KR20110117215A - ５-원 헤테로시클릭 화합물의 아자스피라닐-알킬카르바메이트의 유도체, 그의 제조법, 및 그의 치료 용도 - Google Patents

５-원 헤테로시클릭 화합물의 아자스피라닐-알킬카르바메이트의 유도체, 그의 제조법, 및 그의 치료 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 치료 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00118

상기 식에서,
R2는 수소 또는 불소 원자 또는 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, NR8R9 기이고;
m, n, o 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
A는 공유 결합 또는 C1-8-알킬렌 기이고;
R1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
R3은 수소 또는 불소 원자, 또는 C1-6-알킬 기 또는 트리플루오로메틸 기이고;
R4는 임의로 치환된 5-원 헤테로시클릭 화합물이다.

Description

５-원 헤테로시클릭 화합물의 아자스피라닐-알킬카르바메이트의 유도체, 그의 제조법, 및 그의 치료 용도{DERIVATIVES OF AZASPIRANYL-ALKYLCARBAMATES OF 5-MEMBER HETEROCYCLIC COMPOUNDS, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 5-원 헤테로사이클의 아자스피라닐 알킬카르바메이트 유도체, 그의 제조법, 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
효소 FAAH (지방산 아미드 히드롤라제)를 억제하는 생성물을 발견 및 개발할 필요가 여전히 존재한다. 본 발명의 화합물은 이 목적을 충족시킨다. 이들 화합물은 의약으로서의 그의 용도를 허용하는 대사적 및 약동학적 특성, 및 안전성 지수를 가지고 있어야 한다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 상응한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R2는 수소 또는 불소 원자 또는 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 NR8R9 기를 나타내고;
m, n, o 및 p는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고;
A는 공유 결합 또는 기 C1-8-알킬렌을 나타내고;
R1은 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 임의로 치환된 기 R5를 나타내고;
R5는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 및 나프티리디닐로부터 선택된 기를 나타내고;
R6은 할로겐 원자 또는 시아노, -CH2CN, 니트로, 히드록실, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-티오알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-할로알콕시, C1-6-할로티오알킬, C3-7-시클로알킬, C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌, C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌-O-, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, SO2R8, SO2NR8R9 또는 -O-(C1-3-알킬렌)-O- 기를 나타내고;
R7은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다조피리딜, 피라졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 페닐옥시, 벤질옥시 및 피리미딘옥시로부터 선택된 기를 나타내거나; 또는 기(들) R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있고;
R3은 수소 또는 불소 원자, 기 C1 -6-알킬 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고;
R4는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 기는 할로겐 원자, 기 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C3-7-시클로알킬, C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌, C1-6-할로알콕시, 시아노, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, CON(R8)(C1-3-알킬렌-NR10R11), SO2R8, SO2NR8R9, -O-(C1-3-알킬렌)-O-, 페닐, 페닐옥시, 벤질옥시, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 또는 피리미디닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 페닐, 페닐옥시, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 및 피리미디닐 기는 할로겐 원자 및 시아노, 니트로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-티오알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-할로알콕시, C1-6-할로티오알킬, C3-7-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 C1-6-알킬을 나타내거나, 또는
이들을 보유하는 원자(들)과 함께,
NR8R9의 경우에는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제핀, 옥사제핀 및 피페라진 고리로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 기 C1-6-알킬 또는 벤질로 임의로 치환되고;
NR8COR9의 경우에는 락탐 고리를 형성하고; NR8CO2R9의 경우에는 옥사졸리디논, 옥사지논 또는 옥사제피논 고리를 형성하고; NR8SO2R9의 경우에는 술탐 고리를 형성하고; NR8SO2NR8R9의 경우에는 티아졸리딘 디옥시드 또는 티아디아지난 디옥시드 고리를 형성하고;
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 C1-6-알킬을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제1 하위군의 화합물은 R2가 수소 원자를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제2 하위군의 화합물은 기
Figure pct00002
가
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
를 나타내고,
R2가 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제3 하위군의 화합물은 기
Figure pct00006
가
Figure pct00007
를 나타내고,
R2가 화학식 I에 정의된 바와 같은 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제4 하위군의 화합물은 A가 공유 결합 또는 기 C1-8-알킬렌, 보다 특히 메틸렌 기를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제5 하위군의 화합물은
R1이 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 임의로 치환된 기 R5를 나타내고;
R5가 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐 또는 퀴놀리닐 기를 나타내고;
R6이 할로겐 원자, 보다 특히 브롬, 불소 또는 염소 원자, 기 C1-6-할로알킬, 보다 특히 트리플루오로메틸 또는 기 C1-6-알킬, 보다 특히 이소부틸을 나타내고;
R7이 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있는 페닐을 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제6 하위군의 화합물은
R1이 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 임의로 치환된 기 R5를 나타내고;
R5가 피리딜 또는 퀴놀릴 기를 나타내고;
R6이 할로겐 원자, 보다 특히 브롬, 불소 또는 염소 원자 또는 기 C1-6-할로알킬, 보다 특히 트리플루오로메틸을 나타내고;
R7이 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있는 페닐을 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제7 하위군의 화합물은 R3이 수소 원자를 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제8 하위군의 화합물은
R4가 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 기가 기 C1-6-알킬, CONR8R9, CON(R8)(C1-3-알킬렌-NR10R11) 또는 페닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 페닐 기가 할로겐 원자로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R8, R9, R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 C1-6-알킬, 보다 특히 메틸을 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제9 하위군의 화합물은
R4가 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 기가 1개 이상의 기 CONR8R9로 임의로 치환되고;
R8 및 R9가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 C1-6-알킬, 보다 특히 메틸을 나타내는 것인 화합물로부터 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 제10 하위군의 화합물은 R1 및/또는 R2 및/또는 R3 및/또는 R4 및/또는 n 및/또는 m 및/또는 o 및/또는 p 및/또는 A가 모두 상기 군에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물에 의해 형성된다.
화학식 I의 화합물 중에서, 하기 화합물이 언급될 수 있다 (오토놈(AutoNom) 소프트웨어에 의해 생성된 IUPAC 명명법):
1. 티아졸-4-일메틸 [7-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
2. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
3. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
4. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(5-브로모피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
5. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {7-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]논-2-일}카르바메이트
6. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]메틸카르바메이트
7. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 [7-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]메틸카르바메이트
8. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 {7-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]논-2-일}카르바메이트
9. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 [7-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
10. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일}카르바메이트
11. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 {6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일}카르바메이트
12. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 {6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일메틸}카르바메이트 (이성질체 I)
13. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 {6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일메틸}카르바메이트 (이성질체 II)
14. 4-카르바모일옥사졸-2-일메틸 [7-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
15. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 [2-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵트-6-일]카르바메이트
16. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 [6-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일메틸]카르바메이트 (하나의 이성질체)
17. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 {6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일}카르바메이트 (이성질체 I)
18. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 {6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일}카르바메이트 (이성질체 II)
19. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 [7-(6-클로로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
20. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-2-아자스피로[3.3]헵트-6-일}카르바메이트
21. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [6-(5-브로모피리딘-2-일)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일]카르바메이트 (하나의 이성질체)
22. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [6-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일]카르바메이트 (하나의 이성질체)
23. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-2-아자스피로[3.3]헵트-6-일}카르바메이트
24. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
25. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {7-[6-(4-플루오로페닐)피라진-2-일]-7-아자스피로[3.5]논-2-일}카르바메이트
26. 3-(2-디메틸아미노에틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 [7-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트 및 그의 히드로클로라이드;
27. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {7-[4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]논-2-일}카르바메이트
28. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(4-클로로피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
29. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
30. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {7-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]논-2-일}카르바메이트
31. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(5-이소부틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
32. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(6-클로로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
33. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(6-클로로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일메틸]카르바메이트
34. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
35. 3-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸 [7-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
36. 4-카르바모일옥사졸-2-일메틸 [7-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
37. 5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일메틸 [7-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
38. 3-에틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸 [7-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
39. 5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸 [7-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
40. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [6-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일]카르바메이트
41. 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [6-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일]카르바메이트.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함할 수 있다. 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 시스 또는 트랜스 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 이들의 혼합물 (라세미 혼합물 포함)은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가 염은 본 발명의 일부를 형성한다.
이들 염은 유리하게는 제약상 허용되는 산에 의해 제조될 수 있으나, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 내용에서, 하기 정의가 적용된다:
- Ct-z (여기서, t 및 z는 1 내지 8의 값을 가질 수 있음), t 내지 z개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소 쇄, 예를 들어 C1-3은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소 쇄임;
- 알킬, 선형 또는 분지형, 포화 지방족 기; 예를 들어, C1-6-알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 탄소 쇄, 보다 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실을 나타냄;
- 알킬렌, 선형 또는 분지형, 포화 2가 알킬 기, 예를 들어 C1-3-알킬렌 기는 1 내지 3개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가 탄소 쇄, 보다 특히 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 프로필렌을 나타냄;
- 시클로알킬, 시클릭 알킬 기, 예를 들어 C3-7-시클로알킬기는 3 내지 7개의 탄소 원자의 시클릭 탄소-기재 기, 보다 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타냄;
- 알콕시, 선형 또는 분지형, 포화 지방족 쇄를 함유하는 기 -O-알킬;
- 티오알킬, 선형 또는 분지형, 포화 지방족 쇄를 함유하는 기 -S-알킬;
- 할로알킬, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기;
- 할로알콕시, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기;
- 할로티오알킬, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 티오알킬 기;
- 할로겐 원자, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 의해 예시되는 다양한 방법에 따라 제조될 수 있다.
이에 따라, 제1 방법 (반응식 1)은 화학식 II의 아민 (여기서, A, R1, R2, m, n, o 및 p는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 용매, 예컨대 톨루엔 또는 디클로로에탄 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 III의 카르보네이트 (여기서, Z는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타내고, R3 및 R4는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같음)와 반응시키는 것으로 이루어진다.
<반응식 1>
Figure pct00008
화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 1가지 변형법 (반응식 1)은 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 아민을 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서 0℃ 내지 실온에서 페닐 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시켜, 화학식 IV의 카르바메이트 유도체 (여기서, A, R1, R2, m, n, o 및 p는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같고, Z는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타냄)를 수득하는 것으로 이루어진다. 이어서, 수득한 화학식 IV의 카르바메이트 유도체를 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 용매, 예컨대 톨루엔 또는 디클로로에탄 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 HOCHR3R4의 알콜 (IIIa) (여기서, R3 및 R4는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 작용을 통해 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
두번째 방법 (반응식 2 - 경로 A)은 제1 단계에서, 화학식 IIa의 아민 (여기서, A, R2, m, n, o 및 p는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같고, PG는 보호기, 예컨대 Boc (tert-부틸옥시카르보닐), Cbz (벤질옥시카르보닐), 벤질 또는 벤즈히드릴을 나타냄)을 화학식 II의 아민과 화학식 III의 카르보네이트와의 반응에 대해 상기 기재된 조건 하에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 카르보네이트와 반응시켜, 스피란 질소 원자가 보호기 PG로 보호된 화학식 Ia의 화합물에 상응하는 화학식 Ic의 화합물을 수득한 후, 예를 들어 이소프로판올 또는 디옥산 중 염산 용액 (5N)의 존재 하에서 탈보호 반응시켜, 화학식 Ia의 중간체 (여기서, A, R2, R3, R4, m, n, o 및 p는 화학식 I에 정의된 바와 같음)를 수득하는 것으로 이루어진다.
화학식 Ia의 화합물을 수득하기 위한 1가지 변형법 (반응식 2 - 경로 A 변형법)은 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIa의 아민을 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서 0℃ 내지 실온에서 페닐 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시켜, 화학식 IVa의 카르바메이트 유도체 (여기서, A, R2, m, n, o 및 p는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같고, PG는 상기 정의된 바와 같고, Z는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타냄)를 수득하는 것으로 이루어진다. 이어서, 수득한 화학식 IVa의 카르바메이트 유도체를 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 용매, 예컨대 톨루엔 또는 디클로로에탄 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 HOCHR3R4의 알콜 (IIIa)의 작용에 이어, 예를 들어 이소프로판올 또는 디옥산 중 염산 용액 (5N)의 존재 하에서 탈보호 반응에 의해 화학식 Ia의 화합물로 전환시킨다.
<반응식 2>
Figure pct00009
이어서, 반응식 2, 경로 A에 따라, 화학식 I의 화합물은, 화학식 Ia의 화합물을 방향족 또는 헤테로방향족 친핵성 치환 반응의 조건을 이용하여, 예를 들어 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘에 의해 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산 또는 테트라히드로푸란 중에서 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 R1-U1의 유도체 (V) (여기서, R1은 화학식 I에 정의된 바와 같고, U1은 할로겐 원자 또는 O-트리플레이트 기를 나타냄)와 반응시킴으로써 수득된다. 상기 전환은 또한 부흐발트(Buchwald) N-아릴화 또는 N-헤테로아릴화 조건을 이용하여, 예를 들어 팔라듐 또는 구리 촉매에 의해 수행될 수 있다.
반응식 2, 경로 B에 따라, 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 특히 유형 C1-6-알킬, C3-7-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌인 기 R6에 의해 또는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같은 기 R7에 의해 치환된 기 R5를 나타냄)은, 또한 화학식 Ib의 화합물 (여기서, A, R2, R3, R4, R5, m, n, o 및 p는 화학식 I에 정의된 바와 같고, U2는 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 트리플레이트 기를 나타내고, U2는 기 R6 또는 R7을 도입하는 것이 바람직한 위치에 있음) 상에서 수행되는, 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산을 이용하는 스즈끼(Suzuki) 유형의 반응을 통해, 또는 예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴 트리알킬주석 유도체를 이용하는 스틸(Stille) 유형의 반응에 따라, 또는 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 아연산염을 이용하는 네기시(Negishi) 유형의 반응을 통해, 전이 금속, 예를 들어 팔라듐(0)에 의해 촉매되는 커플링 반응에 따라 제조될 수 있다.
다음, 반응식 2 경로 B에 따라, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ib의 중간체는 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 아민을 방향족 또는 헤테로방향족 친핵성 치환 반응, 또는 예를 들어 팔라듐 또는 구리 촉매를 사용하는 부흐발트 N-아릴화 또는 N-헤테로아릴화 반응을 이용하여 화학식 U2-R5-U1의 유도체 (Va) (여기서, R5, U1 및 U2는 상기 정의된 바와 같음)와 반응시킴으로써 사전에 수득한다.
화학식 Ib의 중간체를 수득하기 위한 1가지 변형법 (반응식 2 - 경로 B 변형법)은 제1 단계에서, 화학식 IIb의 아민 (여기서, A, R5, R2, m, n, o 및 p는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같고, U2는 상기 정의된 바와 같음)을, 화학식 II의 아민과 화학식 III의 카르보네이트의 반응에 대해 상기 기재된 조건 하에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 카르보네이트와 반응시켜 화학식 Ib의 중간체 (여기서, A, R5, R2, R3, R4, m, n, o 및 p는 화학식 I에 정의된 바와 같고, U2는 상기 정의된 바와 같음)를 수득하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 또 다른 대상은 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 대상은 상기 기재된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 대상은 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 대상은 상기 기재된 바와 같은 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.
화학식 IIa, IIb, III, IIIa, V 및 Va의 화합물 및 또한 다른 시약은 시판되거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 본원에 기재되어 있거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
특히, 화학식 III의 카르보네이트는 문헌에 기재된 임의의 방법에 따라, 예를 들어 화학식 HOCHR3R4의 알콜 (IIIa) (여기서, R3 및 R4는 상기 정의된 화학식 I에 정의된 바와 같음)을 염기, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서 0℃ 내지 실온에서 페닐 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
하기하는 실시예는 본 발명의 다수의 화합물의 제조를 예시한다. 이들 실시예는 비제한적이며, 단지 본 발명을 예시하는 역할을 한다. 미량분석, 및 IR, NMR 및/또는 LC-MS (질량 분광분석법과 결합된 액체 크로마토그래피) 스펙트럼은 수득한 화합물의 구조 및 순도를 확인한다.
LC-MS 방법 (M+H):
UPLC/TOF - 구배 3 분 - H2O/ACN /TFA T0: 98％ A - T1.6 내지 T2.1 분: 100％ B - T2.5 내지 T3 분: 98％ A 경로 A: H2O + 0.05％ TFA; 경로 B: ACN + 0.035％ TFA 유속: 1.0 ml/분 - T°= 40℃ - 주입 2 μL 액퀴티(Acquity) BEH C18 (50x2.1 mm; 1.7 μm) 칼럼; 220 nm.
m.p. (℃)는 융점 (℃)을 나타낸다.
Rf는 TLC 분석 (박층 크로마토그래피)에 의해 수득된 체류 시간을 나타낸다.
실시예 제목에서 괄호 안에 주어진 숫자는 하기 표의 제1 칼럼의 숫자에 상응한다.
IUPAC (국제 순수 응용 화학 연합) 명명법이 하기 실시예에서 화합물을 명명하는데 사용되었다.
실시예 1 (화합물 1)
티아졸-4-일메틸 [7-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
Figure pct00010
1.1. 벤질 (티아졸-4-일메톡시카르보닐아미노)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
5 mL의 디클로로메탄 중 0.32 g (1.15 mmol)의 벤질 2-아미노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (WO92/22550), 0.36 g (1.26 mmol)의 티아졸-4-일메틸 4-니트로페닐 카르보네이트 (WO 2008/013834), 0.45 g (3.44 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.014 g (0.11 mmol)의 N,N-디메틸아미노피리딘을 함유하는 용액을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다.
물을 반응 매질에 첨가하고, 수성 상을 분리해 내고, 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 합한 유기 상을 수성 수산화나트륨 용액 (1N)으로 세척한 다음, 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 생성된 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다.
용매를 증발시킨 후에, 수득된 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 95/5 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
이로써 0.345 g의 순수한 생성물을 백색 분말로 수득하였다.
1.2. 티아졸-4-일메틸 (7-아자스피로[3.5]논-2-일)카르바메이트
1.22 mL (6.98 mmol)의 아세트산 중 브롬화수소산의 5.7N 용액을 빙수조에 의해 냉각된 1 mL의 아세트산 중 단계 1.1.에서 수득한 0.29 g (0.70 mmol)의 벤질 (티아졸-4-일메톡시카르보닐아미노)-7-아자스피로 [3.5]노난-7-카르복실레이트의 용액에 천천히 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 계속 교반하였다.
감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 물에 녹이고, 수산화나트륨 수용액 (30％)으로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 수회 추출한 다음, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 0.138 g의 생성물을 무색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00012
1.3. 티아졸-4-일메틸 [7-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
단계 1.2.에서 수득한 0.135 g (0.48 mmol)의 티아졸-4-일메틸 (7-아자스피로[3.5]논-2-일)카르바메이트, 0.141 g (0.62 mmol)의 2-브로모-6-플루오로퀴놀린 및 0.186 g (1.44 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 1.5 mL의 아세토니트릴 중에서 밀봉관에 넣었다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트에 녹이고, 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 95/5/0.5 혼합물로 용리시키는 정제용 플레이트 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
이로써 0.100 g의 순수한 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00013
실시예 2 (화합물 5)
3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {7-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]논-2-일}카르바메이트
Figure pct00014
2.1. tert-부틸 2-아지도-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
27 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중 5.90 g (18.47 mmol)의 tert-부틸 2-메탄술포닐옥시-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (WO 2003/084 948) 및 3.60 g (55.41 mmol)의 나트륨 아지드의 용액을 12 시간 동안 불활성 분위기 하에서 환류시켰다.
반응 매질을 실온으로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 및 물에 녹이고, 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 4.78 g의 생성물을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00015
2.2. tert-부틸 2-아미노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
1.85 g (8.97 mmol)의 린들라(Lindlar) 촉매 (PdCaCO3)를 70 mL의 에탄올 중 단계 2.1.에서 수득한 4.78 g (17.95 mmol)의 tert-부틸 2-아지도-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 파르 플라스크에서 수소 분위기 하에서 (20 psi) 실온에서 5 시간 동안 두었다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 수성 상을 분리한 다음, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 3.62 g의 생성물을 오일의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00016
2.3. tert-부틸 2-(4-니트로페녹시카르보닐아미노)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
0.922 g (4.58 mmol)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 약 0℃로 냉각된 40 mL의 디클로로메탄 중 단계 2.2.에서 제조된 1.00 g (4.16 mmol)의 tert-부틸 2-아미노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트, 1.34 g (10.40 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.05 g (0.42 mmol)의 N,N-디메틸아미노피리딘의 용액에 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 3 시간 동안 계속 교반한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 매질에 첨가하고, 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화암모늄 용액에 이어, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 이로써 1.8 g의 생성물을 무정형 베이지색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00017
2.4. tert-부틸 2-(3-카르바모일이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
20 mL의 1,2-디클로로에탄 중 단계 2.3.에서 제조된 1.70 g (4.19 mmol)의 tert-부틸 2-(4-니트로페녹시카르보닐아미노)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트, 1.08 g (8.39 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민, 0.033 g (0.27 mmol)의 N,N-디메틸아미노피리딘 및 0.05 g (0.42 mmol)의 3-카르바모일이속사졸-5-일메탄올의 용액을 밀봉관에서 90℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 합한 유기 상을 수산화나트륨 수용액 (1N)에 이어, 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 오일을 에테르로부터 결정화시키고, 수득한 고체를 여과한 다음, 에테르로 철저히 세정하였다. 진공 하에서 약 40℃에서 건조시킨 후, 0.910 g의 순수한 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00018
2.5. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 (7-아자스피로[3.5]논-2-일)카르바메이트 히드로클로라이드
8 mL (32 mmol)의 디옥산 중 염산의 4N 용액을 빙수조에 의해 냉각된 2 mL의 디옥산 중 단계 2.4.에서 수득한 0.87 g (2.13 mmol)의 tert-부틸 2-(3-카르바모일이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트의 용액에 천천히 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 계속 교반하였다.
감압하에 증발시킨 후, 0.77 g의 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00019
2.6. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(5-브로모피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
3.5 mL의 아세토니트릴 중 0.265 g (1.51 mmol)의 5-브로모-2-플루오로피리딘, 단계 2.5.에서 제조된 0.40 g (1.16 mmol)의 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 (7-아자스피로[3.5]논-2-일)카르바메이트 히드로클로라이드, 및 0.60 g (4.64 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 밀봉관에 넣었다. 2 mL의 DMF를 첨가한 다음, 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 및 물에 녹였다. 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화암모늄 용액에 이어, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 오일을 디이소프로필 에테르 중에서 연화처리하였다. 수득한 고체를 여과한 다음, 에테르로 철저히 세정하였다. 진공 하에서 약 40℃에서 건조시킨 후, 0.195 g의 순수한 생성물을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00020
2.7. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {7-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]논-2-일}카르바메이트
3 mL의 테트라히드로푸란 및 물의 9/1 혼합물에 현탁된 단계 2.6.에서 수득한 0.160 g (0.34 mmol)의 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(5-브로모피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트, 0.058 g (0.41 mmol)의 4-플루오로페닐보론산, 및 0.349 g (1.03 mmol)의 탄산세슘을 불활성 분위기 하에 두었다. 이어서, 0.028 g (0.03 mmol)의 PdCl2dppf.CH2Cl2를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 약 75℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염을 셀라이트 상에서 여과에 의해 분리한 다음, 여과물을 디클로로메탄 및 물에 녹였다. 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 90/10/1 혼합물로 용리시키는 정제용 플레이트 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
이로써 0.084 g의 순수한 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00021
실시예 3 (화합물 2)
3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
Figure pct00022
이 공정은 실시예 2 (단계 2.6.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 실시예 2 (단계 2.5.)에 기재된 0.20 g (0.58 mmol)의 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 (7-아자스피로[3.5]논-2-일)카르바메이트 히드로클로라이드, 0.170 g (0.75 mmol)의 2-브로모-6-플루오로퀴놀린 및 0.30 g (2.32 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민으로 출발하여, 디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 90/10/1 혼합물로 용리시키는 정제용 플레이트 상에서 크로마토그래피한 후, 0.05 g의 순수한 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00023
실시예 4 (화합물 9)
3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 [7-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
Figure pct00024
4.1. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐-카르보네이트
2.58 g (12.81 mmol)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 약 0℃로 냉각된 15 mL의 디클로로메탄 중 2.00 g (12.81 mmol)의 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메탄올, 1.52 g (19.21 mmol)의 피리딘 및 0.157 g (1.28 mmol)의 N,N-디메틸아미노피리딘의 용액에 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 계속 교반한 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과한 다음, 디이소프로필 에테르로 철저히 세정하였다. 진공 하에서 약 60℃에서 건조시킨 후, 2.60 g의 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00025
4.2. tert-부틸 2-[3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
이 공정은 실시예 1, 단계 1.1.에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 실시예 2 (단계 2.2.)에 기재된 0.3 g (1.25 mmol)의 tert-부틸 2-아미노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트, 단계 4.1.에서 수득한 0.481 g (1.50 mmol)의 4- 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 니트로페닐 카르보네이트, 0.403 g (3.12 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.076 g (0.62 mmol)의 N,N-디메틸아미노피리딘으로 출발하여, 에테르로 침전시키고 여과한 후, 0.364 g의 생성물을 무정형 베이지색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00026
4.3. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 (7-아자스피로[3.5]논-2-일)카르바메이트 히드로클로라이드
이 공정은 실시예 2, 단계 2.5.에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 단계 4.2.에서 수득한 0.364 g (0.86 mmol)의 tert-부틸 2-[3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트, 및 3.25 mL (12.92 mmol)의 디옥산 중 염산의 4N 용액으로 출발하여, 0.32 g의 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00027
4.4. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 [7-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
이 공정은 실시예 1 (단계 1.3.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 단계 4.3.에서 수득한 0.163 g (0.45 mmol)의 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 (7-아자스피로[3.5]논-2-일)카르바메이트 히드로클로라이드, 0.133 g (0.59 mmol)의 2-브로모-6-플루오로퀴놀린 및 0.234 g (1.82 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민으로 출발하여, 디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 92.5/7.5/0.75 혼합물로 용리시키는 정제용 플레이트 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 0.068 g의 순수한 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00028
실시예 5 (화합물 6)
3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]메틸카르바메이트
Figure pct00029
5.1. tert-부틸 2-(아미노메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
10 mL의 에탄올 중 수산화나트륨의 1N 용액 중 1.40 g (5.59 mmol)의 tert-부틸 2-시아노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (문헌 [Chem. Pharm. Bull.; 52(6),675-687, 2004])의 용액에 첨가하였다. 이어서, 0.164 g (2.80 mmol)의 라니 니켈을 첨가하였다. 반응 매질을 파르 플라스크에서 수소 분위기 하에서 (60 psi) 실온에서 2 시간 동안 두었다. 생성된 혼합물을 부흐너 깔때기를 통해 여과한 다음, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄을 첨가하고, 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 1.212 g의 생성물을 무색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00030
5.2. tert-부틸 2-[(4-니트로페녹시카르보닐아미노)메틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
이 공정은 실시예 2 (단계 2.3.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 단계 5.1.에서 제조된 1.10 g (4.32 mmol)의 tert-부틸 2-아미노메틸-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트, 1.40 g (10.81 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민, 0.053 g (0.43 mmol)의 N,N-디메틸아미노피리딘 및 0.959 g (4.76 mmol)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트로 출발하여, 1.8 g의 생성물을 황색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
5.3. tert-부틸 2-[(3-카르바모일이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)메틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
이 공정은 실시예 2 (단계 2.4.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 단계 5.2.에서 제조된 0.50 g (1.19 mmol)의 tert-부틸 2-[(4-니트로페녹시카르보닐아미노)메틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트, 0.337 g (2.38 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민, 0.073 g (0.60 mmol)의 N,N-디메틸아미노피리딘 및 0.169 g (1.19 mmol)의 3-카르바모일이속사졸-5-일메탄올로 출발하여, 0.50 g의 생성물을 오일의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
5.4. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 (7-아자스피로[3.5]논-2-일메틸)카르바메이트 히드로클로라이드
이 공정은 실시예 2, 단계 2.5.에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 단계 5.3.에서 수득한 0.50 g (1.18 mmol)의 tert-부틸 2-[(3-카르바모일이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)메틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트, 및 2.96 mL (11.83 mmol)의 디옥산 중 염산의 4N 용액으로 출발하여, 0.309 g의 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00031
5.5. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]메틸카르바메이트
이 공정은 실시예 1 (단계 1.3.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 단계 5.4.에 기재된 0.167 g (0.47 mmol)의 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 (7-아자스피로[3.5]논-2-일메틸)카르바메이트 히드로클로라이드, 0.137 g (0.60 mmol)의 2-브로모-6-플루오로퀴놀린 및 0.180 g (1.40 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민으로 출발하여, 디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 90/10/1 혼합물로 용리시키는 정제용 플레이트 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 0.05 g의 순수한 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 6 (화합물 10)
3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일}카르바메이트 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00033
6.1. tert-부틸 2-히드록시-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
0.89 g (23.57 mmol)의 수소화붕소나트륨을 0℃에서 40 mL의 메탄올에 희석된 3.54 g (15.71 mmol)의 tert-부틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (WO98/06720)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 물을 반응 매질에 첨가하고, 수성 상을 분리하고, 디에틸 에테르로 수회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 용매를 증발시킨 후, 3.10 g의 생성물을 갈색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00034
6.2. tert-부틸 2-메탄술포닐옥시-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
0.76 mL (5.49 mmol)의 트리에틸아민에 이어, 0.43 mL (5.49 mmol)의 메실 클로라이드를 45 mL의 디클로로메탄 중 단계 6.1.에서 수득한 1.52 g (4.99 mmol)의 tert-부틸 2-히드록시-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 물을 반응 매질에 첨가하고, 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 용매를 증발시킨 후, 1.90 g의 생성물을 갈색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
6.3. tert-부틸 2-아지도-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
5 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중 단계 6.2.에서 제조된 0.46 g (1.51 mmol)의 tert-부틸 2-메탄술포닐옥시-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트, 및 0.19 g (3.01 mmol)의 나트륨 아지드의 용액을 12 시간 동안 불활성 분위기 하에서 환류시켰다. 반응 매질을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물에 녹였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 0.380 g의 생성물을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00035
6.4. tert-부틸 2-아미노-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
1.50 g (7.27 mmol)의 린들라 촉매 (PdCaCO3)를 60 mL의 에탄올 중 단계 6.3.에서 수득한 3.67 g (14.54 mmol)의 tert-부틸 2-아지도-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 파르 플라스크에서 수소 분위기 하에서 20 psi에서 실온에서 5 시간 동안 두었다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 95/5/0.5 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
이로써 1.57 g의 순수한 생성물을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00036
6.5. tert-부틸 2-(3-카르바모일이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
5 mL의 1,2-디클로로에탄에 용해된 0.304 g (1.51 mmol)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트의 용액을 약 0℃로 냉각된 10 mL의 1,2-디클로로에탄 중 0.284 g (1.66 mmol)의 에틸 5-히드록시메틸이속사졸-3-카르복실레이트 및 0.39 g (3.02 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 함유하는 용액에 적가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 계속 교반한 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 0.39 g (3.02 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민에 이어, 단계 6.4.에서 제조된 0.34 g (1.51 mmol)의 tert-부틸 2-아미노-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트를 첨가하였다. 반응 매질을 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 매질에 첨가하고, 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 합한 유기 상을 수산화나트륨 수용액 (1N)에 이어, 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 이로써 0.44 g의 순수한 생성물을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00037
6.6. 에틸 5-(6-아자스피로[3.4]옥트-2-일카르바모일옥시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
0.88 mL (10.39 mmol)의 트리플루오로아세트산의 용액을 빙수조에 의해 냉각된 10 mL의 디클로로메탄 중 단계 6.5.에서 수득한 0.44 g (1.04 mmol)의 tert-부틸 2-(3-카르바모일이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트의 용액에 천천히 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 계속 교반하였다. 감압하에 증발시킨 후, 0.45 g의 생성물을 트리플루오로아세테이트 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 하기 단계 6.8.에서 사용하였다.
6.7. 2-플루오로-5-(4-플루오로페닐)피리딘
2.51 g (14.29 mmol)의 4-플루오로페닐보론산, 0.825 g (0.71 mmol)의 Pd(PPh3)4 및 50 mL의 1M 탄산나트륨 용액을 140 mL의 톨루엔 및 에탄올의 4/1 혼합물 중 2.0 g (14.29 mmol)의 5-브로모-2-플루오로피리딘의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다.
생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발에 의해 건조시켰다. 2.3 g의 순수한 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00038
6.8. 에틸 5-{6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일카르바모일옥시메틸}-이속사졸-3-카르복실레이트
이 공정은 실시예 1 (단계 1.3.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 단계 6.6.에 기재된 0.45 g (1.04 mmol)의 에틸 5-(6-아자스피로[3.4]옥트-2-일카르바모일옥시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트, 단계 6.7.에서 제조된 0.198 g (1.04 mmol)의 2-플루오로-5-(4-플루오로페닐)피리딘 및 0.40 g (3.12 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민으로 출발하여, 디클로로메탄 및 메탄올의 96/4 혼합물로 용리시키는 정제용 플레이트 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 0.10 g의 순수한 생성물을 왁스의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
6.9. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일}카르바메이트
밀봉관에서, 1.3 mL (9.10 mmol)의 메탄올 중 암모니아의 용액 (7M) 중 단계 6.8.에서 제조된 0.045 g (0.09 mmol)의 에틸 5-{6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일카르바모일옥시메틸}이속사졸-3-카르복실레이트의 용액을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다.
혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 증발에 의해 건조시켰다. 수득한 잔류물을 고온의 메탄올로부터 결정화시켰다. 형성된 침전물을 여과한 다음, 에테르로 철저히 세정하였다. 진공 하에서 약 40℃에서 건조시킨 후, 0.01 g의 순수한 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00039
실시예 7 (화합물 11)
3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 {6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일}카르바메이트 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00040
이 공정은 실시예 6 (단계 6.9.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 실시예 6 (단계 6.8.)에 기재된 0.045 g (0.09 mmol)의 에틸 5-{6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일카르바모일옥시메틸}이속사졸-3-카르복실레이트 및 1.14 mL의 에탄올 중 메틸아민의 용액 (8M)으로 출발하여, 에틸 아세테이트로 용리시키는 정제용 플레이트 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 0.009 g의 순수한 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00041
실시예 8 (화합물 12)
3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일메틸카르바메이트 (이성질체 I)
Figure pct00042
8.1. tert-부틸 2-시아노-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트: 이성질체 1a 및 1b
3.05 g (62.21 mmol)의 시안화나트륨을 20 mL의 무수 디메틸 술폭시드 중 실시예 6 (단계 6.2.)에서 제조된 1.90 g (6.22 mmol)의 tert-부틸 2-메탄술포닐옥시-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 130℃에서 12 시간 동안 교반하였다.
반응 매질을 실온으로 가온시킨 다음, 에테르에 녹이고, 수성 상을 분리하고, 에테르로 2회 추출한 다음, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 5/95 혼합물로 용리시키는 수득한 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로서 0.27 g의 이성질체 1a를 백색 결정의 형태로 수득하였고, 0.20 g의 이성질체 1b를 황색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00043
Figure pct00044
8.2. tert-부틸 2-아미노메틸-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트: 이성질체 2a
라니 니켈을 촉매량으로 10 mL의 에탄올 중 수산화나트륨의 1N 용액 중 단계 8.1.에서 수득한 0.27 g (1.14 mmol)의 tert-부틸 2-시아노-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 1a)의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 파르 플라스크에서 수소 분위기 하에서 (4 bar) 실온에서 5 시간 동안 두었다.
생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄을 첨가하고, 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 0.24 g의 생성물을 황색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00045
8.3. tert-부틸 2-{[3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노]메틸}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
이 공정은 실시예 1, 단계 1.1.에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 실시예 8 (단계 8.2.)에 기재된 0.22 g (0.92 mmol)의 tert-부틸 2-아미노메틸-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 2a), 단계 4.1.에서 수득한 0.294 g (0.92 mmol)의 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐 카르보네이트, 0.236 g (1.83 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.011 g (0.09 mmol)의 N,N-디메틸아미노피리딘으로 출발하여, 디클로로메탄 및 메탄올의 98/2 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이로써 0.310 g의 순수한 생성물을 무정형 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00046
8.4. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 (6-아자스피로[3.4]옥트-2-일메틸)카르바메이트 트리플루오로아세테이트
이 공정은 실시예 6, 단계 6.6.에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 단계 8.3.에서 수득한 0.31 g (0.73 mmol)의 tert-부틸 2-{[3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노]메틸}-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 및 0.62 mL (7.34 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액으로 출발하여, 0.32 g의 생성물을 트리플루오로아세테이트 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 하기 단계 8.5.에서 사용하였다.
8.5. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일메틸카르바메이트 (이성질체 I)
이 공정은 실시예 1 (단계 1.3.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 단계 8.4.에 기재된 0.32 g (0.73 mmol)의 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 (6-아자스피로[3.4]옥트-2-일메틸)카르바메이트 트리플루오로아세테이트, 단계 6.7.에 기재된 0.16 g (0.88 mmol)의 2-플루오로-5-(4-플루오로페닐)피리딘 및 0.38 g (2.92 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민으로 출발하여, 디클로로메탄 및 메탄올 및 수성 암모니아의 98/2/0.2 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이로써 0.07 g의 순수한 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 9 (화합물 13)
3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일메틸카르바메이트 (이성질체 II)
Figure pct00048
9.1. tert-부틸 2-아미노메틸-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트: 이성질체 2b
이 공정은 실시예 8 (단계 8.2.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 실시예 8 (단계 8.1.)에 기재된 0.20 g (0.85 mmol)의 tert-부틸 2-시아노-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트, (이성질체 1b) 및 촉매량의 라니 니켈로 출발하여, 0.22 g의 생성물을 황색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00049
9.2. tert-부틸 2-[(3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)메틸]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
이 공정은 실시예 1, 단계 1.1.에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 실시예 9 (단계 9.1.)에 기재된 0.24 g (1.00 mmol)의 tert-부틸 2-아미노메틸-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 2b), 단계 4.1.에서 수득한 0.321 g (1.00 mmol)의 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐 카르보네이트, 0.258 g (2.00 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.012 g (0.10 mmol)의 N,N-디메틸아미노피리딘으로 출발하여, 디클로로메탄 및 메탄올의 98/2 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이로써 0.320 g의 순수한 생성물을 무정형 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00050
9.3. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 (6-아자스피로[3.4]옥트-2-일메틸)카르바메이트 트리플루오로아세테이트
이 공정은 실시예 6, 단계 6.6.에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 단계 9.2.에서 수득한 0.32 g (0.76 mmol)의 tert-부틸 2-[(3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)메틸]-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 및 0.64 mL (7.57 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액으로 출발하여, 0.33 g의 생성물을 트리플루오로아세테이트 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 하기 단계 9.4.에서 사용하였다.
9.4. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일메틸카르바메이트 (이성질체 II)
이 공정은 실시예 1 (단계 1.3.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 단계 9.3.에 기재된 0.33 g (0.76 mmol)의 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 (6-아자스피로[3.4]옥트-2-일메틸)카르바메이트 트리플루오로아세테이트, 단계 6.7.에서 제조된 0.174 g (0.91 mmol)의 2-플루오로-5-(4-플루오로페닐)피리딘 및 0.393 g (3.04 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민으로 출발하여, 디클로로메탄 및 메탄올의 98/2 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이로써 0.10 g의 순수한 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 10 (화합물 8)
3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 7-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]논-2-일카르바메이트
Figure pct00052
10.1. 7-(5-브로모피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]노난-2-올
3 mL의 아세토니트릴 중 0.24 g (1.35 mmol)의 5-브로모-2-플루오로피리딘, 0.20 g (1.13 mmol)의 7-아자스피로[3.5]노난-2-올 히드로클로라이드 (JP 2003246780) 및 0.51 g (3.94 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 밀봉관에 두었다. 1 mL의 DMF를 첨가한 다음, 혼합물을 95℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물에 녹였다. 수성 상을 분리한 다음, 합한 유기 상을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 95/5/0.5 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이로써 0.138 g 순수한 생성물을 무색 검의 형태로 수득하였다.
Figure pct00053
10.2. 7-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]노난-2-올
이 공정은 실시예 2 (단계 2.7.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 3 mL의 테트라히드로푸란 및 물의 9/1 혼합물에 현탁된, 단계 10.1.에서 수득한 0.138 g (0.46 mmol)의 7-(5-브로모피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]노난-2-올, 0.078 g (0.56 mmol)의 4-플루오로페닐보론산, 0.454 g (1.39 mmol)의 탄산세슘으로 출발하였다. 이어서, 0.038 g (0.05 mmol)의 PdCl2dppf.CH2Cl2를 첨가하였다. 이로써 0.101 g의 순수한 생성물을 회색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00054
10.3. 7-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]논-2-일 메탄술포네이트
이 공정은 실시예 6 (단계 6.2.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 3.25 mL (23.34 mmol)의 트리에틸아민에 이어, 0.91 mL (11.67 mmol)의 메실 클로라이드를 25 mL의 디클로로메탄 중 단계 10.2.에서 수득한 2.43 g (7.78 mmol)의 7-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]노난-2-올의 용액에 첨가하였다. 3.03 g의 생성물을 황색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
10.4. 2-아지도-7-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]노난
이 공정은 실시예 6 (단계 6.3.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 28 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중 단계 10.3.에서 제조된 7.66 g (19.62 mmol)의 7-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]논-2-일 메탄술포네이트, 및 3.83 g (58.85 mmol)의 나트륨 아지드로 출발하였다. 용매를 증발시킨 후, 6.60 g의 생성물을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
10.5. 7-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]논-2-일아민
이 공정은 실시예 6 (단계 6.4.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 28 mL의 에탄올 중 단계 10.4.에서 수득한 6.60 g (19.56 mmol)의 2-아지도-7-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]노난으로 출발하여, 0.81 g (3.91 mmol)의 린들라 촉매 (PdCaCO3)를 첨가하였다. 이로써 3.89 g의 순수한 생성물을 황색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00055
10.6. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 7-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]논-2-일카르바메이트
이 공정은 실시예 1, 단계 1.1.에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 이전 단계 (단계 10.5.)에 기재된 1.08 g (3.47 mmol)의 7-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]논-2-일아민, 단계 4.1.에서 수득한 1.34 g (4.16 mmol)의 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐 카르보네이트, 1.12 g (8.67 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.212 g (1.73 mmol)의 N,N-디메틸아미노피리딘으로 출발하여, 디클로로메탄 및 메탄올의 98/2 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이로써 0.847 g의 순수한 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 11 (화합물 15)
3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 2-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르바메이트
Figure pct00057
11.1. tert-부틸 5,5-디클로로-6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
70 mL의 디메톡시에탄에 용해된 28.42 mL (254.65 mmol)의 트리클로로아세틸 클로라이드를 0℃에서 200 mL의 에테르에 현탁된 7.98 g (47.16 mol)의 tert-부틸 3-메틸렌아제티딘-1-카르복실레이트 (WO 2008/124 085) 및 36.48 g (282.94 mmol)의 아연-구리 아말감을 함유하는 혼합물에 적가하였다. 반응 매질을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 탄산나트륨 용액에 조금씩 부었다. 수득한 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 물 및 에테르로 철저하게 세정하였다. 이어서, 수성 상을 분리하고, 에테르로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 용매를 증발시킨 후, 갈색 오일 형태로 수득한 생성물을 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
11.2. tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
15.13 g (0.283 mmol)의 염화암모늄을 250 mL의 메탄올 중 이전 단계에서 수득한 13.21 g (47.15 mmol)의 tert-부틸 5,5-디클로로-6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 빙수조에 의해 냉각시키고, 30.83 g (0.471 mmol)의 아연을 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여과물을 증발에 의해 건조시켰다. 수득한 잔류물을 물에 녹이고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 90/10 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 1.78 g의 순수한 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00058
11.3. tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
이 공정은 실시예 6, 단계 6.1.에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 17 mL의 메탄올에 용해된 단계 11.2.에서 수득한 1.40 g (6.63 mmol)의 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 및 0.376 g (9.94 mmol)의 수소화붕소나트륨으로 출발하였다. 용매를 증발시키고, 석유 에테르 및 디이소프로필 에테르의 70/30 혼합물로부터 결정화시킨 후, 1.18 g의 목적 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00059
11.4. tert-부틸 2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 6-메탄술포네이트
이 공정은 실시예 6, 단계 6.2.에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 40 mL의 디클로로메탄에 용해된 단계 11.3.에서 제조된 0.97 g (4.55 mmol)의 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트, 0.70 mL (5.00 mmol)의 트리에틸아민 및 0.39 mL (5.00 mmol)의 메실 클로라이드로 출발하여, 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물의 90/10 내지 70/30 구배로 용리시키는 실리카 겔의 칼럼 상에서 정제한 후, 0.790 g의 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
11.5. tert-부틸 6-아지도-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
이 공정은 실시예 2, 단계 2.1.에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 8 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중 단계 11.4.에서 수득한 0.780 g (2.68 mmol)의 tert-부틸 2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 6-메탄술포네이트 및 0.350 g (5.35 mmol)의 나트륨 아지드로 출발하여, 0.63 g의 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
11.6. tert-부틸 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
이 공정은 실시예 6 (단계 6.4.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 11 mL의 에탄올 중 단계 11.5.에서 수득한 0.638 g (2.68 mmol)의 tert-부틸 6-아지도-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트로 출발하여, 0.276 g (1.34 mmol)의 린들라 촉매 (PdCaCO3)를 첨가하였다. 디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 98/2/0.2 혼합물로 용리시키는 실리카 겔의 칼럼 상에서 정제한 후, 0.330 g의 순수한 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00060
11.7. tert-부틸 6-(3-에톡시카르보닐이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
0.341 g (2.64 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.265 g (1.32 mmol)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 10 mL의 디클로로에탄 중 0.226 g (1.32 mmol)의 에틸 5-히드록시메틸이속사졸-3-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 계속 교반한 다음, 4 mL의 디클로로에탄에 용해된 단계 11.6.에서 수득한 0.280 g (1.32 mmol)의 tert-부틸 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 계속 교반하였다. 물을 반응 매질에 첨가하고, 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 합한 유기 상을 수산화나트륨 수용액 (1N)에 이어, 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 생성된 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 98/2 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
이로써 0.42 g의 순수한 생성물을 무정형 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00061
11.8. 에틸 5-(2-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르바모일옥시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
이 공정은 실시예 6, 단계 6.6.에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 단계 11.7.에서 수득한 0.42 g (1.03 mmol)의 tert-부틸 6-(3-에톡시카르보닐이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트, 및 0.86 mL (10.26 mmol)의 트리플루오로아세트산 용액으로 출발하여, 0.43 g의 생성물을 트리플루오로아세테이트 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 하기 단계 11.9.에서 사용하였다.
11.9. 에틸 5-[2-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르바모일옥시메틸]이속사졸-3-카르복실레이트
이 공정은 실시예 2 (단계 2.6.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 단계 11.8.에서 수득한 0.43 g (1.03 mmol)의 에틸 5-(2-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르바모일옥시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트, 0.187 g (1.03 mmol)의 2-클로로-6-플루오로퀴놀린 및 0.399 g (3.09 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민으로 출발하여, 디클로로메탄 및 메탄올의 98/2 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 이로써 0.15 g의 순수한 생성물을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00062
11.10. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 2-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르바메이트
밀봉관에서, 4.13 mL (28.01 mmol)의 에탄올 중 메틸아민의 용액 (8M) 중 단계 11.9.에서 제조된 0.130 g (0.28 mmol)의 에틸 5-[2-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르바모일옥시메틸]이속사졸-3-카르복실레이트의 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발에 의해 건조시켰다. 수득한 잔류물을 고온의 에테르로부터 결정화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 에테르로 철저히 세정하였다. 진공 하에서 약 60℃에서 건조시킨 후, 0.05 g의 순수한 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00063
실시예 12 (화합물 17)
3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 {6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일}카르바메이트 (이성질체 I)
Figure pct00064
12.1. tert-부틸 2-메탄술포닐옥시-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 1 및 1').
실시예 6 (단계 6.2.)에 기재된 방법에 따라 제조된 tert-부틸 2-메탄술포닐옥시-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트의 이성질체 1 및 1'를 100/0 내지 80/20 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 이로써 백색 고체 형태의 1.69 g의 이성질체 1, 및 백색 고체 형태의 1.62 g의 이성질체 1'를 수득하였다.
Figure pct00065
Figure pct00066
12.2. tert-부틸 2-아지도-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 2')
이 공정은 실시예 6 (단계 6.3.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 실시예 12 (단계 12.1.)에 기재된 1.62 g (5.30 mmol)의 tert-부틸 2-메탄술포닐옥시-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 1'), 및 0.68 g (10.61 mmol)의 나트륨 아지드로 출발하여, 생성물을 황색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
12.3. tert-부틸 2-아미노-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 3')
이 공정은 실시예 6 (단계 6.4.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 1.33 g (5.30 mmol)의 tert-부틸 2-아지도-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 2') 및 0.54 g (2.65 mmol)의 린들라 촉매 (PdCaCO3)로 출발하여, 0.70 g의 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00067
12.4. tert-부틸 2-(3-카르바모일이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 4')
이 공정은 실시예 4 (단계 4.2)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 0.70 g (3.09 mmol)의 tert-부틸 2-아미노-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 3') 및 1.04 g (3.09 mmol)의 에틸 5-(4-니트로페녹시카르보닐옥시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트로 출발하여, 1.10 g의 생성물을 검의 형태로 수득하였다.
Figure pct00068
12.5. 에틸 5-(6-아자스피로[3.4]옥트-2-일카르바모일옥시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (이성질체 5')
이 공정은 실시예 6 (단계 6.6.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 1.10 g (2.60 mmol)의 tert-부틸 2-(3-카르바모일이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 4') 및 2.19 mL (25.98 mmol)의 트리플루오로아세트산으로 출발하여, 생성물을 수득하였고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
12.6. 에틸 5-[6-(5-브로모피리딘-2-일)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일카르바모일옥시메틸]-이속사졸-3-카르복실레이트 (이성질체 6')
이 공정은 실시예 2 (단계 2.6.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 단계 12.5.에서 수득한 0.43 g (1.03 mmol)의 에틸 5-(6-아자스피로[3.4]옥트-2-일카르바모일옥시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (이성질체 5'), 및 0.45 g (2.60 mmol)의 2-플루오로-5-브로모피리딘으로 출발하여, 디클로로메탄 및 메탄올의 97/3 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 0.68 g의 순수한 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
12.7. 에틸 5-{6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일카르바모일옥시메틸}-이속사졸-3-카르복실레이트 (이성질체 7')
이 공정은 실시예 2 (단계 2.7.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 0.68 g (1.42 mmol)의 에틸 5-[6-(5-브로모피리딘-2-일)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일카르바모일옥시메틸]이속사졸-3-카르복실레이트 (이성질체 6') 및 0.23 g (1.70 mmol)의 4-플루오로페닐보론산, 1.38 g (4.26 mmol)의 탄산세슘 및 0.11 g (0.14 mmol)의 PdCl2dppf.CH2Cl2로 출발하여, 0.32 g의 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00069
12.8. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 {6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일}카르바메이트 (이성질체 I)
이 공정은 실시예 6 (단계 6.9.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 실온에서 0.3 g (0.61 mmol)의 에틸 5-{6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일카르바모일옥시메틸}이속사졸-3-카르복실레이트 (이성질체 7') 및 15 mL의 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 용액 (1M)으로 출발하여, 0.21 g의 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 13 (화합물 18)
3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 {6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일}카르바메이트 (이성질체 II)
Figure pct00071
13.1. tert-부틸 2-아지도-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 2)
이 공정은 실시예 6 (단계 6.3.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 실시예 12 (단계 12.1.)에 기재된 2.49 g (8.15 mmol)의 tert-부틸 2-메탄술포닐옥시-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 1) 및 1.07 g (16.31 mmol)의 나트륨 아지드로 출발하여, 생성물을 수득하였고, 하기 단계에 사용하였다.
13.2. tert-부틸 2-아미노-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 3)
이 공정은 실시예 6 (단계 6.4.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 2.05 g (8.15 mmol)의 tert-부틸 2-아지도-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 2) 및 0.84 g (4.08 mmol)의 린들라 촉매 (PdCaCO3)로 출발하여, 1.11 g의 생성물을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00072
13.3. tert-부틸 2-(3-카르바모일이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 4)
이 공정은 실시예 4 (단계 4.2)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 1.11 g (4.90 mmol)의 tert-부틸 2-아미노-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 3) 및 1.64 g (4.90 mmol)의 에틸 5-(4-니트로페녹시카르보닐옥시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트로 출발하여, 1.65 g의 생성물을 검의 형태로 수득하였다.
Figure pct00073
13.4. 에틸 5-(6-아자스피로[3.4]옥트-2-일카르바모일옥시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (이성질체 5)
이 공정은 실시예 6 (단계 6.6.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 1.65 g (3.90 mmol)의 tert-부틸 2-(3-카르바모일이속사졸-5-일메톡시카르보닐아미노)-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (이성질체 4) 및 3.28 mL (38.96 mmol)의 트리플루오로아세트산으로 출발하여, 생성물을 수득하였고, 하기 단계에 사용하였다.
13.5. 에틸 5-[6-(5-브로모피리딘-2-일)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일카르바모일옥시메틸]이속사졸-3-카르복실레이트 (이성질체 6)
이 공정은 실시예 2 (단계 2.6.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 1.7 g (3.90 mmol)의 에틸 5-(6-아자스피로[3.4]옥트-2-일카르바모일옥시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (이성질체 5) 및 0.68 g (3.90 mmol)의 2-플루오로-5-브로모피리딘으로 출발하여, 디클로로메탄 및 메탄올의 98/2 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 이로써 1.00 g의 순수한 생성물을 검의 형태로 수득하였다.
Figure pct00074
13.6. 에틸 5-{6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일카르바모일옥시메틸}이속사졸-3-카르복실레이트 (이성질체 7)
이 공정은 실시예 2 (단계 2.7.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 1.00 g (2.09 mmol)의 에틸 5-[6-(5-브로모피리딘-2-일)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일카르바모일옥시메틸]이속사졸-3-카르복실레이트 (이성질체 6) 및 0.29 g (2.09 mmol)의 4-플루오로페닐보론산, 2.03 g (6.26 mmol)의 탄산세슘 및 0.17 g (0.21 mmol)의 PdCl2dppf.CH2Cl2로 출발하여, 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 90/10 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 0.50 g의 검을 수득하였다.
Figure pct00075
13.7. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 {6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일}카르바메이트 (이성질체 II)
이 공정은 실시예 6 (단계 6.9.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 실온에서 0.50 g (1.01 mmol)의 에틸 5-{6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일카르바모일옥시메틸}이속사졸-3-카르복실레이트 (이성질체 7) 및 25 mL의 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 용액 (1M)으로 출발하여, 0.32 g의 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00076
실시예 14 (화합물 19)
3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 [7-(6-클로로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
Figure pct00077
14.1. tert-부틸 2-히드록시이미노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
0.58 g (8.36 mmol)의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 1.15 g (8.36 mmol)의 탄산칼륨을 60 mL의 에탄올 중 1.00 g (4.18 mmol)의 tert-부틸 2-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (US 6 498 159)의 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한채 두었다. 용매를 증발시킨 후 감압하에, 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 녹이고, 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 99/1/0.1 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 0.831 g의 순수한 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00078
14.2. tert-부틸 2-아미노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
32 mL의 메탄올 중 수성 암모니아의 7N 용액 중 이전 단계에서 수득한 0.50 g (1.97 mmol)의 tert-부틸 2-히드록시이미노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 이어서, 0.11 g (1.97 mmol)의 라니 니켈을 첨가하였다. 반응 매질을 파르 플라스크에서 수소 분위기 하에서 (20 psi) 실온에서 2 시간 30 분 동안 두었다. 생성된 혼합물을 부흐너 깔때기를 통해 여과한 다음, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 녹이고, 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 90/10/1 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 0.39 g의 순수한 생성물을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00079
14.3. tert-부틸 2-에톡시카르보닐아미노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
4.96 g (45.77 mmol)의 에틸 클로로포르메이트를 약 0℃로 냉각된 300 mL의 1,2-디클로로에탄 중 이전 단계에서 수득한 10.00 g (41.61 mmol)의 tert-부틸 2-아미노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트, 13.44 g (104.02 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.51 g (4.16 mmol)의 N,N-디메틸아미노피리딘을 함유하는 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 계속 교반한 다음, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 매질에 첨가하고, 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 99/1/0.1 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 8.728 g의 순수한 생성물을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00080
14.4. 에틸 (7-아자스피로[3.5]논-2-일)카르바메이트 히드로클로라이드
이 공정은 실시예 2 (단계 2.5.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 이전 단계에서 수득한 8.63 g (27.62 mmol)의 tert-부틸 2-에톡시카르보닐아미노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 및 27.62 mL (110.50 mmol)의 디옥산 중 염산의 4N 용액으로 출발하여, 소결 깔때기를 통해 여과하고, 에테르로 세척한 후, 5.18 g의 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
Figure pct00081
14.5. 에틸 [7-(6-클로로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
2 mL의 DMSO 중 이전 단계에서 수득한 염기 형태로 사용된 0.166 g (0.78 mmol)의 에틸 (7-아자스피로[3.5]논-2-일)카르바메이트, 0.155 g (0.78 mmol)의 2-클로로-6-클로로퀴놀린 및 0.113 g (0.82 mmol)의 탄산칼륨을 밀봉관에 두었다. 이어서, 혼합물을 130℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 및 물에 녹였다. 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 98/2/0.2 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 0.151 g의 순수한 생성물을 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00082
14.6. 7-(6-클로로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일아민
0.726 g (12.95 mmol)의 수산화칼륨을 실온에서 3.25 mL의 에탄올/물 (1/1) 중 단계 12.5.에서 수득한 0.242 g (0.65 mmol)의 에틸 [7-(6-클로로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 0.363 g (6.47 mmol)의 수산화칼륨을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반한채 두었다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 1N 염산 용액에 녹였다. 산성 수성 상을 디클로로메탄으로 세척한 다음, 수성 1N 수산화나트륨 용액에 의해 염기성화하고, 이를 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 이로써 0.188 g의 목적 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00083
14.7. 3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 [7-(6-클로로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
이 공정은 실시예 1, 단계 1.1.에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 6 mL의 1,2-디클로로에탄 중 이전 단계 (단계 12.6.)에 기재된 0.181 g (0.60 mmol)의 7-(6-클로로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일아민, 단계 4.1.에서 수득한 0.231 g (0.72 mmol)의 3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐 카르보네이트, 0.194 g (1.50 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.037 g (0.30 mmol)의 N,N-디메틸아미노피리딘으로 출발하여, 에테르로부터 결정화시킨 후, 생성물을 소결 깔때기 상에서 여과하고, 에테르로 세정하고, 진공하에 약 70℃에서 건조시켰다. 이로써 0.220 g의 순수한 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00084
실시예 15 (화합물 31)
3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(5-이소부틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
Figure pct00085
15.1. 에틸 [7-(5-브로모피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
2 mL의 디메틸 술폭시드 중 단계 14.4. (실시예 14)에서 수득한 0.60 g (2.41 mmol)의 에틸 (7-아자스피로[3.5]논-2-일)카르바메이트 히드로클로라이드, 0.57 g (2.41 mmol) 2,5-디브로모피리딘 및 0.70 g (5.07 mmol)의 탄산칼륨을 밀봉관에 두었다. 이어서, 혼합물을 130℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 실온으로 냉각시킨 다음, 포화 염화나트륨 용액에 녹이고, 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 100/0/0 내지 99/1/0.1 혼합물로 용리시키는 정제용 플레이트 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
이로써 0.75 g의 순수한 생성물을 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00086
15.2. 에틸 {7-[5-(2-메틸-프로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]논-2-일}카르바메이트
이 공정은 실시예 2 (단계 2.7.)에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 9 mL의 테트라히드로푸란 및 물의 9/1 혼합물에 현탁된, 이전 단계에서 제조된 0.50 g (1.36 mmol)의 에틸 [7-(5-브로모피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트, 0.33 mL (1.63 mmol)의 피나콜 2-메틸-1-프로페닐보로네이트 (시판품) 및 1.33 g (4.07 mmol)의 탄산세슘, 및 0.11 g (0.14 mmol)의 PdCl2dppf.CH2Cl2로 출발하여, 디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 100/0/0 내지 99/1/0.1 혼합물로 용리시키는 실리카 겔의 칼럼 상에서 정제한 후, 0.39 g의 목적 생성물을 왁스의 형태로 수득하였다.
15.3. 에틸 [7-(5-이소부틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
0.05 g (0.45 mmol)의 목탄상 팔라듐을 15 mL의 메탄올 중 이전 단계에서 수득한 0.37 g (1.08 mmol)의 에틸 {7-[5-(2-메틸-프로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]논-2-일}카르바메이트의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 파르 플라스크에서 수소 분위기 하에서 (10 psi) 실온에서 2 시간 동안 두었다. 생성된 혼합물을 부흐너 깔때기를 통해 여과한 다음, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 이로써 0.37 g의 목적 생성물을 황색 왁스의 형태로 수득하였다.
15.4. 7-(5-이소부틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일아민
1.21 g (21.65 mmol)의 수산화칼륨을 실온에서 5 mL의 에탄올/물 (1/1) 중 0.37 g (1.08 mmol)의 에틸 [7-(5-이소부틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 반응 매질을 포화 염화나트륨 용액 및 디클로로메탄에 녹이고, 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 증발시키고, 디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 100/0/0 내지 96/4/0.4 혼합물로 용리시키는 실리카 겔의 칼럼 상에서 정제한 후, 0.27 g의 목적 생성물을 왁스의 형태로 수득하였다.
Figure pct00087
15.5. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐 카르보네이트
2.84 g (14.07 mmol)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 약 0℃로 냉각된 15 mL의 디클로로메탄 중 2.00 g (14.07 mmol)의 3-카르바모일이속사졸-5-일메탄올, 1.71 mL (21.11 mmol)의 피리딘 및 0.17 g (1.41 mmol)의 N,N-디메틸아미노피리딘의 용액에 조금씩 첨가하였다. 매질을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과한 다음, 디이소프로필 에테르로 철저히 세정하였다. 진공 하에서 약 60℃에서 건조시킨 후, 3.12 g의 목적 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00088
15.6. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(5-이소부틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
이 공정은 실시예 1, 단계 1.1.에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 9 mL의 1,2-디클로로에탄 중 단계 15.4에서 수득한 0.26 g (0.95 mmol)의 7-(5-이소부틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일아민, 단계 15.5에서 수득한 0.35 g (1.15 mmol)의 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐 카르보네이트, 0.42 mL (2.39 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.06 g (0.48 mmol)의 N,N-디메틸아미노피리딘으로 출발하여, 0.35 g의 순수한 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 16 (화합물 40)
3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [6-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일]카르바메이트
16.1. tert-부틸 1-벤질옥시카르보닐아미노-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트
5.00 g (19.58 mmol)의 6-tert-부틸 6-아자스피로[2.5]옥탄-1,6-디카르복실레이트 (시판품)를 11 mL의 톨루엔에 용해시킨 다음, 2.99 mL (21.54 mmol)의 트리에틸아민 및 4.66 mL (21.54 mmol)의 디페닐포스폰산 아지드를 0℃에서 아르곤 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 110℃에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 벤질 알콜 (2.23 mL; 21.54 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 15 시간 동안 교반하였다.
실온으로 냉각시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한 다음, 합한 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액에 이어, 포화 염화나트륨 용액으로 연속 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 증발시키고, 디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 100/0/0 내지 98/2/0.2 혼합물로 용리시키는 실리카 겔의 칼럼 상에서 정제한 후, 5.50 g의 목적 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00090
16.2. 벤질 (6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)카르바메이트
이 공정은 실시예 2 (단계 2.5.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 이전 단계에서 수득한 5.50 g (15.28 mmol)의 tert-부틸 1-벤질옥시카르보닐아미노-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 및 15.28 mL (61.10 mmol)의 디옥산 중 염산의 4N 용액으로 출발하여, 염기성 추출 후, 3.56 g의 생성물을 연황색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00091
16.3. 벤질 [6-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일]카르바메이트
17 mL의 아세토니트릴 및 3 mL의 디메틸포름아미드 중 이전 단계에서 수득한 0.60 g (2.30 mmol)의 벤질 (6-아자스피로[2.5]옥트-1-일)카르바메이트, 0.36 mL (3.00 mmol)의 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘 및 0.80 mL (4.61 mmol)의 디이소프로필에틸아민을 둥근-바닥 플라스크에 두었다. 이어서, 혼합물을 95℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 및 물에 녹였다. 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 잔류물을 디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 100/0/0 내지 99/1/0.1 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 0.88 g의 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00092
16.4. 6-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일아민
이 공정은 실시예 2 (단계 2.5.)에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 이전 단계에서 수득한 0.86 g (2.13 mmol)의 벤질 [6-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일]카르바메이트 및 3.74 mL (21.33 mmol)의 아세트산 중 35％ 브롬화수소산의 용액으로 출발하여, 염기성 추출하고, 디에틸 에테르에 녹인 후, 0.32 g의 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00093
16.5. 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [6-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일]카르바메이트
이 공정은 실시예 1, 단계 1.1.에 기재된 절차에 따라 수행하였다. 5 mL의 1,2-디클로로에탄 중 단계 16.4에서 수득한 0.15 g (0.55 mmol)의 6-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일아민, 단계 15.5에서 수득한 0.20 g (0.66 mmol)의 3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 4-니트로페닐 카르보네이트, 0.24 mL (1.38 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.03 g (0.28 mmol)의 N,N-디메틸아미노피리딘으로 출발하여, 디클로로메탄, 메탄올 및 28％ 수성 암모니아의 100/0/0 내지 98/2/0.2 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 0.15 g의 순수한 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00094
하기 표 1은 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 나타낸다. 이 표에서:
- 모든 화합물은 유리 염기 형태이고;
- 화합물 10 및 11은 이성질체의 혼합물이다. 화합물 12는 이성질체 I의 형태인 반면에, 화합물 13은 이성질체 II의 형태이다. 화합물 17은 이성질체 I의 형태인 반면에, 화합물 18은 이성질체 II의 형태이다. 화합물 16, 21 및 22는 이성질체 형태이다. 이들 이성질체는 쇄 -(CH2)nN-과 관련하여 쇄 -A-NH-의 위치 이성질체에 상응한다.
- "m.p. (℃)" 칼럼은 생성물의 융점을 섭씨 온도 (℃)로 제공한다.
- 화합물 26은 염 형태이다.
<표 1>
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
하기 표 2는 표 1의 화합물에 대한 1H NMR 분석의 결과를 제공한다.
<표 2>
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
하기 표 3은 표 1의 화합물에 대한 LC-MS 분석의 결과를 제공한다.
LC-MS 방법 (M+H):
UPLC / TOF - 구배 3 분 - H2O / ACN / TFA T0: 98％A - T 1, 6 내지 T 2.1 분: 100％ B - T 2.5 내지 T 3 분: 98％ A 경로 A: H2O + 0.05％ TFA; 경로 B: ACN + 0.035％ TFA 유속: 1.0 mL/분 - T°= 40℃ - 주입 2 ㎕ - 액퀴티 BEH C18 (50*2.1 mm; 1.7 ㎛) 칼럼"; 220 nm
<표 3>
Figure pct00106
Figure pct00107
본 발명의 화합물을 효소 FAAH (지방산 아미드 히드롤라제)에 대한 그의 억제 효과를 측정하는 약리 시험에 적용시켰다.
FAAH에 의한 아난다미드 [에탄올아민 1-3H]의 가수분해 생성물을 측정하는 것을 기반으로 하는 방사선 효소 시험에서 억제 활성을 입증하였다 (문헌 [Life Sciences (1995), 56, 1999-2005] 및 [Journal of Biochemical and Biophysical Methods (2004), 60(2), 171-177]). 이에 따라, 마우스 뇌 (소뇌 제외)를 수거하여 -80℃에서 저장하였다. 막 균질물을, 즉석에서 프레셀리스(Precellys®) 장치를 이용하여 조직을 반응 완충액 (10 mM 트리스-HCl, pH = 8, 150 mM NaCl 및 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)) 중에 균질화시켜 제조하였다. 효소 반응을 96-웰 멀티스크린(Multiscreen) 여과 플레이트에서 70 ㎕의 최종 부피로 수행하였다. 지방산-무함유 소 혈청 알부민 (BSA, 1 mg/ml)으로 보충된 반응 완충액을 효소 반응, 및 화합물 및 아난다미드 [에탄올아민 1-3H]의 희석을 위해 사용하였다. BSA를 함유하는 반응 완충액 (43 ㎕/웰), 상이한 농도의 희석된 시험 화합물 (7 ㎕/웰, 1％ DMSO 함유) 및 막 제제 (10 ㎕/웰, 즉 시험당 조직 200 ㎍)를 연속적으로 웰에 첨가하였다. 화합물을 25℃에서 20분 동안 효소와 함께 예비 인큐베이션한 후, 저온의 아난다미드로 희석시킨 아난다미드 [에탄올아민 1-3H] (특이적 활성 15-20 Ci/mmol) (10 ㎕/웰, 최종 농도 10 μM, 시험당 0.01 μCi)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 25℃에서 20분 동안 인큐베이션한 후, 1.5 M NaCl 완충액 및 0.5 M HCl 중에서 제조된 활성 차콜의 5M 용액 (50 ㎕/웰)을 첨가하여 효소 반응을 정지시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 에탄올아민 [1-3H]을 함유하는 수성 상을 진공 하에 여과하여 회수하고, 액체 섬광에 의해 계수하였다.
이들 조건 하에서, 가장 활성인 본 발명의 화합물은 0.001 내지 1 μM의 IC50 값 (FAAH의 대조군 효소 활성의 50％를 억제하는 농도)을 가지며, 예를 들어 화합물 4, 6, 8, 10, 12, 19, 25, 31 및 40은 각각 0.0082, 0.00025, 0.00072, 0.0023, 0.00085, 0.0018, 0.0017, 0.0043 및 0.0005 μM의 IC50 값을 갖는다.
이에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 효소 FAAH에 대해 억제 활성을 갖는 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물의 생체내 활성을 통각상실 시험에서 평가하였다.
이에 따라, 체중이 25 내지 30 g인 수컷 OF1 마우스에게 PBQ (페닐벤조퀴논, 5％ 에탄올을 함유하는 0.9％ 염화나트륨 용액 중 2 mg/kg)를 복강내 (i.p.) 투여하여, 주사 후 5 내지 15분의 기간 내에 평균 30회의 비틀림 또는 수축의 복부 스트레치를 유발하였다. 시험 화합물을 PBQ 투여 전 60분 또는 120분에 0.5％의 트윈 80 중 현탁액으로 경구로 (p.o.) 또는 복강내로 (i.p.) 투여하였다. 이들 조건 하에서, 가장 효능있는 본 발명의 화합물은 1 내지 30 mg/kg의 용량 범위에 걸쳐 PBQ에 의해 유도된 스트레치의 횟수를 35％ 내지 80％만큼 감소시켰다.
예를 들어, 표 1의 화합물 5는 120분에서 30 mg/kg p.o.의 용량에서 PBQ에 의해 유도된 스트레치의 횟수를 50％만큼 감소시켰다.
효소 FAAH (문헌 [Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121])는 다양한 지방산의 아미드 및 에스테르의 내인성 유도체, 예컨대 N-아라키도노일에탄올아민 (아난다미드), N-팔미토일에탄올아민, N-올레오일에탄올아민, 올레아미드 또는 2-아라키도노일글리세롤의 가수분해를 촉매한다. 이들 유도체는 특히 칸나비노이드 및 바닐로이드 수용체와 상호작용함으로써 다양한 약리 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 상기 분해 경로를 차단하고, 이들 내인성 물질의 조직 함량을 증가시킨다. 이러한 점에서, 이들은 내인성 칸나비노이드, 및/또는 효소 FAAH에 의해 대사되는 임의의 다른 기질이 관련된 병리상태의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 하기 질환 및 질병이 언급될 수 있다:
통증, 특히 신경원성 유형의 급성 또는 만성 통증: 편두통, 신경병증성 통증, 예컨대 헤르페스 바이러스 및 당뇨병 및 화학요법과 관련된 형태, 염증성 질환과 관련된 급성 또는 만성 통증: 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병, 과민성 장 증후군, 급성 또는 만성 말초 통증, 현기증, 구토, 메스꺼움, 특히 화학요법 후의 메스꺼움, 섭식 장애, 특히 식욕부진, 및 다양한 종류의 악액질, 신경학적 및 정신과적 병리상태: 떨림, 운동이상증, 근육긴장이상, 경직, 강박 행동, 뚜렛 증후군, 모든 형태의 우울증, 및 임의의 종류 및 기원의 불안, 기분 장애, 정신병, 급성 및 만성 신경변성 질환: 파킨슨병, 알츠하이머병, 노인성 치매, 헌팅턴 무도병, 뇌 허혈 및 두개 및 수질 외상과 관련된 병변, 간질, 수면 장애, 예컨대 수면 무호흡, 심혈관 질환, 특히 고혈압, 심부정맥, 동맥경화증, 심장 발작, 심장 허혈, 신장 허혈, 암: 양성 피부 종양, 유두종 및 뇌 종양, 전립선 종양, 뇌 종양 (교모세포종, 수질상피종, 수모세포종, 신경모세포종, 배아 기원의 종양, 성상세포종, 성상모세포종, 상의세포종, 핍지교종, 신경총 종양, 신경상피종, 송과선 종양, 상의모세포종, 악성 수막종, 육종증, 악성 흑색종, 신경초종), 면역계 장애, 특히 자가면역 질환: 건선, 홍반성 루푸스, 결합 조직 질환, 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 미분화 척추염, 베체트병, 용혈성 자가면역 빈혈, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 아밀로이드증, 이식편 거부, 형질세포주에 영향을 미치는 질환, 알레르기성 질환: 즉시형 또는 지연형 과민증, 알레르기성 비염 또는 알레르기성 결막염, 접촉성 피부염, 기생충성, 바이러스성 또는 박테리아성 감염성 질환: AIDS, 수막염, 염증성 질환, 특히 관절 질환: 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병, 과민성 장 증후군, 골다공증, 안구 질병: 고안압증, 녹내장, 폐 질병: 기도 질환, 기관지경련, 기침, 천식, 만성 기관지염, 기도의 만성 폐쇄, 기종, 위장 질환: 과민성 장 증후군, 장의 염증성 장애, 궤양, 설사, 요실금 및 방광 염증.
상기 언급된 병리상태의 치료를 위한 의약품의 제조에서의, 염기 형태, 또는 제약상 허용되는 산 부가염, 수화물 또는 용매화물 형태의 본 발명에 따른 화합물의 용도는 본 발명의 필수 부분을 형성한다.
본 발명의 대상은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 산 부가염, 또는 대안적으로 제약상 허용되는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약품이다. 이들 의약품의 치료 용도는 특히 상기 언급된 병리상태의 치료에 있어서 발견된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 화합물은 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염, 수화물 또는 용매화물, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 원하는 투여 형태에 따라, 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 경막내, 비내, 경피, 폐, 안구 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 가능한 산 부가염, 용매화물 또는 수화물은, 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 표준 제약 부형제와의 혼합물로서 인간 및 동물에게 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립, 츄잉 검 및 경구용 용액제 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내 및 비내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 및 직장 또는 질 투여 형태를 포함한다. 국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카르멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
상기 단위 형태는 제시 형태에 따라, 체중 1 kg당 활성 성분 0.01 내지 20 mg의 1일 투여가 되도록 투여된다.
보다 높거나 낮은 용량이 적절한 특정 경우가 있을 수 있고, 이러한 용량 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 통상의 관행에 따라, 각각의 환자에게 적합한 용량은 투여 방식 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사가 결정한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물, 그의 제약상 허용되는 산 부가염, 또는 상기 화합물의 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급된 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (15)

  1. 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00108

    상기 식에서,
    R2는 수소 또는 불소 원자 또는 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 NR8R9 기를 나타내고;
    m, n, o 및 p는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고;
    A는 공유 결합 또는 기 C1 -8-알킬렌을 나타내고;
    R1은 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 임의로 치환된 기 R5를 나타내고;
    R5는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 및 나프티리디닐로부터 선택된 기를 나타내고;
    R6은 할로겐 원자 또는 시아노, -CH2CN, 니트로, 히드록실, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-티오알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-할로알콕시, C1-6-할로티오알킬, C3-7-시클로알킬, C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌, C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌-O-, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, SO2R8, SO2NR8R9 또는 -O-(C1-3-알킬렌)-O- 기를 나타내고;
    R7은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다조피리딜, 피라졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 페닐옥시, 벤질옥시 및 피리미딘옥시로부터 선택된 기를 나타내거나; 또는 기(들) R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있고;
    R3은 수소 또는 불소 원자, 기 C1 -6-알킬 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고;
    R4는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된 기를 나타내고;
    상기 기는 할로겐 원자, 기 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C3-7-시클로알킬, C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌, C1-6-할로알콕시, 시아노, NR8R9, NR8COR9, NR8CO2R9, NR8SO2R9, NR8SO2NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, CON(R8)(C1-3-알킬렌-NR10R11), SO2R8, SO2NR8R9, -O-(C1-3-알킬렌)-O-, 페닐, 페닐옥시, 벤질옥시, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 또는 피리미디닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 페닐, 페닐옥시, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 및 피리미디닐 기는 할로겐 원자 및 시아노, 니트로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-티오알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-할로알콕시, C1-6-할로티오알킬, C3-7-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 C1-6-알킬을 나타내거나, 또는
    이들을 보유하는 원자(들)과 함께,
    NR8R9의 경우에는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제핀, 옥사제핀 및 피페라진 고리로부터 선택된 고리를 형성하고, 상기 고리는 기 C1-6-알킬 또는 벤질로 임의로 치환되고;
    NR8COR9의 경우에는 락탐 고리를 형성하고; NR8CO2R9의 경우에는 옥사졸리디논, 옥사지논 또는 옥사제피논 고리를 형성하고; NR8SO2R9의 경우에는 술탐 고리를 형성하고; NR8SO2NR8R9의 경우에는 티아졸리딘 디옥시드 또는 티아디아지난 디옥시드 고리를 형성하고;
    R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 C1-6-알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기
    Figure pct00109
    가
    Figure pct00110
    또는
    Figure pct00111
    또는
    Figure pct00112
    를 나타내고,
    R2가 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 공유 결합 또는 기 C1-8-알킬렌을 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 1개 이상의 기 R6 및/또는 R7로 임의로 치환된 기 R5를 나타내고;
    R5가 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐 또는 퀴놀리닐 기를 나타내고;
    R6이 할로겐 원자, 기 C1-6-할로알킬 또는 기 C1-6-알킬을 나타내고;
    R7이 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 기 R6으로 치환될 수 있는 페닐을 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택된 기를 나타내고;
    상기 기가 기 C1-6-알킬, CONR8R9, CON(R8)(C1-3-알킬렌-NR10R11) 또는 페닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 페닐 기가 할로겐 원자로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R8, R9, R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 C1-6-알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    티아졸-4-일메틸 [7-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
    3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
    3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
    3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(5-브로모피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
    3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {7-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]논-2-일}카르바메이트
    3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]메틸카르바메이트
    3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 [7-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]메틸카르바메이트
    3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 {7-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]논-2-일}카르바메이트
    3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 [7-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
    3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일}카르바메이트
    3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 {6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일}카르바메이트
    3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 {6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일메틸}카르바메이트
    3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 {6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일메틸}카르바메이트
    4-카르바모일옥사졸-2-일메틸 [7-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
    3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 [2-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵트-6-일]카르바메이트
    3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 [6-(6-플루오로퀴놀린-2-일)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일메틸]카르바메이트
    3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 {6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일}카르바메이트
    3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 {6-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일}카르바메이트
    3-(메틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 [7-(6-클로로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
    3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-2-아자스피로[3.3]헵트-6-일}카르바메이트
    3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [6-(5-브로모피리딘-2-일)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일]카르바메이트
    3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [6-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-6-아자스피로[3.4]옥트-2-일]카르바메이트
    3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 {2-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-2-아자스피로[3.3]헵트-6-일}카르바메이트
    3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
    3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {7-[6-(4-플루오로페닐)피라진-2-일]-7-아자스피로[3.5]논-2-일}카르바메이트
    3-(2-디메틸아미노에틸카르바모일)이속사졸-5-일메틸 [7-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트 및 그의 히드로클로라이드;
    3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {7-[4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]논-2-일}카르바메이트
    3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(4-클로로피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
    3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
    3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 {7-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]논-2-일}카르바메이트
    3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(5-이소부틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
    3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(6-클로로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
    3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(6-클로로퀴놀린-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일메틸]카르바메이트
    3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [7-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
    3-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸 [7-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
    4-카르바모일옥사졸-2-일메틸 [7-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
    5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일메틸 [7-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
    3-에틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸 [7-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
    5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸 [7-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-7-아자스피로[3.5]논-2-일]카르바메이트
    3-카르바모일이속사졸-5-일메틸 [6-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일]카르바메이트
    3-메틸카르바모일이속사졸-5-일메틸 [6-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)-6-아자스피로[2.5]옥트-1-일]카르바메이트
    로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  9. 하기 화학식 II의 아민을 염기의 존재 하에서 용매 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 하기 화학식 III의 카르보네이트와 반응시키거나, 또는 염기의 존재 하에서 용매 중에서 0℃ 내지 실온에서 페닐 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시켜, 하기 화학식 IV의 카르바메이트 유도체를 수득한 다음,
    수득한 화학식 IV의 카르바메이트 유도체를 염기의 존재 하에서 용매 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 HOCHR3R4의 알콜 (IIIa) (여기서, R3 및 R4는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 작용을 통해 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것
    으로 이루어진 단계를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00113

    (상기 식에서, A, R1, R2, m, n, o 및 p는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure pct00114

    (상기 식에서, Z는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타내고, R3 및 R4는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같음)
    <화학식 IV>
    Figure pct00115

    (상기 식에서, A, R1, R2, m, n, o 및 p는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고, Z는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타냄)
  10. 하기 화학식 Ia의 화합물을 방향족 또는 헤테로방향족 친핵성 치환 조건을 이용하거나 또는 부흐발트(Buchwald) N-아릴화 또는 N-헤테로아릴화 조건을 이용하여 화학식 R1-U1의 유도체 (V) (여기서, R1은 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고, U1은 할로겐 원자 또는 O-트리플레이트 기를 나타냄)와 반응시키는 것으로 이루어진 단계를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00116

    (상기 식에서, A, R2, R3, R4, m, n, o 및 p는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같음)
  11. 하기 화학식 Ib의 화합물에 대하여
    - 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산을 이용하는 스즈끼(Suzuki) 유형의 반응을 통해, 또는
    - 스틸(Stille) 유형의 반응에 따라, 또는
    - 네기시(Negishi) 유형의 반응을 통해
    전이 금속에 의해 촉매된 커플링 반응을 수행하는 것으로 이루어진 단계를 포함하는,
    R1이 특히 유형 C1-6-알킬, C3-7-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌인 기 R6에 의해 또는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같은 기 R7에 의해 치환된 기 R5를 나타내는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00117

    (상기 식에서, A, R2, R3, R4, R5, m, n, o 및 p는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고, U2는 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플레이트 기를 나타내고, U2는 기 R6 또는 R7을 도입하는 것이 바람직한 위치에 있음)
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유하는 제약 조성물.
  14. 내인성 칸나비노이드 및/또는 효소 FAAH에 의해 대사되는 임의의 다른 기질이 관련된 병리상태를 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 급성 또는 만성 통증, 현기증, 구토, 메스꺼움, 섭식 장애, 신경학적 및 정신과적 병리상태, 급성 또는 만성 신경변성 질환, 간질, 수면 장애, 심혈관 질환, 신장 허혈, 암, 면역계 장애, 알레르기성 질환, 기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염성 질환, 염증성 질환, 골다공증, 안구 질병, 폐 질병, 위장 질환 또는 요실금을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
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