JP5586632B2 - 5員の複素環式化合物のアザスピラニル−アルキルカルバメートの誘導体、この調製およびこの治療的使用 - Google Patents
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Description
R2は、水素またはフッ素原子またはヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシまたはNR8R9基を表し;
m、n、oおよびpは、互いに独立して、0、1、2または3に等しい整数を表し;
Aは、共有結合または基C1−8−アルキレンを表し;
R1は、1個以上の基R6および/またはR7で任意に置換されている基R5を表し;
R5は、フェニル、ピリジル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルおよびナフチリジニルから選択される基を表し;
R6は、ハロゲン原子またはシアノ、−CH2CN、ニトロ、ヒドロキシル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−チオアルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ハロアルコキシ、C1−6−ハロチオアルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレン−O−、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SO2R8、SO2NR8R9または−O−(C1−3−アルキレン)−O−基を表し;
R7は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル,ピラダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル,キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、イミダゾ−ピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシおよびピリミジンオキシから選択される基;または、互いに同一であっても異なっていてもよい1個以上の基R6で置換されている可能性がある基R7を表し;
R3は、水素またはフッ素原子、基C1−6−アルキルまたはトリフルオロメチル基を表し;
R4は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し;
この基は、ハロゲン原子、基C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、C1−6−ハロアルコキシ、シアノ、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、CON(R8)(C1−3−アルキレン−NR10R11)、SO2R8、SO2NR8R9、−O−(C1−3−アルキレン)−O−、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジル、ピラジニル、ピラダジニル、トリアジニルまたはピリミジニルから選択される1個以上の置換基で任意に置換され;フェニル、フェニルオキシ、ピリジル、ピラジニル、ピラダジニル、トリアジニルおよびピリミジニル基は、ハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−チオアルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ハロアルコキシ、C1−6−ハロチオアルキル、C3−7−シクロアルキルまたはC3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレン基から選択される1個以上の置換基で置換されている可能性があり;
R8およびR9は、互いに独立して、水素原子または基C1−6−アルキルを表すか、またはこれらを担持する原子ととともに、NR8R9の場合には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、オキサゼピンおよびピペラジン環から選択される環を形成し、この環は、基C1−6−アルキルまたはベンジルで任意に置換され;
NR8COR9の場合には、ラクタム環;NR8CO2R9の場合には、オキサゾリジノン、オキサジノンまたはオキサゼピノン環;NR8SO2R9の場合Sには、スルタム環;NR8SO2NR8R9の場合には、二酸化チアゾリジンまたは二酸化チアジアジナン環を形成し;
R10およびR11は、互いに独立して、水素原子または基C1−6−アルキルを表す。]
に対応する。
Aが、共有結合または基C1−8−アルキレン、より詳しくは、メチレン基を表す化合物から形成される。
R1が、1個以上の基R6および/またはR7で任意に置換されている基R5を表し;
R5が、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニルまたはキノリニル基を表し;
R6が、ハロゲン原子、より詳しくは、臭素、フッ素もしくは塩素原子、基C1−6−ハロアルキル、より詳しくは、トリフルオロメチルまたは基C1−6−アルキル、より詳しくは、イソブチルを表し;
R7が、互いに同一であるか、異なっている1個以上の基R6で置換されていてもよいフェニルを表す化合物から形成される。
R1が、1個以上の基R6および/またはR7で任意に置換されている基R5を表し;
R5が、ピリジルまたはキノリル基を表し;
R6が、ハロゲン原子、より詳しくは、臭素、フッ素もしくは塩素原子または基C1−6−ハロアルキル、より詳しくは、トリフルオロメチルを表し;
R7が、互いに同一であるか、異なっている1個以上の基R6で置換されていてもよいフェニルを表す化合物から形成される。
R3が、水素原子を表す化合物から形成される。
R4が、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリルから選択される基を表し;
この基は、基C1−6−アルキル、CONR8R9、CON(R8)(C1−3−アルキレン−NR10R11)またはフェニルから選択される1個以上の置換基で任意に置換され;フェニル基は、ハロゲン原子から選択される1個以上の置換基で任意に置換され;
R8、R9、R10およびR11が、互いに独立して、水素原子または基C1−6−アルキル、より詳しくは、メチルを表す化合物から形成される。
R4が、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択される基を表し;
この基は、1個以上の基CONR8R9で任意に置換され;
R8およびR9が、互いに独立して、水素原子または基C1−6−アルキル、より詳しくは、メチルを表す化合物から形成される。
R1および/またはR2および/またはR3および/またはR4および/またはnおよび/またはmおよび/またはoおよび/またはpおよび/またはAがすべて、上記の基において定義される一般式(I)の化合物によって形成される。
1.チアゾール−4−イルメチル [7−(6−フルオロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
2.3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(6−フルオロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
3.3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
4.3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(5−ブロモピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
5.3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル {7−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル}カルバメート
6.3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(6−フルオロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]メチルカルバメート
7.3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル [7−(6−フルオロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]メチルカルバメート
8.3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル {7−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル}カルバメート
9.3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル [7−(6−フルオロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
10.3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル {6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イル}カルバメート
11.3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル {6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イル}カルバメート
12.3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル (6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルメチル}カルバメート(異性体I)
13.3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル {6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルメチル}カルバメート(異性体II)
14.4−カルバモイルオキサゾール−2−イルメチル [7−(6−フルオロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
15.3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル [2−(6−フルオロ−キノリン−2−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル]カルバメート
16.3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル [6−(6−フルオロ−キノリン−2−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルメチル]カルバメート(1種の異性体)
17.3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル {6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イル}カルバメート(異性体I)
18.3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル {6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イル}カルバメート(異性体II)
19.3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル [7−(6−クロロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
20.3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル {2−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル}カルバメート
21.3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [6−(5−ブロモピリジン−2−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イル]カルバメート(1種の異性体)
22.3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [6−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イル]カルバメート(1種の異性体)
23.3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル {2−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル}カルバメート
24.3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
25.3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル {7−[6−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル}カルバメート
26.3−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル [7−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]−カルバメートおよびこの塩酸塩;
27.3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル {7−[4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル}カルバメート
28.3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(4−クロロピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
29.3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
30.3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル {7−[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル}カルバメート
31.3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(5−イソブチルピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
32.3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(6−クロロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
33.3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(6−クロロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル]カルバメート
34.3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
35.3−(4−フルオロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル [7−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]−カルバメート
36.4−カルバモイルオキサゾール−2−イルメチル [7−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
37.5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イルメチル [7−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
38.3−エチル [1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル [7−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
39.5−メチル [1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル [7−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]−カルバメート
40.3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [6−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−6−アザスピロ[2.5]オクタ−l−イル]カルバメート
41.3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [6−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)−6−アザスピロ[2.5]オクタ−l−イル]カルバメート。
−tおよびzが、1から8の値をとり得るCt−z、tからz個の炭素原子を含有する可能性がある炭素鎖、例えば、C1−3は、1から3個の炭素原子を含有し得る炭素鎖であり;
−アルキル、直鎖または分岐、飽和脂肪族基;例えば、C1−6−アルキル基は、1から6個の炭素原子の直鎖または分岐炭素鎖、より詳しくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表し;
−アルキレン、直鎖または分岐、飽和二価アルキル基、例えば、C1−3−アルキレン基は、1から3個の炭素原子の直鎖または分岐二価炭素鎖、より詳しくは、メチレン、エチレン、1−メチル−エチレンまたはプロピレンを表し;
−シクロアルキル、環状アルキル基、例えば、C3−7−シクロアルキル基は、3から7個の炭素原子の環状の炭素ベースの基、より詳しくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表し;
−アルコキシ、直鎖または分岐、飽和脂肪族鎖を含有する基−O−アルキル;
−チオアルキル、直鎖または分岐、飽和脂肪族鎖を含有する基−S−アルキル;
−ハロアルキル、1個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基;
−ハロアルコキシ、1個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルコキシ基;
−ハロチオアルキル、1個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているチオアルキル基;
−ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素。
例えば、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸を使用するSuzuki型の反応によって、
または例えば、アリールもしくはヘテロアリールトリアルキルスズ誘導体を使用するStille型の反応に従って、
または、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはハロゲン化ヘテロアリールジンカートを使用するNegishi型の反応によってのいずれかで、
A、R2、R3、R4、R5、m、n、oおよびpが一般式(I)で定義されるとおりであり、U2が、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフラート基を表し、U2が、基R6またはR7を導入することが望ましい位置にある、一般式(Ib)の化合物で実施される、遷移金属、例えば、パラジウム(0)によって触媒されるカップリング反応に従って調製してもよい。
UPLC/TOF−勾配3分−H2O/ACN/TFA T0:98% A−Tl.6からT2.1分:100% B−T2.5からT3分:98% A経路A:H2O+0.05% TFA;経路B:ACN+0.035% TFA流速:1.0mL/分−T°=40℃−注入2μL Acquity BEH C18(50×2.1mm;1.7μm)カラム;220nm。
チアゾール−4−イルメチル [7−(6−フルオロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ−[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
5mLのジクロロメタン中の、0.32g(1.15mmol)のベンジル 2−アミノ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート(WO92/22550)、0.36g(1.26mmol)のチアゾール−4−イルメチル 4−ニトロフェニルカルボナート(WO2008/013834)、0.45g(3.44mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.014g(0.11mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンを含有する溶液を、50℃で2時間加熱する。
m.p.(℃):91−93℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.80(s,1H);7.50−7.30(m,6H);5.30(s,2H);5.15(s,2H);4.90(broad s,1H);4.15(m,1H);3.50(m,2H);3.30(m,2H);2.30(t,2H);1.70−1.40(m,6H)。
酢酸中の5.7N臭化水素酸溶液1.22mL(6.98mmol)を、1mLの酢酸中の、ステップ1.1.で得たベンジル (チアゾール−4−イルメトキシカルボニルアミノ)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート0.29g(0.70mmol)の溶液にゆっくりと加え、氷/水浴を用いて冷却する。室温で1時間、攪拌を続ける。
ステップ1.2.で得たチアゾール−4−イルメチル (7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル)カルバメート0.135g(0.48mmol)、2−ブロモ−6−フルオロキノリン0.141g(0.62mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.186g(1.44mmol)を、密閉試験管において、1.5mLのアセトニトリル中に入れる。次いで、混合物を100℃で12時間加熱する。反応媒体を、室温に放冷し、次いで、酢酸エチルに溶解し、水相を分離し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の95/5/0.5混合物を用いて溶出する分取プレートでのクロマトグラフィーによって精製する。
m.p.(℃):107−109℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.80(s,1H);7.80(d,1H);7.60(m,1H);7.35(s,1H);7.30−7.15(m,2H);7.00(d,1H);5.30(s,2H);4.90(broad s,1H);4.20(m,1H);3.70−3.50(m,4H);2.35(t,2H);1.80−1.60(m,6H)。
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル {7−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル}カルバメート
27mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の、5.90g(18.47mmol)のtert−ブチル 2−メタンスルホニルオキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート(WO2003/084 948)および3.60g(55.41mmol)のアジ化ナトリウムの溶液を、12時間、不活性雰囲気下で還流する。
1.85g(8.97mmol)のリンドラー触媒(PdCaCO3)を、70mLのエタノール中、ステップ2.1.で得たtert−ブチル 2−アジド−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート4.78g(17.95mmol)の溶液に加える。反応媒体を、Parrフラスコにおいて、水素雰囲気(20psi)下、室温で5時間静置する。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を、次いで、減圧下で濃縮する。水およびジクロロメタンを加える。水相を分離し、次いで、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発除去した後、3.62gの生成物が油状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
0.922g(4.58mmol)のクロロギ酸4−ニトロフェニルを、約0℃に冷却した、40mLのジクロロメタン中、ステップ2.2.で調製したtert−ブチル 2−アミノ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート1.00g(4.16mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン1.34g(10.40mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン0.05g(0.42mmol)の溶液に少量ずつ加える。0℃で3時間、次いで室温で3時間、攪拌を続ける。水を反応媒体に加え、水相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。このようにして、1.8gの生成物が、非晶質の、ベージュ色の固体として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
20mLの1,2−ジクロロエタン中の、ステップ2.3.で調製したtert−ブチル 2−(4−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート1.70g(4.19mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン1.08g(8.39mmol)、N,N−ジメチルアミノピリジン0.033g(0.27mmol)および3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメタノール0.05g(0.42mmol)の溶液を、密閉試験管において、90℃で12時間加熱する。反応媒体を室温に放冷し、水を加え、水相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を、水酸化ナトリウム水溶液(1N)、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた油状物質をエーテルから結晶化させ、このようにして得られた固体を濾別し、次いで、エーテルでよく洗い流す。真空下、約40℃で乾燥させた後、0.910gの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
m.p.(℃):123−125℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.15(broad s,1H);7.80(broad s,1H);7.70(d,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.00(m,1H);3.30−3.10(m,4H);2.10(m,2H);1.85(m,2H);1.50(m,2H);1.40(s,9H);1.30(m,2H)。
ジオキサン中4N塩酸溶液8mL(32mmol)を、氷/水浴を用いて冷却した2mLのジオキサン中、ステップ2.4.で得たtert−ブチル 2−(3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメトキシカルボニル−アミノ)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート0.87g(2.13mmol)の溶液にゆっくりと加える。室温で12時間、攪拌を続ける。減圧下で蒸発させた後、0.77gの生成物が塩酸塩形態で得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
5−ブロモ−2−フルオロピリジン0.265g(1.51mmol)、ステップ2.5.で調製した3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル (7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル)カルバメートヒドロクロリド0.40g(1.16mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.60g(4.64mmol)を3.5mLのアセトニトリル中に入れ、密閉試験管中で静置する。2mLのDMFを加え、次いで、混合物を100℃で12時間加熱する。反応混合物を室温に放冷し、次いで、ジクロロメタンおよび水に溶解する。水相を分離し、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた油状物質をジイソプロピルエーテル中で粉砕する。このようにして得られた固体を濾別し、次いで、エーテルでよく洗い流す。真空下、約40℃で乾燥させた後、0.195gの純粋な生成物がベージュ色の粉末として得られる。
m.p.(℃):165−167℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.10(s,2H);7.80(s,1H);7.70(d,1H);7.60(d,1H);6.85(d,1H);6.75(s,1H);5.20(s,2H);4.00(m,1H);3.55(t,2H);3.45(t,2H);2.20(m,2H);1.75(m,2H);1.65−1.45(m,4H)。
テトラヒドロフランおよび水の9/1混合物3mLに懸濁した、ステップ2.6.で得た3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(5−ブロモピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート0.160g(0.34mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸0.058g(0.41mmol)および炭酸セシウム0.349g(1.03mmol)を、不活性雰囲気下に静置する。次いで、0.028g(0.03mmol)のPdCl2dppf.CH2Cl2を加える。次いで、混合物を約75℃で12時間加熱する。得られた混合物を室温に放冷し、セライト上での濾過によって塩を分離し、次いで、濾液を、ジクロロメタンおよび水に溶解する。水相を分離し、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタン/メタノールおよび28%アンモニア水の90/10/1混合物を用いて溶出する分取プレートでのクロマトグラフィーによって精製する。
m.p.(℃):216−218℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.40(s,1H);8.20(broad s,1H);7.90−7.70(m,3H);7.60(m,2H);7.25(m,2H);6.90(d,1H);6.75(s,1H);5.20(s,2H);4.00(m,1H);3.55(t,2H);3.45(t,2H);2.20(m,2H);1.75(m,2H);1.65−1.45(m,4H)。
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(6−フルオロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
m.p.(℃):226−228℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.15(broad s,1H);8.00(d,1H);7.85(broad s,1H);7.70(d,1H);7.60(m,1H);7.50(m,1H);7.40(m,1H);7.30(d,1H);6.70(s,1H);5.20(s,2H);4.10(m,1H);3.70−3.50(m,4H);2.35(t,2H);1.80(t,2H);1.70−1.40(m,4H)。
3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル [7−(6−フルオロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
クロロギ酸4−ニトロフェニル 2.58g(12.81mmol)を、約0℃に冷却した、15mLのジクロロメタン中、2.00g(12.81mmol)の3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメタノール、1.52g(19.21mmol)のピリジンおよび0.157g(1.28mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンの溶液に少量ずつ加える。0℃で1時間、次いで室温で1時間、攪拌を続ける。このようにして生成した沈殿物を濾別し、次いで、ジイソプロピルエーテルでよく洗い流す。真空下、約60℃で乾燥させた後、2.60gの生成物が白色の粉末として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
実施例1、ステップ1.1に記載した手順に従って方法を行う。実施例2(ステップ2.2.)に記載したtert−ブチル 2−アミノ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート0.3g(1.25mmol)、ステップ4.1.で得た4−3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチルニトロフェニルカルボナート0.481g(1.50mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.403g(3.12mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン0.076g(0.62mmol)から出発して、エーテルを用いて沈澱させ濾過した後、0.364gの生成物が、非晶質の、ベージュ色の固体として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.80(broad s,1H);7.80(d,1H);6.80(d,1H);5.20(s,2H);4.00(m,1H);3.30−3.10(m,4H);2.80(s,3H);2.10(m,2H);1.70(m,2H);1.50(m,2H);1.40(s,9H);1.30(m,2H)。
実施例2、ステップ2.5に記載した手順に従って方法を行う。ステップ4.2.で得たtert−ブチル 2−[3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート0.364g(0.86mmol)およびジオキサン中4N塩酸溶液3.25mL(12.92mmol)から出発して、0.32gの生成物が塩酸塩形態で得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.80(broad s,2H);7.80(d,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.0(m,1H);3.00−2.85(m,4H);2.75(s,3H);2.20(m,2H);1.70(m,4H);1.60(m,2H)。
実施例1(ステップ1.3.)に記載した手順に従って方法を行う。ステップ4.3.で得た3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル (7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル)カルバメートヒドロクロリド0.163g(0.45mmol)、2−ブロモ−6−フルオロキノリン0.133g(0.59mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.234g(1.82mmol)から出発して、ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の92.5/7.5/0.75混合物を用いて溶出する分取プレートでのクロマトグラフィーによる精製後、0.068gの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
m.p.(℃):193−195℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,1H);8.00(d,1H);7.85(d,1H);7.70(m,1H);7.60(m,1H);7.50(m,1H);7.40(m,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.10(m,1H);3.70−3.50(m,4H);2.80(s,3H);2.20(t,2H);1.70(t,2H);1.70−1.50(m,4H)。
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(6−フルオロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]メチルカルバメート
エタノール中1N水酸化ナトリウム溶液10mL中の、1.40g(5.59mmol)のtert−ブチル 2−シアノ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート(Chem.Pharm.Bull.;52(6),675−687,2004)の溶液に、0.164g(2.80mmol)のラネーニッケルを、次いで、加える。反応媒体を、Parrフラスコにおいて、水素雰囲気(60psi)下、室温で2時間静置する。得られた混合物を、ブフナー漏斗を通して濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮する。ジクロロメタンを加え、水相を分離し、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発除去した後、1.212gの生成物が、無色の油状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):3.30−3.10(m,4H);2.50(d,2H);2.10(m,1H);1.80(m,2H);1.40(m,2H);1.30(m,13H)。
実施例2(ステップ2.3.)に記載した手順に従って方法を行う。ステップ5.1.で調製したtert−ブチル 2−アミノメチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート1.10g(4.32mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン1.40g(10.81mmol)、N,N−ジメチルアミノピリジン0.053g(0.43mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル0.959g(4.76mmol)から出発して、1.8gの生成物が黄色の油状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
実施例2(ステップ2.4.)に記載した手順に従って方法を行う。ステップ5.2.で調製したtert−ブチル 2−[(4−ニトロフェノキシカルボニルアミノ)メチル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート0.50g(1.19mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.337g(2.38mmol)、N,N−ジメチルアミノピリジン0.073g(0.60mmol)および3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメタノール0.169g(1.19mmol)から出発して、0.50gの生成物が油状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
実施例2、ステップ2.5に記載した手順に従って方法を行う。ステップ5.3.で得たtert−ブチル 2−[(3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)メチル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート0.50g(1.18mmol)およびジオキサン中4N塩酸溶液2.96mL(11.83mmol)から出発して、0.309gの生成物が塩酸塩形態で得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
m.p.(℃):120−122
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.10(broad s,1H);7.80(broad s,1H);7.50(broad s,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.10(m,2H);2.90(m,2H);2.80(m,2H);2.40(m,1H);1.90(t,2H);1.75(m,2H);1.60(m,2H);1.50(t,3H)。
実施例1(ステップ1.3.)に記載した手順に従って方法を行う。ステップ5.4.に記載した3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル (7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル)カルバメートヒドロクロリド0.167g(0.47mmol)、2−ブロモ−6−フルオロキノリン0.137g(0.60mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.180g(1.40mmol)から出発して、ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の90/10/1混合物を用いて溶出する分取プレートでのクロマトグラフィーによる精製後、0.05gの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
m.p.(℃):190−192℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.15(broad s,1H);8.0(d,1H);7.85(broad s,1H);7.60−7.35(m,4H);7.25(d,1H);6.75(s,1H);5.20(s,2H);3.70(t,2H);3.60(t,2H);3.10(t,2H);2.40(m,1H);1.90(t,2H);1.70(m,2H);1.60(m,4H)。
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル {6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イル}カルバメート(異性体の混合物)
0.89g(23.57mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを、0℃で、40mLのメタノールで希釈した3.54g(15.71mmol)のtert−ブチル 2−オキソ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート(WO98/06720)の溶液に少量ずつ加える。反応混合物を室温で1時間30分攪拌する。溶媒を蒸発除去した後、水を反応媒体に加え、水相を分離し、ジエチルエーテルで数回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発除去した後、3.10gの生成物が褐色の油状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
0.76mL(5.49mmol)のトリエチルアミン、次いで0.43mL(5.49mmol)の塩化メシルを、45mLのジクロロメタン中の、ステップ6.1.で得たtert−ブチル 2−ヒドロキシ−6−アザスピロ[3.4]−オクタン−6−カルボキシラート1.52g(4.99mmol)の溶液に加える。反応媒体を室温で1時間30分攪拌する。溶媒を蒸発除去した後、水を反応媒体に加え、水相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発除去した後、1.90gの生成物が褐色の油状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
5mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の、ステップ6.2.で調製したtert−ブチル 2−メタンスルホニルオキシ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート0.46g(1.51mmol)およびアジ化ナトリウム0.19g(3.01mmol)の溶液を、12時間、不活性雰囲気下で還流する。反応媒体を室温に放冷し、次いで、酢酸エチルおよび水に溶解する。水相を分離し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発除去した後、橙色の油状物質として0.380gの生成物が得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
1.50g(7.27mmol)のリンドラー触媒(PdCaCO3)を、60mLのエタノール中、ステップ6.3.で得たtert−ブチル 2−アジド−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート3.67g(14.54mmol)の溶液に加える。反応媒体を、Parrフラスコにおいて、20psiの水素雰囲気下、室温で5時間静置する。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を、次いで、減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の95/5/0.5混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
5mLの1,2−ジクロロエタンに溶解した0.304g(1.51mmol)のクロロギ酸4−ニトロフェニルの溶液を、約0℃に冷却した、10mLの1,2−ジクロロエタン中の、エチル 5−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−3−カルボキシラート0.284g(1.66mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.39g(3.02mmol)を含有する溶液に滴下する。0℃で1時間、次いで室温で1時間、攪拌を続ける。N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.39g(3.02mmol)、次いで、ステップ6.4.で調製したtert−ブチル 2−アミノ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート0.34g(1.51mmol)を加える。反応媒体を70℃で4時間攪拌する。これを室温に放冷する。水を反応媒体に加え、水相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を、水酸化ナトリウム水溶液(1N)、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。このようにして、0.44gの純粋な生成物が橙色の油状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.80(broad s,1H);6.90(s,1H);5.20(s,2H);4.40(q,2H);4.00(m,1H);3.40−3.10(m,4H);2.30(m,2H);2.00−1.70(m,4H);1.40(s,9H);1.30(t,3H)。
0.88mL(10.39mmol)のトリフルオロ酢酸溶液を、氷/水浴を用いて冷却した、10mLのジクロロメタン中の、ステップ6.5.で得たtert−ブチル 2−(3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート0.44g(1.04mmol)の溶液にゆっくりと加える。室温で4時間、攪拌を続ける。減圧下で蒸発させた後、0.45gのトリフルオロアセタート形態の生成物が得られ、これを、さらなる精製を行わずに、下のステップ6.8.に使用する。
2.51g(14.29mmol)の4−フルオロフェニルボロン酸、0.825g(0.71mmol)のPd(PPh3)4および50mLの1M炭酸ナトリウム溶液を、トルエンおよびエタノールの4/1混合物140mL中の、5−ブロモ−2−フルオロピリジン2.0g(14.29mmol)の溶液に加える。混合物を90℃で2時間攪拌する。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.55(m,1H)、8.28(dd,1H)、7.78(m,2H)、7.54(m,2H)、7.28(dd,1H)。
実施例1(ステップ1.3.)に記載した手順に従って方法を行う。ステップ6.6.に記載したエチル 5−(6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルカルバモイルオキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボキシラートトリフルオロアセタート0.45g(1.04mmol)、ステップ6.7.で調製した2−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル)ピリジン0.198g(1.04mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.40g(3.12mmol)から出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの96/4混合物を用いて溶出する分取プレートでのクロマトグラフィーによる精製後、0.10gの純粋な生成物が蝋状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
密閉試験管において、1.3mL(9.10mmol)の、メタノール中アンモニア溶液(7M)中の、ステップ6.8.で調製したエチル 5−{6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルカルバモイルオキシメチル}イソオキサゾール−3−カルボキシラート0.045g(0.09mmol)の溶液を、70℃で2時間攪拌する。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.40(s,1H);8.20(broad s,1H);7.80(broad s,3H);7.60(s,2H);7.30(s,2H);6.80(s,1H);6.50(t,1H);5.20(s,2H);4.10(m,1H);3.50−3.30(m,4H);2.30(m,2H);2.00(m,4H)。
3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル {6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イル}カルバメート(異性体の混合物)
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(s,1H);8.40(s,1H);7.80(m,2H);7.60(m,2H);7.30(m,2H);6.80(s,1H);6.50(t,1H);5.20(s,2H);4.10(m,1H);3.50−3.30(m,4H);2.80(s,3H);2.30(m,2H);2.00(m,4H)。
3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル 6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルメチルカルバメート(異性体I)
3.05g(62.21mmol)のシアン化ナトリウムを、20mLの無水ジメチルスルホキシド中の、実施例6(ステップ6.2.)で調製したtert−ブチル 2−メタンスルホニルオキシ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート1.90g(6.22mmol)の溶液に加える。次いで、反応混合物を、130℃で12時間攪拌する。
m.p.(℃):62−64℃
Rf=0.49(50/50 酢酸エチル/シクロヘキサン)
1H NMR(DMSO)δ(ppm):3.4(m,1H);3.1(m,4H);2.5(m,4H);2.3(t,2H);1.4(s,9H)。
Rf=0.42(50/50 酢酸エチル/シクロヘキサン)
1H NMR(DMSO)δ(ppm):3.4(m,1H);3.3(m,2H);3.2(m,2H);2.5(s,4H);1.9(m,2H);1.4(s,9H)。
ラネーニッケルを触媒量で、10mLの、エタノール中1N水酸化ナトリウム溶液中、ステップ8.1.で得たtert−ブチル 2−シアノ−6−アザスピロ[3.4]−オクタン−6−カルボキシラート(異性体1a)0.27g(1.14mmol)の溶液に加える。反応媒体を、Parrフラスコにおいて、水素雰囲気(4バール)下、室温で5時間静置する。
LC−MS:M+H=241
1H NMR(DMSO)δ(ppm):3.2(m,2H);3.1(m,2H);2.5(m,2H);2.2(m,1H);1.9(m,2H);1.7(m,2H);1.6(m,2H);1.4(s,9H)。
実施例1.ステップ1.1に記載した手順に従って方法を行う。実施例8(ステップ8.2.)に記載したtert−ブチル 2−アミノメチル−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート(異性体2a)0.22g(0.92mmol)、ステップ4.1.で得た3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル 4−ニトロフェニルカルボナート0.294g(0.92mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.236g(1.83mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン0.011g(0.09mmol)から出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製後に、0.310gの純粋な生成物が非晶質固体として得られる。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.80(broad s,1H);7.50(broad s,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.25(m,2H);3.15(m,2H);3.10(m,2H);2.80(s,3H);2.40(m,1H);2.00−1.80(m,4H);1.70(m,2H);1.40(s,9H) 3.15(m,2H)。
実施例6、ステップ6.6に記載した手順に従って方法を行う。ステップ8.3.で得たtert−ブチル 2−{[3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ]メチル}−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート0.31g(0.73mmol)およびトリフルオロ酢酸溶液0.62mL(7.34mmol)から出発して、0.32gのトリフルオロアセタート形態の生成物が得られ、これを、さらなる精製を行わずに、下のステップ8.5.に使用する。
実施例1(ステップ1.3.)に記載した手順に従って方法を行う。ステップ8.4.に記載した3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル (6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルメチル)カルバメートトリフルオロアセタート0.32g(0.73mmol)、ステップ6.7.で調製した2−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル)ピリジン0.16g(0.88mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.38g(2.92mmol)から出発して、ジクロロメタンおよびメタノールおよびアンモニア水の98/2/0.2混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製後に、0.07gの純粋な生成物が白色の固体として得られる。
LC−MS:M+H=494
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,1H);8.40(s,1H);7.80(m,1H);7.60(m,2H);7.50(m,1H);7.30(m,2H);6.80(s,1H);6.50(d,1H);5.20(s,2H);3.50(m,2H);3.35(m,2H);3.10(t,2H) 2.80(s,3H);2.40(m,1H);2.00(m,4H);1.80(m,2H)。
3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル 6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルメチルカルバメート(異性体II)
実施例8(ステップ8.2.)に記載した手順に従って方法を行う。実施例8(ステップ8.1.)に記載したtert−ブチル 2−シアノ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート、(異性体、1b)0.20g(0.85mmol)および触媒量のラネーニッケルから出発して、黄色の油状物質として0.22gの生成物が得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
LC−MS:M+H=241
1H NMR(DMSO)δ(ppm):3.2(m,2H);3.1(m,2H);2.5(m,2H);2.2(m,1H);1.9(m,4H);1.7(m,2H);1.4(s,9H)。
実施例1、ステップ1.1に記載した手順に従って方法を行う。実施例9(ステップ9.1.)に記載したtert−ブチル 2−アミノメチル−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート(異性体2b)0.24g(1.00mmol)、ステップ4.1.で得た3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル 4−ニトロフェニルカルボナート0.321g(1.00mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.258g(2.00mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン0.012g(0.10mmol)から出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製後に、非晶質固体として0.320gの純粋な生成物が得られる。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.80(broad s,1H);7.50(broad s,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.25(m,2H);3.15(m,2H);3.10(m,2H);2.80(s,3H);2.40(m,1H);2.00−1.80(m,4H);1.70(m,2H);1.40(s,9H) 3.15(m,2H)。
実施例6、ステップ6.6に記載した手順に従って方法を行う。ステップ9.2.で得たtert−ブチル 2−[(3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)メチル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート0.32g(0.76mmol)およびトリフルオロ酢酸溶液0.64mL(7.57mmol)から出発して、トリフルオロアセタート形態で0.33gの生成物が得られ、これを、さらなる精製を行わずに、下のステップ9.4.に使用する。
実施例1(ステップ1.3.)に記載した手順に従って方法を行う。ステップ9.3.に記載した3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル (6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルメチル)カルバメートトリフルオロアセタート0.33g(0.76mmol)、ステップ6.7.で調製した2−フルオロ−5−(4−フルオロフェニル)ピリジン0.174g(0.91mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.393g(3.04mmol)から出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製後に、0.10gの純粋な生成物が白色の固体として得られる。
LC−MS:M+H=494
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,1H);8.40(s,1H);7.80(m,1H);7.60(m,2H);7.50(m,1H);7.30(m,2H);6.80(s,1H);6.50(d,1H);5.20(s,2H);3.50(s,2H);3.40(m,2H);3.10(t,2H);2.80(s,3H);2.40(m,1H);2.10(t,2H);1.90(t,2H) 1.80(t,2H)。
3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル 7−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルカルバメート
5−ブロモ−2−フルオロピリジン0.24g(1.35mmol)、7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−オールヒドロクロリド(JP2003246780)0.20g(1.13mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.51g(3.94mmol)を、3mLのアセトニトリル中に入れ密閉試験管中に静置する。1mLのDMFを加え、次いで、混合物を95℃で12時間加熱する。反応混合物を、室温に放冷し、次いで、酢酸エチルおよび水に溶解する。水相を分離し、合わせた有機相を、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の95/5/0.5混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製後に、0.138gの純粋な生成物が無色のゴムとして得られる。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.10(s,1H);7.50(d,1H);6.50(d,1H);4.30(m,1H);3.30(m,4H);2.25(m,2H);1.65(m,2H);1.50(m,4H)。
実施例2(ステップ2.7.)に記載した手順に従って方法を行う。テトラヒドロフランおよび水の9/1混合物3mL中に懸濁した、ステップ10.1.で得た7−(5−ブロモピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−オール0.138g(0.46mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸0.078g(0.56mmol)、炭酸セシウム0.454g(1.39mmol)から出発。次いで、0.038g(0.05mmol)のPdCl2dppf.CH2Cl2を加える。このようにして、0.101gの純粋な生成物が灰色の粉末として得られる。
LC−MS:M+H=313
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.30(s,1H);7.60(d,1H);7.40(m,2H);7.10(m,2H);6.60(d,1H);4.30(m,1H);3.30(m,4H);2.30(m,2H);1.65(m,2H);1.50(m,4H)。
実施例6(ステップ6.2.)に記載した手順に従って方法を行う。トリエチルアミン3.25mL(23.34mmol)、次いで、塩化メシル0.91mL(11.67mmol)を、25mLのジクロロメタン中の、ステップ10.2.で得た7−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−オール 2.43g(7.78mmol)の溶液に加える。3.03gの生成物が黄色の油状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
実施例6(ステップ6.3.)に記載した手順に従って方法を行う。N,N−ジメチルホルムアミド28mL中の、ステップ10.3.で調製した7−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルメタンスルホナート7.66g(19.62mmol)およびアジ化ナトリウム3.83g(58.85mmol)から出発。溶媒を蒸発除去した後、6.60gの生成物が褐色の油状物質として得られる。
実施例6(ステップ6.4.)に記載した手順に従って方法を行う。28mLのエタノール中の、ステップ10.4.で得た2−アジド−7−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン6.60g(19.56mmol)から出発して、0.81g(3.91mmol)のリンドラー触媒(PdCaCO3)を加える。このようにして、3.89gの純粋な生成物が黄色の粉末として得られる。
LC−MS:M+H=312
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.45(s,1H);7.70(m,1H);7.50(m,2H);7.20(m,2H);6.80(d,1H);3.70−3.40(m,5H);2.35(m,4H);1.80−1.50(m,6H)。
実施例1、ステップ1.1に記載した手順に従って方法を行う。前述のステップ(ステップ10.5.)に記載した7−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルアミン1.08g(3.47mmol)、ステップ4.1.で得た3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル 4−ニトロフェニルカルボナート1.34g(4.16mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン1.12g(8.67mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン0.212g(1.73mmol)から出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製後に、0.847gの純粋な生成物が白色の固体として得られる。
LC−MS:M+H=493
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,1H);8.40(s,1H);7.90−7.70(m,2H);7.65(m,2H);7.25(m,2H);6.90(d,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.00(m,1H);3.55(t,2H);3.45(t,2H);2.80(s,3H);2.20(m,2H);1.75(m,2H);1.65−1.45(m,4H)。
3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル 2−(6−フルオロキノリン−2−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルカルバメート
70mLのジメトキシエタンに溶解した塩化トリクロロアセチル 28.42mL(254.65mmol)を、0℃で、200mLのエーテル中に懸濁した、tert−ブチル 3−メチレンアゼチジン−1−カルボキシラート(WO2008/124 085)7.98g(47.16mol)のおよび亜鉛−銅アマルガム36.48g(282.94mmol)を含有する混合物に滴下する。反応媒体を室温で12時間攪拌する。次いで、混合物を炭酸ナトリウム溶液中に0℃で少量ずつ注ぐ。得られた溶液を、セライトを通して濾過し、水およびエーテルでよく洗い流す。次いで、水相を分離し、エーテルで数回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発除去した後、褐色の油状物質として得られた生成物を、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
15.13g(0.283mmol)の塩化アンモニウムを、250mLのメタノール中、前述のステップで得たtert−ブチル 5,5−ジクロロ−6−オキソ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシラート13.21g(47.15mmol)を含有する溶液に加える。反応媒体を氷/水浴を用いて冷却し、30.83g(0.471mmol)の亜鉛を加える。室温で12時間攪拌した後、セライトを濾別し、メタノールで洗い流す。濾液を蒸発乾固させる。得られた残渣を、水に溶解し、酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの90/10混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、1.78gの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
LC−MS:M+H=212
1H NMR(DMSO)δ(ppm):4.05(s,4H);3.30(s,4H);1.40(s,9H)。
実施例6、ステップ6.1に記載した手順に従って方法を行う。17mLのメタノールに溶解した、ステップ11.2.で得たtert−ブチル 6−オキソ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシラート1.40g(6.63mmol)および水素化ホウ素ナトリウム0.376g(9.94mmol)から出発。溶媒を蒸発除去し石油エーテルおよびジイソプロピルエーテルの70/30混合物から結晶化させた後、1.18gの予想される生成物が白色の粉末として得られる。
LC−MS:M+H=214
1H NMR(DMSO)δ(ppm):5.00(s,1H);3.95(m,1H);3.75(d,4H);2.40(m,2H);1.90(m,2H);1.40(s,9H)。
実施例6、ステップ6.2に記載した手順に従って方法を行う。40mLのジクロロメタンに溶解した、ステップ11.3.で得たtert−ブチル 6−ヒドロキシ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシラート0.97g(4.55mmol)、トリエチルアミン0.70mL(5.00mmol)および塩化メシル0.39mL(5.00mmol)から出発して、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物の90/10から70/30勾配を用いて溶出するシリカゲルのカラムでの精製後、0.790gの生成物が得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
実施例2、ステップ2.1に記載した手順に従って方法を行う。8mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の、ステップ11.4.で得たtert−ブチル 2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシラート6−メタンスルホナート0.780g(2.68mmol)およびアジ化ナトリウム0.350g(5.35mmol)から出発して、0.63gの生成物が得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
実施例6(ステップ6.4.)に記載した手順に従って方法を行う。11mLのエタノール中の、ステップ11.5.で得たtert−ブチル 6−アジド−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシラート0.638g(2.68mmol)から出発して、0.276g(1.34mmol)のリンドラー触媒(PdCaCO3)を加える。ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の98/2/0.2混合物を用いて溶出するシリカゲルのカラムでの精製後、0.330gの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
LC−MS:M+H=213
1H NMR(DMSO+D2O)δ(ppm):3.80(s,2H);3.70(s,2H);3.10(m,1H);2.30(t,2H);1.75(t,2H);1.40(s,9H)。
0.341g(2.64mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0.265g(1.32mmol)のクロロギ酸4−ニトロフェニルを、10mLのジクロロエタン中、0.226g(1.32mmol)のエチル 5−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−3−カルボキシラートの溶液に加える。室温で2時間、攪拌を続け、次いで、4mLのジクロロエタンに溶解したステップ11.6.で得たtert−ブチル 6−アミノ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシラート0.280g(1.32mmol)を加える。室温で4時間、攪拌を続ける。水を反応媒体に加え、水相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を、水酸化ナトリウム水溶液(1N)、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄する。得られた相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、0.42gの純粋な生成物が非晶質固体として得られる。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.70(d,1H);6.90(s,1H);5.20(s,2H);4.40(m,3H);3.85(m,2H);3.75(s,2H);2.40(t,2H);2.10(t,2H);1.40−1.20(m,12H)。
実施例6、ステップ6.6に記載した手順に従って方法を行う。ステップ11.7.で得たtert−ブチル 6−(3−エトキシカルボニルイソオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシラート0.42g(1.03mmol)およびトリフルオロ酢酸溶液0.86mL(10.26mmol)から出発して、0.43gのトリフルオロアセタート形態の生成物が得られ、これを、さらなる精製を行わずに、下のステップ11.9.に使用する。
実施例2(ステップ2.6.)に記載した手順に従って方法を行う。ステップ11.8.で得たエチル 5−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルカルバモイル−オキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボキシラートトリフルオロアセタート0.43g(1.03mmol)、2−クロロ−6−フルオロ−キノリン0.187g(1.03mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.399g(3.09mmol)から出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー後に、0.15gのベージュ色の固体形態の純粋な生成物が得られる。
m.p.(℃):107−109℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.05(d,1H);7.80(d,1H);7.60(m,1H);7.50(m,1H);7.40(m,1H);6.90(s,1H);6.70(d,1H);5.25(s,2H);4.40(q,2H);4.10(s,2H);4.00(s,2H);3.90(m,1H);2.50(t,2H);2.20(t,2H);1.35(t,3H)。
密閉試験管において、エタノール中メチルアミン溶液(8M)4.13mL(28.01mmol)中、ステップ11.9.で調製したエチル 5−[2−(6−フルオロキノリン−2−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イルカルバモイルオキシメチル]イソオキサゾール−3−カルボキシラート0.130g(0.28mmol)の溶液を、室温で5時間攪拌する。混合物を蒸発乾固させる。得られた残渣を、熱エーテルから結晶化させる。このようにして生成した沈殿物を濾別し、エーテルでよく洗い流す。真空下、約60℃で乾燥させた後、0.05gの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,1H);8.05(d,1H);7.80(d,1H);7.60(m,1H);7.50(m,1H);7.40(m,1H);6.80(s,1H);6.75(d,1H);5.25(s,2H);4.15(s,2H);4.05(s,2H);3.95(m,1H);2.80(s,3H);2.50(t,2H);2.20(t,2H)。
3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル {6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イル}カルバメート(異性体I)
m.p.(℃):76−78℃
LC−MS:M+H=306
Rf=0.35(50/50 酢酸エチル/シクロヘキサン)
1H NMR(DMSO)δ(ppm):5.08(m,1H);3.28(m,2H);3.20(m,2H);3.15(s,3H);2.42(m,2H);2.22(m,2H);1.85(m,2H);1.40(s,9H)。
m.p.(℃):79−82℃
LC−MS:M+H=306
Rf=0.29(50/50 酢酸エチル/シクロヘキサン)
1H NMR(DMSO)δ(ppm):5.00(m,1H);3.22(m,4H)、3.12(s,3H)、2.36(m,2H);2.22(m,2H)、1.80(m,2H);1.35(s,9H)。
実施例6(ステップ6.3.)に記載した手順に従って方法を行う。実施例12(ステップ12.1.)に記載したtert−ブチル 2−メタンスルホニルオキシ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート(異性体1’)1.62g(5.30mmol)およびアジ化ナトリウム0.68g(10.61mmol)から出発して、本生成物が黄色の油状物質として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
実施例6(ステップ6.4.)に記載した手順に従って方法を行う。1.33g(5.30mmol)のtert−ブチル 2−アジド−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート(異性体2’)および0.54g(2.65mmol)のリンドラー触媒(PdCaCO3)から出発して、0.70gの生成物が油状物質として得られる。
1H NMR(DMSO+D2O)δ(ppm):3.24(m,1H);3.15(m,4H);2.12(m,2H);1.74(m,2H);1.60(m,2H);1.36(s,9H)。
実施例4(ステップ4.2)に記載した手順に従って方法を行う。0.70g(3.09mmol)のtert−ブチル 2−アミノ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート(異性体3’)および1.04g(3.09mmol)のエチル 5−(4−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボキシラートから出発して、1.10gの生成物がゴムとして得られる。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.80(bd,1H);6.92(s,1H);5.21(s,2H);4.35(q,2H);3.98(m,1H);3.21(m,2H);3.15(m,2H);2.21(m,2H);1.90(m,2H);1.75(m,2H);1.40(s,9H);1.30(t,3H)。
実施例6(ステップ6.6.)に記載した手順に従って方法を行う。1.10g(2.60mmol)のtert−ブチル 2−(3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート(異性体4’)および2.19mL(25.98mmol)のトリフルオロ酢酸から出発して、本生成物が得られ、これを、次のステップに使用する。
実施例2(ステップ2.6.)に記載した手順に従って方法を行う。ステップ12.5.で得たエチル 5−(6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルカルバモイルオキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボキシラートトリフルオロアセタート(異性体5’)0.43g(1.03mmol)および2−フルオロ−5−ブロモピリジン0.45g(2.60mmol)から出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの97/3混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー後、0.68gの純粋な生成物が油状物質として得られる。
実施例2(ステップ2.7.)に記載した手順に従って方法を行う。エチル 5−[6−(5−ブロモピリジン−2−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルカルバモイルオキシメチル]イソオキサゾール−3−カルボキシラート(異性体6’)0.68g(1.42mmol)および4−フルオロフェニルボロン酸0.23g(1.70mmol)、炭酸セシウム1.38g(4.26mmol)およびPdCl2dppf.CH2Cl20.11g(0.14mmol)から出発して、0.32gの白色の固体が得られる。
LC−MS:M+H=495
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.40(s,1H);7.80(m,2H);7.62(m,2H);7.22(t,2H);6.89(s,1H);6.50(d,1H);5.21(s,2H);4.35(q,2H);4.05(m,1H);3.50(s,2H);3.40(m,2H);2.30(m,2H);2.00(m,4H);1.30(t,3H)。
実施例6(ステップ6.9.)に記載した手順に従って方法を行う。室温にて、0.3g(0.61mmol)のエチル 5−{6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルカルバモイルオキシメチル}イソオキサゾール−3−カルボキシラート(異性体7’)および15mLのテトラヒドロフラン中メチルアミン溶液(1M)から出発して、0.21gの生成物が白色の固体として得られる。
m.p.(℃):203−205
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,1H);8.40(s,1H);7.81(m,2H);7.62(m,2H);7.25(t,2H);6.78(s,1H);6.50(d,1H);5.20(s,2H);4.08(m,1H);3.50(s,2H);3.40(m,2H);2.78(s,3H);2.30(m,2H);1.99(m,4H)。
3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル {6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イル}カルバメート(異性体II)
実施例6(ステップ6.3.)に記載した手順に従って方法を行う。実施例12(ステップ12.1.)に記載したtert−ブチル 2−メタンスルホニルオキシ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート(異性体1)2.49g(8.15mmol)およびアジ化ナトリウム1.07g(16.31mmol)から出発して、本生成物が得られ、これを、次のステップに使用する。
実施例6(ステップ6.4.)に記載した手順に従って方法を行う。2.05g(8.15mmol)のtert−ブチル 2−アジド−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート(異性体2)および0.84g(4.08mmol)のリンドラー触媒(PdCaCO3)から出発して、1.11gの生成物が黄色の油状物質として得られる。
1H NMR(DMSO+D2O)δ(ppm):3.25(m,1H);3.20(m,2H);3.10(m,2H);2.10(m,2H);1.75(m,2H);1.65(m,2H);1.40(s,9H)。
実施例4(ステップ4.2)に記載した手順に従って方法を行う。1.11g(4.90mmol)のtert−ブチル 2−アミノ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート(異性体3)および1.64g(4.90mmol)のエチル 5−(4−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボキシラートから出発して、1.65gの生成物がゴムとして得られる。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.75(broad t,1H);6.90(s,1H);5.20(s,2H);4.35(q,2H);3.99(m,1H);3.21(m,2H);3.11(m,2H);2.19(m,2H);1.92(m,2H);1.81(m,2H);1.41(s,9H);1.32(t,3H)。
実施例6(ステップ6.6.)に記載した手順に従って方法を行う。1.65g(3.90mmol)のtert−ブチル 2−(3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメトキシカルボニルアミノ)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート(異性体4)および3.28mL(38.96mmol)のトリフルオロ酢酸から出発して、本生成物が得られ、これを、次のステップに使用する。
実施例2(ステップ2.6.)に記載した手順に従って方法を行う。1.7g(3.90mmol)のエチル 5−(6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルカルバモイルオキシメチル)イソオキサゾール−3−カルボキシラートトリフルオロアセタート(異性体5)および0.68g(3.90mmol)の2−フルオロ−5−ブロモピリジンから出発して、ジクロロメタンおよびメタノールの98/2混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー後に、1.00gの純粋な生成物がゴムとして得られる。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.11(s,1H);7.80(broad d,1H);7.60(d,1H);6.90(s,1H);6.40(d,1H);5.21(s,2H);4.39(q,2H);4.01(m,1H);3.39(m,2H);3.31(m,2H);2.25(m,2H);2.01(m,4H);1.30(t,3H)。
実施例2(ステップ2.7.)に記載した手順に従って方法を行う。1.00g(2.09mmol)のエチル 5−[6−(5−ブロモピリジン−2−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルカルバモイルオキシメチル]イソオキサゾール−3−カルボキシラート(異性体6)および0.29g(2.09mmol)の4−フルオロフェニルボロン酸、2.03g(6.26mmol)の炭酸セシウムおよび0.17g(0.21mmol)のPdCl2dppf.CH2Cl2から出発して、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの90/10混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー後、0.50gのゴムが得られる。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.39(s,1H);7.80(m,2H);7.60(m,2H);7.22(t,2H);6.90(s,1H);6.50(d,1H);5.20(s,2H);4.38(q,2H);4.06(m,1H);3.45(m,2H);3.38(m,2H);2.28(m,2H);2.00(m,4H);1.32(t,3H)。
実施例6(ステップ6.9.)に記載した手順に従って方法を行う。室温にて、0.50g(1.01mmol)のエチル 5−{6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルカルバモイルオキシメチル}イソオキサゾール−3−カルボキシラート(異性体7)および25mLのテトラヒドロフラン中メチルアミン溶液(1M)から出発して、0.32gの生成物が白色の固体として得られる。
LC−MS:M+H=480
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,1H);8.38(s,1H);7.80(m,2H);7.60(m,2H);7.23(t,2H);6.78(s,1H);6.48(d,1H);5.18(s,2H);4.08(m,1H);3.45(m,2H);3.40(m,2H);2.78(d,3H);2.25(m,2H);2.00(m,4H)。
3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル [7−(6−クロロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
塩酸ヒドロキシルアミン0.58g(8.36mmol)および炭酸カリウム1.15g(8.36mmol)を、60mLのエタノール中の、tert−ブチル 2−オキソ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート(US 6 498 159)1.00g(4.18mmol)の溶液に加え、次いで、混合物を室温で12時間、攪拌したままにする。溶媒を減圧下で蒸発除去した後、残渣をジクロロメタンおよび水に溶解し、水相を分離し、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の99/1/0.1混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、0.831gの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
m.p.(℃):117−119
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.30(m,4H);2.60(d,4H);1.55(m,4H);1.40(s,9H)。
32mLの、メタノール中7Nアンモニア溶液中、前述のステップで得たtert−ブチル 2−ヒドロキシイミノ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート0.50g(1.97mmol)の溶液に、0.11g(1.97mmol)のラネーニッケルを、次いで、加える。反応媒体を、Parrフラスコにおいて、水素雰囲気(20psi)下、室温で2時間30分静置する。得られた混合物を、ブフナー漏斗を通して濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンおよび水に溶解し、水相を分離し、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の90/10/1混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、0.39gの純粋な生成物が無色の油状物質として得られる。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):3.40(m,1H);3.30−3.10(m,4H);2.25−2.15(m,2H);1.70(broad s,2H);1.50−1.35(m,6H);1.30(m,9H)。
4.96g(45.77mmol)のクロロギ酸エチルを、約0℃に冷却した、300mLの1,2−ジクロロエタン中、前述のステップで得たtert−ブチル 2−アミノ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート10.00g(41.61mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン13.44g(104.02mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン0.51g(4.16mmol)を含有する溶液に加える。0℃で1時間、次いで室温で12時間、攪拌を続ける。水を反応媒体に加え、水相を分離し、ジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の99/1/0.1混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、8.728gの純粋な生成物が褐色の油状物質として得られる。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.80(broad s,1H);4.10(m,3H);3.30(m,4H);2.30(m,2H);1.60(m,6H);1.50(s,9H);1.25(t,3H)。
実施例2(ステップ2.5.)に記載した手順に従って方法を行う。前述のステップで得たtert−ブチル 2−エトキシカルボニルアミノ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート8.63g(27.62mmol)およびジオキサン中4N塩酸溶液27.62mL(110.50mmol)から出発して、焼結漏斗を通して濾過しエーテルで洗浄した後、塩酸塩形態で5.18gの生成物が得られる。
m.p.(℃):238−240
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.80(broad s,1H);7.40(d,1H);3.90(m,3H);2.80(m,4H);2.10(m,2H);1.60(m,6H);1.25(t,3H)。
2mLのDMSO中の、前述のステップで得た、塩基形態で使用するエチル (7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル)−カルバメート0.166g(0.78mmol)、2−クロロ−6−クロロキノリン0.155g(0.78mmol)および炭酸カリウム0.113g(0.82mmol)を、密閉試験管中に静置する。次いで、混合物を130℃で12時間加熱する。反応混合物を、室温に放冷し、次いで、ジクロロメタンおよび水に溶解する。水相を分離し、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の98/2/0.2混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、0.151gの純粋な生成物が粉末として得られる。
m.p.(℃):137−139
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.80(d,1H);7.70(m,1H);7.60(m,1H);7.50(m,1H);7.10(d,1H);4.80(broad s,1H);4.20(m,3H);3.70(m,4H);2.50(m,2H);1.90−1.60(m,6H);1.30(t,3H)。
0.726g(12.95mmol)の水酸化カリウムを、室温で、3.25mLのエタノール/水(1/1)中の、ステップ12.5.で得たエチル [7−(6−クロロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]−カルバメート0.242g(0.65mmol)の溶液に加える。次いで、混合物を110℃で12時間加熱する。0.363g(6.47mmol)の水酸化カリウムを加え、混合物を3時間、攪拌したままにする。得られた混合物を、室温に放冷し、次いで、減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンおよび1N塩酸溶液に溶解する。酸性水相を、ジクロロメタンで洗浄し、次いで、1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化し、これを、ジクロロメタンで数回抽出する。次いで、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。このようにして、0.188gの予想される生成物が油状物質として得られる。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.00(d,1H);7.80(d,1H);7.50(m,2H);7.30(d,1H);3.60(m,4H);3.30(m,2H);2.10(m,2H);1.50−1.30(m,6H)。
実施例1、ステップ1.1に記載した手順に従って方法を行う。6mLの1−2ジクロロエタン中の、前述のステップ(ステップ12.6.)に記載した7−(6−クロロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルアミン0.181g(0.60mmol)、ステップ4.1.で得た3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル 4−ニトロフェニルカルボナート0.231g(0.72mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.194g(1.50mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン0.037g(0.30mmol)から出発して、エーテルから結晶化させた後、生成物を、焼結漏斗で濾別し、エーテルで洗い流し、真空下、約70℃で乾燥させる。このようにして、0.220gの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
m.p.(℃):194−196
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(broad s,1H);8.00(d,1H);7.80(m,2H);7.50(m,2H);7.30(d,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.10(m,1H);3.75−3.55(m,4H);2.80(s,3H);2.20(m,2H);1.70(m,2H);1.70−1.50(m,4H)。
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(5−イソブチルピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
2mLのジメチルスルホキシド中の、ステップ14.4.(実施例14)で得たエチル (7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル)−カルバメートヒドロクロリド0.60g(2.41mmol)、2,5−ジブロモピリジン0.57g(2.41mmol)および炭酸カリウム0.70g(5.07mmol)を、密閉試験管中に静置する。次いで、混合物を130℃で15時間加熱する。反応媒体を室温に放冷し、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液に溶解し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の100/0/0から99/1/0.1混合物を用いて溶出する分取プレートでのクロマトグラフィーによって精製する。
実施例2(ステップ2.7.)に記載した方法によって方法を行う。テトラヒドロフランおよび水の9/1混合物9mL中に懸濁した、前述のステップで調製したエチル [7−(5−ブロモピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]−カルバメート0.50g(1.36mmol)、ピナコール 2−メチル−1−プロペニルボロナート(市販品)0.33mL(1.63mmol)および炭酸セシウム1.33g(4.07mmol)ならびにPdCl2dppf.CH2Cl20.11g(0.14mmol)から出発して、ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の100/0/0から99/1/0.1混合物を用いて溶出するシリカゲルのカラムで精製した後、0.39gの予想される生成物が蝋状物質として得られる。
0.05g(0.45mmol)のパラジウム炭を、15mLのメタノール中の、前述のステップで得たエチル {7−[5−(2−メチル−プロペニル)ピリジン−2−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル}カルバメート0.37g(1.08mmol)の溶液に加える。反応媒体を、Parrフラスコにおいて、水素雰囲気下(10psi)、室温で2時間静置する。得られた混合物を、ブフナー漏斗を通して濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮する。このようにして、0.37gの予想される生成物が黄色の蝋状物質として得られる。
1.21g(21.65mmol)の水酸化カリウムを、室温で、5mLのエタノール/水(1/1)中の、エチル [7−(5−イソブチルピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]−カルバメート0.37g(1.08mmol)の溶液に加える。次いで、混合物を110℃で15時間加熱する。得られた混合物を、室温に放冷し、次いで、減圧下で濃縮する。反応媒体を飽和塩化ナトリウム溶液およびジクロロメタンに溶解し、水相を分離し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水する。減圧下で蒸発させジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の100/0/0から96/4/0.4混合物を用いて溶出するシリカゲルのカラムで精製した後、0.27gの予想される生成物が蝋状物質として得られる。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.00(s,1H);7.30(d,1H);6.60(d,1H);3.50(m,3H);3.40(m,2H);2.30(m,4H);1.80(m,1H);1.70(m,4H);1.50(m,4H);0.90(d,6H)。
2.84g(14.07mmol)のクロロギ酸4−ニトロフェニルを、約0℃に冷却した、15mLのジクロロメタン中の、3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメタノール 2.00g(14.07mmol)、ピリジン1.71mL(21.11mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン0.17g(1.41mmol)の溶液に少量ずつ加える。媒体を0℃で1時間、次いで室温で1時間攪拌する。生成した沈殿物を濾別し、次いで、ジイソプロピルエーテルでよく洗い流す。真空下、約60℃で乾燥させた後、3.12gの予想される生成物が白色の固体として得られ、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップに使用する。
1H NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm):8.40(d,2H);8.25(broad s,1H);7.90(broad s,1H);7.65(d,2H);7.0(s,1H);5.50(s,2H)。
実施例1、ステップ1.1に記載した手順に従って方法を行う。9mLの1,2−ジクロロエタン中の、ステップ15.4で得た7−(5−イソブチルピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルアミン0.26g(0.95mmol)、ステップ15.5で得た3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル 4−ニトロフェニルカルボナート0.35g(1.15mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.42mL(2.39mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン0.06g(0.48mmol)から出発して、0.35gの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
LC−MS:M+H=442
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.15(m,1H);7.90(m,1H);7.85(m,1H);7.75(m,1H);7.30(m,1H);6.75(m,2H);5.20(s,2H);4.00(m,1H);3.40(m,2H);3.35(m,2H);2.30(m,2H);2.20(m,2H);1.75(m,3H);1.55(m,4H);0.85(s,6H)。
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [6−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−6−アザスピロ[2.5]オクタ−1−イル]カルバメート
16.1 tert−ブチル 1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−アザスピロ[2.5]−オクタン−6−カルボキシラート
6−tert−ブチル 6−アザスピロ[2.5]オクタン−1,6−ジカルボキシラート(市販品)5.00g(19.58mmol)を11mLのトルエンに溶解し、次いで、2.99mL(21.54mmol)のトリエチルアミンおよび4.66mL(21.54mmol)のジフェニルホスホン酸アジドを、0℃、アルゴン下で加える。混合物を、室温に加温させ、1時間30分、110℃で攪拌する。次いで、ベンジルアルコール (2.23mL;21.54mmol)を加え、混合物を110℃で15時間攪拌する。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.40(m,5H);5.10(s,2H);3.45−3.20(m,4H);2.40(m,1H);1.40(s,9H);1.30(m,3H);1.20(m,1H);1.75(m,1H);1.45(m,1H)。
実施例2(ステップ2.5.)に記載した手順に従って方法を行う。前述のステップで得たtert−ブチル 1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシラート5.50g(15.28mmol)およびジオキサン中4N塩酸溶液15.28mL(61.10mmol)から出発して、塩基抽出後に、3.56gの生成物が淡黄色の粉末として得られる。
m.p.(℃):223−225
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.40(m,6H);5.10(s,2H);3.00(m,3H);2.40(m,2H);1.60(m,1H);1.40(m,3H);1.70−1.40(m,2H)。
17mLのアセトニトリルおよび3mLのジメチルホルムアミド中の、前述のステップで得たベンジル (6−アザスピロ[2.5]オクタ−1−イル)カルバメート0.60g(2.30mmol)、2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリミジン0.36mL(3.00mmol)およびジイソプロピルエチルマイン(diisopropylethylmaine)0.80mL(4.61mmol)を、丸底フラスコ中に静置する。次いで、混合物を95℃で15時間加熱する。反応混合物を、室温に放冷し、次いで、ジクロロメタンおよび水に溶解する。水相を分離し、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾液を減圧下で濃縮する。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の100/0/0から99/1/0.1混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、0.88gの生成物が油状物質として得られる。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(d,1H);7.50(m,1H);7.40(m,4H);7.20(m,1H);7.00(d,1H);5.10(s,2H);3.95(m,2H);3.70(m,2H);2.50(m,1H);1.50(m,2H);1.30(m,2H);1.75(m,1H);1.50(m,1H)
実施例2(ステップ2.5.)に記載した手順に従って方法を行う。前述のステップで得たベンジル [6−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)−6−アザスピロ[2.5]オクタ−1−イル]カルバメート0.86g(2.13mmol)および酢酸中35%臭化水素酸溶液3.74mL(21.33mmol)から出発して、塩基抽出およびジエチルエーテルでの取込み後、0.32gの生成物が白色の粉末として得られる。
LC−MS:M+H=273
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(d,1H);8.15(broad s,2H);7.00(d,1H);4.10(m,1H);4.00(m,1H);3.70(m,2H);2.50(m,1H);1.70(m,2H);1.50(m,1H);1.35(m,1H);1.90(m,1H);1.80(m,1H)。
実施例1、ステップ1.1に記載した手順に従って方法を行う。5mLの1,2−ジクロロエタン中の、ステップ16.4で得た6−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)−6−アザスピロ[2.5]オクタ−1−イルアミン0.15g(0.55mmol)、ステップ15.5で得た3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル 4−ニトロフェニルカルボナート0.20g(0.66mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.24mL(1.38mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン0.03g(0.28mmol)から出発して、ジクロロメタン、メタノールおよび28%アンモニア水の100/0/0から98/2/0.2混合物を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製後、0.15gの純粋な生成物が白色の粉末として得られる。
LC−MS:M+H=441
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(d,1H);8.15(broad s,1H);7.85(broad s,1H);7.70(broad s,1H);7.00(d,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.90(m,2H);3.75(m,2H);2.50(m,1H);1.40(m,3H);1.30(m,1H);1.70(m,1H);1.50(m,1H)
−すべての化合物は、遊離塩基の形態である;
−化合物10および11は、異性体の混合物である。化合物12は、異性体Iの形態にあるが、化合物13は、異性体IIの形態にある。化合物17は、異性体Iの形態にあるが、化合物18は異性体IIの形態にある。化合物16、21および22は、異性体の形態にある。これらの異性体は、鎖−(CH2)nN−に対して鎖−A−NH−の位置異性体に対応する。
UPLC/TOF−勾配3分−H2O/ACN/TFA T0:98%A−T1.6からT2.1分:100% B−T2.5からT3分:98% A経路A:H2O+0.05% TFA;経路B:ACN+0.035% TFA流速:1.0mL/分−T°=40℃−注入2μL−Acquity BEH C18;(50*2.1mm;1.7μm)カラム」;220nm
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
前記単位形態は、提示形態に応じて、体重1kgあたり0.01から20mgの有効成分の連日投与を可能にするよう投薬される。
Claims (15)
- 塩基もしくは酸付加塩の形態の、式(I)
R2は、水素またはフッ素原子またはヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシまたはNR8R9基を表し;
mおよびnは、互いに独立して、1または2に等しい整数を表し;
oは、1に等しい整数を表し;
pは、0または1に等しい整数を表し;
Aは、共有結合または基C1−8−アルキレンを表し;
R1は、1個以上の基R6および/またはR7で任意に置換されている基R5を表し;
R5は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルおよびナフチリジニルから選択される基を表し;
R6は、ハロゲン原子またはシアノ、−CH2CN、ニトロ、ヒドロキシル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−チオアルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ハロアルコキシ、C1−6−ハロチオアルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレン−O−、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SO2R8、SO2NR8R9または−O−(C1−3−アルキレン)−O−基を表し;
R7は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル,ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル,キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシおよびピリミジンオキシから選択される基;または、互いに同一であっても異なっていてもよい1個以上の基R6で置換されている可能性がある基R7を表し;
R3は、水素またはフッ素原子、基C1−6−アルキルまたはトリフルオロメチル基を表し;
R4は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基を表し;
この基は、ハロゲン原子、基C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレン、C1−6−ハロアルコキシ、シアノ、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、CON(R8)(C1−3−アルキレン−NR10R11)、SO2R8、SO2NR8R9、−O−(C1−3−アルキレン)−O−、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはピリミジニルから選択される1個以上の置換基で任意に置換され;フェニル、フェニルオキシ、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびピリミジニル基は、ハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−チオアルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ハロアルコキシ、C1−6−ハロチオアルキル、C3−7−シクロアルキルまたはC3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレン基から選択される1個以上の置換基で置換されている可能性があり;
R8およびR9は、互いに独立して、水素原子または基C1−6−アルキルを表すか、またはこれらを担持する原子ととともに、
NR8R9の場合には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、オキサゼピンおよびピペラジン環から選択される環を形成し、この環は、基C1−6−アルキルまたはベンジルで任意に置換され;
NR8COR9の場合には、ラクタム環;NR8CO2R9の場合には、オキサゾリジノン、オキサジノンまたはオキサゼピノン環;NR8SO2R9の場合には、スルタム環;NR8SO2NR8R9の場合には、二酸化チアゾリジンまたは二酸化チアジアジナン環を形成し;
R10およびR11は、互いに独立して、水素原子または基C1−6−アルキルを表す。]
に対応する化合物。 - R2が、水素原子を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Aが、共有結合または基C1−8−アルキレンを表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態の、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R1が、1個以上の基R6および/またはR7で任意に置換されている基R5を表し、
R5が、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニルまたはキノリニル基を表し;
R6が、ハロゲン原子、基C1−6−ハロアルキルまたは基C1−6−アルキルを表し;
R7が、互いに同一であるか、異なっている1個以上の基R6で置換されていてもよいフェニルを表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態の、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - R3が、水素原子を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態の、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R4が、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリルから選択される基を表し;
この基が、基C1−6−アルキル、CONR8R9、CON(R8)(C1−3−アルキレン−NR10R11)またはフェニルから選択される1個以上の置換基で任意に置換され;フェニル基が、ハロゲン原子から選択される1個以上の置換基で任意に置換され;
R8、R9、R10およびR11が、互いに独立して、水素原子または基C1-6−アルキルを表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態の、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - チアゾール−4−イルメチル [7−(6−フルオロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(6−フルオロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(5−ブロモピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル {7−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル}カルバメート
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(6−フルオロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]メチルカルバメート
3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル [7−(6−フルオロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]メチルカルバメート
3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル {7−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル}カルバメート
3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル [7−(6−フルオロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル {6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イル}カルバメート
3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル {6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イル}カルバメート
3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル {6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルメチル}カルバメート
3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル {6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルメチル}カルバメート
4−カルバモイルオキサゾール−2−イルメチル [7−(6−フルオロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル [2−(6−フルオロキノリン−2−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル]カルバメート
3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル [6−(6−フルオロキノリン−2−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イルメチル]カルバメート
3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル {6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イル}カルバメート
3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル {6−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イル}カルバメート
3−(メチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル [7−(6−クロロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル {2−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル}カルバメート
3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [6−(5−ブロモピリジン−2−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イル]カルバメート
3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [6−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イル]カルバメート
3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル {2−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル}カルバメート
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル {7−[6−(4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル}カルバメート
3−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)イソオキサゾール−5−イルメチル [7−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]−カルバメートおよびこの塩酸塩;
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル {7−[4−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル}カルバメート
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(4−クロロピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル {7−[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル}カルバメート
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(5−イソブチルピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(6−クロロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(6−クロロキノリン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イルメチル]カルバメート
3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [7−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
3−(4−フルオロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル [7−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]−カルバメート
4−カルバモイルオキサゾール−2−イルメチル [7−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イルメチル [7−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
3−エチル [1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル [7−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]カルバメート
5−メチル [1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル [7−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]−カルバメート
3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [6−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−6−アザスピロ[2.5]オクタ−l−イル]カルバメート
3−メチルカルバモイルイソオキサゾール−5−イルメチル [6−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)−6−アザスピロ[2.5]オクタ−l−イル]カルバメート
から選択されることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製する方法であって、
一般式(II)
のアミンを、
一般式(III)
の炭酸塩と、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒中、塩基の存在下で反応させること;
またはフェニルもしくは4−ニトロフェニルクロロホルマートと、0℃と室温の間の温度で、溶媒中、塩基の存在下で反応させて、
一般式(IV)
のカルバメート誘導体を得ること、
次いで、室温から溶媒の還流温度の間の温度で、溶媒中、塩基の存在下、R3およびR4が、請求項1に記載の式(I)に定義されるとおりである一般式HOCHR3R4(IIIa)のアルコールの作用によって、このように得られた一般式(IV)のカルバメート誘導体を、式(I)の化合物に変換すること
からなるステップを含む、方法。 - R1が、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキルまたはC3−7−シクロアルキル−C1−3−アルキレン型の基R6で、または請求項1に記載の式(I)において定義されるR7 で置換された基R5を表す、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製する方法であって、
一般式(Ib)
の化合物について、
−アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸を使用するSuzuki型の反応によって、
−またはStille型の反応に従って、
−または、Negishi型の反応によってのいずれかで、
遷移金属によって触媒されるカップリング反応を実施することからなるステップを含む、方法。 - 医薬としてのこの使用のための、塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形態の、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形態の、請求項1から8のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物および、必要に応じて1種以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
- 内因性カンナビノイドおよび/または酵素FAAHによって代謝される任意のその他の物質が関与している病態を予防または治療するための医薬の調製のための、塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形態の、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 急性または慢性疼痛、回転性めまい、嘔吐、悪心、摂食障害、神経学的病変および精神医学的病変、急性または慢性神経変性性疾患、てんかん、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、寄生生物、ウイルスまたは細菌感染性疾患、炎症性疾患、骨粗鬆症、眼の愁訴、肺の愁訴、胃腸疾患または尿失禁を予防または治療するための医薬を調製するための、塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形態の、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
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