JP2022538907A - βアドレナリンアゴニストおよびその使用方法 - Google Patents
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- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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Abstract
本開示は、化学化合物、およびアドレナリン受容体に関連する疾患の治療におけるそのような化合物の使用を目的とする。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年７月１日に出願された米国仮出願第６２／８６９，４４８号、２０１９年１１月１２日に出願された米国仮出願第６２／９３４，４８２号、２０２０年４月３０日に出願された米国仮出願第６３／０１８，４３１号、２０２０年３月２６日に出願された米国特許出願第１６／８３１，２８５号、および２０２０年３月２６日に出願された米国特許出願第１６／８３１，３７０号の利益を主張し、それぞれの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年７月１日に出願された米国仮出願第６２／８６９，４４８号、２０１９年１１月１２日に出願された米国仮出願第６２／９３４，４８２号、２０２０年４月３０日に出願された米国仮出願第６３／０１８，４３１号、２０２０年３月２６日に出願された米国特許出願第１６／８３１，２８５号、および２０２０年３月２６日に出願された米国特許出願第１６／８３１，３７０号の利益を主張し、それぞれの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
分野
本開示は、概して、化学化合物に関し、いくつかの実施形態では、βアドレナリンアゴニスト、およびアドレナリン受容体に関連する疾患の治療における使用に関する。
本開示は、概して、化学化合物に関し、いくつかの実施形態では、βアドレナリンアゴニスト、およびアドレナリン受容体に関連する疾患の治療における使用に関する。
背景
ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１７／１９７３２４号（特許文献１）は、「治療有効量の主題の化合物を投与することを含む、アドレナリン受容体に関連する疾患または病態について対象を治療するための［ア］ドレナリン受容体調節化合物および方法」を開示している。
ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１７／１９７３２４号（特許文献１）は、「治療有効量の主題の化合物を投与することを含む、アドレナリン受容体に関連する疾患または病態について対象を治療するための［ア］ドレナリン受容体調節化合物および方法」を開示している。
米国特許出願公開第２０１３／００９６１２６号（特許文献２）には、「神経変性障害による学習、記憶、もしくその両方の障害を有する哺乳類において、学習または記憶、その両方を増強する方法であって、β１アドレナリン受容体アゴニスト、部分的アゴニストもしくは受容体リガンドである少なくとも１つの化合物またはその塩を、前述の哺乳類の学習、記憶、もしくはその両方を改善するのに有効な量で投与する工程を伴う方法」が開示されている。
米国特許出願公開第２０１４／０２３５７２６号（特許文献３）には、「ダウン症候群患者の認知を改善する方法であって、１つ以上のβ２アドレナリン受容体アゴニストを、文脈学習試験により測定された患者の認知を改善するのに有効な量および頻度で患者に投与することを伴う方法」が開示されている。
米国特許出願公開第２０１６／０１８４２４１号（特許文献４）には、「ダウン症候群患者の認知を改善する方法であって、１つ以上のβ２－ＡＤＲアゴニストもしくは薬理学的に許容される塩のいずれか、またはその両方を、測定された文脈学習試験として患者の認知を改善するのに有効な量および頻度で患者に鼻腔内投与することを伴う方法」が開示されている。
概要
本開示は、アドレナリン受容体を調節する化合物の同定、およびアドレナリン受容体に関連する疾患を治療するためにそれらを使用する方法に少なくとも部分的に基づいている。本明細書では、式（Ｉ）による化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが開示される。
本開示は、アドレナリン受容体を調節する化合物の同定、およびアドレナリン受容体に関連する疾患を治療するためにそれらを使用する方法に少なくとも部分的に基づいている。本明細書では、式（Ｉ）による化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが開示される。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換または置換アミノ、ペンタフルオロスルファニル、非置換または置換スルホニル、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換または置換アリール、および非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ｍは、０～３から選択される整数である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、各Ａ、Ｂ、およびＸは、独立して、窒素または炭素である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｐは、Ｎ、Ｏ、もしくはＣＲ２であり、Ｑは、Ｎ、Ｏ、もしくはＣＲ２であり、Ｇは、ＮＲ５、もしくはＯであり、かつ／またはＺは、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、もしくはＣＲ３Ｒ４である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換または置換アミノ、非置換または置換アルキル、および非置換または置換アルコキシからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換または置換アミノ、非置換または置換アルキル、および非置換または置換アルコキシからなる群から選択される。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、
からなる群から選択される１つ以上であり、
Ｌは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立して、共有結合、水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換されていてもよい炭素、酸素、または窒素であり、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、非置換もしくは置換アルキルから選択され、またはＲ６およびＲ７は、環状に連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは複素環を形成し、各Ｒ８は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、および非置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ｎは０～４から選択される整数であり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、および非置換もしくは置換アミノからなる群から選択され、Ｒ１０は、水素、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、および非置換もしくは置換アルコキシからなる群から選択される。
Ｌは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立して、共有結合、水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換されていてもよい炭素、酸素、または窒素であり、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、非置換もしくは置換アルキルから選択され、またはＲ６およびＲ７は、環状に連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは複素環を形成し、各Ｒ８は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、および非置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ｎは０～４から選択される整数であり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、および非置換もしくは置換アミノからなる群から選択され、Ｒ１０は、水素、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、および非置換もしくは置換アルコキシからなる群から選択される。
本明細書ではまた、式（ＩＩ）による化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグも開示される。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換または置換アミノ、ペンタフルオロスルファニル、非置換または置換スルホニル、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換または置換アリール、および非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ｍは、０～３から選択される整数である。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、各Ａ、Ｂ、およびＸは、独立して、窒素または炭素である。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｐは、Ｎ、Ｏ、もしくはＣＲ２であり、Ｑは、Ｎ、Ｏ、もしくはＣＲ２であり、Ｇは、ＮＲ５、もしくはＯであり、かつ／またはＺは、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、もしくはＣＲ３Ｒ４である。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換または置換アミノ、非置換または置換アルキル、および非置換または置換アルコキシからなる群から選択される。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換または置換アミノ、非置換または置換アルキル、および非置換または置換アルコキシからなる群から選択される。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、Ｈ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、
からなる群から選択されるか、
またはＲ５およびＲ６は、炭素と一緒になって、３～７員シクロアルキルもしくは複素環を形成し、Ｌは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立して、共有結合、水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換されていてもよい炭素、酸素、または窒素であり、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、非置換もしくは置換アルキルから選択され、またはＲ８およびＲ９は、環状に連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは複素環を形成し、各Ｒ１０は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、および非置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ｎは０～４から選択される整数であり、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、および非置換もしくは置換アミノからなる群から選択され、Ｒ１２は、水素、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、および非置換もしくは置換アルコキシからなる群から選択される。
またはＲ５およびＲ６は、炭素と一緒になって、３～７員シクロアルキルもしくは複素環を形成し、Ｌは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立して、共有結合、水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換されていてもよい炭素、酸素、または窒素であり、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、非置換もしくは置換アルキルから選択され、またはＲ８およびＲ９は、環状に連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは複素環を形成し、各Ｒ１０は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、および非置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ｎは０～４から選択される整数であり、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、および非置換もしくは置換アミノからなる群から選択され、Ｒ１２は、水素、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、および非置換もしくは置換アルコキシからなる群から選択される。
本明細書ではまた、式（Ｉ’）：
による化合物、または薬学的に許容される塩が開示され、式中、
Ａ’、Ｂ’、Ｗ’、およびＸ’は、各々独立して、窒素原子または炭素原子であり、
環Ｄ’は、ベンゾと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～９員単環式または二環式ヘテロアリールと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員飽和または部分不飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリルとから選択される縮合環であり、
各Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｏ－、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または、
同じ炭素または上の２つのＲＡ基は、任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲＡ基が結合している炭素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい３～６員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
各Ｒ’は、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’は、０～３から選択される整数であり、
Ｒ２’は、水素、ＲＡ、－ＯＲ’、
から選択され、
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ’は、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２’は、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２であり、
Ｒ７’およびＲ８’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ１～２脂肪族である。
Ａ’、Ｂ’、Ｗ’、およびＸ’は、各々独立して、窒素原子または炭素原子であり、
環Ｄ’は、ベンゾと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～９員単環式または二環式ヘテロアリールと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員飽和または部分不飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリルとから選択される縮合環であり、
各Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｏ－、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または、
同じ炭素または上の２つのＲＡ基は、任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲＡ基が結合している炭素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい３～６員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
各Ｒ’は、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’は、０～３から選択される整数であり、
Ｒ２’は、水素、ＲＡ、－ＯＲ’、
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ’は、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２’は、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２であり、
Ｒ７’およびＲ８’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ１～２脂肪族である。
本明細書に記載されるように、
として描写される構造は、例えば、構造
を含む。
本明細書ではまた、式（ＩＩ’）：
による化合物、または薬学的に許容される塩が開示され、式中、
Ａ’、Ｂ’、Ｗ’、およびＸ’は、各々独立して、窒素原子または炭素原子であり、
環Ｄ’は、ベンゾと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～９員単環式または二環式ヘテロアリールと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員飽和または部分不飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリルとから選択される縮合環であり、
各Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｏ－、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または、
同じ炭素または上の２つのＲＡ基は、任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲＡ基が結合している炭素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい３～６員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
各Ｒ’は、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’は、０～３から選択される整数であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
から選択されるか、または、
Ｒ４’およびＲ５’は任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成し、
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ’は、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２’は、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２であり、
Ｒ７’およびＲ８’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ１～２脂肪族である。
Ａ’、Ｂ’、Ｗ’、およびＸ’は、各々独立して、窒素原子または炭素原子であり、
環Ｄ’は、ベンゾと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～９員単環式または二環式ヘテロアリールと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員飽和または部分不飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリルとから選択される縮合環であり、
各Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｏ－、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または、
同じ炭素または上の２つのＲＡ基は、任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲＡ基が結合している炭素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい３～６員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
各Ｒ’は、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’は、０～３から選択される整数であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
Ｒ４’およびＲ５’は任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成し、
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ’は、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２’は、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２であり、
Ｒ７’およびＲ８’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ１～２脂肪族である。
本明細書ではまた、式（ＩＩＩ’）：
による化合物、またはその薬学的に許容される塩が開示され、式中、
Ａ’、Ｂ’、およびＸ’は、各々独立して、窒素原子または炭素原子であり、
Ｐ’およびＱ’は、各々独立して、－Ｎ＝、－ＮＲ’－、－ＣＲ’＝、または－ＣＲ’２－であり、
Ｇ’は、－ＮＲ’－または－Ｏ－であり、
Ｚ’は、＝ＮＲ’、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＣＲ’２であり、
は、単結合または二重結合であり、
各Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍは、０～３から選択される整数であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
から選択されるか、または、
Ｒ４’およびＲ５’は任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成し、
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ’は、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２’と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２’は、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２である。
Ａ’、Ｂ’、およびＸ’は、各々独立して、窒素原子または炭素原子であり、
Ｐ’およびＱ’は、各々独立して、－Ｎ＝、－ＮＲ’－、－ＣＲ’＝、または－ＣＲ’２－であり、
Ｇ’は、－ＮＲ’－または－Ｏ－であり、
Ｚ’は、＝ＮＲ’、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＣＲ’２であり、
各Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍは、０～３から選択される整数であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
Ｒ４’およびＲ５’は任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成し、
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ’は、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２’と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２’は、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２である。
本明細書ではさらに、以下の構造：
を有する化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが開示される。
本明細書ではさらに、以下の構造：
を有する化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが開示される。
本明細書ではさらに、以下の構造：
を有する化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが開示される。
本明細書ではさらに、以下の構造：
を有する化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが開示される。
本明細書ではさらに、以下の構造：
を有する化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが開示される。
本明細書ではまた、式（ＩＶ’）：
による化合物、またはその薬学的に許容される塩が開示され、式中、
Ａ’、Ｂ’、およびＸ’は、各々独立して、窒素原子または炭素原子であり、
各Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｏ－、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’は、０～３から選択される整数であり、
Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’は、独立して、水素、ＲＡ、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２，または－ＣＯ２Ｒ’であるか、または
Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’は任意に、それらの介在原子と一緒になって、Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’が結合している窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
から選択されるか、または、
Ｒ４’およびＲ５’は任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成し、
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ’は、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２’と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２’は、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２であり、
Ｒ７’およびＲ８’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ１～２脂肪族である。
Ａ’、Ｂ’、およびＸ’は、各々独立して、窒素原子または炭素原子であり、
各Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｏ－、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’は、０～３から選択される整数であり、
Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’は、独立して、水素、ＲＡ、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２，または－ＣＯ２Ｒ’であるか、または
Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’は任意に、それらの介在原子と一緒になって、Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’が結合している窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
Ｒ４’およびＲ５’は任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成し、
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ’は、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２’と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２’は、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２であり、
Ｒ７’およびＲ８’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ１～２脂肪族である。
本明細書ではまた、式（Ｖ’）：
による化合物、またはその薬学的に許容される塩が開示され、式中、
各Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’は、０～３から選択される整数であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
から選択されるか、または、
Ｒ４’およびＲ５’は任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成し、
Ｌは、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ１’は、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２’と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２は、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２である。
各Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’は、０～３から選択される整数であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
Ｒ４’およびＲ５’は任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成し、
Ｌは、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ１’は、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２’と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２は、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２である。
本明細書ではさらに、以下の構造：
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
本明細書ではさらに、以下の構造：
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
本明細書ではさらに、式（ＶＩ’）：
による化合物、またはその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、Ａ’、Ｂ’、Ｘ’、Ｒ１’、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ’、Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’、およびｍ’の各々は、単独および組み合わせの両方で、上で定義されたとおりであり、本明細書において提供される実施形態で記載されたとおりである。
式中、Ａ’、Ｂ’、Ｘ’、Ｒ１’、Ｒ３ａ’、Ｒ３ｂ’、Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’、およびｍ’の各々は、単独および組み合わせの両方で、上で定義されたとおりであり、本明細書において提供される実施形態で記載されたとおりである。
本明細書ではさらに、式（ＶＩＩ’）：
による化合物、またはその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、Ａ’、Ｂ’、Ｘ’、Ｒ１’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’およびｍ’の各々は、単独および組み合わせの両方で、上で定義されたとおりであり、本明細書において提供される実施形態で記載されたとおりである。
式中、Ａ’、Ｂ’、Ｘ’、Ｒ１’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’およびｍ’の各々は、単独および組み合わせの両方で、上で定義されたとおりであり、本明細書において提供される実施形態で記載されたとおりである。
本明細書ではまた、本明細書に開示される化合物、すなわち、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ’）、式（ＩＩＩ’）、式（ＩＶ’）、式（Ｖ’）、式（ＶＩ’）、式（ＶＩＩ’）の構造を有する化合物、または薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が開示される。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、アドレナリン受容体のアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストであり、いくつかの実施形態では、化合物は、β１－アドレナリン受容体アゴニスト、β２－アドレナリン受容体アゴニストまたは非選択的β１／β２－アドレナリン受容体アゴニストであり、いくつかの実施形態では、化合物は、β１－アドレナリン受容体アゴニストであり、いくつかの実施形態では、化合物は、非選択的β１／β２－アドレナリン受容体アゴニストである。
疾患を有する対象を治療する方法がさらに開示され、方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物、すなわち、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ’）、式（ＩＩＩ’）、式（ＩＶ’）、式（Ｖ’）、式（ＶＩ’）、または式（ＶＩＩ’）の構造を有する化合物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患は、アドレナリン作動受容体に関連する疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、神経変性疾患である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
いくつかの実施形態では、疾患は、心筋梗塞、脳卒中、虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）、ハンチントン病、多発性硬化症、老人性認知症、皮質下認知症、動脈硬化性認知症、エイズ関連認知症、他の認知症、脳血管炎、てんかん、トゥーレット症候群、ウィルソン病、ピック病、脳炎、脳脊髄炎、髄膜炎、プリオン病、小脳失調症、小脳変性症、脊髄小脳変性症候群、フリードリッヒ失調症、毛細血管拡張性運動失調症、脊髄性ジスミオトロフィー、進行性核上性麻痺、ジストニア、筋痙縮、振戦、網膜色素変性症、線条体黒質変性症、ミトコンドリア脳筋症、および神経セロイドリポフスチン症から選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、経口、経腸、局所、吸入、経粘膜、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、鼻腔内、硬膜外、脳内、脳室内、皮膚上、羊膜外、動脈内、関節内、心臓内、海綿体内、皮内、病巣内、眼内、骨髄内輸液、腹腔内、くも膜下腔内、子宮内、膣内、膀胱内、硝子体内、経皮、血管周囲、口腔内、膣内、舌下、または直腸経路を介して対象に投与される。
いくつかの実施形態では、疾患は、ＭＣＩ（軽度認知機能障害）、ａＭＣＩ（健忘型軽度認知機能障害）、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症およびチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（パーキンソン病認知症）、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、アルツハイマー病（ＡＤ）、早期アルツハイマー病、およびダウン症候群（ＤＳ）からなる群より選択される１つ以上の神経変性疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症およびチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（パーキンソン病認知症）、およびＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）からなる群から選択される１つ以上の神経変性疾患である。いくつかの実施形態では、対象はアルツハイマー病（ＡＤ）を有しない。いくつかの実施形態では、対象はダウン症候群を有しない。
本明細書に開示される方法のある特定の実施形態では、方法は、対象に、本明細書に開示される化合物および末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を投与することを含む。
本明細書で使用される場合、「末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）」という用語は、βアドレナリン受容体アンタゴニスト、または単にβ１、β２もしくは非選択的β遮断薬を意味する。本明細書に開示される方法のある特定の実施形態において使用され得る選択的末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の例としては、ナドロール、アテノロール、ソタロール、およびラベタロールが挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書の方法で使用することができるβ遮断薬は、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メタプロロール、およびネビボロールからなる群から選択される１つ以上であり、他の実施形態では、本方法は、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メタプロロール、またはネビボロールをβ遮断薬として使用しない。
ある特定の実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、本開示の化合物の投与前に対象に投与され、他の実施形態では、末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、本開示の化合物の投与と同時に対象に投与される。
本明細書に提供される組成物および方法のある特定の実施形態では、１つ以上の末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）は、本開示の化合物の前に、またはそれと同時に、本開示の化合物による末梢β１および／もしくはβ２アドレナリン受容体の活性化作用を阻害または排除するために投与される。様々な実施形態では、治療されるヒトへの末梢心臓、代謝もしくは筋肉の任意の有害作用を排除する、または少なくとも最小限に抑えるために、本開示の前述の組成物および方法に従って末梢β１および／もしくはβ２アドレナリン受容体を遮断することが好ましい。
本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、β１アンタゴニストおよび／もしくはβ２アゴニスト、または非選択的β１／β２アゴニストが、患者にさらに投与される。
本明細書で使用される場合、「β１アゴニスト」という用語は、β１アドレナリン受容体アゴニストまたはβ１－ＡＤＲアゴニストを意味するために使用される。ある特定の実施形態では、β１アゴニストという用語は、当然のことながら主にβ１アゴニストである化合物を含むが、β２アドレナリン受容体などの他のアドレナリン受容体に対して何らかの末梢活性化作用を示す場合もある。本出願において、「β１アドレナリン受容体アゴニスト」、「β１－ＡＤＲアゴニスト」、「β１ＡＲアゴニスト」および「β１アゴニスト」という用語は、区別なく使用されてよい。ある特定の実施形態では、β１－ＡＤＲアゴニストという用語は、選択的アゴニストと部分的アゴニストの両方、およびバイアスをかけたアゴニストとバイアスをかけていないアゴニストを明示的に含む。β１アドレナリンアゴニストの例としては、例えば、キサモテロール、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドーパミン、ピンドロールおよびドブタミン、ならびに上述のいずれかの薬理学的に許容される塩が挙げられる。β１－ＡＤＲの部分的アゴニストおよびリガンドが既知である。さらに、Ｋｏｌｂらの方法論を用いるが、代わりにβ１－ＡＤＲに関して、当業者は、構造に基づく発見によって新しいリガンドを決定することができる。Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００９，１０６，６８４３－６４８を参照されたい。
本明細書で使用される場合、β２アゴニストという用語は、β２アドレナリン受容体アゴニストまたはβ２－ＡＤＲアゴニストを意味するために使用される。ある特定の実施形態では、β２アゴニストという用語は、当然のことながら主にβ２アゴニストである化合物を含むが、β１アドレナリン受容体などの他のアドレナリン受容体に対して何らかの末梢活性化作用を示す場合もある。本出願において、「β２アドレナリン受容体アゴニスト」、「β２－ＡＤＲアゴニスト」、「β２ＡＲアゴニスト」および「β２アゴニスト」という用語は、区別なく使用されてよい。いくつかの実施形態では、β２－ＡＤＲアゴニストという用語は、選択的アゴニストと部分的アゴニストの両方を明示的に含む。本開示の様々な態様および実施形態により使用され得るβ２アゴニストは、短時間作用型、長時間作用型または超長時間作用型であってよい。使用され得る短時間作用型β２アゴニストの例は、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、メシル酸ビトルテロール、オリトドリン、イソプレナリン、サルメファモール、フェノテロール、テルブタリン、アルブテロール、およびイソエタリンである。使用され得る長時間作用型β２アゴニストの例は、サルメテロール、バンブテロール、フォルモテロール、およびクレンブテロールである。超長時間作用β２アゴニストの例として、インダカテロール、ビランテロール、およびオロダテロールが挙げられる。
驚くべきことに、本開示の化合物が、本明細書の実施例のセクションで実証されるように、予想外に有益な特性を示すことが見出された。例えば、驚くべきことに、本開示の化合物は、β２アドレナリン受容体の低ｎＭ（＜１０ｎＭ）部分アゴニストとして作用することが見出された。
詳細な説明
本開示の実施形態の以下の詳細な説明では、開示された実施形態の完全な理解を提供するために、多数の具体的な詳細が記載されている。しかしながら、本開示の実施形態がこれらの特定の詳細なしに実施され得ることは、当業者には明白であろう。他の事例では、本開示の実施形態の態様を不必要に曖昧にしないように、周知の方法、手順、構成要素、および回路は、詳細には記載されていない。
本開示の実施形態の以下の詳細な説明では、開示された実施形態の完全な理解を提供するために、多数の具体的な詳細が記載されている。しかしながら、本開示の実施形態がこれらの特定の詳細なしに実施され得ることは、当業者には明白であろう。他の事例では、本開示の実施形態の態様を不必要に曖昧にしないように、周知の方法、手順、構成要素、および回路は、詳細には記載されていない。
本開示をよりよく説明し、本開示の実施において当業者を導くために、用語および方法の以下の説明が提供される。単数形の用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。同様に、「または」という単語は、文脈が別途明確な記載のない限り、「および」を含むことが意図される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」を意味する。したがって、「ＡまたはＢを含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」とは、追加の要素を除外することなく、「Ａ、Ｂ、またはＡおよびＢを含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ことを意味する。用語「約」は、当業者によって理解されるであろう。「約」という用語が明示的に使用されるかどうかにかかわらず、本明細書で与えられるすべての量は、実際の所与の値を指し、それはまた、当業者に基づいて合理的に推測されるであろうそのような所与の値に対する近似を指すことを意味する。
核酸またはポリペプチドに関して与えられるすべての塩基サイズまたはアミノ酸サイズ、およびすべての分子量または分子質量値は、近似値であり、説明のために提供されることをさらに理解されたい。本明細書で説明されるものと同様または同等の方法および材料が本開示の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および材料が以下で説明される。
別途説明されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。分子生物学における一般用語の定義は、Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｌｅｗｉｎ，Ｇｅｎｅｓ Ｖ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ発行，１９９４（ＩＳＢＮ ０－１９－８５４２８７－９）、Ｋｅｎｄｒｅｗ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．発行，１９９４（ＩＳＢＮ ０－６３２－０２１８２－９）、およびＲｏｂｅｒｔ Ａ．Ｍｅｙｅｒｓ（ｅｄ．），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．発行，１９９５（ＩＳＢＮ １－５６０８１－５６９－８）に見出すことができる。
別段の記載のない限り、本明細書で明示的に定義されない置換基の命名法は、官能基の末端部分に続いて隣接官能基を結合点に向かって命名することによって到達される。当業者であれば、上記の定義が許容されない置換パターン（例えば、５つの異なる基で置換されたメチル、五価炭素など）を含むことを意図していないことを認識するであろう。そのような許容されない置換パターンは、当業者によって容易に認識される。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によってそれらの全体が組み込まれる。開示されるＧｅｎｂａｎｋ登録番号に提供されるすべての配列は、２０１１年８月１１日に利用可能であるように参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、用語の説明を含む本明細書が優先される。加えて、材料、方法、および例は、例示にすぎず、限定することを意図しない。
アルキル基は、任意の炭素原子から水素原子を除去することによってアルカンから誘導される一価の基を指し、これには、１～１２個の炭素原子の直鎖ならびに分岐鎖、および典型的には、１～約１０個の炭素、またはいくつかの実施形態では、１～約６個の炭素原子、または他の実施形態では、１、２、３、または４個の炭素原子を有する直鎖ならびに分岐鎖が含まれる。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、およびｎ－ヘキシル基が挙げられるが、これらに限定されない。分枝鎖アルキル基の例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されても、または非置換であってもよい。代表的な置換アルキル基は、限定されないが、単置換、二置換、または三置換などのように、単置換または二回以上置換されてもよい。本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、アルキルという用語は、環状基および非環状基の両方を示す。
「環状アルキル」または「シクロアルキル」という用語は、環炭素原子から水素原子を除去することによってシクロアルカンから誘導される一価の基を指す。シクロアルキル基は、３～１４個の炭素原子、またはいくつかの実施形態では、３～１２個、または３～１０個、または３～８個、または３個、４個、５個、６個、または７個の炭素原子を有する、単離、縮合、架橋、およびスピロ環系を含む単環または複数環を有する飽和もしくは部分飽和非芳香族構造である。シクロアルキル基は、置換されても、または非置換であってもよい。代表的な置換シクロアルキル基は、限定されないが、単置換、二置換、または三置換などのように、単置換または二回以上置換されてもよい。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基が挙げられるが、これらに限定されない。多環式環系の例としては、二環性［４．４．０］デカン、二環性［２．２．１］ヘプタン、スピロ［２．２］ペンタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。（シクロアルキル）オキシは、－Ｏ－シクロアルキルを指す。（シクロアルキル）チオは、－Ｓ－シクロアルキルを指す。この用語はまた、－Ｓ（Ｏ）－シクロアルキル、または－Ｓ（Ｏ）２－シクロアルキルなどの硫黄の酸化形態を包含する。
アルケニル基は、２つの炭素原子の間に１つ以上の二重結合を有する、上で定義される直鎖ならびに分岐鎖およびシクロアルキル基を指す。アルケニル基は、２～約１２個の炭素原子、またはいくつかの実施形態では、１～約１０個の炭素、または他の実施形態では、１～約６個の炭素原子、または他の実施形態では、１、２、３、または４個の炭素原子を有し得る。アルケニル基は、置換されても、または非置換であってもよい。代表的な置換アルケニル基は、限定されないが、単置換、二置換、または三置換などのように、単置換または二回以上置換されてもよい。アルケニル基の例としては、とりわけ、ビニル、アリル、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
アルキニル基は、２つの炭素原子の間に１つ以上の二重結合を有する、上で定義される直鎖ならびに分岐鎖およびシクロアルキル基を指す。アルキニル基は、２～約１２個の炭素原子、またはいくつかの実施形態では、１～約１０個の炭素、または他の実施形態では、１～約６個の炭素原子、または他の実施形態では、１、２、３、または４個の炭素原子を有し得る。アルキニル基は、置換されても、または非置換であってもよい。代表的な置換アルキニル基は、限定されないが、単置換、二置換、または三置換などのように、単置換または二回以上置換されてもよい。例示的なアルキニル基としては、とりわけ、エチニル、プロパルギル、および－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
アリール基は、別個のおよび／または縮合アリール基を含有する複数の環化合物を含む、単環および複数環化合物を含む環状芳香族炭化水素である。アリール基は、６～約１８個の環炭素を含有してもよく、またはいくつかの実施形態では、６～１４個の環炭素、または他の実施形態では、さらには６～１０個の環炭素を含有してもよい。アリール基にはまた、５個以上の環員を含有する芳香族環化合物であるヘテロアリール基が含まれ、これらの１個以上の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子で置き換えられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されても、または非置換であってもよい。代表的な置換アリール基は、限定されないが、単置換、二置換、または三置換などのように、単置換または二回以上置換されてもよい。アリール基としては、フェニル、ビフェニル、トリフェニル、ナフチル、アントリル、およびピレニル基が挙げられるが、これらに限定されない。アリールオキシは、－Ｏ－アリールを指す。アリールチオは、－Ｓ－アリールを指し、式中、アリールは、本明細書に定義されるとおりである。この用語はまた、－Ｓ（Ｏ）－アリール、または－Ｓ（Ｏ）２－アリールなどの硫黄の酸化形態を包含する。ヘテロアリールオキシは、－Ｏ－ヘテロアリールを指す。ヘテロアリールチオは、－Ｓ－ヘテロアリールを指す。この用語はまた、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロアリール、または－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリールなどの硫黄の酸化形態を包含する。Ｎ－オキシドも企図される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、Ｎ－オキシドの形態である。
好適なヘテロシクリル基は、少なくとも２つの異なる元素の原子をその環員として有する環式基を含み、その１つ以上は、Ｎ、Ｏ、またはＳなどのヘテロ原子であるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、３～約２０個の環員、またはいくつかの実施形態では、３～１８個の環員、または約３～１５個、３～１２個、３～１０個、または３～６個の環員を含み得る。ヘテロシクリル基における環系は、不飽和、部分的飽和、および／または飽和であり得る。ヘテロシクリル基は、置換されても、または非置換であってもよい。代表的な置換ヘテロシクリル基は、限定されないが、単置換、二置換、または三置換などのように、単置換または複数回置換されてもよい。例示的なヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル、インドロリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、プリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、およびベンゾチアゾリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルオキシは、－Ｏ－ヘテロシクリルを指す。ヘテロシクリルチオは、－Ｓ－ヘテロシクリルを指す。この用語はまた、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロシクリル、または－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロシクリルなどの硫黄の酸化形態を包含する。
多環式または多環式基は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通であり、環が「縮合環」である２つ以上の環を指し、環が１つの共通の炭素原子によって連結される場合、これらは「スピロ」環系である。非隣接原子を介して連結される環は、「架橋」環である。多環式基は、置換されても。または非置換であってもよい。代表的な多環式基は、１回以上置換されてもよい。
ハロゲン基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩが含まれ、ニトロ基は、－ＮＯ２を指し、シアノ基は、－ＣＮを指し、イソシアノ基は、－Ｎ≡Ｃを指し、エポキシ基は、酸素原子が、本質的に環状エーテル構造である、炭素鎖または環系の２つの隣接または非隣接炭素原子に直接結合している構造を包含する。エポキシドは、３原子環を有する環状エーテルである。
アルコキシ基は、上に定義される置換または非置換アルキル基であり、酸素に単結合している。アルコキシ基は、置換されても。または非置換であってもよい。代表的な置換アルコキシ基は、１回以上置換されてもよい。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
チオールは、－ＳＨを指す。チオカルボニルは、（＝Ｓ）を指す。スルホニルは、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－シクロアルキル、－ＳＯ２－置換シクロアルキル、－ＳＯ２－アリール、－ＳＯ２－置換アリール、－ＳＯ２－ヘテロアリール、－ＳＯ２－置換ヘテロアリール、－ＳＯ２－ヘテロシクリル、および－ＳＯ２－置換ヘテロシクリルを指す。スルホニルアミノは、－ＮＲａＳＯ２アルキル、－ＮＲａＳＯ２－置換アルキル、－ＮＲａＳＯ２シクロアルキル、－－ＮＲａＳＯ２置換シクロアルキル、－ＮＲａＳＯ２アリール、－ＮＲａＳＯ２置換アリール、－ＮＲａＳＯ２ヘテロアリール、－ＮＲａＳＯ２置換ヘテロアリール、－ＮＲａＳＯ２ヘテロシクリル、－ＮＲａＳＯ２置換ヘテロシクリルを指し、各Ｒａは、独立して、本明細書に定義されるとおりである。
カルボキシルは、－ＣＯＯＨまたはその塩を指す。カルボキシエステルは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－Ｃ（Ｏ）β－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロシクリル、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロシクリルを指す。（カルボキシエステル）アミノは、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏβ－シクロアルキル、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロシクリル、および－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロシクリルであり、各Ｒａは、独立して、本明細書に記載されるとおりである。（カルボキシエステル）オキシは、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）β－シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロシクリル、および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロシクリルを指す。オキソは、（＝Ｏ）を指す。
「アミン」および「アミノ」という用語は、アンモニアの誘導体を指し、ここで、１つ以上の水素原子は、アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基が挙げられるが、これらに限定されない置換基に置き換えられている。いくつかの実施形態では、置換アミノは、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒを含むことができる。カルバメート基は、＾Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２を指し、式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、脂肪族基、アリール基、またはヘテロシクリル基である。
アミノカルボニルは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２を指し、各Ｒｂは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルから選択される。また、各Ｒｂは、所望により、それに結合する窒素と結合して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成してもよいが、但し、両方のＲｂが両方とも水素ではないことを条件とする。アミノカルボニルアルキルは、－アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２を指し、各Ｒｂは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルから選択される。また、各Ｒｂは、所望により、それに結合する窒素と結合して、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成してもよいが、但し、両方のＲｂが両方とも水素ではないことを条件とする。アミノカルボニルアミノは、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２を参照し、式中、Ｒａおよび各Ｒｂは、本明細書で定義されるとおりである。アミノジカルボニルアミノは、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２を参照し、式中、Ｒａおよび各Ｒｂは、本明細書で定義されるとおりである。アミノカルボニルオキシは、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２を指し、各Ｒｂは独立して、本明細書で定義されるとおりである。アミノスルホニルは、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２を指し、各Ｒｂは独立して、本明細書で定義されるとおりである。
イミノは、－Ｎ＝Ｒｃを指し、式中、Ｒｃは、水素、アミノカルボニルアルキルオキシ、置換アミノカルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルアミノ、および置換アミノカルボニルアルキルアミノから選択され得る。
本明細書に記載されるように、本開示の化合物は、「置換されていてもよい」部分を含有し得る。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が先行するか否かにかかわらず、指定された部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置き換えられることを意味する。別途示されない限り、「置換されていてもよい」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に好適な置換基を有し得、任意の所定の構造における１つより多い位置が、特定の基から選択される１つより多い置換基で置換され得るとき、置換基は、すべての位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであり得る。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。「安定」という用語は、本明細書で使用される場合、それらの生成、検出、およびある特定の実施形態において、それらの回収、精製、および本明細書に開示される１つ以上の目的のための使用を可能にする条件に供されるときに実質的に変化しない化合物を示す。
「置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ°）２、－（ＣＨ２）０～４ＳＲ°、－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ、（これは、Ｒ°で置換されてもよく）、Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ、（これは、Ｒ°で置換されてもよく）、Ｒ°で置換されてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３、－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ°、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ°、－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ°）Ｒ°、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ＝Ｃ（ＮＲ°２）２、－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２、－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＳｉＲ°３、－（Ｃ１～４直鎖もしくは分岐鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２、または－（Ｃ１～４直鎖もしくは分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であり、式中、各Ｒ°は、下記に定義されるように置換されてもよく、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員ヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であるか、または上記の定義にかかわらず、Ｒ°の２つの独立した出現は、それらの介在する原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員飽和、部分不飽和、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成し、下記に定義されるように置換されてもよい。
Ｒ°（またはＲ°の２つの独立する出現とそれらの介在する原子が一緒になることによって形成された環）上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ●
２、－ＮＯ２，－ＳｉＲ●
３、－ＯＳｉＲ●
３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●
、－（Ｃ１～４直鎖もしくは分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が前に置かれた場合、１つ以上のハロゲンによってのみ置換され、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
「置換されていてもよい」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊
２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊
２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊
２））２－３Ｓ－を含み、式中、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、下記に定義されるように置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。「置換されていてもよい」基の隣接する置換可能な炭素に結合される好適な二価の置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊
２）２～３Ｏ－が含まれ、式中、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、下記に定義されるように置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ●
２、または－ＮＯ２が挙げられ、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が前に置かれた場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
「置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ†
２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†
２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ†
２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†
２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は、独立して、水素、下記に定義されるように置換されてもよいＣ１～６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であるか、または上記の定義にかかわらず、Ｒ†の２つの独立した出現は、それらの介在する原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３～１２員飽和、部分不飽和、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ●
２、または－ＮＯ２が挙げられ、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が前に置かれた場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
さらに、別途明記されない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体富化原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むようにも意図されている。例えば、重水素（例えば、ＤもしくはＨ２）もしくはトリチウム（例えば、ＴもしくはＨ３）による水素の置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置換を含む、本発明の構造を有する化合物が含まれ、本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本開示による治療剤として有用である。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の有機または無機酸からの、化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来の無毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製される塩が挙げられる。他の場合では、記載の化合物は、１つ以上の酸性官能基を含有してもよく、したがって、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの塩は同様に、投与ビヒクルまたは投与形態製造プロセスにおいて、またはその遊離酸形態の精製化合物を、好適な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、アンモニア、または薬学的に許容される有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと別々に反応させることによって、その場で調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
「プロドラッグ」は、活性薬剤を放出するために体内での変換を必要とする活性薬剤の誘導体を指す。ある特定の実施形態では、変換反応は、酵素変換反応である。プロドラッグは、必ずしもそうではないが、活性薬剤に変換されるまで、薬理学的に不活性であることが多い。「プロモイエティー（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）」は、活性薬剤内の官能基をマスクするために使用されるとき、活性薬剤をプロドラッグに変換する保護基の形態を指す。いくつかの場合、プロモイエティーは、インビボで酵素的または非酵素的手段によって切断される結合を介して薬物に結合する。本発明の化合物の任意の好都合なプロドラッグ形態は、例えば、Ｒａｕｔｉｏら（”Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ７，２５５－２７０（２００８年２月））によって記載された戦略および方法に従って調製することができる。
本明細書では、式（Ｉ）による化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが開示される。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換または置換アミノ、ペンタフルオロスルファニル、非置換または置換スルホニル、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換または置換アリール、および非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ｍは、０～３から選択される整数である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、各Ａ、Ｂ、およびＸは、独立して、窒素または炭素である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｐは、Ｎ、Ｏ、もしくはＣＲ２であり、Ｑは、Ｎ、Ｏ、もしくはＣＲ２であり、Ｇは、ＮＲ５、もしくはＯであり、かつ／またはＺは、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、もしくはＣＲ３Ｒ４である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換または置換アミノ、非置換または置換アルキル、および非置換または置換アルコキシからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換または置換アミノ、非置換または置換アルキル、および非置換または置換アルコキシからなる群から選択される。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、
からなる群から選択される１つ以上であり、
Ｌは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立して、共有結合、水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換されていてもよい炭素、酸素、または窒素であり、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、非置換もしくは置換アルキルから選択され、またはＲ６およびＲ７は、環状に連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは複素環を形成し、各Ｒ８は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、および非置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ｎは０～４から選択される整数であり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、および非置換もしくは置換アミノからなる群から選択され、Ｒ１０は、水素、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、および非置換もしくは置換アルコキシからなる群から選択される。
Ｌは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立して、共有結合、水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換されていてもよい炭素、酸素、または窒素であり、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、非置換もしくは置換アルキルから選択され、またはＲ６およびＲ７は、環状に連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは複素環を形成し、各Ｒ８は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、および非置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ｎは０～４から選択される整数であり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、および非置換もしくは置換アミノからなる群から選択され、Ｒ１０は、水素、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、および非置換もしくは置換アルコキシからなる群から選択される。
本明細書ではまた、式（ＩＩ）による化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグも開示される。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換または置換アミノ、ペンタフルオロスルファニル、非置換または置換スルホニル、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換または置換アリール、および非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ｍは、０～３から選択される整数である。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、各Ａ、Ｂ、およびＸは、独立して、窒素または炭素である。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｐは、Ｎ、Ｏ、もしくはＣＲ２であり、Ｑは、Ｎ、Ｏ、もしくはＣＲ２であり、Ｇは、ＮＲ５、もしくはＯであり、かつ／またはＺは、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、もしくはＣＲ３Ｒ４である。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換または置換アミノ、非置換または置換アルキル、および非置換または置換アルコキシからなる群から選択される。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換または置換アミノ、非置換または置換アルキル、および非置換または置換アルコキシからなる群から選択される。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、Ｈ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、
からなる群から選択され、
またはＲ５およびＲ６は、炭素と一緒になって、３～７員シクロアルキルもしくは複素環を形成し、Ｌは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立して、共有結合、水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換されていてもよい炭素、酸素、または窒素であり、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、非置換もしくは置換アルキルから選択され、またはＲ８およびＲ９は、環状に連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは複素環を形成し、各Ｒ１０は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、および非置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ｎは０～４から選択される整数であり、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、および非置換もしくは置換アミノからなる群から選択され、Ｒ１２は、水素、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、および非置換もしくは置換アルコキシからなる群から選択される。
またはＲ５およびＲ６は、炭素と一緒になって、３～７員シクロアルキルもしくは複素環を形成し、Ｌは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立して、共有結合、水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換されていてもよい炭素、酸素、または窒素であり、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、非置換もしくは置換アルキルから選択され、またはＲ８およびＲ９は、環状に連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは複素環を形成し、各Ｒ１０は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、および非置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ｎは０～４から選択される整数であり、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、および非置換もしくは置換アミノからなる群から選択され、Ｒ１２は、水素、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、および非置換もしくは置換アルコキシからなる群から選択される。
本明細書ではまた、式（Ｉ’）：
による化合物、または薬学的に許容される塩が開示され、式中、
Ａ’、Ｂ’、Ｗ’、およびＸ’は、各々独立して、窒素原子または炭素原子であり、
環Ｄ’は、ベンゾと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～９員単環式または二環式ヘテロアリールと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員飽和または部分不飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリルとから選択される縮合環であり、
各Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｏ－、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または、
同じ炭素または上の２つのＲＡ基は、任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲＡ基が結合している炭素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい３～６員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
各Ｒ’は、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’は、０～３から選択される整数であり、
Ｒ２’は、水素、ＲＡ、－ＯＲ’、
から選択され、
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ’は、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２’は、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２であり、
Ｒ７’およびＲ８’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ１～２脂肪族である。
Ａ’、Ｂ’、Ｗ’、およびＸ’は、各々独立して、窒素原子または炭素原子であり、
環Ｄ’は、ベンゾと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～９員単環式または二環式ヘテロアリールと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員飽和または部分不飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリルとから選択される縮合環であり、
各Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｏ－、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または、
同じ炭素または上の２つのＲＡ基は、任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲＡ基が結合している炭素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい３～６員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
各Ｒ’は、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’は、０～３から選択される整数であり、
Ｒ２’は、水素、ＲＡ、－ＯＲ’、
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ’は、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２’は、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２であり、
Ｒ７’およびＲ８’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ１～２脂肪族である。
本明細書ではまた、式（ＩＩ’）：
による化合物、または薬学的に許容される塩が開示され、式中、
Ａ’、Ｂ’、Ｗ’、およびＸ’は、各々独立して、窒素原子または炭素原子であり、
環Ｄ’は、ベンゾと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～９員単環式または二環式ヘテロアリールと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員飽和または部分不飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリルとから選択される縮合環であり、
各Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｏ－、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または、
同じ炭素または上の２つのＲＡ基は、任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲＡ基が結合している炭素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい３～６員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
各Ｒ’は、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’は、０～３から選択される整数であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
から選択されるか、または、
Ｒ４’およびＲ５’は任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成し、
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ’は、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２’は、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２であり、
Ｒ７’およびＲ８’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ１～２脂肪族である。
Ａ’、Ｂ’、Ｗ’、およびＸ’は、各々独立して、窒素原子または炭素原子であり、
環Ｄ’は、ベンゾと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～９員単環式または二環式ヘテロアリールと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員飽和または部分不飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリルとから選択される縮合環であり、
各Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｏ－、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または、
同じ炭素または上の２つのＲＡ基は、任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲＡ基が結合している炭素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい３～６員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
各Ｒ’は、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’は、０～３から選択される整数であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
Ｒ４’およびＲ５’は任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成し、
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ’は、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２’は、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２であり、
Ｒ７’およびＲ８’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ１～２脂肪族である。
本明細書ではまた、式（ＩＩＩ’）：
による化合物、またはその薬学的に許容される塩が開示され、式中、
Ａ’、Ｂ’、およびＸ’は、各々独立して、窒素原子または炭素原子であり、
Ｐ’およびＱ’は、各々独立して、－Ｎ＝、－ＮＲ’－、－ＣＲ’＝、または－ＣＲ’２－であり、
Ｇ’は、－ＮＲ’－または－Ｏ－であり、
Ｚ’は、＝ＮＲ’、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＣＲ’２であり、
は、単結合または二重結合であり、
各Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’は、０～３から選択される整数であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
から選択されるか、または、
Ｒ４’およびＲ５’は任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成し、
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ’は、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２’と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２’は、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２である。
Ａ’、Ｂ’、およびＸ’は、各々独立して、窒素原子または炭素原子であり、
Ｐ’およびＱ’は、各々独立して、－Ｎ＝、－ＮＲ’－、－ＣＲ’＝、または－ＣＲ’２－であり、
Ｇ’は、－ＮＲ’－または－Ｏ－であり、
Ｚ’は、＝ＮＲ’、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＣＲ’２であり、
各Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’は、０～３から選択される整数であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
Ｒ４’およびＲ５’は任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成し、
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ’は、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２’と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２’は、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２である。
本明細書ではまた、式（ＩＶ’）：
による化合物、またはその薬学的に許容される塩が開示され、式中、
Ａ’、Ｂ’、およびＸ’は、各々独立して、窒素原子または炭素原子であり、
各Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｏ－、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’は、０～３から選択される整数であり、
Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’は、独立して、水素、ＲＡ、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２，または－ＣＯ２Ｒ’であるか、または
Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’は任意に、それらの介在原子と一緒になって、Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’が結合している窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
から選択されるか、または、
Ｒ４’およびＲ５’は任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成し、
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ’は、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２’と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２’は、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２であり、
Ｒ７’およびＲ８’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ１～２脂肪族である。
Ａ’、Ｂ’、およびＸ’は、各々独立して、窒素原子または炭素原子であり、
各Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｏ－、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’は、０～３から選択される整数であり、
Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’は、独立して、水素、ＲＡ、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２，または－ＣＯ２Ｒ’であるか、または
Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’は任意に、それらの介在原子と一緒になって、Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’が結合している窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
Ｒ４’およびＲ５’は任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成し、
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ’は、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２’と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２’は、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２であり、
Ｒ７’およびＲ８’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ１～２脂肪族である。
本明細書ではまた、式（Ｖ’）：
による化合物、またはその薬学的に許容される塩が開示され、式中、
各Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環から選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’は、０～３から選択される整数であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
から選択されるか、または、
Ｒ４’およびＲ５’は任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成し、
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ１’は、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２’と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２は、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２である。
各Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環から選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’は、０～３から選択される整数であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
Ｒ４’およびＲ５’は任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成し、
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ１’は、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２’と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’は、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２は、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２である。
上で定義され、本明細書で記載されるように、Ａ’は、窒素原子または炭素原子である。
いくつかの実施形態では、Ａ’は窒素原子である。いくつかの実施形態では、Ａ’は炭素原子である。
いくつかの実施形態では、Ａ’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書で記載されるように、Ｂ’は、窒素原子または炭素原子である。
いくつかの実施形態では、Ｂ’は、窒素原子である。いくつかの実施形態では、Ｂ’は、炭素原子である。
いくつかの実施形態では、Ｂ’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書で記載されるように、Ｘ’は、窒素原子または炭素原子である。
いくつかの実施形態では、Ｘ’は、窒素原子である。いくつかの実施形態では、Ｘ’は、炭素原子である。
いくつかの実施形態では、Ｘ’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書で記載されるように、Ｗ’は、窒素原子または炭素原子である。
いくつかの実施形態では、Ｗ’は、窒素原子である。いくつかの実施形態では、Ｗ’は、炭素原子である。
いくつかの実施形態では、Ｗ’は、以下の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、上述の窒素原子のいずれかは、任意に、Ｎ－オキシドの形態である。
上で定義され、本明細書で記載されるように、Ｐ’およびＱ’は、各々独立して、－Ｎ＝、－ＮＲ’－、－ＣＲ’＝、または－ＣＲ’２－である。
いくつかの実施形態では、Ｐ’は、－Ｎ＝である。いくつかの実施形態では、Ｐ’は、－ＮＲ’－である。いくつかの実施形態では、Ｐ’は、－ＣＲ’＝である。いくつかの実施形態では、Ｐ’は、ＣＲ’２－である。いくつかの実施形態では、Ｐ’は、－ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｑ’は、－Ｎ＝である。いくつかの実施形態では、Ｑ’は、－ＮＲ’－である。いくつかの実施形態では、Ｑ’は、－ＣＲ’＝である。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＲ’２－である。いくつかの実施形態では、Ｑ’は、－ＣＨ＝である。
いくつかの実施形態では、Ｐ’およびＱ’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書で記載されるように、Ｇ’は、－ＮＲ’－または－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、Ｇ’は、－ＮＲ’－である。いくつかの実施形態では、Ｇ’は、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｇ’は、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ｇ’は、－ＮＭｅ－である。
いくつかの実施形態では、Ｇ’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書に説明されるように、Ｚ’は、＝ＮＲ’、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＣＲ’２である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、＝ＮＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｚ’は、＝Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚ’は、＝Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｚ’は、＝ＣＲ’２である。
いくつかの実施形態では、Ｚ’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書に説明されるように、
は、単結合または二重結合である。
いくつかの実施形態では、
は、単結合である。いくつかの実施形態では、
は、二重結合である。
いくつかの実施形態では、
は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書に説明されるように、環Ｄ’は、ベンゾと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～９員単環式または二環式ヘテロアリールと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員飽和または部分不飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリルとから選択される縮合環である。
いくつかの実施形態では、環Ｄ’は、ベンゾである。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～９員単環式または二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員飽和または部分飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。いくつかの実施形態では、環Ｄ’は
である。
いくつかの実施形態では、環Ｄ’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書に説明されるように、各Ｒ１’は、独立して、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｏ－、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＳＦ５である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、ＮＲ’２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＳＯ２Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＯ２Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｃ≡ＣＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、ビニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｃ≡ＣＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＨＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｎ（ＣＤ３）ＣＯ２ｔＢｕである。いくつか実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＨＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＨＰｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＨＡｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、－Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書に説明されるように、各Ｒ’は、独立して、水素、またはＣ１～６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環から選択される置換されていてもよい基であるか、または同じ炭素もしくは窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在する原子と一緒になって、２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３このヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、置換されていてもよいＣ１～６脂肪族である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ’は、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、または－ＣＦＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、置換されていてもよい３～８員飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、置換されていてもよい３～８員部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、置換されていてもよい８～１０員二環式部分不飽和炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、置換されていてもよい８～１０員二環式芳香族炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～８員飽和単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～８員部分不飽和単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式芳香族複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８～１０員二環式部分不飽和環である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８～１０員二環式芳香族複素環である。いくつかの実施形態では、同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基は任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲ基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書で記載されるように、ｍ’は、０～４から選択される整数である。
いくつかの実施形態では、ｍ’は、０である。いくつかの実施形態では、ｍ’は、１である。いくつかの実施形態では、ｍ’は、２である。いくつかの実施形態では、ｍ’は、３である。いくつかの実施形態では、ｍ’は、４である。
いくつかの実施形態では、ｍは、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書で記載されるように、各ＲＡは、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または同じ炭素もしくは上の２つのＲＡ基は、２つのＲＡ基が結合している炭素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～６員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＡは、置換されていてもよいＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、置換されていてもよい３～７員飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、置換されていてもよい３～７員部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態では、ＲＡは、置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態では、ＲＡは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、同じ炭素または上の２つのＲＡ基は、任意にそれらの介在原子と一緒になって、２つのＲＡ基が結合している炭素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい３～６員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成する。
上で定義されるように、Ｒ２’は、水素、ＲＡ、－ＯＲ’、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－Ｃ（ＣＨ３）３である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、－Ｃ（ＣＤ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ｉＰｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＣＨ２ｉＰｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書で記載されるように、Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’は独立して、水素、ＲＡ、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、または－ＣＯ２Ｒ’であるか、またはＲ３ａ’およびＲ３ｂ’は任意に、それらの介在原子と一緒になって、Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’が結合している窒素に加えて、１独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ’は、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ’は、－ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ’は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ’は、－ＣＯ２Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂ’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂ’は、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂ’は、－ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂ’は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂ’は、－ＣＯ２Ｒ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’は任意に、それらの介在原子と一緒になって、Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’が結合している窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上記で定義されるように、Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
であるか、またはＲ４’およびＲ５’は、任意にそれらが結合している炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される、置換されていてもよい環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、ＮＲ’２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－Ｃ（ＣＨ３）３である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、－Ｃ（ＣＤ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、－ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、－ＣＨ２ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、－ＣＨ２ｉＰｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、ＮＲ’２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’およびＲ５’は任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４’およびＲ５’は任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４’およびＲ５’は任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、－ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、－ＮＲ’２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４’およびＲ５’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’およびＲ５’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’およびＲ５’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’およびＲ５’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’およびＲ５’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’およびＲ５’は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、－ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、－ＮＲ’２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６’は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２’、Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’は各々、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書で記載されるように、Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ’は、－ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態では、Ｌ’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書で記載されるように、Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１’は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｘ１’は、－ＣＲ’２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１’は、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１’は、－ＮＲ’－である。いくつかの実施形態では、Ｘ３’は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｘ３’は、－ＣＲ’２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ３’は、－Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｘ３は、－ＮＲ’－である。いくつかの実施形態では、Ｘ４’は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｘ４’は、－ＣＲ’２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ４’は、－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ４’は、－ＮＲ’－である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書で記載されるように、Ｘ２’は、炭素原子または窒素原子である。
いくつかの実施形態では、Ｘ２’は、炭素原子である。いくつかの実施形態では、Ｘ２’は、窒素原子である。
いくつかの実施形態では、Ｘ２’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書で記載されるように、Ｙ’は、＝Ｏまたは＝Ｓである。
いくつかの実施形態では、Ｙ’は、＝Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｙ’は、＝Ｓである。
いくつかの実施形態では、Ｙ’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書で記載されるように、Ｒ９’およびＲ１０’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２’と一緒になって、３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ９’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９’は、置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０’は、置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２’と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２’と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５～８員単環式ヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２’と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ９’およびＲ１０’は、環状連結され、Ｘ２’と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ９’およびＲ１０’は、各々、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書で記載されるように、各Ｒ１１’は、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１’は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１’は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１’は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１’は、－ＮＲ’２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１’は、－ＯＲ’である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１１’は、独立して、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義されるように、ｎ’は、０～４から選択される整数である。
いくつかの実施形態では、ｎ’は、０である。いくつかの実施形態では、ｎ’は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ’は、２である。いくつかの実施形態では、ｎ’は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ’は、４である。
上で定義され、本明細書で記載されるように、Ｒ１２’は、水素、ＲＡ、または－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２’は、ＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２’は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書で記載されるように、各Ｒ１３’は、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３’は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３’は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３’は、－ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３’は、－ＮＲ’２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３’は、以下の表１に示されるものから選択される。
上で定義し、本明細書で説明されるように、Ｒ７’およびＲ８’は、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ１～２脂肪族である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、置換されていてもよいＣ１脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、置換されていてもよいＣ２脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、置換されていてもよいＣ１脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、置換されていてもよいＣ２脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、エチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７’およびＲ８’は、以下の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ’）の化合物を提供し、式中、示されるように環Ｄ’がベンゾであり、Ａ’が炭素原子であり、Ｒ１０’およびＲ１１’が水素である場合、式（Ｉ’－ａ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｂ’、Ｗ’、Ｘ’、Ｒ１’、Ｒ２’、およびｍ’は各々、単独でおよび組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書の実施形態で説明したとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ’）の化合物を提供し、式中、示されるように環Ｄ’が
であり、Ａ’が炭素原子であり、Ｒ１０’およびＲ１１’が水素である場合、式（Ｉ’－ｂ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｂ’、Ｗ’、Ｘ’、Ｒ１’、Ｒ２’、およびｍ’は各々、単独でおよび組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書の実施形態で説明したとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ’）の化合物を提供し、式中、示されるように環Ｄ’が
であり、Ａ’が炭素原子であり、Ｒ１０’およびＲ１１’が水素である場合、式（Ｉ’－ｃ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｂ’、Ｗ’、Ｘ’、Ｒ１’、Ｒ２’、およびｍ’は各々、単独でおよび組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書の実施形態で説明したとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ’）の化合物を提供し、式中、示されるように環Ｄ’が
であり、Ａ’が炭素原子であり、Ｒ１０’およびＲ１１’が水素である場合、式（Ｉ’－ｄ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｂ’、Ｗ’、Ｘ’、Ｒ１’、Ｒ２’、およびｍ’は各々、単独でおよび組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書の実施形態で説明したとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ’）の化合物を提供し、式中、示されるように環Ｄ’が
であり、Ａ’、Ｂ’、Ｗ’、およびＸ’が炭素原子であり、Ｒ１０’およびＲ１１’が水素である場合、式（Ｉ’－ｅ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１’、Ｒ２’、およびｍ’は各々、単独でおよび組み合わせの両方で、上で定義され、本明細書の実施形態で説明したとおりである。
「治療」という用語は、本明細書では、「治療方法」という用語と互換的に使用され、１）診断された病理学的状態、疾患もしくは障害の治癒、遅延、症状の軽減、および／または進行の停止、ならびに２）ならびに予防的／予防的措置の両方を指す。治療を必要とする者は、既に特定の医学的疾患もしくは障害を有する個体、ならびに最終的に障害を獲得し得る者（すなわち、リスクにあるまたは予防措置を必要とする者）を含み得る。
本明細書で使用される「対象」という用語は、対象の方法が実施される任意の個体または患者を指す。一般に、対象はヒトであるが、当業者に理解されるであろうが、対象は動物であってもよい。
「治療有効量」、「有効用量」、「治療有効用量」、「有効量」などという用語は、化合物を投与することによって求められる組織、系、動物、またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する対象の上記化合物の量を指す。一般に、応答は、患者の症状の改善または所望の生物学的転帰のいずれかである。いくつかの実施形態では、そのような量は、アドレナリン受容体を調節するのに十分であるべきである。
いくつかの実施形態では、有効量のアドレナリン受容体調節化合物は、約５０ｎｇ／ｍｌ～５０ｐｇ／ｍｌ（例えば、約５０ｎｇ／ｍｌ～４０ｐｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ～２０ｐｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ～１０μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ～１μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ～８００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ～７００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ～６００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ～５００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ～４００ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌ～４００ｎｇ／ｍｌ、約７０ｎｇ／ｍｌ～３００ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌ～１００ｎｇ／ｍｌ、約６５ｎｇ／ｍｌ～８５ｎｇ／ｍｌ、約７０ｎｇ／ｍｌ～９０ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ～９００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ～８００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ～７００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ～６００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ～５００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ～４００ｎｇ／ｍｌ、または約２００ｎｇ／ｍｌ～約ｎｇ／ｍｌ）の範囲の量である。
いくつかの実施形態では、有効量のアドレナリン受容体調節化合物は、約１０ｐｇ～１００ｍｇ、例えば、約１０ｐｇ～５０ｐｇ、約５０ｐｇ～１５０ｐｇ、約１５０ｐｇ～２５０ｐｇ、約２５０ｐｇ～５００ｐｇ、約５００ｐｇ～７５０ｐｇ、約７５０ｐｇ～１ｎｇ、約１ｎｇ～１０ｎｇ、約１０ｎｇ～５０ｎｇ、約５０ｎｇ～１５０ｎｇ、約１５０ｎｇ～２５０ｎｇ、約２５０ｎｇ～５００ｎｇ、約５００ｎｇ～７５０ｎｇ、約７５０ｎｇ～１ｍｇ、約１ｐｇ～１０ｐｇ、約１０ｐｇ～５０ｐｇ、約５０ｐｇ～１５０ｐｇ、約１５０ｐｇ～２５０ｐｇ、約２５０ｐｇ～５００ｐｇ、約５００ｐｇ～７５０ｐｇ、約７５０ｐｇ～１ｍｇ、約１ｍｇ～５０ｍｇ、約１ｍｇ～１００ｍｇ、または約５０ｍｇ～１００ｍｇの範囲の量である。この量は、単回投与量であり得るか、または１日の総量であり得る。１日の総量は、約１０ｐｇ～１００ｍｇの範囲であり得るか、または約１００ｍｇ～５００ｍｇの範囲であり得るか、または約５００ｍｇ～１０００ｍｇの範囲であり得る。
本明細書ではまた、本明細書に開示される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ’）、式（ＩＩＩ’）、式（ＩＶ）式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ’）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＶＩ’）、および式（ＶＩＩ’）の構造を有する化合物を含む薬学的組成物が開示される。「薬学的に許容される担体」という用語は、本開示の化合物とともに患者に投与されてもよく、その薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体を指す。これらの組成物に使用してもよい薬学的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸プロタミン等の飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
活性成分として本明細書に記載の化合物のみを含む薬学的組成物において、これらの組成物を投与する方法は、追加の薬剤または療法剤を対象に投与する工程をさらに含んでもよい。そのような療法としては、貧血療法、糖尿病療法、高血圧療法、コレステロール療法、神経薬理学的薬物、心血管機能を調節する薬物、炎症、免疫機能、血液細胞の産生を調節する薬物、ホルモンおよびアンタゴニスト、消化管機能に影響を与える薬物、微生物疾患の化学療法、ならびに／または腫瘍性疾患の化学療法が挙げられるが、これらに限定されない。他の薬理療法としては、任意の薬物クラスに見出される任意の他の薬物または生物製剤が挙げられる。例えば、他の薬物クラスは、アレルギー／風邪／ＥＮＴ療法、鎮痛剤、麻酔剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、喘息／肺療法、心血管療法、皮膚科療法、内分泌／代謝療法、胃腸療法、がん療法、免疫療法、神経療法、眼科療法、精神科療法、またはリウマチ療法を含むことができる。本明細書に記載の化合物とともに投与され得る薬剤または療法の他の例としては、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、サイトカイン、増殖因子、免疫調節剤、プロスタグランジン、または抗血管過剰増殖化合物が挙げられる。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的または薬学的応答を誘発する、活性化合物または医薬品の量を指し、以下のうちの１つ以上を含む：（１）疾患を予防すること、例えば、疾患、状態、または障害にかかりやすいが、その疾患の病理または症候学をまだ経験していないか、または表示していない個体の疾患、状態、または障害を予防すること、（２）その疾患を阻害すること、例えば、その疾患、状態、もしくは障害の病理または症候学を経験しているか、または表示している個体の疾患、状態、または障害を阻害すること（すなわち、病理および／または症候学のさらなる発達を停止すること）、および（３）その疾患を改善すること、例えば、その疾患、状態、もしくは障害の病理または症候学を経験しているか、または表示している個体の疾患、状態、もしくは障害を改善すること（すなわち、その病理、および／または症候学を反転させること）。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、アドレナリン受容体調節化合物（例えば、アドレナリン受容体のアゴニスト、部分的アゴニスト、またはアンタゴニスト）であってもよい。本開示のアドレナリン受容体調節化合物は、いくつかの実施形態では、インビトロまたはインビボで標的アドレナリン受容体の活性を調節するのに有用であり得る。主題の方法の態様は、試料を有効量のアドレナリン受容体調節化合物（例えば、本明細書に記載されるような）と接触させて、所望の活性が存在するかどうかを判定することを含む。
アドレナリン受容体（ＡＤＲ）は、全身にわたって広く発現され、認知、ストレス関連行動、炎症、および平滑筋収縮／拡張、心筋収縮、気道反応性ならびに認知を含む複数の生理学的プロセスの制御において重要な役割を果たすＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である。アドレナリン受容体は、ノルアドレナリン（ＮＡ）およびアドレナリンの中枢および末梢作用を媒介する。α－アドレナリン受容体およびβ－アドレナリン受容体を含むＡＤＲの複数のサブタイプが存在する。各サブタイプは、異なるパターンで発現され、異なる生理学的プロセスに関与する。したがって、１つのサブタイプを選択的に標的とするリガンドは、異なるＡＤＲサブタイプの役割を識別するための研究ツールとして、およびＮＡおよびアドレナリン系の機能障害に関連する複数の疾患の治療剤としての両方で有用性が高い。
β－アドレナリン受容体は、さらに、β１－アドレナリン受容体（β１－ＡＤＲ）、β２－アドレナリン受容体（β２－ＡＤＲ）、およびβ３－アドレナリン受容体（β３－ＡＤＲ）の３つのサブタイプを含む。これらのサブタイプは、異なるパターンで発現され、異なる生理学的プロセスに関与するため、１つのサブタイプを選択的に標的とすることができるリガンドは、複数の疾患の治療的可能性を有する。しかしながら、サブタイプ選択的リガンドの発見は、これらのサブタイプによって共有される高いレベルの配列相同性のために困難である。β－アドレナリン受容体のための既存のアゴニストの多くはまた、中枢神経系（ＣＮＳ）適応症のための創薬の努力に必要な血液脳関門（ＢＢＢ）貫通の不良性を示す。
Ｇタンパク質結合受容体のクラスとして、アドレナリン受容体は、Ｇタンパク質およびβアレスチン依存性経路を介してシグナルを伝達する。Ｇタンパク質またはβ－アレスチンシグナル伝達は、異なる生理学的応答を媒介することができる。最近、アゴニストは、シグナル伝達経路の偏った活性化を示すことができることが明らかになった。受容体を活性化し、経路依存的な方法で応答を生成するリガンドの能力は、「シグナル伝達バイアス」または「機能的選択性」と呼ばれてきた。Ｇタンパク質およびβ－アレスチンが異なる生理学的プロセスを媒介するため、バイアス型アゴニストは、低減された副作用を伴う改善された治療的選択性を提供することができる。したがって、本開示は、改善された血液脳関門（ＢＢＢ）貫通を有するβ－アドレナリン受容体サブタイプ選択性アゴニストを目的とする。
アドレナリン受容体調節化合物は、標的アドレナリン受容体のアゴニストであり得る。いくつかの場合では、アドレナリン受容体調節化合物の有効量は、対照、例えば、既知の受容体活性レベルを示す対照細胞と比較して、細胞内のアドレナリン受容体に関連する活性を１０％以上、例えば２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、１００％以上、２００％以上、またはさらにはそれ以上活性化するのに十分な量である。
アドレナリン受容体調節化合物は、標的アドレナリン受容体の部分的アゴニストであり得る。いくつかの場合では、アドレナリン受容体調節化合物の有効量は、例えば、主題化合物が、対照、例えば、完全に活性化された受容体に対して、受容体の１０％以上の活性化、例えば、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上の活性化を達成する、細胞内のアドレナリン受容体の部分的アゴニズムを達成するのに十分な量である。部分的アゴニズムは、１００％活性化対照として既知の完全アゴニストを使用した細胞ベースのアッセイなどの任意の便利な方法を使用して評価することができ、受容体の相対的な最大活性化は、完全アゴニストに対して測定することができる。
アドレナリン受容体調節化合物は、標的アドレナリン受容体のアンタゴニストであり得る。いくつかの場合では、アドレナリン受容体調節化合物の有効量は、対照、例えば、対象化合物と接触させていない試料に対して、試料中の標的アドレナリン受容体の活性を１０％以上、例えば２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、またはさらにはそれ以上阻害または減少させるのに十分な量である。
本方法のいくつかの実施形態では、標的アドレナリン受容体は、β１－アドレナリン受容体である。本方法のいくつかの実施形態では、標的アドレナリン受容体は、β２－アドレナリン受容体である。本方法のいくつかの実施形態では、標的アドレナリン受容体は、β３－アドレナリン受容体である。いくつかの実施形態では、化合物は、β１－アドレナリン受容体およびβ２－アドレナリン受容体の両方のアゴニストである。特定の場合では、化合物は、β１－アドレナリン受容体よりもβ２－アドレナリン受容体に対して選択的である。
標的アドレナリン受容体は、細胞における細胞内シグナルまたは経路の媒介を担うものであり得る。いくつかの実施形態では、試料は、細胞を含み、アドレナリン受容体を調節することは、細胞の生理学的プロセスを調節する。任意の好都合な生理学的プロセスは、主題の方法を使用して細胞内の調節を標的化され得る。いくつかの実施形態では、生理学的プロセスは、心機能に関与するプロセスであり、ある特定の例では、生理学的プロセスは、認知機能に関与するプロセスである。ある特定の事例では、生理学的プロセスは、炎症性経路または病態に関与するものである。本発明の方法は、細胞内のシグナル伝達分子、例えばｃＡＭＰの細胞内濃度の媒介を提供することができる。本発明の方法は、標的アドレナリン受容体の部分的または完全な遮断を提供して、試料中のｃＡＭＰの調節（例えば、活性化）をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、方法は、細胞のβ－アレスチン経路を調節しない。いくつかの場合では、細胞は炎症性細胞であり、細胞の機能が調節される。本発明の方法は、細胞における炎症性経路の阻害を提供することができる。いくつかの場合では、ＴＮＦ－αは細胞内で阻害され、例えば、ＴＮＦ－αの濃度または産生は、主題の方法を実施することによって低減される。本方法のある特定の実施形態では、細胞は、ニューロンである。いくつかの実施形態では、アドレナリン受容体の調節は、神経新生を増強する。
本開示の化合物は、心筋梗塞、脳卒中、虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）、ハンチントン病、多発性硬化症、老人性認知症、皮質下認知症、動脈硬化性認知症、エイズ関連認知症、他の認知症、脳血管炎、てんかん、トゥーレット症候群、ウィルソン病、ピック病、脳炎、脳脊髄炎、髄膜炎、プリオン病、小脳失調症、小脳変性症、脊髄小脳変性症候群、フリードリッヒ失調症、毛細血管拡張性運動失調症、脊髄性ジスミオトロフィー、進行性核上性麻痺、ジストニア、筋痙縮、振戦、網膜色素変性症、線条体黒質変性症、ミトコンドリア脳筋症、神経セロイドリポフスチン症、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬ）、および糖尿病性網膜症が挙げられるが、これらに限定されない本明細書に記載の疾患を制御、予防、治療するための従来の方法で用いられてもよい。そのような治療方法、それらの投薬量レベル、および必要条件は、利用可能な方法および技術から当業者によって選択され得る。
本明細書中で使用される場合、「併用」、「併用された」、および関連する用語は、本開示による治療剤の同時または逐次投与を示す。例えば、記載される化合物は、別の治療剤と同時に、あるいは別々の単位投与形態で逐次的に、あるいは単一の単位投与形態で一緒に投与され得る。したがって、本開示は、記載される化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位投与形態を提供する。２つ以上の薬剤は、患者または個体が両方の薬剤に同時に曝露される場合、典型的には、「併用して」投与されるとみなされる。多くの実施形態では、２つ以上の薬剤は、患者または個体が、特定の標的組織または試料（例えば、脳内、血清内など）中の薬剤の治療上適切なレベルを同時に示す場合に、「併用して」投与されるとみなされる。
本開示の化合物が他の薬剤との併用療法で投与される場合、それらは、患者に逐次的にまたは同時に投与され得る。あるいは、本開示による薬学的組成物または予防組成物は、イベルメクチン、または本明細書に記載される任意の他の化合物、ならびに別の治療剤または予防剤の組み合わせを含む。特定の疾患または病態を治療するために通常投与される追加の治療剤は、「治療されている疾患または病態に適切な薬剤」と呼ばれ得る。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、治療有効量の１つ以上の追加の活性剤を投与することを含む。併用療法とは、単一の疾患または状態を治療するために、アドレナリン受容体調節化合物を別の治療剤と併用して使用することができることを意味する。特定の実施形態では、本開示の化合物は、別の治療剤の投与と同時に投与され、別の治療剤は、本開示の化合物を含む組成物の構成成分として、または異なる組成物の構成成分として投与され得る。
本発明の化合物は、様々な治療用途において、他の治療剤と併用して投与され得る。併用療法のための目的の治療用途としては、標的アドレナリン受容体の活性が疾患進行における原因または複合因子である用途が挙げられる。したがって、主題の化合物は、対象における標的アドレナリン受容体の阻害が所望される併用療法での使用を見出す。主題の化合物を含む併用療法によって治療され得る疾患病態の例としては、心臓の病態もしくは疾患、神経変性もしくは神経発達疾患、呼吸障害、喘息、記憶障害、うつ病、炎症性疾患、脳卒中、虚血性脳または組織の傷害、およびがんが挙げられるが、これらに限定されない。主題のアドレナリン受容体調節化合物と共同で使用することができる目的の薬剤には、抗うつ薬、抗精神病薬、β遮断薬、血管収縮剤、低血圧剤、緩和剤、化学療法剤、アルツハイマー病で使用される薬剤、および抗炎症剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のアドレナリン受容体調節化合物は、心臓性ショック、高血圧症、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、不整脈、心筋梗塞、または虚血性心疾患などの心臓病態の治療に有用な任意の薬剤とともに使用することができる。主題のアドレナリン受容体調節化合物と共同で使用することができる目的の薬剤としては、デノパミン、ドブタミン、キサモテロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、ピンドロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、ボルチオキセチン、カーベジロール、ラベタロール、フェントラミン、プラゾシン、シラゾリン、メトキサミン、シネフリン、エチレフリン、メタラミノール、ミドリン、およびクマリンが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のアドレナリン受容体調節化合物は、アルツハイマー病、記憶障害、認知障害、抑うつ症、脳卒中および虚血性脳または組織損傷、ダウン症候群または自閉症などの神経変性疾患または神経発達疾患の治療に有用な任意の薬剤とともに使用することができる。主題のアドレナリン受容体調節化合物と共同で使用することができる目的の薬剤には、アセプロマジンが挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明のアドレナリン受容体調節化合物は、コリンエステラーゼ阻害剤またはＮＭＤＡ受容体調節剤と併用して、神経変性疾患または神経発達疾患などの疾患の治療に使用することができる。目的の薬剤としては、ドネペジル、アリセプト、ガランタミン、ラザダイン、メマンティン、ナメンダ、リバスチグミン、エクセロン、タクリン、およびコグネックスが挙げられるが、これらに限定されない。主題のアドレナリン受容体調節化合物と共同で使用することができる他の目的の薬剤としては、４－ＮＥＭＤ、７－Ｍｅ－マルサニジン、アグマチン、アプラクロニジン、ブリモニジン、カンナビゲロール、クロニジン、デトミジン、デキクスメデトミジン、ファドルミジン、グアナベンズ、グアンファシン、ロフェキシジン、マルサニジン、メデトミジン、メタンフェタミン、ミバゼロール、リルメニジン、ロミフィジン、タリペキソール、チアメニジン、チザニジン、トロニジン、キシラジン、キシロメタゾリン、アリピプラゾール、アセナピン、アチパメゾール、シラゾリン、クロザピン、エファロキサン、イダゾキサン、ルラシドン、メルペロン、ミアンリン、ミルタザピン、ナピタン、オランザピン、パリペリドン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ピリベジル、ラウオルシン、リスペリドン、ロチゴニン、クエチアピン、ノルクエチアピン、セチプチリン、トラゾリン、ヨヒンビン、ジプラシドン、およびゾテピンが挙げられるが、これらに限定されない。対象のアドレナリン受容体調節化合物と共同で使用され得る他の目的の薬剤としては、ビトルテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イソプレナリンまたはイソプロテレノール、レボサルブタモールまたはレバルブテロール、オルシプレナリンまたはメタプロテレノール、ピルブテロール、プロカテロール、サルブタモールまたはアルブテロール、テルブタリン、バンブテロール、クレンブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、インダカテロール、ミルベテロール、オロダテロール、ビランテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イソクススプレリン、リトドリン、サルブタモールまたはアルブテロール、テルブタリン、ジルペテロール、ＩＣＩ－１１８，５５１、およびブトキサミンが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の組成物および方法で利用される化合物は、選択的生物学的特性を増強するために適切な官能基を付加することによっても修飾され得る。そのような修飾は、当技術分野で既知であり、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、または中枢神経系）への生物学的浸透を高め、経口利用可能性を高め、注射による投与を可能にする溶解度を高め、代謝を変え、および／または排泄速度を変えるものが含まれる。
好ましい実施形態によれば、本開示の組成物は、対象または患者、例えば、哺乳動物、好ましくはヒトへの薬学的投与のために製剤化される。そのような薬学的組成物は、対象における本明細書に記載される疾患のいずれかを改善、治療または予防するために使用される。
本開示の薬剤は、活性治療剤、すなわち、様々な他の薬学的に許容される構成成分を含む薬学的組成物として投与されることが多い。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１５ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）を参照されたい。好ましい形態は、意図される投与方法および治療用途に依存する。組成物はまた、所望の製剤に応じて、薬学的に許容される非毒性担体または希釈剤を含み得、これらは、動物またはヒト投与のための薬学的組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルとして定義される。希釈剤は、併用の生物学的活性に影響を与えないように選択される。そのような希釈剤の例は、蒸留水、生理学的リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液、デキストロース溶液、およびハンク溶液である。加えて、薬学的組成物または製剤は、他の担体、アジュバント、または非毒性、非治療的、非免疫原性安定剤なども含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、脳卒中、虚血、アルツハイマー病、強直性脊椎炎、関節炎、変形性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、喘息アテローム性動脈硬化症、クローン病、大腸炎、皮膚炎憩室炎、線維筋痛症、肝炎、過敏性腸症候群、全身性紅斑性ループス、腎炎、潰瘍性大腸炎、およびパーキンソン病が挙げられるが、これらに限定されない、本明細書に記載の疾患を治療するのに使用するために、１つ以上の薬学的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤とともに製剤化される、記載の化合物のうちの１つ以上の治療有効量を含む薬学的に許容される組成物を提供する。記載の化合物を単独で投与することが可能であるが、本明細書に記載の医薬製剤（組成物）として記載の化合物を投与することが好ましい。記載される化合物は、他の医薬品との類似性により、ヒトまたは獣医学で使用するための任意の都合の良い方法で投与するために製剤化され得る。
詳細に記載されるように、本開示の薬学的組成物は、例えば、経口投与、例えば、ドレンチ（水性もしくは非水性の溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、舌に適用するための口腔、舌下、および全身吸収、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するためのペースト；非経口投与、例えば、滅菌溶液または懸濁液、もしくは持続放出製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射による；局所適用、例えば、クリーム、軟膏、または皮膚、肺、もしくは口腔に適用される制御放出パッチまたはスプレーとして；膣内または直腸内、例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとして；舌下；眼内；経皮的、または経鼻、肺、および他の粘膜表面への投与に適合されたものが含まれる、固形形態または液体形態での投与のために特別に製剤化されてもよい。
湿潤剤、乳化剤およびラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤（ｒｅｌｅａｓｅ ａｇｅｎｔｓ）、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた、組成物中に存在し得る。
薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど、油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α－トコフェロールなど、金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
本開示に従って使用するための製剤には、経口、経鼻、局所（頬および舌下を含む）、直腸、膣および／または非経口投与に好適な製剤が含まれる。製剤は、単位投与形態で都合良く提供されてもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。単回投与形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療される宿主、および特定の投与方法に応じて変化する。単回投与形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量になる。一般に、この量は、有効成分の約１％～約９９％の範囲であろう。いくつかの実施形態では、この量は、約５％～約７０％、約１０％～約５０％、または約２０％～約４０％の範囲であろう。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、シクロデキストリン、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、およびポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択される賦形剤と、本開示の化合物と、を含む。ある特定の実施形態では、前述の製剤は、本開示の記載される化合物を経口的に生体利用可能にする。
記載される化合物を含む製剤または組成物を調製する方法は、本開示の化合物を担体および任意に１つ以上の副成分と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、本開示の化合物を液体担体、または微細化した固形担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要に応じて産物を成形することにより調製され得る。
薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液として、無菌注射用調製物の形態であり得る。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０など）および懸濁化剤を使用して、当技術分野で既知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射用調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液もしくは懸濁液であり得る。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣習的に用いられている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油が用いられ得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、例えばスイス薬局方（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ）に記載されるものなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤、もしくは同様のアルコールを含有してもよい。製剤化の目的のために、製薬上許容できる固形物、液体、または他の投与形態の製造に一般的に使用される、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ、および他の乳化剤または生物学的利用能向上剤等の他の一般的に使用される界面活性剤もまた使用され得る。
場合によっては、薬物の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい場合がある。これは、難水溶性である結晶性または非晶質の液体懸濁液を使用することにより達成できる。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、ひいては、結晶のサイズと結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で記載される化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製される。薬物とポリマーとの比率、および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、また、身体組織と適合可能であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによって調製される。
本開示の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、および水性懸濁液および溶液が挙げられるが、これらに限定されない任意の経口的に許容される投与形態で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、乳糖およびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、乳糖および乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液および溶液ならびにプロピレングリコールを経口投与する場合には、活性成分を乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。所望であれば、特定の甘味剤ならびに／もしくは香味剤ならびに／もしくは着色剤を添加してよい。
経口投与に適した本明細書に記載の製剤は、各々が、所定量の本開示の化合物を活性成分として含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（フレーバーベース、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用して）、粉末剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油型または油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤またはシロップ剤として、またはパスティル剤（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア剤などの不活性塩基を使用して）として、および／または口腔洗浄剤などの形態であってもよい。本明細書に記載の化合物はまた、ボーラス、舐剤（ｅｌｅｃｔｕａｒｙ）またはペーストとして投与されてもよい。
経口投与用の固形投薬形態（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）では、有効成分を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容される担体、および／または以下のいずれか：充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；湿潤剤、例えば、グリセロールなどの湿潤剤；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの溶液遅延剤；吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物などの吸収剤；湿潤剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、および非イオン性界面活性剤；吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナオト粘土；滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物；ならびに着色剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、薬学的組成物は、緩衝剤も含み得る。類似したタイプの固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、ソフトシェルおよびハードシェルゼラチンカプセルにおける充填剤として用いられ得る。
錠剤は、任意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形することにより作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、粉末化合物の混合物を不活性液体希釈剤で湿らせる好適な機械で作製することができる。固形担体が使用される場合、調製物は、錠剤形態であり得るか、粉末もしくはペレット形態でハードゼラチンカプセル中に置かれ得るか、またはトローチもしくはロゼンジの形態であり得る。固形担体の量は、例えば、約２５～８００ｍｇ、好ましくは、約２５ｍｇ～４００ｍｇで変化するであろう。液体担体が使用される場合、調製物は、例えば、シロップ、乳剤、ソフトゼラチンカプセル、アンプルまたは非水液体懸濁液などの無菌注射用液の形態であり得る。組成物がカプセルの形態である場合、任意の通常の封入は、例えば前述の担体をハードゼラチンカプセルシェルで使用することに適している。
錠剤および他の固形投与形態、例えば、糖衣剤、カプセル、丸薬および顆粒は、任意に、腸溶性コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルでスコアリングまたは調製され得る。それらは代替的または追加的に、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用して、その中の有効成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化することができる。それらは、迅速な放出、例えば、凍結乾燥のために製剤化され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過により、または使用直前に無菌水もしくはいくらかの他の無菌注射用媒体中に溶解できる無菌固形組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意に不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含有していてもよく、任意に遅延様式で、胃腸管のある特定の部分でのみ、活性成分のみを、または優先的に放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。有効成分は、適切な場合、上記の賦形剤のうちの１つ以上を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。
本開示の化合物の経口投与用の液体投与形態としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。有効成分に加えて、液体投与形態は、例えば、水または他の溶媒などの当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。
不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および保存剤などのアジュバントも含むことができる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物などの懸濁化剤を含有してもよい。
本開示の薬学的組成物はまた、直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、本開示の化合物を、室温では固体であるが、直腸温度では液体である、好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、したがって、活性成分を放出するために、直腸内で融解する。そのような材料として、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の薬学的組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用によって容易にアクセス可能な領域または臓器を含む場合に特に有用である。皮膚に局所的に適用するために、薬学的組成物は担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏とともに製剤化されるべきである。本開示の化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は担体中に懸濁または溶解した活性化合物を含有する好適なローションまたはクリームで製剤化することができる。好適な担体としては、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これに限定されない。本開示の薬学的組成物は、直腸坐剤製剤によって、または好適な浣腸製剤中で、下部腸管に局所的に適用されてもよい。局所投与される経皮パッチも、本開示に含まれる。
本開示の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野で既知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製されてもよい。
眼科用のために、薬学的組成物は、等張、ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは、等張、ｐＨ調整無菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤の有無にかかわらず、製剤化され得る。あるいは、眼科用の場合、薬学的組成物は、ワセリンなどの軟膏中に製剤化されてもよい。
経皮パッチは、身体への本開示の化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。化合物を適切な媒体に溶解または分散させることは、そのような投与形態を作製することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物の流動を増加させることもできる。速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることのいずれかは、そのような流動の速度を制御することができる。
本開示の薬学的組成物に使用できる適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルなどが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合は必要な粒子径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。
そのような組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含んでもよい。ある特定の実施形態では、１つ以上の抗細菌剤および／または抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの封入が望ましい場合がある。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることが代替的または追加的に望ましい場合がある。さらに、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることにより、注射用医薬形態の長期吸収がもたらされ得る。
ある特定の実施形態では、記載される化合物または医薬調製物は、経口投与される。他の実施形態では、記載される化合物または医薬調製物は、静脈内に投与される。代替的な投与経路には、舌下投与、筋肉内投与、および経皮投与が含まれる。
本明細書に記載の化合物が、医薬品として、ヒトおよび動物に投与されるとき、それらは、それ自体で、または例えば０．１％～９９．５％（より好ましくは０．５％～９０％）の有効成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬学的組成物として与えられ得る。
本明細書に記載の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸的に与えられ得る。これらはもちろん、関連する投与経路に好適な形態で与えられる。例えば、それらは、錠剤またはカプセル剤の形態で、注射、吸入、点眼薬、軟膏、坐剤などによって（注射、注入または吸入による投与、ローションまたは軟膏による局所投与、および坐剤による直腸投与）投与される。経口投与が好ましい。
そのような化合物は、例えば、スプレー、直腸、膣内、非経口、嚢内、および局所（口腔および舌下を含む粉末、軟膏、またはドロップ）によって、経口、経鼻、を含む任意の好適な投与経路によって、治療のためにヒトおよび他の動物に投与されてもよい。
選択された投与経路に関係なく、好適な水和形態で使用され得る本明細書に記載の化合物、および／または本開示の薬学的組成物は、当業者に既知の従来の方法によって薬学的に許容される投薬形態に製剤化される。
本開示の薬学的組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、患者に対し毒性を有さずに、特定の患者、組成物、および投与様式に対する所望の治療応答を達成するのに有効である、有効成分の量を得るように変化し得る。
開示されるアドレナリン受容体調節化合物を含むキットも提供される。本開示のシステムは、例えば、医療従事者によって、患者などの対象への投与のために集められた活性薬剤の集合体を含む。そのようなシステムは、本明細書に開示されるアドレナリン受容体調節化合物および１つ以上の追加の活性剤を含み得る。１つ以上の用量のアドレナリン受容体調節化合物、ならびに任意に１つ以上の用量の追加の活性剤を含み得る、アドレナリン受容体調節化合物を含むキットが提供される。好都合には、製剤は、単位投与形態で提供され得る。そのようなキットにおいて、製剤、例えば単位用量を含有する容器に加えて、本明細書に開示されるような方法における主題の製剤の使用を説明する情報添付文書、例えば、細胞増殖性疾患病態を治療するために主題の単位用量を使用するための説明書がある。これらの説明書は、様々な形態で本発明のシステムおよびキットに存在してもよく、これらの形態のうちの１つ以上は、キット内に存在してもよい。これらの説明書が存在し得る１つの形態は、適切な媒体または基材、例えば、情報が印刷される１つまたは複数の紙片、キットのパッケージ、添付文書などに印刷された情報として存在し得る。別の手段は、情報が記録されたコンピュータ可読媒体、例えば、ディスケット、ＣＤなどである。さらに、存在し得る別の手段は、移動したサイトで情報にアクセスするためにインターネットを介して使用され得るウェブサイトアドレスである。任意の好都合な手段がキットに存在し得る。
以下の表１は、本開示の例示的な化合物を示す。
（表１）本開示の化合物
本明細書ではまた、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ’）、式（ＩＩＩ’）、式（ＩＶ’）、式（Ｖ’）、式（ＶＩ’）、式（ＶＩＩ’）の構造を有する化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物が開示される。アドレナリン受容体に関連する疾患を有する対象を治療する方法がさらに開示され、方法は、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ’）、式（ＩＩＩ’）、式（ＩＶ’）、式（Ｖ’）、式（ＶＩ’）、または式（ＶＩＩ’）の構造を有する化合物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患は神経変性疾患であり、対象はヒトである。
いくつかの実施形態では、疾患は、心筋梗塞、脳卒中、虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）、ハンチントン病、多発性硬化症、老人性認知症、皮質下認知症、動脈硬化性認知症、エイズ関連認知症、他の認知症、脳血管炎、てんかん、トゥーレット症候群、ウィルソン病、ピック病、脳炎、脳脊髄炎、髄膜炎、プリオン病、小脳失調症、小脳変性症、脊髄小脳変性症候群、フリードリッヒ失調症、毛細血管拡張性運動失調症、脊髄性ジスミオトロフィー、進行性核上性麻痺、ジストニア、筋痙縮、振戦、網膜色素変性症、線条体黒質変性症、ミトコンドリア脳筋症、および神経セロイドリポフスチン症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、経口、経腸、局所、吸入、経粘膜、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、鼻腔内、硬膜外、脳内、脳室内、皮膚上、羊膜外、動脈内、関節内、心臓内、海綿体内、皮内、病巣内、眼内、骨髄内輸液、腹腔内、くも膜下腔内、子宮内、膣内、膀胱内、硝子体内、経皮、血管周囲、口腔内、膣内、舌下、または直腸経路を介して対象に投与される。一実施形態では、化合物は、表１に示されるそれらの化合物から選択される。
以下の実施例は、本開示の利点および特徴をさらに例示するために提供されるが、それらは本開示の範囲を限定することを意図するものではない。実施例は、使用され得るものの典型であるが、代わりに、当業者に既知の他の手順、方法、または技術を使用してもよい。
実施例Ｉ
化合物合成
スキーム１は、化合物０２－１の合成を示す。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｂｓ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｂｓ、１Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４４．２（Ｍ＋１）＋。
化合物合成
工程１：４－メチル－６－ビニルピリダジン－３－アミンの合成。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ／４ｍＬ）中、６－クロロ－４－メチルピリダジン－３－アミン（０．７２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、トリフルオロホウ酸ビニルカリウム（０．８７ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．３６７ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２でパージした後、８５℃に１２時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（３０／１～１０／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－メチル－６－ビニルピリダジン－３－アミンを、黄色固形物として得た（０．５５ｇ、８２％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １３６．１（Ｍ＋１）＋。
工程２：４－メチル－６－ビニルピリダジン－３－Ｎ（Ｂｏｃ）２の合成。ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の４－メチル－６－ビニルピリダジン－３－アミン（０．５５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．３ｍｍｏＬ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．０２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（４０／１～１５／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－メチル－６－ビニルピリダジン－３－Ｎ（Ｂｏｃ）２を、白色固形物として得た（１ｇ、７３％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３６．１（Ｍ＋１）＋。
工程３：６－Ｎ（Ｂｏｃ）２－５－メチルピリダジン－３－カルバルデヒドの合成。アセトン／Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ／４ｍＬ）中の４－メチル－６－ビニルピリダジン－３－Ｎ（Ｂｏｃ）２（０．５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＩＯ４（０．９６ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＯｓＯ４．Ｈ２Ｏ（０．０３ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）との間で分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０／１～２／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６－Ｎ（Ｂｏｃ）２－５－メチルピリダジン－３－カルバルデヒド（０．３ｇ、５９．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３７．２（Ｍ＋１）＋。
工程４：１－（６－Ｎ（Ｂｏｃ）２－５－メチルピリダジン－３－イル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オールの合成。ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（０．０６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の６－ｎ（Ｂｏｃ）２－５－メチルピリダジン－３－カルバルデヒド（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルホスホラミド（０．０１２ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＳｉＣｌ４（０．１２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－２０℃で添加した。－２０℃で４時間撹拌した後、ＢＨ３ＮＨ３（０．０２６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液（１０重量％、２０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（３０／１～１０／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－（６－Ｎ（Ｂｏｃ）２－５－メチルピリダジン－３－イル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オール（０．０２５ｇ、１０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５．３（Ｍ＋１）＋。
工程５：１－（６－アミノ－５－メチルピリダジン－３－イル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オールの合成。ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１－（６－Ｎ（Ｂｏｃ）２－５－メチルピリダジン－３－イル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オール（０．０２５ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１－（６－アミノ－５－メチルピリダジン－３－イル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オール（０．０１２ｇ、５９．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、５．０６～４．９６（ｍ、１Ｈ）、３．２１～３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２５．２３（Ｍ＋１）＋。
工程１：５－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成。（ａ）ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５－ブロモキノリン（７．６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（８．１ｇ、４７ｍｍｏｌ）を室温で３回に分けて添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温で３時間撹拌した。この後、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１２０ｍｌ）を反応物に添加し、得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－ブロモキノリン１－オキシド（５．１ｇ、６３％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２３．９（Ｍ＋１）＋。（ｂ）０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５－ブロモキノリン１－オキシド（５．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（２４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。次いで反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オン（４ｇ、７８％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２３．９（Ｍ＋１）＋。
工程２：５－アセチルキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成。ジオキサン中の５－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オンおよび１－エトキシビニルトリ－ｎ－ブチルスズ（１．１当量）の攪拌した溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加した。得られた混合物をＮ２でパージした（３回）後、１２０℃に６時間加熱した。冷却した後、１．５ＮのＨＣｌ（２当量）をフラスコに導入し、室温で一晩攪拌を続けた。次いで、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５－アセチルキノリン－２（１Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８８．１（Ｍ＋１）＋。
工程３：５－（２－ブロモアセチル）キノリン－２（１Ｈ）－オンの合成。ＡｃＯＨ中の５－アセチルキノリン－２（１Ｈ）－オンおよびＨＢｒ（４０％）の撹拌溶液に、三臭化ピリジニウム（１．２当量）を添加した。得られた混合物を、４０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５－（２－ブロモアセチル）キノリン－２（１Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６７．１（Ｍ＋１）＋。
工程４：（Ｒ）－５－（２－ブロモ－１－ヒドロキシエチル）キノリン－２（１Ｈ）－オンの合成。トルエン中の５－（２－ブロモアセチル）キノリン－２（１Ｈ）－オンの撹拌溶液に、（Ｒ）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン（０．２当量）を、－３５℃で添加した。得られた混合物を－３５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｎ、１当量）を、シリンジを介して滴下で導入した。添加後、反応物を－１５℃まで温めた。２時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－５－（２－ブロモ－１－ヒドロキシエチル）キノリン－２（１Ｈ）－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６９．１（Ｍ＋１）＋。
工程５：（Ｒ）－５－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（化合物０４－１）の合成。ＭｅＣＮ中の（Ｒ）－５－（２－ブロモ－１－ヒドロキシエチル）キノリン－２（１Ｈ）－オンの撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（６０当量）を添加した。得られた混合物を４０℃で４８時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで再溶解した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）、（１％～１００％））を介して精製して、（Ｒ）－５－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（０４－１）を白色固形物として得た（５の工程の収率：１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８２（ｂｒ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．００～２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６１．２（Ｍ＋１）＋。
工程１：３－ブロモ－２－クロロピリジン－４－アミンの合成。ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中の２－クロロピリジン－４－アミン（１０ｇ、７７．７８ｍｍｏＬ）の撹拌溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１３．８ｇ、７７．７８ｍｍｏＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：２０／１～３／１）により精製して、３－ブロモ－２－クロロピリジン－４－アミンを黄色固形物として得た（７．１ｇ、４３．９％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０６．９４，２０８．９７（Ｍ＋１，Ｍ＋２）＋。
工程２：エチル（Ｅ）－３－（４－アミノ－２－クロロピリジン－３－イル）アクリレートの合成。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－２－クロロピリジン－４－アミン（２ｇ、９．６ｍｍｏＬ）、アクリル酸エチル（１．９ｇ、１９．３ｍｍｏＬ）、Ｅｔ３Ｎ（２．９１ｇ、２８．８ｍｍｏＬ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ２）（４３１ｍｇ、１．９ｍｍｏＬ、０．２当量）を添加した。得られた混合物をＮ２でパージした（３回）後、１００℃に２４時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：３０／１～１／１）により精製して、（Ｅ）－３－（４－アミノ－２－クロロピリジン－３－イル）アクリル酸エチルを黄色固形物として得た（１．２ｇ、５５．３％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２７．１，２２９．１（Ｍ＋１，Ｍ＋２）＋。
工程３：５－クロロ－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。ＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（４－アミノ－２－クロロピリジン－３－イル）アクリル酸エチル（２．５ｇ、１１．０１ｍｍｏＬ）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（３．３ｇ、２２．０２ｍｍｏＬ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ：４０／１～１５／１）して５－クロロ－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１ｇ、５０．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８１．０，１８３．０（Ｍ＋１，Ｍ＋２）＋。
工程４～７：（Ｓ）－５－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物０４－５）の合成。５－ブロモキノリン－２（１Ｈ）－オンの代わりに５－クロロ－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンを出発物質として用いて、化合物０４－１の合成と同様の手順を用いて、（Ｓ）－５－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（０４－５）を白色固形物として得た（１２ｍｇ、４の工程の収率：９．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０３（ｂｒ，１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６２．２．（Ｍ＋１）＋。
工程１：４－ブロモ－７－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾールの合成。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール１（２．５ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、０．７９ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（３．１ｍＬ、２．９２ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で６時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－７－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾールを黄色油状物として得た（１．９ｇ、４８％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４６．３ Ｍ＋１）＋。
工程２：７－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４－ビニル－１Ｈ－インダゾールの合成。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中の４－ブロモ－７－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（１．９ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロホウ酸カリウム（１．４７ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．４５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．３８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル中の１０％のＥｔＯＡｃで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、７－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４－ビニル－１Ｈ－インダゾールを油状物として得た（１．６ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２９３．３（Ｍ＋１）＋。
工程３：（Ｒ）－１－（７－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エタン－１，２－ジオールの合成。ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中の７－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４－ビニル－１Ｈ－インダゾール（１．６ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でＡＤ－ｍｉｘ－β（８．２５ｇ）を添加し、その後、室温で１６時間撹拌した。反応完了後、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル中の５０％のＥｔＯＡｃで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－１－（７－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エタン－１，２－ジオールを黄色油状物として得た（２．１ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３２７．３（Ｍ＋１）＋。
工程４：（Ｒ）－７－フルオロ－４－（オキシラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾールの合成。（ｉ）ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（７－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エタン－１，２－ジオール（２．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ－Ｂｕ２ＳｎＯ（０．１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ｐ－ＴｓＣｌ（１．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（７７６ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応物を水でクエンチした。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル中の３０％のＥｔＯＡｃで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－２－（７－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－ヒドロキシエチル４－メチルベンゼンスルホネートを黄色油状物として得た（２．７６ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４８１．３（Ｍ＋１）＋。（ｉｉ）ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（７－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－ヒドロキシエチル４－メチルベンゼンスルホネート（２．７６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．９７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を提供し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解した。次いで、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｒ）－７－フルオロ－４－（オキシラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾールを油状物（２．１ｇ）として得て、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。
工程５：（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（７－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エタン－１－オールの合成。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／８ｍＬ）中の（Ｒ）－７－フルオロ－４－（オキシラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール（２．１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ＢｕＮＨ２（２．３７ｇ、３２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（７－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エタン－１－オールを、黄色油状物として得た（２ｇ、８１％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３８２．３（Ｍ＋１）＋。
工程６：（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エタン－１－オールの合成。ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（７－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エタン－１－オール（２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１％のＮＨ４ＯＨを含有する）中の１０％のＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エタン－１－オール（０．７ｇ、ＨＰＬＣによって９０％純度）を得た。この化合物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ）によってさらに精製し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で凍結乾燥して、（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エタン－１－オールＨＣｌ塩を白色固形物として得た（０．３７ｇ、２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３９～９．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２２～７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１～５．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）；ＨＰＬＣ：２５４ｎＭにおいて９９．２％；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２５２．３（Ｍ＋１）＋；ＳＦＣ：９９％ｅｅ［ＡＤ－Ｈカラム、移動相：ＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝９５：５］。
工程１：４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジンの合成。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（４ｇ、２７．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、１．６４ｇ、４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０．５時間撹拌し、次いでＳＥＭＣｌ（５．９３ｇ、３５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル中の３０％のＥｔＯＡｃで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジンを黄色油状物として得た（３ｇ、３９％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８４．２ Ｍ＋１）＋。
工程２ － １－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４－ビニル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジンの合成。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍｌ）中の４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（３ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロホウ酸カリウム（２．８３ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８５６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．３３ｇ、３１．７１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル中の１０％のＥｔＯＡｃで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４－ビニル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジンを油状物として得た（２．５ｇ、８１％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９３．３ Ｍ＋１）＋。
工程３：４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン５－オキシドの合成。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４－ビニル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２．０ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）およびｍＣＰＢＡ（３．７６ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した後、ｔ－ＢｕＮＨ２（２．５ｇ、３４．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＣＨ３ＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン５－オキシド（１．２ｇ、７６％ＨＰＬＣ純度）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８１．２ Ｍ＋１）＋。
工程４：（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１（－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）エタン－１－オールの合成。ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中、水素バルーン下で４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン５－オキシド（０．６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（炭素上１０％、０．０６ｇ）の混合物を、室温で２４時間撹拌し、次いで６０℃で４８時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）エタン－１－オール（０．３ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６５．２ Ｍ＋１）＋。
工程５：（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）エタン－１－オールおよび（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）エタン－１－オールの合成。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）エタン－１－オール（０．３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を５０℃で４８時間撹拌した。混合物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＣＨ３ＯＨ）によって精製し、逆相クロマトグラフィーによってさらに精製して、２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）エタン－１－オールを、無色油状物として得た（０．１１ｇ、５７％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３５．２ Ｍ＋１）＋。ラセミ体２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）エタン－１－オール（０．１１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＩＧ－Ｈ；移動相：ＨＥＰ／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０／３０）によって分離し、（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）エタン－１－オール（０．０２ｇ、３６％）および（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）エタン－１－オール（０．０２ｇ、３６％）を白色固形物として得た。（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）エタン－１－オール：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３５．３（Ｍ＋１）＋（）；ＳＦＣ：９８．７％ｅｅ．（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）エタン－１－オール：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３５．３（Ｍ＋１）＋；ＳＦＣ：９８．３％ｅｅ。
実施例２
合成アドレナリン受容体アゴニストの評価
ｃＡＭＰ均一時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）：実験方法。化合物の有効性は、ｃＡＭＰ Ｇｓ動的ＨＴＲＦアッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＣ）を使用して、主に製造元の指示に従って決定され、以下にも詳細が記載される。
合成アドレナリン受容体アゴニストの評価
ｃＡＭＰ均一時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）：実験方法。化合物の有効性は、ｃＡＭＰ Ｇｓ動的ＨＴＲＦアッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＣ）を使用して、主に製造元の指示に従って決定され、以下にも詳細が記載される。
化合物の調製：ＤＭＳＯ中１０ｍＭまで溶解した候補のβ－アドレナリン化合物を、１ｍＭの３－イソブチル－１－メチルキサンテン（ＩＢＭＸ；Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、カタログ番号１３３４７）を含有する１×刺激緩衝液１（Ｃｉｓｂｉｏ 品番６４ＳＢ１ＦＤＤ）中で希釈する。１ｍＭのＩＢＭＸを含有する刺激緩衝液中の９６ウェルＶ底ポリプロピレン化合物マイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３３６３）中で、最終的な所望の濃度の２倍まで連続希釈する。標準的な連続希釈曲線は、１０μＭの最高濃度から始まる１０ポイントの５倍の希釈である。すべてのアッセイプレートに存在する対照は、０．１％のＤＭＳＯ（ビヒクル対照）、１μＭのイソプロテレノール（完全なβ－アドレナリンアゴニスト対照）、および１５μＭのキサモテロール（部分的β－アドレナリンアゴニスト対照）である。２×化合物プレートからの５μＬを、白色３８４丸穴ウェルスモールボリュームＨｉＢａｓｅアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ；カタログ番号７８４０７５）にスタンプして、化合物ごとに、濃度ごとに４つの技術的反復を提供する。アッセイプレートを５００×ｇで１０秒間遠心分離する。細胞の添加を補うために、化合物およびＩＢＭＸを２倍の最終用量で調製する。
細胞調製：１×刺激緩衝液、洗浄ＰＢＳ（ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、－Ｍｇ－Ｃａ；Ｃａｉｓｓｏｎ Ｌａｂｓ、カタログ番号ＰＢＬ０１）、アッセイＰＢＳ（ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、＋Ｍｇ、＋Ｃａ＋；Ｃａｉｓｓｏｎ Ｌａｂｓ、カタログ番号ＰＢＬ０２）、およびＶｅｒｓｅｎｅ（カルシウムまたはマグネシウムを含まないＰＢＳ中の０．０２％のＥＤＴＡ二ナトリウム塩溶液、Ｃａｉｓｓｏｎ Ｌａｂｓ、カタログ番号ＥＤＬ０１）を３７℃に予熱する。β－アドレナリン受容体を発現する細胞を、洗浄ＰＢＳ中で洗浄して増殖培地を除去し、次いで、Ｖｅｒｓｅｎｅとともに３７℃で５～１０分間インキュベートすることによって表面から放出させた。細胞を、アッセイＰＢＳを使用して採取し、血球測定器によって手動で、または自動化された細胞カウンターによってカウントし、遠心分離（２００×ｇ、５分）によってペレット化し、３７℃の１×刺激緩衝液中で最終密度１．５×１０＾６細胞／ｍＬに再懸濁する。５μＬの懸濁細胞溶液（合計７５００個の細胞）を、３８４ウェルアッセイプレートのすべてのウェルに添加し、アッセイプレートをＡｘｙｇｅｎ（登録商標）プレートシール（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＰＣＲ－ＳＰ）で覆い、５％のＣＯ２を補充した加湿された３７℃の環境で３０分間インキュベートした。
ＨＴＲＦ試薬添加、読み取りおよびデータ分析：３０分間の試験化合物による細胞刺激後、アッセイプレートを５００×ｇで１０秒間遠心分離し、５μＬのｃＡＭＰ－Ｄ２アクセプターを添加してインキュベーションを停止し、検出および溶解緩衝液２（Ｃｉｓｂｉｏ ６２ＣＬ２ＦＤＦ）中で１：２１で希釈して、すべての細胞に添加した。続いて、検出および溶解緩衝液２中で１：２１希釈した５μＬの抗ｃＡＭＰ－Ｅｕドナーを細胞に添加した。プレートを密封し、反応物を、室温で少なくとも３０分間、Ｈｅｉｄｏｌｐｈ Ｔｉｔｒａｍａｘ １０００上で、９００ｒｐｍで穏やかに「ボルテックスした」。プレートを５００×ｇで１０秒間再度遠心分離し、ＨＴＲＦを、１ウェル当たり５０フラッシュでＴｅｃａｎ Ｓｐａｒｋプレートリーダーを使用して測定した。ＨＴＲＦ比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ×１０，０００）を決定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにプロットして、濃度効果曲線を生成する。効力推定値（ＥＣ５０およびｐＥＣ５０）は、濃度効果曲線の４パラメータ非線形回帰から導出され、相対的有効性の推定値は、試験化合物ＨＴＲＦシグナル窓の大きさ（最小－最大用量）を完全アゴニスト対照のシグナル窓、イソプロテレノールと比較することによって決定される。効力データを以下の表２および表３に示す。
（表２）本明細書に開示される化合物の薬理学的データ
ＥＣ５０（ｎＭ）： Ａ＜１０ｎＭ、Ｂ＝１０－１００ｎＭ、Ｃ＝１００ｎＭ－１μＭ、Ｄ＞１μＭ
（表３）本明細書に開示される化合物の薬理学的データ
ｐＥＣ５０：Ａ＞８；Ｂ＝８－７；Ｃ＝＜７－６；Ｄ＜６
当業者であれば、ルーチン実験のみを使用して、本明細書に記載される特定の組成物および手順に対する多数の等価物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような同等物は、本開示の範囲内であると考えられ、以下の特許請求の範囲によってカバーされる。
上述の明細書に記載される種々の実施形態に加えて、以下の追加の実施形態が本明細書に企図される。
実施形態１．式（Ｉ）による化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、
各Ｒ１が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アミノ、ペンタフルオロスルファニル、非置換もしくは置換スルホニル、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換もしくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換もしくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換もしくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリール、および非置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ｍが、０～３から選択される整数であり、
各Ａ、Ｂ、およびＸが、独立して、窒素または炭素であり、
Ｐが、Ｎ、Ｏ、もしくはＣＲ２であり、Ｑは、Ｎ、Ｏ、もしくはＣＲ２であり、Ｇは、ＮＲ５、もしくはＯであり、かつ／またはＺは、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、もしくはＣＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、および非置換もしくは置換アルコキシからなる群から選択され、
各Ｒ３およびＲ４が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、および非置換もしくは置換アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｈ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、
からなる群から選択される１つ以上であり、
Ｌが、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、独立して、共有結合、水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換された炭素、酸素、または窒素であり、
Ｙが、ＯまたはＳであり、
Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、非置換もしくは置換アルキルから選択されるか、またはＲ６およびＲ７が、環状に連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは複素環を形成し、
Ｒ８が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、および非置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ｎが、０～４から選択される整数であり、
Ｒ９が、水素、ハロゲン、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、および非置換もしくは置換アミノからなる群から選択され、Ｒ１０が、水素、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、および非置換もしくは置換アルコキシからなる群から選択される、
前記化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
実施形態２．式（ＩＩ）による化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、
各Ｒ１が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アミノ、ペンタフルオロスルファニル、非置換もしくは置換スルホニル、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換もしくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換もしくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換もしくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリール、および非置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ｍが、０～３から選択される整数であり、
各Ａ、Ｂ、およびＸが、独立して、窒素または炭素であり、
Ｐが、Ｎ、Ｏ、もしくはＣＲ２であり、Ｑは、Ｎ、Ｏ、もしくはＣＲ２であり、Ｇは、ＮＲ５、もしくはＯであり、かつ／またはＺは、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、もしくはＣＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、および非置換もしくは置換アルコキシからなる群から選択され、
各Ｒ３およびＲ４が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、および非置換もしくは置換アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、独立して、Ｈ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、
からなる群から選択されるか、
またはＲ５およびＲ６が、炭素と一緒になって、非置換もしくは置換３～７員シクロアルキルまたは複素環を形成し、Ｌが、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、独立して、共有結合、水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換された炭素、酸素、または窒素であり、
Ｙが、ＯまたはＳであり、
Ｒ８およびＲ９が独立して、水素、非置換もしくは置換アルキルから選択されるか、またはＲ８およびＲ９が、環状に連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは複素環を形成し、
各Ｒ１０が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、および非置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ｎが、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１１が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルコキシ、および非置換もしくは置換アミノからなる群から選択され、
Ｒ１２が、水素、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、および非置換もしくは置換アルコキシからなる群から選択される、
前記化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
実施形態３．以下の構造：
を有する化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
実施形態４．以下の構造：
を有する化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
実施形態５．以下の構造：
を有する化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
実施形態６．以下の構造：
を有する化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
実施形態７．以下の構造：
を有する化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
実施形態８．実施形態１～２のいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
実施形態９．化合物が、アドレナリン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、またはアンタゴニストである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０．化合物が、β１－アドレナリン受容体アゴニスト、β２－アドレナリン受容体アゴニスト、または非選択的β１／β２－アドレナリン受容体アゴニストである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１．化合物が、β１－アドレナリン受容体アゴニストである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２．化合物が、β２－アドレナリン受容体アゴニストである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３．化合物が、非選択的β１／β２－アドレナリンアゴニストである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４．疾患を有する対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
実施形態１５．疾患が、アドレナリン受容体に関連する疾患である、実施形態１４に記載の方法。
実施形態１６．疾患が、神経変性疾患である、実施形態１４に記載の方法。
実施形態１７．対象がヒトである、実施形態１４に記載の方法。
実施形態１８．疾患が、心筋梗塞、脳卒中、虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）、ハンチントン病、多発性硬化症、老人性認知症、皮質下認知症、動脈硬化性認知症、エイズ関連認知症、他の認知症、脳血管炎、てんかん、トゥーレット症候群、ウィルソン病、ピック病、脳炎、脳脊髄炎、髄膜炎、プリオン病、小脳失調症、小脳変性症、脊髄小脳変性症候群、フリードリッヒ失調症、毛細血管拡張性運動失調症、脊髄性ジスミオトロフィー、進行性核上性麻痺、ジストニア、筋痙縮、振戦、網膜色素変性症、線条体黒質変性症、ミトコンドリア脳筋症、および神経セロイドリポフスチン症から選択される、実施形態１４に記載の方法。
実施形態１９．化合物が、経口、経腸、局所、吸入、経粘膜、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、鼻腔内、硬膜外、脳内、脳室内、皮膚上、羊膜外、動脈内、関節内、心臓内、海綿体内、皮内、病巣内、眼内、骨髄内輸液、腹腔内、くも膜下腔内、子宮内、膣内、膀胱内、硝子体内、経皮、血管周囲、口腔内、膣内、舌下、または直腸経路を介して対象に投与される、実施形態１４に記載の方法。
実施形態２０．疾患が、ＭＣＩ（軽度認知機能障害）、ａＭＣＩ（健忘型軽度認知機能障害）、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症およびチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（パーキンソン病認知症）、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、アルツハイマー病（ＡＤ）、早期アルツハイマー病、およびダウン症候群（ＤＳ）からなる群より選択される１つ以上の神経変性疾患である、実施形態１４に記載の方法。
実施形態２１．疾患が、ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症およびチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（パーキンソン病認知症）、およびＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）からなる群から選択される１つ以上の神経変性疾患である、実施形態１４に記載の方法。いくつかの実施形態では、対象が、アルツハイマー病（ＡＤ）を有しない。
実施形態２２．対象が、ダウン症候群を有しない、実施形態１４～２１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３．対象に投与することが、化合物とともに末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）をさらに含む、実施形態１４～２２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４．末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、化合物の投与前に対象に投与される、実施形態２３に記載の方法。
実施形態２５．末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、化合物の投与と同時に対象に投与される、実施形態２３に記載の方法。
実施形態２６．β１アゴニスト、β２アゴニスト、または非選択的β１／β２アゴニストが、化合物に加えて患者に投与される、実施形態１４～２２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１．式（Ｉ）による化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、
ｍが、０～３から選択される整数であり、
各Ａ、Ｂ、およびＸが、独立して、窒素または炭素であり、
Ｐが、Ｎ、Ｏ、もしくはＣＲ２であり、Ｑは、Ｎ、Ｏ、もしくはＣＲ２であり、Ｇは、ＮＲ５、もしくはＯであり、かつ／またはＺは、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、もしくはＣＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、および非置換もしくは置換アルコキシからなる群から選択され、
各Ｒ３およびＲ４が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、および非置換もしくは置換アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ５が、Ｈ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、
Ｌが、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、独立して、共有結合、水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換された炭素、酸素、または窒素であり、
Ｙが、ＯまたはＳであり、
Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、非置換もしくは置換アルキルから選択されるか、またはＲ６およびＲ７が、環状に連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは複素環を形成し、
Ｒ８が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、および非置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ｎが、０～４から選択される整数であり、
Ｒ９が、水素、ハロゲン、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、および非置換もしくは置換アミノからなる群から選択され、Ｒ１０が、水素、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、および非置換もしくは置換アルコキシからなる群から選択される、
前記化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
実施形態２．式（ＩＩ）による化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、
ｍが、０～３から選択される整数であり、
各Ａ、Ｂ、およびＸが、独立して、窒素または炭素であり、
Ｐが、Ｎ、Ｏ、もしくはＣＲ２であり、Ｑは、Ｎ、Ｏ、もしくはＣＲ２であり、Ｇは、ＮＲ５、もしくはＯであり、かつ／またはＺは、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、もしくはＣＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、および非置換もしくは置換アルコキシからなる群から選択され、
各Ｒ３およびＲ４が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、および非置換もしくは置換アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、独立して、Ｈ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、
またはＲ５およびＲ６が、炭素と一緒になって、非置換もしくは置換３～７員シクロアルキルまたは複素環を形成し、Ｌが、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、独立して、共有結合、水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換された炭素、酸素、または窒素であり、
Ｙが、ＯまたはＳであり、
Ｒ８およびＲ９が独立して、水素、非置換もしくは置換アルキルから選択されるか、またはＲ８およびＲ９が、環状に連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは複素環を形成し、
各Ｒ１０が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、および非置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ｎが、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１１が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルコキシ、および非置換もしくは置換アミノからなる群から選択され、
Ｒ１２が、水素、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、および非置換もしくは置換アルコキシからなる群から選択される、
前記化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
実施形態３．以下の構造：
実施形態４．以下の構造：
実施形態５．以下の構造：
実施形態６．以下の構造：
実施形態７．以下の構造：
実施形態８．実施形態１～２のいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
実施形態９．化合物が、アドレナリン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、またはアンタゴニストである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０．化合物が、β１－アドレナリン受容体アゴニスト、β２－アドレナリン受容体アゴニスト、または非選択的β１／β２－アドレナリン受容体アゴニストである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１．化合物が、β１－アドレナリン受容体アゴニストである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２．化合物が、β２－アドレナリン受容体アゴニストである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３．化合物が、非選択的β１／β２－アドレナリンアゴニストである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４．疾患を有する対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
実施形態１５．疾患が、アドレナリン受容体に関連する疾患である、実施形態１４に記載の方法。
実施形態１６．疾患が、神経変性疾患である、実施形態１４に記載の方法。
実施形態１７．対象がヒトである、実施形態１４に記載の方法。
実施形態１８．疾患が、心筋梗塞、脳卒中、虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）、ハンチントン病、多発性硬化症、老人性認知症、皮質下認知症、動脈硬化性認知症、エイズ関連認知症、他の認知症、脳血管炎、てんかん、トゥーレット症候群、ウィルソン病、ピック病、脳炎、脳脊髄炎、髄膜炎、プリオン病、小脳失調症、小脳変性症、脊髄小脳変性症候群、フリードリッヒ失調症、毛細血管拡張性運動失調症、脊髄性ジスミオトロフィー、進行性核上性麻痺、ジストニア、筋痙縮、振戦、網膜色素変性症、線条体黒質変性症、ミトコンドリア脳筋症、および神経セロイドリポフスチン症から選択される、実施形態１４に記載の方法。
実施形態１９．化合物が、経口、経腸、局所、吸入、経粘膜、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、鼻腔内、硬膜外、脳内、脳室内、皮膚上、羊膜外、動脈内、関節内、心臓内、海綿体内、皮内、病巣内、眼内、骨髄内輸液、腹腔内、くも膜下腔内、子宮内、膣内、膀胱内、硝子体内、経皮、血管周囲、口腔内、膣内、舌下、または直腸経路を介して対象に投与される、実施形態１４に記載の方法。
実施形態２０．疾患が、ＭＣＩ（軽度認知機能障害）、ａＭＣＩ（健忘型軽度認知機能障害）、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症およびチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（パーキンソン病認知症）、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、アルツハイマー病（ＡＤ）、早期アルツハイマー病、およびダウン症候群（ＤＳ）からなる群より選択される１つ以上の神経変性疾患である、実施形態１４に記載の方法。
実施形態２１．疾患が、ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症およびチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（パーキンソン病認知症）、およびＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）からなる群から選択される１つ以上の神経変性疾患である、実施形態１４に記載の方法。いくつかの実施形態では、対象が、アルツハイマー病（ＡＤ）を有しない。
実施形態２２．対象が、ダウン症候群を有しない、実施形態１４～２１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３．対象に投与することが、化合物とともに末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）をさらに含む、実施形態１４～２２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４．末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、化合物の投与前に対象に投与される、実施形態２３に記載の方法。
実施形態２５．末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、化合物の投与と同時に対象に投与される、実施形態２３に記載の方法。
実施形態２６．β１アゴニスト、β２アゴニスト、または非選択的β１／β２アゴニストが、化合物に加えて患者に投与される、実施形態１４～２２のいずれか１つに記載の方法。
Claims (30)
- 式（Ｉ’）：
による化合物、または薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａ’、Ｂ’、Ｗ’、およびＸ’が、各々独立して、窒素原子または炭素原子であり、
環Ｄ’が、ベンゾと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～９員単環式または二環式ヘテロアリールと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員飽和または部分不飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリルとから選択される縮合環であり、
各Ｒ１’が、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｏ－、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡが、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または、
同じ炭素または上の２つのＲＡ基が任意にそれらの介在原子と一緒になって、前記２つのＲＡ基が結合している炭素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～６員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
各Ｒ’が、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基が任意にそれらの介在原子と一緒になって、前記２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’が、０～３から選択される整数であり、
Ｒ２’が、水素、ＲＡ、－ＯＲ’、
から選択され、
Ｌ’が、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’が、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’が、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ’が、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’が、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’が、環状連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’が、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’が、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２’が、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’が、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２であり、
Ｒ７’およびＲ８’が、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ１～２脂肪族である、
前記化合物、または薬学的に許容される塩。 - 式（ＩＩ’）：
による化合物、または薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａ’、Ｂ’、Ｗ’、およびＸ’が、各々独立して、窒素原子または炭素原子であり、
環Ｄ’が、ベンゾと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～９員単環式または二環式ヘテロアリールと、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～７員飽和または部分不飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリルとから選択される縮合環であり、
各Ｒ１’が、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｏ－、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡが、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または、
同じ炭素または上の２つのＲＡ基が任意にそれらの介在原子と一緒になって、前記２つのＲＡ基が結合している炭素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～６員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
各Ｒ’が、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基が任意にそれらの介在原子と一緒になって、前記２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’が、０～３から選択される整数であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’が、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
から選択されるか、または、
Ｒ４’およびＲ５’が任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成し、
Ｌ’が、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’が、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’が、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ’が、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’が、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’が、環状連結され、Ｘ２と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’が、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’が、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２’が、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’が、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２であり、
Ｒ７’およびＲ８’が、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ１～２脂肪族である、
前記化合物、または薬学的に許容される塩。 - 式（ＩＩＩ’）：
による化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａ’、Ｂ’、およびＸ’が、各々独立して、窒素原子または炭素原子であり、
Ｐ’およびＱ’が、各々独立して、－Ｎ＝、－ＮＲ’－、－ＣＲ’＝、または－ＣＲ’２－であり、
Ｇ’が、－ＮＲ’－または－Ｏ－であり、
Ｚ’が、＝ＮＲ’、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＣＲ’２であり、
が、単結合または二重結合であり、
各Ｒ１’が、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡが、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であり、
各Ｒ’が、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基が任意にそれらの介在原子と一緒になって、前記２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’が、０～３から選択される整数であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’が、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
から選択されるか、または、
Ｒ４’およびＲ５’が任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成し、
Ｌ’が、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’が、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’が、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ’が、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’が、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’が、環状連結され、Ｘ２’と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’が、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’が、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２’が、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’が、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２である、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式（ＩＶ’）：
による化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａ’、Ｂ’、およびＸ’が、各々独立して、窒素原子または炭素原子であり、
各Ｒ１’が、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－Ｏ－、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡが、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であり、
各Ｒ’が、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基が任意にそれらの介在原子と一緒になって、前記２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’が、０～３から選択される整数であり、
Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’が、独立して、水素、ＲＡ、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２，または－ＣＯ２Ｒ’であるか、または
Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’が任意に、それらの介在原子と一緒になって、Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’が結合している窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’が、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
から選択されるか、または、
Ｒ４’およびＲ５’が任意に、それらが結合している炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成し、
Ｌ’が、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’が、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’が、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ’が、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’が、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’が、環状連結され、Ｘ２’と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’が、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’が、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２’が、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’が、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２であり、
Ｒ７’およびＲ８’が、各々独立して、水素または置換されていてもよいＣ１～２脂肪族である、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式（Ｖ’）：
による化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｒ１’が、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり、
各ＲＡが、独立して、Ｃ１～６脂肪族と、フェニルと、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環と、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環とから選択される置換されていてもよい基であり、
各Ｒ’が、独立して、水素であるか、またはＣ１～６脂肪族と、フェニルと、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環と、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式芳香族複素環と、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族複素環とから選択される置換されていてもよい基であるか、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ’基が任意にそれらの介在原子と一緒になって、前記２つのＲ’基が結合している炭素または窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～１０員飽和または部分不飽和炭素環または複素環を形成し、
ｍ’が、０～３から選択される整数であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、およびＲ６’が、各々独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
から選択されるか、または、
Ｒ４’およびＲ５’が任意に、それらが結合される炭素と一緒になって、３～７員飽和炭素環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環から選択される置換されていてもよい環を形成し、
Ｌ’が、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり、
Ｘ１’、Ｘ３’、およびＸ４’が、各々独立して、共有結合、－ＣＲ’２－、－Ｏ－、および－ＮＲ’－から選択される二価の基であり、
Ｘ２’が、炭素原子または窒素原子であり、
Ｙ１’が、ＯまたはＳであり、
Ｒ９’およびＲ１０’が、各々独立して、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ９’およびＲ１０’が、環状連結され、Ｘ２’と一緒になって、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環か、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環か、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環を形成し、
各Ｒ１１’が、独立して、ＲＡ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり、
ｎ’が、０～４から選択される整数であり、
Ｒ１２が、水素、ＲＡ、または－ＣＮであり、
各Ｒ１３’が、独立して、水素、ハロゲン、ＲＡ、－ＣＮ、－ＯＲ’、または－ＮＲ’２である、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 以下の構造：
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 以下の構造：
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 以下の構造：
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 以下の構造：
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 以下の構造：
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 表１に示す化合物のいずれか１つから選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- アドレナリン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、またはアンタゴニストである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
- β１－アドレナリン受容体アゴニスト、β２－アドレナリン受容体アゴニスト、または非選択的β１／β２－アドレナリン受容体アゴニストである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
- β１－アドレナリン受容体アゴニストである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
- β２－アドレナリン受容体アゴニストである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
- 非選択的β１／β２－アドレナリンアゴニストである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
- 疾患を有する対象を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 前記疾患が、アドレナリン受容体に関連する疾患である、請求項１８に記載の方法。
- 前記疾患が、神経変性疾患である、請求項１８に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項１８に記載の方法。
- 前記疾患が、心筋梗塞、脳卒中、虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）、ハンチントン病、多発性硬化症、老人性認知症、皮質下認知症、動脈硬化性認知症、エイズ関連認知症、他の認知症、脳血管炎、てんかん、トゥーレット症候群、ウィルソン病、ピック病、脳炎、脳脊髄炎、髄膜炎、プリオン病、小脳失調症、小脳変性症、脊髄小脳変性症候群、フリードリッヒ失調症、毛細血管拡張性運動失調症、脊髄性ジスミオトロフィー、進行性核上性麻痺、ジストニア、筋痙縮、振戦、網膜色素変性症、線条体黒質変性症、ミトコンドリア脳筋症、および神経セロイドリポフスチン症から選択される、請求項１８に記載の方法。
- 前記化合物が、経口、経腸、局所、吸入、経粘膜、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、鼻腔内、硬膜外、脳内、脳室内、皮膚上、羊膜外、動脈内、関節内、心臓内、海綿体内、皮内、病巣内、眼内、骨髄内輸液、腹腔内、くも膜下腔内、子宮内、膣内、膀胱内、硝子体内、経皮、血管周囲、口腔内、膣内、舌下、または直腸経路を介して前記対象に投与される、請求項１８に記載の方法。
- 前記疾患が、ＭＣＩ（軽度認知機能障害）、ａＭＣＩ（健忘型軽度認知機能障害）、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症およびチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（パーキンソン病認知症）、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、アルツハイマー病（ＡＤ）、早期アルツハイマー病、およびダウン症候群（ＤＳ）からなる群より選択される１つ以上の神経変性疾患である、請求項１８に記載の方法。
- 前記疾患が、ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群；アルコール性認知症およびチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（パーキンソン病認知症）、およびＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）からなる群から選択される１つ以上の神経変性疾患である、請求項１８に記載の方法。いくつかの実施形態では、前記対象が、アルツハイマー病（ＡＤ）を有しない
- 前記対象が、ダウン症候群を有しない、請求項１８～２５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に投与することが、前記化合物とともに末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）をさらに含む、請求項１８～２６のいずれか一項に記載の方法。
- 末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、前記化合物の投与前に前記対象に投与される、請求項２７に記載の方法。
- 末梢作用β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）が、前記化合物の前記投与と同時に前記対象に投与される、請求項２７に記載の方法。
- β１アゴニスト、β２アゴニスト、または非選択的β１／β２アゴニストが、前記化合物に加えて前記患者に投与される、請求項１８～２６のいずれか一項に記載の方法。
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