CN1926097B - 杂芳基-烷基氨基甲酸酯的衍生物、其制备方法和作为faah酶抑制剂的用途 - Google Patents
杂芳基-烷基氨基甲酸酯的衍生物、其制备方法和作为faah酶抑制剂的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1926097B CN1926097B CN2005800058656A CN200580005865A CN1926097B CN 1926097 B CN1926097 B CN 1926097B CN 2005800058656 A CN2005800058656 A CN 2005800058656A CN 200580005865 A CN200580005865 A CN 200580005865A CN 1926097 B CN1926097 B CN 1926097B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ethyl
- oxazolidinedione
- general formula
- group
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- SJAKLCYXMABJNK-UHFFFAOYSA-N CNC(COC(NCCCc1cc(-c(cc2)ccc2Cl)n[o]1)=O)=O Chemical compound CNC(COC(NCCCc1cc(-c(cc2)ccc2Cl)n[o]1)=O)=O SJAKLCYXMABJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVMATTXCSSKPGB-UHFFFAOYSA-N CNC(COC(NCCCc1ncnc(-c(cc2)ccc2Cl)c1)=O)=O Chemical compound CNC(COC(NCCCc1ncnc(-c(cc2)ccc2Cl)c1)=O)=O HVMATTXCSSKPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：A选自一个或多个基团X、Y和/或Z；X表示任选取代的亚甲基；Y表示任选取代的C2-亚链烯基；或C2-亚炔基；Z表示C3-7-环烷基；n表示1-7的整数；R1表示任选取代的杂芳基或萘基类基团；R7表示氢原子或C1-6-烷基；R8表示氢原子或C1-6-烷基，C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基。本发明化合物采取碱、酸加成盐、水合物或溶剂化物的形式。所述化合物对FAAH酶具有抑制活性。
Description
本发明的主题是芳基-和杂芳基烷基氨基甲酸酯衍生物，它们的制备方法和在治疗中的应用。
文件FR 2850377A和WO 2004/020430A2中分别公开苯基烷基氨基甲酸酯和(二
烷-2-基)烷基氨基甲酸酯衍生物，二者属于酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的抑制剂。
仍然需要发现和开发出属于酶FAAH的抑制剂的产品。本发明的化合物满足了该目的。
本发明的化合物具有以下通式(I)：
其中：
A选自一个或多个基团X、Y和/或Z；
X表示任选被一个或两个C1-6-烷基，C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基取代的亚甲基；
Y表示任选被一个或两个C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基取代的C2-亚链烯基；或C2-亚炔基；
Z表示下式的基团：
m表示1-5的整数；
p和q表示整数，并且定义使得p+q为1-5的数值；
n表示1-7的整数；
R1表示任选被一个或多个R3和/或R4基团取代的R2基团；
R2表示选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、
唑基、噻唑基、吡唑基、异
唑基、异噻唑基、
二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、萘基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、2-氧代-3，4-二氢喹啉基、1-氧代-3，4-二氢异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并
唑基、苯并异
唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、吡咯并吡啶基、呋吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异
唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基中的基团；
R3表示选自卤素原子、氰基、硝基、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基、羟基、C1-6-硫烷基、C1-6-氟烷基、C1-6-氟烷氧基、C1-6-氟硫烷基、NR5R6、NR5COR6、NR5CO2R6、NR5SO2R6、COR5、CO2R5、CONR5R6、SO2R5、SO2NR5R6、-O-(C1-3-亚烷基)-O-和苯基，该苯基任选被一个或多个卤素原子取代；
R4表示选自苯基、苯氧基、苄氧基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基中的基团；该一个或多个R4基团可以被彼此相同或不同的一个或多个R3基团所取代；
R5和R6彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基，或者与携带它们的一个或多个原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂
或哌嗪环中的环，该环任选被C1-6-烷基或苄基所取代；
R7表示氢原子或C1-6-烷基；
R8表示氢原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基。
在本发明的意义上，通式(I)的化合物因此可以包括彼此相同或不同的几个基团A。
在通式(I)的化合物中，第一子类的化合物由其中取代基定义如下的那些化合物组成：
A选自一个或多个基团X和/或Y；
X表示亚甲基；
Y表示C2-亚炔基；
n表示1-5的整数；
R1表示任选被一个或多个R3和/或R4基团取代的R2基团；
R2表示选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、
唑基、吡唑基、异
唑基、
二唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、2-氧代-3，4-二氢喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基；
R3表示选自卤素原子，更尤其氯和氟原子，C1-6-烷基，更尤其甲基，C3-7-环烷基，更尤其环丙基，C1-6-烷氧基，更尤其甲氧基，NR5R6和苯基中的基团；
R4表示选自苯基、萘基、吡啶基中的基团；该一个或多个R4基团可以被彼此相同或不同的一个或多个R3基团所取代；
R5和R6彼此独立地表示C1-6-烷基，更尤其甲基；
R7表示氢原子或C1-6-烷基；
R8表示氢原子或C1-6-烷基，C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基。
在通式(I)的化合物中，第二子类的化合物由其中取代基如下定义的那些化合物组成：
A、X、Y、Z、m、p、q、n、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8如以上在通式(I)中定义，或如以上在第一子类中所定义的那样；
且R2表示选自吡啶基、嘧啶基、唑基、异
唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基的基团。
在通式(I)的化合物中，第三子类的化合物由其中取代基如下定义的那些化合物组成：
A、X、Y、Z、m、p、q、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6如以上在通式(I)中定义，或如以上在子类中所定义的那样；
R7表示氢原子；
R8表示氢原子或C1-6-烷基，更尤其甲基。
在以上定义的子类化合物中，可以提及下列化合物：
-[(5-苯基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代(OXO)乙基酯
-2-(5-苯基吡啶-2-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-2-(6-苯基吡啶-3-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-2-(2-苯基嘧啶-5-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-2-(5-苯基嘧啶-2-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-2-[6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-2-[6-(4-氯苯基)-2-甲基-嘧啶-4-基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-2-[6-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基)-嘧啶-4-基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-2-(异喹啉-7-基乙基)氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-2-(2-苯基-1，3-唑-4-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-2-[5-(4-氯苯基)异唑-3-基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-3-(吡啶-2-基丙基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-3-(吡啶-3-基丙基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-3-(吡啶-4-基丙基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-3-(嘧啶-5-基丙基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-3-[6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]丙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-3-[6-(4-氯苯基)-2-甲基-嘧啶-4-基]丙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-3-[6-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]丙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-3-(喹啉-2-基丙基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-3-(喹啉-4-基丙基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-3-(异喹啉-1-基丙基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-3-(异喹啉-4-基丙基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-3-[5-(4-氯苯基)-异
唑-3-基]丙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-3-[3-(4-氯苯基)-异
唑-5-基]丙基氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-3-[3-(4-氯苯基)-异
唑-5-基]丙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-3-[3-(4-苯基-苯基)-异
唑-5-基]丙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-3-[3-(萘-2-基)-异唑-5-基]丙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-(4-吡啶-2-基丁基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(4-吡啶-3-基丁基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(4-吡啶-4-基丁基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(4-嘧啶-5-基丁基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-4-[6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]丁基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-4-[6-(4-氯苯基)-2-甲基-嘧啶-4-基]丁基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-4-[6-(4-氯苯基)-2-环丙基-嘧啶-4-基]丁基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-4-[6-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]丁基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-(4-喹啉-2-基丁基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(4-喹啉-4-基丁基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(4-异喹啉-1-基丁基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(4-异喹啉-4-基丁基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-4-[5-(4-氯苯基)异唑-3-基]丁基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-4-[3-(4-氯苯基)-异
唑-5-基]丁基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-4-[3-(4-苯基-苯基)-异
唑-5-基]丁基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-4-[3-(萘-2-基)-异
唑-5-基]丁基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-(5-吡啶-2-基戊基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(5-吡啶-4-基戊基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(5-嘧啶-5-基戊基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(5-喹啉-2-基戊基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(5-喹啉-4-基戊基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(5-异喹啉-1-基戊基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(5-异喹啉-4-基戊基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-[3-(萘-1-基)丙-2-炔-1-基]氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-[3-(萘-1-基)丙-2-炔-1-基]氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-(5-萘-1-基戊-4-炔-1-基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(5-萘-1-基戊-4-炔-1-基)氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-[5-(4-氟萘-1-基)戊-4-炔-1-基]氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-[3-(吡啶-3-基)-异
唑-5-基丙基]氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-[3-(4-甲氧基萘-1-基)-异
唑-5-基丙基]氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯。
在通式(I)的化合物中，一个亚族的化合物由具有通式(I′)的化合物组成：
其中：
A选自一个或多个基团X、Y和/或Z；
X表示任选被一个或两个C1-6-烷基，C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基取代的亚甲基；
Y表示任选被一个或两个C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基取代的C2-亚链烯基；或C2-亚炔基；
Z表示下式的基团：
m表示1-5的整数；
p和q表示整数，并且定义使得p+q为1-5的数值；
n表示1-7的整数；
R1表示任选被一个或多个R3和/或R4基团取代的R2基团；
R2表示选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、
唑基、噻唑基、吡唑基、异
唑基、异噻唑基、
二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、萘基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、2-氧代-3，4-二氢喹啉基、1-氧代-3，4-二氢异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并
唑基、苯并异
唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、吡咯并吡啶基、呋吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、
唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基中的基团；
R3表示选自卤素原子或氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基、C1-6-硫烷基、C1-6-氟烷基、C1-6-氟烷氧基、C1-6-氟硫烷基、NR5R6、NR5COR6、NR5CO2R6、NR5SO2R6、COR5、CO2R5、CONR5R6、SO2R5、SO2NR5R6、-O-(C1-3-亚烷基)-O；
R4表示选自苯基、苯氧基、苄氧基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基中的基团；该一个或多个R4基团可以被彼此相同或不同的一个或多个R3基团所取代；
R5和R6彼此独立地表示氢原子或C1-6-烷基，或者与携带它们的一个或多个原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂或哌嗪环中的环，该环任选被C1-6-烷基或苄基所取代；
R7表示氢原子或C1-6-烷基；
R8表示氢原子或C1-6-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基。
在通式(I′)的化合物中，第一子类的化合物由其中取代基如下定义的化合物组成：
A选自一个或多个基团X和/或Y；
X表示亚甲基；
Y表示C2-亚炔基；
n表示1-5的整数；
R1表示任选被一个或多个苯基，更尤其一个苯基取代的R2基团；
R2表示选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、唑基、二唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、2-氧代-3，4-二氢喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基；
R7表示氢原子或C1-6-烷基；
R8表示氢原子或C1-6-烷基，C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基。
在通式(I′)的化合物中，第二子类化合物由取代基如下定义的化合物组成：
A、n和R1如在以上定义的第一子类中所定义的；
R7表示氢原子；
R8表示氢原子或C1-6-烷基，更尤其甲基。
在通式(I′)的化合物中，可以提到以下化合物：
-[(5-苯基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代(oxo)乙基酯
-2-(5-苯基吡啶-2-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-2-(6-苯基吡啶-3-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-2-(6-苯基哒嗪-3-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-2-(2-苯基嘧啶-5-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-2-(5-苯基嘧啶-2-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-(2-异喹啉-7-基乙基)氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-2-(2-苯基-1，3-唑-4-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-2-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-(3-吡啶-2-基丙基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(3-吡啶-3-基丙基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(3-吡啶-4-基丙基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(3-嘧啶-5-基丙基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(3-喹啉-2-基丙基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(3-喹啉-4-基丙基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(3-异喹啉-1-基丙基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(3-异喹啉-4-基丙基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-3-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-3-(1H-苯并咪唑-1-基)丙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-(4-吡啶-2-基丁基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(4-吡啶-3-基丁基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(4-吡啶-4-基丁基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(4-嘧啶-5-基丁基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(4-喹啉-2-基丁基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(4-喹啉-4-基丁基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(4-异喹啉-1-基丁基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(4-异喹啉-4-基丁基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-4-(1H-吲哚-1-基)丁基氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-4-(1H-吲哚-1-基)丁基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)丁基氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)丁基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-4-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁基氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-4-(2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-(5-吡啶-2-基戊基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(5-吡啶-4-基戊基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(5-嘧啶-5-基戊基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(5-喹啉-2-基戊基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(5-喹啉-4-基戊基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(5-异喹啉-1-基戊基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(5-异喹啉-4-基戊基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(3-萘-1-基丙-2-炔-1-基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(3-萘-1-基丙-2-炔-1-基)氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
-(5-萘-1-基戊-4-炔-1-基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
-(5-萘-1-基戊-4-炔-1-基)氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
通式(I)的化合物可以包括一个或多个不对称碳。它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映体和非对映异构体和它们的混合物(包括外消旋混合物)形成了本发明的一部分。
通式(I)的化合物可以以碱或酸的加成盐的形式存在。这种加成盐形成了本发明的一部分。
这些盐有利地用药学可接受的酸制备，但使用其它酸的盐，例如用于提纯或分离通式(I)的化合物，也形成了本发明的一部分。
通式(I)的化合物能够以水合物或溶剂化物的形式存在，即，以与一个或多个水分子或与溶剂缔合或化合的形式。这些水合物和溶剂化物也形成了本发明的一部分。
在本发明中：
-Ct-z，其中t和z可以具有1-7的值，Ct-z被认为是指可以具有t-z个碳原子的碳链，例如，C1-3是指可以具有1-3个碳原子的碳链；
-烷基被认为是指饱和的线性或支化脂族基团；例如，C1-6-烷基表示1-6个碳原子的线性或支化碳链，尤其甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基；
-亚烷基被认为是指饱和的线性或支化二价烷基，例如C1-3-亚烷基表示1-3个碳原子的线性或支化二价碳链，更尤其亚甲基，亚乙基，1-甲基亚乙基，亚丙基；
-环烷基被认为是指环状烷基，例如C3-7-环烷基表示3-7个碳原子的环状碳基团，更尤其环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基；
-亚链烯基被认为是指包括2个碳的不饱和二价脂族基团，更尤其亚乙烯基；
-C2-亚炔基被认为是指-C≡C-基团；
-烷氧基被认为是指含有饱和的线性或支化脂族链的-O-烷基；
-硫烷基被认为是指含有饱和的线性或支化脂族链的-S-烷基；
-氟烷基被认为是指烷基，其中它的一个或多个氢原子被氟原子取代；
-氟烷氧基被认为是指烷氧基，其中它的一个或多个氢原子已经被氟原子所取代；
-氟硫烷基被认为是指硫烷基，其中它的一个或多个氢原子已经被氟原子所取代；
-卤素原子被认为是指氟，氯，溴或碘。
本发明的化合物可以按照以下反应路线所示的各种方法来制备：
反应路线1
用于制备通式(I)的化合物的第一种方法(反应路线1)包括让通式(II)的胺(其中R1、A和n如以上在通式(I)中所定义)与通式(III)的碳酸酯(其中V表示氢原子或硝基，R7如在通式(I)中所定义和R表示甲基或乙基)反应。这样获得的通式(IV)的氨基甲酸酯-酯随后通过使用通式R8NH2(其中R8如在通式(I)中所定义)的胺氨解被转化为通式(I)的化合物。该氨解反应可以在溶剂，例如甲醇或乙醇或溶剂混合物，例如甲醇和四氢呋喃的混合物中进行。
用于生产通式(I)的化合物的另一种方法(反应路线2)包括让通式(V)的衍生物(其中R1、n和A如在通式(I)中所定义和W表示羟基，甲磺酸根或甲苯磺酸根基团，或氯、溴或碘原子)与通式(VI)的
唑烷二酮(其中R7如在通式(I)中所定义)反应，以提供通式(VII)的
唑烷二酮衍生物。
在W表示羟基的情况下，该反应可以根据Mitsunobu的条件(Synthesis，1981，1-28)，例如通过偶氮二羧酸二乙酯或二异丙酯的作用，在三苯基膦的存在下进行。在W表示氯、溴或碘原子或甲磺酸根或甲苯磺酸根基团的情况下，该反应可以在碱，例如1，1，3，3-四甲基胍、氢化钠或叔丁醇钠的存在下在溶剂，例如四氢呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺中在0到80℃的温度下进行。这样获得的通式(VII)的
唑烷二酮衍生物随后通过使用通式R8NH2(其中R8如在通式(I)中所定义)的胺氨解被转化为通式(I)的化合物。
反应路线2
其中R1表示芳基-芳基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基或杂芳基-杂芳基类基团的通式(I)、(IV)和(VII)的化合物还可以通过其中在所要引入R4基团的位置上R2被氯、溴、碘原子或被三氟甲磺酸根基团取代的通式(I)、(IV)或(VII)的相应化合物按照Suzuki反应条件(Chem.Rev.，1995，95，2457-2483)与芳基-或杂芳基-硼酸衍生物反应，或按照Stille反应条件(Angew.Chem.Int.Ed.，1986，25，504-524)与芳基-或杂芳基三烷基锡烷衍生物反应来制备。
通式(III)的碳酸酯可以按照在文献中所述的所有方法，例如通过通式HOCHR7COOR的醇(其中R表示甲基或乙基)与氯甲酸苯基酯或氯甲酸4-硝基苯基酯在碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下的反应来制备。
通式(II)、(V)和(VI)的化合物以及通式R8NH2的胺的制备方法如果没有描述，那么它们可以购买到，或者在文献中有描述，或者可以按照在文献中描述或本领域技术人员已知的许多方法来制备。
其中n、A、R1和R7如在通式(I)中所定义和R表示甲基或乙基的通式(IV)的化合物是新型的，也形成了本发明的一部分，但以下化合物被排除在外：
-2-[({[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)氧基]丙酸乙酯；
-2-[({[2-[5-(苯基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)羰基]氧基]丙酸乙酯。
通式(IV)的化合物可用作制备通式(I)的化合物的合成中间体。
其中n、A、R1和R7如在通式(I)中所定义的通式(VII)的化合物是新型的，也形成了本发明的一部分，但以下化合物被排除在外：
-碘化2-[2-(2，4-二氧代-3-唑烷基)乙基]-1-甲基吡啶
-碘化2-[2-(2，4-二氧代-3-
唑烷基)乙基]-5-乙基-1-甲基吡啶
-碘化4-[2-(2，4-二氧代-3-
唑烷基)乙基]-1-甲基吡啶
-5-甲基-3-[2-(4-吡啶基)乙基]-2，4-
唑烷二酮盐酸盐；
-5-甲基-3-[2-(2-吡啶基)乙基]-2，4-唑烷二酮盐酸盐；
-3-(5-咪唑[1，2-a]吡啶-5-基戊基)-2，4-
唑烷二酮；
-3-[2-(5-甲基-4-噻唑基)乙基]-2，4-
唑烷二酮；
-3-[2-(1H-吡咯-2-基)乙基]-2，4-
唑烷二酮；
-3-[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4-
唑烷二酮；
-3-[3-(2-噻吩基)丙基]-2，4-唑烷二酮；
-3-[4-(2-噻吩基)丁基]-2，4-
唑烷二酮；
-5-甲基-3-[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4-唑烷二酮；
-5-乙基-3-[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4-
唑烷二酮；
-3-[2-(3-噻吩基)乙基]-2，4-唑烷二酮；
-3-[2-(5-甲基-2-噻吩基)乙基]-2，4-唑烷二酮；
-3-[2-(5-乙酰基-2-噻吩基)乙基]-2，4-
唑烷二酮；
-3-[2-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-2，4-
唑烷二酮；
-5-[2-(2，4-二氧代-3-唑烷基)乙基]-2-噻吩甲醛；
-3-[3-(1-二氢吲哚基)丙基]-2，4-
唑烷二酮；
-3-[3-(1-二氢吲哚基)丙基]-5-甲基-2，4-
唑烷二酮；
-3-[2-(2-吡啶基)乙基]-2，4-
唑烷二酮；
-3-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基]-5-甲基-2，4-
唑烷二酮；
-5-乙基-3-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基-2，4-
唑烷二酮；
-3-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基]-5-异丙基-2，4-
唑烷二酮；
-3-[2-(4-吡啶基)乙基]-2，4-唑烷二酮；
-5-乙基-3-[2-(4-吡啶基)乙基]-2，4-唑烷二酮；
-5-乙基-3-[2-(2-吡啶基)乙基]-2，4-
唑烷二酮；
-5-异丙基-3-[2-(4-吡啶基)乙基]-2，4-唑烷二酮；
-5-异丙基-3-[2-(2-吡啶基)乙基]-2，4-唑烷二酮；
-3-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基]-2，4-唑烷二酮。
通式(VII)的化合物可用作制备通式(I)的化合物的合成中间体。
通式(VII)的化合物的一个子类由其中取代基如下定义的化合物组成：
n、A、R1和R7如在通式(I)中所定义，前提是：
-当R2是吡咯烷基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或二氢吲哚基时，那么R2被一个或多个R3和/或R4基团所取代；
-当R2是吡啶基时，那么R2被其中R3不是甲基或乙基的一个或多个R3和/或R4基团所取代；
-当R2是噻吩基时，那么R2被其中R3不是溴、甲基、CHO或COCH3基团的一个或多个R3和/或R4基团所取代；
-当R2是被R3基团取代的噻唑基时，那么R3不是甲基。
以下的实施例举例说明了本发明的几种化合物的制备。这些实施例不是限制性的，仅仅举例说明本发明。微量分析、IR和NMR谱和/或LC-MS(联用的液相色谱法-质谱法)确证了所获得的化合物的结构和纯度。M.p.(℃)代表了按摄氏度计的熔点。在实施例的标题的括号内所示的数值对应于下表的第一栏的那些数值。
实施例1(化合物3)
2-(6-苯基吡啶-3-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
1.1.2-(6-苯基吡啶-3-基)乙基氨基甲酸苯基甲基酯
在惰性气氛下，将3.12g(12.80mmol)的9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(nonyle)(BBN)在100ml四氢呋喃中的溶液滴加到冷却至大约-10℃的4.5g(25.60mmol)的乙烯基氨基甲酸苯基甲酯(Org.Proc.Res.&Develop.；2002，6，74-77)在25ml四氢呋喃中的溶液中，同时保持该反应介质的温度低于-10℃。在-10℃下持续搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌4小时。添加18ml的氢氧化钠水溶液(3N)，并继续搅拌1小时。随后添加4.0g(17.1mmol)的5-溴-2-苯基吡啶和2.12g(2.6mmol)的PdCl2(dppf)·CH2Cl2(dppf：1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)。继续在环境温度下搅拌18小时。
该反应介质用冰冷却的水浴冷却，然后滴加40ml的缓冲液(pH＝7)和30％过氧化氢水溶液的2/1混合物。将该混合物在环境温度下搅拌1小时。分离水相，然后用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，连续用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩滤液。这样获得的残留物上硅胶柱层析来提纯，用乙酸乙酯和环己烷的20/80混合物进行洗脱。获得了2.9g的白色固体状产物。M.p.(℃)：118℃。
1.2.2-(6-苯基吡啶-3-基)乙胺
将9ml的在乙酸中的33％氢溴酸滴加到冷却至大约0℃的1.8g(5.42mmol)的在步骤1.1.制备的2-(6-苯基吡啶-3-基)乙基氨基甲酸苯基甲基酯在50ml二氯甲烷中的溶液中。在环境温度下继续搅拌2小时。将该混合物在减压下浓缩，将残留物溶解在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液中。分离水相，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩滤液。
获得了0.86g的油状产物，并且在下一步骤中原样使用。
1.3.({[2-(6-苯基吡啶-3-基)乙基]氨基}羰基)-氧基乙酸乙酯
将在步骤1.2.制备的0.85g(4.29mmol)的2-(6-苯基吡啶-3-基)乙胺和1.25g(5.58mmol)的[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯(J.Med.Chem.，1999，42，277-290)在40ml甲苯中的溶液在60℃下加热12小时。让该混合物返回到环境温度，通过过滤分离不溶性物质，将滤液在减压下浓缩。这样获得的残留物上硅胶柱层析来提纯，用乙酸乙酯和环己烷的30/70混合物进行洗脱。
这样获得了1.06g的油状产物。
1.4.2-(6-苯基吡啶-3-基)乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
将4.6ml(9.17mmol)的甲胺溶液(2M)在四氢呋喃中的溶液加入到在步骤1.3获得的1.0g(3.06mmol)的({[2-(6-苯基吡啶-3-基)乙基]氨基}羰基)-氧基乙酸乙酯在6ml甲醇中的溶液中。在环境温度下持续搅拌4小时。
在减压下浓缩后，所获得的残留物上硅胶柱层析来提纯，用二氯甲烷和甲醇的95/5混合物进行洗脱。获得了白色固体，并且从乙酸乙酯中再结晶出来。
获得了0.510g的白色固体状的产物。
LC-MS：M+H＝314
M.p.(℃)：130-132℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.85(d，3H)，2.95(t，2H)，3.55(q，2H)，4.60(s，2H)，5.05(宽s，1H)，6.10(宽s，1H)，7.50(m，3H)，7.70(m，2H)，8.0(d，2H)，8.60(s，1H)。
实施例2(化合物56)
4-(1H-吲哚-1-基)丁基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
2.1.1-(4-溴丁基)-1H-吲哚
将0.96g(17.07mmol)的氢氧化钠按小份加入到用冰水浴冷却的水浴冷却的2g(17.07mmol)的1H-吲哚和1.15ml(51.22mmol)的1，4-二溴丁烷在80ml的二甲基甲酰胺中的溶液中。取走该冰水浴，在环境温度下继续搅拌15小时。
在减压下浓缩后，将残留物溶解在水和乙酸乙酯中。分离水相，用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，滤液在减压下浓缩。这样获得的残留物上硅胶柱层析来提纯，用乙酸乙酯和环己烷的1/99混合物进行洗脱。
获得了3g的黄色油状产物。
2.2.3-[4-(1H-吲哚-1-基)丁基]-1，3-
唑烷-2，4-二酮
将3g(11.90mmol)的在步骤2.1.制备的1-(4-溴丁基)-1H-吲哚，2.41g(23.80mmol)的1，3-
唑烷-2，4-二酮(J.Med.Chem.，1991，34，1538-1544)和2.74g(23.80mmol)的1，1，3，3-四甲基胍在30ml四氢呋喃中的溶液在惰性气氛下回流14小时。
将该混合物在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯和水中，分离水相，用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，所获得的残留物上硅胶色谱柱提纯，用乙酸乙酯和环己烷的10/90和20/80混合物进行洗脱。
获得了2g的白色固体状的产物。
2.3.4-(1H-吲哚-1-基)丁基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
进行如实施例1(步骤1.4.)所述的操作程序，用步骤2.2.获得的0.90g(3.31mmol)的3-[4-(1H-吲哚-1-基)丁基-1，3-
唑烷-2，4-二酮和5ml(9.93mmol)的甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M)起始，在用硅胶层析后，用二氯甲烷和甲醇的98/2混合物洗脱，获得了0.70g的无定形白色固体状产物。
LC-MS：M+H＝304
M.p.(℃)：64-67℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.50(m，2H)，1.90(m，2H)，2.80(d，3H)，3.20(q，2H)，4.20(t，2H)，4.55(s，2H)，5.95(宽s，1H)，6.10(宽s，1H)，6.50(d，1H)，7.20(m，3H)，7.40(d，1H)，7.70(d，1H)。
实施例3(化合物71)
(5-萘-1-基戊-4-炔-1-基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙基酯
3.1.5-萘-1-基戊-4-炔-1-醇
在氩气氛围下，将0.59g(7mmol)的4-戊炔-1-醇在3ml乙腈中的溶液滴加到1.78g(7mmol)的1-碘萘、1.48ml(10.5mmol)的三乙胺、0.066g(0.35mmol)的碘化亚铜和0.147g(0.21mmol)的二氯二(三苯基膦)合钯(Ph3P)2PdCl2在4ml乙腈中的悬浮液中。将该混合物在环境温度下搅拌3小时，然后添加4g硅石(silice)，将该混合物蒸发至干燥。该产品上硅胶柱层析来提纯，先后用环己烷和乙酸乙酯的80/20和60/40混合物洗脱，获得了1.22g的黄色油状产物。
3.2.甲磺酸5-萘-1-基戊-4-炔-1-基酯
将0.85g(7.42mmol)的甲磺酰氯在5ml的二氯甲烷中的溶液滴加到用冰浴冷却的1.2g(5.71mmol)的步骤3.1.获得的5-萘-1-基戊-4-炔-1-醇和1.6ml(11.4mmol)的三乙胺在12ml二氯甲烷中的溶液中。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌2小时。随后添加25ml的水和75ml的二氯甲烷。通过倾析分离有机相，先后用25ml的水和25ml的饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥，蒸发至干燥，获得1.68g的橙色油状产品，直接在下一步骤中使用。
3.3.3-(5-萘-1-基戊-4-炔-1-基)-1，3-
唑烷-2，4-二酮
将1.64g(5.70mmol)的步骤3.2.获得的甲磺酸5-萘-1-基戊-4-炔-1-基酯和0.72g(7.1mmol)的1，3-唑烷-2，4-二酮溶解在9ml四氢呋喃中。添加1.3g(11.4mmol)的1，1，3，3-四甲基胍在3ml四氢呋喃中的溶液。将该混合物在回流下加热过夜。添加25ml的乙酸乙酯和6g的硅石。将该混合物蒸发至干燥。残留物上硅胶柱层析来提纯，先后用环己烷和乙酸乙酯的90/10然后80/20和70/30混合物洗脱，获得1.33g的白色固体形式的产物。
M.p.(℃)：99-101℃
3.4.(5-萘-1-基戊-4-炔-1-基)氨基甲酸2-氨基-2氧代乙基酯
将0.75g(2.56mmol)的步骤3.3.获得的3-(5-萘-1-基戊-4-炔-1-基)-1，3-
唑烷-2，4-二酮溶解在18ml的氨(126mmol)在甲醇中的7M溶液中。将该混合物在环境温度下留置过夜。随后添加3g的硅石，将该混合物蒸发至干燥。残留物通过上硅胶柱层析来提纯，先后用二氯甲烷和甲醇的98/2然后96/4和94/6混合物洗脱。产品随后从乙酸乙酯和二异丙基醚的混合物中再结晶出来，以获得0.59g的白色晶体形式的产物。
LC-MS：M+H＝311
M.p.(℃)：105-108℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.33(d，1H)，7.85(m，2H)，7.70-7.40(m，4H)，5.90(m宽，1H)，5.50(m宽1H)，5.20(m宽1H)，4.55(s，2H)，3.50(m，2H)，2.70(t，2H)，1.95(m，2H)。
实施例4(化合物29)
(3-[3-(4-氯苯基)异
唑-5-基]丙基)氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
4.1.3-[3-(4-氯苯基)异
唑-5-基]丙-1
将1.6ml(11.5mmol)的三乙胺滴加到用冰浴冷却的1.18ml(12.6mmol)的戊-4-炔-1-醇和2.0g(10.5mmol)的4-氯-N-羟基苯羧酰亚胺氯(carboximidoyl chloride)(J.Med.Chem.1998，41，4556-4566)在30ml二氯甲烷中的溶液中。让反应在环境温度下进行一整夜。添加50ml的二氯甲烷和70ml的水。分离有机相，水相用50ml的二氯甲烷萃取2次。随后，有机相先后用70ml的水和70ml的饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，再蒸发。该残留物通过上硅胶柱层析来提纯，用环己烷和乙酸乙酯的混合物进行洗脱，获得1.3g(5.47mmol)的白色固体状的产物。M.p.(℃)：60-62℃
4.2.3-{3-[3-(4-氯苯基)异唑-5-基]丙基}-1，3-唑烷-2，4-二酮
将0.5ml(6.0mmol)的甲磺酰氯滴加到用冰浴冷却的1.30g(5.47mmol)的步骤4.1.获得的3-[3-(4-氯苯基)异
唑-5-基]丙-1-醇和0.9ml(7.11mmol)的三乙胺在70ml二氯甲烷中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时。添加70ml的水，分离有机相。水相用70ml的二氯甲烷萃取2次。有机相随后用100ml的水和100ml的饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。
将残留物重新溶解在60ml的四氢呋喃中，再添加0.9g(8.9mmol)的1，3-
唑烷-2，4-二酮和1.1ml(8.7mmol)的1，1，3，3-四甲基胍。将该混合物在65℃下加热一整夜。将它溶解在100ml水和100ml乙酸乙酯的混合物中。分离有机相，水相用80ml的乙酸乙酯萃取2次。有机相先后用100ml的水和100ml的饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再蒸发。残留物上硅胶柱层析来提纯，用二氯甲烷和甲醇的90.5/0.5混合物洗脱，获得1.0g(3.1mmol)的白色固体状产物。
4.3.{3-[3-(4-氯苯基)异唑-5-基]丙基}氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
将0.6g(1.87mmol)的步骤4.2.制备的3-{3-[3-(4-氯苯基)异
唑-5-基]丙基}-1，3-
唑烷-2，4-二酮溶解在8ml的四氢呋喃和15ml的甲醇的混合物中。添加2.8ml的甲胺(5.6mmol)在四氢呋喃中的2M溶液。让反应在环境温度下进行一整夜，然后蒸发该混合物。残留物上硅胶柱层析来提纯，依次用二氯甲烷和甲醇的98/2、95/5和90/10混合物洗脱。将产物从乙酸乙酯和甲醇的混合物中再结晶出来，获得0.49g(1.4mmol)的白色晶体。
LC-MS：M+H＝352
M.p.(℃)：158-160℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.75(d，2H)，7.45(d，2H)，6.35(s，1H)，6.10(宽s，1H)，5.00(宽s，1H)，4.60(s，2H)，3.35(m，2H)，2.85(m+d，5H)；2.05(m，2H)。
实施例5(化合物20)
(3-[6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]丙基)氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
5.1.1-(4-氯苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)己-2-炔-1-醇
将61.5ml的正丁基锂(98.4mmol)在己烷中的1.6M溶液滴加到在氩气下冷却到-78℃的13.25g(78.8mmol)的2-(戊-4-炔-1-基氧基)四氢-2H-吡喃在130ml的无水四氢呋喃中的溶液中。在-78℃下持续搅拌1小时，然后，滴加12.18g(86.6mmol)的4-氯苯甲醛在40ml四氢呋喃中的溶液。在-78℃下继续搅拌2小时，然后将该溶液再加热至0℃，再倒入300ml的饱和氯化铵水溶液中。用450ml的乙酸乙酯进行萃取。有机相先后用50ml的水和50ml的饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，再蒸发。残留物上硅胶柱层析来提纯，用正己烷和乙酸乙酯的70/30混合物进行洗脱，获得16.64g(53.88mmol)的无色油状产物。
5.2.1-(4-氯苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)己-2-炔-1-酮
将16.60g(53.7mmol)的在步骤5.1.制备的1-(4-氯苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)己-2-炔-1-醇的溶液滴加到用冰浴冷却的93g(1.07mol)的二氧化镁在500ml二氯甲烷中的悬浮液中。持续搅拌1.5小时，然后，用塞力特(célite)硅藻土过滤该混合物，滤饼用二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发至干燥，获得16.3g(53.1mmol)的黄色油状产物。5.3.4-(4-氯苯基)-6-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]嘧啶
将3.60g(11.73mmol)的步骤5.2.制备的1-(4-氯苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)己-2-炔-1-酮、9.45g(117mmol)的甲脒盐酸盐和25g(234mmol)的碳酸钠悬浮在108ml乙腈和0.1ml水中的混合物在40℃下搅拌5小时。随后，将该混合物溶解在600ml的水和400ml的饱和碳酸钠水溶液中。通过倾析分离有机相，用200ml的水和200ml的饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再蒸发。残留物上硅胶柱层析来提纯，用正己烷和乙酸乙酯的70/30混合物洗脱，获得3.22g(9.67mmol)的黄色油状产物。
5.4.3-[6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]丙-1-醇
将3.22g(9.67mmol)的在步骤5.3.制备的4-(4-氯苯基)-6-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]嘧啶溶解在32ml的甲醇中，添加16ml的盐酸在二烷中的4N溶液。将该混合物在环境温度下搅拌1.5小时，然后，分批添加150ml的半饱和碳酸氢钠水溶液。用350ml的乙酸乙酯萃取。有机相用50ml的水和50ml的饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再蒸发，获得2.33g(9.36mmol)的白色固体状的产品。M.p.(℃)：75-76℃
5.5.3-{3-[6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]丙基}-1，3-唑烷-2，4-二酮
将0.4ml的偶氮二羧酸二乙酯(0.9mmol)在甲苯中的40％溶液加入到用冰浴冷却的0.111g(0.44mmol)的在步骤5.4.制备的3-[6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]丙-1-醇、0.077g(0.76mmol)的1，3-
唑烷-2，4-二酮和0.235g(0.89mmol)的三苯基膦在4ml四氢呋喃中的溶液中。随后，将该混合物在环境温度下搅拌一整夜。将它溶解在乙酸乙酯和水的混合物中。有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再蒸发。该残留物上硅胶柱层析来提纯，用二氯甲烷和甲醇的97/3混合物洗脱，获得0.117g(0.35mmol)的固体状产物。
5.6.{3-[6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]丙基氧代氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯
将0.113g(0.34mmol)的在步骤5.5.制备的3-{3-[6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]丙基}-1，3-唑烷-2，4-二酮重新溶解在4ml乙醇、1ml甲醇和1ml二氯甲烷的混合物中。添加2ml的甲胺(16mmol)在乙醇中的8M溶液。将该混合物在环境温度下搅拌2小时，然后蒸发。将固体残留物溶解在乙醚中，获得0.127g(0.34mmol)的白色固体状产物。
LC-MS：M+H＝363
M.p.(℃)：147-149℃
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：9.15(s，1H)，8.05(d，2H)，7.65(s，1H)，7.55(d，2H)，6.15(宽s，1H)，5.30(宽s，1H)，4.55(s，2H)，3.35(m，2H)，2.85(m+d，5H)，2.10(m，2H)。
在以下表1中举例说明了根据本发明的几种化合物的化学结构和物理性能。
在该表中：
-所有化合物是游离碱的形式，
-异丙基、正丁基和叔丁基分别表示异丙基、线性丁基和叔丁基。
表1：
本发明的化合物进行了药理学试验，该试验可以确定它们对酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的抑制效果。
该抑制活性用放射酶学试验证明，该试验以测定((1-3H)乙醇胺)-大麻素(anandamide)的FAAH水解产物((1-3H)乙醇胺)为基础(“生命科学(Life Sciences)”(1995)，56，1999-2005和“药理学与实验医疗学报(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)”(1997)，283，729-734)。因此，取下鼠脑组织(不含小脑)，在-80℃下储存。在使用时通过在包含150mM NaCl和1mM EDTA的10mM Tris-HCl缓冲液(pH 8.0)中用Polytron均化组织而制备膜匀浆。随后，在包括不含脂肪酸的牛血清白蛋白(1mg/ml)的70μl缓冲液中进行酶促反应。陆续添加各种浓度的试验化合物，用无放射标记的大麻素稀释至10μM的((1-3H)乙醇胺)-大麻素(15-20Ci/mmol的比活性)和膜制剂(每试验400μg的冰冻组织)。在25℃下15分钟后，通过添加140μl的氯仿/甲醇(2∶1)来停止酶促反应。将混合物搅拌10分钟，然后在3500g下离心15分钟。通过液体闪烁法计数包括(1-3H)乙醇胺)的等份(30μl)水相。
在这些条件下，本发明的活性最高的化合物表现了0.001-1μM的IC50值(将FAAH的对照酶活性抑制50％的浓度)。
例如，表中的化合物68显示了0.267μM的IC50值。
因此，显而易见的是，根据本发明的化合物具有酶FAAH的抑制活性。
本发明的化合物的体内活性在止痛试验中评价。
因此，对体重25-30g的雄性OF1小鼠腹膜内(i.p.)给药PBQ(苯基苯醌，2mg/kg，溶于含有5％乙醇的0.9％氯化钠溶液)，引起腹部牵引，在注射后的5-15分钟内平均30次扭转或收缩运动。在PBQ给药前的60分钟或120分钟时，经口(p.o.)或腹膜内(i.p.)给予悬浮在0.5％Tween 80中的试验化合物。在这些条件下，在1-30mg/kg的剂量范围内，本发明的最强力的化合物将PBQ诱发的牵引次数减少35-70％。例如，表中的化合物48在60分钟和120分钟给药时，在10mg/kg p.o.的剂量下，分别将PBQ诱发的牵引次数减少53％和62％。
酶FAAH(“脂类化学和物理(Chemistry and Physics of Lipids，(2000)，108，107-121)”)催化各种脂肪酸的酰胺和酯的内源衍生物，例如N-花生四烯酸乙醇胺(大麻素)、N-棕榈酰基-乙醇胺、N-油酰基乙醇胺、油酰胺或2-花生四烯酸甘油的水解。这些衍生物尤其通过与大麻素(cannabinoid)受体和辣椒素(vanilloid)受体的相互作用而具有各种药理学活性。
本发明的化合物阻止了该分解途径，增加了这些内源物质的组织水平。它们因此可以用于预防和治疗与内源大麻素和/或任何其它被酶FAAH代谢的底物有关的病理。
例如可以提及以下疾病和状况：
疼痛，尤其急性或慢性神经源性疼痛，偏头痛，神经性疼痛，包括与疱疹病毒和糖尿病有关的形式；
与炎症疾病有关的急性或慢性疼痛：关节炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，脊椎炎，痛风症，脉管炎，克罗恩氏病，过敏性肠综合征；
急性或慢性外周性疼痛；
眩晕，呕吐，恶心，尤其由化疗所导致；
饮食障碍，尤其各种性质的食欲缺乏和恶病质；
神经病变和精神病变：震颤，运动障碍，肌张力障碍，痉挛，强迫性-强制性行为，Tourette氏综合症，所有形式的任何性质和来源的抑郁和焦虑，情绪障碍，精神异常；
急性和慢性神经变性疾病：帕金森病，阿尔茨海默病，老年性痴呆，慢性舞蹈病，与大脑缺血有关和与颅骨外伤和脊髓外伤有关的损伤；
癫痫症；
睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停；
心血管病，特别是高血压，心律不齐，动脉硬化，心脏病发作，心脏局部缺血；
肾缺血；
癌症：良性皮肤瘤，脑瘤，乳头状瘤，前列腺肿瘤，大脑肿瘤(恶性胶质瘤，髓上皮瘤，成神经管细胞瘤，成神经细胞瘤，胚胎起源的肿瘤，星形细胞瘤，星形母细胞瘤，室管膜瘤，少突神经胶质瘤，血管瘤，神经上皮瘤，松果体肿瘤，室管膜母细胞瘤，恶性脑膜瘤，肉瘤，恶性黑色素瘤，许旺氏细胞瘤)；
免疫系统的疾病，尤其自身免疫疾病；银屑病，红斑狼疮，结缔组织疾病或胶原疾病，
综合症，强直性脊柱炎，无差别脊柱炎，白塞氏病，自身免疫性溶血性贫血，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，淀粉样变性病，移植排斥，影响浆细胞系的疾病；
变态反应病；速发或迟发超敏反应，过敏性鼻炎或结膜炎，接触性皮炎；寄生虫、病毒或细菌感染疾病：AIDS，脑膜炎；
炎症疾病，尤其关节疾病：关节炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，脊椎炎，痛风症，脉管炎，克罗恩氏病，过敏性肠综合征；骨质疏松症；
眼疾：眼内高压，青光眼；
肺部疾病：呼吸道疾病，支气管痉挛，咳嗽，哮喘，慢性支气管炎，慢性呼吸道阻塞，肺气肿；
胃肠疾病，过敏性肠综合征，炎症性肠道疾病，溃疡，腹泻；
小便失禁和膀胱炎。
碱或药理学可接受的盐、水合物或溶剂化物形式的通式(I)的化合物制备用于治疗上述病变的药物的用途形成了本发明的一个不可分割的部分。
本发明的另一个主题是包括通式(I)的化合物或通式(I)的化合物的药理学可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物。这些药物用于治疗，尤其用于治疗上述病变。
根据另一个方面，本发明涉及药物组合物，包括作为活性成分的至少一种根据本发明的化合物。这些药物组合物包括有效剂量的根据本发明的化合物或所述化合物的药理学可接受的盐、水合物或溶剂化物和任选的一种或多种药理学可接受的赋型剂。
取决于药物剂型和所需的给药方法，所述赋型剂选自本领域技术人员已知的常用赋型剂。
在用于口服、舌下给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、局部给药、鞘内给药、鼻内给药、透皮给药、肺部给药、眼内给药或直肠给药的本发明的药物组合物中，以上通式(I)化合物的活性成分或其任选的盐、溶剂化物或水合物能够单次量给药剂型，作为与普通药物赋型剂的混合物给药于动物和人类，用于预防或治疗以上障碍或疾病。
适宜的单次量给药剂型包括口服剂型，例如片剂，软或硬明胶胶囊，粉末，颗粒，口香糖和口服溶液或悬浮液，舌下、口腔、气管内、眼内或鼻内给药剂型，或吸入给药剂型，皮下、肌内或静脉内给药剂型，以及直肠或阴道给药剂型。对于局部给药，根据本发明的化合物可以在霜、药膏或洗液中使用。
例如，片剂形式的根据本发明的化合物单次量给药剂型可以包括下列组分：
根据本发明的化合物 50.0mg
甘露醇 223.75mg
交联羧甲基纤维素钠 6.0mg
玉米淀粉 15.0mg
羟丙基甲基纤维素 2.25mg
硬脂酸镁 3.0mg
所述单次量剂型包括可以每日给药0.01-20mg活性成分/kg体重的剂量，这取决于药物剂型。
具有适宜更高或更低剂量的许多特定情况；这种剂量也是在本发明范围内。根据通常的做法，适用于每一个病人的剂量由临床医生根据给药方法、体重和所述病人的反应来确定。
根据另一个方面，本发明还涉及治疗上述病变的方法，该方法包括给药有效剂量的根据本发明的化合物，其药理学可接受的盐之一或所述化合物的溶剂化物或水合物。
Claims (12)
1.以下通式(I)的化合物，所述化合物为碱形式或酸的加成盐形式：
其中：
A选自一个或多个基团X和/或一个基团Y；
X表示亚甲基；
Y表示C2-亚炔基；
n表示1-5的整数；
R1表示任选被一个或多个R3和/或R4基团取代的R2基团；
R2表示选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、
唑基、吡唑基、异
唑基、
二唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、2-氧代-3，4-二氢喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基中的基团；
R3表示选自卤素原子，C1-6-烷基，C3-7-环烷基，C1-6-烷氧基，NR5R6和苯基中的基团；
R4表示选自苯基、萘基、吡啶基中的基团；该R4基团任选被彼此相同或不同的一个或多个选自卤素原子，C1-6-烷氧基和苯基中的基团所取代；
R5和R6彼此独立地表示C1-6-烷基；
R7表示氢原子或C1-6-烷基；
R8表示氢原子或C1-6-烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基。
2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，其特征在于：
R2表示选自吡啶基、嘧啶基、唑基、异
唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基中的基团。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物为碱形式或酸的加成盐形式，其特征在于：
R7表示氢原子；
R8表示氢原子或C1-6-烷基。
4.用于制备根据权利要求1所述的通式(I)的化合物的方法，包括通过使用通式R8NH2的胺进行氨解来转化通式(IV)的氨基甲酸酯-酯的步骤：
其中A、n、R1和R7如在根据权利要求1的通式(I)中所定义，R表示甲基或乙基，其中R8如在根据权利要求1的通式(I)中所定义。
5.用于制备根据权利要求1的通式(I)的化合物的方法，包括通过使用通式R8NH2的胺进行氨解来转化通式(VII)的唑烷二酮衍生物：
其中A、n、R1和R7如在根据权利要求1的通式(I)中所定义，其中R8如在根据权利要求1的通式(I)中所定义。
6.通式(IV)的化合物：
其中A、n、R1和R7如在根据权利要求1的通式(I)中所定义，R表示甲基或乙基，但以下化合物被排除在外：
-2-[({[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}羰基)氧基]丙酸乙酯；
-2-[({[2-[5-(苯基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)羰基]氧基]丙酸乙酯。
7.通式(VII)的化合物：
其中n、A、R1和R7如在权利要求1中的通式(I)中所定义，但以下化合物被排除在外：
-碘化2-[2-(2，4-二氧代-3-
唑烷基)乙基]-1-甲基吡啶
-碘化2-[2-(2，4-二氧代-3-
唑烷基)乙基]-5-乙基-1-甲基吡啶
-碘化4-[2-(2，4-二氧代-3-
唑烷基)乙基]-1-甲基吡啶
-5-甲基-3-[2-(4-吡啶基)乙基]-2，4-唑烷二酮盐酸盐；
-5-甲基-3-[2-(2-吡啶基)乙基]-2，4-
唑烷二酮盐酸盐；
-3-(5-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基戊基)-2，4-唑烷二酮；
-3-[2-(5-甲基-4-噻唑基)乙基]-2，4-唑烷二酮；
-3-[2-(1H-吡咯-2-基)乙基]-2，4-唑烷二酮；
-3-[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4-唑烷二酮；
-3-[3-(2-噻吩基)丙基]-2，4-
唑烷二酮；
-3-[4-(2-噻吩基)丁基]-2，4-唑烷二酮；
-5-甲基-3-[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4-唑烷二酮；
-5-乙基-3-[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4-唑烷二酮；
-3-[2-(3-噻吩基)乙基]-2，4-唑烷二酮；
-3-[2-(5-甲基-2-噻吩基)乙基]-2，4-唑烷二酮；
-3-[2-(5-乙酰基-2-噻吩基)乙基]-2，4-唑烷二酮；
-3-[2-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-2，4-
唑烷二酮；
-5-[2-(2，4-二氧代-3-唑烷基)乙基]-2-噻吩甲醛；
-3-[3-(1-二氢吲哚基)丙基]-2，4-唑烷二酮；
-3-[3-(1-二氢吲哚基)丙基]-5-甲基-2，4-
唑烷二酮；
-3-[2-(2-吡啶基)乙基]-2，4-唑烷二酮；
-3-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基]-5-甲基-2，4-
唑烷二酮；
-5-乙基-3-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基-2，4-
唑烷二酮；
-3-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基]-5-异丙基-2，4-
唑烷二酮；
-3-[2-(4-吡啶基)乙基]-2，4-唑烷二酮；
-5-乙基-3-[2-(4-吡啶基)乙基]-2，4-
唑烷二酮；
-5-乙基-3-[2-(2-吡啶基)乙基]-2，4-
唑烷二酮；
-5-异丙基-3-[2-(4-吡啶基)乙基]-2，4-
唑烷二酮；
-5-异丙基-3-[2-(2-吡啶基)乙基]-2，4-唑烷二酮；
-3-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基]-2，4-
唑烷二酮。
8.药物组合物，该组合物包括至少一种碱形式或药理学可接受的盐形式的根据权利要求1-3的任一项的通式(I)的化合物和任选的一种或多种药理学可接受的赋型剂。
9.碱形式或药理学可接受的盐形式的根据权利要求1-3的任一项的通式(I)的化合物用于制备预防或治疗其中涉及内源性大麻素和/或任何其它被脂肪酸酰胺水解酶所代谢的底物的病变的药物的用途。
10.碱形式或药理学可接受的盐形式的根据权利要求1-3的任一项的通式(I)的化合物用于制备预防或治疗急性或慢性疼痛，眩晕，呕吐，恶心，饮食障碍，神经和精神病变，睡眠障碍，心血管病，肾缺血，癌症，免疫系统疾病，寄生虫、病毒、细菌感染疾病，炎症疾病，骨质疏松症，眼疾，肺部疾病，胃肠疾病或尿失禁的药物的应用。
11.碱形式或药理学可接受的盐形式的根据权利要求1-3的任一项的通式(I)的化合物用于制备预防或治疗癫痫症或变态反应病的药物的应用。
12.碱形式或药理学可接受的盐形式的根据权利要求1-3的任一项的通式(I)的化合物用于制备预防或治疗急性或慢性神经变性疾病的药物的应用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0401949 | 2004-02-26 | ||
| FR0401949A FR2866886B1 (fr) | 2004-02-26 | 2004-02-26 | Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR2005/000451 WO2005090292A1 (fr) | 2004-02-26 | 2005-02-25 | Derives d’heteroaryl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l’enzyme faah |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1926097A CN1926097A (zh) | 2007-03-07 |
| CN1926097B true CN1926097B (zh) | 2011-06-08 |
Family
ID=34834066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2005800058656A Expired - Fee Related CN1926097B (zh) | 2004-02-26 | 2005-02-25 | 杂芳基-烷基氨基甲酸酯的衍生物、其制备方法和作为faah酶抑制剂的用途 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7645757B2 (zh) |
| EP (2) | EP2251324A1 (zh) |
| JP (1) | JP4824668B2 (zh) |
| KR (1) | KR20070011297A (zh) |
| CN (1) | CN1926097B (zh) |
| AR (1) | AR047973A1 (zh) |
| AT (1) | ATE445592T1 (zh) |
| AU (1) | AU2005223423B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0508193A (zh) |
| CA (1) | CA2554609A1 (zh) |
| CY (1) | CY1109716T1 (zh) |
| DE (1) | DE602005017122D1 (zh) |
| DK (1) | DK1720829T3 (zh) |
| ES (1) | ES2334449T3 (zh) |
| FR (1) | FR2866886B1 (zh) |
| HK (1) | HK1101759A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20100017T1 (zh) |
| IL (1) | IL177329A (zh) |
| MA (1) | MA28367A1 (zh) |
| NO (1) | NO20064329L (zh) |
| NZ (1) | NZ550008A (zh) |
| PL (1) | PL1720829T3 (zh) |
| PT (1) | PT1720829E (zh) |
| RS (1) | RS51246B (zh) |
| RU (1) | RU2364586C2 (zh) |
| SI (1) | SI1720829T1 (zh) |
| TW (1) | TW200533637A (zh) |
| WO (1) | WO2005090292A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200606724B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2866884B1 (fr) * | 2004-02-26 | 2007-08-31 | Sanofi Synthelabo | Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2866885B1 (fr) * | 2004-02-26 | 2007-08-31 | Sanofi Synthelabo | Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique |
| KR20100017297A (ko) | 2007-04-26 | 2010-02-16 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | ２환식 화합물 및 이의 약학적 용도 |
| WO2009070497A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-04 | Smithkline Beecham Corporation | SEH AND 11 β-HSD1 INHIBITORS AND THEIR USE |
| KR101799429B1 (ko) * | 2010-05-03 | 2017-11-21 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3876661A (en) * | 1971-03-02 | 1975-04-08 | Anthony J Verbiscar | Carbamate esters of serotonin and analogs |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2866734A (en) * | 1956-12-05 | 1958-12-30 | Us Vitamin Corp | 3-pyridylethyl 2, 4-oxazolidinediones and process |
| US3054794A (en) * | 1958-01-17 | 1962-09-18 | Us Vitamin Pharm Corp | Process for preparing 3-(aminoalkyl)-oxazolidine-2, 4-diones |
| US3742022A (en) * | 1967-05-08 | 1973-06-26 | A Verbiscar | Carbamate esters of physiologically active ph enenthylamines |
| JP2001523695A (ja) * | 1997-11-24 | 2001-11-27 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | ギャップ結合連絡の阻害剤 |
| AU2001229580A1 (en) * | 2000-01-18 | 2001-08-14 | Nuerogen Corporation | Substituted imidazoles as selective modulators of bradykinin b2 receptors |
| IL158300A0 (en) * | 2001-04-27 | 2004-05-12 | Bristol Myers Squibb Co | Bisarylimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US7183277B2 (en) * | 2002-04-27 | 2007-02-27 | Merck Patent Gmbh | Carboxylic acid amides |
| FR2843964B1 (fr) * | 2002-08-29 | 2004-10-01 | Sanofi Synthelabo | Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CN100408556C (zh) * | 2002-10-07 | 2008-08-06 | 加利福尼亚大学董事会 | 通过阻断花生四烯酰乙醇酰胺的水解调节焦虑 |
| EP1549624B1 (en) * | 2002-10-08 | 2009-05-13 | The Scripps Research Institute | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| US7309701B2 (en) * | 2002-11-19 | 2007-12-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2850377B1 (fr) * | 2003-01-23 | 2009-02-20 | Sanofi Synthelabo | Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2854633B1 (fr) * | 2003-05-07 | 2005-06-24 | Sanofi Synthelabo | Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| UA82695C2 (uk) * | 2003-06-06 | 2008-05-12 | Нисан Кемикал Индастриз, Лтд. | Гетероароматичні сполуки як активатори рецептора тромбопоетину |
| CA2530808A1 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-13 | Microbia, Inc. | Cox-2 and faah inhibitors |
| US7598412B2 (en) * | 2003-10-08 | 2009-10-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| FR2866885B1 (fr) * | 2004-02-26 | 2007-08-31 | Sanofi Synthelabo | Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique |
| EP1574511A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-14 | Bayer CropScience S.A. | 2-Pyridinylethylcarboxamide derivatives and their use as fungicides |
| WO2007017728A2 (en) * | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Orchid Research Laboratories Limited | Novel heterocyclic compounds |
| AU2006293635A1 (en) * | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Sanofi-Aventis | Amino-alkyl-amide derivatives as CCR3 receptor liquids |
| FR2894578B1 (fr) * | 2005-12-12 | 2008-02-01 | Sanofi Aventis Sa | Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| US8741960B2 (en) * | 2006-01-25 | 2014-06-03 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses |
| JO2754B1 (en) * | 2006-12-21 | 2014-03-15 | استرازينكا ايه بي | Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders |
| US9549982B2 (en) * | 2009-11-23 | 2017-01-24 | Foundational Biosystems, Llc | Ultra low dose nutraceutical compositions for enhancing sleep quality and treating sleep disorders |
-
2004
- 2004-02-26 FR FR0401949A patent/FR2866886B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-25 CN CN2005800058656A patent/CN1926097B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-25 CA CA002554609A patent/CA2554609A1/fr not_active Abandoned
- 2005-02-25 SI SI200530882T patent/SI1720829T1/sl unknown
- 2005-02-25 RU RU2006134026/04A patent/RU2364586C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-02-25 AT AT05732902T patent/ATE445592T1/de active
- 2005-02-25 RS RSP-2010/0011A patent/RS51246B/sr unknown
- 2005-02-25 NZ NZ550008A patent/NZ550008A/en unknown
- 2005-02-25 ZA ZA200606724A patent/ZA200606724B/xx unknown
- 2005-02-25 DK DK05732902.1T patent/DK1720829T3/da active
- 2005-02-25 JP JP2007500260A patent/JP4824668B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-25 BR BRPI0508193-9A patent/BRPI0508193A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-02-25 DE DE602005017122T patent/DE602005017122D1/de active Active
- 2005-02-25 TW TW094105874A patent/TW200533637A/zh unknown
- 2005-02-25 EP EP09172706A patent/EP2251324A1/fr not_active Withdrawn
- 2005-02-25 ES ES05732902T patent/ES2334449T3/es active Active
- 2005-02-25 PL PL05732902T patent/PL1720829T3/pl unknown
- 2005-02-25 PT PT05732902T patent/PT1720829E/pt unknown
- 2005-02-25 WO PCT/FR2005/000451 patent/WO2005090292A1/fr active Application Filing
- 2005-02-25 KR KR1020067017250A patent/KR20070011297A/ko active IP Right Grant
- 2005-02-25 EP EP05732902A patent/EP1720829B1/fr active Active
- 2005-02-25 AU AU2005223423A patent/AU2005223423B2/en not_active Ceased
- 2005-05-24 AR ARP050100666A patent/AR047973A1/es unknown
-
2006
- 2006-08-07 IL IL177329A patent/IL177329A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-14 US US11/464,355 patent/US7645757B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-22 MA MA29285A patent/MA28367A1/fr unknown
- 2006-09-25 NO NO20064329A patent/NO20064329L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-08-31 HK HK07109485.6A patent/HK1101759A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-24 US US12/625,125 patent/US20100069405A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-01-11 CY CY20101100030T patent/CY1109716T1/el unknown
- 2010-01-11 HR HR20100017T patent/HRP20100017T1/hr unknown
-
2011
- 2011-06-09 US US13/156,551 patent/US20110237595A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3876661A (en) * | 1971-03-02 | 1975-04-08 | Anthony J Verbiscar | Carbamate esters of serotonin and analogs |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4812745B2 (ja) | アリール及びヘテロアリールピペリジンカルボン酸誘導体、その製造並びにｆａａｈ酵素阻害剤としてのその使用 | |
| CN100567279C (zh) | 烷基哌嗪-和烷基高哌嗪-羧酸酯衍生物、其制备方法及其作为faah酶抑制剂的用途 | |
| CN1812980B (zh) | 哌啶基-和哌嗪基-烷基氨基甲酸酯衍生物,其制备及制药用途 | |
| CN100537534C (zh) | 芳氧基烷基氨基甲酸酯类衍生物,它们的制备方法与治疗用途 | |
| CN100497326C (zh) | 1-哌嗪-和1-高哌嗪-羧酸酯衍生物、制备和其治疗用途 | |
| AU2010212235B2 (en) | Derivatives of azaspiranyl-alkylcarbamates of 5-member heterocyclic compounds, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| CN102164920B (zh) | 烷基噻唑氨基甲酸酯衍生物、其制备方法和其作为faah酶抑制剂的用途 | |
| CN1926097B (zh) | 杂芳基-烷基氨基甲酸酯的衍生物、其制备方法和作为faah酶抑制剂的用途 | |
| KR20100033541A (ko) | 멜라노코르틴-4 수용체 모듈레이터로서의 치환된 헤테로아릴피페리딘 유도체 | |
| JP5863789B2 (ja) | ピラゾール誘導体の製造方法 | |
| EP2229363A1 (en) | Renin inhibitors | |
| JP2010536871A (ja) | スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストまたはアンタゴニスト生物学的活性を有するピロール化合物 | |
| CN108602785A (zh) | 新的工艺和中间体 | |
| CN102459189A (zh) | 5-元杂环化合物环戊二烯并[c]吡咯基烷基氨基甲酸酯衍生物、其制备、及其治疗用途 | |
| KR20060025191A (ko) | 디페닐피리딘 유도체, 이의 제법 및 치료적 용도 | |
| JPWO2009041559A1 (ja) | インダゾールアクリル酸アミド化合物 | |
| US20090247550A1 (en) | 3-trifluoromethyl-pyrazine-2-carboxylic acid amide derivatives as hdl-cholesterol raising agents | |
| KR20050105982A (ko) | 벤조푸란 유도체 | |
| CZ20004587A3 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives | |
| AU2016297037B2 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compound | |
| WO1986001206A1 (en) | Novel 1,4-dihidropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives | |
| WO2010059555A1 (en) | Prolyl hydroxylase inhibitors | |
| AU2001293877B2 (en) | New derivatives of cyano-aryl (or cyanoheteroaryl)-carbonyl-piperazinyl-pyrimidines, their preparation and application as medication | |
| WO2015161924A1 (en) | 3-oxo-tetrahydro-furo[3,2-b]pyrrol-4(5h)-yl) derivatives ii | |
| TW202246248A (zh) | 羥基雜環烷-胺甲醯基衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1101759 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1101759 Country of ref document: HK |
|
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110608 Termination date: 20120225 |