JP2013525344A - 新規なベンズアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
これらの化合物は胃腸系運動性を刺激するものと知られている。また、米国特許公報第5,864,039号にベンズアミド誘導体を開示している。
芳香族複素環は、O、N又はSから選ばれた1〜4個のヘテロ原子を含有する芳香族環又はビシクロ芳香族環である。複素環式芳香族化合物の例としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、インドール、ピリジン、キノリン、ベンゾフランなどがある。
(1)N−((1−(3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(2)N−((1−(3−(テトラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(3)N−((1−(3−(インドール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(4)N−((1−(3−(2−メチルイミダゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(5)N−((1−(5−(インドール−1−イル)ペンチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(6)N−((1−(5−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)ペンチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(7)N−((1−(3−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(8)N−((1−(3−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(9)N−((1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(10)N−((1−((1−メチルインドール−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(11)N−((1−(イミダゾール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(12)N−((1−((1−メチルピロール−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(13)N−((1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(14)N−((1−(4−ヒドロキシベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(15)N−((1−(2−(インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(16)N−((1−(3−(テトラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド塩酸塩、
(17)N−((1−(5−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)ペンチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド塩酸塩、
(18)N−((1−(3−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド塩酸塩、
(19)N−((1−((1−メチルインドール−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド塩酸塩、
(20)N−((1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド塩酸塩、及び
(21)N−((1−(4−ヒドロキシベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド塩酸塩。
(1)下記化学式4の化合物とアミン保護基導入試薬とを反応させて化学式4の化合物のピペリジンの1位のアミン基にアミン保護基を導入して下記化学式5の化合物を得る段階、
(2)下記化学式5の化合物のヒドロキシをN−ブロモスクシンイミド及び四臭化炭素、又は塩基の存在下でC1〜C4のアルキルスルホニルハライドと反応させて化学式6の化合物を得る段階、
(3)下記化学式6の化合物のY置換基をアジ化ナトリウムと反応させてアジドに置換して下記化学式7を得る段階、
(4)下記化学式7の化合物のアジド置換基を還元剤の存在下でアミンに還元して化学式8の化合物を得る段階、
(5)下記化学式8の化合物と下記化学式9の化合物とをアミド結合形成誘導試薬の存在下で反応させて下記化学式10の化合物を得る段階、および
(6)下記化学式10の化合物のピペリジンのアミン保護基を塩基又は酸の存在下で脱保護化させる段階によって製造できる。
ここで、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジアミドヒドロクロリド及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、又はエチルクロロホルメートと共に使用される塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどがある。この際、反応溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジクロロメタンなどを使用することができ、反応は温度を0℃から徐々に常温に上げながら行うことができる。
<1−1>4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンズアミド(化学式2の化合物)塩酸塩の製造
<段階1>t−ブチル4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(化学式5の化合物)の製造
4−ピペリジンメタノール(化学式4の化合物)(20g、174mmol)をメタノール(30mL)に溶解させ、0℃に冷却させた後、トリエチルアミン(48.8mL、347mmol)とジ−t−ブチルジカーボネート(56.8g、260mmol)を添加した。前記反応混合物の温度を上げて常温で2時間攪拌した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。ジクロロメタンと水で抽出し、有機層をクエン酸溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮することで、標題化合物(35.25g、94%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 4.18-4.04 (m, 2H), 3.47 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.16-1.09 (m, 2H)
5−ブチル4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(35.25g、164mmol)をジクロロメタン(300mL)に溶解させ、0℃に冷却させた後、トリエチルアミン(46.01mL、327mmol)とメタンスルホニルクロリド(19.14mL、246mmol)を添加した。前記反応混合物の温度を上げて常温で2時間攪拌した後、ジクロロメタンと水で抽出し、有機層をクエン酸溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮することで、標題化合物(48g、100%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 4.18-4.06 (m, 2H), 4.04 (d, J =6.4Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.78-2.62 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.24-1.13 (m, 2H)
t−ブチル4−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(48g、163.6mmol)をジメチルホルムアミド(500mL)に溶解させ、アジ化ナトリウム(19.15g、295mmol)を添加した後、120℃で6時間攪拌した。反応が終結した後、前記反応物の温度を常温に冷やして酢酸エチルと水で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮することにより、標題化合物(35g、89%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 4.18-4.00 (m, 2H), 3.16 (d, J =6.0Hz, 2H), 2.72-2.58 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.20-1.08 (m, 2H)
t−ブチル4−(アジドメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(30g、124.8mmol)をテトラヒドフラン(300mL)に溶解させ、トリフェニルホスフィン(39.3g、149.8mmol)を添加した後、2時間還流攪拌した。水(120mL)を添加し、さらに3時間還流攪拌した後、減圧濃縮して得られた残留物を酢酸エチルと1N−塩酸塩溶液で抽出し、水層を2N−水素化ナトリウム溶液で中和した後、ジクロロメタンで再抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮することで、標題化合物(21.16g、79%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 4.16-3.98 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.56 (d, J =6.8Hz, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 10H), 1.10-1.04 (m, 2H)
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(化学式9の化合物)(16.6g、82.28mmol)をジメチルホルムアミド(166mL)に溶解させ、0℃に冷却させた後、t−ブチル4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(21.16g、98.74mmol)、トリエチルアミン(11.56mL、246.84mmol)、(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC、20.51g、106.96mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT、16.68g、123.42mmol)をそれぞれ添加した。前記反応混合物の温度を上げて常温で4時間攪拌した後、酢酸エチルと水で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮することで、標題化合物(31.4g、96%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.08 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.34-3.26 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.20-1.10 (m, 2H)
t−ブチル4−((4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(30.7g、77.16mmol)を1,4−ジオキサン(300mL)に溶解させ、1,4−ジオキサンに溶解されている4M−塩酸塩溶液(220mL)を添加した。常温で2時間攪拌した後、減圧濃縮することで、標題化合物(24g、93%)を得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz) : δ 7.84 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.42-3.29 (m, 6H), 3.01-2.95 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 3H), 1.54-1.42 (m, 2H)
1,2,4−トリアゾールナトリウム塩(5g、54.91mmol)をジメチルホルムアミド(50mL)に溶解させ、0℃に冷却させた後、水素化ナトリウム(60%、2.86g、71.38mmol)を添加し、30分間攪拌した。1−ブロモ−3−クロロプロパン(6.5mL、65.89mmol)を添加し、常温で12時間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液で反応を終結させた。酢酸エチルと水で抽出し、有機層を塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物(2.77g、35%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.36 (t, J =6.4Hz, 2H), 3.45 (t, J =6Hz, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H)
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンズアミド(化学式2の化合物)塩酸塩(500mg、1.5mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、1−(3−クロロプロピル)−1,2,4−トリアゾール(化学式3の化合物)(306mg、2.1mmol)、炭酸カリウム(497mg、3.6mmol)及びヨウ化カリウム(50mg、0.3mmol)を添加した。前記反応物を100℃で8時間攪拌した後、水を添加して反応を終結させた。酢酸エチルと水で抽出し、有機層を塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物(55mg、9%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.22 (t, J =6.4Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, J =6.4Hz, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.24 (t, J =6.4Hz, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.78-1.50 (m, 3H), 1.39-1.28 (m, 2H)
実施例<1−2>で出発物質として1H−テトラゾールと1−ブロモ−3−クロロプロパンを用いて1−(3−クロロプロピル)−テトラゾールを製造した後、実施例<1−3>でこれと4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩を出発物質として用いて標題化合物(186mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.60 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.49 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, J =6.4Hz, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.23 (t, J =6.8Hz, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 2H)
実施例<1−2>の出発物質としてインドールと1−ブロモ−3−クロロプロパンを用いて1−(3−クロロプロピル)−インドールを製造した後、実施例<1−3>でこれと4-アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩を出発物質として用いて標題化合物(26mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.09 (s, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.60 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.34 (d, J =8.0Hz, 1H), 7.15 (t, J =7.2Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.45 (d, J =3.2Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.18 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.26 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 3H), 1.40-1.32 (m, 2H)
実施例<1−2>の出発物質として2−メチルイミダゾールと1−ブロモ−3−クロロプロパンを用いて1−(3−クロロプロピル)−2−メチルイミダゾールを製造し、実施例<1−3>の出発物質としてこれと4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩を用いて標題化合物(226mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.06 (s, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.87-3.83 (m, 5H), 3.29 (t, J =6.0Hz, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (t, J=6.8Hz, 2H), 1.90-1.83 (m, 4H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 2H)
実施例<1−2>の出発物質としてインドールと1−ブロモ−5−クロロペンタンを用いて1−(5−クロロペンチル)−インドールを製造し、実施例<1−3>の出発物質としてこれと4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩を用いて標題化合物(250mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.09 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.60 (d, J =8.0Hz, 1H), 7.31 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.47-6.44 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.30 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 4H), 1.72-1.48 (m, 5H), 1.39-1.26 (m, 4H)
実施例<1−2>の出発物質として1,2,3−トリアゾールと1−ブロモ−5−クロロペンタンを用いて1−(5−クロロペンチル)−1,2,3−トリアゾールを製造し、実施例<1−3>の出発物質としてこれと4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩を用いて標題化合物(225mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.06 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.35 (t, J =6.8Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (t, J =6.0Hz, 2H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.28 (t, J =7.6Hz, 2H), 1.94-1.84 (m, 4H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.66-1.46 (m, 3H), 1.34-1.21 (m, 4H)
<段階1>3−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパノールの製造
1,2,3−トリアゾール(2g、28.96mmol)を1,4−ジオキサン(40mL)に溶解させ、炭酸カリウム(8g、57.92mmol)とヨウ化カリウム(962mg、5.79mmol)及び3−ブロモプロパノール(3.3mL、43.43mmol)を添加した後、100℃で3時間攪拌した。
反応が終結した後、前記反応物の温度を常温に冷やし、濾過した後、濾液を減圧濃縮して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物(2.5g、68%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 7.68 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.54 (t, J =6.8Hz, 2H), 3.62 (q, J =5.6Hz, 2H), 2.44 (t, J =5.2Hz, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H)
3−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパノール(2.5g、19.66mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、0℃に冷却させた後、トリエチルアミン(5.53mL、39.32mmol)とメタンスルホニルクロリド(2.3mL、29.5mmol)を添加した。前記反応混合物の温度を上げて常温で2時間攪拌した後、ジクロロメタンと水で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物(3.01g、75%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.55 (t, J =6.8Hz, 2H), 4.22 (t, J =6Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.40-2.36 (m, 2H)
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンズアミド(化学式2の化合物)塩酸塩(400mg、1.2mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、3−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピルメタンスルホネート(化学式3の化合物)(344mg、1.68mmol)、トリエチルアミン(0.5mL、3.591mmol)、炭酸カリウム(232mg、1.68mmol)及びヨウ化カリウム(40mg、0.24mmol)を添加した後、120℃で4時間攪拌した。反応が終結した後、反応物の温度を常温に冷やして酢酸エチルと水で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物(185mg、38%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.09 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.31 (t, J =6.4Hz, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.27 (t, J =6.8Hz, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.34-1.22 (m, 2H)
前記実施例7の段階1で付加生成物として得られる3−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)プロパノールと4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩を出発物質として用いて実施例7と同様の方法で標題化合物(250mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.03 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.53 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.50-4.42 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.26 (t, J =6.0Hz, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 2H)
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩(1g、2.99mmol)をメタノール(40mL)に溶解させ、3−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.42mL、4.49mmol)、酢酸(1mL)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(470mg、7.48mmol)を添加した後、60℃で5時間攪拌した。反応が終結した後、減圧濃縮して溶媒を除去し、ジクロロメタンと水で抽出した後、二炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物(355mg、30%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.07 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.65 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (d, J =8.4Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.28 (t, J =5.6Hz, 2H), 2.95-2.82 (m, 4H), 2.19-2.14 (m, 4H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.32-1.15 (m, 5H)
出発物質として1−メチルインドール−3−カルボキシアルデヒドと4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩を用いて実施例9と同様の方法で標題化合物(60mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.02 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.56 (d, J =8.4Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 3H), 7.12 (t, J =7.2Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 3H), 1.59-1.50 (m, 2H)
出発物質として2−イミダゾールカルボキシアルデヒドと4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩を用いて実施例9と同様の方法で標題化合物(123mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.07 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.31 (t, J =6.8Hz, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.34-1.23 (m, 2H)
出発物質として1−メチル−2−ピロールカルボキシアルデヒドと4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩を用いて実施例9と同様の方法で標題化合物(50mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.08 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.00-5.96 (m, 1H), 5.95-5.93 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.28 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.30-1.19 (m, 2H)
出発物質として4−フルオロベンズアルデヒドと4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩を用いて実施例9と同様の方法で標題化合物(215mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.07 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.28 (t, J =6.4Hz, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 3H), 1.36-1.20 (m, 2H)
出発物質として4−ヒドロキシベンズアルデヒドと4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩を用いて実施例9と同様の方法で標題化合物(75mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 7.81 (s, 1H), 7.19 (d, J =8.8Hz, 2H), 6.75 (s, J=8.8Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.32-3.24 (m, 5H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 3H), 1.27-1.12 (m, 2H)
<段階1>2−(インドール−3−イル)エタノールの製造
インドール−3−酢酸(5g、28.54mmol)をジエチルエーテル(100mL)に溶解させ、0℃に冷却させた後、水素化リチウムアルミニウム(1.19g、31.39mmol)を添加し、4時間攪拌した。水と10%の水素化ナトリウム溶液で反応を終結させ、セライトを用いて濾過した後、減圧濃縮して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物(1.24g、27%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.10-7.96 (bs, 1H), 7.61 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.36 (dd, J =8Hz, 0.8Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H)
2−(インドール−3−イル)エタノール(623mg、3.86mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、0℃に冷却させた後、トリフェニルホスフィン(1.12g、4.25mmol)、テトラブロモメタン(1.41g、4.25mmol)を添加し、1時間攪拌した。反応が終結した後、減圧濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物(765mg、88%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.10-7.88 (bs, 1H), 7.58 (d, J =8Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H)
出発物質として3−(2−ブロモエチル)−インドールと4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩を用いて実施例<1−3>と同様の方法で標題化合物(190mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.59 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.33 (d, J =8.4Hz, 1H), 7.16 (t, J =7.2Hz, 1H), 7.09 (t, J =7.6Hz, 1H), 7.00 (d, J =1.6Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.12-3.07 (m, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 2H)
N−((1−(3−(テトラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド(実施例2)(517mg、1.27mmol)をエタノール(10mL)に溶解させ、12N−塩酸塩溶液(0.16mL、1.90mmol)を添加した。常温で12時間攪拌した後、濾過して標題化合物(417mg、74%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 10.52 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.59-4.56 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 1.90-1.89 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H).
出発物質としてN−((1−(5−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)ペンチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド(実施例6)を用いて実施例16と同様の方法で標題化合物(112mg、35%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 10.06 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.40-4.37 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 7H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.25-1.17 (m, 2H)
出発物質としてN−((1−(3−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)ペンチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド(実施例7)を用いて実施例16と同様の方法で標題化合物(291mg、93%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 10.67 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.93 (bs, 2H), 4.51-4.47 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.34-2.29 (9m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H)
出発物質としてN−((1−((1−メチルインドール−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド(実施例10)を用いて実施例16と同様の方法で標題化合物(237mg、44%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 10.34 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.79 (d, J=8Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.47 (d, J=8Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.36 (d, J =4.4Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 3H), 1.53-1.48 (m, 2H)
出発物質としてN−((1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド(実施例13)を用いて実施例16と同様の方法で標題化合物(569mg、87%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 10.78 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.73-7.63 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.22 (d, J=4.8Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H)
出発物質としてN−((1−(4−ヒドロキシベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド(実施例14)を用いて実施例16と同様の方法で標題化合物(158mg、97%)を得た
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 10.25 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, J =6.4Hz, 2H), 6.80 (d, J=6.4Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.08 (d, J=3.6Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 3H), 1.54-1.48 (m, 2H)
ヒト5−HT4受容体に対する結合親和度の評価は、文献[Wyngaert et al. Journal of Neurochemistry, (1997) 69, 1810-1819]に開示された方法によってヒト5−HT4受容体を発現させるCOS−7細胞を製造し、細胞を粉砕して膜粉砕物を得、これを結合実験に使用した。結合実験のために膜粉砕物にそれぞれの濃度の実験物質と[H3]−GR113808(Amersham Biosciences)を混合して培養した。それぞれの実験物質の濃度は4μM、1μM、0.25μM、0.0625μMであり、[H3]−GR113808の濃度は0.595nMであった。培養後、Packard cell harvesterを用いてGF/Bガラスファイバーフィルターに収集し、結合放射能(bound radioactivity)を液体シンチレーション計測器(liquid cell scintillation counter)(Packard Top Count NXTTM、Perkin Elimer)を用いて測定した。5−HT4受容体に放射性リガンド(Radioligand)の特徴的結合は全体放射性リガンド結合から非特異的結合を差し引いた値で決定した。IC50は実験物質の濃度に応じて5−HT4受容体に放射性リガンドの特異的結合の阻害率から計算した。その結果を表1に示す。
胃排出能の評価は、文献[Iwanaga Y et al. Jpn J Pharmacol. 1991, 56(3), 261-269]に開示された方法を基づいて、動物としてSDラット(240〜250g)を使用し、各群あたりの個体数を5〜6とし、実験前日より18時間絶食させて行った。実験物質は、0.5%(w/v)メチルセルロースに懸濁して調製し、5mg/krの用量で経口投与した。試験物質を経口投与し、1時間後に半固形飼料2mLを経口投与した。半固形飼料は一般固形飼料を蒸留水と共にミキサーで粉砕して粥状に作ったものである。半固形飼料投与50分後に頚椎脱骨で犠牲させた後、腹部を切開して胃を摘出した。胃内に残っている飼料の重量を測定して胃排出能(%)の値を決定し、胃排出能の値は次の公式を用いて計算した。その結果を表2に示す。
胃排出能(%、gastric emptying rate)=(1−X/Y)*100
X:meal投与50分後に摘出した胃内に残っている飼料の重量
Y:meal投与後に直ちに摘出した胃内に残っている飼料の重量
本発明に係る化合物の急性毒性を調べるために、下記のとおり実験を行った。
実施例の化合物をそれぞれ200mgずつ用いて1%ヒドロキシプロピルメチルセルロース倍散剤を調製し、これを5週齢の雄性ICR系マウス(20g±2g)5匹に1g/10mL/Kgで経口投与し、2週間の死亡率、体重、臨床症状などを観察して最小致死量(MLD、mg/kg)を調査した。その結果を表3に示す。
心臓のQT延長に関連するhERG(human ether-a-go-go-related gene)カリウム(K+)チャネルに対する結合親和度の評価は、MDS Pharma Service社(Catalog No.265900)で行った。hERGカリウムチャネルを発現させる哺乳動物HEK−293細胞から膜粉砕物を得て結合実験に使用した。
Claims (19)
- 下記化学式1で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記化学式1のmは1〜5の整数であり、Qは非置換あるいはC1〜C4のアルキル、C1〜C4のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンで置換されている芳香族複素環又はフェニルであり、ここで、芳香族複素環はN、O又はSから選ばれた1〜4のヘテロ原子を含み且つC1〜C12の芳香族環又はビシクロ芳香族環である、請求項1に記載の化学式1で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩が、下記化合物よりなる群から選ばれたものである、請求項1に記載の化学式1で表される化合物又はその薬学的に許容される塩:
(1)N−((1−(3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(2)N−((1−(3−(テトラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(3)N−((1−(3−(インドール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(4)N−((1−(3−(2−メチルイミダゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(5)N−((1−(5−(インドール−1−イル)ペンチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(6)N−((1−(5−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)ペンチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(7)N−((1−(3−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(8)N−((1−(3−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(9)N−((1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(10)N−((1−((1−メチルインドール−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(11)N−((1−(イミダゾール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(12)N−((1−((1−メチルピロール−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(13)N−((1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(14)N−((1−(4−ヒドロキシベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(15)N−((1−(2−(インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(16)N−((1−(3−(テトラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド塩酸塩、
(17)N−((1−(5−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)ペンチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド塩酸塩、
(18)N−((1−(3−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド塩酸塩、
(19)N−((1−((1−メチルインドール−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド塩酸塩、
(20)N−((1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド塩酸塩、及び
(21)N−((1−(4−ヒドロキシベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド塩酸塩。 - 下記化学式2の化合物又はその薬学的に許容される塩と下記化学式3の化合物とを塩基の存在下で反応させ、化学式2の化合物又はその薬学的に許容される塩のピペリジンの1位のアミン基に化学式3の化合物を導入して化学式1の化合物を製造する段階を含む、下記化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
- 塩基が、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンの中から選ばれたものである、請求項4に記載の化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
- 下記化学式2の化合物又はその薬学的に許容される塩と下記化学式11の化合物とを還元剤の存在下で反応させ、化学式1の化合物を製造する段階を含む、下記化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
- 還元剤が水素化ホウ素ナトリウムと酢酸、又は水素化ホウ素ナトリウムである、請求項6に記載の化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
- 化学式2の化合物又はその薬学的に許容される塩は、
(1)下記化学式4の化合物とアミン保護基導入試薬とを反応させて化学式4の化合物のピペリジンの1位のアミン基にアミン保護基を導入して下記化学式5の化合物を得る段階、
(2)下記化学式5の化合物のヒドロキシをN−ブロモスクシンイミド及び四臭化炭素、又は塩基の存在下でC1〜C4のアルキルスルホニルハライドと反応させて化学式6の化合物を得る段階、
(3)下記化学式6の化合物のY置換基をアジ化ナトリウムと反応させてアジドに置換して下記化学式7を得る段階、
(4)下記化学式7の化合物のアジド置換基を還元剤の存在下でアミンに還元して化学式8の化合物を得る段階、
(5)下記化学式8の化合物と下記化学式9の化合物とをアミド結合形成誘導試薬の存在下で反応させて下記化学式10の化合物を得る段階、および
(6)下記化学式10の化合物のピペリジンのアミン保護基を塩基又は酸の存在下で脱保護化させる段階によって製造されることを特徴とする、請求項4又は6に記載の化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
- (1)段階のアミン保護基導入試薬が第3級アミン塩基の存在下でのジ−t−ブチルジカーボネート又はエチルクロロホルメートである、請求項8に記載の化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
- (2)段階のC1〜C4のアルキルスルホニルハライドがメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルブロミド又はメタンスルホニルフロリドである、請求項8に記載の化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
- (4)段階の還元剤がトリフェニルホスフィン又はリチウムアルミニウムヒドリドである、請求項8に記載の化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
- (5)段階のアミド結合形成誘導試薬が、塩基の存在下でのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジアミドヒドロクロリド及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、塩基の存在下でのエチルクロロホルメート、並びに塩基の不在下でのカルボジイミダゾールの中から選ばれたものである、請求項8に記載の化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
- (6)段階の塩基又は酸が、塩酸、トリフルオロ酢酸及び水素化カリウムの中から選ばれたものである、請求項8に記載の化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
- 下記化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、5−HT4受容体効能剤。
- 前記化学式1のmは1〜5の整数であり、Qは非置換あるいはC1〜C4のアルキル、C1〜C4のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンで置換されている芳香族複素環又はフェニルであり、ここで、芳香族複素環はN、O又はSから選ばれた1〜4のヘテロ原子を含み且つC1〜C12の芳香族環又はビシクロ芳香族環である、請求項14に記載の5−HT4受容体効能剤。
- 化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩が、下記化合物よりなる群から選ばれる化合物である、請求項14に記載の5−HT4受容体効能剤:
(1)N−((1−(3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(2)N−((1−(3−(テトラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(3)N−((1−(3−(インドール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(4)N−((1−(3−(2−メチルイミダゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(5)N−((1−(5−(インドール−1−イル)ペンチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(6)N−((1−(5−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)ペンチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(7)N−((1−(3−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(8)N−((1−(3−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(9)N−((1−(ピリジン−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(10)N−((1−((1−メチルインドール−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(11)N−((1−(イミダゾール−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(12)N−((1−((1−メチルピロール−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(13)N−((1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(14)N−((1−(4−ヒドロキシベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(15)N−((1−(2−(インドール−3−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド、
(16)N−((1−(3−(テトラゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド塩酸塩、
(17)N−((1−(5−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)ペンチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド塩酸塩、
(18)N−((1−(3−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド塩酸塩、
(19)N−((1−((1−メチルインドール−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド塩酸塩、
(20)N−((1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド塩酸塩、及び
(21)N−((1−(4−ヒドロキシベンジル)ピペリジン−4−イル)メチル)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド塩酸塩。 - 5−HT4受容体効能剤が、逆流性食道炎、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群(IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、酔い、中枢神経系疾患、アルツハイマー疾患、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心不整脈、糖尿、及び無呼吸症候群から選ばれる疾患の予防又は治療用組成物である、請求項14〜16のいずれか1項に記載の5−HT4受容体効能剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化学式1の化合物又は薬学的に許容される塩を有効成分として含有する5−HT4受容体効能剤を、5−HT4受容体効能効果を要するヒトを含む哺乳類に投与する、5−HT4受容体の効能低下による疾患を予防、治療又は緩和させる方法。
- 5−HT4受容体効能剤が、逆流性食道炎、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群(IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、酔い、中枢神経系疾患、アルツハイマー疾患、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心不整脈、糖尿、及び無呼吸症候群から選ばれる疾患の予防又は治療用組成物である、請求項18に記載の方法。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5864039A (en) * | 1994-03-30 | 1999-01-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments |
JP2001509503A (ja) * | 1997-07-11 | 2001-07-24 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 胃運動性の3−もしくは4−置換4−(アミノメチル)−ピペリジン誘導体の単環式ベンズアミド |
JP2002530375A (ja) * | 1998-11-20 | 2002-09-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピペリジンccr−3受容体拮抗薬 |
WO2010044585A2 (en) * | 2008-10-14 | 2010-04-22 | Sk Holdings Co., Ltd. | Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1507462A (en) | 1974-03-21 | 1978-04-12 | Gallardo Antonio Sa | N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them |
US4962115A (en) | 1981-10-01 | 1990-10-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
US5137896A (en) | 1981-10-01 | 1992-08-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
US5057525A (en) | 1981-10-01 | 1991-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives |
CA2186623A1 (en) | 1994-03-30 | 1995-10-21 | Takeshi Kawakita | Benzoic acid compound and use thereof as medicine |
EP1217000A1 (en) * | 2000-12-23 | 2002-06-26 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Inhibitors of factor Xa and factor VIIa |
FR2861073B1 (fr) * | 2003-10-17 | 2006-01-06 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US5864039A (en) * | 1994-03-30 | 1999-01-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments |
JP2001509503A (ja) * | 1997-07-11 | 2001-07-24 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 胃運動性の3−もしくは4−置換4−(アミノメチル)−ピペリジン誘導体の単環式ベンズアミド |
JP2002530375A (ja) * | 1998-11-20 | 2002-09-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピペリジンccr−3受容体拮抗薬 |
WO2010044585A2 (en) * | 2008-10-14 | 2010-04-22 | Sk Holdings Co., Ltd. | Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN7014000460; Eur.J.Med.Chem. 34, 1999, pp.977-989 * |
JPN7014000461; Bioorganic & Medicinal Chemistry 13, 2005, pp.3295-3308 * |
JPN7014000462; Molecular Pharmacology 58(1), 2000, pp.136-144 * |
JPN7014000463; Bioorganic & Medicinal Chemistry 11, 2003, pp.4225-4234 * |
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