PT1680418E

PT1680418E - Derivados de n-[heteroaril ( piperidin-2-il)-metil] benzamida, sua preparação e sua aplicação em terapêutica

Info

Publication number: PT1680418E
Application number: PT04791552T
Authority: PT
Inventors: Gihad Dargazanli; Genevieve Estenne-Bouhtou; Florence Medaisko; Maria-Carmen Renones
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2003-10-17
Filing date: 2004-10-15
Publication date: 2007-08-10
Also published as: NZ547165A; BRPI0415452A; IL174941A; DE602004006431D1; DK1680418T3; FR2861073B1; DE602004006431T2; US7335670B2; ES2287782T3; US20060223886A1; HRP20070327T3; RU2351596C2; WO2005037781A2; AU2004281215B2; EP1680418A2; MEP22008A; CA2542370A1; CY1106786T1; RS20060316A; ZA200603941B

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE N-[HETEROARIL(PIPERIDIN-2-IL)METIL]BENZAMIDA, SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA"

Os compostos da invenção correspondem à fórmula geral (I)

(D em que

Ri representa seja um átomo de hidrogénio, seja um grupo alquilo(C1-C7) linear ou ramificado eventualmente substituído por um ou mais átomos de flúor, seja um grupo cicloalquilo (C3-C7), seja um grupo cicloalquil (C3-C7) alquilo (C1-C3) , seja um grupo fenilalquilo(C1-C3) eventualmente substituído por um ou dois grupos metoxilo, seja um grupo alcenilo (C2-C9), seja um grupo alcinilo (C2-C4) ; R2 representa um grupo piridinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo ou oxazolilo, sendo este grupo eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de 1 entre os átomos de halogénio e os grupos trifluorometilo, alquilo(Ci-C6) linear ou ramificado e alcoxilo (Ci-Cê); R3 representa seja um átomo de hidrogénio, seja um ou mais substituintes seleccionados entre os átomos de halogénio e os grupos trifluorometilo, alquilo(Ci-C6) linear ou ramificado, cicloalquilo (C3-C7), alcoxilo (Ci-C6), fenilo, ciano, acetilo, benzoilo, tioalquilo (Ci-Cê), alquilsulfonilo (Ci-C6) , carboxilo ou alcoxi (Ci-C6) carbonilo, seja um grupo de fórmula geral NR4R5 ou S02NR4R5 ou CONR4R5 em que R4 e R5 representam cada um deles, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado ou cicloalquilo (C3-C7) , ou R4 e R5 formam, com o átomo de azoto que comportam, um anel pirrolidina, piperidina ou morfolina.

Os compostos de fórmula (I) podem comportar um ou mais átomos de carbono assimétricos. Eles podem, deste modo, existir sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros treo ou eritro. Estes enantiómeros, diastereoisómeros, assim como as suas misturas, compreendendo misturas racémicas, fazem parte da invenção.

Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou de sais de adição de ácidos. Estes sais de adição fazem parte da invenção.

Estes sais são vantajosamente preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I) fazem igualmente parte da invenção. 2

Os compostos de fórmula (I) podem igualmente existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou de combinações com uma ou mais moléculas de água ou com um solvente. Tais hidratos e solvatos fazem, igualmente, parte da invenção.

Os compostos da invenção apresentam uma actividade particular como inibidores específicos dos transportadores da glicina glytl e/ou glyt2.

Os compostos de fórmula geral (I), de configuração treo ou eritro, em que Ri é diferente de um átomo de hidrogénio podem ser preparados através de um processo ilustrado pelo esquema 1 que se segue.

Esquema 1

{II}

Efectua-se um acoplamento de uma diamina de fórmula geral (II), em que Ri e R2 são as definidas a seguir (com Ri diferente de um átomo de hidrogénio) com um ácido activado ou um cloreto de ácido de fórmula geral (III), em que Y representa um grupo OH 3 activado ou um átomo de cloro e R3 é como definido acima, utilizando os métodos conhecidos do especialista da técnica. A diamina de fórmula geral (II) pode ser preparada através de um processo ilustrado pelo esquema 2 que se segue.

Esquema 2

Faz-se reagir a amida de Weinreb de fórmula (IV), em que Boc designa um grupo 1,1-dimetiletoxicarbonilo, com o heterociclo litiado de fórmula geral (V), em que R2 é como definido acima, num solvente etéreo tal como o éter dietilico, entre -90 °C e -30 °C; Obteve-se uma cetona de fórmula geral (VI) que se reduz a álcool de configuração treo de fórmula geral (VII), por um agente redutor, tal como o K-Selectride® ou o LSelectride® num (tri-sec-butilboro-hidreto de potássio ou de lítio), 4 solvente etéreo tal como o tetra-hidrofurano, entre -78 °C e a temperatura ambiente. 0 carbamato de fórmula geral (VII) pode ainda ser reduzido em N-metilaminoálcool treo de fórmula geral (VIII) por acção de um hidreto misto, tal como o hidreto duplo de alumínio e de lítio, num solvente etéreo, tal como o tetra-hidrofurano, entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Transforma-se a seguir, em duas etapas, o álcool treo de fórmula geral (VIII) numa diamina intermediária de fórmula geral (II) em que Ri representa um grupo metilo sob a forma treo ou de uma mistura eritro-treo dependente da natureza do heterociclo da maneira que se segue: transforma-se primeiro a função álcool num grupo nucleófilo, por exemplo, um grupo metanossulfonato, por acção do cloreto de metilsulfonilo, num solvente clorado tal como o diclorometano, e na presença de uma base tal como a trietilamina, entre 0 °C e a temperatura ambiente, depois faz-se reagir o grupo nucleófilo com o amoníaco liquefeito a -50 °C, num álcool tal como o etanol, num meio fechado tal como um autoclave, entre -50 °C e a temperatura ambiente. Pode-se igualmente desproteger o carbamato de fórmula geral (VII) através de uma base forte tal como a potassa aquosa, num álcool tal como o metanol, para obter o aminoálcool treo de fórmula geral (IX), proceder a seguir a uma N-alquilação através de um derivado halogenado de fórmula RiZ, em que Ri é como definido acima, mas diferente de um átomo de hidrogénio, e Z representa um átomo de halogénio, na presença de uma base tal como o carbonato de potássio, num solvente polar tal como a Ν,Ν-dimetilformamida, entre a temperatura ambiente e 100 °C.

Trata-se a seguir o álcool de fórmula geral (X) também obtido como descrito a propósito do álcool de fórmula geral (VIII). 5

Os compostos de fórmula geral (I) em que Ri representa um átomo de hidrogénio podem ser preparados a partir de um composto de fórmula geral (I) em que Ri representa: seja um grupo fenilmetilo eventualmente substituído, desprotegendo o azoto do anel piperidina, por exemplo por um agente oxidante ou por um ácido de Lewis, tal como o tribrometo de boro, ou por hidrogenólise, - seja um grupo alcenilo, de um modo preferido alilo, desprotegendo o azoto do anel piperidina, por exemplo por um complexo de paládio 0, para obter um composto de fórmula geral (I) em que Ri representa um átomo de hidrogénio.

Por outro lado, os compostos quirais de fórmula geral (I) correspondentes aos enantiómeros (1R,2R)-(1S,2S)-(1S,2R) e (1R,2S) dos diferentes diastereoisómeros eritro/treo, podem ser obtidos por separação dos compostos racémicos por cromatografia líquida de elevado desempenho (HPLC) sobre coluna quiral ou por desdobramento da amina racémica de fórmula geral (II) por utilização de um ácido quiral, tal como ácido tartárico, ácido canforsulfónico, ácido dibenzoiltartárico, N-acetil-leucina, por uma recristalização fraccionada e de um modo preferido, de um sal diastereoisomérico num solvente de tipo álcool, seja por síntese enantiosselectiva de acordo com o esquema 2 utilizando uma amida de Weinreb quiral de fórmula geral (IV). A amida de Weinreb de fórmula (IV) racémica ou quiral pode ser preparada de acordo com um método análogo ao descrito em Eur. J. Med. Chem., 35, (2000), 979-988 e J. Med. Chem. r 41, 6 (1998), 591-601. Os heterociclos litiados de fórmula geral (V) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos do especialista da técnica e análogos aos descritos em J.O.C., 62, (1997), 5484-5496 e Tetrahedron Letters, 35, (1994), 3673-3674.

Os derivados halogenados de fórmula RiZ estão comercialmente disponíveis.

Determinados ácidos e cloretos de ácidos de fórmula geral (III) estão comercialmente disponíveis ou, uma vez que são novos, podem ser obtidos de acordo com métodos análogos aos descritos nas Patentes EP-0556672, US-3801636 e em J. Chem. Soc.f (1927), 25, Chem. Pharm. Buli., (1992), 1789-1792, Aust. J. Chem., (1984), 1938-1950 e J. O. C., (1980), 527.

Os exemplos que se seguem ilustram a preparação de alguns compostos da invenção. As microanálises elementares, os espectros de I.V. e R.M.N. e HPLC numa coluna quiral confirmam as estruturas e as purezas enantiométricas dos compostos obtidos.

Os números indicados entre parêntesis nos títulos dos exemplos correspondentes aos da Ia coluna da tabela fornecida a seguir.

Nos nomes dos compostos, o traço faz parte da palavra, e o traço serve para o corte no fim da linha; ele deve ser suprimido na ausência de corte, e não deve ser substituído nem por um traço normal nem por um espaço. 7

Exemplo 1 (Composto N° 2). Cloridrato de 2-cloro-N-[(l-metilpiperidin-2-il)-3-tienilmetil]-3-trifluorometilbenzamida 1:1. 1.1. 2-(3-tienilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de 1.1- dimetiletilo.

Num balão de 100 mL, sob atmosfera de árgon, introduziu-se 1,8 g (10,8 mmoles) de 3-bromotiofeno em solução em 20 mL de éter dietílico anidro e arrefeceu-se o meio a -40 °C. Adicionou-se a seguir lentamente, 4,8 mL (12 mmoles) de uma solução 2,5 M de butil-litio em ciclo-hexano e deixou-se a mistura a esta temperatura durante 2 h.

Com a ajuda de uma agulha de transferência, adicionou-se o heterociclo litiado a uma solução de 1,5 g (5,5 mmoles) de 2- (N-metoxil-IV-metilcarbamoil)piperidina-l-carboxilato de 1.1- dimetiletilo em 50 mL de éter dietílico anidro arrefecido a -20 °C e deixou-se a mistura, sob agitação, voltar à temperatura ambiente durante 2 h.

Após hidrólise com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, separou-se a fase aquosa e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano.

Obteve-se 1,2 g de composto sob a forma de óleo incolor que se utilizou tal e qual na etapa seguinte. 1.2. treo-[hidroxi(3-tienil)metil]piperidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

Num balão de 250 mL, sob atmosfera de árgon, introduziu-se 1,2 g (4 mmoles) de 2-(3-tienilcarbonil)-piperidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo em 40 mL de tetra-hidrofurano anidro, arrefeceu-se a solução a -78 °C, adicionou-se, gota a gota, 12 mL (12 mmoles) de uma solução 1 M de L-Selectride® (tri-sec-butilboro-hidreto de litio) em tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura a -78 °C durante 5 h.

Hidrolisou-se a frio lentamente com 7 mL de água e 7 mL de uma solução aquosa a 35% de peróxido de hidrogénio, e deixou-se a mistura voltar à temperatura ambiente agitando durante 2 h.

Diluiu-se com água e acetato de etilo, separou-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Depois da lavagem das fases orgânicas reunidas, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano.

Obteve-se 1 g de produto sob a forma de óleo incolor que se utilizou tal e qual na etapa seguinte. 1.3. treo-(l-metilpiperidin-2-il)(3-tienil)metanol.

Num balão de 50 mL, sob atmosfera de azoto, introduziu-se 0,63 g (16,6 mmoles) di-hidreto de alumínio e de litio em 10 mL de tetra-hidrofurano anidro, aqueceu-se a mistura até ao refluxo, adicionou-se 1 g (3,3 mmoles) de uma solução de treo-[hidroxi(3-tienil)metil]-piperidina-l-carboxilato de 9 1,1-dimetiletilo em 35 mL de tetra-hidrofurano e manteve-se a mistura em refluxo durante 2 h.

Arrefeceu-se, hidrolisou-se lentamente com uma solução 0,1 M de di-tartarato de potássio e de sódio e deixou-se a mistura sob agitação durante uma noite.

Filtrou-se e lavou-se o precipitado com tetra-hidrofurano, depois concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Obteve-se 0,6 g de um produto oleoso incolor. 1.4. (l-metilpiperidin-2-il)(3-tienil)metanamina.

Num balão de 50 mL, sob atmosfera de azoto, introduziu-se 0,6 g (2,8 mmoles) de treo-(l-metilpiperidin-2-il) (3-tienil) metanol e 0,4 mL (2, 8 mmoles) de trietilamina em 10 mL de diclorometano anidro, arrefeceu-se o meio a 0 °C, adicionou-se 0,22 mL (2,8 mmoles) de cloreto de metanossulfonilo, deixou-se a mistura voltar lentamente à temperatura ambiente durante lhe concentrou-se sob pressão reduzida. Num autoclave munido de uma agitação magnética e arrefecido a -50 °C, introduziu-se amoníaco liquefeito, adicionou-se uma solução de metanossulfonato bruto previamente preparada numa solução em 30 mL de etanol absoluto, fechou-se o autoclave e manteve-se a agitação durante 48 h.

Transferiu-se a mistura para um balão, concentrou-se até à secura, diluiu-se o resíduo com água e diclorometano, separou-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano. Depois da lavagem das fases orgânicas reunidas, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação dos solventes, isolou-se 0,5 g de 10 amina sob a forma de composto oleoso que se utilizou, tal e qual na etapa seguinte. 1.5. Cloridrato de 2-cloro-N- [(l-metilpiperidin-2-il)(3-tienil)metil]-3-triflurometilbenzamida 1:1

Num balão de 50 mL introduziu-se, 0,25 g (1,17 mmoles) de (l-metilpiperidin-2-il)(3-tienil)metanamina e 0,26 mL (1,4 mmoles) de trietilamina em solução em 20 mL de diclorometano a 0 °C. Adicionou-se a seguir, uma solução de 0,34 g (1,4 mmoles) de cloreto de ácido 2-cloro-3- triflorometilbenzóico em 10 mL de diclorometano e deixou-se a mistura, sob agitação, voltar à temperatura ambiente durante 2 h.

Tratou-se a mistura com água, extraiu-se várias vezes com diclorometano. Depois da lavagem das fases orgânicas com água depois com uma solução aquosa de soda 1 N, secagem sobre sulfato de magnésio, filtração e evaporação do solvente sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano e de metanol. Obteve-se 0,23 g de produto oleoso que se isolou sob a forma de cloridrato a partir de uma solução 0,1 N de ácido clorídrico em propan-2-ol.

Isolou-se finalmente 0,11 g de cloridrato sob a forma de sólido branco composto de uma mistura de diastereoisómeros treo/eritro numa relação 83/17. Ponto de fusão: 124-126 °C. 11

Exemplo 2 (Composto N° 6).

Cloridrato de treo-2-cloro-3-metil-N- [ (l-alilpiperidin-2-il)-3-piridinilmetil]benzamida 1:1. 2.1. 2-(3-piridinilcarbonil)piperidina-l-carboxilato de 1.1- dimetiletilo

Num balão de 500 mL, sob atmosfera de árgon, introduziu-se 14.5 g (91,8 mmoles) de 3-bromopiridina em solução em 100 mL de éter dietilico anidro e arrefeceu-se o meio a -78 °C. Adicionou-se a seguir, lentamente, 40,4 mL (100,9 mmoles) de uma solução 2.5 M de butil-litio em ciclo-hexano e deixou-se a mistura a esta temperatura durante 0,5 h.

Adicionou-se uma solução de 10 g (36,7 mmoles) de 2-(N-metoxil-N-metilcarbamoil)piperidina-l-carboxilato de 1.1- dimetiletilo em 50 mL de éter dietilico anidro arrefecido a -78 °C e deixou-se a mistura a esta temperatura 2 horas, sob agitação, depois 12 horas à temperatura ambiente.

Obteve-se 5,5 g de composto sob a forma de óleo incolor que se utilizou tal e qual na etapa seguinte. 12 2.2. treo-[hidroxi(3-piridinil)metil]piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo.

Num balão de 500 mL, sob atmosfera de árgon, introduziu-se 5,4 g (18,6 mmoles) de 2-(3-piridinilcarbonil)-piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo em 220 mL de tetra-hidrofurano anidro, arrefeceu-se a solução a -78 °C, adicionou-se, gota a gota, 55,8 mL (55,8 mmoles) de uma solução 1 M de L-Selectride® (tri-sec-butilboro-hidreto de litio) em tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura a -78 °C durante 3 h.

Hidrolisou-se a frio, lentamente, com 67 mL de água e 67 mL de uma solução aquosa a 35% de peróxido de hidrogénio, e deixou-se a mistura voltar à temperatura ambiente agitando durante 2 h.

Obteve-se 4,13 g de produto sob a forma de óleo incolor que se utilizou tal e qual na etapa seguinte. 2.3. treo-3-piridinil(2-piperidin-2-il)metanol.

Num balão de 50 mL colocou-se uma solução de 0,5 g (1,71 mmole) de treo-[hidroxi(3-priridinil)metil]-piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo em 6 mL de etanol, adicionou-se uma solução aquosa de potassa preparada à partir de 0,5 g de 13 potassa em pastilhas e 3 mL de água, e aqueceu-se a mistura até ao refluxo durante 2 h.

Arrefeceu-se a mistura, evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, adicionou-se água e extraiu-se a mistura várias vezes com diclorometano. Depois da lavagem das fases orgânicas reunidas, secagem sobre sulfato de magnésio, filtração e evaporação do solvente sob pressão reduzida, obteve-se 0,3 g de sólido branco que se utilizou tal e qual na etapa seguinte. 2.4. treo-l-alilpiperidin-2-il(3-piridinil)metanol.

Num balão de 50 mL munido de uma agitação magnética e de uma circulação de árgon, introduziu-se 0,3 g (1,56 mmol) de treo-3-piridinil(2-piperidin-2-il)metanol e 10 mL de acetonitrilo. À suspensão obtida adicionou-se a seguir 0,32 g carbonato de potássio e 0,17 mL (1,2 eq) de brometo de alilo. Manteve-se a agitação da suspensão durante 6 h a 25 °C. Adicionou-se 10 mL de água e 10 mL de acetato de etilo, decantou-se e extraiu-se a fase aquosa três vezes com 10 mL de acetato de etilo, lavou-se as fases orgânicas reunidas com 50 mL de água, depois 500 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e eliminou-se os solventes sob pressão reduzida.

Obteve-se 0,22 g de óleo amarelo que se purificou por cromatograf ia em silica gel (coluna de 120 g e gradiente de eluição de 2% a 10% de metanol em diclorometano em 30 min) . Isolou-se 0,10 g sob a forma de óleo amarelo. 14 2.5. treo-(l-alilpiperidin-2-il) (3-piridinil)metilamina.

Num balão de 50 mL, sob atmosfera de azoto, introduziu-se 0,71 g (3,05 mmoles) de treo-l-alilpiperidin-2-il(3-piridinil) metanol e 0,43 mL (3,05 mmoles) de trietilamina em 15 mL de diclorometano anidro, arrefeceu-se o meio a 0 °C, adicionou-se 0,23 mL (3,05 mmoles) de cloreto de metanossulfonilo, deixou-se a mistura voltar lentamente à temperatura ambiente durante lhe concentrou-se sob pressão reduzida.

Num autoclave munido de uma agitação magnética e arrefecido a -50 °C introduziu-se amoníaco liquefeito, adicionou-se uma solução de metanossulfonato bruto previamente preparada numa solução em 30 mL de etanol absoluto, fechou-se o autoclave e manteve-se a agitação durante 48 h.

Transferiu-se a mistura num balão, concentrou-se até à secura, diluiu-se o resíduo com água e diclorometano, separou-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano. Depois da lavagem das fases orgânicas reunidas, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação, isolou-se 0,57 g de amina sob a forma de composto oleoso que se utilizou tal e qual na etapa seguinte. 2.6. Cloridrato de treo-2-cloro-3-metil-I\T- [ (1-alilpiperidin-2-il)-3-piridinilmetil]benzamida 1:1.

Num balão de 50 mL introduziu-se sucessivamente, em 10 mL de diclorometano, 0,22 g (1,28 mmole) de ácido 2,3-diclorobenzóico, 0,25 g (1,29 mmole) de cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]- 15 3-etilcarbodiimida e 0,17 g (1,29 mmole) de hidroxibenzotriazole e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 h.

Adicionou-se 0,3 g (1,29 mmole) de treo-(l-alilpiperidin-2- il)(3-piridinil)metilamina em solução em 4 mL de diclorometano e continuou-se a agitação durante 15 h.

Tratou-se a mistura com água, extraiu-se várias vezes com diclorometano. Depois da lavagem das fases orgânicas com água, depois com uma solução aquosa de soda 1 N, secagem sobre sulfato de magnésio, filtração e evaporação do solvente sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano e de metanol. Obteve-se 0,15 g de produto oleoso que se isolou sob a forma de cloridrato a partir de uma solução 0,1 N de ácido clorídrico em propan-2-ol.

Isolou-se finalmente 0,10 g de cloridrato sob a forma de sólido branco. Ponto de fusão: 149-151 °C. A tabela que se segue ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos da invenção.

Na coluna "Sal", designa um composto no estado de base e "HC1" designa um cloridrato. 16

Tabela L N° Ri r2 r3 Sal F (°C) Estereoquímica 1 ch3 fi \ s 2- C1, 3- CF3 HC1 131-133 Treo/Eritro 0/100 2 ch3 s u / 2- C1, 3- CF3 HC1 124-126 Treo/Eritro 83/17 3 ch3 í) ÍSSSSSS'X / / 2- C1, 3- CF3 HC1 39-141 Treo/Eritro 62/38 4 ch3 // X ,.-X. / B 2- C1, 3- CF3 HC1 166-168 Treo/Eritro 7/93 5 ch3 J \ £ 2- C1, 3- CF3 HC1 168-170 Treo/Eritro 0/100 6 ch2- ch=ch2 ] 2- C1, 3- CF3 HC1 149-151 Treo/Eritro 100/0 7 ch2- ch=ch2 A 2- C1, 3- CF3 HC1 144-146 Treo/Eritro 100/0

Os compostos da invenção foram submetidos a uma série de ensaios farmacológicos que puseram em evidência o seu interesse como substâncias com actividades terapêuticas. 17

Estudo do transporte da glicina em células SK-N-MC que expressam o transportador humano glytl nativo. A captura de [14C]glicina foi estudada nas células SK-N-MC (células neuro-epiteliais humanas) que expressam o transportador humano glytl nativo, através da medida da radioactividade incorporada na presença ou na ausência do composto a testar. As células foram cultivadas em monocamada durante 48 h em placas pré-tratadas com fibronectina a 0,02%. No dia da experiência, o meio de cultura foi eliminado e as células foram lavadas por um tampão Krebs-HEPES (ácido [4-(2-hidroxietil)piperazino-1-etanossulfónico) a pH 7,4. Após 10 min de pré-incubação a 37 °C na presença seja de tampão (lote testemunha), seja de composto a testar a diferentes concentrações ou de 10 mM de glicina (determinação da captura não especifica), 10 mM de [14C]glicina (actividade especifica 112 mCi/mmole) foram a seguir adicionadas. A incubação prosseguiu durante 10 min a 37 °C, e a reacção foi interrompida por 2 lavagens com um tampão Krebs-HEPES a pH 7,4. A radioactividade incorporada pelas células foi então calculada após a adição de 100 mL de liquido de cintilação e agitação durante 1 h. A contagem foi realizada num contador Microbeta Tri-lux™. A eficácia do composto foi determinada pela IC50, concentração do composto que diminui em 50% a captura especifica de glicina, definida pela diferença de radioactividade incorporada pelo lote testemunha e o lote que recebeu a glicina a 10 mM.

Os compostos mais activos da invenção, neste teste, possuem uma IC50 da ordem de 0,001 a 1 mM. 18

Estudo do transporte da glicina no homogenato de medula espinal de murganhos. A captura de [14C]glicina pelo transportador glyt2 foi estudada no homogenato de medula espinal de murganhos através da medida de radioactividade incorporada na presença ou na ausência de composto a estudar.

Após eutanásia dos animais (murganhos machos 0F1 Iffa Crédo com um peso de 20 a 25 g no dia da experiência), a medula espinal de cada animal foi rapidamente extraída, pesada e conservada em gelo. As amostras foram homogeneizadas em tampão Krebs-HEPES (ácido [4-(2-hidroxietil)piperazino-1-etanossulfónico), pH 7,4, à razão de 25 mL/g de tecido.

Foram pré-incubados 50 mL de homogenato durante 10 min a 25 °C na presença de tampão Krebs-HEPES, pH 7,4 e de composto a estudar a diferentes concentrações, ou de 10 mM de glicina para determinar a captura não específica. A [14c] glicina (actividade específica = 112 mCi/mmole) foi depois adicionada durante 10 min a 25 °C a uma concentração final de 10 mM. A reacção foi interrompida por filtração sob vácuo e a radioactividade foi estimada por cintilação sólida por contagem num contador Microbeta Tri-lux™. A eficácia do composto foi determinada pela concentração IC50 capaz de diminuir em 50% a captura específica de glicina, definida pela diferença de radioactividade incorporada pelo lote testemunha e o lote que recebeu a glicina a 10 mM.

Os compostos mais activos da invenção neste teste possuem uma IC50 inferior a 1 mM. 19

Parece que deste modo, os compostos de acordo com invenção são inibidores específicos dos transportadores da glicina glytl e/ou glyt2.

Os compostos de acordo com a invenção podem deste modo ser utilizados para a preparação de medicamentos, em particular de medicamentos inibidores dos transportadores da glicina glytl e/ou glyt2.

Assim, de acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção tem por objectivo medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I) ou um sal de adição deste último a um ácido farmaceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).

Os compostos da invenção podem ser utilizados, nomeadamente para o tratamento de problemas comportamentais associados à demência, a psicoses, em particular a esquizofrenia (forma deficitária e forma produtiva) e sintomas extrapiramidais agudos ou crónicos induzidos pelos neurolépticos, para o tratamento das diversas formas de ansiedade, ataques de pânico, fobias, problemas de obsessão compulsivos, para o tratamento das diferentes formas de depressão, compreendendo a depressão psicótica, problemas devidos ao abuso ou a privação de álcool, problemas de comportamento sexual, problemas de ingestão de alimentos e enxaqueca.

Estes podem ser igualmente utilizados para o tratamento das contracções musculares dolorosas em reumatologia e em patologia raquidiana aguda, para o tratamento das contracções espásticas de origem medular ou cerebral, para o tratamento sintomático de dores agudas e subagudas, de intensidade ligeira a moderada, 20 para o tratamento de dores intensas e/ou crónicas, dores neurogénicas e algias rebeldes, para o tratamento da doença de Parkinson e dos sintomas parkinsonianos de origem neurodegenerativa ou induzidos por neurolépticos, para o tratamento de epilepsias generalizadas primárias e secundárias, parciais de sintomatologia simples ou complexa, de formas mistas e outros síndromas epilépticos em complemento de um outro tratamento antiepiléptico, ou em monoterapia, para o tratamento das apneias do sono e para neuroprotecção. A presente invenção tem igualmente por objectivo composições farmacêuticas contendo uma dose eficaz de, pelo menos, um composto de acordo com a invenção, no estado de base ou de sal ou de solvato farmaceuticamente aceitável, e em mistura, se necessário, com um ou mais excipientes convenientes.

Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração adequado.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem também ser destinadas a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica, rectal, intraocular.

As formas unitárias de administração podem ser, por exemplo, comprimidos, géis, grânulos, pós, soluções ou suspensões orais ou injectáveis, pensos transdérmicos ("emplastros"), supositórios. Para a administração tópica podem considerar-se pomadas, loções e colírios. 21 A título de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto de acordo com a invenção sob a pode compreender os seguintes compostos: forma de comprimido Composto de acordo com a invenção 50,0 mg Manitol 223,75 mg Croscaramelose de sódio 6,0 mg Amido de milho 15,0 mg Hidroxipropilmetilcelulose 2,25 mg Estearato de magnésio 3,0 mg

As referidas formas unitárias são doseadas para permitir uma administração diária de 0,01 até 20 mg de princípio activo por kg de peso corporal, de acordo com a forma galénica.

Podem existir casos particulares para os quais são apropriadas dosagens mais elevadas ou mais fracas; dosagens essas que estão dento do âmbito da invenção. De acordo com uma prática habitual, a dosagem apropriada a cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta do referido doente. A presente invenção, de acordo com outro destes aspectos, refere-se igualmente à utilização de um composto de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento das patologias acima indicadas, compreendendo o referido tratamento a administração, a um doente, de uma dose eficaz de um composto de acordo com a invenção, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.

Lisboa, 30 de Julho de 2007 22

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto correspondente à fórmula geral (I)

em que Ri representa seja um átomo de hidrogénio, seja um grupo alquilo(C1-C7) linear ou ramificado eventualmente substituído por um ou mais átomos de flúor, seja um grupo cicloalquilo(C3-C7), seja um grupo cicloalquil (C3-C7) alquilo (C1-C3), seja um grupo fenilalquilo(C1-C3) eventualmente substituído por um ou dois grupos metoxilo, seja um grupo alcenilo (C2-C4), seja um grupo alcinilo (C2-C4); R2 representa um grupo piridinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo ou oxazolilo, sendo este grupo eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre os átomos de halogénio e os grupos trifluorometilo, alquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado e alcoxilo (Ci-C6) 1 R.3 representa seja um átomo de hidrogénio, seja um ou mais substituintes seleccionados entre os átomos de halogénio e os grupos trifluorometilo, alquilo (Ci-Cê) linear ou ramificado, cicloalquilo (C3-C7) , alcoxilo (Ci-Cê) , fenilo, ciano, acetilo, benzoilo, tioalquilo (Ci-C6) , alquilsulfonilo (Ci-C6) , carboxilo ou alcoxi (Ci—Οε) carbonilo, seja um grupo de fórmula geral NR4R5 ou SO2NR4R5 ou CONR4R5 em que R4 e R5 representam cada um deles, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado ou cicloalquilo (C3-C7) , ou R4 e R5 formam, com o átomo de azoto que comportam, um anel pirrolidina, piperidina ou morfolina; no estado de base livre ou de sal de adição a um ácido, hidrato ou solvato.
2. Medicamento caracterizado por compreender um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal de adição desse composto a um ácido farmaceuticamente aceitável ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).
3. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato desse composto, assim como um meio ou um excipiente farmaceuticamente aceitável.
4. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de problemas comportamentais associados à demência, psicoses, às diversas formas de 2 ansiedade, ataques de pânico, fobias, problemas de obsessão compulsivos, diferentes formas de depressão, problemas devidos ao abuso ou à privação de álcool, problemas de comportamento sexual, problemas de ingestão de alimentos e enxaqueca.
5. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento de contracções, dor, doença de Parkinson e sintomas Parkinsonianos, epilepsia, formas mistas e outros síndromas epilépticos em complemento de outro tratamento epiléptico, ou em monoterapia, e apneia do sono, e para neuroprotecção. Lisboa, 30 de Julho de 2007 3