もしくは請求項10の製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる症候群Xの処置方法。
- 治療的に有効な量の請求項1の化合物もしくは請求項10の製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病関連疾患の処置方法。
- 該糖尿病関連疾患が高血糖症、高インシュリン血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、異常脂質血症、高トリグリセリド血症およびインシュリン抵抗性よりなる群から選択される請求項16の方法。
- 治療的に有効な量の請求項1の化合物もしくは請求項10の製薬学的組成物を処置もしくは予防を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病の副因の処置もしくは予防方法。
- 該副因がグルココルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、褐色細胞腫および薬剤誘発性糖尿病よりなる群から選択される請求項18の方法。
- 1種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて治療的に有効な量の請求項1の化合物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病の処置方法。
- 該製薬学的薬剤がPPARアゴニスト、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素分泌促進薬、α−グルコシダーゼインヒビター、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよび抗肥満薬よりなる群から選択される請求項20の方法。
- 該糖尿病が1型糖尿病、2型糖尿病、若年者の成人発症型糖尿病、潜在性自己免疫性成人型糖尿病および妊娠糖尿病よりなる群から選択される請求項20の方法。
- 1種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて治療的に有効な量の請求項1の化
合物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる症候群Xの処置方法。 - 該製薬学的薬剤がPPARアゴニスト、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素分泌促進薬、α−グルコシダーゼインヒビター、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよび抗肥満薬よりなる群から選択される請求項23の方法。
- 1種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて治療的に有効な量の請求項1の化合物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病関連疾患の処置方法。
- 該糖尿病関連疾患が高血糖症、高インシュリン血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、異常脂質血症、高トリグリセリド血症およびインシュリン抵抗性よりなる群から選択される請求項25の方法。
- 該製薬学的薬剤がPPARアゴニスト、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素分泌促進薬、α−グルコシダーゼインヒビター、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよび抗肥満薬よりなる群から選択される請求項26の方法。
- 1種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤と組み合わせて治療的に有効な量の請求項1の化合物を処置もしくは予防を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病の副因の処置もしくは予防方法。
- 該製薬学的薬剤がPPARアゴニスト、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素分泌促進薬、α−グルコシダーゼインヒビター、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進薬、肝臓グルコース生産低下化合物、インシュリンおよび抗肥満薬よりなる群から選択される請求項28の方法。
- HMG−CoAレダクターゼインヒビター、ニコチン酸、脂質低下薬、ACATインヒビター、胆汁酸金属イオン封鎖剤、胆汁酸再摂取インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送インヒビター、フィブリン酸誘導体、β−遮断薬、ACEインヒビター、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、レニンインヒビター、AT−1受容体アンタゴニスト、ET受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼインヒビター、バソペプシダーゼインヒビターおよびナイトレートよりなる群から選択される1種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて治療的に有効な量の請求項1の化合物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる糖尿病、症候群X、糖尿病関連疾患もしくは糖尿病の副因の処置方法。
- 該糖尿病関連疾患が高血糖症、高インシュリン血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、異常脂質血症、高トリグリセリド血症およびインシュリン抵抗性よりなる群から選択される請求項30の方法。
- 請求項1の化合物および1種もしくはそれ以上の製薬学的薬剤が単一の製薬学的投与製剤として投与される請求項20〜31のいずれか1つの方法。
- 治療的に有効な量の請求項1のポリペプチドもしくは請求項10の製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる心臓血管疾患の処置方法。
- 該心臓血管疾患がアテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患および高血圧から選択される請求項33の方法。
- 治療的に有効な量の請求項1の化合物もしくは請求項10の製薬学的組成物を処置を必要とする患者に投与する段階を含んでなる肥満症の処置方法。
- 請求項1の化合物もしくは請求項10の製薬学的組成物を患者に投与することによりインシュリン分泌の刺激を必要とする患者におけるインシュリン分泌を刺激する方法。
- 糖尿病および糖尿病関連疾患の処置および/もしくは予防のための請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも1種の製薬学的に許容しうる製薬学的に安全な担体もしくは賦形剤と組み合わせて請求項1に記載の少なくとも1種の化合物を含有する薬剤。
- 糖尿病および糖尿病関連疾患の処置および/もしくは予防用の薬剤を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
- 糖尿病の処置および/もしくは予防のための請求項38に記載の薬剤。
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