RU2351596C2 - Производные n-[гетероарил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии - Google Patents

Производные n-[гетероарил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
RU2351596C2
RU2351596C2 RU2006116887/04A RU2006116887A RU2351596C2 RU 2351596 C2 RU2351596 C2 RU 2351596C2 RU 2006116887/04 A RU2006116887/04 A RU 2006116887/04A RU 2006116887 A RU2006116887 A RU 2006116887A RU 2351596 C2 RU2351596 C2 RU 2351596C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
trifluoromethyl
piperidin
chloro
benzamide
Prior art date
Application number
RU2006116887/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006116887A (ru
Inventor
Жиад ДАРГАЗАНЛИ (FR)
Жиад Даргазанли
Женевьев ЭСТЕНН-БУТУ (FR)
Женевьев Эстенн-Буту
Флоранс МЕДЕСКО (FR)
Флоранс Медеско
Мария-Кармен РЕНОН (FR)
Мария-Кармен РЕНОН
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of RU2006116887A publication Critical patent/RU2006116887A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2351596C2 publication Critical patent/RU2351596C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I): ! ! в которой: R1 представляет собой либо прямой или разветвленный (С1-С7)алкил, либо (С2-С4)алкенил; R2 представляет собой пиридинил, тиенил, тиазолил; R3 представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из атомов галогена и следующих групп: трифторметил, прямой или разветвленный (С1-С6)алкил; в форме свободного основания или аддитивной соли с кислотой. ! Изобретение также относится к лекарственному средству, к фармацевтической композиции, а также к применению. ! Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в отношении специфических ингибиторов переносчиков глицина glyt 1 и/или glyt 2. 5 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Соединения согласно изобретению соответствуют общей формуле (I):
Figure 00000001
в которой:
R1 представляет собой либо атом водорода, либо прямую или разветвленную группу (С1-С7)алкил, возможно замещенную одним или несколькими атомами фтора, либо группу (С3-С7)циклоалкил, либо группу (С3-С7)циклоалкил(С1-С3)алкил, либо группу фенил(С1-С3)алкил, возможно замещенную одной или двумя метоксигруппами, либо группу (С2-С4)алкенил, либо группу (С2-С4)алкинил;
R2 представляет собой группу пиридинил, фуранил, тиенил, тиазолил или оксазолил, возможно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена и групп: трифторметил, прямой или разветвленный (С1-С6)алкил и (С1-С6)алкоксил;
R3 представляет собой либо атом водорода, либо один или несколько заместителей, выбранных из атомов галогена и групп: трифторметил, прямой или разветвленный (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С1-С6)алкоксил, фенил, циано, ацетил, бензоил, (С1-С6)тиоалкил, (С1-С6)алкилсульфонил, карбоксил или (С1-С6)алкоксикарбонил, либо группу общей формулы NR4R5 или SO2NR4R5 или CONR4R5, в которых R4 и R5 обозначают каждый, независимо друг от друга, атом водорода или прямой или разветвленный (С1-С6)алкил или (С3-С7)циклоалкил, или R4 и R5 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, цикл пирролидина, пиперидина или морфолина.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько ассиметричных атомов углерода. В этой связи они могут находиться в форме энантиомеров или трео- или эритро-диастереоизомеров. Указанные энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.
Эти соли преимущественно получают при взаимодействии с фармацевтически приемлемыми кислотами, однако соли других кислот, пригодные, например, для очистки и выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать также в форме гидратов или сольватов, а именно в форме ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.
Соединения согласно изобретению обладают конкретной активностью, заключающейся в специфическом ингибировании переносчиков глицина glyt 1 и/или glyt 2.
Соединения формулы (I) конфигурации трео или эритро, в которых R1 отличен от атома водорода, могут быть получены по способу, иллюстрированному схемой 1, приведенной ниже
Схема 1
Figure 00000002
Осуществляют реакцию сочетания между диамином общей формулы (II), в которой R1 и R2 определены выше (где R1 отличен от атома водорода), и активированной кислотой или хлорангидридом кислоты общей формулы (III), в которой Y обозначает активированную группу ОН или атом хлора, и R3 определен выше, с использованием методов, известных специалисту.
Диамин общей формулы (II) может быть получен способом, иллюстрированным нижеприведенной схемой 2
Схема 2
Figure 00000003
Подвергают взаимодействию амид Вейнреба формулы (IV), в которой Вос обозначает группу 1,1-диметилэтоксикарбонил, с литийсодержащим гетероциклическим соединением общей формулы (V), в которой R2 определен выше, в эфирном растворителе, таком как диэтиловый эфир, при температуре в интервале от -90° до -30°С; получают кетон общей формулы (VI), который восстанавливают до спирта конфигурации трео общей формулы (VII) с помощью восстановителя, такого как K-Selectride® или L-Selectride® (три-втор-бутилборгидрид калия или лития), в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в интервале от -78°С до температуры окружающей среды. Затем карбамат общей формулы (VII) может быть восстановлен до N-метиламиноспирта конфигурации трео общей формулы (VIII) при действии смешанным гидридом, таким как двойной гидрид алюминия и лития, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в интервале температур от температуры окружающей среды до температуры кипения с обратным холодильником. Затем превращают в две стадии трео-спирт общей формулы (VIII) в промежуточный диамин общей формулы (II), в которой R1 обозначает метильную группу, в форме трео или в форме смеси эритро-трео в зависимости от природы гетероциклического соединения, следующим образом: сначала превращают спиртовую группу в нуклеофобную группу, например метансульфонатную, при действии метилсульфонилхлорида, в хлорсодержащем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре от 0°С до температуры окружающей среды, затем нуклеофобную группу подвергают взаимодействию с жидким аммиаком при -50°С в спирте, таком как этанол, в закрытой среде, такой как автоклав, при температуре от -50°С до температуры окружающей среды. Можно также снять защитную группу с карбамата общей формулы (VII) с помощью сильного основания, такого как водный раствор едкого калия, в спирте, таком как метанол, для получения трео-аминоспирта общей формулы (IX), а затем осуществить N-алкилирование с помощью галогенпроизводного формулы R1Z, в которой R1 определен выше, но при условии, что он не является водородом, и Z является атомом водорода, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температуре от температуры окружающей среды до 100°С. Полученный таким образом спирт общей формулы (X) обрабатывают затем так, как описано выше в отношении спирта общей формулы (VIII).
Соединения общей формулы (I), в которой R1 обозначает атом водорода, могут быть получены исходя из соединения общей формулы (I), в которой R1 представляет собой:
- либо фенилметильную группу, возможно замещенную, путем снятия защитной группы с атома азота пиперидинового кольца, например, с помощью окисляющего агента или кислоты Льюиса, такой как трибромид бора, или путем гидрогенолиза,
- либо алкенильную группу, предпочтительно аллильную, путем снятия защитной группы с атома азота пиперидинового кольца, например, комплексом палладия 0,
и получают соединение общей формулы (I), в которой R1 обозначает атом водорода.
Кроме того, хиральные соединения общей формулы (I), соответствующие энантиомерам (1R,2R)-(1S,2S)-(1S,2R) и (1R,2S) различных эритро/трео диастереоизомеров, могут быть получены путем разделения рацемических соединений методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на хиральной колонке или путем расщепления рацемического амина общей формулы (II) с использованием хиральной кислоты, такой как винная кислота, камфорсульфоновая кислота, дибензоилвинная кислота, N-ацетиллейциновая кислота, путем фракционной и предпочтительной перекристаллизации диастереоизомерной соли из растворителя спиртового типа либо путем энантиоселективного синтеза согласно схеме 2 с использованием хирального амида Вейнреба общей формулы (IV).
Рацемический или хиральный амид Вейнреба формулы (IV) может быть получен согласно аналогично методу, описанному в Eur. J. Med. Chem., 35, (2000), 979-988 и в J. Med. Chem., 41, (1998), 591-601. Литийсодержащие гетероциклы общей формулы (V) могут быть получены согласно методам, известным специалисту и аналогично методам, описанным в J.O.C., 62, (1997), 5484-5496 и Tetrahedron Letters, 35, (1994), 3673-3674.
Галогенпроизводные соединения формулы R1Z являются коммерчески доступными продуктами.
Некоторые кислоты или хлорангидриды кислот общей формулы (III) являются коммерчески доступными продуктами или, если они являются новыми соединениями, могут быть получены аналогично методам, которые описаны в патентах ЕР-0556672, US-3801636 и в J.Chem. Soc., (1927), 25, Chem. Pharm. Bull., (1992), 1789-1792, Aust. J. Chem., (1984), 1938-1950, J.O.C., (1980), 527.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение некоторых соединений согласно изобретению. Элементные микроанализы, ИК-спектры и ВЭЖХ на хиральной колонке подтверждают структуру и энантиометрическую чистоту полученных соединений.
Номера, указанные в скобках в названиях примеров, соответствуют номерам первой колонки таблицы, приведенной ниже.
В названиях соединений тире “-“ входит в состав слова, а тире “_” используется только для переноса в конце строки; его следует удалить, если перенос отсутствует, и не заменять ни обычным тире, ни пропуском.
ПРИМЕР 1. (СОЕДИНЕНИЕ № 2)
Гидрохлорид 2-хлор-N-[(1-метилпиперидин-2-ил)-3-тиенилметил]-3-трифторметилбензамида 1:1.
1.1. 1,1-диметилэтил-2-(3-тиенилкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
В колбу емкостью 100 мл вводят в атмосфере аргона 1,8 г (10,8 ммоль) 3-бромтиофена, растворенного в 20 мл безводного диэтилового эфира, и охлаждают среду до -40°С. Затем медленно добавляют 4,8 мл (12 ммоль) 2,5М раствора бутиллития в циклогексане и оставляют смесь при этой температуре на 2 часа.
С помощью переносной иглы вводят литиевое гетероциклическое соединение в раствор 1,5 г (5,5 ммоль) 1,1-диметилэтил-2-(N-метокси-N-метилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата в 50 мл безводного диэтилового эфира, охлажденный до температуры -20°С, и оставляют смесь при перемешивании в течение 2 часов до достижения температуры окружающей среды.
После гидролиза насыщенным водным раствором хлорида аммония отделяют водную фазу и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и очищают остаток путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетата с циклогексаном.
Получают 1,2 г соединения в виде бесцветного масла, которое используется как таковое на следующей стадии.
1.2. 1,1-диметилэтил-трео-[гидрокси(3-тиенил)метил]пиперидин-1-карбоксилат
В колбу емкостью 250 мл вводят в атмосфере аргона 1,2 г (4 ммоль) 1,1-диметилэтил-2-(3-тиенилкарбонил)-пиперидин-1-карбоксилата в 40 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждают раствор до -78°С, прикапывают 12 мл (12 ммоль) 1М раствора L-Selectride® (три-втор-бутилборгидрид лития) в тетрагидрофуране и перемешивают смесь при -78°С в течение 5 часов.
Медленно гидролизуют на холоду с помощью 7 мл воды и 7 мл 35%-ного водного раствора перекиси водорода и оставляют смесь при перемешивании на 2 часа до достижения температуры окружающей среды.
Разбавляют смесь водой и этилацетатом, разделяют фазы и экстрагируют водную фазу этилацетатом. После промывки объединенных органических фаз, сушки над сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетата с циклогексаном. Получают 1 г продукта в виде бесцветного масла, которое используют как таковое на следующей стадии.
1.3. трео-(1-метилпиперидин-2-ил)-(3-тиенил)метанол
В двухгорлую колбу емкостью 50 мл вводят в атмосфере азота 0,63 г (16,6 ммоль) двойного гидрида алюминия и лития в 10 мл безводного тетрагидрофурана, кипятят смесь с обратным холодильником, добавляют 1 г (3,3 ммоль) раствора 1,1-диметилэтил-трео-[гидрокси(3-тиенил)метил]-пиперидин-1-карбоксилата в 35 мл тетрагидрофурана и выдерживают смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов.
Смесь охлаждают, медленно гидролизуют 0,1М раствором двойного тартрата калия и натрия и оставляют смесь при перемешивании в течение ночи. Фильтруют и промывают осадок тетрагидрофураном, затем концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Получают 0,6 г маслянистого бесцветного продукта.
1.4. (1-метилпиперидин-2-ил)-(3-тиенил)метанамин
В колбу емкостью 50 мл вводят в атмосфере азота 0,6 г (2,8 ммоль) трео-(1-метилпиперидин-2-ил)-(3-тиенил)метанола и 0,4 мл (2,8 ммоль) триэтиламина в 10 мл безводного дихлорметана, охлаждают среду до 0°С, добавляют 0,22 мл (2,8 ммоль) метансульфонилхлорида, оставляют смесь на 1 час для постепенного доведения ее до температуры окружающей среды и концентрируют смесь при пониженном давлении. В автоклав, снабженный магнитной мешалкой и охлажденный до -50°С, вводят жидкий аммиак, добавляют раствор сырого, только что приготовленного метансульфоната в 30 мл абсолютного этанола, закрывают автоклав и поддерживают перемешивание в течение 48 часов. Выливают смесь в колбу, концентрируют досуха, разбавляют остаток водой и дихлорметаном, разделяют фазы и экстрагируют водную фазу дихлорметаном. После промывки объединенных органических фаз, сушки над сульфатом натрия, фильтрации и испарения растворителей выделяют 0,5 г амина в виде маслянистого соединения, которое используют как таковое на следующей стадии.
1.5. Гидрохлорид 2-хлор-N-[(1-метилпиперидин-2-ил)-(3-тиенил)метил]-3-трифторметилбензамида 1:1
В колбу емкостью 50 мл вводят при 0°С 0,25 г (1,17 ммоль) (1-метилпиперидин-2-ил)-(3-тиенил)метанамина и 0,26 мл (1,4 ммоль) триэтиламина, растворенного в 20 мл дихлорметана. Затем добавляют раствор 0,34 г (1,4 ммоль) хлорангидрида 2-хлор-3-трифторметилбензойной кислоты в 10 мл дихлорметана и оставляют смесь при перемешивании на 2 часа для достижения температуры окружающей среды.
Смесь обрабатывают водой, экстрагируют несколько раз дихлорметаном. После промывки органических фаз водой, затем 1N водным раствором едкого натра, сушки над сульфатом магния, фильтрации и испарения растворителя под уменьшенным давлением остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана с метанолом. Получают 0,23 г маслянистого продукта, которое выделяют в форме гидрохлорида из 0,1N раствора хлористоводородной кислоты в пропан-2-оле.
В заключение выделяют 0,11 г гидрохлорида в виде твердого продукта белого цвета, состоящего из смеси диастереоизомеров трео/эритро с соотношением 83/17.
Температура плавления 124-126°С
ПРИМЕР 2 (СОЕДИНЕНИЕ №6)
Гидрохлорид трео-2-хлор-3-метил-N-[(1-аллилпиперидин-2-ил)-3-пиридинилметил]бензамида 1:1
2.1. 1,1-диметилэтил-2-(3-пиридинилкарбонил)пиперидин-1-карбоксилат
В колбу емкостью 500 мл вводят в атмосфере аргона 14,5 г (91,8 ммоль) 3-бромпиридина, растворенного в 100 мл безводного диэтилового эфира, и охлаждают среду до -78°С. Затем медленно добавляют 40,4 мл (100,9 ммоль) 2,5М раствора бутиллития в циклогексане и оставляют смесь при этой температуре на 0,5 часа.
Добавляют раствор 10 г (36,7 ммоль) 1,1-диметилэтил-2-(N-метокси-N-метилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата в 50 мл безводного диэтилового эфира, охлажденного до -78°С, и оставляют смесь на 2 часа при перемешивании до достижения температуры окружающей среды.
После гидролиза насыщенным водным раствором хлорида аммония отделяют водную фазу и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и очищают остаток путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетата с циклогенксаном.
Получают 5,5 г соединения в виде бесцветного масла, которое используется как таковое на следующей стадии.
2.2. 1,1-диметилэтил-трео-[гидрокси(3-пиридинил)метил]пиперидин-1-карбоксилат
В колбу емкостью 500 мл вводят в атмосфере аргона 5,4 г (18,6 ммоль) 1,1-диметилэтил-2-(3-пиридинилкарбонил)-пиперидин-1-карбоксилата в 220 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждают раствор до -78°С, прикапывают 55,8 мл (55,8 ммоль) 1М раствора L-Selectride® (три-втор-бутилборгидрид лития) в тетрагидрофуране и перемешивают смесь при -78°С в течение 3 часов.
Смесь медленно гидролизуют на холоду с помощью 67 мл воды и 67 мл 35%-ного водного раствора перекиси водорода и оставляют смесь при перемешивании на 2 часа до достижения температуры окружающей среды.
Разбавляют водой и этилацетатом, разделяют фазы и экстрагируют водную фазу этилацетатом. После промывки объединенных органических фаз, сушки над сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетата с циклогексаном. Получают 4,13 г продукта в виде бесцветного масла, которое используют как таковое на следующей стадии.
2.3. трео-3-пиридинил-(2-пиперидин-2-ил)метанол
В колбу емкостью 50 мл вводят раствор 0,5 г (1,71 ммоль) 1,1-диметилэтил-трео-[гидрокси(3-пиридинил)метил]пиперидин-1-карбоксилата в 6 мл этанола, добавляют водный раствор гидроокиси калия, приготовленный из 0,5 г гидроокиси калия в виде таблеток и 3 мл воды, и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 2 часов.
Смесь охлаждают, испаряют растворитель при пониженном давлении, добавляют воду и экстрагируют смесь несколько раз дихлорметаном.
После промывки объединенных органических фаз, сушки над сульфатом магния, фильтрации и выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 0,3 г твердого продукта белого цвета, которое используют как таковое на следующей стадии.
2.4. трео-1-аллилпиперидин-2-ил(3-пиридинил)метанол
В колбу емкостью 50 мл, снабженную магнитной мешалкой и системой циркуляции аргона, вводят 0,3 г (1,56 ммоль) трео-3-пиридинил-(2-пиперидин-2-ил)метанола и 10 мл ацетонитрила. В полученную суспензию вводят 0,32 г карбоната калия и 0,17 мл (1,2 экв.) аллилбромида. Суспензию перемешивают при 25°С в течение 6 часов. Добавляют 10 мл воды и 10 мл этилацетата, декантируют и экстрагируют водную фазу три раза при помощи 10 мл этилацетата, промывают объединенные органические фазы при помощи 50 мл воды, затем 500 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворители при пониженном давлении. Получают 0,22 г масла желтого цвета, которое очищают хроматографией на силикагеле (колонка с 120 г наполнителя и градиентом элюирования от 2% до 10% метанола в дихлорметане в течение 30 минут). Выделяют 0,10 г продукта в виде масла желтого цвета.
2.5. трео-(1-аллилпиперидин-2-ил)-(3-пиридинил)метиламин
В колбу емкостью 50 мл вводят в атмосфере азота 0,71 г (3,05 ммоль) трео-(1-аллилпиперидин-2-ил)-(3-пиридинил)метанола и 0,43 мл (3,05 ммоль) триэтиламина в 15 мл безводного дихлорметана, охлаждают среду до 0°С, добавляют 0,23 мл (3,05 ммоль) метансульфонилхлорида, оставляют смесь на 1 час для постепенного доведения ее до температуры окружающей среды и концентрируют смесь при пониженном давлении. В автоклав, снабженный магнитной мешалкой и охлажденный до -50°С, вводят жидкий аммиак, добавляют раствор сырого, только что приготовленного метансульфоната в 30 мл абсолютного этанола, закрывают автоклав и поддерживают перемешивание в течение 48 часов. Выливают смесь в колбу, концентрируют досуха, разбавляют остаток водой и дихлорметаном, разделяют фазы и экстрагируют водную фазу дихлорметаном. После промывки объединенных органических фаз, сушки над сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания выделяют 0,57 г амина в виде маслянистого соединения, которое используют как таковое на следующей стадии.
2.6. Гидрохлорид трео-2-хлор-3-метил-N-[(1-аллилпиперидин-2-ил)-(3-пиридинил)метил]бензамида 1:1
В колбу емкостью 50 мл последовательно вводят в 10 мл дихлорметана 0,22 г (1,28 ммоль) 2,3-дихлорбензойной кислоты, 0,25 г (1,29 ммоль) гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида и 0,17 г (1,29 ммоль) гидроксибензотриазола и перемешивают смесь в течение 1 часа при температуре окружающей среды.
Добавляют 0,3 г (1,29 ммоль) трео-(1-аллилпиперидин-2-ил)-(3-пиридинил)метиламина, растворенного в 4 мл дихлорметана, и продолжают перемешивание в течение 15 часов.
Смесь обрабатывают водой, экстрагируют несколько раз дихлорметаном. После промывки органических фаз водой, затем 1N водным раствором едкого натра, сушки над сульфатом магния, фильтрации и испарения растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана с метанолом. Получают 0,15 г маслянистого продукта, которое выделяют в виде гидрохлорида из 0,1N раствора хлористоводородной кислоты в пропан-2-оле.
В заключение выделяют 0,10 г гидрохлорида в виде твердого продукта белого цвета.
Температура плавления 149-151°С.
Нижеследующая таблица иллюстрирует химическую структуру и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению.
В колонке “Соль“ знак “-” обозначает соединение в форме основания, а “HCl” обозначает гидрохлорид.
Figure 00000004
№ R1 R2 R3 Соль Т.пл. (°С) Стереохимия
1 CH3
Figure 00000005
 2-Cl, 3-CF3 HCl 131-133 трео/эритро 0/100
2 CH3
Figure 00000006
 2-Cl, 3-CF3 HCl 124-126 трео/эритро 83/17
3 CH3
Figure 00000007
 2-CH3, 3-CF3 HCl 139-141 трео/эритро 62/38
4 CH3
Figure 00000008
 2-CH3, 3-CF3 HCl 166-168 трео/эритро 7/93
5 CH3
Figure 00000009
 2-Cl, 3-CF3 HCl 168-170 трео/эритро 0/100
6 CH2-CH=CH2
Figure 00000010
 2-Cl, 3-CH3 HCl 149-151 трео/эритро 100/0
7 CH2-CH=CH2
Figure 00000011
 2-Cl, 3-CF3 HCl 144-146 трео/эритро 100/0
Соединения согласно изобретению были подвергнуты серии фармакологических испытаний, которые показали себя интересными как вещества, обладающие терапевтической активностью.
Изучение переноса глицина в клетках SK-N-MC, экспрессирующих нативный переносчик glyt 1 человека
Захват [14С]глицина изучался на клетках SK-N-MC (нейро-эпителиальные клетки человека), экспрессирующих нативный переносчик glyt 1 человека, путем измерения включенной радиоактивности в присутствии или в отсутствие исследуемого соединения. Клетки культивировали в монослое в течение 48 часов на планшетках, предварительно обработанных фибронектином в концентрации 0,02%. В день эксперимента культуральную среду удаляли и клетки промывали буфером Krebs-HEPES (4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая кислота) с рН 7,4. По истечении 10-минутной предварительной инкубации при 37°С в присутствии либо буфера (контрольная партия), либо исследуемого соединения при различных концентрациях или в присутствии 10 mM глицина (определение неспецифического захвата) добавляли 10 мкМ [14C]глицина (специфическая активность 112 mCi/ммоль). Инкубацию продолжали в течение 10 минут при 37°С, реакцию останавливали путем 2 промывок буфером Krebs-HEPES с рН 7,4. Количество включенной метки измеряли после добавления 100 мкл сцинтилляционной жидкости и перемешивания в течение 1 часа. Подсчет производился на счетчике Microbeta Tri-luxTM. Эффективность соединения определялась по значению CI50, означающему концентрацию соединения, при которой снижается на 50% специфический захват глицина, выражаемый разностью между уровнем радиоактивности, включенной в контрольную партию и в партию, которая содержала глицин в количестве 10 мМ.
В соответствии с тестом наиболее активные соединения согласно изобретению имели значение CI50 около 0,001 при концентрации 1 мкМ.
Изучение переноса глицина в гомогенате клеток спинного мозга мыши
Захват [14C]глицина переносчиком glyt 2 изучался в гомогенате клеток спинного мозга мыши путем измерения включенной радиоактивности в присутствии или в отсутствие исследуемого соединения.
После умерщвления животных (самцы мышей породы OF1 Iffa Crédo весом 20-25 г в день эксперимента) быстро извлекали спинной мозг у каждого животного, взвешивали и помещали на лед. Образцы гомогенизировали в буфере Krebs-HEPES (4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая кислота) с рН 7,4 из расчета 25 мл/г ткани.
Предварительно инкубировали 50 мкл гомогената в течение 10 минут при 25°С в присутствии буфера Krebs-HEPES с рН 7,4 и исследуемого соединения при различных концентрациях или в присутствии 10 мМ глицина для определения неспецифического захвата. Затем добавляли [14C]глицин (специфическая активность = 112 mCi/ммоль) в течение 10 минут при 25°С до конечной концентрации 10 мкМ. Реакцию останавливали фильтрованием в вакууме и определяли радиоактивность путем сцинтилляции твердой пробы на счетчике Microbeta Tri-luxTM.
Эффективность соединения определялась по значению CI50, означающему концентрацию соединения, при которой снижается на 50% специфический захват глицина, выраженный разностью в уровнях радиоактивности, включенной в контрольную партию и в партию, которая получала глицин в количестве 10 мМ.
В соответствии с тестом наиболее активные соединения согласно изобретению имели значение CI50 ниже 1 мкМ.
Как следует из изложенного, соединения согласно изобретению являются специфическими ингибиторами переносчиков глицина glyt 1 и/или glyt 2.
Следовательно, соединения согласно изобретению могут быть использованы для получения лекарственных средств, в частности ингибиторов переносчиков глицина glyt1 и/или glyt2.
Таким образом, согласно одному из аспектов изобретение относится к лекарственным средствам, которые содержат соединение формулы (I) или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или же гидрат или сольват соединения формулы (I).
Соединения согласно изобретению могут быть использованы, в частности для лечения нарушений, связанных с деменцией, психозов, в частности, шизофрении (дефицитная (негативная) и продуктивная форма), и острых или хронических экстрапирамидальных симптомов, вызванных нейролептическими средствами, для лечения различных форм страха, приступов паники, фобий, компульсивных навязчивых состояний, для лечения различных форм депрессии, включая психотическую депрессию, для лечения нарушений, обусловленных злоупотреблением алкоголя или прекращением принятия алкоголя, нарушений сексуального поведения, нарушений приема пищи и для лечения мигрени.
Они могут также использоваться для лечения болезненных мышечных контрактур в ревматологии и при острой спинальной патологии, для лечения спастических контрактур мозгового и спинномозгового происхождения, для симптоматического лечения острых и подострых болей легкой и умеренной интенсивности, для лечения интенсивных и/или хронических болей, нейрогенных и непрекращающихся болей, для лечения болезни Паркинсона и симптомов болезни Паркинсона нейродегенеративного происхождения или вызванных нейролептиками, для лечения первичных и вторичных генерализованных эпилепсий, очаговых эпилепсий с простой или сложной симптоматикой, смешанных форм и других эпилептических синдромов в сочетании с другим антиэпилептическим лечением, или в монотерапии, для лечения апное во сне и в качестве нейропротектора.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эффективную дозу, по меньшей мере, одного соединения согласно изобретению, в форме фармацевтически приемлемого основания или соли или сольвата, в смеси, при необходимости, с одним или несколькими подходящими эксципиентами.
Указанные эксципиенты выбирают в зависимости от фармацевтической формы или желаемого метода введения.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть таким образом предназначены для перорального приема, для введения под язык, для подкожного, внутримышечного, внутривенного введения, для топического нанесения, для внутритрахеального, назального, трансдермального, ректального, внутриглазного введения.
Разовыми вводимыми формами могут быть, например, таблетки, желатиновые капсулы, гранулы, порошки, растворы или суспензии для приема через рот или путем инъекций, чрескожные наклейки (пластыри), свечи. Для топического нанесения можно предусмотреть помады, лосьоны и глазные капли.
В качестве примера разовая вводимая форма соединения согласно изобретению, представленная в виде таблетки, может включать следующие компоненты:
Соединение согласно изобретению 50,0 мг
Манит 223,75 мг
Кроскарамеллоза натрия 6,0 мг
Кукурузный крахмал 15,0 мг
Гидроксипропил-метилцеллюлоза 2,25 мг
Стеарат магния 3,0 мг
Указанные разовые формы составлены таким образом, чтобы ежедневная доза введения составила от 0,01 до 20 мг активного начала на 1 кг веса пациента в зависимости от галеновой формы.
Однако возможны особые случаи, когда требуется более высокая или более низкая доза; такие дозы входят в объем данного изобретения. В соответствии с существующей практикой подходящая доза для каждого пациента устанавливается врачом с учетом способа введения лекарства, веса пациента и ответа пациента.
Настоящее изобретение в соответствии с другим его аспектом относится к способу лечения патологий, указанных выше, включающему введение пациенту эффективного количества соединения согласно изобретению или одной из его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата или сольвата.

Claims (6)

1. Соединение общей формулы (I):
Figure 00000012

в которой:
R1 представляет собой либо прямой или разветвленный (С1-С7)алкил, либо (С2-С4)алкенил;
R2 представляет собой пиридинил, тиенил, тиазолил;
R3 представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из атомов галогена и следующих групп: трифторметил, прямой или разветвленный (С1-С6)алкил; в форме свободного основания или аддитивной соли с кислотой.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно выбрано из следующих соединений:
N-[(1-Аллил-пиперидин-2-ил)-пиридин-3-ил-метил]-2-хлор-3-трифторметил-бензамид;
2-Хлор-N-[(1-метил-пиперидин-2-ил)-тиофен-3-ил-метил]-3-трифторметил-бензамид;
2-Метил-N-[(1-метил-пиперидин-2-ил)-тиофен-3-ил-метил]-3-трифторметил-бензамид;
N-[(1-Аллил-пиперидин-2-ил)-пиридин-3-ил-метил]-2-хлор-3-метил-бензамид;
2-Метил-N-[(1-метил-пиперидин-2-ил)-тиофен-2-ил-метил]-3-трифторметил-бензамид;
2-Хлор-N-[(1-метил-пиперидин-2-ил)-тиофен-2-ил-метил]-3-трифторметил-бензамид;
2-Хлор-N-(пиперидин-2-ил-пиридин-3-ил-метил)-3-трифторметил-бензамид;
2-Хлор-N[циклогексил-(1-метил-пиперидин-2-ил)-метил]-3-трифторметил-бензамид;
Метиловый эфир (2-хлор-3-трифторметил-бензоиламино)-пиперидин-2-ил-уксусной кислоты;
2-Хлор-N-[циклогексил-(1-метил-пиперидин-2-ил)-метил]-3-трифторметил-бензамид;
Метиловый эфир (2-хлор-3-трифторметил-бензоиламино)-пиперидин-2-ил-уксусной кислоты.
3. Лекарственное средство, которое обладает активностью в отношении специфических ингибиторов переносчиков глицина glyt 1 и/или glyt 2, отличающееся тем, что оно содержит соединение по п.1 или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
4. Фармацевтическая композиция, которая обладает активностью в отношении специфических ингибиторов переносчиков глицина glyt 1 и/или glyt 2, отличающаяся тем, что она содержит соединение согласно изобретению по п.1 или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, а также фармацевтически приемлемый эксципиент.
5. Применение соединения формулы (I) по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения поведенческих нарушений, связанных с деменцией, психозов, различных форм страха, приступов паники, фобий, компульсивных навязчивых состояний, различных форм депрессии, нарушений, обусловленных злоупотреблением алкоголя или прекращением принятия алкоголя, нарушений сексуального поведения, нарушений приема пищи и для лечения мигрени.
6. Применение соединений формулы (I) по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения контрактур, боли, болезни Паркинсона и симптомов болезни Паркинсона, эпилепсий, смешанных форм и других эпилептических синдромов в сочетании с другим антиэпилептическим лечением, или при монотерапии, для лечения апное во сне и в качестве нейропротектора.
RU2006116887/04A 2003-10-17 2004-10-15 Производные n-[гетероарил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии RU2351596C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0312142 2003-10-17
FR0312142A FR2861073B1 (fr) 2003-10-17 2003-10-17 Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006116887A RU2006116887A (ru) 2007-11-27
RU2351596C2 true RU2351596C2 (ru) 2009-04-10

Family

ID=34385235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006116887/04A RU2351596C2 (ru) 2003-10-17 2004-10-15 Производные n-[гетероарил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7335670B2 (ru)
EP (1) EP1680418B1 (ru)
JP (1) JP4696069B2 (ru)
KR (1) KR20060087598A (ru)
CN (1) CN100430394C (ru)
AT (1) ATE361923T1 (ru)
AU (1) AU2004281215B2 (ru)
BR (1) BRPI0415452A (ru)
CA (1) CA2542370A1 (ru)
CY (1) CY1106786T1 (ru)
DE (1) DE602004006431T2 (ru)
DK (1) DK1680418T3 (ru)
ES (1) ES2287782T3 (ru)
FR (1) FR2861073B1 (ru)
HK (1) HK1098456A1 (ru)
HR (1) HRP20070327T3 (ru)
IL (1) IL174941A (ru)
MA (1) MA28097A1 (ru)
ME (1) MEP22008A (ru)
NO (1) NO20062151L (ru)
NZ (1) NZ547165A (ru)
PL (1) PL1680418T3 (ru)
PT (1) PT1680418E (ru)
RS (1) RS20060316A (ru)
RU (1) RU2351596C2 (ru)
WO (1) WO2005037781A2 (ru)
ZA (1) ZA200603941B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2536688C2 (ru) * 2010-04-23 2014-12-27 Донг-А Фарм.Ко., Лтд. Новые бензамидные производные

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2842804B1 (fr) 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861071B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl) methyl]benzamide, leur prepartation et leur application en therapeutique
FR2861074B1 (fr) * 2003-10-17 2006-04-07 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4762250B2 (ja) 2004-12-09 2011-08-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー フェニル−ピペラジンメタノン誘導体
PE20061156A1 (es) 2004-12-23 2006-12-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzamida como agentes inhibidores del transportador de glicina
GB0428233D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Compounds
US20100216837A1 (en) * 2004-12-23 2010-08-26 Glaxo Group Limited Glycine transport inhibitors
CA2609969C (en) * 2005-06-06 2015-10-27 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexanesulfonyl derivatives as glyt1 inhibitors to treat schizophrenia
FR2906251B1 (fr) * 2006-09-22 2008-11-07 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique
SI1961735T1 (sl) * 2007-02-22 2010-01-29 Indena Spa Postopek za pripravo acetatne soli (2r,3s)-3-fenilizoserin-metilestra
JP5619609B2 (ja) 2007-08-22 2014-11-05 アボット ゲーエムベーハーウント カンパニー カーゲー ４−ベンジルアミノキノリン類、これらを含む医薬組成物およびこれらの使用
WO2009121872A2 (en) 2008-04-01 2009-10-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075182A1 (es) * 2009-01-28 2011-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos 2-aza-biciclo (2.2.2) octano y sus usos
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP5618047B2 (ja) * 2010-01-29 2014-11-05 国立大学法人千葉大学 ポジトロン断層撮影法およびポジトロン放出化合物
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2014521682A (ja) 2011-08-05 2014-08-28 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン、アミノチオクロマンおよびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、ならびに治療におけるこれらの使用
WO2013072520A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP2784065B1 (en) * 2011-11-22 2016-10-05 Beijing Medisan Technology Co. Ltd. Glycine reuptake inhibitor and use thereof
JP6145109B2 (ja) * 2011-11-29 2017-07-05 ビボゾン インコーポレイテッド 新規のベンズアミド誘導体、及びこの用途
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP3057960B1 (en) 2013-10-17 2019-02-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2015055771A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN108218846A (zh) * 2016-12-22 2018-06-29 四川海思科制药有限公司 噻吩衍生物的新固态形式及其制备方法和用途
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201903832D0 (en) * 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
WO2020256456A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-24 Vivozon Inc. Method of preventing or treating postoperative pain
CN114478360B (zh) * 2022-02-10 2023-08-15 江苏海洋大学 一种苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5254569A (en) * 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
JP3026845B2 (ja) * 1991-02-20 2000-03-27 日清製粉株式会社 ピペリジン誘導体
EP1296950A2 (en) * 2000-04-20 2003-04-02 NPS Allelix Corp. Aminopiperidines for use as glyt-1 inhibitors
FR2838739B1 (fr) * 2002-04-19 2004-05-28 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl)benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2842804B1 (fr) * 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2536688C2 (ru) * 2010-04-23 2014-12-27 Донг-А Фарм.Ко., Лтд. Новые бензамидные производные

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007508359A (ja) 2007-04-05
EP1680418A2 (fr) 2006-07-19
KR20060087598A (ko) 2006-08-02
CN1882581A (zh) 2006-12-20
NZ547165A (en) 2010-01-29
HK1098456A1 (en) 2007-07-20
MA28097A1 (fr) 2006-08-01
CA2542370A1 (fr) 2005-04-28
DK1680418T3 (da) 2007-09-10
AU2004281215B2 (en) 2010-09-30
PT1680418E (pt) 2007-08-10
RS20060316A (en) 2008-11-28
ZA200603941B (en) 2007-11-28
EP1680418B1 (fr) 2007-05-09
ATE361923T1 (de) 2007-06-15
US7335670B2 (en) 2008-02-26
CN100430394C (zh) 2008-11-05
WO2005037781A2 (fr) 2005-04-28
DE602004006431D1 (de) 2007-06-21
RU2006116887A (ru) 2007-11-27
IL174941A0 (en) 2006-08-20
DE602004006431T2 (de) 2008-01-10
PL1680418T3 (pl) 2008-01-31
HRP20070327T3 (en) 2007-09-30
FR2861073B1 (fr) 2006-01-06
JP4696069B2 (ja) 2011-06-08
CY1106786T1 (el) 2012-05-23
AU2004281215A1 (en) 2005-04-28
ES2287782T3 (es) 2007-12-16
IL174941A (en) 2011-12-29
US20060223886A1 (en) 2006-10-05
MEP22008A (en) 2010-06-10
BRPI0415452A (pt) 2006-12-19
NO20062151L (no) 2006-05-12
WO2005037781A3 (fr) 2005-07-14
FR2861073A1 (fr) 2005-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2351596C2 (ru) Производные n-[гетероарил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии
RU2351588C2 (ru) Производные n-фенил(пиперидин-2-ил)метил-бензамида и их применение в терапии
RU2351589C2 (ru) Производные n-[фенил(алкилпиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
TW202332674A (zh) Tlr7/8拮抗劑及其用途
KR101288698B1 (ko) Ｎ-(헤테로아릴)-１ｈ-인돌-2-카르복스아미드 유도체 및바닐로이드 ｔｒｐｖ１ 수용체 리간드로서의 그의 용도
CA2993918A1 (en) 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same
JP6507267B2 (ja) 選択的ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としてのヘテロ環状アルキル誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物
CA2781858C (en) Modulators of tnf-.alpha. signaling
JP2017520538A (ja) 新規キノリン誘導体及び神経変性疾患におけるそれらの使用
JP2023513373A (ja) Ｐ２ｘ３修飾薬
JP2024501641A (ja) 置換大環状化合物及び関連する治療方法
JP2023516102A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、およびそれを含む医薬組成物
EA015974B1 (ru) Производные пирролизина, индолизина и хинолизина, их получение и их применение в терапии
CA3167361A1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
CN102317280B (zh) 具有胃动素受体激动活性的羟基吲哚衍生物
MXPA06004271A (en) Derivatives of n-[heteroaryl(piperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
JP2020186182A (ja) 標的蛋白質分解誘導化合物
CN110194764A (zh) 酰胺类化合物、其制备方法及用途
KR100978961B1 (ko) 치환된 트라이아졸 유도체 및 뉴로키닌 3 수용체길항물질로서의 상기 화합물의 용도
NZ718251B2 (en) Piperazine derivatives and the use thereof as medicament

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20121016