KR101180174B1 - 신규한 벤즈아미드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 벤즈아미드 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 5-HT4 수용체 효능제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 벤즈아미드 유도체들은 5-HT4 수용체에 대한 친화력이 우수하며, 위 배출 시간을 단축시킬 수 있고, 독성이 낮아 5-HT4 수용체와 관련된 다양한 질환의 치료제로 유용하게 이용될 수 있다.

Description

신규한 벤즈아미드 유도체{Novel benzamide derivatives}
본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 벤즈아미드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 5-HT4 수용체 효능제에 관한 것이다.
세로토닌 (5-HT)은 몸전체에 광범위하게 분포되어 있는 신경전달물질이다.
현재까지 7개의 서브타입이 알려져 있고 그 중 5-HT4 수용체의 규명 및 약제학적 작용의 확인이 큰 관심이 되고 있다.
일반적으로, 5-HT4 수용체 효능제는 다양한 질환, 예를 들어 역류성식도염, 위장 질환, 위운동 장애, 비-궤양성 소화불량, 기능성 소화불량, 과민성대장증후군 (IBS), 변비, 소화불량, 식도염, 위식도 질환, 멀미, 중추신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질환, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심부정맥, 당뇨 및 무호흡 증후군의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다(Tips, 1992, 13, 141; Ford A. P.D.W. et al., Med . Res . Rev., 1993, 13. 633; Gullikson G. W. et al., Drug Dev . Res., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen et al., Tips, 1995, 16, 391; Bockaert J. et al., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./ Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. et al., Naunyn - Schmiedeberg's . 1991, 344, 150; 및 Romanelli M, N. et al., Arzheim Forsch ./ Frug Res., 1993, 43, 913).
5-HT4 수용체 효능제의 광범위한 이용에도 불구하고 현재 임상에서 사용되고 있는 5-HT4 수용체 효능제 화합물은 거의 없다. 따라서 최소한의 부작용으로 탁월한 효과를 나타낼 수 있는 5-HT4 수용체 효능제가 요구되어 왔다.
벤즈아미드 유도체는 몇 가지 탁월한 약리학적 작용을 갖는다. 벤즈아미드 유도체의 탁월한 약리학적 작용은 신경전달물질인 세로토닌(serotonin)에 의해 조절되는 신경계에 대한 이들의 작용 효과 때문이다. 세로토닌의 역할 즉 벤즈아미드 유도체의 약리학적 작용은 수년간 다양한 질병에서 광범위하게 관련되어 왔다. 또한 세로토닌의 생산 및 저장 부위뿐만 아니라 사람에서 세로토닌 수용체의 위치와 다양한 질병상태 또는 질환과의 상관관계를 결정하기 위하여 이들 부위에 대한 연구가 집중되어 왔다.
대표적인 5-HT4 수용체 효능제인 시사프리드 (cisapride)는 벤즈아미드 유도체 중의 하나로 미국특허공보 제4,962,115호, 제5,057,525호 및 제5,137,896호는 시사프리드를 포함하는 N-(3-히드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드를 개시하고 있다.
이들 화합물은 위장계 운동성을 자극하는 것으로 알려져 있다. 또한 미국특허공보 제5,864,039호에 벤즈아미드 유도체를 개시하고 있다.
이에 본 발명자는 5-HT4 수용체에 강력하게 결합하여 작용적 활성을 나타내며, 위장관으로부터 흡수가 잘 이루어지고, 부작용을 최소화시킬 수 있는 신규한 벤즈아미드 유도체들을 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규한 벤즈아미드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 신규한 벤즈아미드 유도체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 유효성분으로 함유하는 5-HT4 수용체 효능제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 벤즈아미드 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112010026403730-pat00001
상기 화학식1 에서 m 은 1 내지 10의 정수이며; Q 는 알킬, 알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아로마틱환 또는 페닐이다.
상기 식에서, 달리 지적하지 않는 한 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에 사용되는 용어들은 하기에 제시된 의미를 갖는다.
알킬은 단지 탄소원자와 수소원자만을 갖되, 1 내지 20개의 탄소원자를 갖는 분지되거나 비분지된 일가 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2,2-디메틸프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 3-메틸부틸, 펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 헥실, 2-에틸헥실, 옥틸, 도데실 등이다.
알콕시는 라디칼 -OR (여기서 R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)을 의미한다. 알콕시 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시, 헥속시(hexoy), 2-에틸헥속시 등이다.
헤테로아로마틱환은 O, N, 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족환 또는 바이사이클 방향족환이다. 헤테로아로마틱의 예로는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 옥사디아졸, 이소옥사졸, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 벤조퓨란 등이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식1 에서 m 은 1 내지 5의 정수이며; Q 는 C1~C4의 알킬, C1~C4의 알콕시, 히드록시, 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아로마틱환 또는 페닐이며, 여기서, 헤테로아로마틱환은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며 C1 내지 C12의 방향족환 또는 바이사이클 방향족환인 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 벤즈아미드 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염은 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가 염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레인산, 우마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
또한 상기 화학식 1 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 다형(polymorphism)을 나타낼 수 있고, 또한 용매화물 (예컨대, 수화물 등)로서 존재할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화합물로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 신규한 벤즈아미드 유도체에 관한 것이다.
(1) N-((1-(3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드,
(2) N-((1-(3-(테트라졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드,
(3) N-((1-(3-(인돌-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드,
(4) N-((1-(3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드,
(5) N-((1-(5-(인돌-1-일)펜틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드,
(6) N-((1-(5-(1,2,3-트리아졸-1-일)펜틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드,
(7) N-((1-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드,
(8) N-((1-(3-(1,2,3-트리아졸-2-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드,
(9) N-((1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드,
(10) N-((1-((1-메틸인돌-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드,
(11) N-((1-(이미다졸-2-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드,
(12) N-((1-((1-메틸피롤-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드,
(13) N-((1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드,
(14) N-((1-(4-히드록시벤질)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드,
(15) N-((1-(2-(인돌-3-일)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드,
(16) N-((1-(3-(테트라졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염,
(17) N-((1-(5-(1,2,3-트리아졸-1-일)펜틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염,
(18) N-((1-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염,
(19) N-((1-((1-메틸인돌-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염,
(20) N-((1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염 및
(21) N-((1-(4-히드록시벤질)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염.
또한, 본 발명은 화학식 1의 벤즈아미드 유도체, 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 2 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식3의 화합물을 염기 존재하에 반응시켜 하기 화학식2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 피페리딘 1번 아민 위치에 하기 화학식 3 화합물을 도입하여 화학식 1 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 <제조방법 1>을 제공한다;
<화학식 1>
Figure 112010026403730-pat00002
<화학식 2>
Figure 112010026403730-pat00003
<화학식 3>
Figure 112010026403730-pat00004
상기 식에서 m, Q는 <화학식 1>에서 정의한 바와 같으며, Y는 할로겐 원소 또는 C1-C4의 알킬설포네이트이다.
본 발명의 <제조방법 1>에서, 염기는 포타슘카보네이트와 포타슘아이오다이드, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 중에서 선택된 것이 바람직하며, 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세톤, 또는 1,4-디옥산 등을 사용할 수 있고, 반응은 50oC-140 oC 에서 진행할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 2 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화학식 11 화합물을 환원제 존재하에 반응시켜 화학식 1 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 <제조방법 2>를 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112010026403730-pat00005
<화학식 2>
Figure 112010026403730-pat00006
<화학식11>
Figure 112010026403730-pat00007
상기 화학식에서 Q는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, m은 정수 1이다.
본 발명의 제조방법 2에서, 환원제는 소듐시아노보로하이드라이드와 아세트산 또는 소듐보로하이드라이드인 것이 바람직하며, 용매는 C1-C6의 저급알콜, 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올을 사용할 수 있고, 반응은 50oC-100oC에서 진행할 수 있다.
본 발명의 <제조방법1> 또는 <제조방법2>에서 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
(1) 하기 화학식 4 화합물과 아민보호기 도입시약을 반응시켜 화학식4의 화합물의 피페리딘 1번 아민 위치에 아민보호기를 도입하여 하기 화학식 5 화합물을 얻는 단계;
(2) 하기 화학식 5 화합물의 히드록시와 N-브로모석신이미드 및 카본테트라브로마이드, 또는 염기존재하에 C1~C4의 알킬설폰일할라이드와 반응시켜 화학식 6 화합물을 얻는 단계;
(3) 하기 화학식 6 화합물의 Y 치환기를 소듐아자이드와 반응시켜 아지도로 치환하여 하기 화학식 7을 얻는 단계;
(4) 하기 화학식 7 화합물의 아지도 치환기를 환원제 존재하에 아민으로 환원시켜 화학식 8 화합물을 얻는 단계;
(5) 하기 화학식 8 화합물과 화학식 9 화합물을 아미드결합 형성 유도시약 존재하에 반응시켜 하기 화학식 10 화합물을 얻는 단계; 및
(6) 하기 화학식 10 화합물의 피페리딘의 아민보호기를 염기 또는 산 존재하에 탈보호화시켜 제조될 수 있다.
<화학식 2>
Figure 112010026403730-pat00008
<화학식 4>
Figure 112010026403730-pat00009
<화학식 5>
Figure 112010026403730-pat00010
<화학식 6>
Figure 112010026403730-pat00011
<화학식 7>
Figure 112010026403730-pat00012
<화학식 8>
Figure 112010026403730-pat00013
<화학식 9>
Figure 112010026403730-pat00014
<화학식 10>
Figure 112010026403730-pat00015
상기 식에서 Y는 할로겐 원소 또는 C1-C4의 알킬설포네이트이며, Z는 C1~C4의 알킬이다.
본 발명의 화학식 2의 화합물 제조방법에서, (1) 단계의 아민보호기 도입 시약은 아민기를 반응에 참여시키지 않기 위해 통상적으로 아민 보호(protecting)를 위해 사용하는 시약을 의미하며, 예를 들어, 트리에틸아민과 같은 3차 아민 존재하에, 디-t-부틸 디카보네이트 또는 에틸클로로포메이트중에서 선택된 것이 바람직하며, 용매는 C1 내지 C6의 저급 알콜을 사용할 수 있고, 반응은 0oC에서 시작하여 서서히 온도를 상온으로 올리면서 진행할 수 있다.
본 발명의 화학식 2의 화합물 제조방법에서, (2) 단계의 C1~C4의 알킬설폰일할라이드는 메탄설폰일클로라이드, 메탄설폰일브로마이드, 메탄설폰일플로라이드인 것이 바람직하며, 3차 아민은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민등을 사용할 수 있으며, 용매는 디클로로메탄, 클로로포름 등을 사용할 수 있으며, 반응은 0oC에서 시작하여 서서히 온도를 상온으로 올리면서 진행할 수 있다.
본 발명의 화학식 2의 화합물 제조방법에서, (3) 단계에서 용매는 디메틸포름아미드, 또는 디메틸아세트아미드 등을 사용할 수 있으며, 반응온도는 80 내지 140℃에서 진행할 수 있다.
본 발명의 화학식 2의 화합물 제조방법에서, (4) 단계의 환원제는 트리페닐포스핀 또는 리튬알루미늄히드라이드인 것이 바람직하며, 용매는 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있고, 반응은 0oC에서 시작하여 서서히 온도를 상온으로 올리면서 진행하거나 또는 60 내지 80℃에서 진행할 수 있다.
본 발명의 화학식 2의 화합물 제조방법에서, (5) 단계의 아미드결합 형성유도 시약은 카르복실산과 아민의 아미드결합을 촉진시키기 위해 반응 후 생성된 물을 제거하나, 아민 또는 카르복실산을 활성화시키기 위해 통상의 기술자에게 사용하는 일반적인 시약을 의미하며, 예를 들어, 염기 존재하에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디아미드 히드로클로라이드 및 1-히드록시벤조트리아졸, 염기 존재하에 에틸클로로포메이트, 또는 염기 존재 없이 카르보디이미다졸 등이 있다.
여기서, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디아미드 히드로클로라이드 및 1-히드록시벤조트리아졸, 또는 에틸클로로포메이트와 함께 사용되는 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등이 있다. 이때 반응용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디클로로메탄 등을 사용할 수 있으며, 반응은 0℃에서 시작하여 서서히 상온으로 올리면서 진행할 수 있다.
본 발명의 화학식 2의 화합물 제조방법에서, (6) 단계의 염기 또는 산은 아민의 카바메이트를 탈보호화시킬 때 통상적으로 사용되는 염기 또는 산을 의미하며, 예를 들어, 염산, 트리플루오로아세트산 또는 포타슘히드록시드 등이 있으며, 이의 반응 용매는 1,4-디옥산, 디클로로메탄 또는 C1-C6의 저급알콜 등을 사용할 수 있고, 반응은 0℃에서 시작하여 서서히 상온으로 올리면서 진행할 수 있다.
본 발명에서 화학식 3의 화합물은 다음의 [반응식1] 또는 [반응식 2]와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112010026403730-pat00016
상기 [반응식1]에서, 상기 화학식의 치환기 Q 및 m은 화학식 1에서 정의된 바와 같고, Y 및 Y' 모두 할로겐원소이나, 이중 하나는 클로로(Cl) 이고 다른 하나는 브로모(Br)와 같이 다른 할로겐 원소를 갖는 것이 바람직하다.
[반응식1]의 반응은 리튬하이드라이드, 소듐하이드라이드, 포타슘하이드라이드 와 같은 강염기 존재하에, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로퓨란 .등과 같은 유기용매 중에서, 반응온도 0 내지 40℃ 에서 1 내지 24시간 수행될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112010026403730-pat00017
상기 [반응식2]에서, 상기 화학식의 치환기 Q 및 m은 화학식 1에서 정의된 바와 같고, Y은 C1-C4의 알킬설폰일할라이드, 또는 할로겐원자이고, Y''은 히드록시기이며, Y''' Cl, Br 또는 I 중에서 선택된 할로겐 원소이다.
[반응식2]의 1단계 반응은 포타슘카보네이트 및 포타슘아이오다이드와 같은 염기존재하에 1,4-다이옥산, 또는 아세톤 등과 같은 용매중에 60 내지 120℃ 온도범위에서 1 내지 12시간 수행될 수 있다.
[반응식 2]의 2단계 반응은 화학식3의 Y가 C1 내지 C4의 알킬설폰일할라이드인 경우,
Figure 112010026403730-pat00018
을 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기 존재하에 C1-C4의 알킬설폰일할라이드(예를 들어, 메탄설폰일클로라이드, 메탄설폰일브로마이드, 메탄설폰일플로라이드)와 반응시켜, 디클로로메탄, 클로로포름등과 같은 유기용매 중에서, 반응온도 0 내지 40℃ 에서 1 내지 24시간 수행될 수 있다.
[반응식 2]의 2단계 반응은 화학식3의 치환기 Y가 할로겐원자인 경우,
Figure 112010026403730-pat00019
을 히드록시기를 할로겐으로 치환반응시키는 일반적으로 알려진 반응조건에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식3의 치환기 Y가 브로모(Br)인 경우, N-브로모석신이미드 또는 카본테트라브로마이드 중에서 선택된 1종과 트리페닐포스핀존재하에 디클로로메탄과 같은 유기용매 중에서, 반응온도 0 내지 40℃ 에서 1 내지 24시간 수행하여 제조할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 유리염기의 산부가염은 적합한 용매 중에서 화학식 1 화합물의 유리염기를 적당한 산과 혼합시키고 증발의 의해 염을 생성하거나 비용매(nonsolvent)를 가하여 염을 침전시키는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 반응 불활성 용매중에 유리염기의 용액 또는 현탁액을 원하는 산으로 처리하고 감압하에 농축하거나 결정화 조작 또는 기타 표준이 되는 화학적 조작에 의해서 형성되는 염을 생성시키는 방법을 들 수 있다. 일 실시예로, 화학식1의 화합물의 유리염기를 에탄올 또는 메탄올과 같은 C1-C4 알콜용매하에 용해시키고 염산을 첨가한후 실온에서 교반시켜 화학식1의 화합물의 염산염을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 유효성분으로 함유하는 5-HT4 수용체 효능제를 제공한다. ,
본 발명에서, 5-HT4 수용체 효능제는 역류성식도염, 위장 질환, 위운동 장애, 비-궤양성 소화불량, 기능성 소화불량, 과민성대장증후군 (IBS), 변비, 소화불량, 식도염, 위식도질환, 멀미, 중추신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질환, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심부정맥, 당뇨 또는 무호흡 증후군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물일 수 있다.
본 발명에서, 본 발명의 5-HT4 수용체 효능제는 본 발명의 화학식1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 추가하여 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조되며, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화 할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science, Merck Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.
또한, 본 발명의 5-HT4 수용체 효능제가 경구투여용인 경우, 본 발명의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제제 내 1 내지 95중량%으로 함유될 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 70중량% 함유될 수 있다.
본 발명은 목적하는 방법에 따라 비경구 투여 (예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 작용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 일일 투여량은 1-1000μg/kg로써, 바람직하게는 본 발명의 벤즈아미드 유도체를 약 10-500μg/kg, 더욱 바람직하게는 약 83-167μg/kg로 투여하며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 5-HT4 수용체 효능제를 5-HT4 수용체 효능효과를 요하는 인간을 포함하는 포유류에게 투여하여 5-HT4 수용체 효능 저하로 인한 질환을 치료 또는 완하시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 5-HT4 수용체 효능제는 5-HT4 수용체 효능 저하로 인한 질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 벤즈아미드 유도체들은 5-HT4 수용체에 대한 친화력이 우수하며, 위 배출 시간을 단축시킬 수 있고, 독성이 낮아 5-HT4 수용체와 관련된 다양한 질환의 치료제로 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
이하에서 사용된 시약은 별다른 언급이 없는 한 Aldrich Korea, Acros, Lancaster, TCI 등으로부터 구입 한 것이며, 1H NMR은 Varian 400MHz를 사용하였다.
< 실시예 1> N-((1-(3-(1,2,4- 트리아졸 -1-일)프로필)피페리딘-4-일) 메틸 )-4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시벤즈아미드의 제조
<1-1> 4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시 -(피페리딘-4- 일메틸 ) 벤즈아미드 (화학식 2의 화합물) 염산염의 제조
<단계 1> 터셔리부틸 4-( 히드록시메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트 (화학식 5의 화합물)의 제조
4-피페리딘메탄올 (화학식 4의 화합물) (20g, 174mmol)을 메탄올 (30mL)에 용해시키고, 0oC로 냉각시킨 다음 트리에틸아민 (48,8mL, 347mmol)과 디-터셔리-부틸 디카보네이트 (56.8g, 260mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 올려 상온에서 2시간 동안 교반한 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 디클로로메탄과 물로 추출하고 유기층을 시트르산 용액으로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압 농축하여 표제화합물 (35.25g, 94%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 4.18-4.04 (m, 2H), 3.47 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.16-1.09 (m, 2H).
<단계 2> 터셔리부틸 4-(( 메틸설포닐옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트 (화학식 6의 화합물)의 제조
터셔리부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (35.25g, 164mmol)를 디클로로메탄 (300mL)에 용해시키고, 0oC로 냉각시킨 다음 트리에틸아민 (46.01mL, 327mmol)과 메탄설폰일클로라이드 (19.14mL, 246mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 올려 상온에서 2시간 동안 교반한 후 디클로로메탄과 물로 추출하고 유기층을 시트르산 용액으로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압 농축하여 표제화합물 (48g, 100%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 4.18-4.06 (m, 2H), 4.04 (d, J =6.4Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.78-2.62 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.24-1.13 (m, 2H).
<단계 3> 터셔리부틸 4-( 아지도메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트 (화학식 7의 화합물)의 제조
터셔리부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (48g, 163.6mmol)를 디메틸포름아미드 (500mL)에 용해시키고, 소듐아자이드 (19.15g, 295mmol)를 첨가한 후 120oC에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 상기 반응물의 온도를 상온으로 식히고 에틸아세테이트와 물로 추출하고 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압 농축하여 표제화합물 (35g, 89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 4.18-4.00 (m, 2H), 3.16 (d, J =6.0Hz, 2H), 2.72-2.58 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.20-1.08 (m, 2H).
<단계 4> 터셔리부틸 4-( 아미노메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트 (화학식 8의 화합물)의 제조
터셔리부틸 4-(아지도메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (30g, 124.8mmol)를 테트라하이드로퓨란 (300mL)에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (39.3g, 149.8mmol)를 첨가한 후 2시간 동안 환류 교반하였다. 물 (120mL)를 첨가하고 다시 3시간 동안 환류 교반한 후 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 에틸아세테이트와 1N-히드로클로라이드 용액으로 추출하고 물층을 2N-소듐히드록시드 용액으로 중화한 후 디클로로메탄으로 재추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압 농축하여 표제화합물 (21.16g, 79%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 4.16-3.98 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.56 (d, J =6.8Hz, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 10H), 1.10-1.04 (m, 2H).
<단계 5> 터셔리부틸 4-((4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시벤즈아미도 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트 (화학식 10의 화합물)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 (화학식 9의 화합물) (16.6g, 82.28mmol)를 디메틸포름아미드 (166mL)에 용해시키고 0oC로 냉각시킨 다음 터셔리부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (21.16g, 98.74mmol), 트리에틸아민 (11.56mL, 246.84mmol), (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC, 20.51g, 106.96mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT, 16.68g, 123.42mmol)을 각각 첨가하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 올려 상온에서 4시간 동안 교반한 후 에틸아세테이트와 물로 추출하고 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압 농축하여 표제화합물 (31.4g, 96%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.08 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.34-3.26 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.20-1.10 (m, 2H).
<단계 6> 4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시 -(피페리딘-4- 일메틸 ) 벤즈아미드 (화학식 2의 화합물) 염산염의 제조
터셔리부틸 4-((4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (30.7g, 77.16mmol)을 1,4-이옥산 (300mL)에 용해시키고 1,4-디옥산에 용해되어있는 4M-히드로클로라이드 용액 (220mL)를 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후 감압 농축하여 표제화합물 (24g, 93%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400MHz) : δ 7.84 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.42-3.29 (m, 6H), 3.01-2.95 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 3H), 1.54-1.42 (m, 2H).
<1-2> 1-(3- 클로로프로필 )-1,2,4- 트리아졸 (화학식 3의 화합물)의 제조
1,2,4-트리아졸 소듐염 (5g, 54.91mmol)을 디메틸포름아미드 (50mL)에 용해시키고, 0oC로 냉각시킨 다음 소듐하이드라이드 (60%, 2.86g, 71.38mmol)를 첨가하고 30분간 교반하였다. 1-브로모-3-클로로프로판(6.5mL, 65.89mmol)을 첨가하고 상온에서 12시간 교반한 후 암모늄클로라이드 포화용액으로 반응을 종결시켰다. 에틸아세테이트와 물로 추출하고 유기층을 소금물로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (2.77g, 35%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.36 (t, J =6.4Hz, 2H), 3.45 (t, J =6Hz, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H).
<1-3> N-((1-(3-(1,2,4- 트리아졸 -1-일)프로필)피페리딘-4-일) 메틸 )-4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시벤즈아미드 (화학식 1의 화합물)의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-(피페리딘-4-일메틸)벤즈아미드 (화학식 2의 화합물) 염산염 (500mg, 1.5mmol)을 디메틸포름아미드 (10mL)에 용해시키고, 1-(3-클로로프로필)-1,2,4-트리아졸 (화학식 3의 화합물) (306mg, 2.1mmol) 과 포타슘카보네이트 (497mg, 3.6mmol), 포타슘아이오다이드 (50mg, 0.3mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 100oC에서 8시간 동안 교반한 후 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 에틸아세테이트와 물로 추출하고 유기층을 소금물로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (55mg, 9%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.22 (t, J =6.4Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, J =6.4Hz, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.24 (t, J =6.4Hz, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.78-1.50 (m, 3H), 1.39-1.28 (m, 2H).
< 실시예 2> N-((1-(3-( 테트라졸 -1-일)프로필)피페리딘-4-일) 메틸 )-4-아미노-5-클 로 로-2- 메톡시벤즈아미드의 제조
실시예<1-2>에서 출발물질로 1H-테트라졸과 1-브로모-3-클로로프로판을 사용하여 1-(3-클로로프로필)-테트라졸을 제조한 후, 실시예<1-3>에서 이와 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-(피페리딘-4-일메틸)벤즈아미드 염산염을 출발물질로 사용하여 표제화합물 (186mg)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.60 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.49 (t, J =6.8Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, J =6.4Hz, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.23 (t, J =6.8Hz, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 2H).
< 실시예 3> N-((1-(3-(인돌-1-일)프로필)피페리딘-4-일) 메틸 )-4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시벤즈아미드의 제조
실시예 <1-2>의 출발물질로 인돌과 1-브로모-3-클로로프로판을 사용하여 1-(3-클로로프로필)-인돌을 제조한 후, 실시예<1-3>에서 이와 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-(피페리딘-4-일메틸)벤즈아미드 염산염을 출발물질로 사용하여 표제화합물 (26mg)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.09 (s, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.60 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.34 (d, J =8.0Hz, 1H), 7.15 (t, J =7.2Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.45 (d, J =3.2Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.18 (t, J =7.2Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (t, J =6.4Hz, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.26 (t, J =7.2Hz, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 3H), 1.40-1.32 (m, 2H).
< 실시예 4> N-((1-(3-(2- 메틸이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-4-일) 메틸 )-4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시벤즈아미드의 제조
실시예 <1-2>의 출발물질로 2-메틸이미다졸과 1-브로모-3-클로로프로판을 사용하여 1-(3-클로로프로필)-2-메틸이미다졸을 제조하고, 실시예<1-3>의 출발물질로 이와 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-(피페리딘-4-일메틸)벤즈아미드 염산염을 사용하여 표제화합물 (226mg)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.06 (s, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.87-3.83 (m, 5H), 3.29 (t, J =6.0Hz, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (t, J =6.8Hz, 2H), 1.90-1.83 (m, 4H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 2H).
< 실시예 5> N-((1-(5-(인돌-1-일) 펜틸 )피페리딘-4-일) 메틸 )-4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시벤즈아미드의 제조
실시예<1-2>의 출발물질로 인돌과 1-브로모-5-클로로펜탄을 이용하여 1-(5-클로로펜틸)-인돌을 제조하고, 실시예<1-3>의 출발물질로 이와 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-(피페리딘-4-일메틸)벤즈아미드 염산염을 사용하여 표제화합물 (250mg)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.09 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.60 (d, J =8.0Hz, 1H), 7.31 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.47-6.44 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.30 (t, J =6.0Hz, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 4H), 1.72-1.48 (m, 5H), 1.39-1.26 (m, 4H).
<실시예 6> N-((1-(5-(1,2,3-트리아졸-1-일)펜틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드의 제조
실시예<1-2>의 출발물질로 1,2,3-트리아졸과 1-브로모-5-클로로펜탄을 사용하여 1-(5-클로로펜틸)-1,2,3-트리아졸을 제조하고, 실시예<1-3>의 출발물질로 이와 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-(피페리딘-4-일메틸)벤즈아미드 염산염을 사용하여 표제화합물 (225mg)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.06 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.35 (t, J =6.8Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (t, J =6.0Hz, 2H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.28 (t, J =7.6Hz, 2H), 1.94-1.84 (m, 4H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.66-1.46 (m, 3H), 1.34-1.21 (m, 4H).
<실시예 7> N-((1-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드의 제조
<단계 1> 3-(1,2,3- 트리아졸 -1-일) 프로판올의 제조
1,2,3-트리아졸 (2g, 28.96mmol)을 1,4-다이옥산 (40mL)에 용해시키고, 포타슘카보네이트 (8g, 57.92mmol)와 포타슘아이오다이드 (962mg, 5.79mmol) 그리고 3-브로모프로판올 (3.3mL, 43.43mmol)을 첨가한 후 100oC에서 3시간 동안 교반하였다.
반응이 종결된 후 상기 반응물의 온도를 상온으로 식히고 여과한 후 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (2.5g, 68%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 7.68 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.54 (t, J =6.8Hz, 2H), 3.62 (q, J =5.6Hz, 2H), 2.44 (t, J =5.2Hz, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H).
<단계 2> 3-(1,2,3- 트리아졸 -1-일)프로필 메탄설포네이트의 제조
3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로판올 (2.5g, 19.66mmol)을 디클로로메탄 (50mL)에 용해시키고, 0oC로 냉각시킨 다음 트리에틸아민 (5.53mL, 39.32mmol)과 메탄설폰일클로라이드 (2.3mL, 29.5mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 올려 상온에서 2시간 동안 교반한 후 디클로로메탄과 물로 추출하고 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (3.01g, 75%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.55 (t, J =6.8Hz, 2H), 4.22 (t, J =6Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.40-2.36 (m, 2H).
<단계 3> N-((1-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-(피페리딘-4-일메틸)벤즈아미드 (화학식 2의 화합물) 염산염 (400mg, 1.2mmol)을 디메틸포름아미드 (10mL)에 용해시키고 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필 메탄설포네이트 (화학식 3의 화합물) (344mg, 1.68mmol), 트리에틸아민 (0.5mL, 3.591mmol), 포타슘카보네이트 (232mg, 1.68mmol), 포타슘아이오다이드 (40mg, 0.24mmol)을 첨가한 후 120oC에서 4시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 반응물의 온도를 상온으로 식히고 에틸아세테이트와 물로 추출하고 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (185mg, 38%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.09 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, J =6.8Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.31 (t, J =6.4Hz, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.27 (t, J =6.8Hz, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.34-1.22 (m, 2H).
<실시예 8> N-((1-(3-(1,2,3-트리아졸-2-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드의 제조
상기 실시예 7의 단계 1에서 부가생성물로 얻어지는 3-(1,2,3-트리아졸-2-일)프로판올과 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-(피페리딘-4-일메틸)벤즈아미드 염산염을 출발물질로 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 표제화합물 (250mg)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.03 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.53 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.50-4.42 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.26 (t, J =6.0Hz, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 2H).
< 실시예 9> N-((1-(피리딘-3- 일메틸 )피페리딘-4-일) 메틸 )-4-아미노-5- 클로로 -2-메 톡시벤즈아미드 의 제조
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-(피페리딘-4-일메틸)벤즈아미드 염산염 (1g, 2.99mmol)을 메탄올 (40mL)에 용해시키고, 3-피리딘카르복스알데히드 (0.42mL, 4.49mmol), 아세트산 (1mL), 소듐시아노보로하이드라이드 (470mg, 7.48mmol)을 첨가한 후 60oC에서 5시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 감압 농축하여 용매를 제거하고 디클로로메탄과 물로 추출한 후 소듐바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수하고 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (355mg, 30%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.07 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.65 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (d, J =8.4Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.28 (t, J =5.6Hz, 2H), 2.95-2.82 (m, 4H), 2.19-2.14 (m, 4H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.32-1.15 (m, 5H).
< 실시예 10> N-((1-((1- 메틸인돌 -3-일) 메틸 )피페리딘-4-일) 메틸 )-4-아미노-5-클 로 로-2- 메톡시벤즈아미드의 제조
출발물질로 1-메틸인돌-3-카르복스알데히드와 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-(피페리딘-4-일메틸)벤즈아미드 염산염을 사용하여 실시예 9와 같은 방법으로 표제화합물 (60mg)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.02 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.56 (d, J =8.4Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 3H), 7.12 (t, J =7.2Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 3H), 1.59-1.50 (m, 2H).
< 실시예 11> N-((1-( 이미다졸 -2- 일메틸 )피페리딘-4-일) 메틸 )-4-아미노-5- 클 로로-2- 메톡시벤즈아미드의 제조
출발물질로 2-이미다졸 카르복스알데히드와 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-(피페리딘-4-일메틸)벤즈아미드 염산염을 사용하여 실시예 9와 같은 방법으로 표제화합물 (123mg)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.07 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.31 (t, J =6.8Hz, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.34-1.23 (m, 2H).
< 실시예 12> N-((1-((1- 메틸피롤 -2-일) 메틸 )피페리딘-4-일) 메틸 )-4-아미노-5-클 로 로-2- 메톡시벤즈아미드의 제조
출발물질로 1-메틸-2-피롤 카르복스알데히드와 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-(피페리딘-4-일메틸)벤즈아미드 염산염을 사용하여 실시예 9와 같은 방법으로 표제화합물 (50mg)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.08 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.00-5.96 (m, 1H), 5.95-5.93 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.28 (t, J =6.8Hz, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.30-1.19 (m, 2H).
< 실시예 13> N-((1-(4- 플루오로벤질 )피페리딘-4-일) 메틸 )-4-아미노-5- 클로로 -2-메 톡시벤즈아미드 의 제조
출발물질로 4-플루오로벤즈알데히드와 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-(피페리딘-4-일메틸)벤즈아미드 염산염을 사용하여 실시예 9와 같은 방법으로 표제화합물 (215mg)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.07 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.28 (t, J =6.4Hz, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 3H), 1.36-1.20 (m, 2H).
< 실시예 14> N-((1-(4- 히드록시벤질 )피페리딘-4-일) 메틸 )-4-아미노-5- 클로로 -2-메 톡시벤즈아미드 의 제조
발물질로 4-히드록시벤즈알데히드와 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-(피페리딘-4-일메틸)벤즈아미드 염산염을 사용하여 실시예 9와 같은 방법으로 표제화합물 (75mg)을 얻었다.
H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 7.81 (s, 1H), 7.19 (d, J =8.8Hz, 2H), 6.75 (s, J =8.8Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.32-3.24 (m, 5H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 3H), 1.27-1.12 (m, 2H).
< 실시예 15> N-((1-(2-(인돌-3-일)에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-4-아미노-5- 클로로 -2- 메톡시벤즈아미드의 제조
<단계 1> 2-(인돌-3-일)에탄올의 제조
인돌-3-아세트산 (5g, 28.54mmol)을 디에틸에테르 (100mL)에 용해시키고, 0oC로 냉각시킨 다음 리튬알루미늄하이드라이드 (1.19g, 31.39mmol)를 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 물과 10% 소듐히드록시드 용액으로 반응을 종결시키고 셀라이트를 사용하여 여과한 후 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (1.24g, 27%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.10-7.96 (bs, 1H), 7.61 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.36 (dd, J =8Hz, 0.8Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H).
<단계 2> 3-(2- 브로모에틸 )-인돌 (화학식 3의 화합물)의 제조
2-(인돌-3-일)에탄올 (623mg, 3.86mmol)을 디클로로메탄 (20mL)에 용해시키고, 0oC로 냉각시킨 다음 트리페닐포스핀 (1.12g, 4.25mmol), 테트라브로모메탄 (1.41g, 4.25mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 감압 농축하여 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (765mg, 88%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.10-7.88 (bs, 1H), 7.58 (d, J =8Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H).
<단계 3> N-((1-(2-(인돌-3-일)에틸)피페리딘-4-일) 메틸 )-4-아미노-5- 클로로 -2-메 톡시벤즈아미드 의 제조
출발물질로 3-(2-브로모에틸)-인돌과 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-(피페리딘-4-일메틸)벤즈아미드 염산염을 사용하여 실시예 <1-3>과 같은 방법으로 표제화합물 (190mg)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.59 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.33 (d, J =8.4Hz, 1H), 7.16 (t, J =7.2Hz, 1H), 7.09 (t, J =7.6Hz, 1H), 7.00 (d, J =1.6Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (t, J =6.4Hz, 2H), 3.12-3.07 (m, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 2H).
< 실시예 16> N-((1-(3-( 테트라졸 -1-일)프로필)피페리딘-4-일) 메틸 )-4-아미노-5-클로로-2- 메톡시벤즈아미드 염산염의 제조
N-((1-(3-(테트라졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (실시예 2) (517mg, 1.27mmol)를 에탄올 (10mL)에 용해시키고 12N-히드로클로라이드 용액 (0.16mL, 1.90mmol)를 첨가하였다. 상온에서 12시간 동안 교반한 후 여과하여 표제화합물 (417mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 10.52 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.59-4.56 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 1.90-1.89 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H).
<실시예 17> N-((1-(5-(1,2,3-트리아졸-1-일)펜틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염의 제조
출발물질로 N-((1-(5-(1,2,3-트리아졸-1-일)펜틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (실시예 6)를 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 표제화합물 (112mg, 35%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 10.06 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.40-4.37 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 7H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.25-1.17 (m, 2H).
<실시예 18> N-((1-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염의 제조
출발물질로 N-((1-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (실시예 7)를 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 표제화합물 (291mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 10.67 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.93 (bs, 2H), 4.51-4.47 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.34-2.29 (9m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H).
< 실시예 19> N-((1-((1- 메틸인돌 -3-일) 메틸 )피페리딘-4-일) 메틸 )-4-아미노-5-클 로 로-2- 메톡시벤즈아미드 염산염의 제조
출발물질로 N-((1-((1-메틸인돌-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (실시예 10)를 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 표제화합물 (237mg, 44%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 10.34 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.79 (d, J =8Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.47 (d, J =8Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.36 (d, J =4.4Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 3H), 1.53-1.48 (m, 2H).
< 실시예 20> N-((1-(4- 플루오로벤질 )피페리딘-4-일) 메틸 )-4-아미노-5- 클로로 -2-메 톡시벤즈아미 드 염산염의 제조
출발물질로 N-((1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (실시예 13)를 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 표제화합물 (569mg, 87%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 10.78 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.73-7.63 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.22 (d, J =4.8Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H).
< 실시예 21> N-((1-(4- 히드록시벤질 )피페리딘-4-일) 메틸 )-4-아미노-5- 클로로 -2-메 톡시벤즈아미 드 염산염의 제조
출발물질로 N-((1-(4-히드록시벤질)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (실시예 14)를 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 표제화합물 (158mg, 97%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 10.25 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, J =6.4Hz, 2H), 6.80 (d, J =6.4Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.08 (d, J =3.6Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 3H), 1.54-1.48 (m, 2H).
< 실험예 1> 5- HT4 수용체에 대한 결합 친화도 확인
사람 5-HT4 수용체에 대한 결합 친화도 평가는 Wyngaert et al. Journal of Neurochemistry, (1997) 69, 1810-1819에 기술된 방법에 따라 사람 5-HT4 수용체를 발현시키는 COS-7 세포를 제조하고 세포를 분쇄하여 막 분쇄물을 얻어 결합실험에 사용하였다. 결합시험을 위해 막 분쇄물에 각각의 농도의 실험물질과 [H3]-GR113808(Amersham Biosciences)을 혼합하여 배양하였다. 각각의 실험물질의 농도는 4uM, 1uM, 0.25uM, 0.0625uM이고, [H3]-GR113808의 농도는 0.595nM이었다. 배양한 후 Packard cell harvester를 이용하여 GF/B glass fiber filter에 수집하여 bound radioactivity를 liquid cell scintillation counter (Packard Top Count NXTTM, Perkin Elimer)를 이용하여 측정하였다. 5-HT4 수용체에 방사선리간드 (Radioligand)의 특징적 결합은 전체 방사선리간드 (Radioligand) 결합에서 비특이적 결합을 뺀 값으로 결정하였다. IC50은 실험물질의 농도에 따라 5-HT4 수용체에 방사선리간드 (Radioligand)의 특이적 결합의 저해율로부터 계산하여 그 결과를 [표 1]에 나타내었다.
[표 1]
Figure 112010026403730-pat00020
[표 1]에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 기재된 화합물들은 비교물질인 시사프리드와 유사하거나 이보다 낮은 농도에서 5-HT4 수용체에 방사선리간드(Radioligane)의 특이적 결합을 저해하므로 5-HT4에 대하여 강한 결합력을 나타내는 것을 알 수 있다.
< 실험예 2> 위 배출능 평가
위 배출능 평가는 Iwanaga Y et al. Jpn J Pharmacol. 1991, 56(3), 261-269에 기술된 방법을 기본으로 하여 동물은 SD rat (240-250g)을 사용하였으며 각 군당 개체수는 5-6로 하였으며 실험전날 18시간 절식을 실시하였다. 실험물질은 0.5%(w/v) methylcellulose에 현탁하여 조제하였으며 5mg/kg의 용량으로 경구투여하였다. 시험물질을 경구투여하고 1시간 후에 반고형 사료 2ml를 경구로 투여하였다. 반고형 사료는 일반고형사료를 증류수와 함께 믹서기로 분쇄하여 죽의 형태로 만든 것이다. 반고형 사료 투여 50분 후에 경추탈골로 희생시킨 다음 복부를 절개하여 위를 적출하였다. 위안에 남아있는 사료의 무게를 측정하여 위배출능(%) 값을 결정하였으며 위배출능 값은 다음의 공식을 이용하여 계산하였고, 그 결과는 [표 2]와 같다.
위배출능 (%, gastric emptying rate) = (1-X/Y)*100
X : meal 투여 후 50분 후에 적출한 위 안에 남아있는 사료의 무게
Y : meal 투여 후 즉시 적출한 위 안에 남아있는 사료의 무게
[표 2]
Figure 112010026403730-pat00021
[표 2]에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 기재된 화합물들의 투여에 의한 위배출능은 대조인 methylcellulose 투여군에 비해 급격히 향상되었으므로 위장관 운동의 촉진을 나타내는 것을 알 수 있다.
< 실험예 3> 마우스에 대한 경구투여 급성독성 실험
본 발명에 의한 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여 하기와 같이 실험을 수행하였다.
실시예 화합물을 각각 200mg씩 1% 히드록시프로필메틸셀룰로스 배산제를 조제하여 5주령의 웅성 ICR계 마우스 (20g±2g) 5마리에 1g/10ml/Kg 으로 경구투여하고, 2주간 사망률, 체중, 임상증상 등을 관찰하여 최소치사량 (MLD, mg/kg)을 조사하여 그 결과를 [표 3]에 나타내었다.
[표 3]
Figure 112010026403730-pat00022
[표 3]의 급성 독성 시험 결과에서 알 수 있듯이 시험에 사용된 모든 화합물의 최소 치사량이 1000mg/kg 이상이므로 안전한 약물로 판단된다.
< 실험예 4> hERG 수용체에 대한 약물의 결합 친화도 실험
심장의 QT 연장과 관련 있는 사람-에테르-아-고-고-관련 유전자(human ether-a-go-go-related gene, hERG) 칼륨 (K+) 채널에 대해 결합 친화도 평가는 MDS Pharma Service사 (Catalog No. 265900)에서 수행하였다. hERG 칼륨 채널을 발현시키는 포유동물 HEK-293 세포로부터 막 분쇄물을 얻어 결합실험에 사용하였다.
결합실험을 위해 막 분쇄물에 10㎛ 농도의 실험물질과 1.5nM농도의 [H3]-Astemizole (Perkin Elimer) 을 혼합하여 배양하였다. 배양한 후 hERG K+채널에 결합한 radioactivity를 측정하였다. 각각의 시험물질의 hERG K+채널에 대한 친화도는 실험물질에 의해 hERG K+ 채널에 Radioligand의 특이적 결합의 저해율로부터 계산하여 그 결과를 [표 4]에 나타내었다.
[표 4]
Figure 112010026403730-pat00023
치명적인 부작용인 심부정맥은 심장의 QT 간격이 연장에 의해 발생하며 그 원인은 hERG 수용체에 대한 약물의 친화도가 지나치게 높을 때 나타난다. 본 발명에 기술된 화합물들은 10㎛ 농도에서도 50% 이하의 저해율을 나타내어 hERG 수용체에 대한 결합 친화도가 낮아 부정맥 발생 위험을 현저히 낮음을 알 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 1>
    Figure 112012015090721-pat00024

    상기 화학식1 에서 m 은 1 내지 10의 정수이며; Q 는 알킬, 알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아로마틱환 또는 상기 치환기로 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 m 은 1 내지 5의 정수이며; Q 는 C1~C4의 알킬, C1~C4의 알콕시, 히드록시, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아로마틱환 또는 상기 치환기로 치환된 페닐이며, 여기서, 헤테로아로마틱환은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며 C1 내지 C12의 방향족환 또는 바이사이클 방향족환인 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 화학식1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    (1) N-((1-(3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (2) N-((1-(3-(테트라졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (3) N-((1-(3-(인돌-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (4) N-((1-(3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (5) N-((1-(5-(인돌-1-일)펜틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (6) N-((1-(5-(1,2,3-트리아졸-1-일)펜틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (7) N-((1-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (8) N-((1-(3-(1,2,3-트리아졸-2-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (9) N-((1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (10) N-((1-((1-메틸인돌-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (11) N-((1-(이미다졸-2-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (12) N-((1-((1-메틸피롤-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (13) N-((1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (14) N-((1-(4-히드록시벤질)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (15) N-((1-(2-(인돌-3-일)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (16) N-((1-(3-(테트라졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염;
    (17) N-((1-(5-(1,2,3-트리아졸-1-일)펜틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염;
    (18) N-((1-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염;
    (19) N-((1-((1-메틸인돌-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염;
    (20) N-((1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염; 및
    (21) N-((1-(4-히드록시벤질)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염.
  4. 하기 화학식 2 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 3의 화합물을 염기 존재하에 반응시켜 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 피페리딘 1번 아민 위치에 화학식 3 화합물을 도입하여 화학식 1 화합물을 제조하는 단계를 포함하고,
    상기 염기는 포타슘카보네이트와 포타슘아이오다이드, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 중에서 선택된 것인 하기 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    <화학식 1>
    Figure 112012015090721-pat00025

    <화학식 2>
    Figure 112012015090721-pat00026

    <화학식 3>
    Figure 112012015090721-pat00027

    상기 식에서 m, Q는 제1항에서 정의한 바와 같으며, Y는 할로겐 원소 또는 C1-C4의 알킬설포네이트이다.
  5. 삭제
  6. 하기 화학식 2 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화학식 11 화합물을 환원제 존재하에 반응시켜 화학식 1 화합물을 제조하는 단계를 포함하고,
    상기 환원제는 소듐시아노보로하이드라이드와 아세트산 또는 소듐보로하이드라이드인 하기 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    <화학식 1>
    Figure 112012015090721-pat00028

    <화학식 2>
    Figure 112012015090721-pat00029

    <화학식 11>
    Figure 112012015090721-pat00030

    상기 식에서 Q는 제1항에서 정의한 바와 같으며, m은 정수1이다.
  7. 삭제
  8. 제4항 또는 제6항에 있어서, 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
    (1) 하기 화학식 4 화합물과 아민보호기 도입시약과 반응시켜 화학식 4의 화합물의 피페리딘 1번 아민 위치에 아민보호기를 도입하여 하기 화학식 5 화합물을 얻는 단계;
    (2) 하기 화학식 5 화합물의 히드록시와 N-브로모석신이미드 및 카본테트라브로마이드, 또는 염기존재하에 C1~C4의 알킬설폰일할라이드와 반응시켜 화학식 6 화합물을 얻는 단계;
    (3) 하기 화학식 6 화합물의 Y 치환기를 소듐 아자이드와 반응시켜 아지도로 치환하여 하기 화학식 7을 얻는 단계;
    (4) 하기 화학식 7 화합물의 아지도 치환기를 환원제 존재하에 아민으로 환원시켜하기 화학식 8 화합물을 얻는 단계;
    (5) 하기 화학식 8 화합물과 화학식 9 화합물을 아미드결합 형성 유도시약 존재하에 반응시켜 하기 화학식 10 화합물을 얻는 단계; 및
    (6) 하기 화학식 10 화합물의 피페리딘의 아민보호기를 염기 또는 산 존재하에 탈보호화시켜 제조되는 것을 특징으로 하고,
    상기 (1) 단계의 아민보호기 도입시약은 트리에틸아민 존재하에 디-t-부틸 디카보네이트 또는 에틸클로로포메이트이고,
    상기 (2) 단계의 염기는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이며,
    상기 (4) 단계의 환원제는 트리페닐포스핀 또는 리튬알루미늄히드라이드이고,
    상기 (5) 단계의 아미드결합 형성유도 시약은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 중에서 선택되는 염기 존재하에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디아미드 히드로클로라이드 및 1-히드록시벤조트리아졸, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 중에서 선택되는 염기 존재하에 에틸클로로포메이트, 또는 염기 존재 없이 카르보디이미다졸 중에서 선택된 것이고,
    상기 (6) 단계의 염기 또는 산은 염산, 트리플루오로아세트산 또는 포타슘히드록시드 중에서 선택된 것인 하기 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    <화학식 2>
    Figure 112012015090721-pat00031

    <화학식 4>
    Figure 112012015090721-pat00032

    <화학식 5>
    Figure 112012015090721-pat00033

    <화학식 6>
    Figure 112012015090721-pat00034

    <화학식 7>
    Figure 112012015090721-pat00035

    <화학식 8>
    Figure 112012015090721-pat00036

    <화학식 9>
    Figure 112012015090721-pat00037

    <화학식 10>
    Figure 112012015090721-pat00038

    상기 식에서 Y는 할로겐 원소 또는 C1 ~C4의 알킬설포네이트이며, Z는 C1~C4의 알킬이다.
  9. 삭제
  10. 제8항에 있어서, (2) 단계의 C1~C4의 알킬설폰일할라이드는 메탄설폰일클로라이드, 메탄설폰일브로마이드 또는 메탄설폰일플로라이드인 하기 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 하기 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 5-HT4 수용체 효능제로서,
    상기 5-HT4 수용체 효능은 역류성식도염, 위장 질환, 위운동 장애, 비-궤양성 소화불량, 기능성 소화불량, 과민성대장증후군 (IBS), 변비, 소화불량, 식도염, 위식도질환, 멀미, 중추신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질환, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심부정맥, 당뇨 또는 무호흡 증후군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료인 5-HT4 수용체 효능제.
    <화학식 1>
    Figure 112012015090721-pat00039

    상기 화학식1 에서 m 은 1 내지 10의 정수이며; Q 는 알킬, 알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아로마틱환 또는 상기 치환기로 치환된 페닐이다.
  15. 제14항에 있어서, 상기 화학식 1의 m 은 1 내지 5의 정수이며; Q 는 C1~C4의 알킬, C1~C4의 알콕시, 히드록시, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아로마틱환 또는 상기 치환기로 치환된 페닐이며, 여기서, 헤테로아로마틱환은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며 C1 내지 C12의 방향족환 또는 바이사이클 방향족환인 5-HT4 수용체 효능제.
  16. 제14항에 있어서, 화학식1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 5-HT4 수용체 효능제.
    (1) N-((1-(3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (2) N-((1-(3-(테트라졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (3) N-((1-(3-(인돌-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (4) N-((1-(3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (5) N-((1-(5-(인돌-1-일)펜틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (6) N-((1-(5-(1,2,3-트리아졸-1-일)펜틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (7) N-((1-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (8) N-((1-(3-(1,2,3-트리아졸-2-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (9) N-((1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (10) N-((1-((1-메틸인돌-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (11) N-((1-(이미다졸-2-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (12) N-((1-((1-메틸피롤-2-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (13) N-((1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (14) N-((1-(4-히드록시벤질)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (15) N-((1-(2-(인돌-3-일)에틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드;
    (16) N-((1-(3-(테트라졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염;
    (17) N-((1-(5-(1,2,3-트리아졸-1-일)펜틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염;
    (18) N-((1-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염;
    (19) N-((1-((1-메틸인돌-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염;
    (20) N-((1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염; 및
    (21) N-((1-(4-히드록시벤질)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 염산염
  17. 삭제
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