CN102369200B - 5元杂环化合物的氮杂螺烷基-烷基氨基甲酸酯衍生物、其制备方法和其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中R2为氢原子、氟原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或NR8R9基团；m、n、o和p彼此独立为等于0、1、2或3的整数；A为共价键或C1-8-亚烷基；R1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R3为氢原子、氟原子、C1-6-烷基或三氟甲基；R4为任选取代的5元杂环基团；所述化合物呈碱形式或酸加成盐形式。本发明还涉及其治疗用途。

Description

5元杂环化合物的氮杂螺烷基-烷基氨基甲酸酯衍生物、其制备方法和其治疗用途
本发明涉及5元杂环的氮杂螺烷基烷基氨基甲酸酯衍生物、它们的制备方法和它们的治疗用途。
仍需要发现和开发对酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)进行抑制的产品。本发明化合物满足该目的。这些化合物具有允许它们用作药物的代谢和药动学性质及安全指数。
本发明化合物具有通式(I)：
其中
R2表示氢原子、氟原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或NR8R9基团；
m、n、o和p彼此独立表示等于0、1、2或3的整数；
A表示共价键或C1-8-亚烷基；
R1表示基团R5，其任选取代有一个或多个基团R6和/或一个或多个基团R7；
R5表示选自以下的基团：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基和萘啶基；
R6表示卤素原子、氰基、-CH2CN、硝基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷硫基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基-O-、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SO2R8、SO2NR8R9或-O-(C1-3-亚烷基)-O-；
R7表示选自以下的基团：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、苯基氧基、苄基氧基和嘧啶氧基；或基团R7可取代有一个或多个彼此相同或不同的基团R6；
R3表示氢原子、氟原子、C1-6-烷基或三氟甲基；
R4表示选自以下的基团：呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基和四唑基；所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C1-6-卤代烷氧基、氰基、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、CON(R8)(C1-3-亚烷基-NR10R11)、SO2R8、SO2NR8R9、-O-(C1-3-亚烷基)-O-、苯基、苯基氧基、苄基氧基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或嘧啶基；所述苯基、苯基氧基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基和嘧啶基可取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子、氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷硫基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基；
R8和R9彼此独立表示氢原子或C1-6-烷基；
或在NR8R9的情况下，R8和R9与它们所连接的原子一起形成选自以下的环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、氮杂氧杂氮杂和哌嗪，所述环任选取代有C1-6-烷基或苄基；
或在NR8COR9的情况下，R8和R9与它们所连接的原子一起形成内酰胺环；
或在NR8CO2R9的情况下，R8和R9与它们所连接的原子一起形成噁唑烷酮、噁嗪酮或氧杂氮杂酮；
或在NR8SO2R9的情况下，R8和R9与它们所连接的原子一起形成磺内酰胺环；
或在NR8SO2NR8R9的情况下，R8和R9与它们所连接的原子一起形成二氧化噻唑烷或二氧化噻二嗪烷；
R10和R11彼此独立表示氢原子或C1-6-烷基。
在通式(I)化合物中，第一亚类化合物由以下化合物构成，其中R2表示氢原子。
在通式(I)化合物中，第二亚类化合物由以下化合物构成，其中以下基团：
表示：
R2如通式(I)中定义。
在通式(I)化合物中，第三亚类化合物由以下化合物构成，其中基团：
表示：
R2如通式(I)中定义。
在通式(I)化合物中，第四亚类化合物由以下化合物构成，其中A表示共价键或C1-8-亚烷基(更具体为亚甲基)。
在通式(I)化合物中，第五亚类化合物由以下化合物构成，其中
R1表示基团R5，其任选取代有一个或多个基团R6和/或一个或多个基团R7；
R5表示嘧啶基、吡嗪基、吡啶基或喹啉基；
R6表示卤素原子(更具体为溴原子、氟原子或氯原子)、C1-6-卤代烷基(更具体为三氟甲基)或C1-6-烷基(更具体为异丁基)；
R7表示苯基，其可取代有一个或多个彼此相同或不同的基团R6。
在通式(I)化合物中，第六亚类化合物由以下化合物构成，其中
R1表示基团R5，其任选取代有一个或多个基团R6和/或一个或多个基团R7；
R5表示吡啶基或喹啉基；
R6表示卤素原子(更具体为溴原子、氟原子或氯原子)或C1-6-卤代烷基(更具体为三氟甲基)；
R7表示苯基，其可取代有一个或多个彼此相同或不同的基团R6。
在通式(I)化合物中，第七亚类化合物由以下化合物构成，其中R3表示氢原子。
在通式(I)化合物中，第八亚类化合物由以下化合物构成，其中
R4表示选自以下的基团：噻唑基、噁唑基、噁二唑基和异噁唑基；所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：C1-6-烷基、CONR8R9、CON(R8)(C1-3-亚烷基-NR10R11)或苯基；所述苯基任选取代有一个或多个选自卤素原子的取代基；
R8、R9、R10和R11彼此独立表示氢原子或C1-6-烷基(更具体为甲基)。
在通式(I)化合物中，第九亚类化合物由以下化合物构成，其中
R4表示选自以下的基团：噻唑基、噁唑基和异噁唑基；所述基团任选取代有一个或多个基团CONR8R9；
R8和R9彼此独立表示氢原子或C1-6-烷基(更具体为甲基)。
在通式(I)化合物中，第十亚类化合物由以下通式(I)化合物构成，其中R1和/或R2和/或R3和/或R4和/或n和/或m和/或o和/或p和/或A各自如上述类别中定义。
在通式(I)化合物中，可提及以下化合物(由AutoNom软件生成的IUPAC名称)：
1.[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯；
2.[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
3.[7-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
4.[7-(5-溴吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
5.{7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
6.[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
7.[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；
8.{7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；
9.[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；
10.{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
11.{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；
12.{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基甲基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯(异构体I)；
13.{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基甲基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯(异构体II)；
14.[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸4-氨甲酰基噁唑-2-基甲基酯；
15.[2-(6-氟喹啉-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；
16.[6-(6-氟喹啉-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基甲基]氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯(一个异构体)；
17.{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯(异构体I)；
18.{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯(异构体II)；
19.[7-(6-氯喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；
20.{2-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
21.[6-(5-溴吡啶-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]氨基甲酸3-甲基氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯(一个异构体)；
22.[6-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]氨基甲酸3-甲基氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯(一个异构体)；
23.{2-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}氨基甲酸3-甲基氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
24.[7-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
25.{7-[6-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
26.[7-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-(2-二甲基氨基乙基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯和其盐酸盐；
27.{7-[4-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
28.[7-(4-氯吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
29.[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
30.{7-[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
31.[7-(5-异丁基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
32.[7-(6-氯喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
33.[7-(6-氯喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基甲基]氨基甲酸3-甲基氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
34.[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-甲基氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
35.[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-(4-氟苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基甲基酯；
36.[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸4-氨甲酰基噁唑-2-基甲基酯；
37.[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基甲基酯；
38.[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-乙基[1，2，4]噁二唑-5-基甲基酯；
39.[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基甲基酯；
40.[6-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；和
41.[6-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]氨基甲酸3-甲基氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯。
通式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。它们可按对映异构体或非对映异构体形式存在。通式(I)化合物也可按顺式或反式立体异构体形式存在。这些立体异构体、对映异构体和非对映异构体及它们的混合物(包括外消旋混合物)构成本发明一部分。
式(I)化合物可按碱形式或酸加成盐形式存在。所述加成盐构成本发明一部分。
这些盐有利地用药用酸制备，但可用于例如纯化或分离式(I)化合物的其它酸的盐也构成本发明一部分。
在本发明上下文中，使用以下术语：
-其中t和z可为数值1至8的Ct-z是可具有t至z个碳原子的碳链；例如C1-3是可具有1至3个碳原子的碳链；
-烷基是直链或支链饱和脂族基团；例如C1-6烷基表示具有1至6个碳原子的直链或支链碳链，更具体为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；
-亚烷基是直链或支链饱和二价烷基；例如C1-3亚烷基表示具有1至3个碳原子的直链或支链二价碳链，更具体为亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基或亚丙基；
-环烷基是环状烷基；例如C3-7环烷基表示具有3至7个碳原子的环状含碳基团，更具体为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
-烷氧基是具有直链或支链饱和脂族链的-O-烷基；
-烷硫基是具有直链或支链饱和脂族链的-S-烷基；
-卤代烷基是其中一个或多个氢原子被卤素原子代替的烷基；
-卤代烷氧基是其中一个或多个氢原子被卤素原子代替的烷氧基；
-卤代烷硫基是其中一个或多个氢原子被卤素原子代替的烷硫基；
-卤素原子是氟、氯、溴或碘。
本发明化合物可通过各种方法来制备，这些方法在以下方案中说明。
因此，第一种方法(方案1)包括使通式(II)胺(其中A、R1、R2、m、n、o和p如上述通式(I)中定义)与通式(III)碳酸酯(其中Z表示氢原子或硝基且R3和R4如上述通式(I)中定义)在碱诸如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙基胺存在下，在溶剂诸如甲苯或二氯乙烷中，在室温至溶剂回流温度反应。
方案1
得到通式(I)化合物的一种变体方法(方案1)包括使如上定义的通式(II)胺与氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯基酯在碱诸如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下，在溶剂诸如二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃至室温反应，得到通式(IV)氨基甲酸酯衍生物，其中A、R1、R2、m、n、o和p如上述通式(I)中定义且Z表示氢原子或硝基。然后由此得到的通式(IV)氨基甲酸酯衍生物如下转化为通式(I)化合物：在碱诸如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙基胺存在下，在溶剂诸如甲苯或二氯乙烷中，在室温至溶剂回流温度，通式(IV)氨基甲酸酯衍生物用通式HOCHR3R4(IIIa)醇处理，其中R3和R4如上述通式(I)中定义。
第二种方法(方案2-途径A)包括在第一阶段使通式(IIa)胺(其中A、R2、m、n、o和p如上述通式(I)中定义且PG表示保护基诸如Boc(叔丁基氧基羰基)、Cbz(苄基氧基羰基)、苄基或二苯甲基)与如上定义的通式(III)碳酸酯在以上就使通式(II)胺与通式(III)碳酸酯反应所述的条件下反应，得到通式(Ic)化合物，其相应于其中螺烷氮原子用保护基PG保护的式(Ia)化合物，然后进行脱保护反应，例如在盐酸(5N)在异丙醇或二噁烷中的溶液存在下进行脱保护反应，得到通式(Ia)中间体，其中A、R2、R3、R4、m、n、o和p如通式(I)中定义。
得到通式(Ia)中间体的一种变体方法(方案2-途径A的变化形式)包括使如上定义的通式(IIa)胺与氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯基酯在碱诸如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下，在溶剂诸如二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃至室温反应，得到通式(IVa)氨基甲酸酯衍生物，其中A、R2、m、n、o和p如上述通式(I)中定义，PG如上定义且Z表示氢原子或硝基。然后由此得到的通式(IVa)氨基甲酸酯衍生物如下转化为通式(Ia)化合物：在碱诸如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙基胺存在下，在溶剂诸如甲苯或二氯乙烷中，在室温至溶剂回流温度，通式(IVa)氨基甲酸酯衍生物用如上定义的通式HOCHR3R4(IIIa)醇处理，然后进行脱保护反应，例如在盐酸(5N)在异丙醇或二噁烷中的溶液存在下进行脱保护反应。
方案2
然后根据方案2中的途径A，通式(I)化合物如下得到：使通式(Ia)化合物与通式R1-U1(V)衍生物反应，其中R1如通式(I)中定义且U1表示卤素原子或三氟甲磺酰基氧基(O-triflate group)，所述反应使用芳族或杂芳族亲核取代反应条件，例如借助碱诸如三乙胺、二异丙基胺、吡啶或N，N-二甲基氨基吡啶，在溶剂诸如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷或四氢呋喃中，在0℃至溶剂回流温度来进行。该转化也可使用Buchwald N-芳基化或N-杂芳基化反应条件，例如借助钯催化剂或铜催化剂来进行。
根据方案2中的途径B，通式(I)化合物(其中R1表示尤其取代有基团R6或基团R7的基团R5，基团R6的类型为C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基且基团R7如上述通式(I)中定义)也可如下制备：对通式(Ib)化合物进行由过渡金属例如钯(0)催化的偶联反应，其中A、R2、R3、R4、R5、m、n、o和p如通式(I)中定义且U2表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基团，U2位于需要引入基团R6或R7的位置：
通过Suzuki型反应，例如使用烷基硼酸、环烷基硼酸、芳基硼酸或杂芳基硼酸；或
通过Stille型反应，例如使用芳基三烷基锡衍生物或杂芳基三烷基锡衍生物；或
通过Negishi型反应，例如使用烷基卤化锌、环烷基卤化锌、芳基卤化锌或杂芳基卤化锌。
然后根据方案2中的途径B，如上定义的通式(Ib)中间体预先如下得到：使如上定义的通式(Ia)胺与通式U2-R5-U1(Va)衍生物反应，其中R5、U1和U2如上定义，所述反应使用芳族或杂芳族亲核取代反应或Buchwald N-芳基化或N-杂芳基化反应，例如借助钯催化剂或铜催化剂来进行。
得到通式(Ib)中间体的一种变体方法(方案2-途径B的变化形式)包括在第一阶段使通式(IIb)胺(其中A、R5、R2，m、n、o和p如上述通式(I)中定义且U2如上定义)与如上定义的通式(III)碳酸酯在以上就使通式(II)胺与通式(III)碳酸酯反应所述的条件下反应，得到通式(Ib)中间体，其中A、R5、R2、R3、R4、m、n、o和p如通式(I)中定义且U2如上定义。
本发明另一个主题涉及上述式(Ia)化合物。
本发明另一个主题涉及上述式(Ic)化合物。
本发明另一个主题涉及上述式(II)化合物。
本发明另一个主题涉及上述式(IV)化合物。
通式(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(V)和(Va)化合物及其它试剂可商购得到或描述在文献中或可通过本申请描述的方法或本领域技术人员已知的方法来制备。
具体地，通式(III)碳酸酯可通过文献中描述的任何方法来制备，例如通过使通式HOCHR3R4(IIIa)醇与氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯基酯反应，其中R3和R4如上述通式(I)中定义，所述反应在碱诸如三乙胺、N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺存在下，在溶剂诸如二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃至室温进行。
以下实施例说明了本发明一些化合物的制备。这些实施例仅用于说明本发明而非限制本发明。微量分析、IR谱、NMR谱和/或LC-MS(液相色谱-质谱联用)谱证实所得化合物的结构和纯度。
LC-MS方法(M+H)：UPLC/TOF；梯度：3分钟；H2O/ACN(乙腈)/TFA(三氟乙酸)；T0：98％A；T1.6分钟至T2.1分钟：100％B；T2.5分钟至T3分钟：98％A；洗脱剂A：H2O+0.05％TFA；洗脱剂B：ACN+0.035％TFA；流速：1.0mL/min；T°＝40℃；注射：2μL；Acquity BEH C18(50×2.1mm；1.7μm)柱；220nm。
m.p.(℃)表示单位为摄氏度的熔点。
Rf表示TLC(薄层色谱)分析中得到的保留时间。
实施例标题中括号内的数字对应于下表第一列中的那些数字。
IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry)命名法用于命名以下实施例中的化合物。
实施例1(化合物1)
[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
1.1.2-(噻唑-4-基甲氧基羰基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯
将0.32g(1.15mmol)2-氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯(WO92/22550)、0.36g(1.26mmol)碳酸4-硝基苯基酯噻唑-4-基甲基酯(WO2008/013834)、0.45g(3.44mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.014g(0.11mmol)N，N-二甲基氨基吡啶于5mL二氯甲烷中的溶液在50℃加热2小时。向反应介质中加入水，分离水相且用二氯甲烷萃取几次且合并的有机相先后用氢氧化钠水溶液(1N)和饱和氯化铵水溶液洗涤。所得相用硫酸钠干燥且将滤液减压浓缩。蒸发掉溶剂后，所得残余物通过硅胶色谱(用二氯甲烷和甲醇的95/5混合物洗脱)来纯化。由此得到0.345g纯产物，其为白色粉末。LC-MS：M+H＝416。m.p.(℃)：91-93℃。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.80(s，1H)；7.50-7.30(m，6H)；5.30(s，2H)；5.15(s，2H)；4.90(宽单峰，1H)；4.15(m，1H)；3.50(m，2H)；3.30(m，2H)；2.30(t，2H)；1.70-1.40(m，6H)。
1.2.(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
将1.22mL(6.98mmol)5.7N氢溴酸于乙酸中的溶液缓慢加到用冰/水浴冷却的0.29g(0.70mmol)步骤1.1中得到的2-(噻唑-4-基甲氧基羰基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯于1mL乙酸中的溶液。在室温继续搅拌1小时。减压蒸发后，将残余物在水中吸收且用氢氧化钠水溶液(30％)碱化。所得混合物用二氯甲烷萃取几次，然后合并的有机相用硫酸钠干燥且将滤液减压浓缩。得到0.138g产物，其为无色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于以下步骤。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.80(s，1H)；7.30(s，1H)；5.20(s，2H)；4.80(m，1H)；4.50(宽单峰，1H)；4.00(m，1H)；2.90-2.70(m，3H)；2.40-2.10(m，3H)；1.70-1.40(m，6H)。
1.3.[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
在密封管中将0.135g(0.48mmol)步骤1.2中得到的(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯、0.141g(0.62mmol)2-溴-6-氟喹啉和0.186g(1.44mmol)N，N-二异丙基乙胺置于1.5mL乙腈中。然后将混合物在100℃加热12小时。将反应介质冷却至室温，然后在乙酸乙酯中吸收，分离水相且用乙酸乙酯萃取两次且合并的有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤且用硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂后，所得残余物通过制备性薄层色谱(用二氯甲烷、甲醇和28％氨水的95/5/0.5混合物洗脱)来纯化。由此得到0.100g纯产物，其为白色粉末。LC-MS：M+H＝427。m.p.(℃)：107-109℃。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.80(s，1H)；7.80(d，1H)；7.60(m，1H)；7.35(s，1H)；7.30-7.15(m，2H)；7.00(d，1H)；5.30(s，2H)；4.90(宽单峰，1H)；4.20(m，1H)；3.70-3.50(m，4H)；2.35(t，2H)；1.80-1.60(m，6H)。
实施例2(化合物5)
{7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯
2.1.2-叠氮基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
将5.90g(18.47mmol)2-甲磺酰基氧基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(WO2003/084948)和3.60g(55.41mmol)叠氮化钠于27mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在惰性气氛下回流12小时。将反应介质冷却至室温，然后在二氯甲烷和水中吸收，分离水相且用二氯甲烷萃取两次且合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且用硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂后，得到4.78g产物，其为橙色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于以下步骤。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.80(m，1H)；3.20(m，4H)；2.30-2.10(m，2H)；1.90-1.70(m，2H)；1.50(m，4H)；1.35(s，9H)。
2.2.2-氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
将1.85g(8.97mmol)Lindlar催化剂(PdCaCO3)加到4.78g(17.95mmol)步骤2.1中得到的2-叠氮基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯于70mL乙醇中的溶液中。将反应介质在室温和氢气(20psi)下置于Parr烧瓶中且保持5小时。所得混合物用硅藻土过滤，然后将滤液减压浓缩。加入水和二氯甲烷。分离水相，然后用二氯甲烷萃取三次且合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且用硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂后，得到3.62g产物，其为油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于以下步骤。1H NMR(DMSO.)δppm)：3.40(m，1H)；3.30-3.10(m，4H)；2.25-2.15(m，2H)；1.70(宽单峰，2H)；1.50-1.35(m，6H)；1.30(m，9H)。
2.3.2-(4-硝基苯氧基羰基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
将0.922g(4.58mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯分批加到冷却至约0℃的1.00g(4.16mmol)步骤2.2中制备的2-氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯、1.34g(10.40mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.05g(0.42mmol)N，N-二甲基氨基吡啶于40mL二氯甲烷中的溶液中。在0℃继续搅拌3小时，然后在室温搅拌3小时。向反应介质中加入水，分离水相且用二氯甲烷萃取几次，合并的有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤且用硫酸钠干燥且将滤液减压浓缩。由此得到1.8g产物，其为无定形米色固体，所述固体不经进一步纯化即用于以下步骤。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.20(d.2H)；7.30(d.2H)；5.30(宽单峰，1H)；4.10(m，1H)；3.25(m，4H)；2.30-2.10(m，2H)；1.70(m，2H)；1.50(m，4H)；1.40(s，9H)。
2.4.2-(3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
在密封管中将1.70g步骤2.3中制备的(4.19mmol)2-(4-硝基苯氧基羰基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯、1.08g(8.39mmol)N，N-二异丙基乙胺、0.033g(0.27mmol)N，N-二甲基氨基吡啶和0.05g(0.42mmol)3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲醇于20mL 1，2-二氯乙烷中的溶液在90℃加热12小时。将反应介质冷却至室温，加入水，分离水相且用二氯甲烷萃取几次且合并的有机相用氢氧化钠水溶液(1N)洗涤，然后用饱和氯化铵水溶液洗涤且用硫酸钠干燥且将滤液减压浓缩。将所得油状物在乙醚中结晶且滤出由此得到的固体，然后用乙醚充分洗涤。在约40℃真空干燥后，得到0.910g纯产物，其为白色粉末。LC-MS：M+H＝409。m.p.(℃)：123-125℃。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.15(宽单峰，1H)；7.80(宽单峰，1H)；7.70(d，1H)；6.80(s，1H)；5.20(s，2H)；4.00(m，1H)；3.30-3.10(m，4H)；2.10(m，2H)；1.85(m，2H)；1.50(m，2H)；1.40(s，9H)；1.30(m，2H)。
2.5.(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯盐酸盐
将8mL(32mmol)4N盐酸于二噁烷中的溶液缓慢加到用冰/水浴冷却的0.87g(2.13mmol)步骤2.4中得到的2-(3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯于2mL二噁烷中的溶液中。在室温继续搅拌12小时。减压蒸发后，得到0.77g产物，其为盐酸盐，所述盐酸盐不经进一步纯化即用于以下步骤。1H NMR(D2O)δ(ppm)：6.80(s，1H)；5.20(s，2H)；4.00(m，1H)；3.10(m，4H)；2.20(m，2H)；1.80(m，6H)。
2.6.[7-(5-溴吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯
将0.265g(1.51mmol)5-溴-2-氟吡啶、0.40g(1.16mmol)步骤2.5中制备的(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯盐酸盐和0.60g(4.64mmol)N，N-二异丙基乙胺于3.5mL乙腈中的溶液置于密封管中。加入2mL DMF，然后将混合物在100℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，然后在二氯甲烷和水中吸收。分离水相且用二氯甲烷萃取两次且合并的有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤且用硫酸钠干燥且将滤液减压浓缩。将所得油状物在异丙醚中研磨。滤出由此得到的固体，然后用乙醚充分洗涤。在约40℃真空干燥后，得到0.195g纯产物，其为米色粉末。LC-MS：M+H＝465。m.p.(℃)：165-167℃。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.10(s，2H)；7.80(s，1H)；7.70(d，1H)；7.60(d，1H)；6.85(d，1H)；6.75(s，1H)；5.20(s，2H)；4.00(m，1H)；3.55(t，2H)；3.45(t，2H)；2.20(m，2H)；1.75(m；2H)；1.65-1.45(m，4H)。
2.7.{7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯
将0.160g(0.34mmol)步骤2.6中得到的[7-(5-溴吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯、0.058g(0.41mmol)4-氟苯基硼酸和0.349g(1.03mmol)碳酸铯混悬于四氢呋喃和水的9/1混合物(3mL)中且置于惰性气氛下。然后加入0.028g(0.03mmol)PdCl2dppf·CH2Cl2。然后将混合物在约75℃加热12小时。将所得混合物冷却至室温，盐通过用硅藻土过滤来分离，然后将滤液在二氯甲烷和水中吸收。分离水相且用二氯甲烷萃取两次且合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且用硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂后，所得残余物通过制备性薄层色谱(用二氯甲烷、甲醇和28％氨水的90/10/1混合物洗脱)来纯化。由此得到0.084g纯产物，其为白色粉末。LC-MS：M+H＝480。m.p.(℃)：216-218℃。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.40(s，1H)；8.20(宽单峰，1H)；7.90-7.70(m，3H)；7.60(m，2H)；7.25(m，2H)；6.90(d，1H)；6.75(s，1H)；5.20(s，2H)；4.00(m，1H)；3.55(t，2H)；3.45(t，2H)；2.20(m，2H)；1.75(m；2H)；1.65-1.45(m，4H)。
实施例3(化合物2)
[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯
该方法根据实施例2(步骤2.6)中描述的方法来进行。以0.20g(0.58mmol)实施例2(步骤2.5)中描述的(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯盐酸盐、0.170g(0.75mmol)2-溴-6-氟喹啉和0.30g(2.32mmol)N，N-二异丙基乙胺为原料，通过制备性薄层色谱(用二氯甲烷、甲醇和28％氨水的90/10/1混合物洗脱)来纯化后，得到0.05g纯产物，其为白色粉末。LC-MS：M+H＝455。m.p.(℃)：226-228℃。1HNMR(DMSO)δ(ppm)：8.15(宽单峰，1H)；8.00(d，1H)；7.85(宽单峰，1H)；7.70(d，1H)；7.60(m，1H)；7.50(m，1H)；7.40(m，1H)；7.30(d，1H)；6.70(s，1H)；5.20(s，2H)；4.10(m，1H)；3.70-3.50(m，4H)；2.35(t，2H)；1.80(t，2H)；1.70-1.40(m，4H)。
实施例4(化合物9)
[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯
4.1.碳酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯
将2.58g(12.81mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯分批加到冷却至约0℃的2.00g(12.81mmol)3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲醇、1.52g(19.21mmol)吡啶和0.157g(1.28mmol)N，N-二甲基氨基吡啶于15mL二氯甲烷中的溶液中。在0℃继续搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。滤出由此形成的沉淀物，然后用异丙醚充分洗涤。在在约60℃真空干燥后，得到2.60g产物，其为白色粉末，所述粉末不经进一步纯化即用于以下步骤。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.40(d，2H)；7.50(d，2H)；7.0(s，1H)；6.90(宽单峰，1H)；5.50(s，2H)；3.10(d，3H)。
4.2.2-[3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
该方法根据实施例1步骤1.1中描述的方法来进行。以0.3g(1.25mmol)实施例2(步骤2.2)中描述的2-氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯、0.481g(1.50mmol)步骤4.1中得到的碳酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯、0.403g(3.12mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.076g(0.62mmol)N，N-二甲基氨基吡啶为原料，用乙醚沉淀且过滤后，得到0.364g产物，其为无定形米色固体，所述固体不经进一步纯化即用于以下步骤。LC-MS：M+H＝423。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.80(宽单峰，1H)；7.80(d，1H)；6.80(d，1H)；5.20(s，2H)；4.00(m，1H)；3.30-3.10(m，4H)；2.80(s，3H)；2.10(m，2H)；1.70(m，2H)；1.50(m，2H)；1.40(s，9H)；1.30(m，2H)。
4.3.(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯盐酸盐
该方法根据实施例2步骤2.5中描述的方法来进行。以0.364g(0.86mmol)步骤4.2中得到的2-[3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯和3.25mL(12.92mmol)4N盐酸于二噁烷中的溶液为原料，得到0.32g产物，其为盐酸盐，所述盐酸盐不经进一步纯化即用于以下步骤。LC-MS：M+H＝359。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.80(宽单峰，2H)；7.80(d，1H)；6.80(s，1H)；5.20(s，2H)；4.0(m，1H)；3.00-2.85(m，4H)；2.75(s，3H)；2.20(m，2H)；1.70(m，4H)；1.60(m，2H)。
4.4.[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯
该方法根据实施例1(步骤1.3)中描述的方法来进行。以0.163g(0.45mmol)步骤4.3中得到的(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯盐酸盐、0.133g(0.59mmol)2-溴-6-氟喹啉和0.234g(1.82mmol)N，N-二异丙基乙胺为原料，通过制备性薄层色谱(用二氯甲烷、甲醇和28％氨水的92.5/7.5/0.75混合物洗脱)来纯化后，得到0.068g纯产物，其为白色粉末。LC-MS：M+H＝468。m.p.(℃)：193-195℃。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(宽单峰，1H)；8.00(d，1H)；7.85(d，1H)；7.70(m，1H)；7.60(m，1H)；7.50(m，1H)；7.40(m，1H)；6.80(s，1H)；5.20(s，2H)；4.10(m，1H)；3.70-3.50(m，4H)；2.80(s，3H)；2.20(t，2H)；1.70(t，2H)；1.70-1.50(m，4H)。
实施例5(化合物6)
[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯
5.1.2-(氨基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
向1.40g(5.59mmol)2-氰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(Chem.Pharm.Bull.；52(6)，675-687，2004)于10mL 1N氢氧化钠于乙醇中的溶液中的溶液中加入0.164g(2.80mmol)兰尼镍。将反应介质在室温和氢气(60psi)下置于Parr烧瓶中且保持2小时。所得混合物用布氏漏斗过滤，然后将滤液减压浓缩。加入二氯甲烷，分离水相且用二氯甲烷萃取三次且合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且用硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂后，得到1.212g产物，其为无色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于以下步骤。LC-MS：M+H＝255。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：3.30-3.10(m，4H)；2.50(d，2H)；2.10(m，1H)；1.80(m，2H)；1.40(m，2H)；1.30(m，13H)。
5.2.2-[(4-硝基苯氧基羰基氨基)甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
该方法根据实施例2(步骤2.3)中描述的方法来进行。以1.10g(4.32mmol)步骤5.1中制备的2-(氨基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯、1.40g(10.81mmol)N，N-二异丙基乙胺、0.053g(0.43mmol)N，N-二甲基氨基吡啶和0.959g(4.76mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯为原料，得到1.8g产物，其为黄色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于以下步骤。
5.3.2-[(3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
该方法根据实施例2(步骤2.4)中描述的方法来进行。以0.50g(1.19mmol)步骤5.2中制备的2-[(4-硝基苯氧基羰基氨基)甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯、0.337g(2.38mmol)N，N-二异丙基乙胺、0.073g(0.60mmol)N，N-二甲基氨基吡啶和0.169g(1.19mmol)3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲醇为原料，得到0.50g产物，其为油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于以下步骤。
5.4.(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基甲基)氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯盐酸盐
该方法根据实施例2步骤2.5中描述的方法来进行。以0.50g(1.18mmol)步骤5.3中得到的2-[(3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)甲基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯和2.96mL(11.83mmol)4N盐酸于二噁烷中的溶液为原料，得到0.309g产物，其为盐酸盐，所述盐酸盐不经进一步纯化即用于以下步骤。LC-MS：M+H＝359。m.p.(℃)：120-122。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.10(宽单峰，1H)；7.80(宽单峰，1H)；7.50(宽单峰，1H)；6.80(s，1H)；5.20(s，2H)；3.10(m，2H)；2.90(m，2H)；2.80(m，2H)；2.40(m，1H)；1.90(t，2H)；1.75(m，2H)；1.60(m，2H)；1.50(t，3H)。
5.5.[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯
该方法根据实施例1(步骤1.3)中描述的方法来进行。以0.167g(0.47mmol)步骤5.4中描述的(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基甲基)氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯盐酸盐、0.137g(0.60mmol)2-溴-6-氟喹啉和0.180g(1.40mmol)N，N-二异丙基乙胺为原料，通过制备性薄层色谱(用二氯甲烷、甲醇和28％氨水的90/10/1混合物洗脱)来纯化后，得到0.05g纯产物，其为白色粉末。LC-MS：M+H＝468。m.p.(℃)：190-192℃。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.15(宽单峰，1H)；8.0(d，1H)；7.85(宽单峰，1H)；7.60-7.35(m，4H)；7.25(d，1H)；6.75(s，1H)；5.20(s，2H)；3.70(t，2H)；3.60(t，2H)；3.10(t，2H)；2.40(m，1H)；1.90(t，2H)；1.70(m，2H)；1.60(m，4H)。
实施例6(化合物10)
{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯(异构体的混合物)
6.1.2-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯
在0℃向3.54g(15.71mmol)2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(WO98/06720)于40mL甲醇中的稀释溶液中分批加入0.89g(23.57mmol)硼氢化钠。将反应混合物在室温搅拌1小时30分钟。蒸发掉溶剂后，向反应介质中加入水，分离水相且用乙醚萃取几次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且用硫酸钠干燥且将滤液减压浓缩。蒸发掉溶剂后，得到3.10g产物，其为棕色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于以下步骤。1HNMR(DMSO)δ(ppm)：4.7(t，1H)；4.1(m，1H)；3.2(m，4H)；2.2(m，2H)；1.8(m，4H)；1.4(s，9H)。
6.2.2-甲磺酰基氧基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯
先后将0.76mL(5.49mmol)三乙胺和0.43mL(5.49mmol)甲磺酰氯加到1.52g(4.99mmol)步骤6.1中得到的2-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯于45mL二氯甲烷中的溶液中。将反应介质在室温搅拌1小时30分钟。蒸发掉溶剂后，向反应介质中加入水，分离水相且用二氯甲烷萃取几次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且用硫酸钠干燥且将滤液减压浓缩。蒸发掉溶剂后，得到1.90g产物，其为棕色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于以下步骤。
6.3.2-叠氮基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯
将0.46g(1.51mmol)步骤6.2中制备的2-甲磺酰基氧基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯和0.19g(3.01mmol)叠氮化钠于5mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在惰性气氛下回流12小时。将反应介质冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水中吸收。分离水相且用乙酸乙酯萃取两次且合并的有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤且用硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂后，得到0.380g产物，其为橙色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于以下步骤。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：4.0(m，1H)；3.4(m，4H)；2.4(m，2H)；2.2(m，2H)；1.9(m，2H)；1.5(s，9H)。
6.4.2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯
将1.50g(7.27mmol)Lindlar催化剂(PdCaCO3)加到3.67g(14.54mmol)步骤6.3中得到的2-叠氮基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯于60mL乙醇中的溶液中。将反应介质在室温和氢气(20psi)下置于Parr烧瓶中且保持5小时。所得混合物用硅藻土过滤，然后将滤液减压浓缩。蒸发掉溶剂后，所得残余物通过硅胶色谱(用二氯甲烷、甲醇和28％氨水的95/5/0.5混合物洗脱)来纯化。由此得到1.57g纯产物，其为棕色油状物。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：3.35(m，1H)；3.25-3.10(m，4H)；2.2(m，2H)；1.80(t，2H)；1.6(m，2H)；1.4(s，9H)。
6.5.2-(3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯
将0.304g(1.51mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯于5mL 1，2-二氯乙烷中的溶液滴加到冷却至约0℃的0.284g(1.66mmol)5-羟基甲基异噁唑-3-羧酸乙酯和0.39g(3.02mmol)N，N-二异丙基乙胺于10mL 1，2-二氯乙烷中的溶液中。在0℃继续搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。加入0.39g(3.02mmol)N，N-二异丙基乙胺，然后加入0.34g(1.51mmol)步骤6.4中制备的2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯。将反应介质在70℃搅拌4小时。将其冷却至室温。向反应介质中加入水，分离水相且用二氯甲烷萃取几次，合并的有机相用氢氧化钠水溶液(1N)洗涤，然后用饱和氯化铵水溶液洗涤且用硫酸钠干燥且将滤液减压浓缩。由此得到0.44g纯产物，其为橙色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于以下步骤。LC-MS：M+H＝424。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.80(宽单峰，1H)；6.90(s，1H)；5.20(s，2H)；4.40(q，2H)4.00(m，1H)；3.40-3.10(m，4H)；2.30(m，2H)；2.00-1.70(m，4H)；1.40(s，9H)；1.30(t，3H)。
6.6.5-(6-氮杂螺[3.4]辛-2-基氨甲酰基氧基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯三氟乙酸盐
将0.88mL(10.39mmol)三氟乙酸溶液缓慢加到用冰/水浴冷却的0.44g(1.04mmol)步骤6.5中得到的2-(3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯于10mL二氯甲烷中的溶液中。在室温继续搅拌4小时。减压蒸发后，得到0.45g呈三氟乙酸盐形式的产物，其不经进一步纯化即用于以下步骤6.8。
6.7.2-氟-5-(4-氟苯基)吡啶
将2.51g(14.29mmol)4-氟苯基硼酸、0.825g(0.71mmol)Pd(PPh3)4和50mL1M碳酸钠溶液加到2.0g(14.29mmol)5-溴-2-氟吡啶于甲苯和乙醇的4/1混合物(140mL)中的溶液中。将混合物在90℃搅拌2小时。将所得混合物冷却至室温。其用乙酸乙酯萃取几次。然后有机相用硫酸钠干燥且蒸发至干。得到2.3g纯产物，其为白色粉末。m.p.(℃)：98-100。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.55(m，1H)，8.28(dd，1H)，7.78(m，2H)，7.54(m，2H)，7.28(dd，1H)。
6.8.5-{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基氨甲酰基氧基甲基}异噁唑-3-羧酸乙酯
该方法根据实施例1(步骤1.3)中描述的方法来进行。以0.45g(1.04mmol)步骤6.6中描述的5-(6-氮杂螺[3.4]辛-2-基氨甲酰基氧基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯三氟乙酸盐、0.198g(1.04mmol)步骤6.7中制备的2-氟-5-(4-氟苯基)吡啶和0.40g(3.12mmol)N，N-二异丙基乙胺为原料，通过制备性薄层色谱(用二氯甲烷和甲醇的96/4混合物洗脱)来纯化后，得到0.10g纯产物，其为蜡状物，所述蜡状物不经进一步纯化即用于以下步骤。
6.9.{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯
在密封管中将0.045g(0.09mmol)步骤6.8中制备的5-{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基氨甲酰基氧基甲基}异噁唑-3-羧酸乙酯于1.3mL(9.10mmol)7M氨于甲醇中的溶液中的溶液在70℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后蒸发至干。将所得残余物在热甲醇中结晶。滤出由此形成的沉淀物，然后用乙醚充分洗涤。在约40℃真空干燥后，得到0.01g纯产物，其为白色粉末。m.p.(℃)：216-218℃。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.40(s，1H)；8.20(宽单峰，1H)；7.80(宽单峰，3H)；7.60(s，2H)；7.30(s，2H)；6.80(s，1H)；6.50(t，1H)；5.20(s，2H)；4.10(m，1H)；3.50-3.30(m，4H)；2.30(m，2H)；2.00(m，4H)。
实施例7(化合物11)
{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯(异构体的混合物)
该方法根据实施例6(步骤6.9)中描述的方法来进行。以0.045g(0.09mmol)实施例6(步骤6.8)中描述的5-{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基氨甲酰基氧基甲基}异噁唑-3-羧酸乙酯和1.14mL甲胺于乙醇中的溶液(8M)为原料，通过制备性薄层色谱(用乙酸乙酯洗脱)来纯化后，得到0.009g纯产物，其为白色粉末。m.p.(℃)：184-186℃。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(s，1H)；8.40(s，1H)；7.80(m，2H)；7.60(m，2H)；7.30(m，2H)；6.80(s，1H)；6.50(t，1H)；5.20(s，2H)；4.10(m，1H)；3.50-3.30(m，4H)；2.80(s，3H)；2.30(m，2H)；2.00(m，4H)。
实施例8(化合物12)
6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基甲基氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯(异构体I)
8.1.2-氰基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体1a和1b)
将3.05g(62.21mmol)氰化钠加到1.90g(6.22mmol)实施例6(步骤6.2)中制备的2-甲磺酰基氧基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯于20mL无水二甲基亚砜中的溶液中。然后将反应混合物在130℃搅拌12小时。将反应介质温热至室温，然后在乙醚中吸收，分离水相且用乙醚萃取两次，然后合并的有机相用硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂后，所得残余物通过硅胶色谱(用乙酸乙酯和环己烷的5/95混合物洗脱)来纯化，由此得到0.27g异构体1a，其为白色晶体且得到0.20g异构体1b，其为黄色油状物。异构体1a：m.p.(℃)：62-64℃；Rf＝0.49(50/50乙酸乙酯/环己烷)；1H NMR(DMSO)δ(ppm)：3.4(m，1H)；3.1(m，4H)；2.5(m，4H)；2.3(t，2H)；1.4(s，9H)。异构体1b：Rf＝0.42(50/50乙酸乙酯/环己烷)；1H NMR(DMSO)δ(ppm)：3.4(m，1H)；3.3(m，2H)；3.2(m，2H)；2.5(s，4H)；1.9(m，2H)；1.4(s，9H)。
8.2.2-氨基甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体2a)
将催化量的兰尼镍加到0.27g(1.14mmol)步骤8.1中得到的2-氰基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体1a)于10mL 1N氢氧化钠于乙醇中的溶液中的溶液中。将反应介质在室温和氢气(4bar)下置于Parr烧瓶中且保持5小时。所得混合物用硅藻土过滤，然后将滤液减压浓缩。加入二氯甲烷，分离水相且用二氯甲烷萃取三次且合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且用硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂后，得到0.24g产物，其为黄色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于以下步骤。异构体2a：LC-MS：M+H＝241；1HNMR(DMSO)δ(ppm)：3.2(m，2H)；3.1(m，2H)；2.5(m，2H)；2.2(m，1H)；1.9(m，2H)；1.7(m，2H)；1.6(m，2H)；1.4(s，9H)。
8.3.2-{[3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]甲基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯
该方法根据实施例1步骤1.1中描述的方法来进行。以0.22g(0.92mmol)实施例8(步骤8.2)中描述的2-氨基甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体2a)、0.294g(0.92mmol)步骤4.1中得到的碳酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯、0.236g(1.83mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.011g(0.09mmol)N，N-二甲基氨基吡啶为原料，通过硅胶色谱(用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物洗脱)来纯化后，由此得到0.310g纯产物，其为无定形固体。LC-MS：M+H＝423。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.80(宽单峰，1H)；7.50(宽单峰，1H)；6.80(s，1H)；5.20(s，2H)；3.25(m，2H)；3.15(m，2H)；3.10(m，2H)；2.80(s，3H)；2.40(m，1H)；2.00-1.80(m，4H)；1.70(m，2H)；1.40(s，9H)3.15(m，2H)。
8.4.(6-氮杂螺[3.4]辛-2-基甲基)氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯三氟乙酸盐
该方法根据实施例6步骤6.6中描述的方法来进行。以0.31g(0.73mmol)步骤8.3中得到的2-{[3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]甲基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯和0.62mL(7.34mmol)三氟乙酸溶液为原料，得到0.32g呈三氟乙酸盐形式的产物，其不经进一步纯化即用于以下步骤8.5。
8.5.6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基甲基氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯(异构体I)
该方法根据实施例1(步骤1.3)中描述的方法来进行。以0.32g(0.73mmol)步骤8.4中描述的(6-氮杂螺[3.4]辛-2-基甲基)氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯三氟乙酸盐、0.16g(0.88mmol)步骤6.7中制备的2-氟-5-(4-氟苯基)吡啶和0.38g(2.92mmol)N，N-二异丙基乙胺为原料，通过硅胶色谱(用二氯甲烷、甲醇和氨水的98/2/0.2混合物洗脱)来纯化后，由此得到0.07g纯产物，其为白色固体。m.p.(℃)：171-173℃。LC-MS：M+H＝494。1HNMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(宽单峰，1H)；8.40(s，1H)；7.80(m，1H)；7.60(m，2H)；7.50(m，1H)；7.30(m，2H)；6.80(s，1H)；6.50(d，1H)；5.20(s，2H)；3.50(m，2H)；3.35(m，2H)；3.10(t，2H)2.80(s，3H)；2.40(m，1H)；2.00(m，4H)；1.80(m，2H)。
实施例9(化合物13)
6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基甲基氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯(异构体II)
9.1.2-氨基甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体2b)
该方法根据实施例8(步骤8.2)中描述的方法来进行。以0.20g(0.85mmol)实施例8(步骤8.1)中描述的2-氰基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁(异构体1b)和催化量的兰尼镍为原料，得到0.22g产物，其为黄色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于以下步骤。异构体2b：LC-MS：M+H＝241；1HNMR(DMSO)δ(ppm)：3.2(m，2H)；3.1(m，2H)；2.5(m，2H)；2.2(m，1H)；1.9(m，4H)；1.7(m，2H)；1.4(s，9H)。
9.2.2-[(3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)甲基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯
该方法根据实施例1步骤1.1中描述的方法来进行。以0.24g(1.00mmol)实施例9(步骤9.1)中描述的2-氨基甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体2b)、0.321g(1.00mmol)步骤4.1中得到的碳酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯、0.258g(2.00mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.012g(0.10mmol)N，N-二甲基氨基吡啶为原料，通过硅胶色谱(用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物洗脱)来纯化后，由此得到0.320g纯产物，其为无定形固体。LC-MS：M+H＝423。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.80(宽单峰，1H)；7.50(宽单峰，1H)；6.80(s，1H)；5.20(s，2H)；3.25(m，2H)；3.15(m，2H)；3.10(m，2H)；2.80(s，3H)；2.40(m，1H)；2.00-1.80(m，4H)；1.70(m，2H)；1.40(s，9H)；3.15(m，2H)。
9.3.(6-氮杂螺[3.4]辛-2-基甲基)氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯三氟乙酸盐
该方法根据实施例6步骤6.6中描述的方法来进行。以0.32g(0.76mmol)步骤9.2中得到的2-[(3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)甲基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯和0.64mL(7.57mmol)三氟乙酸溶液为原料，得到0.33g呈三氟乙酸盐形式的产物，其不经进一步纯化即用于以下步骤9.4。
9.4.6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基甲基氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯(异构体II)
该方法根据实施例1(步骤1.3)中描述的方法来进行。以0.33g(0.76mmol)步骤9.3中描述的(6-氮杂螺[3.4]辛-2-基甲基)氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯三氟乙酸盐、0.174g(0.91mmol)步骤6.7中制备的2-氟-5-(4-氟苯基)吡啶和0.393g(3.04mmol)N，N-二异丙基乙胺为原料，通过硅胶色谱(用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物洗脱)来纯化后，由此得到0.10g纯产物，其为白色固体。m.p.(℃)：180-182℃。LC-MS：M+H＝494。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(宽单峰，1H)；8.40(s，1H)；7.80(m，1H)；7.60(m，2H)；7.50(m，1H)；7.30(m，2H)；6.80(s，1H)；6.50(d，1H)；5.20(s，2H)；3.50(s，2H)；3.40(m，2H)；3.10(t，2H)；2.80(s，3H)；2.40(m，1H)；2.10(t，2H)；1.90(t，2H)；1.80(t，2H)。
实施例10(化合物8)
7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯
10.1.7-(5-溴吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-醇
将0.24g(1.35mmol)5-溴-2-氟吡啶、0.20g(1.13mmol)7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-醇盐酸盐(JP2003246780)和0.51g(3.94mmol)N，N-二异丙基乙胺于3mL乙腈中的溶液置于密封管中。加入1mL DMF，然后将混合物在95℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水中吸收。分离水相，然后合并的有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤且用硫酸钠干燥且将滤液减压浓缩。通过硅胶色谱(用二氯甲烷、甲醇和28％氨水的95/5/0.5混合物洗脱)来纯化后，由此得到0.138g纯产物，其为无色胶状物。LC-MS：M+H＝298。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.10(s，1H)；7.50(d，1H)；6.50(d，1H)；4.30(m，1H)；3.30(m，4H)；2.25(m，2H)；1.65(m，2H)；1.50(m，4H)。
10.2.7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-醇
该方法根据实施例2(步骤2.7)中描述的方法来进行。以0.138g(0.46mmol)步骤10.1中得到的7-(5-溴吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-醇、0.078g(0.56mmol)4-氟苯基硼酸和0.454g(1.39mmol)碳酸铯于四氢呋喃和水的9/1混合物(3mL)中的混悬液为原料。然后加入0.038g(0.05mmol)PdCl2dppf·CH2Cl2。由此得到0.101g纯产物，其为灰色粉末。m.p.(℃)：139-141℃。LC-MS：M+H＝313。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.30(s，1H)；7.60(d，1H)；7.40(m，2H)；7.10(m，2H)；6.60(d，1H)；4.30(m，1H)；3.30(m，4H)；2.30(m，2H)；1.65(m，2H)；1.50(m，4H)。
10.3.甲磺酸7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基酯
该方法根据实施例6(步骤6.2)中描述的方法来进行。先后将3.25mL(23.34mmol)三乙胺和0.91mL(11.67mmol)甲磺酰氯加到2.43g(7.78mmol)步骤10.2中得到的7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-醇于25mL二氯甲烷中的溶液中。得到3.03g产物，其为黄色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于以下步骤。
10.4.2-叠氮基-7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷
该方法根据实施例6(步骤6.3)中描述的方法来进行。以7.66g(19.62mmol)步骤10.3中制备的甲磺酸7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基酯和3.83g(58.85mmol)叠氮化钠于28mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液为原料。蒸发掉溶剂后，得到6.60g产物，其为棕色油状物。
10.5.7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基胺
该方法根据实施例6(步骤6.4)中描述的方法来进行。以6.60g(19.56mmol)步骤10.4中得到的2-叠氮基-7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷于28mL乙醇中的溶液为原料，加入0.81g(3.91mmol)Lindlar催化剂(PdCaCO3)。由此得到3.89g纯产物，其为黄色粉末。m.p.(℃)：120-122℃。LC-MS：M+H＝312。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.45(s，1H)；7.70(m，1H)；7.50(m，2H)；7.20(m，2H)；6.80(d，1H)；3.70-3.40(m，5H)；2.35(m，4H)；1.80-1.50(m，6H)。
10.6.7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯
该方法根据实施例1步骤1.1中描述的方法来进行。以1.08g(3.47mmol)上述步骤(步骤10.5)中描述的7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基胺、1.34g(4.16mmol)步骤4.1中得到的碳酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯、1.12g(8.67mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.212g(1.73mmol)N，N-二甲基氨基吡啶为原料，通过硅胶色谱(用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物洗脱)来纯化后，由此得到0.847g纯产物，其为白色固体。m.p.(℃)：219-221℃。LC-MS：M+H＝493。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(宽单峰，1H)；8.40(s，1H)；7.90-7.70(m，2H)；7.65(m，2H)；7.25(m，2H)；6.90(d，1H)；6.80(s，1H)；5.20(s，2H)；4.00(m，1H)；3.55(t，2H)；3.45(t，2H)；2.80(s，3H)；2.20(m，2H)；1.75(m；2H)；1.65-1.45(m，4H)。
实施例11(化合物15)
2-(6-氟喹啉-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯
11.1.5，5-二氯-6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
在0℃将28.42mL(254.65mmol)三氯乙酰氯于70mL二甲氧基乙烷中的溶液滴加到7.98g(47.16mol)3-亚甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(WO2008/124085)和36.48g(282.94mmol)锌-铜汞齐混悬于200mL乙醚中的混合物中。将反应介质在室温搅拌12小时。然后将混合物在0℃分批倒入碳酸钠溶液中。所得溶液用硅藻土过滤且用水和乙醚充分洗涤。然后分离水相且用乙醚萃取几次。合并的有机相用硫酸钠干燥且将滤液减压浓缩。蒸发掉溶剂后，得到产物，其为棕色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于以下步骤。
11.2.6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
将15.13g(0.283mmol)氯化铵加到13.21g(47.15mmol)上述步骤中得到的5，5-二氯-6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯于250mL甲醇中的溶液中。反应介质用冰/水浴冷却且加入30.83g(0.471mmol)锌。在室温搅拌12小时后，用硅藻土滤出且用甲醇洗涤。将滤液蒸发至干。将所得残余物在水中吸收且用乙酸乙酯萃取几次。合并的有机相用硫酸钠干燥且将滤液减压浓缩。蒸发掉溶剂后，所得残余物通过硅胶色谱(用环己烷和乙酸乙酯的90/10混合物洗脱)来纯化。由此得到1.78g纯产物，其为白色粉末。m.p.(℃)：117-119℃。LC-MS：M+H＝212。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：4.05(s，4H)；3.30(s，4H)；1.40(s，9H)。
11.3.6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
该方法根据实施例6步骤6.1中描述的方法来进行。以1.40g(6.63mmol)步骤11.2中得到的6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯于17mL甲醇中的溶液和0.376g(9.94mmol)硼氢化钠为原料。蒸发掉溶剂且在石油醚和异丙醚的70/30混合物中结晶后，得到1.18g所需产物，其为白色粉末。m.p.(℃)：131-133℃。LC-MS：M+H＝214。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：5.00(s，1H)；3.95(m，1H)；3.75(d，4H)；2.40(m，2H)；1.90(m，2H)；1.40(s，9H)。
11.4.2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯6-甲磺酸酯
该方法根据实施例6步骤6.2中描述的方法来进行。以0.97g(4.55mmol)步骤11.3中得到的6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯于40mL二氯甲烷中的溶液、0.70mL(5.00mmol)三乙胺和0.39mL(5.00mmol)甲磺酰氯为原料，通过硅胶柱(用环己烷/乙酸乙酯混合物的90/10至70/30梯度洗脱)来纯化后，得到0.790g产物，其不经进一步纯化即用于以下步骤。
11.5.6-叠氮基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
该方法根据实施例2步骤2.1中描述的方法来进行。以0.780g(2.68mmol)步骤11.4中得到的2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯6-甲磺酸酯和0.350g(5.35mmol)叠氮化钠于8mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液为原料，得到0.63g产物，其不经进一步纯化即用于以下步骤。
11.6.6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
该方法根据实施例6(步骤6.4)中描述的方法来进行。以0.638g(2.68mmol)步骤11.5中得到的6-叠氮基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯于11mL乙醇中的溶液为原料，加入0.276g(1.34mmol)Lindlar催化剂(PdCaCO3)。通过硅胶柱(用二氯甲烷、甲醇和28％氨水的98/2/0.2混合物洗脱)来纯化后，得到0.330g纯产物，其为白色粉末。m.p.(℃)：50-53℃。LC-MS：M+H＝213。1H NMR(DMSO+D2O)δ(ppm)：3.80(s，2H)；3.70(s，2H)；3.10(m，1H)；2.30(t，2H)；1.75(t，2H)；1.40(s，9H)。
11.7.6-(3-乙氧基羰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
将0.341g(2.64mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.265g(1.32mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯加到0.226g(1.32mmol)5-羟基甲基异噁唑-3-羧酸乙酯于10mL二氯乙烷中的溶液中。在室温继续搅拌2小时，然后加入0.280g(1.32mmol)步骤11.6中得到的6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯于4mL二氯乙烷中的溶液。在室温继续搅拌4小时。向反应介质中加入水，分离水相且用二氯甲烷萃取几次且合并的有机相用氢氧化钠水溶液(1N)洗涤，然后用饱和氯化铵水溶液洗涤。所得相用硫酸钠干燥且将滤液减压浓缩。蒸发掉溶剂后，所得残余物通过硅胶色谱(用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物洗脱)来纯化。由此得到0.42g纯产物，其为无定形固体。LC-MS：M+H＝410。1HNMR(DMSO)δ(ppm)：7.70(d，1H)；6.90(s，1H)；5.20(s，2H)；4.40(m，3H)；3.85(m，2H)；3.75(s，2H)；2.40(t，2H)；2.10(t，2H)；1.40-1.20(m，12H)。
11.8.5-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基氨甲酰基氧基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯三氟乙酸盐
该方法根据实施例6步骤6.6中描述的方法来进行。以0.42g(1.03mmol)步骤11.7中得到的6-(3-乙氧基羰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯和0.86mL(10.26mmol)三氟乙酸溶液为原料，得到0.43g呈三氟乙酸盐形式的产物，其不经进一步纯化即用于以下步骤11.9。
11.9.5-[2-(6-氟喹啉-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基氨甲酰基氧基甲基]异噁唑-3-羧酸乙酯
该方法根据实施例2(步骤2.6)中描述的方法来进行。以0.43g(1.03mmol)步骤11.8中得到的5-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基氨甲酰基氧基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯三氟乙酸盐、0.187g(1.03mmol)2-氯-6-氟喹啉和0.399g(3.09mmol)N，N-二异丙基乙胺为原料，通过硅胶色谱(用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物洗脱)来纯化后，由此得到0.15g纯产物，其为米色固体。LC-MS：M+H＝455。m.p.(℃)：107-109℃。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.05(d，1H)；7.80(d，1H)；7.60(m，1H)；7.50(m，1H)；7.40(m，1H)；6.90(s，1H)；6.70(d，1H)；5.25(s，2H)；4.40(q，2H)；4.10(s，2H)；4.00(s，2H)；3.90(m，1H)；2.50(t，2H)；2.20(t，2H)；1.35(t，3H)。
11.10.2-(6-氟喹啉-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯
在密封管中将0.130g(0.28mmol)步骤11.9中制备的5-[2-(6-氟喹啉-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基氨甲酰基氧基甲基]异噁唑-3-羧酸乙酯于4.13mL(28.01mmol)8M甲胺于乙醇中的溶液中的溶液在室温搅拌5小时。将混合物蒸发至干。将所得残余物在热乙醚中结晶。滤出由此形成的沉淀物且用乙醚充分洗涤。在约60℃真空干燥后，得到0.05g纯产物，其为白色粉末。m.p.(℃)：167-169℃。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(宽单峰，1H)；8.05(d，1H)；7.80(d，1H)；7.60(m，1H)；7.50(m，1H)；7.40(m，1H)；6.80(s，1H)；6.75(d，1H)；5.25(s，2H)；4.15(s，2H)；4.05(s，2H)；3.95(m，1H)；2.80(s，3H)；2.50(t，2H)；2.20(t，2H)。
实施例12(化合物17)
{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯(异构体I)
12.1 2-甲磺酰基氧基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体1和1’)
2-甲磺酰基氧基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(根据实施例6(步骤6.2)中描述的方法来制备)的异构体1和1’通过硅胶柱色谱(用100/0至80/20环己烷/乙酸乙酯混合物洗脱)来分离。由此得到1.69g异构体1(其为白色固体)和1.62g异构体1’(其为白色固体)。异构体1：m.p.(℃)：76-78℃；LC-MS：M+H＝306；Rf＝0.35(50/50乙酸乙酯/环己烷)；1H NMR(DMSO)δ(ppm)：5.08(m，1H)；3.28(m，2H)；3.20(m，2H)；3.15(s，3H)；2.42(m，2H)；2.22(m，2H)；1.85(m，2H)；1.40(s，9H)。异构体1’：m.p.(℃)：79-82℃；LC-MS：M+H＝306；Rf＝0.29(50/50乙酸乙酯/环己烷)；1HNMR(DMSO)δ(ppm)：5.00(m，1H)；3.22(m，4H)，3.12(s，3H)，2.36(m，2H)；2.22(m，2H)，1.80(m，2H)；1.35(s，9H)。
12.2 2-叠氮基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体2’)
该方法根据实施例6(步骤6.3)中描述的方法来进行。以1.62g(5.30mmol)实施例12(步骤12.1)中描述的2-甲磺酰基氧基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体1’)和0.68g(10.61mmol)叠氮化钠为原料，得到产物，其为黄色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于以下步骤。
12.3 2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体3’)
该方法根据实施例6(步骤6.4)中描述的方法来进行。以1.33g(5.30mmol)2-叠氮基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体2’)和0.54g(2.65mmol)Lindlar催化剂(PdCaCO3)为原料，得到0.70g产物，其为油状物。LC-MS：M+H＝227。1H NMR(DMSO+D2O)δ(ppm)：3.24(m，1H)；3.15(m，4H)；2.12(m，2H)；1.74(m，2H)；1.60(m，2H)；1.36(s，9H)。
12.4 2-(3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体4’)
该方法根据实施例4(步骤4.2)中描述的方法来进行。以0.70g(3.09mmol)2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体3’)和1.04g(3.09mmol)5-(4-硝基苯氧基羰基氧基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯为原料，得到1.10g产物，其为胶状物。LC-MS：M+H＝424。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.80(bd，1H)；6.92(s，1H)；5.21(s，2H)；4.35(q，2H)；3.98(m，1H)；3.21(m，2H)；3.15(m，2H)；2.21(m，2H)；1.90(m，2H)；1.75(m，2H)；1.40(s，9H)；1.30(t，3H)。
12.5 5-(6-氮杂螺[3.4]辛-2-基氨甲酰基氧基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯三氟乙酸盐(异构体5’)
该方法根据实施例6(步骤6.6)中描述的方法来进行。以1.10g(2.60mmol)2-(3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体4’)和2.19mL(25.98mmol)三氟乙酸为原料，得到产物，其用于以下步骤。
12.6 5-[6-(5-溴吡啶-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基氨甲酰基氧基甲基]异噁唑-3-羧酸乙酯(异构体6’)
该方法根据实施例2(步骤2.6)中描述的方法来进行。以0.43g(1.03mmol)步骤12.5中得到的5-(6-氮杂螺[3.4]辛-2-基氨甲酰基氧基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯三氟乙酸盐(异构体5’)和0.45g(2.60mmol)2-氟-5-溴吡啶为原料，通过硅胶色谱(用二氯甲烷和甲醇的97/3混合物洗脱)来纯化后，得到0.68g纯产物，为油状物。
12.7 5-{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基氨甲酰基氧基甲基}异噁唑-3-羧酸乙酯(异构体7’)
该方法根据实施例2(步骤2.7)中描述的方法来进行。以0.68g(1.42mmol)5-[6-(5-溴吡啶-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基氨甲酰基氧基甲基]异噁唑-3-羧酸乙酯(异构体6’)、0.23g(1.70mmol)4-氟苯基硼酸、1.38g(4.26mmol)碳酸铯和0.11g(0.14mmol)PdCl2dppf·CH2Cl2为原料，得到0.32g白色固体。m.p.(℃)＝164-166。LC-MS：M+H＝495。1HNMR(DMSO)δ(ppm)：8.40(s，1H)；7.80(m，2H)；7.62(m，2H)；7.22(t，2H)；6.89(s，1H)；6.50(d，1H)；5.21(s，2H)；4.35(q，2H)；4.05(m，1H)；3.50(s，2H)；3.40(m，2H)；2.30(m，2H)；2.00(m，4H)；1.30(t，3H)。
12.8{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯(异构体I)
该方法根据实施例6(步骤6.9)中描述的方法来进行。在室温以0.3g(0.61mmol)5-{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基氨甲酰基氧基甲基}异噁唑-3-羧酸乙酯(异构体7’)和15mL 1M甲胺于四氢呋喃中的溶液为原料，得到0.21g产物，其为白色固体。LC-MS：M+H＝480。m.p.(℃)：203-205。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(宽单峰，1H)，8.40(s，1H)；7.81(m，2H)；7.62(m，2H)；7.25(t，2H)；6.78(s，1H)；6.50(d，1H)；5.20(s，2H)；4.08(m，1H)；3.50(s，2H)，3.40(m，2H)；2.78(s，3H)，2.30(m，2H)；1.99(m，4H)。
实施例13(化合物18)
{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯(异构体II)
13.1 2-叠氮基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体2)
该方法根据实施例6(步骤6.3)中描述的方法来进行。以2.49g(8.15mmol)实施例12(步骤12.1)中描述的2-甲磺酰基氧基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体1)和1.07g(16.31mmol)叠氮化钠为原料，得到产物，其用于以下步骤。
13.2 2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体3)
该方法根据实施例6(步骤6.4)中描述的方法来进行。以2.05g(8.15mmol)2-叠氮基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体2)和0.84g(4.08mmol)Lindlar催化剂(PdCaCO3)为原料，得到1.11g产物，其为黄色油状物。LC-MS：M+H＝227。1H NMR(DMSO+D2O)δ(ppm)：3.25(m，1H)；3.20(m，2H)；3.10(m，2H)；2.10(m，2H)；1.75(m，2H)；1.65(m，2H)；1.40(s，9H)。
13.3 2-(3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体4)
该方法根据实施例4(步骤4.2)中描述的方法来进行。以1.11g(4.90mmol)2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体3)和1.64g(4.90mmol)5-(4-硝基苯氧基羰基氧基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯为原料，得到1.65g产物，其为胶状物。LC-MS：M+H＝424。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.75(broad t，1H)；6.90(s，1H)；5.20(s，2H)；4.35(q，2H)；3.99(m，1H)；3.21(m，2H)；3.11(m，2H)；2.19(m，2H)；1.92(m，2H)；1.81(m，2H)；1.41(s，9H)；1.32(t，3H)。
13.4 5-(6-氮杂螺[3.4]辛-2-基氨甲酰基氧基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯三氟乙酸盐(异构体5)
该方法根据实施例6(步骤6.6)中描述的方法来进行。以1.65g(3.90mmol)2-(3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(异构体4)和3.28mL(38.96mmol)三氟乙酸为原料，得到产物，其用于以下步骤。
13.5 5-[6-(5-溴吡啶-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基氨甲酰基氧基甲基]异噁唑-3-羧酸乙酯(异构体6)
该方法根据实施例2(步骤2.6)中描述的方法来进行。以1.7g(3.90mmol)5-(6-氮杂螺[3.4]辛-2-基氨甲酰基氧基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯三氟乙酸盐(异构体5)和0.68g(3.90mmol)2-氟-5-溴吡啶为原料，通过硅胶色谱(用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物洗脱)来纯化后，由此得到1.00g纯产物，其为胶状物。LC-MS：M+H＝479。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.11(s，1H)；7.80(broad d，1H)；7.60(d，1H)；6.90(s，1H)；6.40(d，1H)，5.21(s，2H)；4.39(q，2H)；4.01(m，1H)；3.39(m，2H)；3.31(m，2H)；2.25(m，2H)；2.01(m，4H)；1.30(t，3H)。
13.6 5-{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基氨甲酰基氧基甲基}异噁唑-3-羧酸乙酯(异构体7)
该方法根据实施例2(步骤2.7)中描述的方法来进行。以1.00g(2.09mmol)5-[6-(5-溴吡啶-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基氨甲酰基氧基甲基]异噁唑-3-羧酸乙酯(异构体6)、0.29g(2.09mmol)4-氟苯基硼酸、2.03g(6.26mmol)碳酸铯和0.17g(0.21mmol)PdCl2dppf·CH2Cl2为原料，通过硅胶色谱(用环己烷和乙酸乙酯的90/10混合物洗脱)来纯化后，得到0.50g胶状物。LC-MS：M+H＝495。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.39(s，1H)；7.80(m，2H)；7.60(m，2H)；7.22(t，2H)；6.90(s，1H)；6.50(d，1H)；5.20(s，2H)；4.38(q，2H)；4.06(m，1H)；3.45(m，2H)；3.38(m，2H)；2.28(m，2H)；2.00(m，4H)；1.32(t，3H)。
13.7{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯(异构体II)
该方法根据实施例6(步骤6.9)中描述的方法来进行。在室温以0.50g(1.01mmol)5-{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基氨甲酰基氧基甲基}异噁唑-3-羧酸乙酯(异构体7)和25mL 1M甲胺于四氢呋喃中的溶液为原料，得到0.32g产物，其为白色固体。m.p.(℃)：194-196。LC-MS：M+H＝480。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(宽单峰，1H)，8.38(s，1H)；7.80(m，2H)；7.60(m，2H)；7.23(t，2H)；6.78(s，1H)；6.48(d，1H)；5.18(s，2H)；4.08(m，1H)；3.45(m，2H)，3.40(m，2H)；2.78(d，3H)，2.25(m，2H)；2.00(m，4H)。
实施例14(化合物19)
[7-(6-氯喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯
14.1 2-羟基亚氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
将0.58g(8.36mmol)羟胺盐酸盐和1.15g(8.36mmol)碳酸钾加到1.00g(4.18mmol)2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(US6498159)于60mL乙醇中的溶液中且将混合物在室温搅拌12小时。减压蒸发掉溶剂后，将残余物在二氯甲烷和水中吸收，分离水相且用二氯甲烷萃取两次且合并的有机相用硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂后，所得残余物通过硅胶色谱(用二氯甲烷、甲醇和28％氨水的99/1/0.1混合物洗脱)来纯化。由此得到0.831g纯产物，其为白色粉末。LC-MS：M+H＝255。m.p.(℃)：117-119。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.30(m，4H)；2.60(d，4H)；1.55(m，4H)；1.40(s，9H)。
14.2 2-氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
向0.50g(1.97mmol)上述步骤中得到的2-羟基亚氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯于32mL 7N氨水于甲醇中的溶液中的溶液中加入0.11g(1.97mmol)兰尼镍。将反应介质在室温和氢气(20psi)下置于Parr烧瓶中且保持2小时30分钟。所得混合物用布氏漏斗过滤，然后将滤液减压浓缩。将残余物在二氯甲烷和水中吸收，分离水相且用二氯甲烷萃取两次且合并的有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂后，所得残余物通过硅胶色谱(用二氯甲烷、甲醇和28％氨水的90/10/1混合物洗脱)来纯化。由此得到0.39g纯产物，其为无色油状物。LC-MS：M+H＝241。1HNMR(DMSO)δ(ppm)：3.40(m，1H)；3.30-3.10(m，4H)；2.25-2.15(m，2H)；1.70(宽单峰，2H)；1.50-1.35(m，6H)；1.30(m，9H)。
14.3 2-乙氧基羰基氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
将4.96g(45.77mmol)氯甲酸乙酯加到冷却至约0℃的10.00g(41.61mmol)上述步骤中得到的2-氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯、13.44g(104.02mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.51g(4.16mmol)N，N-二甲基氨基吡啶于300mL 1，2-二氯乙烷中的溶液中。在0℃继续搅拌1小时，然后在室搅拌12小时。向反应介质中加入水，分离水相且用二氯甲烷萃取几次，合并的有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤且用硫酸钠干燥且将滤液减压浓缩。蒸发掉溶剂后，所得残余物通过硅胶色谱(用二氯甲烷、甲醇和28％氨水的99/1/0.1混合物洗脱)来纯化。由此得到8.728g纯产物，其为棕色油状物。LC-MS：M+H＝313。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：4.80(宽单峰，1H)；4.10(m，3H)；3.30(m，4H)；2.30(m，2H)；1.60(m，6H)；1.50(s，9H)；1.25(t，3H)。
14.4(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氨基甲酸乙酯盐酸盐
该方法根据实施例2(步骤2.5)中描述的方法来进行。以8.63g(27.62mmol)上述步骤中得到的2-乙氧基羰基氨基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯和27.62mL(110.50mmol)4N盐酸于二噁烷中的溶液为原料，用烧结漏斗过滤且用乙醚洗涤后，得到5.18g产物，其为盐酸盐。LC-MS：M+H＝249。m.p.(℃)：238-240。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.80(宽单峰，1H)；7.40(d，1H)；3.90(m，3H)；2.80(m，4H)；2.10(m，2H)；1.60(m，6H)；1.25(t，3H)。
14.5[7-(6-氯喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸乙酯
将0.166g(0.78mmol)上述步骤中得到且以碱形式使用的(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氨基甲酸乙酯、0.155g(0.78mmol)2-氯-6-氯喹啉和0.113g(0.82mmol)碳酸钾于2mL DMSO中的溶液置于密封管中。然后将混合物在130℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，然后在二氯甲烷和水中吸收。分离水相且用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤且用硫酸钠干燥且将滤液减压浓缩。蒸发掉溶剂后，所得残余物通过硅胶色谱(用二氯甲烷、甲醇和28％氨水的98/2/0.2混合物洗脱)来纯化。由此得到0.151g纯产物，其为粉末。LC-MS：M+H＝374。m.p.(℃)：137-139。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.80(d，1H)；7.70(m，1H)；7.60(m，1H)；7.50(m，1H)；7.10(d，1H)；4.80(宽单峰，1H)；4.20(m，3H)；3.70(m，4H)；2.50(m，2H)；1.90-1.60(m，6H)；1.30(t，3H)。
14.6 7-(6-氯喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基胺
在室温向0.242g(0.65mmol)步骤12.5中得到的[7-(6-氯喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸乙酯于乙醇/水(1/1，3.25mL)中的溶液中加入0.726g(12.95mmol)氢氧化钾。然后将混合物在110℃加热12小时。加入0.363g(6.47mmol)氢氧化钾且将混合物搅拌3小时。将所得混合物冷却至室温，然后减压浓缩。将残余物在二氯甲烷和1N盐酸溶液中吸收。酸性水相用二氯甲烷洗涤，然后用1N氢氧化钠水溶液碱化，其用二氯甲烷萃取几次。然后合并的有机相用硫酸钠干燥且将滤液减压浓缩。由此得到0.188g所需产物，其为油状物。LC-MS：M+H＝302。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.00(d，1H)；7.80(d，1H)；7.50(m，2H)；7.30(d，1H)；3.60(m，4H)；3.30(m，2H)；2.10(m，2H)；1.50-1.30(m，6H)。
14.7[7-(6-氯喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯
该方法根据实施例1步骤1.1中描述的方法来进行。以0.181g(0.60mmol)上述步骤(步骤12.6)中描述的7-(6-氯喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基胺、0.23 1g(0.72mmol)步骤4.1中得到的碳酸3-甲基氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯、0.194g(1.50mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.037g(0.30mmol)N，N-二甲基氨基吡啶于6mL 1，2-二氯乙烷中的溶液为原料，在乙醚中结晶后，产物用烧结漏斗滤出，用乙醚洗涤且在约70℃真空干燥。由此得到0.220g纯产物，其为白色粉末。LC-MS：M+H＝484。m.p.(℃)：194-196。1HNMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(宽单峰，1H)；8.00(d，1H)；7.80(m，2H)；7.50(m，2H)；7.30(d，1H)；6.80(s，1H)；5.20(s，2H)；4.10(m，1H)；3.75-3.55(m，4H)；2.80(s，3H)；2.20(m，2H)；1.70(m，2H)；1.70-1.50(m，4H)。
实施例15(化合物31)
[7-(5-异丁基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯
15.1.[7-(5-溴吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸乙酯
将0.60g(2.41mmol)步骤14.4(实施例14)中得到的(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氨基甲酸乙酯盐酸盐、0.57g(2.41mmol)2，5-二溴吡啶和0.70g(5.07mmol)碳酸钾于2mL二甲基亚砜中的溶液置于密封管中。然后将混合物在130℃加热15小时。将反应介质冷却至室温，然后在饱和氯化钠溶液中吸收且用二氯甲烷萃取且合并的有机相用硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂后，所得残余物通过制备性薄层色谱(用二氯甲烷、甲醇和28％氨水的100/0/0至99/1/0.1混合物洗脱)来纯化。由此得到0.75g纯产物，其为粉末。m.p.(℃)：113-115℃。
15.2{7-[5-(2-甲基-丙烯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基}氨基甲酸乙酯
该方法根据实施例2(步骤2.7)中描述的方法来进行。以0.50g(1.36mmol)上述步骤中制备的[7-(5-溴吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸乙酯、0.33mL(1.63mmol)2-甲基-1-丙烯基硼酸频哪醇酯(商购)和1.33g(4.07mmol)碳酸铯于四氢呋喃和水的9/1混合物(9mL)中的混悬液和0.11g(0.14mmol)PdCl2dppf·CH2Cl2为原料，通过硅胶柱(用二氯甲烷、甲醇和28％氨水的100/0/0至99/1/0.1混合物洗脱)来纯化后，得到0.39g所需产物，其为蜡状物。
15.3[7-(5-异丁基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸乙酯
将0.05g(0.45mmol)Pd/C加到0.37g(1.08mmol)上述步骤中得到的{7-[5-(2-甲基-丙烯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基}氨基甲酸乙酯于15mL甲醇中的溶液中。将反应介质在室温和氢气(10psi)下置于Parr烧瓶中且保持2小时。所得混合物用布氏漏斗过滤，然后将滤液减压浓缩。由此得到0.37g所需产物，其为黄色蜡状物。
15.4 7-(5-异丁基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基胺
在室温向0.37g(1.08mmol)[7-(5-异丁基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸乙酯于乙醇/水(1/1，5mL)中的溶液中加入1.21g(21.65mmol)氢氧化钾。然后将混合物在110℃加热15小时。将所得混合物冷却至室温，然后减压浓缩。将反应介质在饱和氯化钠溶液和二氯甲烷中吸收，分离水相且用二氯甲烷萃取且合并的有机相用硫酸钠干燥。减压蒸发且通过硅胶柱(用二氯甲烷、甲醇和28％氨水的100/0/0至96/4/0.4混合物洗脱)来纯化后，得到0.27g所需产物，其为蜡状物。LC-MS：M+H＝274。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.00(s，1H)；7.30(d，1H)；6.60(d，1H)；3.50(m，3H)；3.40(m，2H)；2.30(m，4H)；1.80(m，1H)；1.70(m，4H)；1.50(m，4H)；0.90(d，6H)。
15.5碳酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯
将2.84g(14.07mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯分批加到冷却至约0℃的2.00g(14.07mmol)3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲醇、1.71mL(21.11mmol)吡啶和0.17g(1.41mmol)N，N-二甲基氨基吡啶于15mL二氯甲烷中的溶液中。将介质在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。滤出所形成的沉淀物，然后用异丙醚充分洗涤。在约60℃真空干燥后，得到3.12g所需产物，其为白色固体，所述固体不经进一步纯化即用于以下步骤。m.p.(℃)：143-145。1HNMR(DMSO，400MHz)δ(ppm)：8.40(d，2H)；8.25(宽单峰，1H)；7.90(宽单峰，1H)；7.65(d，2H)；7.0(s，1H)；5.50(s，2H)。
15.6[7-(5-异丁基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯
该方法根据实施例1步骤1.1中描述的方法来进行。以0.26g(0.95mmol)步骤15.4中得到的7-(5-异丁基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基胺、0.35g(1.15mmol)步骤15.5中得到的碳酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯、0.42mL(2.39mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.06g(0.48mmol)N，N-二甲基氨基吡啶于9mL 1，2-二氯乙烷中的溶液为原料，得到0.35g纯产物，其为白色粉末。m.p.(℃)：178-180℃。LC-MS：M+H＝442。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.15(m，1H)；7.90(m，1H)；7.85(m，1H)；7.75(m，1H)；7.30(m，1H)；6.75(m，2H)；5.20(s，2H)；4.00(m，1H)；3.40(m，2H)；3.35(m，2H)；2.30(m，2H)；2.20(m，2H)；1.75(m，3H)；1.55(m，4H)；0.85(d，6H)。
实施例16(化合物40)
[6-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯
16.11-苄基氧基羰基氨基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯
将5.00g(19.58mmol)6-氮杂螺[2.5]辛烷-1，6-二羧酸6-叔丁基酯(商购)溶解于11mL甲苯中，然后在0℃和氩气下加入2.99mL(21.54mmol)三乙胺和4.66mL(21.54mmol)二苯基膦酰叠氮。将混合物温热至室温且在110℃搅拌1小时30分钟。然后加入苄醇(2.23mL；21.54mmol)且将混合物在110℃搅拌15小时。冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠溶液，混合物用乙醚萃取，然后合并的有机相先后用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥。减压蒸发且通过硅胶柱(用二氯甲烷、甲醇和28％氨水的100/0/0至98/2/0.2混合物洗脱)来纯化后，得到5.50g所需产物，其为油状物。LC-MS：M+H＝361。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.40(m，5H)；5.10(s，2H)；3.45-3.20(m，4H)；2.40(m，1H)；1.40(s，9H)；1.30(m，3H)，1.20(m，1H)；1.75(m，1H)；1.45(m，1H)。
16.2(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)氨基甲酸苄酯
该方法根据实施例2(步骤2.5)中描述的方法来进行。以5.50g(15.28mmol)上述步骤中得到的1-苄基氧基羰基氨基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯和15.28mL(61.10mmol)4N盐酸于二噁烷中的溶液为原料，进行碱性萃取后，得到3.56g产物，其为浅黄色粉末。LC-MS：M+H＝261。m.p.(℃)：223-225。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.40(m，6H)；5.10(s，2H)；3.00(m，3H)；2.40(m，2H)；1.60(m，1H)；1.40(m，3H)；1.70-1.40(m，2H)。
16.3[6-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]氨基甲酸苄酯
将0.60g(2.30mmol)上述步骤中得到的(6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)氨基甲酸苄酯、0.36mL(3.00mmol)2-氯-4-三氟甲基嘧啶和0.80mL(4.61mmol)二异丙基乙基胺于17mL乙腈和3mL二甲基甲酰胺中的溶液置于圆底烧瓶中。然后将混合物在95℃加热15小时。将反应混合物冷却至室温，然后在二氯甲烷和水中吸收。分离水相且用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤且用硫酸钠干燥且将滤液减压浓缩。蒸发掉溶剂后，所得残余物通过硅胶色谱(用二氯甲烷、甲醇和28％氨水的100/0/0至99/1/0.1混合物洗脱)来纯化，由此得到0.88g产物，其为油状物。LC-MS：M+H＝407。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：8.70(d，1H)；7.50(m，1H)；7.40(m，4H)；7.20(m，1H)；7.00(d，1H)；5.10(s，2H)；3.95(m，2H)；3.70(m，2H)；2.50(m，1H)；1.50(m，2H)；1.30(m，2H)；1.75(m，1H)；1.50(m，1H)。
16.4 6-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基胺
该方法根据实施例2(步骤2.5)中描述的方法来进行。以0.86g(2.13mmol)上述步骤中得到的[6-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]氨基甲酸苄酯和3.74mL(21.33mmol)35％氢溴酸于乙酸中的溶液为原料，进行碱性萃取且在乙醚中吸收后，得到0.32g产物，其为白色粉末。m.p.(℃)：243-245℃。LC-MS：M+H＝273。1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(d，1H)；8.15(宽单峰，2H)；7.00(d，1H)；4.10(m，1H)；4.00(m，1H)；3.70(m，2H)；2.50(m，1H)；1.70(m，2H)；1.50(m，1H)；1.35(m，1H)；1.90(m，1H)；1.80(m，1H)。
16.5[6-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯
该方法根据实施例1步骤1.1中描述的方法来进行。以0.15g(0.55mmol)步骤16.4中得到的6-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基胺、0.20g(0.66mmol)步骤15.5中得到的碳酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯4-硝基苯基酯、0.24mL(1.38mmol)N，N-二异丙基乙胺和0.03g(0.28mmol)N，N-二甲基氨基吡啶于5mL 1，2-二氯乙烷中的溶液为原料，通过硅胶色谱(用二氯甲烷、甲醇和28％氨水的100/0/0至98/2/0.2混合物洗脱)来纯化后，得到0.15g纯产物，其为白色粉末。m.p.(℃)：183-185℃。LC-MS：M+H＝441。1HNMR(DMSO)δ(ppm)：8.70(d，1H)；8.15(宽单峰，1H)；7.85(宽单峰，1H)；7.70(宽单峰，1H)；7.00(d，1H)；6.80(s，1H)；5.20(s，2H)；3.90(m，2H)；3.75(m，2H)；2.50(m，1H)；1.40(m，3H)；1.30(m，1H)；1.70(m，1H)；1.50(m，1H)。
下表1给出了本发明一些化合物的化学结构和物理性质。在该表中：
-所有化合物呈游离碱形式。
-化合物10和11为异构体的混合物。化合物12呈异构体I的形式，而化合物13呈异构体II的形式。化合物17呈异构体I的形式，而化合物18呈异构体II的形式。化合物16、21和22呈异构体的形式。这些异构体为链-A-NH-相对于链-(CH2)nN-的位置异构体。
-“m.p.(℃)”列给出了产物的熔点(单位为摄氏度(℃))。
-化合物26呈盐形式。
表1
下表2给出了关于表1中化合物的1H NMR分析结果。
表2
下表3给出了关于表1中化合物的LC-MS分析结果。
LC-MS方法(M+H)：UPLC/TOF；梯度：3min；H2O/ACN/TFA：T0：98％A；T1.6至T2.1min：100％B；T2.5至T3min：98％A；洗脱剂A H2O+0.05％TFA；洗脱剂B：ACN+0.035％TFA；流速：1.0mL/min；T°＝40℃；注射体积：2μL；柱：Acquity BEH C18(50×2.1mm；1.7μm)；220nm。
表3
  编号   LCUVMS质谱  保留时间(min)   实测到的离子
  1   427  0.78   MH+
  2   454  0.74   MH+
  3   454  0.95   MH+
  4   464  0.82   MH+
  5   480  0.84   MH+
  6   468  0.78   MH+
  7   482  0.80   MH+
  8   494  0.87   MH+
  9   468  0.76   MH+
  10   466  0.80   MH+
  11   480  0.83   MH+
  12   494  0.88   MH+
  13   494  0.88   MH+
  14   454  0.71   MH+
  15   440  0.73   MH+
  16   468  0.77   MH+
  17   480  0.83   MH+
  18   480  0.83   MH+
  19   484  0.83   MH+
  20   452  0.86   MH+
  21   464  0.77   MH+
  22   454   0.83   MH+
  23   466   0.89   MH+
  24   455   1.24   MH+
  25   481   1.15   MH+
  26   526   1.11   MH+
  27   480   0.92   MH+
  28   420   0.76   MH+
  29   454   0.95   MH+
  30   480   0.92   MH+
  31   442   0.91   MH+
  32   470   0.87   MH+
  33   498   0.97   MH+
  34   468   1.16   MH+
  35   506   1.24   MH+
  36   454   0.85   MH+
  37   501   1.25   MH+
  38   440   1.06   MH+
  39   426   0.97   MH+
  40   441   1.11   MH+
  41   455   1.18   MH+
对本发明化合物进行药理学试验以证实它们对酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶(Fatty Acid Amide Hydrolase))的抑制作用。
所述抑制活性在放射酶学试验中得以证实，所述试验基于对FAAH水解anandamide[1-3H乙醇胺]的产物进行测量(Life Sciences(1995)，56，1999-2005和Journal of Biochemical and Biophysical Methods(2004)，60(2)，171-177)。因此，取出小鼠脑部(除去小脑)且贮存在-80℃。通过使用装置在反应缓冲液(10mM Tris-HCl(pH＝8)、150mM NaCl和1mM乙二胺四乙酸(EDTA))中对组织进行匀化来即时制备膜匀浆。酶反应在96孔Multiscreen滤板中以70μl最终体积进行。补充有无脂肪酸牛血清白蛋白(BSA，1mg/ml)的反应缓冲液用于酶反应和对化合物和anandamide[1-3H乙醇胺]的稀释。向各孔中先后加入含有BSA的反应缓冲液(43μl/孔)、以不同浓度稀释的试验化合物(7μl/孔，含有1％DMSO)和膜制品(10μl/孔即200μg组织/测定)。将化合物与酶在25℃预培养20分钟后，反应通过加入用冷的anandamide稀释的anandamide[1-3H乙醇胺](比活性为15-20Ci/mmol)(10μl/孔，最终浓度为10μM，0.01μCi/试验)来启动。在25℃培养20分钟后，酶反应通过加入在1.5M NaCl和0.5M HCl缓冲液中制备的5M活性炭溶液(50μl/孔)来终止。将混合物搅拌10分钟，然后含有乙醇胺[1-3H]的水相通过真空过滤来回收且通过液体闪烁来计数。
在这些条件下，本发明大多数活性化合物的IC50值(将FAAH对照酶活性抑制50％所需要的浓度)为0.001至1μM；例如化合物4、6、8、10、12、19、25、31和40的IC50值分别为0.0082、0.00025、0.00072、0.0023、0.00085、0.0018、0.0017、0.0043和0.0005μM。
因此，本发明化合物对酶FAAH具有抑制活性。
本发明化合物的体内活性在镇痛试验中来评价。
因此，将PBQ(苯基苯醌，2mg/kg，在含有5％乙醇的0.9％氯化钠溶液中)腹膜内(i.p.)给药于体重为25至30g的雄性OF1小鼠，这引起腹部抽搐，在注射后5至15分钟内平均扭动或收缩30次。在给药PBQ前60分钟或120分钟，口服(p.o.)或腹膜内(i.p.)给药试验化合物在0.5％Tween 80中的混悬液。在这些条件下，本发明大多数强效化合物在1至30mg/kg的剂量范围内使由PBQ诱导的抽搐次数减少35％至80％。
例如，在120分钟以30mg/kg的剂量口服给药的表1中的化合物5使由PBQ诱导的抽搐次数减少50％。
酶FAAH(Chemistry and Physics of Lipids，(2000)，108，107-121)催化各种脂肪酸的内源性酰胺和酯衍生物(诸如N-花生四烯酰基乙醇胺(anandamide)、N-棕榈酰基乙醇胺、N-油酰基乙醇胺、油酰胺或2-花生四烯酰基甘油)的水解。这些衍生物尤其通过与大麻素和香草素受体相互作用而发挥各种药理学活性。
本发明化合物阻断该降解途径且提高这些内源性物质的组织水平。因此，它们可用于预防和治疗涉及内源性大麻素和/或通过酶FAAH来代谢的任何其它底物的病理。例如，可提及以下疾病和病症：疼痛，特别是神经型急性或慢性疼痛：偏头痛；神经性疼痛，包括与疱疹病毒、糖尿病和化疗相关的形式；与炎性疾病相关的急性或慢性疼痛，所述炎性疾病为关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、克罗恩病或肠易激综合征；急性或慢性外周性疼痛；眩晕、呕吐或恶心，特别是化疗后的恶心；进食障碍，特别是各类厌食症和恶病质；神经和精神病理：震颤、运动障碍、张力失常、痉挛、强迫症、图雷特综合征、任何类型或起因的所有形式的抑郁症和焦虑症、情感障碍或精神病；急性或慢性神经变性疾病：帕金森病、阿尔茨海默病、老年痴呆、亨廷顿舞蹈症或与脑缺血及颅创伤和髓创伤相关的损伤；癫痫症；睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停；心血管疾病，特别是高血压、心律不齐、动脉硬化、心脏病发作或心脏缺血；肾脏缺血；癌症：良性皮肤肿瘤、乳头状瘤、脑肿瘤、前列腺肿瘤或脑肿瘤(成胶质细胞瘤、髓上皮瘤、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、胚胎源性肿瘤、星形细胞瘤、成星形细胞瘤、室管膜细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经丛肿瘤、神经上皮瘤、松果体肿瘤、成室管膜细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、恶性黑素瘤或神经鞘瘤)；免疫系统障碍，特别是自身免疫性疾病：牛皮癣、红斑狼疮、结缔组织疾病、斯耶格伦综合征、强直性脊椎关节炎、未分化的脊椎关节炎、贝切特病、溶血性自身免疫性贫血、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、淀粉样变性、移植物排斥或影响浆细胞系的疾病；变应性疾病：速发型或迟发型超敏反应、变应性鼻炎或结膜炎和接触性皮炎；寄生虫性、病毒性或细菌性感染性疾病：AIDS或脑膜炎；炎性疾病，特别是关节疾病：关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、克罗恩病或肠易激综合征；骨质疏松症；眼部病症：眼高压或青光眼；肺部病症：呼吸道疾病、支气管痉挛、咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、慢性呼吸道阻塞或肺气肿；胃肠疾病：肠易激综合征、肠炎、溃疡或腹泻；尿失禁和膀胱炎症。
呈碱形式、药用酸加成盐形式、药用水合物形式或药用溶剂化物形式的本发明化合物在制备用于治疗上述病理的药品中的用途构成本发明一个完整部分。
本发明还提供药品，其包含式(I)化合物或式(I)化合物的药用酸加成盐或式(I)化合物的药用水合物或式(I)化合物的药用溶剂化物。这些药品可用于治疗，特别是用于治疗上述病理。
根据本发明另一个方面，本发明提供药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种本发明化合物。这些药物组合物含有有效剂量的本发明化合物或所述化合物的药用酸加成盐、所述化合物的药用水合物或所述化合物的药用溶剂化物和任选的一种或多种药用赋形剂。
所述赋形剂根据药物形式和所需给药模式而选自本领域技术人员已知的常规赋形剂。
在用于口服给药、舌下给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、表面给药、局部给药、鞘内给药、鼻内给药、经皮给药、肺部给药、眼部给药或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)活性成分或其药用酸加成盐、其药用溶剂化物或其药用水合物可按单位给药形式(与常规药物赋形剂的混合物)来给药于人类和动物以预防或治疗上述障碍或疾病。
合适的单位给药形式包括口服给药形式(诸如片剂、软明胶胶囊剂或硬明胶胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、咀嚼胶状剂和口服溶液剂或混悬剂)、舌下给药形式、含服给药形式、气管内给药形式、眼内给药形式、鼻内给药形式、吸入给药形式、皮下给药形式、肌内给药形式、静脉内给药形式、直肠给药形式和阴道给药形式。就局部给药而言，本发明化合物可用在乳膏剂、软膏剂或洗剂中。
例如，呈片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包含以下组分：
基于药物形式，所述单位形式含有的剂量使每日给药的活性成份为0.01-20mg/kg体重。
在具体情况下，较高或较低的剂量可能是合适的；这样的剂量也在本发明范围内。按照常规实践，适于每位患者的剂量由医生根据给药模式及所述患者的体重和应答来确定。
根据本发明另一个方面，本发明还提供治疗上述病理的方法，所述方法包括给药有效剂量的本发明化合物、所述化合物的药用酸加成盐、所述化合物的药用溶剂化物或所述化合物的药用水合物。

Claims (9)

1.呈碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物：
其中
R2表示氢原子；
m和n彼此独立表示等于1或2的整数；
o表示等于1的整数；
p表示等于0或1的整数；
A表示共价键或C1-8-亚烷基；
R1表示基团R5，其任选取代有一个或多个基团R6和/或一个或多个基团R7；
R5表示嘧啶基、吡嗪基、吡啶基或喹啉基；
R6表示卤素原子、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷基；
R7表示苯基，其任选取代有一个或多个彼此相同或不同的基团R6；
R3表示氢原子；
R4表示选自以下的基团：噻唑基、噁唑基、噁二唑基和异噁唑基；所述基团任选取代有一个或多个选自以下的取代基：C1-6-烷基、CONR8R9、CON(R8)(C1-3-亚烷基-NR10R11)或苯基；所述苯基任选取代有一个或多个选自卤素原子的取代基；
R8和R9彼此独立表示氢原子或C1-6-烷基；
R10和R11彼此独立表示氢原子或C1-6-烷基。
2.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于所述化合物选自：
[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯；
[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
[7-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
[7-(5-溴吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
{7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；
{7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；
[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；
{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；
{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基甲基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；
{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基甲基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；
[7-(6-氟喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸4-氨甲酰基噁唑-2-基甲基酯；
[2-(6-氟喹啉-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；
[6-(6-氟喹啉-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基甲基]氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；
{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；
{6-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基}氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；
[7-(6-氯喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-(甲基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯；
{2-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
[6-(5-溴吡啶-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]氨基甲酸3-甲基氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
[6-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]氨基甲酸3-甲基氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
{2-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}氨基甲酸3-甲基氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
[7-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
{7-[6-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
[7-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-(2-二甲基氨基乙基氨甲酰基)异噁唑-5-基甲基酯及其盐酸盐；
{7-[4-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
[7-(4-氯吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
{7-[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基}氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
[7-(5-异丁基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
[7-(6-氯喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
[7-(6-氯喹啉-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基甲基]氨基甲酸3-甲基氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-甲基氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；
[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-(4-氟苯
基)[1,2,4]噁二唑-5-基甲基酯；
[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸4-氨甲酰基噁唑-2-基甲基酯；
[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基甲基酯；
[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸3-乙基[1,2,4]噁二唑-5-基甲基酯；
[7-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]氨基甲酸5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基甲基酯；
[6-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]氨基甲酸3-氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯；和
[6-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基]氨基甲酸3-甲基氨甲酰基异噁唑-5-基甲基酯。
3.用于制备权利要求1或2的式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
使通式(II)胺与通式(III)碳酸酯在碱存在下，在溶剂中，在室温至溶剂回流温度反应，或使通式(II)胺与氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯基酯在碱存在下，在溶剂中，在0℃至室温反应，
得到通式(IV)氨基甲酸酯衍生物，
然后由此得到的通式(IV)氨基甲酸酯衍生物如下转化为通式(I)化合物：在碱存在下，在溶剂中，在室温至溶剂回流温度，通式(IV)氨基甲酸酯衍生物用通式HOCHR3R4(IIIa)醇处理，在所述通式HOCHR3R4(IIIa)醇中R3和R4如权利要求1中就通式(I)所定义，
通式(II)胺如下：
其中A、R1、R2、m、n、o和p如权利要求1中就通式(I)所定义，
通式(III)碳酸酯如下：
其中Z表示氢原子或硝基且R3和R4如权利要求1中就通式(I)所定义；
通式(IV)氨基甲酸酯衍生物如下：
其中A、R1、R2、m、n、o和p如权利要求1中就通式(I)所定义且Z表示氢原子或硝基。
4.用于制备权利要求1或2的式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
使通式(Ia)化合物与通式R1-U1(V)化合物反应，在所述通式R1-U1(V)衍生物中R1如权利要求1中就通式(I)所定义且U1表示卤素原子或三氟甲磺酰基氧基，所述反应使用芳族或杂芳族亲核取代反应条件或使用Buchwald N-芳基化或N-杂芳基化反应条件来进行，
通式(Ia)化合物如下：
其中A、R2、R3、R4、m、n、o和p如权利要求1中就通式(I)所定义。
5.用于制备权利要求1或2的式(I)化合物的方法，其中R1表示基团R5，所述方法包括以下步骤：
通过以下反应对通式(Ib)化合物进行由过渡金属催化的偶联反应，
-通过Suzuki型反应；或
-通过Stille型反应；或
-通过Negishi型反应；
通式(Ib)化合物如下：
其中A、R2、R3、R4、R5、m、n、o和p如权利要求1中就通式(I)所定义且U2表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基团，U2位于需要引入基团R6或R7的位置。
6.权利要求5的方法，其中所述基团R5取代有基团R6或基团R7，基团R6的类型为C1-6-烷基且基团R7如权利要求1中就通式(I)所定义。
7.权利要求5的方法，其中所述Suzuki型反应使用烷基硼酸、环烷基硼酸、芳基硼酸或杂芳基硼酸。
8.药物组合物，其包含至少一种权利要求1或2的呈碱形式或药用酸加成盐形式的式(I)化合物及任选的一种或多种药用赋形剂。
9.权利要求1或2的呈碱形式或药用酸加成盐形式的式(I)化合物在制备药品中的用途，所述药品用于预防或治疗以下疾病：急性或慢性疼痛、眩晕、呕吐、恶心、进食障碍、急性或慢性神经变性疾病、癫痫症、睡眠障碍、心血管疾病、肾脏缺血、癌症、免疫系统障碍、变应性疾病、寄生虫性、病毒性或细菌性感染性疾病、炎性疾病、骨质疏松症、眼部病症、肺部病症、胃肠疾病或尿失禁。
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