CN102216291A - 含有烷基-杂环的氨基甲酸酯衍生物、其制备方法和治疗用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了碱形式或与酸的加成盐形式的通式(I)化合物:其中R2为氢或氟原子或羟基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或NR8R9基团;n为等于1、2或3的整数且m为等于1或2的整数;A为共价键或C1-8-亚烷基;R1为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基,所述基团任选被取代;R3为氢或氟原子、C1-6-烷基或三氟甲基;R4为选自下述的基团:呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑酮基、噁唑烷酮基、异噁唑酮基、异噁唑烷酮基、异噻唑酮基、异噻唑烷酮基、咪唑酮基、咪唑烷酮基、吡唑酮基、吡唑烷酮基、噁二唑酮基、噻二唑酮基和三唑酮基,所述基团任选被取代。本发明还提供了治疗用途。
Description
技术领域
本发明涉及含有烷基-杂环的氨基甲酸酯衍生物,它们的制备方法和治疗用途。
背景技术
仍然需要发现和开发抑制酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的产品。本发明的化合物满足了该目的。这些化合物应具有允许它们用作药物的代谢、药物代谢动力学和毒理学性质。在这些性质中,可特别提及对细胞色素P450且更特别地对同工酶CYP3A4的抑制作用。
文件WO 2004/099176描述了对酶FAAH具有抑制活性的化合物,其含有2-羟乙酰胺(glycolamide)氨基甲酸酯基团。
发明内容
本发明的化合物相应于通式(I):
其中
R2表示氢或氟原子或羟基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或NR8R9基团;
n表示等于1、2或3的整数且m表示等于1或2的整数;
A表示共价键或基团C1-8-亚烷基;
R1表示基团R5,其任选取代有一个或多个基团R6和/或一个或多个基团R7;
R5表示选自下述的基团:苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基和萘啶基;
R6表示卤素原子或氰基、-CH2CN、硝基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷硫基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基-O-、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SO2R8、SO2NR8R9或-O-(C1-3-亚烷基)-O-基团;
R7表示选自下述的基团:呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、苯基氧基、苄基氧基和嘧啶氧基;或基团R7可取代有一个或多个基团R6,所述R6彼此可为相同或不同的;
R3表示氢或氟原子、基团C1-6-烷基或三氟甲基;
R4表示选自下述的基团:呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基和四唑基;
所述基团任选取代有一个或多个选自下述的取代基:卤素原子、基团C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C1-6-卤代烷氧基、氰基、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、CON(R8)(C1-3-亚烷基-NR10R11)、SO2R8、SO2NR8R9、-O-(C1-3-亚烷基)-O-、苯基、苯基氧基、苄基氧基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或嘧啶基;所述苯基、苯基氧基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基和嘧啶基可取代有一个或多个选自下述的取代基:卤素原子和氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷硫基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基;
R8、R9、R10和R11彼此独立地表示氢原子或基团C1-6-烷基,或在NR8R9的情况下与它们所带有的原子形成选自下述的环:氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、氮杂、氧氮杂和哌嗪环,所述环任选取代有基团C1-6-烷基或苄基;
在NR8COR9的情况下形成内酰胺环;在NR8CO2R9的情况下形成噁唑烷酮、噁嗪酮或氧氮杂酮环;在NR8SO2R9的情况下形成磺内酰胺环;在NR8SO2NR8R9的情况下形成二氧化噻唑烷或二氧化噻二嗪烷环。
在通式(I)化合物中,第一亚类的化合物由下述化合物形成:其中R2表示氢或氟原子或羟基、C1-6-烷基或NR8R9基团。更具体地,R8和R9表示基团C1-6-烷基。
在通式(I)化合物中,第二亚类的化合物由下述化合物形成:其中R2表示氢原子。
在通式(I)化合物中,第三亚类的化合物由下述化合物形成:其中n表示等于2的整数且m表示等于2的整数。
在通式(I)化合物中,第四亚类的化合物由下述化合物形成:其中A表示基团C1-8-亚烷基,更具体地亚乙基、亚丙基或亚乙基基团。
在通式(I)化合物中,第五亚类的化合物由下述化合物形成:其中A表示共价键。
在通式(I)化合物中,第六亚类的化合物由下述化合物形成:其中
R1表示基团R5,其任选取代有一个或多个基团R6和/或一个或多个基团R7;
R5表示苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、酞嗪基或喹喔啉基;
R6表示硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基或-O-(C1-3-亚烷基)-O-基团或卤素原子,更具体地氯或氟原子;
R7表示苯基,其可取代有一个或多个基团R6,所述R6彼此可为相同或不同的。
在通式(I)化合物中,第七亚类的化合物由下述化合物形成:其中
R1表示基团R5,其任选取代有一个或多个基团R6和/或一个或多个基团R7;
R5表示吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、酞嗪基或喹喔啉基;
R6表示硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基或-O-(C1-3-亚烷基)-O-基团或卤素原子,更具体地氯或氟原子;
R7表示苯基,其可取代有一个或多个基团R6,所述R6彼此可为相同或不同的。
在通式(I)化合物中,第八亚类的化合物由下述化合物形成:其中
R1表示基团R5,其任选取代有一个或多个基团R6和/或一个或多个基团R7;
R5表示苯基、吡啶基、吡嗪基或喹啉基;
R6表示卤素原子,更具体地氯或氟原子;
R7表示苯基,其可取代有一个或多个基团R6,所述R6彼此可为相同或不同的。
在通式(I)化合物中,第九亚类的化合物由下述化合物形成:其中R3表示三氟甲基、C1-6-烷基,更具体地异丙基或氢原子。
在通式(I)化合物中,第十亚类的化合物由下述化合物形成:其中R3表示氢原子。
在通式(I)化合物中,第十一亚类的化合物由下述化合物形成:其中
R4表示选自下述的基团:噁唑基、异噁唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基和三唑基;
所述基团任选取代有一个或多个选自下述的取代基:基团C1-6-烷基,更具体地甲基、乙基、异丙基或叔丁基、COOR8、CON(R8)(C1-3-亚烷基-NR10R11)、CONR8R9、苯基;所述苯基可取代有一个或多个选自下述的取代基:卤素原子,更具体地氯或氟原子,基团C1-6-烷氧基,更具体地甲氧基;
R8和R9彼此独立地表示氢原子或基团C1-6-烷基,更具体地甲基或乙基,或与它们所带有的原子一起形成哌嗪环,
R10和R11彼此独立地表示氢原子或基团C1-6-烷基。
在通式(I)化合物中,第十二亚类的化合物由下述化合物形成:其中
R4表示选自下述的基团:噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基和四唑基;
所述基团任选取代有一个或多个选自下述的取代基:基团C1-6-烷基,更具体地甲基、乙基、异丙基或叔丁基、COOR8、CON(R8)(C1-3-亚烷基-NR10R11)、CONR8R9或苯基;所述苯基可取代有一个或多个选自下述的取代基:卤素原子,更具体地氯或氟原子,或基团C1-6-烷氧基,更具体地甲氧基;
R8和R9彼此独立地表示氢原子或基团C1-6-烷基,更具体地甲基或乙基,或与它们所带有的原子一起形成哌嗪环,
R10和R11彼此独立地表示氢原子或基团C1-6-烷基。
在通式(I)化合物中,第十三亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示选自下述的基团:噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基或三唑基;所述基团任选取代有一个或多个选自下述的取代基:基团C1-6-烷基,更具体地甲基、乙基、异丙基或叔丁基、CONR8R9、苯基;所述苯基可取代有一个或多个选自下述的取代基:卤素原子,更具体地氯或氟原子,和基团C1-6-烷氧基,更具体地甲氧基;
R8和R9彼此独立地表示氢原子或基团C1-6-烷基,更具体地甲基。
在通式(I)化合物中,第十四亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示3-氨基甲酰基异噁唑-5-基。
在通式(I)化合物中,第十五亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基。
在通式(I)化合物中,第十六亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示3-(4-氯苯基)[1,2,4]噁二唑-5-基。
在通式(I)化合物中,第十七亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基。
在通式(I)化合物中,第十八亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示3-乙基[1,2,4]噁二唑-5-基。
在通式(I)化合物中,第十九亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基。
在通式(I)化合物中,第二十亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示3-异丙基[1,2,4]噁二唑-5-基。
在通式(I)化合物中,第二十一亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示1-甲基-1H-吡唑-3-基。
在通式(I)化合物中,第二十二亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示[1,2,3]噻二唑-4-基。
在通式(I)化合物中,第二十三亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示5-叔丁基[1,3,4]噻二唑-2-基。
在通式(I)化合物中,第二十四亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示5-异丙基[1,2,4]噁二唑-3-基。
在通式(I)化合物中,第二十五亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示5-(4-氟苯基)[1,3,4]噁二唑-2-基。
在通式(I)化合物中,第二十六亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示5-(4-氯苯基)[1,3,4]噁二唑-2-基。
在通式(I)化合物中,第二十七亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示5-(4-甲氧基苯基)[1,3,4]噁二唑-2-基。
在通式(I)化合物中,第二十八亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示3-(4-氟苯基)[1,2,4]噁二唑-5-基。
在通式(I)化合物中,第二十九亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示3-(3-氟苯基)[1,2,4]噁二唑-5-基。
在通式(I)化合物中,第三十亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示5-(4-氯苯基)[1,2,4]噻二唑-3-基。
在通式(I)化合物中,第三十一亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基。
在通式(I)化合物中,第三十二亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示4-氨基甲酰基噁唑-2-基。
在通式(I)化合物中,第三十三亚类的化合物由下述化合物形成:其中R4表示3-二甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基。
在通式(I)化合物中,第三十四亚类的化合物由下述化合物形成:其中R1表示基团R5,其任选取代有一个或多个基团R6和/或一个或多个基团R7;
R5表示苯基、吡啶基、吡嗪基或喹啉基;R6表示卤素原子,更具体地氯或氟原子;
R7表示苯基,其可取代有一个或多个基团R6,所述R6彼此可为相同或不同的。
R2和R3表示氢原子;R4表示3-氨基甲酰基异噁唑-5-基;n表示等于2的整数且m表示等于2的整数;
A表示亚烷基。
在通式(I)化合物中,第三十五亚类的化合物由下述化合物形成:其中R1表示基团R5,其任选取代有一个或多个基团R6和/或一个或多个基团R7;
R5表示吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、酞嗪基或喹喔啉基;
R6表示硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基或-O-(C1-3-亚烷基)-O-基团或卤素原子,更具体地氯或氟原子;
R7表示苯基,其可取代有一个或多个基团R6,所述R6彼此可为相同或不同的;
R2和R3表示氢原子;
R4表示选自下述的基团:呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基和四唑基,所述基团任选取代有CONR8R9,其中R8和R9彼此独立地表示氢原子或基团C1-6-烷基;
n表示等于2的整数且m表示等于2的整数;A表示亚烷基。
在通式(I)化合物中,第三十六亚类的化合物由通式(I)化合物形成,其中R1和/或R2和/或R3和/或R4和/或n和/或m和/或A同时地如在上述基团中定义。
在通式(I)化合物中,可提及下述碱形式或酸加成盐形式的化合物(由AutoNom软件产生的IUPAC命名):
1.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
2.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲酯
3.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基甲酯
4.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-(4-氯苯基)[1,2,4]噁二唑-5-基甲酯
5.2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-乙基[1,2,4]噁二唑-5-基甲酯
6.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基甲酯
7.2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-异丙基[1,2,4]噁二唑-5-基甲酯
8.2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸1-甲基-1H-吡唑-3-基甲酯
9.2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸[1,2,3]噻二唑-4-基甲酯
10.2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸5-叔丁基[1,3,4]噻二唑-2-基甲酯
11.2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸5-异丙基[1,2,4]噁二唑-3-基甲酯
12.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸5-(4-氟苯基)[1,3,4]噁二唑-2-基甲酯
13.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸5-(4-氯苯基)[1,3,4]噁二唑-2-基甲酯
14.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸5-(4-甲氧基苯基)[1,3,4]噁二唑-2-基甲酯
15.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-(4-氟苯基)[1,2,4]噁二唑-5-基甲酯
16.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-(3-氟苯基)[1,2,4]噁二唑-5-基甲酯
17.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸5-(4-氯苯基)[1,2,4]噻二唑-3-基甲酯
18.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸[1,2,3]噻二唑-4-基甲酯
19.2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
20.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
21.2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸4-氨基甲酰基噁唑-2-基甲酯
22.2-[6’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
23.2-[1-(6-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
24.2-[6’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
25.2-[1-(6-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
26.2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
27.2-[6’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-二甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
28.2-[5’-(3-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
29.2-[1-(4’-氟联苯-4-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
30.2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-二甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
31.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-二甲基氨基甲酰基-异噁唑-5-基甲酯
32.2-{1-[6-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}乙基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
33.(2-{1-[6-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
34.(2-{1-[6-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-二甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
35.(2-{1-[5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
36.(2-{1-[5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-二甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
37.{2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
38.{2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基-异噁唑-5-基甲酯
39.(2-{1-[5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
40.{2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-二甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
41.(2-{1-[6-(4-氟苯基)哒嗪-3-基]哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
42.{2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)异噁唑-5-基甲酯
43.[2-(5’-异丙基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
44.{2-[5’-(2,2-二甲基丙基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
45.[2-(5’-间甲苯基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
46.{2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)异噁唑-5-基甲酯
47.{2-[5’-(3-三氟甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
48.{2-[5’-(3-氯苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
49.{2-[5’-(3-氟-5-甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
50.[2-(5’-苯并[1.3]二氧杂环戊烯-5-基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
51.5-[4-氟-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基甲基氨基甲酰基氧基甲基]异噁唑-3-羧酸乙酯
52.{3-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]丙基氨基甲酸1-甲基-1H-吡唑-3-基甲酯
53.5-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酰基氧基甲基}异噁唑-3-羧酸
54.[1-(6-氯喹喔啉-2-基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸5-异丙基[1,2,4]噁二唑-3-基甲酯
55.[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸5-异丙基[1,2,4]噁二唑-3-基甲酯
56.5-[1-(6-氯喹啉-2-基)-4-氟哌啶-4-基甲基氨基甲酰基氧基甲基]异噁唑-3-羧酸乙酯
57.[4-氟-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
58.[1-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸5-异丙基[1,2,4]噁二唑-3-基甲酯
59.[1-(4-氯酞嗪-1-基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸5-异丙基[1,2,4]噁二唑-3-基甲酯
60.{2-[3-二甲基氨基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]乙基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
61.{2-[4-乙基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
62.{2-[4-羟基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
63.{2-[1-(4-氯酞嗪-1-基)-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-3-基]乙基}氨基甲酸2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑并-2-基)乙酯
64.{2-[1-(6-氯喹喔啉-2-基)-4-乙基哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
65.{2-[1-(6-氯喹喔啉-2-基)-4-异丁基哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
66.{2-[4-异丁基-1-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
67.(1-异喹啉-1-基哌啶-4-基甲基)氨基甲酸5-异丙基[1,2,4]噁二唑-3-基甲酯
68.(2-{1-[5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
69.(2-{1-[5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
70.[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
71.5-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酰基氧基甲基}异噁唑-3-羧酸乙酯
72.{2-[4-甲基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
73.{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑并-2-基)乙酯
74.(±)[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮杂环庚烷-4-基]氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
75.[1-(4-氯酞嗪-1-基)哌啶-4-基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
76.[1-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基-异噁唑-5-基甲酯
77.[1-(6-氯喹喔啉-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
78.{2-[1-(6-氯喹喔啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
79.(±)[1-(4-氯酞嗪-1-基)吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基-异噁唑-5-基甲酯
80.{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸1-(呋喃-3-基)-3-甲基丁酯
81.{2-[6’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基}氨基甲酸1-(呋喃-3-基)-3-甲基丁酯
82.{2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]乙基}氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
83.{2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]乙基}氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
84.(-)[1-(4-氯-嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基-异噁唑-5-基甲酯
85.(+)[1-(4-氯-嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯。
通式(I)化合物可以包括一个或多个不对称碳。它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。通式(I)化合物也可以顺式(Z)或反式(E)立体异构体的形式存在。这些立体异构体、对映异构体和非对映异构体和它们的混合物(包括外消旋混合物)形成了本发明的一部分。
式(I)化合物可以以碱形式或酸加成盐的形式存在。这种加成盐形成了本发明的一部分。
这些盐有利地用药用酸制备,但使用其它酸的盐,例如用于提纯或分离式(I)化合物的盐,也形成了本发明的一部分。
在本发明的上下文中,应用下述定义:
-Ct-z,其中t和z可以具有1至8的值,碳链可含有t至z个碳原子,例如,C1-3是可以含有1至3个碳原子的碳链;
-烷基是指线性或支链的饱和的脂族基团;例如,C1-6-烷基表示1至6个碳原子的线性或支链碳链,更具体地甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基;
-亚烷基是指线性或支链的饱和的二价烷基,例如C1-3-亚烷基表示1至3个碳原子的线性或支链的二价碳链,更具体地亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基或亚丙基;
-环烷基是指环状烷基,例如C3-7-环烷基表示3至7个碳原子的环状碳基团,更具体地环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基;
-烷氧基是指含有线性或支链的饱和的脂族链的-O-烷基;
-烷硫基是指含有线性或支链的饱和的脂族链的-S-烷基;
-卤代烷基是指这样的烷基,其中一个或多个氢原子被卤素原子取代;
-卤代烷氧基是指这样的烷氧基,其中一个或多个氢原子被卤素原子取代;
-卤代烷硫基是指这样的烷硫基,其中一个或多个氢原子被卤素原子取代;
-卤素原子是指氟、氯、溴或碘。
本发明的化合物可以按照以下方案示例说明的各种方法来制备。
因此,第一中方法(方案1)包括:使通式(II)的胺(其中A、R1、R2、m和n如在如上定义的通式(I)中定义)与通式(III)的碳酸酯(其中Z表示氢原子或硝基,且R3和R4如在如上定义的通式(I)中定义)在碱(诸如三乙胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙基胺)的存在下在溶剂(诸如甲苯或1,2-二氯乙烷)中在室温和溶剂的回流温度之间的温度进行反应。
方案1
得到通式(I)化合物的一种变化形式(方案1)包括:使如上定义的通式(II)的胺与氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯酯在碱(诸如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下在溶剂(诸如二氯甲烷或四氢呋喃)中在0℃和室温之间的温度进行反应得到通式(IV)的氨基甲酸酯衍生物,其中A、R1、R2、m和n如在如上定义的通式(I)中定义,且Z表示氢原子或硝基。然后将由此得到的通式(IV)的氨基甲酸酯衍生物经如上定义的通式HOCHR3R4(IIIa)的醇的作用在碱(诸如三乙胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙基胺)的存在下在溶剂(诸如甲苯或二氯乙烷)中在室温和溶剂的回流温度之间的温度转化为通式(I)化合物。
第二种方法(方案2)产生通式(I)化合物,其中R1表示基团R5,其特别取代有C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基类型的基团R6,或取代有如在如上定义的通式(I)中定义的基团R7。
方案2
因此,第一步骤包括:使通式(IIa)的胺(其中A、R2、m和n如在如上定义的通式(I)中定义,且PG表示保护基团诸如Boc(叔丁基氧基羰基)、CBz(苄基氧基羰基)、苄基或二苯甲基)与通式(V)的衍生物(其中R5如上定义,U1表示卤素原子或O-三氟甲磺酸酯基团且U2表示氯、溴或碘原子或O-三氟甲磺酸酯基团)通过芳族或杂芳族亲核取代或Buchwald N-芳基化或N-杂芳基化反应例如使用钯或铜催化剂进行反应得到通式(IVa)的中间体,其中A、R2、R5、m、n、U2和PG如上定义。在第一阶段在脱保护反应中例如在三氟乙酸或氯化氢(5N)在异丙醇或二噁烷中的溶液的存在下使用由此得到的化合物(IVa),接着与如上定义的通式(III)的碳酸酯在如上方案1中所述的条件下进行缩合反应得到通式(IVb)的氨基甲酸酯衍生物,其中A、R2、R5、m、N、U2和Z如上定义。然后将由此得到的通式(IVb)的化合物经如上定义的通式HOCHR3R4(IIIa)的醇的作用在碱(诸如三乙胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶或N,N-二异丙基乙基胺)的存在下在溶剂(诸如甲苯或二氯乙烷)中在室温和溶剂的回流温度之间的温度转化为通式(Ia)的氨基甲酸酯衍生物。最终步骤包括对通式(Ia)的中间体(其中A、R2、R3、R4、R5、m、n和U2如上定义,U2在期望引入至基团R6或R7的位置上)用过渡金属(诸如钯(0))催化进行如下偶联反应:
-经Suzuki类型的反应,例如使用烷基、环烷基、芳基或杂芳基硼酸,
-或根据Stille类型的反应,例如使用芳基或杂芳基三烷基亚锡衍生物,
-或经Negishi类型的反应,例如使用烷基、环烷基、芳基或杂芳基卤化物锌酸盐衍生物。
方案3
第三种方法(方案3)包括在第一阶段使通式(IIb)的胺(其中A、R2、m和n如在如上定义的通式(I)中定义,且PG如上定义)与如上定义的通式(III)的碳酸酯在如上对于通式(II)的胺与通式(III)的碳酸酯的反应所述的条件下进行反应,接着例如在氯化氢(5N)在异丙醇或二噁烷中的溶液的存在下进行脱保护反应得到通式(Ia)的中间体,其中A、R2、R3、R4、m和n如在通式(I)中定义。
得到通式(Ib)的中间体的一种变化形式(方案3,途径A变化形式)包括使如上所述的通式(IIa)的胺与氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯酯在如上式(II)的化合物与式(IV)的化合物的反应(方案1,变化形式)所述的条件下进行反应得到通式(IVc)的氨基甲酸酯衍生物,其中A、R2、m和n如在如上定义的通式(I)中定义,且PG和Z如上定义。然后将由此得到的通式(IVc)的氨基甲酸酯衍生物经通式HOCHR3R4(IIIa)的醇的作用在如上式(IV)的化合物与式(IIIa)的化合物的反应(方案1,变化形式)所述的条件下转化为通式(Ia)的化合物。
然后通过使通式(Ib)的化合物与通式(Va)的衍生物(其中R1和U1如在通式(I)中定义)使用芳族或杂芳族亲核取代反应条件例如使用碱(诸如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或N,N-二甲基氨基吡啶)在溶剂(诸如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二噁烷或四氢呋喃)中在0℃和溶剂的回流温度之间的温度进行反应得到通式(I)化合物。该转化也可使用BuchwaldN-芳基化或N-杂芳基化反应条件例如使用钯或铜催化剂进行。
根据方案3途径,通式(I)化合物(其中R1表示基团R5,其特别取代有C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基类型的基团R6,或取代有如在如上定义的通式(I)中定义的基团R7)也可根据对通式(Ia)的化合物(其中A、R2、R3、R4、R5、m、n、o和p如在通式(I)中定义且U2表示氯、溴或碘原子或三氟甲磺酸酯基团,U2在期望引入至基团R6或R7的位置上(方案3,途径B))根据将式(Ia)的化合物转化为式(I)化合物所使用的反应条件(参见方案2)进行用过渡金属(例如钯(0))催化的偶联反应来制备。
通过使如上定义的通式(Ib)的胺与通式(Vb)的衍生物(其中R5、U1和U2如上定义)在如上方案2中式(IIa)的化合物与式(V)的化合物反应得到式(IVa)的化合物所述的条件下进行反应首先得到如上定义的通式(Ia)的中间体。
得到通式(Ia)的中间体的一种变化形式(方案3,途径B变化形式)包括在第一阶段使通式(IIb)的胺(其中A、R5、R2、m和n如在如上定义的通式(I)中定义,且U2如上定义)与如上定义的通式(III)的碳酸酯在如上通式(II)的胺与通式(III)的碳酸酯的反应所述的条件下进行反应得到通式(Ia)的中间体,其中A、R5、R2、R3、R4、m和n如在通式(I)中定义且U2如上定义。
本发明的另一个主题涉及下述式(Ib)的中间体:
·吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯盐酸盐
m.p.(℃):187-189,LC-MS:M+H=283
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(bs,1H);8.00(m,2H);6.80(m,1H);5.25(s,2H);3.60(m,1H);3.45(m,1H);3.30(m,1H);3.10(m,1H);2.90(m,2H);2.80(s,3H);2.50(m,1H);2.05(m,1H);1.70(m,1H)
·[2-(4-甲基哌啶-4-基)乙基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
m.p.(℃):188-190,LC-MS:M+H=361
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(宽单峰,1H);8.50(宽单峰,1H);7.45(宽单峰,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.00(m,6H);2.75(d,3H);1.60-1.40(m,6H);0.95(m,3H)
·[2-(4-异丁基哌啶-4-基)乙基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
LC-MS:M+H=367
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(宽单峰,1H);8.50(宽单峰,1H);7.40(m,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.00(m,6H);2.75(d,3H);1.70(m,1H);1.50(m,6H);1.30(m,2H);0.90(d,6H)
·[2-(4-乙基哌啶-4-基)乙基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯盐酸盐
m.p.(℃):222-224,LC-MS:M+H=339
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(宽单峰,2H);7.40(t,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);2.95(m,6H);2.75(d,3H);1.55(q,2H);1.45(t,2H);1.35(m,4H);0.80(t,3H)
·哌啶-4-基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
LC-MS:M+H=283
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.80(bs,1H);8.70(m,1H);7.75(m,1H);6.80(s,1H);5.25(s,1H);3.65(m,1H);3.25(m,2H);3.00(m,2H);2.80(d,3H);1.95(m,2H);1.70(m,2H).
·哌啶-4-基甲基氨基甲酸5-异丙基[1,2,4]噁二唑-3-基甲酯
LC-MS:M+H=282
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.25(bt,1H);4.90(s,2H);2.80(m,2H);2.70(m,2H);2.30(m,2H);1.40(m,2H);1.30(m,1H);1.10(d,6H);0.85(m,2H).
·[2-(3-二甲基氨基氮杂环丁烷-3-基)乙基]氨基甲酸2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑并-2-基)乙酯盐酸盐
1H NMR(DMSO)δ(ppm):12.50(宽单峰,1H);10.00(宽单峰,1H);9.20(宽单峰,1H);8.30(t,1H);7.60(s,1H);7.30(s,1H);6.80(m,1H);4.50(m,2H);4.10(m,2H);3.90(s,3H);3.40(m,2H);2.70(s,6H);2.15(m,2H)
·[2-(3-二甲基氨基氮杂环丁烷-3-基)乙基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯盐酸盐
m.p.(℃):210-212℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm):12.50(宽单峰,1H);9.80(宽单峰,1H);9.20(宽单峰,1H);8.80(宽单峰,1H);7.80(宽单峰,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.50(m,2H);4.10(m,2H);3.40(m,2H);2.80(s,3H);2.55(s,6H);2.10(t,2H)
·5-(4-氟哌啶-4-基甲基氨基甲酰基氧基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯三氟乙酸盐
·(3-哌啶-4-基丙基)氨基甲酸1-甲基-1H-吡唑-3-基甲酯
LC-MS:M+H=281
1H NMR(DMSO)δ(ppm):9.10(bs,1H);8.85(bs,1H);7.65(s,1H);7.15(bs,1H);6.20(s,1H);4.90(s,2H);3.80(s,3H);3.20(m,2H);3.00(m,2H);2.80(m,2H);1.80(m,2H);1.50-1.20(m,6H).
·氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯。
本发明的另一个主题涉及下述式(II)的中间体:
[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲胺
·4-(2-氨基乙基)-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-醇
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.40(d,1H);6.60(d,1H);4.50(m,2H);3.50-3.20(m,2H);3.20(m,2H);2.90-2.60(宽单峰,2H);1.70(m,2H);1.50-1.30(m,4H).
·2-[5’-(3-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基胺
·2-[1-(4’-氟联苯-4-基)哌啶-4-基]乙基胺
LC-MS:M+H=299
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.60(m,2H);7.50(d,2H);7.25(m,2H);7.00(d,2H);3.75(m,2H);2.85(m,2H);2.75(m,2H);1.70(m,2H);1.50(m,1H);1.35(m,2H);1.25(m,2H)
·2-(5’-异丙基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)乙基胺
LC-MS:M+H=262
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.00(m,1H);7.30(m,1H);6.65(d,1H);4.25(m,2H);2.80(m,4H);2.35(d,2H);1.80(m,3H);1.60(m,1H);1.45(m,2H);1.30(m,4H);0.90(d,6H)
·2-{1-[6-(4-氟苯基)哒嗪-3-基]哌啶-4-基}乙基胺
·2-[5’-(2,2-二甲基丙基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基胺
·2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]乙基胺
·2-{1-[6-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}乙基胺
·2-{1-[5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}乙基胺
·2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]乙基胺
LC-MS:M+H=247
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.50(d,1H);6.80(d,1H);4.30(m,2H);3.90(m,2H);2.85(m,1H);2.75(m,2H);1.85(m,2H);1.30(bs,2H)。
本发明的另一个主题涉及下述式(IIa)的中间体:
·4-(2-氨基乙基)-4-乙基哌啶-1-羧叔丁酸酯
·4-(2-氨基乙基)-4-异丁基哌啶-1-羧酸叔丁酯
·3-(2-氨基乙基)-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
本发明的另一个主题涉及下述式(IV)的中间体:
·{2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基}氨基甲酸4-硝基苯酯
·{2-[5’-(3-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基}氨基甲酸4-硝基苯酯
·[2-(5’-溴-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)乙基]氨基甲酸4-硝基苯酯
·{2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸4-硝基苯酯
·(2-{1-[6-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸4-硝基苯酯
·(2-{1-[5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸4-硝基苯酯
·[2-(5’-溴-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸4-硝基苯酯。
通式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)和(V)的其它化合物以及其它试剂为可商购得到的或在文献中有述的,或可根据本申请所述的方法或本领域技术人员已知的方法来制备。
特别地,通式(III)的碳酸酯可根据文献中所述的任意方法制备,例如通过使通式HOCHR3R4(IIIa)的醇(其中R3和R4如在如上定义的通式(I)中定义)与氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯酯在碱(诸如三乙胺、N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺)的存在下在溶剂(诸如二氯甲烷或四氢呋喃中)在0℃和室温之间的温度进行反应。
下述实施例示例说明了本发明多种化合物的制备方法。这些实施例不作限制,且仅作为示例说明本发明。微量分析和IR、NMR和/或LC-MS(液相色谱与质谱联合)光谱证实了得到的化合物的结构和纯度。
方法A:UPLC/TOF-梯度3分钟-H2O/ACN/TFA T0:98%A-T1.6至T2.1分钟:100%B-T2.5至T3分钟:98%A途径A:H2O+0.05%TFA;途径B:ACN+0.035%TFA流速:1.0mL/min-T°=40℃-注射2μL Acquity BEHC18(50×2.1mm;1.7μm)柱;220nm。
方法B:HPLC/ZQ-梯度10分钟-CH3COONH45mM/ACN T0:100%A-T5.5至T7分钟:100%B-T7.1至T10分钟:100%A途径A:CH3COONH4+3%ACN;途径B:ACN流速:0.8mL/min-T°=40℃-注射5μL KromasilC18(50×2.1mm;3.5μm)柱;220nm。
m.p.(℃)表示以摄氏度计的熔点。
在实施例标题中在括号内所给的数字相应于下述表中第一栏中的数字。
IUPAC(国际理论与应用化学联合会)命名用于对下述实施例中的化合物进行命名。
具体实施方式
实施例1(化合物9)
2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸[1,2,3]噻二唑-4-基甲酯
1.1.2-(5’-溴-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)乙醇
将11.00g(46.43mmol)的2,5-二溴吡啶、6.00g(46.43mmol)的哌啶-4-基乙醇和6.74g(48.76mmol)的碳酸钾在8mL DMSO中的溶液置于高压灭菌器中。然后将混合物在160℃加热20小时。
将反应混合物冷却至室温,然后在乙酸乙酯和水中吸收。将水相分离出并用乙酸乙酯萃取两次,并将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤并经硫酸钠干燥,并将滤液减压浓缩。
由此得到11.00g产物,其为油状物的形式,其无需进一步纯化即可在下一步中使用。
1.2.2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙醇
在惰性气氛下,将在步骤1.1中制备的3.60g(12.62mmol)的2-(5’-溴-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)乙醇、3.53g(25.25mmol)的4-氟苯基硼酸、5.23g(37.87mmol)的碳酸钾和4.88g(15.15mmol)的四丁基溴化铵以混悬液的形式引入至20mL水中。然后加入0.142g(0.63mmol)的Pd(OAc)2。将反应混合物回流24小时。
将混合物冷却至室温,将盐经在硅藻土上滤过分离出,然后将滤液在乙酸乙酯中吸收,将水相分离出并用乙酸乙酯萃取两次,且将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后,将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯和环己烷的50/50混合物洗脱),由此得到1.6g产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃)=118-120℃
1.3.2-{2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基}异吲哚-1,3-二酮
在惰性气氛下向冷却至约-2℃的在步骤1.2中制备的2.00g(6.66mmol)的2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙醇、2.096g(7.99mmol)的三苯基膦和1.077g(7.32mmol)的邻苯二甲酰亚胺在40mL四氢呋喃中的溶液中逐滴加入1.61g(7.99mmol)的偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)在4mL四氢呋喃中的溶液,同时保持反应介质的温度在-2℃和0℃之间。在0℃继续搅拌1小时,然后在室温搅拌12小时。
将混合物减压浓缩,并将残留物在二氯甲烷和水中吸收。将水相分离出,然后用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并先后用盐酸水溶液(1N)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并将滤液减压浓缩。将由此得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯和环己烷的20/80混合物洗脱),由此得到2.1g所需产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃)=180-182℃
1.4.2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基胺
向在步骤1.3中制备的1.3g(3.03mmol)的2-{2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基}异吲哚-1,3-二酮在30mL乙醇中的溶液中在室温缓慢加入0.485g(15.13mmol)的一水合肼。然后将反应混合物回流3小时。
将混合物冷却至室温,将不溶物质经滤过分离出并将滤液减压浓缩。将残留物在20mL乙醚中吸收并在室温搅拌1小时。将不溶物质再次分离出并将滤液减压浓缩。
由此得到0.70g所需产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃)=88-94℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.3(d,1H);7.55(dd,1H);7.35(m,2H);7.05(d,1H);7.1(d,1H);6.65(d,1H);4.25(宽二重峰,2H);3.0-2.8(m,4H);1.8(m,2H);1.6-1.1(m,5H).
1.5.2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸4-硝基苯酯
向冷却至约0℃的在步骤1.4中制备的5g(16.7mmol)的2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基胺、4.32g(33.40mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和0.10g(0.84mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶在50mL二氯甲烷中的溶液中逐滴加入3.7g(18.37mmol)的氯甲酸4-硝基苯酯。在0℃继续搅拌1小时然后在室温搅拌2小时。
将水加入至反应介质中,将水相分离出并用二氯甲烷萃取几次,并将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且经硫酸钠干燥,并将滤液减压浓缩。
由此得到4.6g产物,其为无定形米色固体的形式,其无需进一步纯化即可在下一步中使用。
LC-MS:M+H=465
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.40(s,1H);8.30(d,2H);8.10(bt,1H);7.80(m,1H);7.70(m,2H);7.45(d,2H);7.25(m,2H);6.90(d,1H);4.35(m,2H);3.20(m,2H);2.80(m,2H);1.80(m,2H);1.65(m,1H);1.50(m,2H);1.20(m,2H).
1.6.2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸[1,2,3]噻二唑-4-基甲酯
将在步骤1.5中制备的0.50g(0.50mmol)的2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸4-硝基苯酯、0.128g(0.99mmol)的N,N-二异丙基乙基胺、0.030g(0.25mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶和0.079g(0.5mmol)的[1,2,3]噻二唑-4-基甲醇(Acta Pharmaceutica Suecica(1973),10(4),285-96)在5mL 1,2-二氯乙烷中的溶液中在反应管中在80℃加热12小时。
将混合物冷却至室温。将残留物在二氯甲烷和1N氢氧化钠水溶液中吸收,将水相分离出并用二氯甲烷萃取两次,将合并的有机相先后用1N氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤,并经硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后,将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的99/1/0.1混合物洗脱),由此得到0.23g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):139-141℃;LC-MS:M+H=442
1H NMR(DMSO)δ(ppm):9.15(s,1H);8.4(s,1H);7.8(d,1H);7.7(dd,2H);7.40(宽三重峰,1H);7.25(t,2H);6.90(d,1H);5.5(s,2H);4.35(宽二重峰,2H);3.1(m,2H);2.85(宽三重峰,2H);1.75(宽二重峰,2H);1.55(m,1H);1.4(m,2H);1.15(m,2H).
实施例2(化合物5)
2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-乙基[1,2,4]噁二唑-5-基甲酯
该方法根据在实施例1(步骤1.6.)中所述的操作进行。起始于在实施例1(步骤1.5.)中所述的0.23g(0.5mmol)的2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸4-硝基苯酯、0.128g(0.99mmol)的N,N-二异丙基乙基胺、0.030g(0.25mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶和0.067g(0.50mmol)的3-乙基[1,2,4]噁二唑-5-基甲醇,且经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的99/1/0.1混合物洗脱)之后,得到0.138g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):110-112℃,LC-MS:M+H=454
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.40(s,1H);7.8(d,1H);7.7(dd,2H);7.65(宽三重峰,1H);7.30(t,2H);6.90(d,1H);5.30(s,2H);4.35(宽二重峰,2H);3.1(m,2H);2.85(宽三重峰,2H);2.75(q,2H);1.75(宽二重峰,2H);1.60(m,1H);1.45(m,2H);1.25(t,3H);1.15(m,2H).
实施例3(化合物26)
2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
该方法根据在实施例1(步骤1.6.)中所述的操作进行。起始于在实施例1(步骤1.5.)中所述的0.20g(0.43mmol)的2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸4-硝基苯酯、0.122g(0.95mmol)的N,N-二异丙基乙基胺、0.026g(0.22mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶和0.074g(0.47mmol)的3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲醇,且经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的98/2/0.2混合物洗脱)之后,得到0.170g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):191-193℃,LC-MS:M+H=482
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.7(宽单峰,1H);8.40(s,1H);7.85(d,1H);7.65(dd,2H);7.45(宽三重峰,1H);7.30(t,2H);6.90(d,1H);6.8(s,1H);5.20(s,2H);4.35(宽二重峰,2H);3.10(m,2H);2.80(m,5H);1.75(宽二重峰,2H);1.60(m,1H);1.40(m,2H);1.15(m,2H).
实施例4(化合物19)
2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
将在步骤1.5中制备的0.25g(0.54mmol)的2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸4-硝基苯酯、0.139g(1.08mmol)的N,N-二异丙基乙基胺、0.033g(0.27mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶和0.084g(0.59mmol)的3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲醇在5mL 1,2-二氯乙烷中的溶液在密封管中在90℃加热12小时。
将混合物冷却至室温。将在反应介质中形成的沉淀物经烧结漏斗滤过,然后用乙醚和水充分淋洗。然后将固体在约80℃真空干燥过夜。
由此得到0.202g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):202-204℃,LC-MS:M+H=468
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.45(s,1H);8.15(宽单峰,1H);7.85(m,2H);7.70(dd,2H);7.45(宽三重峰,1H);7.30(t,2H);6.90(d,1H);6.8(s,1H);5.20(s,2H);4.40(宽二重峰,2H);3.10(m,2H);2.85(宽三重峰,2H);1.80(宽二重峰,2H);1.60(m,1H);1.40(m,2H);1.15(m,2H).
实施例5(化合物21)
2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸4-氨基甲酰基噁唑-2-基甲酯
5.1.2-乙酰氧基甲基噁唑-4-羧酸甲酯
向1.2g(4.20mmol)的2-溴甲基噁唑-4-羧酸甲酯(US 2005/215577)在42mL乙腈中的溶液中在室温加入0.453g(4.62mmol)的乙酸钾,然后在室温继续搅拌12小时。
在减压浓缩后,将残留物在二氯甲烷和水中吸收。将水相分离出,然后用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并将滤液减压浓缩。
由此得到1.1g所需产物,其为油状物的形式,其无需进一步纯化即可在下一步中使用。
5.2.4-氨基甲酰基噁唑-2-基甲醇
将20mL(352mmol)的28%氨水加入至含有在步骤5.1中制备的0.60g(3.01mmol)的2-乙酰氧基甲基噁唑-4-羧酸甲酯的圆底烧瓶中,然后将反应介质在室温搅拌24小时。
在减压浓缩后,将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的90/10/0.1混合物洗脱),由此0.230g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):148-150℃
5.3.2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸4-氨基甲酰基噁唑-2-基甲酯
该方法根据在实施例4中所述的操作进行。起始于在施例1(步骤1.5.)中所述的0.25g(0.54mmol)的2-[5’-(4-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸4-硝基苯酯、0.139g(1.08mmol)的N,N-二异丙基乙基胺、0.033g(0.27mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶和在步骤5.2中制备的0.084g(0.59mmol)的4-氨基甲酰基噁唑-2-基甲醇,得到162g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):206-208℃,LC-MS:M+H=468
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.60(s,1H);8.40(s,1H);7.80(dd,1H);7.65(m,3H);7.45(m,2H);7.25(t,2H);6.85(d,1H);5.10(s,2H);4.30(宽二重峰,2H);3.10(m,2H);2.75(宽三重峰,2H);1.75(宽二重峰,2H);1.55(m,1H);1.35(m,2H);1.10(m,2H).
实施例6(化合物1)
2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
6.1.甲磺酸2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙酯
在惰性气氛下向4.00g(13.76mmol)的2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]-乙醇(WO 2004/099176)、3.55g(27.51mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和0.84g(6.88mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶在30mL二氯甲烷中的溶液中逐滴加入2.36g(20.63mmol)的氯甲烷在3mL二氯甲烷中的溶液。在0℃继续搅拌2小时然后在室温搅拌1小时。
将水加入至反应介质中,将水相分离出并用二氯甲烷萃取几次,并将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且经硫酸钠干燥,并将滤液减压浓缩。
由此得到5.1g产物,其为油状物的形式,其无需进一步纯化即可在下一步中使用。
6.2.2-[4-(2-叠氮基乙基)哌啶-1-基]-6-氯喹啉
将在步骤6.1中制备的5g(13.55mmol)的甲磺酸2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙酯和1.76g(27.11mmol)的叠氮化钠在30mLN,N-二甲基甲酰胺中的溶液在惰性气氛下回流4小时。
将混合物冷却至室温然后减压浓缩。将残留物在二氯甲烷和水中吸收,将水相分离出并用二氯甲烷萃取两次,并将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且经硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后,得到3.8g产物,其为油状物的形式,其无需进一步纯化即可在下一步中使用。
6.3.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基胺
向在步骤6.2中得到的3.50g(11.08mmol)的2-[4-(2-叠氮基乙基)哌啶-1-基]-6-氯喹啉在100mL THF/水(1/1)中的溶液中在室温逐滴加入4.36g(16.62mmol)的三苯基膦。在室温继续搅拌10小时。
将混合物减压浓缩。加入乙酸乙酯,将水相分离出并用乙酸乙酯萃取三次,将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤并经硫酸钠干燥,并将滤液减压浓缩。经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的90/10/1混合物洗脱)后,得到1.77g纯产物,其为油状物的形式,其在室温结晶。
m.p.(℃):68-70℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.70(d,1H);7.50(m,2H);7.35(m,1H);6.95(d,1H);4.45(宽二重峰,2H);2.90(宽的三组二重峰,2H);2.70(t,2H);1.70(m,2H);1.60-1.10(m,5H).
6.4.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸4-硝基苯酯
该方法根据在实施例1(步骤1.5.)中所述的方法进行。起始于在步骤6.3中制备的5.00g(17.25mmol)的2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基胺、3.825g(18.98mmol)的氯甲酸4-硝基苯酯、4.46g(34.51mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和0.105g(0.86mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶,且在由二异丙基乙醚和己烷的混合物研磨之后,由此得到7.8g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):80-84℃
6.5.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
该方法根据在实施例4中所述的操作进行。起始于在步骤6.4中得到的0.50g(1.10mmol)的2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸4-硝基苯酯、0.284g(2.2mmol)的N,N-二异丙基乙基胺、0.067g(0.55mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶和0.156g(1.1mmol)的3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲醇,得到0.250g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):220-222℃;LC-MS:M+H=468
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.15(宽单峰,1H);8.0(d,1H);7.85(宽单峰,1H);7.75(d,1H);7.50(q,2H);7.45(宽三重峰,1H);7.30(d,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.50(宽二重峰,2H);3.10(m,2H);2.90(宽三重峰,2H);1.80(宽二重峰,2H);1.60(m,1H);1.40(m,2H);1.15(m,2H).
实施例7(化合物20)
2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
7.1.5-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基乙基氨基甲酰基氧基甲基}异噁唑-3-羧酸乙酯
该方法根据在实施例1(步骤1.7.)中所述的操作进行。起始于在实施例6(步骤6.4.)中所述的0.5g(1.1mmol)的2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸4-硝基苯酯、0.311g(2.2mmol)的N,N-二异丙基乙基胺、0.067g(0.55mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶和0.188g(1.1mmol)的5-羟基甲基异噁唑-3-羧酸乙酯,且经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物洗脱)之后,得到0.4g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):113-115℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.70(d,1H);7.50(m,1H);7.45(m,1H);7.35(m,1H);6.90(d,1H);6.65(s,1H);5.20(s,2H);4.70(m,2H);4.50-4.30(m,5H);3.20(m,2H);2.90(宽三重峰,2H);1.80(宽二重峰,2H);1.60-1.20(m,6H).
7.2.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
向在步骤7.1中制备的0.17g(0.35mmol)的5-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基乙基氨基甲酰基氧基甲基}异噁唑-3-羧酸乙酯在5mL甲醇和二氯甲烷的5/1混合物中的溶液中在室温加入1mL(6.98mmol)的甲胺(7M)在四氢呋喃中的溶液。在约50℃继续搅拌2小时。
将混合物冷却至室温,然后在冰浴中冷却。将由此形成的沉淀物滤出,然后用乙醚充分淋洗。在真空在约70℃干燥后,得到0.12g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):200-202℃,LC-MS:M+H=472
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(宽单峰,1H);8.0(d,1H);7.80(s,1H);7.55(q,2H);7.45(宽三重峰,1H);7.30(d,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.50(宽二重峰,2H);3.10(m,2H);2.90(宽三重峰,2H);2.80(d,3H);1.80(宽二重峰,2H);1.60(m,1H);1.40(m,2H);1.15(m,2H).
实施例8(化合物23)
2-[1-(6-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
8.1.2-[1-(6-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸叔丁酯
将2.18g(9.64mmol)的2-溴-6-氟喹啉、2.00g(8.76mmol)的2-哌啶-4-基乙基氨基甲酸叔丁酯、2.08g(26.28mmol)的吡啶和15mL乙腈引入至密封管中。然后将混合物在80℃加热12小时。
将混合物冷却至室温,然后在冰浴中冷却。将由此形成的沉淀物滤出,然后用乙醚充分淋洗。在真空在约50℃干燥后,得到2.00g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):127-129℃
8.2.2-[1-(6-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基胺盐酸盐
向在冰/水浴中冷却的在步骤8.1中得到的1.9g(5.09mmol)的2-[1-(6-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸叔丁酯在6mL二氯甲烷中的溶液中缓慢加入10mL(40mmol)的4N氯化氢在二噁烷中的溶液。在室温继续搅拌2小时。
在减压蒸发后,得到0.9g产物,其为盐酸盐形式,其无需进一步纯化即可在如下步骤8.4中使用。
8.3.4-硝基苯基碳酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
向冷却至约0℃的2.00g(14.07mmol)的3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲醇、1.71mL(21.11mmol)的吡啶和0.172g(1.41mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶在15mL二氯甲烷中的溶液中逐滴加入2.84g(14.07mmol)的氯甲酸4-硝基苯酯。在0℃继续搅拌1小时然后在室温搅拌1小时.
将由此形成的沉淀物滤出,然后用二异丙基乙醚充分淋洗。在真空在约60℃干燥后,得到3.12g产物,其为白色固体的形式,其无需进一步纯化即可在下一步中使用。
m.p.(℃):143-145℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.40(d,2H);8.25(宽单峰,1H);7.90(宽单峰,1H);7.65(d,2H);7.0(s,1H);5.50(s,2H).
8.4.2-[1-(6-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
该方法根据在实施例1在步骤1.6中所述的操作进行。起始于在步骤8.2中得到的0.30g(0.87mmol)的2-[1-(6-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基胺盐酸盐、0.266g(0.87mmol)的在步骤8.3中得到的4-硝基苯基碳酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯、0.367g(2.6mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和0.053g(0.43mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶,得到0.260g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):200-202℃,LC-MS:M+H=442
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.15(宽单峰,1H);8.05(d,1H);7.80(宽单峰,1H);7.55(dd,1H);7.50(dd,1H);7.40(m,2H);7.30(d,1H);6.75(s,1H);5.20(s,2H);4.50(宽二重峰,2H);3.10(m,2H);2.90(宽三重峰,2H);1.75(宽二重峰,2H);1.60(m,1H);1.40(m,2H);1.15(m,2H).
实施例9(化合物25)
2-[1-(6-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
9.1.4-硝基苯基碳酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
该方法根据在实施例8(步骤8.3.)中所述的操作进行。起始于2g(12.81mmol)的3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲醇、2.58g(12.81mmol)的氯甲酸4-硝基苯酯、1.52g(19.21mmol)的吡啶和0.157g(1.28mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶,得到2.6g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):166-168℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.40(d,2H);7.50(d,2H);7.0(s,1H);6.90(宽单峰,1H);5.50(s,2H);3.10(d,3H).
9.2.2-[1-(6-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
该方法根据在实施例1(步骤1.6.)中所述的操作进行。起始于在步骤8.2中得到的0.310g(1.13mmol)的2-[1-(6-氟喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基胺、在步骤9.1中得到的0.383g(1.19mmol)的4-硝基苯基碳酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯和0.32g(2.27mmol)的N,N-二异丙基乙基胺,得到0.33g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):180-182℃,LC-MS:M+H=456
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(宽单峰,1H);8.0(d,1H);7.55(dd,1H);7.50(dd,1H);7.40(m,2H);7.30(d,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.50(宽二重峰,2H);3.10(m,2H);2.85(宽三重峰,2H);2.75(d,3H);1.75(宽二重峰,2H);1.60(m,1H);1.40(m,2H);1.15(m,2H).
实施例10(化合物28)
2-[5’-(3-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
10.1.2-(5’-溴-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将10.37g(43.80mmol)的2,5-二溴吡啶、10.00g(43.80mmol)的2-哌啶-4-基乙基氨基甲酸叔丁酯和6.05g(43.80mmol)的碳酸钾置于高压灭菌器中。然后将混合物在130℃加热12小时。
将反应混合物冷却至室温,然后在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液中吸收。将水相分离出并用氯仿萃取两次,并将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且经硫酸钠干燥,并将滤液减压浓缩。
经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷和甲醇的95/5混合物洗脱)后,得到6.9g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):108-110℃
10.2.2-(5’-溴-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)乙基胺
向在冰/水浴中冷却的在步骤10.1中得到的6.90g(17.95mmol)的2-(5’-溴-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯在100mL二氯甲烷中的溶液中缓慢加入20.47g(179.54mmol)的三氟乙酸。在室温继续搅拌2小时。将反应混合物倒入至冰-水和28%氨水的混合物中。通过沉降分离各相,将水相用二氯甲烷萃取两次,并将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩。
得到4.9g产物,其为油状物的形式,其无需进一步纯化即可在下一步中使用。
10.3.[2-(5’-溴-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸4-硝基苯酯
该方法根据在实施例1(步骤1.5.)中所述的方法进行。起始于在步骤10.2中制备的3.00g(10.56mmol)的2-(5’-溴-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)-乙基胺、2.34g(11.61mmol)的氯甲酸4-硝基苯酯、3.41g(26.39mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和0.129g(1.06mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶,并在二异丙基乙醚中研磨后,得到3.27g产物,其为无定形固体的形式。
10.4.2-(5’-溴-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
该方法根据在实施例4中所述的操作进行。起始于在步骤10.3中得到的1.00g(2.23mmol)的[2-(5’-溴-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸4-硝基苯酯、0.575g(4.45mmol)的N,N-二异丙基乙基胺、0.136g(1.11mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶和0.381g(2.67mmol)的5-羟基甲基异噁唑-3-甲酰胺,并用乙醚研磨后,得到0.740g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):164-166℃
10.5.2-[5’-(3-氟苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
将在步骤10.4中得到的0.735g(1.63mmol)的2-(5’-溴-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯、0.256g(1.83mmol)的3-氟苯基硼酸和1.493g(4.58mmol)的碳酸铯在8mL四氢呋喃和水的9/1混合物中的混悬液置于惰性气氛下。然后加入0.125g(0.15mmol)的PdCl2dppf.CH2Cl2。然后将混合物在约80℃加热18小时。
将混合物冷却至室温,将盐经在硅藻土上滤过分离出,然后将滤液在乙酸乙酯和水中吸收,将水相分离出并用乙酸乙酯萃取两次,并将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且经硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后,得到棕色树胶状物,将其在二异丙基乙醚中研磨。然后将得到的绿色固体滤出并在约80℃真空干燥。
得到0.651g产物。
m.p.(℃):172-176℃,LC-MS:M+H=468
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.50(s,1H);8.15(宽单峰,1H);7.90(dd,1H);7.80(宽单峰,1H);7.70-7.40(m,4H);7.15(m,1H);6.90(d,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.35(宽二重峰,2H);3.10(m,2H);2.85(宽三重峰,2H);1.80(宽二重峰,2H);1.60(m,1H);1.40(m,2H);1.15(m,2H).
实施例11(化合物53)
2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酰基氧基甲基}异噁唑-3-羧酸
11.1.{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
将2.00g(8.76mmol)的(2-哌啶-4-基乙基)氨基甲酸叔丁酯(商购的)、1.73g(8.76mmol)的2,6-二氯喹啉(商购的)和1.27g(36.79mmol)的碳酸钾在11mL DMSO中的溶液引入至密封管中。然后将混合物在130℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温,然后在二氯甲烷和水中吸收。将水相分离出并用二氯甲烷萃取两次,并将合并的有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤并经硫酸钠干燥,并将滤液减压浓缩。在蒸发溶剂后,将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的98/2/0.2混合物洗脱),得到3.40g纯产物,其为粉末状物的形式。
LC-MS:M+H=390
m.p.(℃):120-122℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.80(d,1H);7.65(d,1H);7.60(s,1H);7.40(d,1H);7.00(d,1H);4.50(宽二重峰,3H);3.25(m,2H);2.90(m,2H);1.90(d,2H);1.65(m,1H);1.45(m,11H);1.25(m,2H).
11.2.2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基胺
向在冰/水浴中冷却的在步骤11.1中得到的10.95g(28.08mmol)的{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯在10mL二噁烷中的溶液缓慢加入28mL(112.00mmol)的4N氯化氢在二噁烷中的溶液。在室温继续搅拌3小时。在经烧结漏斗滤过后,得到产物,其为盐酸盐的形式,然后通过用35%氢氧化钠处理进行碱化。在用二氯甲烷萃取后,经硫酸钠干燥并蒸干,得到8.13g白色粉末状物。
LC-MS:M+H=290
m.p.(℃):118-120℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.80(d,1H);7.65(d,1H);7.60(s,1H);7.45(d,1H);7.00(d,1H);4.50(宽二重峰,2H);3.00(m,2H);2.80(t,2H);1.85(d,2H);1.65(m,1H);1.50(m,2H);1.30-1.10(m,4H).
11.3.5-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酰基氧基甲基}异噁唑-3-羧酸乙酯
向冷却至0℃的3.54g(20.70mmol)的5-羟基甲基异噁唑-3-羧酸乙酯(商购的)、7.88mL(41.41mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和1.26g(10.35mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶在120mL二氯甲烷中的溶液中逐滴加入4.17g(20.70mmol)的氯甲酸对硝基苯酯。将混合物在10℃搅拌2小时,然后蒸干。将得到的残留物在120mL 1,2-二氯乙烷中吸收,接着加入在步骤11.2中得到的6.00g(20.70mmol)的2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基胺和5mL(26.27mmol)的N,N-二异丙基乙基胺。将混合物在70℃加热12小时。
在冷却至室温后,将不溶物质滤出将1N氢氧化钠水溶液加入至滤液中。然后将产物用二氯甲烷萃取。将合并的有机相先后用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。在将有机相经硫酸钠干燥后,将所得的溶液减压浓缩。在硅胶柱上纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的98/2/0.2混合物洗脱)后,将产物在二异丙基乙醚中研磨得到5.10g所需产物,其为白色固体的形式。
m.p.(℃):113-115℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.70(d,1H);7.50(m,1H);7.45(m,1H);7.35(m,1H);6.90(d,1H);6.65(s,1H);5.20(s,2H);4.70(m,2H);4.50-4.30(m,5H);3.20(m,2H);2.90(宽三重峰,2H);1.80(宽二重峰,2H);1.60-1.20(m,6H).
11.4.5-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酰基氧基甲基}异噁唑-3-羧酸
向在步骤11.3中得到的1.00g(2.05mmol)的5-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基)哌啶-4-基]乙基氨基甲酰基氧基甲基}异噁唑-3-羧酸乙酯在51mL乙醇中的溶液中加入10.27mL(10.27mmol)的氢氧化钠水溶液(1N)。将混合物在室温搅拌2小时。蒸干后,将残留物在最少量的水中吸收,接着在0℃加入1N盐酸水溶液以达到pH 4-5。在通过沉降分离各相后,将所得的油状物在丙酮中研磨得到0.45g所需产物,其为白色固体的形式。
m.p.(℃):180-182℃,LC-MS:M+H=459
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.40(宽单峰,1H);8.00(宽单峰,2H);7.85(宽单峰,1H);7.75(d,1H);7.55(d,1H);6.85(s,1H);5.20(s,2H);4.50(宽二重峰,2H);3.55(m,2H);3.10(m,2H);1.90(m,2H);1.70(m,1H);1.40(m,2H);1.25(m,2H).
实施例12(化合物60)
{2-[3-二甲基氨基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]乙基}氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
12.1.3-氰基甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将1.20g(6.18mmol)的3-氰基亚甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(WO2009/064835)在密封管中在15mL甲醇中溶解。加入6.18mL(12.36mmol)的二甲胺在甲醇中的溶液并将反应介质在80℃搅拌3小时。
将混合物冷却至室温,然后蒸干。将得到的残留物在硅胶柱上进行色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的97/3/0.3混合物洗脱)得到1.32g所需产物,其为油状物的形式。
LC-MS:M+H=240
1H NMR(DMSO)δ(ppm):3.75(m,4H);2.90(s,2H);2.15(s,6H);1.40(s,9H).
12.2.3-(2-氨基乙基)-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向在前述步骤中得到的1.30g(5.43mmol)的3-氰基甲基-3-二甲基氨基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯在27mL甲醇中的溶液中加入1.59g(27.16mmol)的兰尼镍(Raney Nickel)。将反应介质在氢气气氛(70psi)下在50℃置于帕尔气罐(Parr bomb)中且保持6小时。将所得的混合物经布氏漏斗滤过,然后将滤液减压浓缩。由此得到1.28g所需产物,其为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.90(d,2H);3.60(d,2H);2.90(m,2H);2.25(s,6H);2.10(m,2H);1.90(m,2H);1.40(s,9H).
12.3.3-二甲基氨基-3-[2-(3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)乙基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将含有在步骤12.2中得到的0.60g(2.47mmol)的3-(2-氨基乙基)-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、在步骤9.2中得到的0.87g(2.71mmol)的4-硝基苯基碳酸3-(甲基氨基甲酰基)异噁唑-5-基甲酯、860μL(4.93mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和0.15g(1.23mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶在12mL1,2-二氯乙烷中的溶液在80℃中加热3小时。
将水加入至反应介质中,将水相分离出并用二氯甲烷萃取几次,并将合并的有机相用氢氧化钠水溶液(1N)、然后用饱和氯化铵水溶液洗涤。将所得的溶液经硫酸钠干燥并将滤液减压浓缩。
在蒸发溶剂后,将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的97/3/0.3混合物洗脱)得到0.64g所需产物,其为蜡状物的形式。
LC-MS:M+H=426
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(宽单峰,1H);7.40(宽单峰,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.80(m,2H);3.60(m,2H);3.10(m,2H);2.80(s,3H);2.15(s,6H);1.80(m,2H);1.40(s,9H).
12.4.[2-(3-二甲基氨基氮杂环丁烷-3-基)乙基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯盐酸盐(2∶1)
该方法根据在实施例11(步骤11.2.)中所述的操作进行,起始于0.58g(1.36mmol)的在步骤12.3中得到的3-二甲基氨基-3-[2-(3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)乙基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和4mL(16mmol)的4N氯化氢在二噁烷中的溶液,并在用乙醚研磨后,得到1.27g所需产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):210-212℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm):12.50(宽单峰,1H);9.80(宽单峰,1H);9.20(宽单峰,1H);8.80(宽单峰,1H);7.80(宽单峰,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.50(m,2H);4.10(m,2H);3.40(m,2H);2.80(s,3H);2.55(s,6H);2.10(t,2H).
12.5.{2-[3-二甲基氨基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]乙基}氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
将在前述步骤中制备的0.40g(1.00mmol)的[2-(3-二甲基氨基氮杂环丁烷-3-基)乙基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯盐酸盐(2∶1)、0.20g(1.10mmol)的2-氯-4-三氟甲基嘧啶和700μL(4.02mmol)的N,N-二异丙基乙基胺在微波反应器(Biotage InitiatorTM 2.0模型)中在5mL乙腈中溶解。在130℃对反应介质进行微波辐射10分钟。
将混合物冷却至室温,然后将水加入至反应介质中。将水相分离出并用二氯甲烷萃取几次,并将合并的有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤。将所得的溶液经硫酸钠干燥并将滤液减压浓缩。
将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的97/3/0.3混合物洗脱),并在二异丙基乙醚中研磨和滤过后,得到0.38g所需产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):154-156℃,LC-MS:M+H=472
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(宽单峰,2H);7.45(t,1H);7.10(m,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.10(d,2H);3.80(d,2H);3.10(m,2H);2.80(s,3H);2.20(s,6H);1.90(m,2H).
实施例13(化合物63)
{2-[1-(4-氯酞嗪-1-基)-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-3-基]乙基}氨基甲酸2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑并-2-基)乙酯
13.1.3-二甲基氨基-3-{2-[2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑并-2-基)乙氧基羰基氨基]乙基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向冷却至约0℃的在步骤12.2中制备的0.60g(2.47mmol)的3-(2-氨基乙基)-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯、0.95g(7.40mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和0.06g(0.49mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶在12mL 1,2-二氯乙烷中的溶液中逐滴加入0.497g(2.47mmol)的氯甲酸4-硝基苯酯在3mL1,2-二氯乙烷中的溶液。继续在室温搅拌1小时。然后加入0.488g(2.71mmol)的2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑并-2-基)乙醇(商购的)和0.47g(3.70mmol)的N,N-二异丙基乙基胺。将混合物在80℃加热12小时。
在冷却至室温后,将水加入至反应介质中,将水相分离出并用二氯甲烷萃取几次,并将合并的有机相用氢氧化钠水溶液(1N)、然后用饱和氯化铵水溶液洗涤。将所得的溶液经硫酸钠干燥并将滤液减压浓缩。
在硅胶柱上纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的97/3/0.3混合物洗脱)后,得到0.71g所需产物,其为蜡状物的形式。
LC-MS:M+H=450
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.85(t,1H);7.25(s,1H);7.00(s,1H);6.45(m,1H);3.75(m,5H);3.50(m,2H);3.10(m,2H);2.15(s,6H);1.85(t,2H);1.40(s,9H).
13.2.[2-(3-二甲基氨基氮杂环丁烷-3-基)乙基]氨基甲酸2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑并-2-基)乙酯盐酸盐(2∶1)
该方法根据在实施例11(步骤11.2.)中所述的操作进行,起始于0.71g(1.58mmol)的在步骤13.1中得到的3-二甲基氨基-3-{2-[2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑并-2-基)乙氧基羰基氨基]乙基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和3.90mL(15.75mmol)的4N氯化氢在二噁烷中的溶液,并用乙醚研磨后,得到0.84g所需产物,其为无定形固体的形式。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):12.50(宽单峰,1H);10.00(宽单峰,1H);9.20(宽单峰,1H);8.30(t,1H);7.60(s,1H);7.30(s,1H);6.80(m,1H);4.50(m,2H);4.10(m,2H);3.90(s,3H);3.40(m,2H);2.70(s,6H);2.15(m,2H).
13.3.{2-[1-(4-氯酞嗪-1-基)-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-3-基]乙基}氨基甲酸2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑并-2-基)乙酯
该方法根据在实施例12(步骤12.5.)中所述的操作进行,起始于在前述步骤13.2中得到的0.50g(1.09mmol)的[2-(3-二甲基氨基氮杂环丁烷-3-基)乙基]氨基甲酸2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-咪唑并-2-基)乙酯盐酸盐(2∶1)、0.26g(1.31mmol)的1,4-二氯酞嗪(商购的)和0.70g(5.45mmol)的N,N-二异丙基乙基胺在5.45mL乙腈中的溶液,得到0.185g所需产物,其为粉末状物的形式。
m.p.(℃):168-170℃,LC-MS:M+H=512,
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.20(m,2H);8.05(m,1H);7.90(m,1H);7.80(宽单峰,1H);7.20(m,1H);6.90(s,1H);6.40(m,1H);4.40(宽单峰,2H);4.20(宽单峰,2H);3.70(s,3H);3.20(m,2H);2.30(m,6H);1.95(m,2H).
实施例14(化合物56)
5-[1-(6-氯喹啉-2-基)-4-氟哌啶-4-基甲基氨基甲酰基氧基甲基]异噁唑-3-羧酸乙酯
14.1.5-(4-硝基苯氧基羰基氧基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯
该方法根据在实施例8(步骤8.3.)中所述的操作进行,起始于3.00g(17.53mmol)的5-羟基乙基异噁唑-3-羧酸乙酯、3.71g(18.40mmol)的氯甲酸4-硝基苯酯、2.07g(26.29mmol)的吡啶和0.214g(1.75mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶,得到3.80g所需产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):85-87℃,LC-MS:M+H=337
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.40(d,2H);7.60(d,2H);7.10(s,1H);5.55(s,2H);4.40(q,2H);1.40(t,3H).
14.2.4-[(3-乙氧基羰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)甲基]-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
该方法根据在实施例1(步骤1.6.)中所述的操作进行,起始于0.70g(3.01mmol)的4-氨基甲基-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(商购的)和在步骤14.1中得到的1.11g(3.31mmol)的5-(4-硝基苯氧基羰基氧基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯,得到0.33g纯产物,其为橙色油状物的形式。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.75(宽三重峰,1H);6.90(s,1H);5.25(s,2H);4.40(q,2H);3.80(m,2H);3.00(m,2H);3.25(m,2H);1.75-1.45(m,4H);1.40(s,9H);1.30(t,3H).
14.3.5-(4-氟哌啶-4-基甲基氨基甲酰基氧基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯三氟乙酸盐
向在冰/水浴中冷却的0.90g(2.10mmol)的在步骤14.2中得到的4-[(3-乙氧基羰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)甲基]-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯在10mL二氯甲烷中的溶液中缓慢加入1.06mL(12.57mmol)的三氟乙酸溶液。继续在室温搅拌3小时。
在减压蒸发后,得到0.46g产物,其为三氟乙酸盐的形式,其无需进一步纯化即可在下述步骤14.4中使用。
14.4.5-[1-(6-氯喹啉-2-基)-4-氟哌啶-4-基甲基氨基甲酰基氧基甲基]异噁唑-3-羧酸乙酯
将在步骤14.3中得到的0.465g(1.05mmol)的5-(4-氟哌啶-4-基甲基氨基甲酰基氧基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯三氟乙酸盐、0.23g(1.15mmol)的2,6-二氯喹啉和730μL(4.20mmol)的N,N-二异丙基乙基胺在5mL乙腈中的溶液引入至密封管中。然后将混合物在120℃加热12小时。将混合物冷却至室温,然后将反应介质在乙酸乙酯中吸收,将水相分离出并用乙酸乙酯萃取两次,并将合并的有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤且经硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后,将得到的残留物在硅胶柱上进行色谱法纯化(用二氯甲烷和甲醇的99/1混合物洗脱),由此得到0.07g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):132-134℃,LC-MS:M+H=491,
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.05(d,1H);7.90-7.70(m,2H);7.60-7.50(m,2H);7.35(d,1H);6.90(s,1H);5.25(m,2H);4.45-4.30(m,4H);3.40-3.20(m,4H);1.90-1.60(m,4H);1.35(t,3H).
实施例15(化合物57)
[4-氟-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
15.1.5-[4-氟-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基甲基氨基甲酰基氧基甲基]异噁唑-3-羧酸乙酯
该方法根据在实施例14(步骤14.4.)中所述的操作进行,起始于在步骤14.3中得到的0.46g(1.05mmol)的5-(4-氟哌啶-4-基甲基氨基甲酰基氧基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯三氟乙酸盐、0.21g(1.15mmol)的2-氯-4-三氟甲基嘧啶和730μL(4.20mmol)的N,N-二异丙基乙基胺在5mL乙腈中的溶液,由此得到0.22g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):136-138℃,LC-MS:M+H=476
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(d,1H);7.75(t,1H);7.00(d,1H);6.90(s,1H);5.25(s,2H);4.50-4.30(m,4H);3.40-3.15(m,4H);1.90-1.50(m,4H);1.30(t,3H).
15.2.[4-氟-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
将在步骤15.1中制备的0.14g(0.29mmol)的5-[4-氟-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基甲基氨基甲酰基氧基甲基]异噁唑-3-羧酸乙酯在1.10mL(8.83mmol)的甲胺在乙醇中的溶液在密封管中在室温搅拌1小时30分钟。将所得的混合物蒸干。将得到的残留物在乙醚中研磨并滤过。在约60℃在真空干燥后,得到0.12g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):187-189℃,LC-MS:M+H=461
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(m,2H);7.75(m,1H);7.00(m,1H);6.80(s,1H);5.20(m,2H);4.45(m,2H);3.40-3.20(m,4H);2.80(m,3H);1.90-1.55(m,4H).
实施例16(化合物43)
[2-(5’-异丙基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
16.1.[2-(5’-溴-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)乙基]氨基甲酸乙酯
该方法根据在实施例1(步骤1.5.)中所述的方法进行,起始于在步骤10.2中制备的4.52g(15.90mmol)的2-(5’-溴-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)-乙基胺、1.89g(17.49mmol)的氯甲酸乙酯、5.13g(39.76mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和0.19g(1.59mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶,并在硅胶柱上纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的99/1/0.1混合物洗脱)后,得到3.87g所需产物,其为粉末状物的形式。
m.p.(℃):87-89℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.00(m,1H);7.30(m,1H);6.40(d,1H);4.45(宽单峰,1H);4.15-3.90(m,4H);3.10(m,2H);2.60(m,2H);1.65(m,2H);1.55-1.25(m,3H);1.20-0.95(m,5H).
16.2.{2-[5’-(2-甲基丙烯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基}氨基甲酸乙酯
该方法根据在实施例10(步骤10.5.)中所述的方法进行,起始于在前述步骤中制备的1.00g(2.81mmol)的[2-(5’-溴-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)乙基]氨基甲酸乙酯、0.61g(3.37mmol)的2-甲基-1-丙烯基硼酸频哪醇酯(商购的)、2.74g(8.42mmol)的碳酸铯在18mL四氢呋喃和水的9/1混合物中的混悬液以及0.23g(0.28mmol)的PdCl2dppf.CH2Cl2,并在硅胶柱上纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的99/1/0.1混合物洗脱)后,得到0.75g所需产物,其为蜡状物的形式。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.10(m,1H);7.40(m,1H);6.65(d,1H);6.10(m,1H);4.65(宽单峰,1H);4.40-4.10(m,4H);3.25(m,2H);2.85(m,2H);1.90-1.75(m,8H);1.70-1.40(m,4H);1.35-1.20(m,4H).
16.3.[2-(5’-异丙基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)乙基]氨基甲酸乙酯
向在前述步骤得到的0.74g(2.23mmol)的{2-[5’-(2-甲基丙烯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基}氨基甲酸乙酯在30mL甲醇中的溶液中加入0.10g(0.94mmol)钯/炭。将反应介质在氢气气氛(10psi)下在室温置于帕尔气罐中且保持1小时30分钟。将所得的混合物经布氏漏斗滤过,然后将滤液减压浓缩。由此得到0.74g所需产物,其为粉末状物的形式。
m.p.(℃):78-80℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.00(m,1H);7.30(m,1H);6.65(d,1H);4.65(宽单峰,1H);4.35-4.05(m,4H);3.30(m,2H);2.80(m,2H);2.35(d,2H);1.90-1.75(m,2H);1.70-1.45(m,2H);1.35-1.20(m,3H);0.90(d,6H).
16.4.2-(5’-异丙基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)乙基胺
在室温向在步骤16.3中得到的0.64g(1.93mmol)的[2-(5’-异丙基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)乙基]氨基甲酸乙酯在9.70mL乙醇/水(1/1)中的溶液中加入2.17g(38.68mmol)的氢氧化钾。然后将混合物在110℃加热12小时。加入2.17g(38.68mmol)的氢氧化钾,将混合物搅拌4小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩。将反应介质在二氯甲烷中吸收,将水相分离出并用二氯甲烷萃取两次,并将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且经硫酸钠干燥。在减压蒸发后,得到0.37g所需产物,其为黄色蜡状物的形式。
LC-MS:M+H=262
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.00(m,1H);7.30(m,1H);6.65(d,1H);4.25(m,2H);2.80(m,4H);2.35(d,2H);1.80(m,3H);1.60(m,1H);1.45(m,2H);1.30(m,4H);0.90(d,6H).
16.5.[2-(5’-异丙基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基]乙基氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
该方法根据在实施例1步骤1.6中所述的操作进行,起始于在步骤16.4中得到的0.37g(1.42mmol)的2-(5’-异丙基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶-4-基)乙基胺、在步骤8.3中得到的0.52g(1.70mmol)的4-硝基苯基碳酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯、0.62mL(3.54mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和0.087g(0.71mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶在14mL 1,2-二氯乙烷中的溶液,得到0.42g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):168-170℃,LC-MS:M+H=430
1H NMR(DMSO)(ppm):8.10(m,1H);7.95-7.75(m,2H);7.50-7.25(m,2H);6.75(m,2H);5.20(m,2H);4.20(m,2H);3.10(m,2H);2.70(m,2H);2.30(d,2H);1.85-1.65(m,3H);1.60-1.30(m,3H);1.10(m,2H);0.85(m,6H).
实施例17(化合物72)
{2-[4-甲基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
17.1.4-(2-氨基乙基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
该方法根据在实施例12(步骤12.2.)中所述的操作进行,起始于在氢气气氛(70psi)下在45℃的1.40g(5.87mmol)的4-氰基甲基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(WO 2006/001752)和1.72g(29.37mmol)的兰尼镍在20mL甲醇中的溶液,得到1.35g所需产物,其为蜡状物的形式。
LC-MS:M+H=243
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.60-3.40(m,2H);3.30-3.10(m,2H);2.75(m,2H);1.50(s,9H);1.40-1.25(m,6H);0.95(s,3H).
17.2.4-甲基-4-[2-(3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)乙基1哌啶-1-羧酸叔丁酯
该方法根据在实施例12(步骤12.3.)中所述的操作进行,起始于0.54g(2.22mmol)的4-(2-氨基乙基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯和在步骤9.2中得到的0.78g(2.45mmol)的4-硝基苯基碳酸3-(甲基氨基甲酰基)异噁唑-5-基甲酯、580μL(3.34mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和0.13g(1.11mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶在22mL 1,2-二氯乙烷中的溶液,得到0.94g所需产物,其为蜡状物的形式。
LC-MS:M+H=425
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(宽单峰,1H);7.40(宽单峰,1H);6.75(s,1H);5.20(s,2H);3.40(m,2H);3.20(m,2H);3.05(m,2H);2.80(d,3H);1.40(m,11H);1.25(m,4H);0.95(s,3H).
17.3.[2-(4-甲基哌啶-4-基)乙基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯盐酸盐
该方法根据在实施例11(步骤11.2.)中所述的操作进行,起始于在步骤17.2中得到的0.97g(2.30mmol)的4-甲基-4-[2-(3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯和5.74mL(22.97mmol)的4N氯化氢在二噁烷中的溶液,并在用乙醚研磨后,得到0.73g所需产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):188-190,LC-MS:M+H=361
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(宽单峰,1H);8.50(宽单峰,1H);7.45(宽单峰,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.00(m,6H);2.75(d,3H);1.60-1.40(m,6H);0.95(m,3H).
17.4.{2-[4-甲基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
该方法根据在实施例12(步骤12.5.)中所述的操作进行,起始于0.30g(0.83mmol)的[2-(4-甲基哌啶-4-基)乙基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯盐酸盐、0.23g(1.25mmol)的2-氯-4-三氟甲基嘧啶和430μL(2.49mmol)的N,N-二异丙基乙基胺在2.77mL乙腈中的溶液,得到0.29g所需产物,其为粉末状物的形式。
m.p.(℃):160-162℃,LC-MS:M+H=471
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.80-8.60(m,2H);7.45(m,1H);6.95(m,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.95(m,2H);3.60(m,2H);3.10(m,2H);2.80(s,3H);1.50(m,2H);1.40(m,4H);1.00(s,3H).
实施例18(化合物64)
{2-[1-(6-氯喹喔啉-2-基)-4-乙基哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
18.1.4-(氰基乙氧基羰基甲基)-4-乙基哌啶-1-羧酸叔丁酯
在-5℃在氩气下向2.00g(6.79mmol)的4-(氰基乙氧基羰基亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(WO 2006/001752)在33mL四氢呋喃中的溶液中逐滴加入4.53mL(13.59mmol)的3M乙基溴化镁在乙醚中的溶液。然后将反应介质在室温搅拌12小时。加入乙酸乙酯并将介质在冰/水浴中冷却,接着加入饱和氯化铵溶液。将水相分离出并用乙酸乙酯萃取三次,将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且经硫酸钠干燥,并将滤液减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(用环己烷和乙酸乙酯的95/5混合物洗脱)得到1.63g纯产物,其为白色粉末状物的形式。
LC-MS:M+H=325
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.25(s,1H);4.20(q,2H);3.50-3.15(t,4H);1.60(q,2H);2.50-1.55(t,2H);1.40(s,9H);1.20(t,3H);0.85(t,3H).
18.2.4-氰基甲基-4-乙基哌啶-1-羧酸叔丁酯
向在前述步骤中得到的1.30g(4.01mmol)的4-(氰基乙氧基羰基甲基)-4-乙基哌啶-1-羧酸叔丁酯在14mL二甲基亚砜中的溶液中加入0.09g(1.60mmol)的氯化钠和0.14g(8.01mmol)的水。将反应介质在150℃搅拌1小时。加入乙醚和水。将水相分离出并用乙醚萃取三次,将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且经硫酸钠干燥,并将滤液减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(用环己烷和乙酸乙酯的95/5混合物洗脱)得到0.96g纯产物,其为蜡状物的形式。
LC-MS:M+H=253
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.30(t,4H);2.60(s,2H);1.45(q,2H);1.40(t,4H);1.35(s,9H);0.80(t,3H).
18.3.4-(2-氨基乙基)-4-乙基哌啶-1-羧酸叔丁酯
该方法根据在实施例12(步骤12.2.)中所述的操作进行,起始于在氢气气氛(70psi)下在50℃的0.96g(3.83mmol)的4-氰基甲基-4-乙基哌啶-1-羧酸叔丁酯和1.12g(19.15mmol)的兰尼镍在50mL甲醇中的溶液,并在硅胶柱上进行色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的95/5/0.5混合物洗脱)后,得到0.71g所需产物,其为蜡状物的形式。
LC-MS:M+H=257
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.30(m,4H);2.50(m,2H);1.35(t,2H);1.40(s,9H);1.30(q,2H);1.25(m,4H);0.80(t,3H).
18.4.4-乙基-4-[2-(3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
该方法根据在实施例12(步骤12.3.)中所述的操作进行,起始于0.71g(2.78mmol)的4-(2-氨基乙基)-4-乙基哌啶-1-羧酸叔丁酯、在步骤9.1中得到的0.98g(3.06mmol)的4-硝基苯基碳酸3-(甲基氨基甲酰基)异噁唑-5-基甲酯、730μL(4.17mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和0.17g(1.39mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶在27mL 1,2-二氯乙烷中的溶液,得到0.94g所需产物,其为粉末状物的形式。
LC-MS:M+H=439
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.70(d,1H);7.40(t,1H);6.75(s,1H);5.20(s,2H);3.30(q,2H);3.25(m,4H);2.80(d,3H);1.50-1.20(m,8H);1.10(s,9H);0.80(t,3H).
18.5.[2-(4-乙基哌啶-4-基)乙基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯盐酸盐
该方法根据在实施例11(步骤11.2.)中所述的操作进行,起始于在步骤18.4中得到的0.94g(2.14mmol)的4-乙基-4-[2-(3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、2.68mL(10.72mmol)的4N氯化氢在二噁烷中的溶液,并在乙醚中研磨后,得到0.76g所需产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):222-224,LC-MS:M+H=339
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(宽单峰,2H);7.40(t,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);2.95(m,6H);2.75(d,3H);1.55(q,2H);1.45(t,2H);1.35(m,4H);0.80(t,3H).
18.6.{2-[1-(6-氯喹喔啉-2-基)-4-乙基哌啶-4-基]乙基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
该方法根据在实施例12(步骤12.5.)中所述的操作进行,起始于0.30g(0.89mmol)的[2-(4-乙基哌啶-4-基)乙基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯盐酸盐、0.26g(1.33mmol)的2,6-二氯喹喔啉和460μL(2.66mmol)的N,N-二异丙基乙基胺在3mL乙腈中的溶液,得到0.29g所需产物,其为黄色粉末状物的形式。
m.p.(℃):158-160℃,LC-MS:M+H=501
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.80(s,1H);8.70(m,1H);7.90(s,1H);7.60(s,2H);7.40(m,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.90-3.60(m,4H);3.00(m,2H);2.80(m,3H);1.50-1.30(m,8H);0.80(t,3H).
实施例19(化合物65)
{2-[1-(6-氯喹喔啉-2-基)-4-异丁基哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
19.1.4-(氰基乙氧基羰基甲基)-4-异丁基哌啶-1-羧酸叔丁酯
该方法根据在实施例18(步骤18.1.)中所述的操作进行,起始于5.00g(16.99mmol)的4-(氰基乙氧基羰基亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(WO 2006/001752)在56mL四氢呋喃中的溶液以及16.99mL(33.97mmol)的2M异丙基溴化镁在乙醚中的溶液,得到1.46g纯产物,其为蜡状物的形式。
LC-MS:M+H=353
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.25(q,2H);3.80(s,1H);3.45(m,2H);3.30(m,2H);1.75(m,5H);1.60(m,2H);1.40(s,9H);1.30(t,3H);0.90(d,6H).
19.2.4-氰基甲基-4-异丁基哌啶-1-羧酸叔丁酯
该方法根据在实施例18(步骤18.2.)中所述的操作进行,起始于在前述步骤中得到的1.46g(4.16mmol)的4-(氰基乙氧基羰基甲基)-4-异丁基哌啶-1-羧酸叔丁酯在14mL二甲基亚砜中的溶液、0.097g(1.66mmol)的氯化钠和0.15g(8.31mmol)的水,得到1.10g纯产物,其为蜡状物的形式。
LC-MS:M+H=281
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.50-3.30(m,4H);2.45(m,2H);2.40(s,2H);1.70(m,2H);1.60(m,3H);1.40(s,9H);0.90(d,6H).
19.3.4-(2-氨基乙基)-4-异丁基哌啶-1-羧酸叔丁酯
该方法根据在实施例12(步骤12.2.)中所述的操作进行,起始于在氢气气氛(70psi)下在45℃的1.10g(3.95mmol)的4-氰基甲基-4-异丁基哌啶-1-羧酸叔丁酯和1.16g(19.75mmol)的兰尼镍在13mL甲醇中的溶液,并在硅胶柱上进行色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的96/4/0.4混合物洗脱)后,得到0.50g所需产物,其为油状物的形式。
LC-MS:M+H=285
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.50-3.30(m,4H);2.45(m,2H);1.70(m,1H);1.60(m,4H);1.40(s,9H);1.35(m,4H);1.25(m,2H);0.90(d,6H).
19.4.4-异丁基-4-[2-(3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)乙基1哌啶-1-羧酸叔丁酯
该方法根据在实施例12(步骤12.3.)中所述的操作进行,起始于0.49g(1.73mmol)的4-(2-氨基乙基)-4-异丁基哌啶-1-羧酸叔丁酯、在步骤9.2中得到的0.61g(1.91mmol)的4-硝基苯基碳酸3-(甲基氨基甲酰基)异噁唑-5-基甲酯、450μL(2.60mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和0.10g(0.87mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶在17mL 1,2-二氯乙烷中的溶液,得到0.73g所需产物,其为蜡状物的形式。
LC-MS:M+H=467
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(宽单峰,1H);7.40(m,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.40-3.15(m,4H);3.00(m,2H);2.80(d,3H);1.70(m,1H);1.50(m,2H);1.40(s,9H);1.30(m,4H);1.20(m,2H);0.90(d,6H).
19.5.[2-(4-异丁基哌啶-4-基)乙基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
该方法根据在实施例11(步骤11.2.)中所述的操作进行,起始于在步骤19.4中得到的0.71g(1.53mmol)的4-乙基-4-[2-(3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)异丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯和3.83mL(15.30mmol)的4N氯化氢在二噁烷中的溶液,并用乙醚研磨后,得到0.60g所需产物,其为油状物的形式。
LC-MS:M+H=367
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(宽单峰,1H);8.50(宽单峰,1H);7.40(m,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.00(m,6H);2.75(d,3H);1.70(m,1H);1.50(m,6H);1.30(m,2H);0.90(d,6H).
19.6.{2-[1-(6-氯喹喔啉-2-基)-4-异丁基哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
该方法根据在实施例12(步骤12.5.)中所述的操作进行,起始于在前述步骤中得到的0.30g(0.74mmol)的[2-(4-乙基哌啶-4-基)异丁基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯盐酸盐、0.22g(1.12mmol)的2,6-二氯喹喔啉和390μL(2.23mmol)的N,N-二异丙基乙基胺在2.50mL乙腈中的溶液,得到0.29g所需产物,其为黄色粉末状物的形式。
m.p.(℃):144-146℃,LC-MS:M+H=530
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.80(s,1H);8.70(m,1H);7.90(s,1H);7.60(s,2H);7.40(m,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);3.90(m,2H);3.70(m,2H);3.10(m,2H);2.80(m,3H);1.80(m,1H);1.60-1.40(m,6H);1.30(m,2H);0.90(d,6H).
实施例20(化合物62)
{2-[4-羟基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
20.1.4-乙氧基羰基甲基-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯
在-78℃在氩气下向5.00g(56.75mmol)的乙酸乙酯在140mL乙醚中的溶液中缓慢加入28.38mL(56.75mmol)的二异丙基氨基锂溶液(2N)。在搅拌30分钟后,在-78℃在氩气下逐滴加入12.57g(53.91mmol)的4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯在140mL乙醚中的溶液。然后将反应介质在室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯并将介质在冰/水浴中冷却,接着加入饱和氯化铵溶液。将水相分离出并用乙酸乙酯萃取三次,将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且经硫酸钠干燥,并将滤液减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(用环己烷和乙酸乙酯的85/15混合物洗脱),得到13.00g纯产物,其为油状物的形式。
LC-MS:M+H=322
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.50-7.30(m,5H);5.10(s,2H);4.70(s,1H);4.10(q,2H);3.70(m,2H);3.20(宽单峰,2H);2.40(s,2H);1.60(m,4H);1.20(t,3H).
20.2.(4-羟基哌啶-4-基)乙酸乙酯氢溴酸盐
向在冰/水浴中冷却的在前述步骤中得到的2.00g(6.22mmol)的4-乙氧基羰基甲基-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯在31mL二氯甲烷中的溶液中缓慢加入5.46mL(31.12mmol)的5.7N溴化氢在乙酸中的溶液。继续在室温搅拌2小时。加入50mL甲苯并将所得的混合物蒸干。将残留物在乙醚中研磨。在经烧结漏斗滤过后,得到1.50g所需产物,其为氢溴酸盐的形式。
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.45(宽单峰,2H);4.10(q,2H);3.40(宽单峰,1H);3.10(m,4H);2.40(m,2H);1.80(m,4H);1.20(t,3H).
20.3.[4-羟基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸乙酯
该方法根据在实施例12(步骤12.5.)中所述的操作进行,起始于在前述步骤中得到的1.21g(4.51mmol)的(4-羟基哌啶-4-基)乙酸乙酯氢溴酸盐、0.90g(4.96mmol)的2-氯-4-三氟甲基嘧啶和1.65mL(9.48mmol)的N,N-二异丙基乙基胺在10mL乙腈中的溶液,并经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的99/1/0.1混合物洗脱),得到1.33g所需产物,其为蜡状物的形式。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.40(d,1H);6.60(d,2H);4.45(m,2H);4.10(q,2H);3.65(宽单峰,1H);3.40-3.20(m,2H);2.40(s,2H);1.75(m,2H);1.60-1.30(m,2H);1.20(t,3H).
20.4.4-(2-羟基乙基)-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-醇
在-10℃向在前述步骤中得到的1.30g[4-羟基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]乙酸乙酯在39mL四氢呋喃中的溶液中逐滴加入0.15g氢化铝锂。然后将混合物在室温搅拌1小时。将反应介质冷却至约0℃,然后缓慢加入15mL氢氧化钠水溶液(1M)。将所得的混合物在室温搅拌30分钟,接着逐滴加入湿的硫酸钠。将盐分离出,经在硅藻土上滤过,然后经沉降分离各相。将水相用乙酸乙酯萃取,将合并的有机相经硫酸钠干燥并将滤液减压浓缩。将由此得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的97/3/0.3混合物洗脱),得到0.64g所需产物,其为蜡状物的形式。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.40(d,1H);6.60(d,1H);4.45(m,2H);4.00(q,2H);3.60-3.30(m,2H);3.20(宽单峰,1H);2.50(宽单峰,1H);1.80(m,4H);1.65-1.40(m,2H).
20.5.4,5,6,7-四氯-2-{2-[4-羟基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}异吲哚-1,3-二酮
该方法根据在实施例1(步骤1.3.)中所述的操作进行,起始于在前述步骤中得到的0.63g(2.16mmol)的4-(2-羟基乙基)-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-醇、0.62g(2.38mmol)的三苯基膦、0.69g(2.38mmol)的4,5,6,7-四氯异吲哚-1,3-二酮和0.41g(2.38mmol)的偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)在10mL四氢呋喃中的溶液,得到0.38g所需产物。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.40(d,1H);6.70(d,1H);4.50(m,2H);3.90(m,2H);3.60-3.30(m,2H);1.90(m,2H);1.70-1.40(m,4H).
20.6.4-(2-氨基乙基)-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-醇
该方法根据在实施例1(步骤1.4.)中所述的操作进行,起始于在前述步骤中得到的0.38g(0.68mmol)的4,5,6,7-四氯-2-{2-[4-羟基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}异吲哚-1,3-二酮)在乙腈/四氢呋喃/水的混合物(2/1/1)中的溶液和0.18g(3.06mmol)的乙二胺在4.50mL乙醇中的溶液,且经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的90/10/1混合物洗脱)之后,得到0.15g所需产物,其为蜡状物的形式。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.40(d,1H);6.60(d,1H);4.50(m,2H);3.50-3.20(m,2H);3.20(m,2H);2.90-2.60(宽单峰,2H);1.70(m,2H);1.50-1.30(m,4H).
20.7.{2-[4-羟基-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
该方法根据在实施例12(步骤12.3.)中所述的操作进行,起始于在前述步骤中得到的0.13g(0.45mmol)的4-(2-氨基乙基)-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-醇、在步骤9.1中得到的0.187g(0.58mmol)的4-硝基苯基碳酸3-(甲基氨基甲酰基)异噁唑-5-基甲酯、200μL(1.12mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和0.027g(0.22mmol)的N,N-二甲基氨基吡啶在2.20mL 1,2-二氯乙烷中的溶液,得到0.165g所需产物,其为粉末状物的形式。
m.p.(℃):138-140℃,LC-MS:M+H=473
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(m,2H);7.35(t,1H);6.95(m,1H);6.80(s,1H);5.20(m,2H);4.50(s,1H);4.30(m,2H);3.40(m,2H);3.20(m,2H);2.80(m,3H);1.90(m,4H);1.45(m,2H).
实施例21(化合物29)
{2-[1-(4’-氟联苯-4-基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
21.1.{2-[1-(4-溴-苯基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
将6.19g(21.90mmol)的1-溴-4-碘苯、5.00g(21.90mmol)的(2-哌啶-4-基乙基)氨基甲酸叔丁酯、9.98g(60.66mmol)的碳酸铯和0.54g(0.88mmol)的BINAP(2,2’-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘)在100mL甲苯中的混悬液置于惰性气氛下。然后加入0.098g(0.44mmol)的二乙酸钯。然后将反应混合物回流6小时。加入0.045g(0.20mmol)的二乙酸钯和0.25g(0.40mmol)的BINAP并将混合物回流搅拌12小时。将反应介质冷却,并加入乙酸乙酯和水。将水相分离出并用乙酸乙酯萃取两次,并将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤且经硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后,将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的98/2/0.2混合物洗脱),得到1.66g所需产物,其为白色固体的形式。
m.p.(℃):120-122℃,LC-MS:M+H=384
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.30(d,2H);6.90(d,2H);6.70(宽单峰,1H);3.70(m,2H);2.95(m,2H);2.60(m,2H);1.70(m,2H);1.40(s,9H);1.35(m,3H);1.20(m,2H).
21.2.{2-[1-(4’-氟联苯-4-基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
该方法根据在实施例10(步骤10.5.)中所述的操作进行,起始于在前述步骤中得到的1.50g(3.91mmol)的{2-[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯、0.66g(4.70mmol)的4-氟苯基硼酸、3.82g(11.74mmol)的碳酸铯在40mL四氢呋喃和水的9/1混合物中的溶液以及0.32g(0.39mmol)的PdCl2dppf.CH2Cl2,并经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的98/2/0.2混合物洗脱)后,得到1.23g所需产物,其为白色固体的形式。
m.p.(℃):173-175℃,LC-MS:M+H=399
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.60(m,2H);7.50(d,2H);7.20(m,2H);6.95(d,2H);6.75(宽单峰,1H);3.70(m,2H);2.95(m,2H);2.70(m,2H);1.70(m,2H);1.40(s,9H);1.35(m,3H);1.20(m,2H).
21.3.2-[1-(4’-氟联苯-4-基)哌啶-4-基]乙基胺
该方法根据在实施例14(步骤14.3.)中所述的操作进行,起始于在前述步骤中得到的1.10g(2.76mmol)的{2-[1-(4’-氟联苯-4-基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和2.11mL(25.09mmol)的三氟乙酸在20mL二氯甲烷中的溶液,并通过用35%氢氧化钠处理进行碱化后,用二氯甲烷萃取,经硫酸钠干燥并蒸干,得到0.74g所需产物,其为无定形橙色固体的形式。
LC-MS:M+H=299
1H NMR(DMSO)δ(ppm):7.60(m,2H);7.50(d,2H);7.25(m,2H);7.00(d,2H);3.75(m,2H);2.85(m,2H);2.75(m,2H);1.70(m,2H);1.50(m,1H);1.35(m,2H);1.25(m,2H).
21.4.{2-[1-(4’-氟联苯-4-基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
该方法根据在实施例12(步骤12.3.)中所述的操作进行,起始于在前述步骤中得到的0.27g(0.90mmol)的2-[1-(4’-氟联苯-4-基)哌啶-4-基]乙基胺、在步骤9.1中得到的0.29g(0.90mmol)的4-硝基苯基碳酸3-(甲基氨基甲酰基)异噁唑-5-基甲酯和320μL(1.81mmol)的N,N-二异丙基乙基胺在10mL1,2-二氯乙烷中的溶液,并在乙醚中研磨后,得到0.26g所需产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):212-215℃,LC-MS:M+H=481
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(宽单峰,1H);7.60(m,2H);7.50(m,2H);7.45(宽单峰,1H);7.25(m,2H);7.00(m,2H);6.90(s,1H);5.20(s,2H);3.75(m,2H);3.10(m,2H);2.80(s,3H);2.70(m,2H);1.75(m,2H);1.45(m,3H);1.25(m,2H).
实施例22(化合物79)
(±)-[1-(4-氯酞嗪-1-基)吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
22.1(±)-3-[(3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
该方法根据在实施例1(步骤1.6.)中所述的操作进行,起始于2.00g(9.99mmol)的(±)-1-Boc-3-(氨基甲基)吡咯烷(商购的)、在步骤9.2中得到的3.52g(10.98mmol)的4-硝基苯基碳酸3-(甲基氨基甲酰基)异噁唑-5-基甲酯、2.61mL(14.98mmol)的N,N-二异丙基乙基胺和0.61g(4.99mmol)的二甲基氨基吡啶在100mL 1,2-二氯乙烷中的溶液,并经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的100/0/0至98/2/0.2混合物洗脱)后,得到1.32g所需产物,其为蜡状物的形式。
LC-MS:M+H=383
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(bs,1H);7.00(bs,1H);6.80(s,1H);5.25(s,2H);3.40(m,3H);3.00(m,3H);2.80(s,3H);2.20(m,1H);1.90(m,1H);1.60(m,1H);1.40(s,9H).
22.2(±)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯盐酸盐
该方法根据在实施例11(步骤11.2.)中所述的操作进行,起始于1.30g(3.40mmol)的3-[(3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和4.25mL 4N氯化氢在二噁烷中的溶液,并在乙醚中研磨后,得到0.82g白色粉末状物。
m.p.(℃):187-189℃,LC-MS:M+H=283
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(bs,1H);8.00(m,2H);6.80(m,1H);5.25(s,2H);3.60(m,1H);3.45(m,1H);3.30(m,1H);3.10(m,1H);2.90(m,2H);2.80(s,3H);2.50(m,1H);2.05(m,1H);1.70(m,1H).
22.3(±)-[1-(4-氯酞嗪-1-基)吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
该方法根据在实施例12(步骤12.5.)中所述的操作进行,起始于0.19g(0.60mmol)的吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯盐酸盐、0.17g(0.89mmmol)的1,4-二氯酞嗪和0.21mL(0.15mmol)的N,N-二异丙基乙基胺(15分钟,150℃),并经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的100/0/0至98/2/0.2混合物洗脱)后,得到0.09g所需产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):159-161℃,LC-MS:M+H=445
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.80(m,1H);8.40(m,1H);8.15(m,1H);8.05(m,2H);7.80(m,1H);6.80(s,1H);5.25(s,2H);3.65(m,1H);3.50(m,2H);3.30(m,1H);3.20(m,2H);2.80(m,4H);2.05(m,1H);1.70(m,1H).
实施例23(化合物82)
{2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]乙基}氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
23.1{2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
该方法根据在实施例14(步骤14.4.)中所述的操作进行,起始于3.00g(12.57mmol)的(2-氮杂环丁烷-3-基乙基)氨基甲酸叔丁酯(商购的)、3.00g(16.47mmol)的2-氯-4-三氟甲基嘧啶和7.73mL(44.35mmol)N,N-二异丙基乙胺,并经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的100/0/0至98/2/0.2混合物洗脱)后,得到4.00g产物,其为橙色粉末状物的形式。
m.p.(℃):95-97℃
23.22-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]乙基胺
该方法根据在中实施例11(步骤11.2.)所述的操作进行,起始于3.67g(10.60mmol)的{2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯和10.60mL(42.38mmol)的4N氯化氢在二噁烷中的溶液,并经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的100/0/0至90/10/1混合物洗脱)后,得到1.75g产物,其为黄色油状物的形式。
LC-MS:M+H=247
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.50(d,1H);6.80(d,1H);4.30(m,2H);3.90(m,2H);2.85(m,1H);2.75(m,2H);1.85(m,2H);1.30(bs,2H).
23.3{2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]乙基}氨基甲酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
该方法根据在实施例1(步骤1.6.)中所述的操作进行,起始于0.30g(1.22mmol)的2-[1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]乙基胺、在实施例8(步骤8.3.)中所述的0.45g(1.46mmol)的4-硝基苯基碳酸3-氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯、0.53mL(3.05mmol)的二异丙基乙基胺和0.07g(0.61mmol)的二甲基氨基吡啶,经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和28%氨水的100/0/0至98/2/0.2混合物洗脱)后,得到0.41g产物,其为白色粉末状物的形式。
m.p.(℃):163-165℃,LC-MS:M+H=415
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.65(d,1H);8.15(bs,1H);7.85(bs,1H);7.50(bt,1H);7.05(d,1H);6.80(s,1H);5.20(s,2H);4.20(s,2H);3.70(m,2H);3.10(m,2H);2.75(m,1H);1.80(m,2H).
实施例24(化合物84)
(-)-[1-(4-氯-嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
将0.32g(±)-[1-(4-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯经手性HPLC制备性色谱法(Chiralpak AD 20μm50×220mm)分离(用丙醇/正庚烷的25/75比例的混合物洗脱),得到0.070g产物,其为碱的形式。
tR:45分钟
m.p.(℃):114.4-118.3℃,LC-MS:M+H=429
[α]20℃-9.88(c=0.333,DMSO,589nm)
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(bs,1H);8.60(bs,1H);8.05(m,1H);7.00(m,1H);6.80(s,1H);5.25(s,2H);3.45(m,2H);3.30(m,3H);3.10(m,1H);2.80(m,3H);2.50(m,1H);2.00(m,1H);1.70(m,1H).
实施例25(化合物85)
(+)-[1-(4-氯-嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯
0.32g(±)-[1-(4-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基甲基]氨基甲酸3-甲基氨基甲酰基异噁唑-5-基甲酯经手性HPLC制备性色谱法(Chiralpak AD 20μm 50×220mm)分离(用丙醇/正庚烷的25/75比例的混合物洗脱),得到0.090g产物,其为碱的形式。
tR:52分钟
m.p.(℃):114.4-118.3℃,LC-MS:M+H=429
[α]20℃+9.55(c=0.222,DMSO,589nm)
1H NMR(DMSO)δ(ppm):8.70(bs,1H);8.60(bs,1H);8.05(m,1H);7.00(m,1H);6.80(s,1H);5.25(s,2H);3.45(m,2H);3.30(m,3H);3.10(m,1H);2.80(m,3H);2.50(m,1H);2.00(m,1H);1.70(m,1H).
下表1示例说明了本发明多种化合物的化学结构和物理性质。
在该表中:
-所有化合物均为碱的形式;
-“m.p.(℃)”一栏给出了以摄氏度(℃)计的产物的熔点;
-术语“Rot.”表示化合物的左旋或右旋性质;
-虚线化学键“----”表示将取代基与分子其余部分连接的化学键。
表1
下表2给出了表1中化合物的1H NMR分析和LC-MS分析的结果。在该表中,RT一栏表示保留时间。
表2
本发明的化合物进行了药理学试验,该试验可以确定它们对酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的抑制效果。
方案1:该抑制活性用放射酶学试验证明,该试验以测量anandamide[乙醇胺1-3H]与FAAH的水解产物为基础(Life Sciences(1995),56,1999-2005 and Journal of Biochemical and Biophysical Methods (2004),60(2),171-177)。因此,移除小鼠脑(不含小脑)并在-80℃储存。膜匀浆通过使用仪器在反应缓冲液(10mM Tris-HCl,pH=8、150mM NaCl和1mM乙二胺四乙酸(EDTA))中对组织匀浆化临时制备。酶促反应在96-孔Multiscreen滤板上以70μL的终体积进行。补充有不含脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA,1mg/ml)的反应缓冲液用于酶促反应且稀释化合物和大麻素[乙醇胺1-3H]。将含有BSA(43μL/孔)的反应缓冲液、不同浓度(7μL/孔,含有1%DMSO)的稀释的测试化合物以及膜制品(10μL/孔,即每次测试200μg组织)先后加入至孔中。在将化合物与酶在25℃预先培养20分钟后,通过加入大麻素[乙醇胺1-3H](15-20Ci/mmol的比活性,用冷的大麻素稀释(10μL/孔,终浓度为10μM,每次测试0.01μCi))开始反应。在25℃培养20分钟后,通过加入在1.5MNaCl缓冲液中制备的5M活性炭溶液和0.5M HCl(50μL/孔)停止酶促反应。将混合物搅拌10分钟,然后将含有乙醇胺[1-3H]的水相经真空滤过恢复并经液体闪烁计数。
方案2:该抑制活性经荧光技术在酶测试中证实,所述测试基于测量花生四烯酰7-氨基-4-甲基香豆素酰胺(arachidonoyl 7-amino-4-methylcoumarinamide,AAMC)与FAAH的水解的荧光产物(Analytical Biochemistry(2005),343:143-151,J.of Biomolecular Screening(2006),11(5):519-527 and J.ofNeurosciences Methods(2007),161:47-54)。因此,移除小鼠脑(不含小脑)并在-80℃储存。脑匀浆通过使用仪器在反应缓冲液(10mMTris-HCl,pH=8、150mM NaCl和1mM乙二胺四乙酸(EDTA))中对组织匀浆化临时制备。酶促反应在黑色聚苯乙烯384-孔板上以50μL的终体积进行。补充有不含脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA,1mg/ml)的反应缓冲液用于酶促反应且稀释化合物和AAMC。将含有BSA(25μL/孔)的反应缓冲液、不同浓度(5μL/孔,含有1%DMSO)的稀释的测试化合物以及膜制品(10μL/孔,即每次测试200μg组织)先后加入至孔中。在将化合物与酶在25℃预先培养20分钟后,通过每孔加入10μL底物(AAMC,10μM的终浓度)开始反应。培养40分钟后,产生的氨基甲基香豆素(AMC)通过荧光计数(Envision板读取器)测量。
在这些条件下,最具活性的本发明化合物具有在0.001和1μM之间的IC50值(抑制FAAH的对照酶活性50%的浓度)。一些化合物具有小于50nM且更具体地小于15nM的IC50值。
表3给出了本发明化合物得到的IC50值。
表3
化合物编号 | IC50(nM) | 使用方案 |
1 | 1 | 1 |
2 | 40 | 1 |
5 | 2 | 1 |
9 | 2 | 1 |
12 | 47 | 1 |
19 | 1 | 1 |
29 | 0.7 | 2 |
38 | 2 | 1 |
41 | 0.6 | 1 |
46 | 16 | 1 |
52 | 28 | 1 |
64 | 3 | 1 |
因此,认为本发明化合物具有对酶FAAH的抑制活性。
本发明化合物的体内活性在镇痛测试中评价。
因此,对雄性OF1小鼠(体重为25至30g)腹膜内(i.p.)给药PBQ(苯基苯醌,2mg/kg,在含有5%乙醇的0.9%氯化钠溶液中)引起腹部牵拉(abdominal stretching),在注射后的5至15分钟内平均30次扭转或收缩运动。在PBQ给药前的60分钟或120分钟,口服(p.o.)或腹膜内(i.p.)给药在0.5%Tween 80中混悬的测试化合物。在这些条件下,在1和30mg/kg的剂量范围内,本发明的最强力的化合物将PBQ诱发的牵拉次数减少30%至80%。
例如,表中的化合物1和19在120分钟给药时,在30mg/kg p.o.的剂量下,分别将PBQ诱发的牵拉次数减少55%和30%。
酶FAAH(Chemistry and Physics of Lipids,(2000),108,107-121)催化各种脂肪酸的酰胺和酯的内源衍生物,例如N-花生四烯酸乙醇胺(N-arachidonoyl ethanolamine)(anandamide)、N-棕榈酰基-乙醇胺、N-油酰基乙醇胺、油酰胺或2-花生四烯酰甘油的水解。这些衍生物通过与大麻素(cannabinoid)受体和辣椒素(vanilloid)受体的相互作用而具有不同的药理学活性。
本发明的化合物阻止了该分解途径,增加了这些内源物质的组织水平。它们因此可以用于预防和治疗与内源大麻素和/或牵涉被酶FAAH代谢的任何其它底物的病理。例如可以提及以下疾病和病症:
疼痛,特别地急性或慢性神经源性疼痛:偏头痛、神经性疼痛,包括与疱疹病毒和糖尿病和化学治疗有关的形式;与炎性疾病有关的急性或慢性疼痛:关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、脉管炎、克罗恩病、肠易激综合征;急性或慢性外周性疼痛;眩晕、呕吐、恶心,特别地由化疗所导致的恶心;饮食障碍,特别地各种性质的食欲缺乏和恶病质;神经病状和精神病状:震颤、运动障碍、张力障碍、痉挛、强迫症(compulsive and obsessive behaviour)、图雷特综合症、所有形式的任何性质或起源的抑郁和焦虑、心境障碍、精神异常;急性和慢性神经变性疾病:帕金森病、阿尔茨海默病、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病、与脑缺血有关和与颅创伤和髓创伤有关的损伤;癫痫症;睡眠障碍,包括睡眠呼吸暂停;心血管疾病,特别是高血压、心律失常、动脉硬化、心脏病发作、心脏缺血;肾缺血;癌症:良性皮肤瘤、乳头状瘤和脑瘤、前列腺肿瘤、脑肿瘤(恶性胶质瘤、髓上皮瘤、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、胚胎起源的肿瘤、星形细胞瘤、星形母细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、网状组织瘤(plexus tumour)、神经上皮瘤、松果体肿瘤、室管膜母细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤、恶性黑色素瘤、神经鞘瘤(schwennomas));免疫系统的疾病、特别地自身免疫疾病:银屑病、红斑狼疮、结缔组织疾病或胶原疾病、舍格伦综合症(syndrome)、强直性脊柱炎、未分化脊柱炎、贝切特病、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、淀粉样变性病、移植排斥、影响浆细胞系的疾病;变应性疾病:速发型和迟发型超敏反应、变应性鼻炎或变应性结膜炎、接触性皮炎;寄生性、病毒性或细菌性感染疾病;AIDS;脑膜炎;炎性疾病,特别地关节疾病:关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、脉管炎、克罗恩病、肠易激综合征;骨质疏松症;眼疾:眼内高压、青光眼;肺部疾病:呼吸道疾病、支气管痉挛、咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、慢性呼吸道阻塞、肺气肿;胃肠疾病:肠易激综合征、炎性肠病、溃疡、腹泻;尿失禁和膀胱炎症。
碱形式或药用酸加成盐形式、水合物或溶剂化物形式的本发明化合物在制备用于治疗上述病状的药物中的用途形成了本发明的一个不可分割的部分。
本发明的另一个主题是包括式(I)化合物或式(I)化合物的酸加成盐、或可替换地式(I)化合物的药用水合物或溶剂化物的药物。这些药物用于治疗,特别地用于治疗上述病状。
根据另一个方面,本发明涉及药物组合物,含有作为活性成分的至少一种本发明的化合物。这些药物组合物含有有效剂量的本发明的化合物或所述化合物的药用酸加成盐、水合物或溶剂化物和任选的一种或多种药用赋型剂。
取决于药物剂型和所需的给药方法,所述赋型剂选自本领域技术人员已知的常用赋型剂。
在用于口服、舌下给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、表面(topical)给药、局部给药、鞘内给药、鼻内给药、透皮给药、肺部给药、眼内给药或直肠给药的本发明的药物组合物中,以上式(I)化合物的活性成分或其可能的酸加成盐、溶剂化物或水合物能够以单位给药剂型,作为与标准药物赋型剂的混合物给药于人类和动物,用于预防或治疗以上障碍或疾病。
适宜的单位给药剂型包括口服剂型,例如片剂、软或硬明胶胶囊、粉末、颗粒、口香糖和口服溶液或混悬液,舌下、口腔、气管内、眼内和鼻内给药剂型,或吸入给药剂型,皮下、肌内或静脉内给药剂型,以及直肠或阴道给药剂型。对于表面给药,本发明的化合物可以在乳膏、软膏或洗液中使用。
例如,片剂形式的本发明的化合物单位给药剂型可以包括下列组分:
所述单位剂型包括可以每日给药0.01至20mg活性成分/kg体重的剂量,这取决于药物剂型。
具有适宜更高或更低剂量的许多特定情况;这种剂量也是在本发明范围内。根据通常的做法,适用于每一个患者的剂量由临床医生根据给药方式、所述病人的体重和反应来确定。
根据另一个方面,本发明还涉及治疗上述病状的方法,该方法包括给药有效剂量的本发明的化合物、其药用酸加成盐或所述化合物的溶剂化物或水合物。
Claims (15)
1.碱形式或酸加成盐形式的通式(I)化合物
其中
R2表示氢或氟原子或羟基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或NR8R9基团;
n表示等于1、2或3的整数且m表示等于1或2的整数;
A表示共价键或C1-8-亚烷基;
R1表示基团R5,其任选取代有一个或多个基团R6和/或一个或多个基团R7;
R5表示选自下述的基团:苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基和萘啶基;
R6表示卤素原子或氰基、-CH2CN、硝基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷硫基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基-O-、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SO2R8、SO2NR8R9或-O-(C1-3-亚烷基)-O-基团;
R7表示选自下述的基团:呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、苯基氧基、苄基氧基和嘧啶氧基;或基团R7可取代有一个或多个基团R6,所述R6彼此可为相同或不同的;
R3表示氢或氟原子、基团C1-6-烷基或三氟甲基;
R4表示选自下述的基团:呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基和四唑基;所述基团任选取代有一个或多个选自下述的取代基:卤素原子、基团C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C1-6-卤代烷氧基、氰基、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、CON(R8)(C1-3-亚烷基-NR10R11)、SO2R8、SO2NR8R9、-O-(C1-3-亚烷基)-O-、苯基、苯基氧基、苄基氧基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或嘧啶基;所述苯基、苯基氧基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基和嘧啶基任选取代有一个或多个选自下述的取代基:卤素原子和氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷硫基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基;
R8、R9、R10和R11彼此独立地表示氢原子或基团C1-6-烷基,
2.权利要求1的碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物,其特征在于R2表示氢或氟原子或羟基、C1-6-烷基或NR8R9基团。
3.权利要求1或2的碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物,其特征在于n表示等于2的整数且m表示等于2的整数。
4.权利要求1至3中任一项的碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物,其特征在于A表示基团C1-8-亚烷基。
5.权利要求1至4中任一项的碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物,其特征在于R1表示基团R5,其任选取代有一个或多个基团R6和/或一个或多个基团R7;
R5表示苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、酞嗪基或喹喔啉基;
R6表示硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基、-O-(C1-3-亚烷基)-O-或卤素原子;
R7表示苯基,其任选取代有一个或多个基团R6,所述R6彼此可为相同或不同的。
6.权利要求1至5中任一项的碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物,其特征在于R3表示三氟甲基、C1-6-烷基或氢原子。
7.权利要求1至6中任一项的碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物,其特征在于R4表示选自下述的基团:噁唑基、异噁唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基和三唑基;所述基团任选取代有一个或多个选自下述的取代基:基团C1-6-烷基、COOR8、CON(R8)(C1-3-亚烷基-NR10R11)、CONR8R9、苯基;所述苯基任选取代有一个或多个选自下述的取代基:卤素原子和基团C1-6-烷氧基;
R8和R9彼此独立地表示氢原子或基团C1-6-烷基,或与它们所带有的原子一起形成哌嗪环,
R10和R11彼此独立地表示氢原子或基团C1-6-烷基。
8.权利要求1至7中任一项的碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物,其特征在于
R1表示基团R5,其任选取代有一个或多个基团R6和/或一个或多个基团R7;
R5表示苯基、吡啶基、吡嗪基或喹啉基;R6表示卤素原子;
R7表示苯基,其任选取代有一个或多个基团R6,所述R6彼此可为相同或不同的;
R2和R3表示氢原子;
R4表示3-氨基甲酰基异噁唑-5-基;
n表示等于2的整数且m表示等于2的整数;
A表示亚烷基。
10.用于制备权利要求1至8中任一项的式(I)化合物的方法,其包括以下步骤:使通式(II)的胺与氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯酯在碱的存在下在溶剂中在0℃和室温之间的温度反应,得到通式(IV)的氨基甲酸酯衍生物,然后将由此得到的通式(IV)的氨基甲酸酯衍生物经通式HOCHR3R4(IIIa)的醇的作用在碱的存在下在溶剂中在室温和所述溶剂的回流点之间的温度转化为通式(I)化合物,
通式(II)的胺:
其中A、R1、R2、m和n如在权利要求1的通式(I)中定义,
通式(IV)的氨基甲酸酯衍生物:
其中A、R1、R2、m和n如在权利要求1的通式(I)中定义,且Z表示氢原子或硝基;
在通式HOCHR3R4(IIIa)的醇中,R3和R4如在权利要求1的通式(I)中定义。
11.用于制备权利要求1至8中任一项的式(I)化合物的方法,式(I)化合物中R1表示基团R5,其尤其取代有C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基类型的基团R6,或取代有如在通式(I)中定义的基团R7,所述方法包括以下步骤:对通式(Ia)的化合物进行过渡金属催化的反应,所述反应选自:
-Suzuki类型反应,使用烷基硼酸、环烷基硼酸、芳基硼酸或杂芳基硼酸,
-Stille类型反应,使用芳基三烷基亚锡衍生物或杂芳基三烷基亚锡衍生物,
-Negishi类型反应,使用烷基卤化物锌酸盐衍生物、环烷基卤化物锌酸盐衍生物、芳基卤化物锌酸盐衍生物或杂芳基卤化物锌酸盐衍生物,
通式(Ia)的化合物:
其中A、R2、R3、R4、R5、n和m如在权利要求1的通式(I)中定义,且U2表示氯、溴或碘原子或O-三氟甲磺酸酯基团,U2在期望引入至所述基团R6或R7的位置上。
12.权利要求1至8中任一项的碱形式或药用酸加成盐形式的式(I)化合物,其用作药物。
13.药物组合物,其含有至少一种权利要求1至8中任一项的碱形式或药用酸加成盐形式的式(I)化合物,以及任选一种或多种药用赋形剂。
14.权利要求1至8中任一项的碱形式或药用酸加成盐形式的式(I)化合物在制备用于预防或治疗其中涉及内源性大麻素和/或被酶FAAH所代谢的任何其它底物的病状的药物中的用途。
15.权利要求1至8中任一项的碱形式或药用酸加成盐形式的式(I)化合物在制备用于预防或治疗急性或慢性疼痛;眩晕;呕吐;恶心;饮食障碍;神经和精神病状;急性或慢性神经变性疾病;癫痫症;睡眠障碍;心血管疾病;肾缺血;癌症;免疫系统疾病;变应性疾病;寄生虫、病毒或细菌感染疾病;炎性疾病;骨质疏松症;眼疾;肺部疾病;胃肠疾病或尿失禁的药物中的用途。
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