CN102459189A - 5-元杂环化合物环戊二烯并[c]吡咯基烷基氨基甲酸酯衍生物、其制备、及其治疗用途 - Google Patents

5-元杂环化合物环戊二烯并[c]吡咯基烷基氨基甲酸酯衍生物、其制备、及其治疗用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中：R2为氢或氟原子或羟基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或NR8R9基团；m和p具有值1；n和o具有相同的值，其为0或1；A为共价键或C1-8-亚烷基；R1为任选被取代的芳基或杂芳基；R3为氢或氟原子、C1-6-烷基或三氟甲基；R4为任选被取代的5-元杂环化合物；其中该化合物可为碱的状态或酸加成盐的状态。本发明可用于治疗。

Description

5-元杂环化合物环戊二烯并[c]吡咯基烷基氨基甲酸酯衍生物、其制备、及其治疗用途
本发明涉及5-元杂环的环戊二烯并[c]吡咯基烷基氨基甲酸酯衍生物，涉及其制备及其治疗用途。
仍然需要发现并开发抑制酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的产品。本发明的化合物满足了这一目的。
本发明的化合物对应于通式(I)：
Figure BDA0000129714190000011
其中
R2表示氢或氟原子或羟基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或NR8R9基团；
m和p具有值1；
n和o具有相同的值且具有值0或1；
A表示共价键或C1-8-亚烷基；
R1表示任选被一个或多个基团R6和/或R7取代的基团R5；
R5表示选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基和萘啶基的基团；
R6表示卤素原子或氰基、-CH2CN、硝基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷硫基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基-O-、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SO2R8、SO2NR8R9或-O-(C1-3-亚烷基)-O-基团；R7表示选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、
Figure BDA0000129714190000012
唑基、异
Figure BDA0000129714190000013
唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的基团；基团R7可以被一个或多个可彼此相同或不同的基团R6取代；
R3表示氢或氟原子、基团C1-6-烷基或三氟甲基；
R4表示选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA0000129714190000021
唑基、异
Figure BDA0000129714190000022
唑基、吡唑基、
Figure BDA0000129714190000023
二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基和四唑基的5-元杂环；
该杂环任选被一个或多个选自卤素原子、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C1-6-卤代烷氧基、氰基、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、CON(R8)(C1-3-亚烷基-NR10R11)、SO2R8、SO2NR8R9或-O-(C1-3-亚烷基)-O-基团的取代基取代；
R8和R9彼此独立地代表氢原子或C1-6-烷基，或者与其连接的原子形成：
在NR8R9的情况下，形成选自以下的环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂
Figure BDA0000129714190000024
氧氮杂
Figure BDA0000129714190000025
(oxazepine)和哌嗪环，该环任选被C1-6-烷基或苄基取代；
在NR8COR9的情况下，形成内酰胺环；在NR8CO2R9的情况下，形成
Figure BDA0000129714190000026
唑烷酮(oxazolidinone)、嗪酮(oxazinone)或氧氮杂
Figure BDA0000129714190000028
酮(oxazepinone)环；在NR8SO2R9的情况下，形成磺内酰胺环；在NR8SO2NR8R9的情况下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷(thiadiazinane)二氧化物环；
R10和R11彼此独立地代表氢原子或C1-6-烷基。
通式(I)化合物中，化合物的第1子群由其中R2表示氢原子或氟原子的化合物构成。通式(I)化合物中，化合物的第2子群由其中R2表示氢原子的化合物构成。通式(I)化合物中，化合物的第3子群由其中R2表示氟原子的化合物构成。
通式(I)化合物中，化合物的第4子群由其中m、n、o和p具有值1的化合物构成。通式(I)化合物中，第5子群由其中m和p具有值1且n和o具有值0的化合物构成。
通式(I)化合物中，化合物的第6子群由其中A表示共价键、亚甲基或亚乙基的化合物构成。
通式(I)化合物中，化合物的第7子群由其中A表示共价键的化合物构成。
通式(I)化合物中，化合物的第8子群由其中A表示亚甲基的化合物构成。
通式(I)化合物中，化合物的第9子群由其中A表示亚乙基的化合物构成。
通式(I)化合物中，化合物的第10子群由以下化合物构成，其中：
R1表示未被取代或被一个或多个基团R6和/或R7取代的基团R5；
R5表示吡啶基或喹啉基；
R6表示卤素原子，更具体地氟或溴原子；或C1-6-卤代烷基，更具体地三氟甲基；或C1-6-烷基，更具体地甲基；
R7表示选自吡唑基、吡啶基和苯基的基团，该基团可以被一个或多个可彼此相同或不同的基团R6取代。
通式(I)化合物中，化合物的第11子群由以下化合物构成，其中：
R1表示被一个或多个基团R6和/或R7取代的基团R5；
R5表示吡啶基，更具体地吡啶-2-基；
R6表示卤素原子，更具体地氟或溴原子；或C1-6-卤代烷基，更具体地三氟甲基；或C1-6-烷基，更具体地甲基；
R7表示选自吡唑基、吡啶基和苯基的基团，该基团可以被一个或多个可彼此相同或不同的基团R6取代。
通式(I)化合物中，化合物的第12子群由以下化合物构成，其中：
R1表示被一个或多个基团R6取代的基团R5；
R5表示喹啉基，更具体地喹啉-2-基；
R6表示卤素原子，更具体地氟原子。
通式(I)化合物中，化合物的第13子群由其中R3表示氢原子的化合物构成。
通式(I)化合物中，化合物的第14子群由以下化合物构成，其中：
R4表示选自噻唑基、三唑基或异
Figure BDA0000129714190000031
唑基的基团，该基团未被取代或被一个或多个C1-6-烷基、CO2R8或CONR8R9的基团取代；
R8和R9彼此独立地代表氢原子或C1-6-烷基。更具体地，该C1-6-烷基为甲基或乙基。
通式(I)化合物中，化合物的第15子群由其中R4表示未被取代的噻唑-4-基的化合物构成。
通式(I)化合物中，化合物的第16子群由以下化合物构成，其中：
R4表示被一个或多个CO2R8或CONR8R9基团取代的异唑-5-基；
R8和R9彼此独立地代表氢原子或C1-6-烷基。更具体地，所述C1-6-烷基为甲基或乙基。
通式(I)化合物中，化合物的第17子群由其中R4表示被一个或多个C1-6-烷基取代的1H-1，2，4-三唑-5-基的化合物构成。
通式(I)化合物中，化合物的第18子群由其中R1和/或R2和/或R3和/或R4和/或n和/或m和/或o和/或p和/或A全部如上述基团中所定义的通式(I)化合物构成。
通式(I)化合物中，可提及下面的化合物(由AutoNom软件生成IUPAC命名)：
1.({(3aR，5s，6aS)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基}甲基)氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯(外型)
2.{[(3aR，5s，6aS)-2-(5-溴吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯(外型)
3.({(3aR，5s，6aS)-2-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基}甲基)氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯(外型)
4.({(3aR，5s，6aS)-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基}甲基)氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯(外型)
5.{(3aR，5s，6aS)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基}-氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯(外型)
6.[(3aR，5s，6aS)-2-(6-氟喹啉-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯(外型)
7.({(3aR，5s，6aS)-2-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基}甲基)氨基甲酸(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基酯(外型)
8.{[(3aR，5s，6aS)-2-(5′-氟-2，3′-联吡啶-6-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氨基甲酸(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基酯(外型)
9.({(3aR，5s，6aS)-2-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基}甲基)氨基甲酸(3-氨基甲酰基异唑-5-基)甲基酯(外型)
10.{2-[(3aR，5r，6aS)-2-(5-溴吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]乙基}氨基甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure BDA0000129714190000052
唑-5-基]甲基酯(内型)
11.{2-[(3aR，5r，6aS)-2-(5-溴吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]乙基}-氨基甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129714190000053
唑-5-基)甲基酯(内型)
12.{[(3aR，5r，6aS)-5-氟-2-(6-氟喹啉-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氨基甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129714190000054
唑-5-基)甲基酯(外型)
13.{[(3aR，5s，6aS)-2-(6-氟喹啉-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氨基甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure BDA0000129714190000055
唑-5-基]甲基酯(外型)
14.[3-(6-氟喹啉-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]氨基甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure BDA0000129714190000056
唑-5-基]甲基酯
15.5-{[({3-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}氨基甲酰基)氧基]甲基}异
Figure BDA0000129714190000057
唑-3-甲酸乙酯
16.[3-(6-氟喹啉-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]氨基甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129714190000058
唑-5-基)甲基酯
17.{3-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}氨基甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129714190000059
唑-5-基)甲基酯
18.{3-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}氨基甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure BDA00001297141900000510
唑-5-基]甲基酯
19.{3-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}氨基甲酸[3-(二甲基氨基甲酰基)异
Figure BDA00001297141900000511
唑-5-基]甲基酯。
通式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。通式(I)化合物还可以以顺式或反式立体异构体的形式存在。这些立体异构体、对映异构体和非对映异构体以及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。
式(I)化合物可以以碱的形式或酸加成盐的形式存在。这些加成盐构成本发明的一部分。
这些盐有利地使用药学上可接受的酸制备，但其他酸的盐(例如有用于纯化或分离式(I)化合物的盐)也构成本发明的一部分。
在本发明的上下文中适用下列定义：
-Ct-z，其中t和z可取值1至8，指可以含t至z个碳原子的碳链，例如C1-3是指可以含1至3个碳原子的碳链；
-烷基，指直链或支链的饱和脂肪族基团，例如C1-6-烷基表示1至6个碳原子的直链或支链的碳链，更具体地甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；
-亚烷基，指直链或支链的饱和二价烷基，例如C1-3-亚烷基表示1至3个碳原子的直链或支链二价碳链，更具体地亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基或亚丙基；
-环烷基，指环状烷基，例如C3-7-环烷基表示3至7个碳原子的碳环基团，更具体地环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
-烷氧基，指包含直链或支链的饱和脂肪链的-O-烷基；
-烷硫基，指包含直链或支链的饱和脂肪链的-S-烷基；
-卤代烷基，指其中一个或多个氢原子被卤素原子替换的烷基；
-卤代烷氧基，指其中一个或多个氢原子被卤素原子替换的烷氧基；
-卤代烷硫基，指其中一个或多个氢原子被卤素原子替换的烷硫基；
-卤素原子，指氟、氯、溴或碘。
-术语‘外型’是指基团R2相对于环结合处的氢位于反式位置。术语‘内型’是指基团R2相对于环结合处的氢位于顺式位置。
-r和s根据IUPAC规则，表示假不对称碳原子(pseudo-asymmetric carbonatoms)的立体化学。
本发明的化合物可通过下面方案中例示的多种方法制备。这些方法以及所用的中间体化合物是本发明的一个主题。
方案1
Figure BDA0000129714190000071
因此，第一种方法(方案1)包括在碱(例如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙基胺)的存在下，在溶剂(例如甲苯或二氯乙烷)中，在室温和溶剂的回流温度之间的温度，将通式(II)的胺(其中A、R1、R2、m、n、o和p如上面定义的通式(I)所定义)与通式(III)的碳酸酯(其中Z表示氢原子或硝基，且R3和R4如上面定义的通式(I)所定义)反应。
获得通式(I)化合物的一种不同路线(方案1)包括：在碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，在溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中，在0℃和室温之间的温度，将通式(II)的胺(如上面所定义)与氯甲酸苯基酯或氯甲酸4-硝基苯基酯反应，得到通式(IV)的氨基甲酸酯衍生物，其中A、R1、R2、m、n、o和p如上面定义的通式(I)所定义，且Z表示氢原子或硝基。然后在碱(例如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙基胺)的存在下，在溶剂(例如甲苯或二氯乙烷)中，在室温和溶剂的回流温度之间的温度通过通式HOCHR3R4(IIIa)的醇(如上面所定义)的作用，将由此得到的通式(IV)的氨基甲酸酯衍生物转化为通式(I)化合物。
方案2
第二种方法(方案2)在第一步骤包括：在上述通式(II)的胺与通式(III)的碳酸酯的反应条件下，将通式(IIa)的胺(其中A、R2、m、n、o和p如上面定义的通式(I)所定义，且PG表示保护基团，例如Boc(叔丁基氧基羰基)、Cbz(苄基氧基羰基)、苄基或二苯甲基)与上面定义的通式(III)的碳酸酯反应，然后进行脱保护反应(例如在盐酸的异丙醇或二
Figure BDA0000129714190000082
烷溶液(5N)的存在下)，得到通式(Ia)的中间体，其中A、R2、R3、R4、m、n、o和p如通式(I)所定义。
获得通式(Ia)的中间体的一种不同路线(方案2-不同路线2a)包括：在碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，在溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中，在0℃和室温之间的温度，将通式(IIa)的胺(如上面所定义)与氯甲酸苯基酯或氯甲酸4-硝基苯基酯反应，得到通式(IVa)的氨基甲酸酯衍生物，其中A、R2、m、n、o和p如上面定义的通式(I)所定义，PG为上面所定义，且Z表示氢原子或硝基。然后在碱(例如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙基胺)的存在下，在溶剂(例如甲苯或二氯乙烷)中，在室温和溶剂的回流温度之间的温度，通过通式HOCHR3R4(IIIa)的醇(如上面所定义)的作用，然后进行脱保护反应(例如在盐酸的异丙醇或二
Figure BDA0000129714190000083
烷溶液(5N)的存在下)，将由此得到的通式(IVa)的氨基甲酸酯衍生物转化为通式(Ia)化合物。
通过将通式(Ia)化合物与通式(V)的衍生物(其中R1如通式(I)中所定义，且U1表示卤素原子或三氟甲磺酸酯基(triflate))反应得到通式(I)化合物，该反应使用芳香或杂芳香亲核取代反应条件，例如在溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二烷或四氢呋喃)中，在0℃和溶剂的回流温度之间的温度，使用碱(例如三乙胺，二异丙基乙基胺、吡啶或N，N-二甲基氨基吡啶)的方式。该转化还可以使用Buchwald N-芳基化或N-杂芳基化条件进行，例如使用钯或铜催化剂的方式。
根据方案2，通式(I)化合物(其中R1表示尤其是被基团R6(C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基类型)或被上面定义的通式(I)所定义的R7取代的基团R5)也可根据偶合反应制备，使用过渡金属(例如钯(0))催化，作用于通式(Ib)化合物(其中A、R2、R3、R4、R5、m、n、o和p如通式(I)所定义，且U2表示氯、溴或碘原子或三氟甲磺酸酯基，U2位于引入基团R6或R7所需的位置)(方案2)：
或通过Suzuki型反应，例如使用烷基、环烷基、芳基或杂芳基硼酸，
或根据Stille型反应，例如使用芳基或杂芳基三烷基亚锡(heteroaryltrialkylstannous)衍生物，
或通过Negishi型反应，例如使用烷基、环烷基、芳基或杂芳基卤化物锌酸盐(heteroaryl halide zincate)衍生物。
通过将上面定义的通式(Ia)的胺与通式(Va)的衍生物(其中R5、U1和U2如上面所定义)反应预先得到上面定义的通式(Ib)的中间体，该反应使用芳香或杂芳香亲核取代反应或Buchwald N-芳基化或N-杂芳基化反应(例如使用钯或铜催化剂)进行。
获得通式(Ib)的中间体的一种不同路线(方案2-不同路线2b)在第一步骤中包括：在上述的通式(II)的胺与通式(III)的碳酸酯的反应条件下，将通式(IIb)的胺(其中A、R5、R2、m、n、o和p如上面定义的通式(I)所定义，且U2如上面所定义)与上面定义的通式(III)的碳酸酯反应，得到通式(Ib)的中间体，其中A、R5、R2、R3、R4、m、n、o和p如通式(I)所定义，且U2如上面所定义。
本发明的另一主题涉及通式(Ia)化合物：
Figure BDA0000129714190000101
其中A、R2、R3、R4、m、n、o和p如通式(I)所定义。
在这些化合物之中，可提及：
[(3aR，5s，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基甲基]氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯；
(3aR，5s，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯；
[(3aR，5s，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基甲基]氨基甲酸(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基酯；
[(3aR，5s，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基甲基]氨基甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129714190000102
唑-5-基)甲基酯；
5-{[({2-[(3aR，5r，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]乙基}氨基甲酰基)氧基]甲基}异
Figure BDA0000129714190000103
唑-3-甲酸乙酯；
5-{[({[(3aR，5r，6aS)-5-氟八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氨基甲酰基)氧基]甲基}异
Figure BDA0000129714190000104
唑-3-甲酸乙酯；和
5-{[(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基氨基甲酰基)氧基]甲基}异唑-3-甲酸乙酯。
本发明的另一主题涉及通式(II)化合物：
Figure BDA0000129714190000106
其中A、R1、R2、m、n、o和p如通式(I)所定义。
本发明的另一主题涉及通式(IV)化合物：
Figure BDA0000129714190000107
其中A、R1、R2、m、n、o和p如通式(I)所定义，且Z表示氢原子或硝基。
通式(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(V)和(Va)的其他化合物以及其他反应物可市售获得或公开于文献中，或可根据此处描述的方法或本领域技术人员已知的方法而制备。
下面的实施例例示本发明的很多化合物的制备。这些实施例并非限制性，只起例示本发明的作用。微量分析和IR、NMR和/或LC-MS(液相色谱-质谱联用)谱确定了所得化合物的结构和纯度。
MP(℃)表示熔点，单位为摄氏度。
Rf表示TLC(薄层色谱)分析获得的保留时间。
实施例标题的括号中给出的编号对应于下文表中第一栏的编号。
使用IUPAC(国际理论与应用化学联合会)命名法来命名下面实施例的化合物。
实施例1(2号化合物)
{[(3aR，5s，6aS)-2-(5-溴吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯(外型)
1.1.(3aR，5s，6aS)-5-氰基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将2.3g(7.53mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-[(甲磺酰基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(WO 2006/108059)溶解于25ml的二甲基亚砜中，然后加入3.69g(75.31mmol)氰化钠。该混合物在80℃搅拌1小时。
将其恢复至室温并通过加入水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水相，然后合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并将滤液蒸发至干。将由此得到的残余物经硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯的95/5至85/15混合物纯化。得到0.81g产物，其为白色固体的形式。
熔点(℃)：62-64℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：3.48(m，2H)，3.19(m，1H)，3.00(m，2H)，2.78(m，2H)，1.99(m，2H)，1.88(m，2H)，1.39(s，9H)。
1.2.(3aR，5s，6aS)-5-(氨基甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
在催化量阮内镍(Raney nickel)(50％水中的悬浮液)的存在下，将步骤1.1.中得到的0.54g(2.29mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-氰基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯溶解于20ml 1M氢氧化钠的乙醇溶液中。使用Parr设备在4巴的氢压力下将该溶液在室温搅拌6小时。蒸发乙醇后，将该溶液溶于水和二氯甲烷。用二氯甲烷萃取水相若干次。然后用氯化钠饱和水溶液洗涤合并的有机相，接着经硫酸钠干燥。过滤并蒸发至干后，得到0.550g无色油状物。
LC-MS：M+H＝241
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：3.45(m，2H)，2.98(m，2H)，2.64(m，2H)，2.45(d，2H)，2.03(m，1H)，1.54(m，2H)，1.44(m，2H)，1.40(s，9H)。
1.3.(3aR，5s，6aS)-5-({[(1，3-噻唑-4-基甲氧基)羰基]氨基}甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将0.550g(2.29mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-(氨基甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(步骤1.2.中得到)、0.028g(0.23mmol)的N，N-二甲基-4-氨基吡啶、1.20ml(6.87mmol)的N，N-二异丙基乙基胺和0.705g(2.52mmol)的碳酸噻唑-4-基甲基酯4-硝基苯基酯(WO 2008/013834)溶解于20ml 1，2-二氯乙烷中。将该混合物在70℃搅拌1小时30分钟。
恢复至室温后，将水加入该反应介质中。用二氯甲烷萃取水相后，有机相连续用1M氢氧化钠水溶液(3次)和氯化铵饱和水溶液(2次)洗涤。有机相经硫酸钠干燥后，将其过滤并将滤液蒸发至干。由此得到1g粗产物，其原样地用于下面的步骤。
1.4.[(3aR，5s，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基甲基]氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
将步骤1.3.得到的0.905g(2.29mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-({[(噻唑-4-基甲氧基)羰基]氨基}甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯溶解于20ml的二氯甲烷中，然后加入1.93ml(22.90mmol)的三氟乙酸。将该混合物在室温搅拌3小时。
用1M氢氧化钠处理，经二氯甲烷萃取接着经硫酸钠干燥并蒸发至干后，得到0.66g橙色油状物。
LC-MS：M+H＝282
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.95(s，1H)，7.48(s，1H)，7.10(宽s，1H)，4.92(s，2H)，2.80(m，4H)，2.33(m，2H)，2.20(m，2H)，1.98(m，1H)，1.23(m，4H)。
1.5.{[(3aR，5s，6aS)-2-(5-溴吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
在密封管中，将步骤1.4.得到的0.40g(1.42mmol)的[(3aR，5s，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基甲基]氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯溶解于4ml乙腈。加入0.27g(1.56mmol)的5-溴-2-氟吡啶和0.5ml的N，N-二异丙基乙基胺。将该混合物在100℃搅拌6小时。
恢复至室温后，加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水相若干次。用氯化铵饱和水溶液洗涤合并的有机相，然后经硫酸钠干燥。经硅胶柱纯化，用二氯甲烷和甲醇的99/1然后是96/4的混合物洗脱，使得能够得到0.30g产物，其为米色固体的形式。
熔点(℃)：114-116℃
LC-MS：M+H＝437
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.10(s，1H)，8.12(s，1H)，7.65(m，2H)，7.30(宽s，1H)，6.48(d，1H)，5.12(s，2H)，3.53(m，2H)，3.15(m，2H)，2.96(m，2H)，2.82(m，2H)，2.21(m，1H)，1.58(m，4H)。
实施例2(3号化合物)
({(3aR，5s，6aS)-2-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基}甲基)氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯(外型)
在惰性气氛下装入以下物质：0.125g(0.29mmol)的{[(3aR，5s，6aS)-2-(5-溴吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯(实施例1步骤1.5制备)、0.048g(0.34mmol)的4-氟苯基硼酸、混悬于四氢呋喃和水的9/1混合物(2.5ml)中的0.279g(0.86mmol)的碳酸铯。然后加入0.023g(0.03mmol)的PdCl2dppf.CH2Cl2。将该混合物在约75℃加热2小时30分钟。
将其恢复至室温，然后将滤液溶于乙酸乙酯和水中，分离水相并用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，所得残余物通过制备型薄层色谱纯化，用乙酸乙酯洗涤。得到0.07g米色固体。
熔点(℃)：129-131℃
LC-MS：M+H＝453
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.10(s，1H)，8.38(s，1H)，7.80(d，1H)，7.61(m，3H)，7.32(宽s，1H)，7.21(m，2H)，6.58(d，1H)，5.11(s，2H)，3.60(m，2H)，3.12(m，2H)，2.99(m，2H)，2.81(m，2H)，2.21(m，1H)，1.56(m，4H)。
实施例3(5号化合物)
{(3aR，5s，6aS)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基}氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯(外型)
3.1.(3aR，5s，6aS)-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将1.0g(3.27mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-[(甲磺酰基)氧基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(WO 2006/108059)溶解于25ml N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入0.29g(4.46mmol)叠氮化钠。然后在90℃搅拌该混合物2小时30分钟。
将其恢复至室温并通过加入水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水相，然后合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并将滤液蒸发至干。所得残余物原样地用于下面的步骤。
将前面得到的化合物(3aR，5s，6aS)-5-叠氮基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯溶解于具有0.34g(1.63mmol)Lindlar催化剂的15ml乙醇中，在Parr设备中在20psi的氢压力下在室温保持3小时。经硅藻土(celite)过滤并蒸发至干后，得到(3aR，5s，6aS)-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯，其形式为油状物，并原样地用于下面的步骤。
LC-MS：M+H＝227
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：3.41(m，3H)，2.99(m，2H)，2.68(m，2H)，1.54(m，2H)，1.50(m，2H)，1.45(s，9H)。
3.2.(3aR，5s，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
沿用描述于实施例1步骤1.3中的操作。起始于0.74g(3.27mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(步骤3.1.中得到)、1.71ml(9.81mmol)的N，N-二异丙基乙基胺、0.04g(0.33mmol)的N，N-二甲基氨基吡啶和0.91g(3.27mmol)的碳酸噻唑-4-基甲基酯4-硝基苯基酯(WO 2008/013834)，得到1.5g粗产物，其原样地用于下面的步骤。
将前面得到的产物(3aR，5s，6aS)-5-{[(噻唑-4-基甲氧基)羰基]氨基}六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯溶解于30ml二氯甲烷中，然后加入2.76ml三氟乙酸。将该混合物在室温搅拌15小时。
经1M氢氧化钠水溶液碱处理并用二氯甲烷萃取后，得到0.690g(3aR，5s，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯，其为白色固体的形式。
熔点(℃)：135-137℃
LC-MS：M+H＝268
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.14(s，1H)，7.70(s，1H)，7.25(宽s，1H)，5.14(s，2H)，3.95(m，1H)，2.95(m，2H)，2.55(m，2H)，2.48(m，2H)，1.60(m，4H)。
3.3.{(3aR，5s，6aS)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基}氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯
沿用描述于实施例1步骤1.5中的操作。起始于0.1g(0.37mmol)的(3aR，5s，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯、0.2ml(1.12mmol)的N，N-二异丙基乙基胺和0.07g(0.45mmol)的2-氟-6-三氟甲基吡啶，并通过制备型薄层硅胶色谱用乙酸乙酯洗脱，得到0.08g的纯产物，其为固体的形式。
熔点(℃)：148-150℃
LC-MS：M+H＝413
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.11(s，1H)，7.70(m，2H)，7.40(m，1H)，7.01(d，1H)，6.78(d，1H)，5.12(s，2H)，4.00(m，1H)，3.58(m，2H)，3.28(m，2H)，2.90(m，2H)，1.78(m，4H)。
实施例4(8号化合物)
{[(3aR，5s，6aS)-2-(5′-氟-2，3′-联吡啶-6-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氨基甲酸(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基酯(外型)
4.1.(3aR，5s，6aS)-5-({[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基}甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
在约0℃向1.24g(5.16mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-(氨基甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(实施例1步骤1.2.)和1.80ml(10.32mmol)的N，N-二异丙基乙基胺在30ml 1，2-二氯乙烷的溶液中加入1.14g(5.68mmol)的氯甲酸对硝基苯基酯在20ml的1，2-二氯乙烷中的溶液。然后将该混合物在室温搅拌15小时。
将氯化铵饱和水溶液加入该反应介质。用二氯甲烷萃取水相若干次。然后用氯化铵饱和水溶液洗涤有机相，接着经硫酸钠干燥。经硅胶柱纯化，用环己烷和乙酸乙酯的99/1然后是90/10混合物洗脱，使得能够得到1.30g产物，其为固体的形式。
熔点(℃)：132-134℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.26(d，2H)，8.06(m，1H)，7.40(d，2H)，3.44(m，2H)，3.01(m，4H)，2.67(m，2H)，2.25(m，1H)，1.58(m，4H)，1.38(s，9H)。
4.2.6-溴-5′-氟-[2，3′]联吡啶
向2.00g(8.44mmol)的2，6-二溴-吡啶在甲苯和乙醇的4/1混合物(80ml)中的溶液中加入1.18g(8.44mmol)的5-氟吡啶-3-硼酸、0.48g(0.42mmol)的Pd(PPh3)4和25ml的1M碳酸钠水溶液。将该混合物在90℃搅拌2小时。
将其恢复至室温，用乙酸乙酯萃取水相若干次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。由此得到的残余物经硅胶柱纯化，用二氯甲烷和甲醇的99/1至97/3混合物洗脱。由此得到0.80g产物，其为白色固体的形式。
熔点(℃)：122-124℃
LC-MS：M+H＝253
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.10(s，1H)，8.72(s，1H)，8.30(d，1H)，8.20(d，1H)，7.92(t，1H)，7.75(s，1H)。
4.3.{[(3aR，5s，6aS)-2-(5′-氟-2，3′-联吡啶-6-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氨基甲酸(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基酯
向0.084g(0.74mmol)的(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)甲醇在5ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中加入0.26ml(1.48mmol)的N N-二异丙基乙基胺、0.01g(0.07mmol)的N，N-二甲基氨基吡啶和0.30g(0.74mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-({[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基}甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(步骤4.1.得到)。将该混合物在室温搅拌5小时。
加水之后，用二氯甲烷萃取水相三次。合并的有机相连续用1M氢氧化钠水溶液和氯化铵饱和水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。由此得到0.31g粗产物，其原样地用于下面的步骤。
将前面得到的0.28g(0.74mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-[({[(1-甲基-1H-1，2，4-噻唑-5-基)甲氧基]羰基}氨基)甲基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯溶解于5ml的二氯甲烷中，然后加入0.62ml(7.40mmol)的三氟乙酸。将该混合物在室温搅拌15小时。
用1M氢氧化钠处理，用二氯甲烷萃取然后经硫酸钠干燥并蒸发至干后，得到0.18g橙色油状物，根据描述于实施例1步骤1.5.中的操作将其原样地用于下面的步骤。
起始于前面得到的0.06g(0.21mmol)的[(3aR，5s，6aS)-八氢环戊二烯并[c]-吡咯-5-基甲基]氨基甲酸(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基酯、0.07ml(0.43mmol)的N，N-二异丙基乙基胺和步骤4.2.得到的0.05g(0.21mmol)的6-溴-5′-氟-[2，3′]联吡啶，得到0.022g产物，其为白色固体的形式。
熔点(℃)：136-138℃
LC-MS：M+H＝452
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.15(s，1H)，8.60(s，1H)，8.30(m，1H)，7.90(s，1H)，7.62(m，1H)，7.45(宽s，1H)，7.31(m，1H)，6.57(d，1H)，5.15(s，2H)，3.88(s，3H)，3.68(m，2H)，3.28(m，2H)，2.99(m，2H)，2.85(m，2H)，2.25(m，1H)，1.60(m，4H)。
实施例5(9号化合物)
({(3aR，5s，6aS)-2-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基}-甲基)氨基甲酸(3-氨基甲酰基异唑-5-基)甲基酯(外型)
5.1.(3aR，5s，6aS)-5-[({[(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129714190000172
唑-5-基)甲氧基]羰基}氨基)甲基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
沿用描述于实施例4步骤4.3中的操作。起始于0.48g(1.18mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-({[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基}甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(实施例4步骤4.1.得到)、0.17g(1.18mmol)的5-(羟基甲基)-3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129714190000181
唑(isoxazolecarboxamide)、0.41ml(2.37mmol)的N，N-二异丙基乙基胺和0.01g(0.12mmol)的N，N-4-二甲基氨基吡啶，在乙醚中重结晶后得到0.24g产物，其为白色固体的形式。
熔点(℃)：186-188℃
LC-MS：M+H＝409
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.11(宽s，1H)，7.82(宽s，1H)，7.48(宽s，1H)，6.75(s，1H)，5.20(s，2H)，3.42(m，2H)，2.98(m，4H)，2.64(m，2H)，2.18(m，1H)，1.48(m，4H)，1.38(s，9H)。
5.2.2-氟-5-(4-氟-苯基)吡啶
沿用描述于实施例4步骤4.2中的操作。起始于2.0g(14.29mmol)的4-氟苯硼酸、5.21g(14.29mmol)的5-溴-2-氟吡啶、0.82g(0.71mmol)的Pd(PPh3)4和50ml的1M碳酸钠水溶液，得到2.30g产物，其为白色固体的形式。
熔点(℃)：98-100℃
LC-MS：M+H＝192
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.55(m，1H)，8.28(dd，1H)，7.78(m，2H)，7.54(m，2H)，7.28(dd，1H)。
5.3.({(3aR，5s，6aS)-2-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基}甲基)氨基甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129714190000182
唑-5-基)甲基酯
沿用描述于实施例4步骤4.3中的操作。起始于0.20g(1.18mmol)的(3aR，5s，6aS)-5-[({[(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129714190000183
唑-5-基)甲氧基]羰基}氨基)甲基]六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(步骤5.1.得到)和0.41ml(4.90mmol)三氟乙酸，得到0.27g三氟乙酸盐形式的[(3aR，5s，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基甲基]氨基甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129714190000184
唑-5-基)甲基酯，其根据描述于实施例1步骤1.5.中的操作原样地用于下面的步骤。
起始于前面得到的0.10g(0.24mmol)的[(3aR，5s，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基甲基]氨基甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129714190000191
唑-5-基)甲基酯、0.16ml(0.95mmol)的N，N-二异丙基乙基胺和步骤5.2.中得到的0.04g(0.24mmol)的2-氟-5-(4-氟苯基)吡啶，经制备型薄层硅胶色谱用二氯甲烷/甲醇/氨水的90/10/1混合物洗脱后，得到0.018g产物，其为白色固体的形式。
熔点(℃)：208-210℃
LC-MS：M+H＝480
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.40(s，1H)，7.95(宽s，1H)，7.78(d，1H)，7.68(宽s，1H)，7.60(m，2H)，7.35(宽s，1H)，7.22(m，2H)，6.75(s，1H)，6.52(d，1H)，5.19(s，2H)，3.61(m，2H)，3.22(m，2H)，3.01(m，2H)，2.82(m，2H)，2.25(m，1H)，1.60(m，4H)。
实施例6(10号化合物)
{2-[(3aR，5r，6aS)-2-(5-溴吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]乙基}氨基甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure BDA0000129714190000192
唑-5-基]甲基酯(内型)
6.1.(3aR，5r，6aS)-5-(2-氨基乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将0.95g(5.37mmol)的氰基甲基膦酸二乙酯溶解于6ml四氢呋喃中，然后在室温加入0.21g(5.37mmol)氢化钠。搅拌10分钟后，加入9ml四氢呋喃中的1.1g(4.88mmol)的(3aR，6aS)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(Tetrahedron，1993，49(23)，5047-54)。将该混合物在室温搅拌2小时。
加水之后，该产物用乙酸乙酯萃取若干次，然后经硫酸钠干燥合并的有机相。过滤并蒸发至干后，得到(3aR，5Z，6aS)-5-(氰基亚甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯，其原样地用于下面的步骤中。
在催化量的阮内镍(50％的水中的悬浮液)存在下将前面得到的1.24g(4.88mmol)的(3aR，5Z，6aS)-5-(氰基亚甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯溶解于50ml的1M氢氧化钠的乙醇溶液中。然后在4巴的氢压力下使用Parr设备在室温将其搅拌4小时。
经硅藻土过滤并蒸发乙醇后，将所得残余物溶于水和二氯甲烷。该产物用二氯甲烷萃取若干次。合并的有机相用氯化钠的饱和水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤并蒸发至干后，得到1.0g(3aR，5r，6aS)-5-(2-氨基乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯，其为橙色油状物的形式，其原样地用于下面的步骤中。
MS：M+＝254
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：3.35(m，2H)，3.10(m，2H)，2.52(m，4H)，2.02(m，2H)，1.93(m，1H)，1.40(m，2H)，1.38(s，9H)，0.92(m，2H)。
6.2.(3aR，5r，6aS)-5-{2-[({[3-(乙氧基羰基)异
Figure BDA0000129714190000201
唑-5-基]甲氧基}羰基)氨基]乙基}六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
向冷却至0℃的0.33g(1.97mmol)的5-羟基甲基异唑-3-甲酸乙酯和0.34ml(1.97mmol)的N，N-二异丙基乙基胺在10ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中缓慢加入0.43g(2.16mmol)的氯甲酸对硝基苯基酯在5ml二氯乙烷中的溶液。然后将该混合物在室温搅拌2小时，接着加入0.5g(1.97mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-(2-氨基乙基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(步骤6.1.得到)和0.34ml(1.97mmol)的N，N-二异丙基乙基胺的溶液。然后将该混合物在70℃加热3小时。
恢复至室温后，加入水，然后用二氯甲烷萃取水相若干次。然后连续用1M氢氧化钠水溶液(3次)和氯化铵的饱和水溶液(2次)洗涤合并的有机相。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。经硅胶柱纯化，用二氯甲烷和甲醇的99/1然后97/3混合物洗脱后，得到0.44g纯产物，其为橙色油状物的形式。
LC-MS：M+H＝452
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.40(宽s，1H)，6.36(s，1H)，5.19(s，2H)，4.37(q，2H)，3.32(m，2H)，3.08(m，2H)，2.98(m，2H)，2.52(m，2H)，2.00(m，2H)，1.83(m，1H)，1.46(m，2H)，1.38(s，9H)，1.32(t，3H)，0.90(m，2H)。
6.3.5-{[({2-[(3aR，5r，6aS)-2-(5-溴吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]乙基}氨基甲酰基)氧基]甲基}异
Figure BDA0000129714190000203
唑-3-甲酸乙酯
沿用实施例1步骤1.4描述的操作。起始于0.44g(0.97mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-{2-[({[3-(乙氧基羰基)异
Figure BDA0000129714190000204
唑-5-基]甲氧基}羰基)氨基]乙基}六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(步骤6.2得到)和0.82ml(9.74mmol)三氟乙酸，得到5-{[({2-[(3aR，5r，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]乙基}氨基甲酰基)氧基]甲基}异唑-3-甲酸乙酯，其为三氟乙酸盐的形式，其根据实施例1步骤1.5描述的操作原样地用于下面的步骤。
起始于前面得到的0.45g(0.97mmol)的5-{[({2-[(3aR，5r，6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]乙基}氨基甲酰基)氧基]甲基}异
Figure BDA0000129714190000212
唑-3-甲酸乙酯、0.51ml(2.91mmol)的N，N-二异丙基乙基胺和0.17g(0.97mmol)的5-溴-2-氟吡啶，并经硅胶色谱用二氯甲烷和甲醇的99/1至98/2混合物洗脱后，得到0.19g纯产物，其为白色固体的形式。
熔点(℃)：105-107℃
LC-MS：M+H＝507
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.10(d，1H)，7.61(d，1H)，7.45(宽t，1H)，6.86(s，1H)，6.45(d，1H)，5.19(s，2H)，4.37(q，2H)，3.42(m，2H)，3.28(m，2H)，3.00(m，2H)，2.68(m，2H)，2.11(m，2H)，1.89(m，1H)，1.54(m，2H)，1.31(t，3H)，0.97(m，2H)。
6.4.{2-[(3aR，5r，6aS)-2-(5-溴吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]乙基}氨基甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure BDA0000129714190000213
唑-5-基]甲基酯
将步骤6.3.得到的0.070g(0.14mmol)的5-{[({2-[(3aR，5r，6aS)-2-(5-溴吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]乙基}氨基甲酰基)氧基]甲基}异
Figure BDA0000129714190000214
唑-3-甲酸乙酯溶解于1.7ml的8M甲基胺的乙醇溶液。将该混合物在室温搅拌2小时然后蒸发至干。在乙醚中高温重结晶之后得到0.031g产物，其为白色固体的形式。
熔点(℃)：157-159℃
LC-MS：M+H＝492
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.67(m，1H)，8.10(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.39(宽t，1H)，6.74(s，1H)，6.45(d，1H)，5.16(s，2H)，3.40(m，2H)，3.22(m，2H)，3.00(m，2H)，2.97(d，3H)，2.75(m，2H)，2.10(m，2H)，1.89(m，1H)，1.46(m，2H)，0.98(m，2H)。
实施例7(12号化合物)
{[(3aR，5r，6aS)-5-氟-2-(6-氟喹啉-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氨基甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129714190000215
唑-5-基)甲基酯(外型)
7.1.(3aR，5r，6aS)-5-氰基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将1.0g(4.44mmol)的(3aR，6aS)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(Tetrahedron，1993，49(23)，5047-54)溶解于水/甲醇(1/1)混合物(5ml)中。将该反应介质冷却至0℃，然后加入0.21g(4.44mmol)的氰化钠和0.47g(8.44mmol)的氯化铵。将该混合物在室温搅拌20小时。
将其蒸发至干，然后将残余物溶于二氯甲烷和水。用二氯甲烷萃取水相若干次。经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并蒸发至干。由此得到0.59g产物，其为白色固体的形式，其原样地用于下面的步骤。
熔点(℃)：168-170℃
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：6.34(宽s，1H)，3.40(m，2H)，3.20(m，2H)，2.82(m，2H)，2.28(m，2H)，1.82(m，2H)，1.40(s，9H)。
7.2.(3aR，5r，6aS)-5-氰基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
在室温将0.50g(1.98mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-氰基-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(步骤7.1.得到)、0.32g(1.98mmol)的二乙基氨基三氟化硫(DAST)在6ml二氯甲烷中的溶液搅拌30分钟。
加入碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用二氯甲烷萃取水相若干次。经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并蒸发至干。由此得到0.47g产物，其为橙色油状物的形式，原样地用于下面的步骤。
MS：M+H＝255
19F NMR(DMSO)δ(ppm)：-142.58。
7.3.(3aR，5r，6aS)-5-(氨基甲基)-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
向冷却至0℃的0.47g(1.85mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-氰基-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(步骤7.2.得到)在4ml四氢呋喃中的溶液中缓慢加入7.39ml(7.39mmol)的1M硼烷的四氢呋喃溶液。将该混合物在0℃搅拌1小时，然后缓慢加入乙醇。搅拌持续大约3分钟。
将其恢复至室温然后蒸发至干。将所得残余物溶于氯化铵的饱和水溶液和二氯甲烷。用二氯甲烷萃取水相若干次。经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并蒸发至干。
由此得到0.42g产物，其原样地用于下面的步骤。
LC-MS：M+H＝259
19F NMR(DMSO)δ(ppm)：-143.43。
7.4.(3aR，5r，6aS)-5-{[({[3-(乙氧基羰基)异
Figure BDA0000129714190000231
唑-5-基]甲氧基}羰基)氨基]甲基}-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
沿用描述于实施例3步骤3.4中的操作。起始于0.40g(1.55mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-(氨基甲基)-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(步骤7.3.得到)、0.26g(1.55mmol)的5-羟基甲基异
Figure BDA0000129714190000232
唑-3-甲酸乙酯、0.54ml(3.10mmol)的N，N-二异丙基乙基胺和0.31g(1.55mmol)的氯甲酸对硝基苯基酯，得到0.18g产物，其为无色油状物的形式。
LC-MS：M+H＝455
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.76(宽t，1H)，6.90(s，1H)，5.25(s，2H)，4.38(q，2H)，3.38(m，2H)，3.30(m，2H)，3.18(m，2H)，2.70(m，2H)，2.05(m，2H)，1.74(m，2H)，1.40(s，9H)，1.33(t，3H)。
7.5.5-{[({[(3aR，5r，6aS)-5-氟-2-(6-氟喹啉-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氨基甲酰基)氧基]甲基}异
Figure BDA0000129714190000233
唑-3-甲酸乙酯
沿用实施例1步骤1.4描述的操作。起始于0.17g(0.37mmol)的(3aR，5r，6aS)-5-{[({[3-(乙氧基羰基)异
Figure BDA0000129714190000234
唑-5-基]甲氧基}羰基)氨基]甲基}-5-氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(步骤7.4.得到)和0.31ml(0.425mmol)的三氟乙酸，得到胺：5-{[({[(3aR，5r，6aS)-5-氟八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氨基甲酰基)氧基]甲基}异
Figure BDA0000129714190000235
唑-3-甲酸乙酯，其为三氟乙酸盐的形式，其根据实施例1步骤1.5.描述的操作原样地用于下面的步骤。
起始于前面得到的0.17g(0.37mmol)的5-{[({[(3aR，5r，6aS)-5-氟八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氨基甲酰基)氧基]甲基}异
Figure BDA0000129714190000236
唑-3-甲酸乙酯、0.19ml(1.11mmol)的N，N-二异丙基乙基胺和0.08g(0.37mmol)的2-溴-6-氟喹啉，并通过二氯甲烷和甲醇的99/1至97/3混合物洗脱，得到0.08g产物，其为白色固体的形式。
熔点(℃)：130-132℃
LC-MS：M+H＝501
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.00(d，1H)，7.80(宽t，1H)，7.59(m，1H)，7.50(dd，1H)，7.39(m，1H)，7.00(d，1H)，6.90(s，1H)，5.25(s，2H)，4.38(q，2H)，3.80(m，2H)，3.50(m，2H)，3.37(m，2H)，2.90(m，2H)，2.15(m，2H)，1.85(m，2H)，1.30(t，3H)。
7.6.{[(3aR，5r，6aS)-5-氟-2-(6-氟喹啉-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氨基甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure BDA0000129714190000241
唑-5-基)甲基酯
沿用描述于实施例6步骤6.4中的操作。起始于0.07g(0.15mmol)的5-{[({[(3aR，5r，6aS)-5-氟-2-(6-氟喹啉-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氨基甲酰基)氧基]甲基}-异
Figure BDA0000129714190000242
唑-3-甲酸乙酯(步骤7.5.得到)和2.14ml 7M氨的甲醇溶液，且在乙醚中高温结晶后得到0.04g产物，其为白色固体的形式。
熔点(℃)：228-230
LC-MS：M+H＝472
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.13(宽s，1H)，8.00(d，1H)，7.83(宽s，1H)，7.77(宽t，1H)，7.58(m，1H)，7.50(m，1H)，7.39(m，1H)，6.96(d，1H)，6.77(s，1H)，5.23(s，2H)，3.80(m，2H)，3.50(m，2H)，3.38(m，2H)，2.90(m，2H)，2.15(m，2H)，1.85(m，2H)。
实施例8(14号化合物)
[3-(6-氟喹啉-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]氨基甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure BDA0000129714190000243
唑-5-基]甲基酯
8.1.6-[({[3-(乙氧基羰基)异唑-5-基]甲氧基}羰基)氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
沿用描述于实施例3步骤3.4中的操作。起始于3.00g(15.13mmol)的6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯、2.58g(15.13mmol)的5-羟基甲基-异
Figure BDA0000129714190000245
唑-3-甲酸乙酯、5.27ml(30.26mmol)的N，N-二异丙基乙基胺和3.05g(15.13mmol)的氯甲酸对硝基苯基酯，得到4.50g产物，其为无色油状物的形式(75％)。
LC-MS：M-H＝394
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.72(宽s，1H)，6.90(s，1H)，5.22(s，2H)，4.40(q，2H)，3.45(m，2H)，3.32(m，2H)，2.19(m，1H)，1.68(m，2H)，1.40(s，9H)，1.32(t，3H)。
8.2.5-[({[3-(6-氟喹啉-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]氨基甲酰基}氧基)甲基]异
Figure BDA0000129714190000251
唑-3-甲酸乙酯
沿用实施例1步骤1.4描述的操作。起始于4.50g(11.38mmol)的6-[({[3-(乙氧基羰基)异
Figure BDA0000129714190000252
唑-5-基]甲氧基}羰基)氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯和9.59ml(113.81mol)的三氟乙酸，得到胺：5-{[(3-氮杂双环-[3.1.0]己-6-基氨基甲酰基)氧基]甲基}异
Figure BDA0000129714190000253
唑-3-甲酸乙酯，其为三氟乙酸盐的形式，其根据实施例1步骤1.5.描述的操作原样地用于下面的步骤。
起始于1.55g(3.79mmol)的5-{[(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基氨基甲酰基)氧基]甲基}异
Figure BDA0000129714190000254
唑-3-甲酸乙酯(三氟乙酸盐形式)、1.98ml(11.37mmol)的N，N-二异丙基乙基胺和0.68g(3.79mmol)的2-氯-6-氟-喹啉，并用二氯甲烷和甲醇的99/1至98/2混合物洗脱，得到0.61g(36％)产物，其为橙色油状物的形式。
LC-MS：M+H＝441
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.01(d，1H)，7.80(宽s，1H)，7.64(m，1H)，7.50(m，1H)，7.40(m，1H)，6.95(m，2H)，5.25(s，2H)，4.38(q，2H)，3.85(m，2H)，3.55(m，2H)，2.35(m，1H)，1.90(m，2H)，1.30(m，3H)。
8.3.[3-(6-氟喹啉-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]氨基甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure BDA0000129714190000255
唑-5-基]甲基酯
沿用描述于实施例6步骤6.4中的操作。起始于0.30g(0.68mmol)的5-[({[3-(6-氟喹啉-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]氨基甲酰基}氧基)甲基]异
Figure BDA0000129714190000256
唑-3-甲酸乙酯和8.50ml 8M甲基胺的乙醇溶液，且在乙醚中高温结晶之后，得到0.17g(60％)产物，其为白色固体的形式。
熔点(℃)：220-222℃
LC-MS：M+H＝426
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.73(宽s，1H)，8.04(d，1H)，7.80(宽s，1H)，7.62(m，1H)，7.54(m，1H)，7.42(m，1H)，6.97(d，1H)，6.81(s，1H)，5.22(m，2H)，3.86(m，2H)，3.57(m，2H)，2.80(d，3H)，2.35(m，1H)，1.90(m，2H)。
下面的表1例示了本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。
在此表中，所有化合物为游离碱的形式。
表1
Figure BDA0000129714190000261
Figure BDA0000129714190000262
Figure BDA0000129714190000271
下面的表2给出了表1化合物的1H NMR分析、熔点(MP)和所测量的M+H质量的结果。
表2
Figure BDA0000129714190000281
Figure BDA0000129714190000301
本发明的化合物经药理试验确证了其对酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的抑制作用。
试验方案1
抑制活性通过放射酶试验证明，该试验基于测定花生四烯酸乙醇胺(anandamide)[乙醇胺1-3H]经FAAH水解的产物(Life Sciences(1995)，56，1999-2005和Journal of Biochemical and Biophysical Methods(2004)，60(2)，171-177)。因此，取小鼠大脑(去掉小脑)并在-80℃储存。使用
Figure BDA0000129714190000302
仪在反应缓冲液(10mM Tris-HCl，pH＝8，150mM NaCl和1mM乙二胺四乙酸(EDTA))中通过将组织匀浆来临时制备膜匀浆液。酶反应在96孔多屏过滤板(Multiscreen filtration plates)中进行，终体积为70μl。经无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA，1mg/ml)补充的反应缓冲液用于酶反应以及该化合物和花生四烯酸乙醇胺[乙醇胺1-3H]的稀释。依次向孔中加入含BSA的反应缓冲液(43μl/孔)、以不同浓度稀释的测试化合物(7μl/孔，含1％DMSO)和膜制品(10μl/孔，即每次试验200μg的组织)。该化合物在25℃与酶预培养20分钟后，通过加入用冷的花生四烯酸乙醇胺稀释的花生四烯酸乙醇胺[乙醇胺1-3H](15-20Ci/mmol的具体活性)(10μl/孔，最终浓度10μM，每次试验0.01μCi)启动反应。在25℃培养20分钟后，通过加入在1.5M NaCl和0.5M HCl缓冲液中制备的5M活性炭溶液(50μl/孔)终止该酶反应。将该混合物搅拌10分钟，然后通过真空抽滤回收含乙醇胺[1-3H]的水相，并通过液体闪烁(liquidscintillation)对其进行计数。
试验方案2
抑制活性通过酶试验中的荧光技术证明，该技术基于测定花生四烯酰基(arachidonoyl)7-氨基-4-甲基香豆酰胺(AAMC)经FAAH水解的荧光产物(Analytical Biochemistry(2005)，343：143-151，J.of Biomolecular Screening(2006)，11(5)：519-527和J.of Neurosciences Methods(2007)，161：47-54)。因此，取小鼠大脑(去掉小脑)并在-80℃储存。通过使用
Figure BDA0000129714190000311
仪在反应缓冲液(10mM Tris-HCl，pH＝8，150mM NaCl和1mM乙二胺四乙酸(EDTA))中将组织匀浆，临时制备脑组织匀浆液。该酶反应在黑色聚苯乙烯384孔板中进行，终体积为50μL。经无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA，1mg/ml)补充的反应缓冲液用于酶反应、该化合物的稀释和AAMC的稀释。连续向孔中加入含BSA的反应缓冲液(25μl/孔)、以不同浓度稀释的测试化合物(5μl/孔，含1％DMSO)和膜制品(10μL/孔，即每次试验200μg的组织)。在25℃与酶预培养20分钟后，该反应通过每孔加入10μL底物(AAMC，最终浓度为10μM)启动。在37℃培养40分钟后，通过荧光计数(Envision板读数器)测量产生的氨基甲基香豆素(AMC)。
在试验方案1的条件下，本发明的最具活性的化合物具有0.001μM至1μM的IC50值(抑制50％的FAAH的对照酶活性的浓度)。例如1、3、4、7、8、10和12号化合物分别具有200nM、0.98nM、8.5nM、170nM、1.1nM和2.4nM的IC50值。
在试验方案2的条件下，本发明的最具活性的化合物具有0.001μM至1μM的IC50值(抑制50％的FAAH的对照酶活性的浓度)。例如14号化合物具有12nM的IC50值。
由此表明本发明的化合物对酶FAAH具有抑制活性。
本发明的化合物的体内活性可通过止痛试验而评价。
因此，将PBQ(苯基苯醌，以2mg/kg溶于含5％乙醇的0.9％氯化钠溶液中)腹膜内(i.p.)给药于体重为25至30g的雄性OF1小鼠导致腹部强直(stretching)，注射后5至15分钟的时间内平均扭转(torsion)或收缩(contraction)30次。在给药PBQ 60分钟或120分钟之前，将该测试化合物以0.5％混悬于吐温80中，通过口服(p.o.)或腹膜内(i.p.)给药。在这些条件下，在1和30mg/kg之间的剂量范围，最有效的化合物使PBQ诱导的强直数量减少了35％至80％。
酶FAAH(Chemistry and Physics of Lipids，(2000)，108，107-121)催化多种脂肪酸酰胺和酯的内源性衍生物(例如N-花生四烯酰基乙醇胺(花生四烯酸乙醇胺)、N-棕榈酰乙醇胺、N-油酰乙醇胺、油酰胺或2-花生四烯酰基甘油)的水解。这些衍生物尤其通过与大麻素和辣椒素受体相互作用产生不同的药理学活性。
本发明的化合物阻断了这一降解途径并增加这些内源性物质的组织含量。在这一方面，它们可用于预防和治疗与通过酶FAAH代谢的内源性大麻素类和/或任何其他底物相关的病理。例如可提及下面的疾病和症状：
疼痛，尤其是神经源性的急性或慢性疼痛：偏头痛；神经性疼痛，包括与疱疹病毒、糖尿病和化学治疗相关的形式；与炎性疾病相关的急性或慢性疼痛、所述炎性疾病为：关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎(vascularitis)、节段性回肠炎(Crohn’s disease)、过敏性肠综合征；急性或慢性外周疼痛、眩晕、呕吐、恶心(特别是化疗后的恶心)、进食障碍(尤其是不同性质的厌食症和恶病质)；神经学和精神病学疾病：震颤、运动障碍、张力障碍、痉挛、强迫症和强迫行为、Tourette综合征(Tourette’s syndrome)、任何性质或来源的任何形式的抑郁和焦虑、心境障碍、精神病；急性和慢性神经变性疾病：帕金森病、阿尔茨海默病、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈症、与脑缺血、颅损伤和髓损伤相关的损害、癫痫；睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停；心血管疾病，尤其是高血压、心律失常、动脉硬化、心脏病发作、心肌缺血；肾缺血；癌症：良性皮肤瘤、乳头状瘤和脑瘤、前列腺瘤、脑瘤(胶质母细胞瘤、髓上皮癌、髓母细胞癌、神经母细胞瘤、胚胎源肿瘤(tumours of embryonicorigin)、星形细胞瘤、星形母细胞瘤、室管膜细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、脉络丛肿瘤(plexus tumour)、神经上皮瘤、松果体腺瘤、成室管膜细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病(sarcomatoses)、恶性黑色素瘤、神经鞘瘤)；免疫系统疾病、尤其是自身免疫性疾病：牛皮癣、红斑狼疮、结缔组织疾病、干燥综合征(
Figure BDA0000129714190000331
syndrome)、强直性脊柱炎、未分化脊椎炎、贝赫切特症(Behcet’sdisease)、溶血性自身免疫贫血、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、淀粉样变性、移植物排斥、影响浆细胞系(plasmacytic line)的疾病；变应性疾病：速发型或迟发型超敏反应、过敏性鼻炎或变应性结膜炎、接触性皮炎；寄生性、病毒性或细菌性感染疾病：艾滋病、脑膜炎；炎性疾病，尤其是关节疾病：关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎(vascularitis)、节段性回肠炎(Crohn’s disease)、过敏性肠综合征；骨质疏松；眼部疾病：眼高压、青光眼；肺病：呼吸途径疾病、支气管痉挛、咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、呼吸途径的慢性梗阻、肺气肿；胃肠疾病：过敏性肠综合征、肠道炎症、溃疡、腹泻；尿失禁和膀胱炎。
本发明的化合物(其为碱、药学上可接受的酸的加成盐、水合物或溶剂合物的形式)在制备用于治疗上述疾病的药物中的用途，构成本发明的一个完整部分。
本发明的另一主题是含式(I)化合物(或式(I)化合物的酸加成盐、或者药学上可接受的水合物或溶剂合物)的药物。这些药物的治疗用途尤其用于治疗上述病理。
根据其另一方面，本发明涉及药物组合物，其含有至少一种本发明的化合物作为活性成分。这些药物化合物含有有效剂量的本发明的化合物，或所述化合物的药学上可接受的酸的加成盐、水合物或溶剂合物，以及任选一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据药学形式和所需的给药形式，所述赋形剂选自本领域技术人员已知的常用赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部(topical)、局部(local)、鞘内、鼻内、经皮、肺部、眼部或直肠给药的本发明的药物组合物中，上述式(I)的有效成分(或其可能的酸加成盐、溶剂合物或水合物)可以以单位给药形式，以与标准药学赋形剂的混合物，给予人或动物用于预防或治疗上述病症或疾病。
合适的单位给药形式包括口服形式，例如片剂、软或硬凝胶胶囊、粉剂、颗粒剂、咀嚼胶和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内或鼻内给药形式，吸入、皮下、肌内或静脉内给药形式，和直肠或阴道给药形式。对于局部应用，本发明化合物可以以霜剂、软膏剂或洗剂使用。
作为实例，以片剂形式的根据本发明的化合物单位给药形式可包含以下成分：
Figure BDA0000129714190000341
根据呈现形式，所述单位剂型使得每天给药的活性成分为每kg体重0.1至20mg。
可以存在特殊情况，其中更高或更低剂量是合适的，这些剂量也是本发明的一部分。根据通常实践，适合各患者的剂量通过医生根据给药方式和所述患者的体重和反应而确定。
根据其另一方面，本发明还涉及用于治疗上述病理的方法，其包括向患者给药有效量的根据本发明的化合物或其药学可接受的盐或其水合物或其溶剂合物。

Claims (19)

1.式(I)化合物
Figure FDA0000129714180000011
其中
R2表示氢或氟原子或羟基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或NR8R9基团；
m和p具有值1；
n和o具有相同的值且具有值0或1；
A表示共价键或基团C1-8-亚烷基；
R1表示任选被一个或多个基团R6和/或R7取代的基团R5；
R5表示选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基和萘啶基的基团；
R6表示卤素原子或氰基、-CH2CN、硝基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-卤代烷硫基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基-O-、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SO2R8、SO2NR8R9或-O-(C1-3-亚烷基)-O-基团；
R7表示选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、
Figure FDA0000129714180000012
唑基、异
Figure FDA0000129714180000013
唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的基团；基团R7可以被一个或多个可彼此相同或不同的基团R6取代；
R3表示氢或氟原子、基团C1-6-烷基或三氟甲基；
R4表示选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、
Figure FDA0000129714180000014
唑基、异
Figure FDA0000129714180000015
唑基、吡唑基、
Figure FDA0000129714180000016
二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基和四唑基的5-元杂环；
该杂环任选被一个或多个选自卤素原子、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、C1-6-卤代烷氧基、氰基、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、NR8SO2NR8R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、CON(R8)(C1-3-亚烷基-NR10R11)、SO2R8、SO2NR8R9或-O-(C1-3-亚烷基)-O-基团的取代基取代；
R8和R9彼此独立地代表氢原子或C1-6-烷基，或者与带有它们的原子形成：
在NR8R9的情况下，形成选自以下的环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂
Figure FDA0000129714180000021
氧氮杂和哌嗪环，该环任选被C1-6-烷基或苄基取代；
在NR8COR9的情况下，形成内酰胺环；在NR8CO2R9的情况下，形成
Figure FDA0000129714180000023
唑烷酮、
Figure FDA0000129714180000024
嗪酮或氧氮杂
Figure FDA0000129714180000025
酮环；在NR8SO2R9的情况下，形成磺内酰胺环；在NR8SO2NR8R9的情况下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷二氧化物环；
R10和R11彼此独立地代表氢原子或C1-6-烷基；
该化合物为碱的形式或酸加成盐的形式。
2.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R2表示氢原子或氟原子；该化合物为碱的形式或酸加成盐的形式。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于m、n、o和p具有值1；该化合物为碱的形式或酸加成盐的形式。
4.权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其特征在于A表示共价键、亚甲基或亚乙基；该化合物为碱的形式或酸加成盐的形式。
5.权利要求1至4中任一项的式(I)化合物，其特征在于R1表示未被取代或被一个或多个基团R6和/或R7取代的基团R5；
R5表示吡啶基或喹啉基；
R6表示卤素原子，更具体地氟或溴原子；或C1-6-卤代烷基，更具体地三氟甲基；或C1-6-烷基，更具体地甲基；
R7表示选自吡唑基、吡啶基和苯基的基团，该基团可以被一个或多个可彼此相同或不同的基团R6取代；
该化合物为碱的形式或酸加成盐的形式。
6.权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，其特征在于R3表示氢原子；该化合物为碱的形式或酸加成盐的形式。
7.权利要求1至6中任一项的式(I)化合物，其特征在于R4表示选自噻唑基、三唑基或异
Figure FDA0000129714180000031
唑基的基团，该基团未被取代或被一个或多个C1-6-烷基、CO2R8或CONR8R9的基团取代；R8和R9彼此独立地代表氢原子或C1-6-烷基；该化合物为碱的形式或酸加成盐的形式。
8.式(I)化合物，其选自：
({(3aR，5s，6aS)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基}甲基)氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯(外型)；
{[(3aR，5s，6aS)-2-(5-溴吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯(外型)；
({(3aR，5s，6aS)-2-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基}甲基)氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯(外型)；
({(3aR，5s，6aS)-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基}甲基)氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯(外型)；
{(3aR，5s，6aS)-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基}氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯(外型)；
[(3aR，5s，6aS)-2-(6-氟喹啉-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]氨基甲酸噻唑-4-基甲基酯(外型)；
({(3aR，5s，6aS)-2-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基}甲基)氨基甲酸(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基酯(外型)；
{[(3aR，5s，6aS)-2-(5′-氟-2，3′-联吡啶-6-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氨基甲酸(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基酯(外型)；
({(3aR，5s，6aS)-2-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基}甲基)氨基甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure FDA0000129714180000032
唑-5-基)甲基酯(外型)；
{2-[(3aR，5r，6aS)-2-(5-溴吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]乙基}氨基甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure FDA0000129714180000033
唑-5-基]甲基酯(内型)；
{2-[(3aR，5r，6aS)-2-(5-溴吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]乙基}氨基甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure FDA0000129714180000034
唑-5-基)甲基酯(内型)；
{[(3aR，5r，6aS)-5-氟-2-(6-氟喹啉-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氨基甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure FDA0000129714180000035
唑-5-基)甲基酯(外型)；
{[(3aR，5s，6aS)-2-(6-氟喹啉-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氨基甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure FDA0000129714180000036
唑-5-基]甲基酯(外型)；
[3-(6-氟喹啉-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]氨基甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异唑-5-基]甲基酯；
5-{[({3-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}氨基甲酰基)氧基]甲基}异
Figure FDA0000129714180000042
唑-3-甲酸乙酯；
[3-(6-氟喹啉-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]氨基甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure FDA0000129714180000043
唑-5-基)甲基酯；
{3-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}氨基甲酸(3-氨基甲酰基异
Figure FDA0000129714180000044
唑-5-基)甲基酯；
{3-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}氨基甲酸[3-(甲基氨基甲酰基)异
Figure FDA0000129714180000045
唑-5-基]甲基酯；
{3-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}氨基甲酸[3-(二甲基氨基甲酰基)异
Figure FDA0000129714180000046
唑-5-基]甲基酯。
9.制备权利要求1至8中任一项的式(I)化合物的方法，其包括：将通式(II)的胺
其中A、R1、R2、m、n、o和p如权利要求1的通式(I)中所定义，
在碱的存在下，在溶剂中，在室温和溶剂的回流温度之间的温度与通式(III)的碳酸酯反应：
Figure FDA0000129714180000048
其中Z表示氢原子或硝基，且R3和R4如权利要求1的通式(I)中所定义。
10.制备权利要求1至8中任一项的式(I)化合物的方法，其包括：将通式(IV)化合物：
Figure FDA0000129714180000049
其中A、R1、R2、m、n、o和p如权利要求1的通式(I)中所定义，且Z表示氢原子或硝基，
在碱的存在下，在溶剂中，在室温和溶剂的回流温度之间的温度与通式HOCHR3R4(IIIa)的醇反应，其中R3和R4如权利要求1的通式(I)中所定义。
11.制备权利要求1至8中任一项的式(I)化合物的方法，其包括：将通式(Ia)化合物
Figure FDA0000129714180000051
其中A、R2、R3、R4、m、n、o和p如权利要求1的通式(I)中所定义，
与式R1-U1(V)的衍生物反应，其中R1如权利要求1的通式(I)中所定义，且U1表示卤素原子或三氟甲磺酸酯基，该反应使用芳香或杂芳香亲核取代反应条件或使用Buchwald N-芳基化或N-杂芳基化条件。
12.制备权利要求1至8中任一项的式(I)化合物的方法，其中R1表示基团R5，其尤其被C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基类型的基团R6取代，或被权利要求1的通式(I)所定义的基团R7取代；该方法包括：：对通式(Ib)化合物进行通过过渡金属催化的如下偶合反应：
Figure FDA0000129714180000052
其中A、R2、R3、R4、R5、m、n、o和p如权利要求1的通式(I)中所定义，且U2表示氯、溴或碘原子或三氟甲磺酸酯基，U2位于引入基团R6或R7所需的位置：
-或通过Suzuki型反应，例如使用烷基、环烷基、芳基或杂芳基硼酸，
-或根据Stille型反应，例如使用芳基或杂芳基三烷基亚锡衍生物，
-或通过Negishi型反应，例如使用烷基、环烷基、芳基或杂芳基卤化物锌酸盐衍生物。
13.通式(Ia)化合物：
Figure FDA0000129714180000061
其中A、R2、R3、R4、m、n、o和p为权利要求1所定义。
14.通式(II)化合物：
Figure FDA0000129714180000062
其中A、R1、R2、m、n、o和p为权利要求1所定义。
15.通式(IV)化合物：
其中A、R1、R2、m、n、o和p如权利要求1的通式(I)中所定义，且Z表示氢原子或硝基。
16.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物，为碱的形式或药学上可接受的酸加成盐的形式，其用作药物。
17.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至8中任一项的式(I)化合物和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂，该化合物为碱的形式或药学上可接受的酸加成盐的形式。
18.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备用于预防和治疗其中涉及通过酶FAAH代谢的内源性大麻素类和/或任何其他底物的病理的药物中的用途，该化合物为碱的形式或药学上可接受的酸加成盐的形式。
19.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备用于预防或治疗下列疾病的药物中的用途：神经源性急性或慢性疼痛、与炎性疾病相关的急性或慢性疼痛、急性或慢性外周疼痛、眩晕、呕吐、恶心、进食障碍、神经学和精神病学疾病、急性或慢性神经变性疾病、癫痫、睡眠障碍、心血管疾病、肾缺血、癌症、免疫系统疾病、变应性疾病、寄生性、病毒性或细菌性感染疾病、炎性疾病、骨质疏松、眼部疾病、肺病、胃肠疾病、尿失禁或膀胱炎，该化合物为碱的形式或药学上可接受的酸加成盐的形式。
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