JP2012526782A - ５員複素環化合物シクロペンタ［ｃ］ピロリルアルキルカルバメート誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用 - Google Patents

５員複素環化合物シクロペンタ［ｃ］ピロリルアルキルカルバメート誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用 Download PDF

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Abstract

本発明は一般式（Ｉ）の化合物に関し、式中：Ｒ２は水素原子もしくはフッ素原子またはヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシもしくはＮＲ８Ｒ９基であり；ｍおよびｐは１の値を有し；ｎおよびｏは０または１である同じ値を有し；Ａは共有結合またはＣ１−８−アルキレン基であり；Ｒ１は場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基であり；Ｒ３は水素もしくはフッ素原子またはＣ１−６−アルキル基もしくはトリフルオロメチル基であり；Ｒ４は場合により置換される５員複素環化合物であり；これらの化合物は塩基または酸付加塩の状態であり得る。本発明は治療において用いることができる。

Description

本発明は５員複素環のシクロペンタ［ｃ］ピロリルアルキルカルバメート誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用に関する。
酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）を阻害する生成物を見出し、および開発する必要性が依然として存在する。本発明の化合物はこの目的を満たす。
本発明の化合物は下記一般式（Ｉ）に相当し：
Figure 2012526782
 式中
Ｒ２は水素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシもしくはＮＲ８Ｒ９基を表し；
ｍおよびｐは値１を有し；
ｎおよびｏは同じ値を有し、並びに値０または１を有し；
Ａは共有結合または基Ｃ１−８−アルキレンを表し；
Ｒ１は、１以上の基Ｒ６および／またはＲ７で場合により置換される、基Ｒ５を表し；
Ｒ５はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルおよびナフチリジニルから選択される基を表し；
Ｒ６はハロゲン原子またはシアノ、−ＣＨ２ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−ハロチオアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−基を表し；
Ｒ７はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから選択される基を表し；基Ｒ７は、互いに同一であっても異なっていてもよい１以上の基Ｒ６で置換されていることが可能であり；
Ｒ３は水素もしくはフッ素原子、基Ｃ１−６−アルキルまたはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ４はフリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾール、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される５員複素環を表し；
この複素環はハロゲン原子、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１）、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−基から選択される１以上の置換基で場合により置換され；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に、水素原子もしくはＣ１−６−アルキル基を表し、
または、これらを坦持する原子と、
ＮＲ８Ｒ９の場合には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、オキサゼピンおよびピペラジン環から選択される環を形成し、この環はＣ１−６−アルキルもしくはベンジル基で場合により置換され；
ＮＲ８ＣＯＲ９の場合には、ラクタム環を形成し；ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９の場合には、オキサゾリジノン、オキサジノンもしくはオキサゼピノン環を形成し；ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９の場合には、スルタム環を形成し；ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９の場合には、チアゾリジンジオキシドもしくはチアジアジナンジオキシド環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表す。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１下位群はＲ２が水素原子またはフッ素原子を表す化合物から形成される。一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第２下位群はＲ２が水素原子を表す化合物から形成される。一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第３下位群はＲ２がフッ素原子を表す化合物から形成される。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第４下位群はｍ、ｎ、ｏおよびｐが値１を有する化合物から形成される。一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第５下位群は、ｍおよびｐが値１を有し、並びにｎおよびｏが値０を有する化合物から形成される。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第６下位群はＡが共有結合、メチレンまたはエチレンを表す化合物から形成される。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第７下位群はＡが共有結合を表す化合物から形成される。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第８下位群はＡがメチレンを表す化合物から形成される。一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第９下位群はＡがエチレンを表す化合物から形成される。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１０下位群はＲ１が、非置換であるか、または１以上の基Ｒ６および／もしくはＲ７で置換される、基Ｒ５を表す化合物から形成され；
Ｒ５はピリジルまたはキノリニル基を表し；
Ｒ６はハロゲン原子、より明確には、フッ素もしくは臭素原子、またはＣ１−６−ハロアルキル基、より明確には、トリフルオロメチル基、もしくはＣ１−６−アルキル基、より明確には、メチル基を表し；
Ｒ７はピラゾリル、ピリジルおよびフェニルから選択される基を表し、後者の基は、互いに同一であっても異なっていてもよい、１以上の基Ｒ６で置換されることが可能である。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１１下位群はＲ１が１以上の基Ｒ６および／またはＲ７で置換される基Ｒ５を表す化合物から形成され；
Ｒ５はピリジル基、より明確には、ピリド−２−イル基を表し；
Ｒ６はハロゲン原子、より明確には、フッ素もしくは臭素原子、またはＣ１−６−ハロアルキル基、より明確には、トリフルオロメチル基、もしくはＣ１−６−アルキル基、より明確には、メチル基を表し；
Ｒ７はピラゾリル、ピリジルおよびフェニルから選択される基を表し、後者の基は、互いに同一であっても異なっていてもよい、１以上の基Ｒ６で置換されることが可能である。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１２下位群はＲ１が１以上の基Ｒ６で置換される基Ｒ５を表す化合物から形成され；
Ｒ５はキノリニル基、より明確には、キノリン−２−イル基を表し；
Ｒ６はハロゲン原子、より明確には、フッ素原子を表す。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１３群はＲ３が水素原子を表す化合物から形成される。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１４下位群は、Ｒ４がチアゾリル、トリアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択される基を表し；
この基は非置換であるか、または１以上のＣ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｒ８もしくはＣＯＮＲ８Ｒ９基で置換され；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表す、化合物から形成される。より具体的には、Ｃ１−６−アルキル基はメチルまたはエチルである。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１５下位群は、Ｒ４がチアゾル−４−イル基を表し、この基が非置換である、化合物から形成される。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１６下位群はＲ４がイソオキサゾル−５−イル基を表し；
この基は１以上のＣＯ２Ｒ８またはＣＯＮＲ８Ｒ９基で置換され；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表す、化合物から形成される。より具体的には、Ｃ１−６−アルキル基はメチルまたはエチルである。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１７下位群はＲ４が１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル基を表し；この基は１以上のＣ１−６−アルキル基で置換される化合物から形成される。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１８下位群は、Ｒ１および／またはＲ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはｎおよび／またはｍおよび／またはｏおよび／またはｐおよび／またはＡがすべて上記群において定義される通りである一般式（Ｉ）の化合物によって形成される。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、以下の化合物を挙げることができる（ＡｕｔｏＮｏｍソフトウェアによって生成されたＩＵＰＡＣ名）：
１．チアゾル−４−イルメチル （｛（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル｝メチル）カルバメート（エキソ）；
２．チアゾル−４−イルメチル ｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（５−ブロモピリド−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝カルバメート（エキソ）
３．チアゾル−４−イルメチル （｛（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）ピリド−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル｝メチル）カルバメート（エキソ）
４．チアゾル−４−イルメチル （｛（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピリド−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル｝メチル）カルバメート（エキソ）
５．チアゾル−４−イルメチル ｛（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル｝カルバメート（エキソ）
６．チアゾル−４−イルメチル ［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（６−フルオロキノリン−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］カルバメート（エキソ）
７．（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル （｛（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）ピリド−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル｝メチル）カルバメート（エキソ）
８．（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル ｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（５’−フルオロ−２，３’−ビピリド−６−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝カルバメート（エキソ）
９．（３−カルバモイルイソオキサゾル−５−イル）メチル （｛（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）ピリド−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル｝メチル）カルバメート（エキソ）
１０．［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾル−５−イル］メチル ｛２−［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（５−ブロモピリド−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］エチル｝カルバメート（エンド）
１１．（３−カルバモイルイソオキサゾル−５−イル）メチル ｛２−［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（５−ブロモピリド−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］エチル｝カルバメート（エンド）
１２．（３−カルバモイルイソオキサゾル−５−イル）メチル ｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−フルオロ−２−（６−フルオロキノリン−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝カルバメート（エキソ）
１３．［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾル−５−イル］メチル ｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（６−フルオロキノリン−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝カルバメート（エキソ）；
１４．［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾル−５−イル］メチル ［３−（６−フルオロキノリン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］カルバメート
１５．エチル ５−｛［（｛３−［５−（４−フルオロフェニル）ピリド−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシレート
１６．（３−カルバモイルイソオキサゾル−５−イル）メチル ［３−（６−フルオロキノリン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］カルバメート
１７．（３−カルバモイルイソオキサゾル−５−イル）メチル ｛３−［５−（４−フルオロフェニル）ピリド−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝カルバメート
１８．［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾル−５−イル］メチル ｛３−［５−（４−フルオロフェニル）ピリド−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝カルバメート
１９．［３−（ジメチルカルバモイル）イソオキサゾル−５−イル］メチル ｛３−［５−（４−フルオロフェニル）ピリド−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝カルバメート
一般式（Ｉ）の化合物は１個以上の非対称炭素を含み得る。これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。一般式（Ｉ）の化合物はシスまたはトランス立体異性体の形態でも存在し得る。これらの立体異性体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体並びに、その上、ラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
一般式（Ｉ）の化合物は塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は本発明の一部を形成する。
これらの塩は医薬的に許容される塩で有利に調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用である他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
本発明の脈絡においては、以下の定義が適用される：
−ｔおよびｚが１から８の値をとり得るＣｔ−ｚ、おそらくはｔからｚ個の炭素原子を含む炭素系鎖、例えば、Ｃ１−３は１から３個の炭素原子を含み得る炭素系鎖である；
−アルキル、直鎖または分岐鎖飽和脂肪族基；例えば、Ｃ１−６−アルキル基は１から６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖炭素系鎖、より明確には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表す；
−アルキレン、直鎖または分岐鎖飽和二価アルキル基、例えば、Ｃ１−３−アルキレン基は１から３個の炭素原子の直鎖または分岐鎖二価炭素系鎖、より明確には、メチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンを表す；
−シクロアルキル、環状アルキル基、例えば、Ｃ３−７−シクロアルキル基は３から７個の炭素原子の環状炭素系基、より明確には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す；
−アルコキシ、直鎖または分岐鎖飽和脂肪族鎖を含む−Ｏ−アルキル基；
−チオアルキル、直鎖または分岐鎖飽和脂肪族鎖を含む−Ｓ−アルキル基；
−ハロアルキル、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基；
−ハロアルコキシ、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルコキシ基；
−ハロチオアルキル、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているチオアルキル基；
−ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素。
−「エキソ」という用語は、環接合水素に対してトランス位にある基−Ｒ２に対応する。「エンド」という用語は環接合水素に対してシス位にある基−Ｒ２に対応する。
−ｒおよびｓはＩＵＰＡＣ規則による疑非対称（ｐｓｅｕｄｏ−ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ）炭素原子の立体化学を示す。
本発明の化合物は以下のスキームによって示される様々な方法に従って調製することができる。これらの方法および、その上、用いられる中間化合物は本発明の主題である。
スキーム１
Figure 2012526782
上述のように、第１の方法（スキーム１）は、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが上で定義される一般式（Ｉ）において定義される通りである一般式（ＩＩ）のアミンを、Ｚが水素原子またはニトロ基を表し、並びにＲ３およびＲ４が上で定義される一般式（Ｉ）において定義される通りである一般式（ＩＩＩ）の炭酸塩と、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、溶媒、例えば、トルエンまたはジクロロエタン中、室温から溶媒の還流温度の間の温度で反応させることからなる。
一般式（Ｉ）の化合物を得るための別法の１つ（スキーム１）は、上で定義される一般式（ＩＩ）のアミンをフェニルまたは４−ニトロフェニルクロロホルメートと、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、０℃から室温の間の温度で反応させ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが上で定義される一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＺが水素原子またはニトロ基を表す一般式（ＩＶ）のカルバメート誘導体を得ることからなる。このようにして得られる一般式（ＩＶ）のカルバメート誘導体を、次に、上で定義される一般式ＨＯＣＨＲ３Ｒ４（ＩＩＩａ）のアルコールの作用により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、溶媒、例えば、トルエンまたはジクロロエタン中、室温から溶媒の還流温度の間の温度で一般式（Ｉ）の化合物に変換する。
スキーム２
Figure 2012526782
第２の方法（スキーム２）は、第１段階において、Ａ、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが上で定義される一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＰＧが保護基、例えば、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、ベンジルまたはベンズヒドリルを表す一般式（ＩＩａ）のアミンを上で定義される一般式（ＩＩＩ）の炭酸塩と、一般式（ＩＩ）のアミンと一般式（ＩＩＩ）の炭酸塩との反応の間の上記条件下で反応させた後、例えば、イソプロパノールまたはジオキサン中の塩酸の溶液（５Ｎ）の存在下で、脱保護反応を行ってＡ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが一般式（Ｉ）において定義される通りである一般式（Ｉａ）の中間体を得ることからなる。
一般式（Ｉａ）の中間体を得るための別法の１つ（スキーム２−別法２ａ）は、上で定義される一般式（ＩＩａ）のアミンをフェニルまたは４−ニトロフェニルクロロホルメートと、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、０℃から室温の間の温度で反応させ、Ａ、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが上で定義される一般式（Ｉ）において定義される通りであり、ＰＧが上で定義される通りであり、並びにＺが水素原子またはニトロ基を表す一般式（ＩＶａ）のカルバメート誘導体を得ることからなる。このようにして得られる一般式（ＩＶａ）のカルバメート誘導体を、次に、上で定義される一般式ＨＯＣＨＲ３Ｒ４（ＩＩＩａ）のアルコールの作用により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、トルエンまたはジクロロエタンなどの溶媒中、室温から溶媒の還流温度の間の温度で一般式（Ｉａ）の化合物に変換した後、例えば、イソプロパノールまたはジオキサン中の塩酸の溶液（５Ｎ）の存在下で脱保護反応を行う。
次に、一般式（Ｉａ）の化合物をＲ１が一般式（Ｉ）において定義される通りであり、およびＵ１がハロゲン原子またはトリフレート基を表す一般式（Ｖ）の誘導体と、芳香族またはヘテロ芳香族求核置換反応条件を用いて、例えば、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンにより、溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中、０℃から溶媒の還流温度の間の温度で反応させることによって一般式（Ｉ）の化合物を得る。この変換はブッフバルトＮ−アリール化またはＮ−ヘテロアリール化条件を用いて、例えば、パラジウムまたは銅触媒によって行うこともできる。
スキーム２によると、Ｒ１がＣ１ ６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン型の基Ｒ６または上で定義される一般式（Ｉ）において定義される基Ｒ７で特に置換される基Ｒ５を表す一般式（Ｉ）の化合物は、遷移金属、例えば、パラジウム（０）によって触媒され、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＵ２が塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフレート基を表し、Ｕ２は基Ｒ６もしくはＲ７を導入することが望まれる位置に存在する一般式（Ｉｂ）の化合物に対して行われる、カップリング反応により（スキーム２）：
例えば、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸を用いる、Ｓｕｚｕｋｉ型の反応により、
または、例えば、アリールもしくはヘテロアリールトリアルキルスズ誘導体を用いる、Ｓｔｉｌｌｅ型の反応により、
または、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール亜鉛酸ハロゲン化物誘導体を用いる、Ｎｅｇｉｓｈｉ型の反応により、調製することもできる。
上で定義される一般式（Ｉｂ）の中間体は、上で定義される一般式（Ｉａ）のアミンをＲ５、Ｕ１およびＵ２が上で定義される通りである一般式（Ｖａ）の誘導体と、例えばパラジウムまたは銅触媒を用いる、芳香族もしくはヘテロ芳香族求核置換反応またはブッフバルトＮ−アリール化もしくはＮ−ヘテロアリール化反応を用いて反応させることによって予め得られる。
一般式（Ｉｂ）の中間体を得るための別法の１つ（スキーム２−別法２ｂ）は、第１段階において、Ａ、Ｒ５、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが上で定義される一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＵ２が上で定義される通りである一般式（ＩＩｂ）のアミンを上で定義される一般式（ＩＩＩ）の炭酸塩と、一般式（ＩＩ）のアミンと一般式（ＩＩＩ）の炭酸塩との反応の間の上記条件の下で反応させ、Ａ、Ｒ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＵ２が上で定義される通りである一般式（Ｉｂ）の中間体を得ることからなる。
本発明の他の主題は一般式（Ｉａ）の化合物に関し：
Figure 2012526782
 式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは一般式（Ｉ）において定義される通りである。
これらの化合物のうち、以下を挙げることができる：
チアゾル−４−イルメチル ［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イルメチル］カルバメート；
チアゾル−４−イルメチル ［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イルカルバメート；
（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル ［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イルメチル］カルバメート；
（３−カルバモイルイソオキサゾル−５−イル）メチル ［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イルメチル］カルバメート；
エチル ５−｛［（｛２−［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］エチル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
エチル ５−｛［（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−フルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシレート；および
エチル ５−｛［（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルカルバモイル）オキシ］メチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシレート。
本発明の他の主題は一般式（ＩＩ）の化合物に関し：
Figure 2012526782
 式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは一般式（Ｉ）において定義される通りである。
本発明の他の主題は一般式（ＩＶ）の化合物に関し：
Figure 2012526782
 式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＺは水素原子またはニトロ基を表す。
一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）の他の化合物並びに、その上、他の反応物質は商業的に入手可能であるか、または文献に記載され、さもなければ、そこに記載されるか、もしくは当業者に公知である方法に従って調製することができる。
以下の実施例は本発明の幾つかの化合物の調製を説明する。これらの例は限定するものではなく、単に本発明の説明に役立つ。微量分析並びにＩＲ、ＮＭＲおよび／またはＬＣ−ＭＳ（質量分析に連結された液体クロマトグラフィー）スペクトルは得られた化合物の構造および純度を裏付ける。
ＭＰ（℃）は摂氏度での融点を表す。
ＲｆはＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）分析によって得られる保持時間を示す。
例の標題中の括弧内に示される数字は下記表の第１欄のものに相当する。
下記例における化合物の命名にはＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合）命名法を用いた。
（化合物番号２）
チアゾル−４−イルメチル ｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（５−ブロモピリド−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝カルバメート（エキソ）
１．１．ｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−シアノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
２．３ｇ（７．５３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−［（メチル−スルホニル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＷＯ ２００６／１０８０５９）を２５ｍｌのジメチルスルホキシド中の溶液に入れた後、３．６９ｇ（７５．３１ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムを添加する。この混合物を８０℃で１時間撹拌する。
これを室温に戻し、水および酢酸エチルを添加することによって希釈する。水相を酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水して濾過し、濾液を蒸発乾固する。このようにして得られる残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの９５／５から８５／１５の混合液で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。０．８１ｇの生成物が白色固体の形態で得られる。
融点（℃）：６２−６４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
１．２．ｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（アミノメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
０．５４ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）の、工程１．１．において得られるｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−シアノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを、触媒量のラネーニッケル （水中５０％）の存在下、エタノール中の水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液２０ｍｌ中の溶液に入れる。この溶液を４バールの水素圧の下、Ｐａｒｒ装置を用いて、室温で６時間撹拌する。エタノールを蒸発させた後、この溶液を水およびジクロロメタンに溶解する。水相をジクロロメタンで数回抽出する。次に、合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水する。濾過および蒸発乾固の後、０．５５０ｇの無色油が得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｄ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
１．３．ｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（｛［（１，３−チアゾル−４−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
０．５５０ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）の工程１．２．において得られるｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（アミノメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート、０．０２８ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、１．２０ｍｌ（６．８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．７０５ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）のチアゾル−４−イルメチル４−ニトロフェニルカーボネート（ＷＯ ２００８／０１３８３４）を１，２−ジクロロエタン２０ｍｌ中の溶液に入れる。この混合物を７０℃で１時間３０分撹拌する。
室温に戻した後、反応媒体に水を添加する。水相をジクロロメタンで抽出した後、有機相を水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液で３回、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液で２回、連続的に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水した後、これらを濾過し、濾液を蒸発乾固する。このようにして１ｇの粗製生成物が得られ、これをこのまま次工程において用いる。
１．４．チアゾル−４−イルメチル ［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イルメチル］カルバメート。
０．９０５ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）の工程１．３．において得られるｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（｛［（チアゾル−４−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートをジクロロメタン２０ｍｌ中の溶液に入れた後、１．９３ｍｌ（２２．９０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加する。この混合物を室温で３時間撹拌する。
１Ｍ水酸化ナトリウムでの処理で、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固した後、０．６６ｇのオレンジ色の油が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，４Ｈ）。
１．５．チアゾル−４−イルメチル ｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（５−ブロモピリド−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝カルバメート
０．４０ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の工程１．４．において得られるチアゾル−４−イルメチル ［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イルメチル］カルバメートを密封管内のアセトニトリル４ｍｌ中の溶液に入れる。０．２７ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−フルオロピリジンおよび０．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加する。この混合物を１００℃で６時間撹拌する。
室温に戻した後、水および酢酸エチルを添加する。水相を酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水する。ジクロロメタンおよびメタノールの９９／１、次いで９６／４混合液で溶出しながらのシリカゲルカラムでの精製で、０．３０ｇの生成物をベージュ色の固体の形態で得ることが可能となる。
融点（℃）：１１４−１１６℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３７
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）。
（化合物番号３）
チアゾル−４−イルメチル （｛（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）ピリド−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル｝メチル）カルバメート（エキソ）
不活性雰囲気下で、以下を導入する：０．１２５ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の、実施例１、工程１．５．において調製されるチアゾル−４−イルメチル ｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（５−ブロモピリド−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝カルバメート、０．０４８ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の４−フルオロフェニルボロン酸、テトラヒドロフランおよび水の９／１混合液２．５ｍｌ中の懸濁液中に０．２７９ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム。次に、０．０２３ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２を添加する。次いで、この混合物を約７５℃で２時間３０分加熱する。
これを室温に戻した後、濾液を酢酸エチルおよび水で溶解し、水相を分離して酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄して硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発させた後、得られる残渣を酢酸エチルで溶出する調製用薄層クロマトグラフィーによって精製する。０．０７ｇのベージュ色の固体が得られる。
融点（℃）：１２９−１３１℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｍ，４Ｈ）。
（化合物番号５）
チアゾル−４−イルメチル ｛（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル｝カルバメート（エキソ）
３．１．ｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
１．０ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−［（メチル−スルホニル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＷＯ ２００６／１０８０５９）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中の溶液に入れた後、０．２９ｇ（４．４６ｍｍｏｌ）のナトリウムアジドを添加する。次に、この混合物を９０℃で２時間３０分撹拌する。
これを室温に戻し、水および酢酸エチルを添加することによって希釈する。水相を酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水して濾過し、濾液を蒸発乾固する。得られる残渣を次の工程においてこのまま用いる。
前で得られる化合物ｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−アジドヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを、Ｐａｒｒ装置内、２０ｐｓｉ水素の圧力の下、室温で３時間、０．３４ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）のリンドラー触媒と共にエタノール１５ｍｌ中の溶液に入れる。セライトで濾過し、蒸発乾固した後、ｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートが油の形態で得られ、次の工程においてこれをこのまま用いる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２７
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．４１（ｍ，３Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
３．２．チアゾル−４−イルメチル ［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イルカルバメート；
実施例１、工程１．３に記載される手順に従う。０．７４ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）の工程３．１．において得られるｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート、１．７１ｍｌ（９．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、０．０４ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび０．９１ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）のチアゾル−４−イルメチル４−ニトロフェニルカーボネート（ＷＯ ２００８／０１３８３４）から出発して１．５ｇの粗製生成物が得られ、次の工程においてこれをこのまま用いる。
前で得られる生成物ｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−｛［（チアゾル−４−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートをジクロロメタン３０ｍｌ中の溶液に入れた後、２．７６ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加する。この混合物を室温で１５時間撹拌する。
水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液での塩基性処理およびジクロロメタンでの抽出の後、０．６９０ｇのチアゾル−４−イルメチル （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イルカルバメートが白色固体の形態で得られる。
融点（℃）：１３５−１３７℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６８
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）。
３．３．チアゾル−４−イルメチル ｛（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル｝カルバメート
実施例１、工程１．５に記載される手順に従う。０．１ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のチアゾル−４−イルメチル （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イルカルバメート、０．２ｍｌ（１．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．０７ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−６−トリフルオロメチルピリジンから出発し、酢酸エチルで溶出するシリカゲル調製用薄層クロマトグラフィーの後、０．０８ｇの純粋生成物が固体の形態で得られる。
融点（℃）：１４８−１５０℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．１１（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，４Ｈ）。
（化合物番号８）
（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル ｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（５’−フルオロ−２，３’−ビピリド−６−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝カルバメート（エキソ）
４．１ ｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
１，２−ジクロロエタン３０ｍｌ中に１．２４ｇ（５．１６ｍｍｏｌ）の、実施例１、工程１．２．において得られるｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（アミノメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートおよび１．８０ｍｌ（１０．３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液に１，２−ジクロロエタン２０ｍｌ中に１．１４ｇ（５．６８ｍｍｏｌ）のパラ−ニトロフェニルクロロホルメートの溶液を約０℃で添加する。次いでこの混合物を室温で１５時間撹拌する。
塩化アンモニウムの飽和水溶液を反応媒体に添加する。水相をジクロロメタンで数回抽出する。続いて、有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水する。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの９９／１、次いで９０／１０混合液で溶出しながらシリカゲルカラムで精製することで、１．３０ｇの生成物を固体の形態で得ることが可能となった。
融点（℃）：１３２−１３４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．２６（ｄ，２Ｈ）、８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
４．２．６−ブロモ−５’−フルオロ−［２，３’］ビピリジル
トルエンおよびエタノールの４／１混合液８０ｍｌ中に２．００ｇ（８．４４ｍｍｏｌ）の２，６−ジブロモ−ピリジンの溶液に１．１８ｇ（８．４４ｍｍｏｌ）の５−フルオロピリジン−３−ボロン酸、０．４８ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および炭酸ナトリウムの１Ｍ水溶液２５ｍｌを添加する。この混合物を９０℃で２時間撹拌する。
これを室温に戻し、水相を酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水して濾過し、蒸発乾固する。このようにして得られる残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールの９９／１から９７／３混合液で溶出して、シリカゲルカラムで精製する。このようにして０．８０ｇの生成物が白色固体の形態で得られる。
融点（℃）：１２２−１２４℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）。
４．３．（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル ｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（５’−フルオロ−２，３’−ビピリド−６−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝カルバメート
１，２−ジクロロエタン５ｍｌ中に０．０８４ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）メタノールの溶液に０．２６ｍｌ（１．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、０．０１ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび０．３０ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の工程４．１．において得られるｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを添加する。この混合物を室温で５時間撹拌する。
水を添加した後、水相をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水して濾過し、蒸発乾固する。このようにして０．３１ｇの粗製生成物が得られ、次の工程においてこれをこのまま用いる。
０．２８ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の、前で得られたｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（｛［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートをジクロロメタン５ｍｌ中の溶液に入れた後、０．６２ｍｌ（７．４０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加する。この混合物を室温で１５時間撹拌する。
１Ｍ水酸化ナトリウムでの処理で、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固した後、０．１８ｇのオレンジ色の油が生じ、これを実施例１、工程１．５．に記載の手順に従う次工程においてこのまま用いる。
０．０６ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の、前で得られた（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル ［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イルメチル］カルバメート、０．０７ｍｌ（０．４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．０５ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の工程４．２．において得られる６−ブロモ−５’−フルオロ−［２，３’］ビピリジルから出発して、０．０２２ｇの生成物が白色固体の形態で得られる。
融点（℃）：１３６−１３８℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）。
（化合物番号９）
（３−カルバモイルイソオキサゾル−５−イル）メチル （｛（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）ピリド−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル｝メチル）カルバメート（エキソ）
５．１．ｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（｛［（３−カルバモイルイソオキサゾル−５−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例４、工程４．３に記載される手順に従う。０．４８ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の実施例４、工程４．１．において得られるｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート、０．１７ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の５−（ヒドロキシメチル）−３−イソオキサゾールカルボキサミド、０．４１ｍｌ（２．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．０１ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジンから出発し、ジエチルエーテル中での再結晶化の後、０．２４ｇの生成物が白色結晶の形態で得られる。
融点（℃）：１８６−１８８℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
５．２．２−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）ピリジン
実施例４、工程４．２に記載される手順に従う。２．０ｇ（１４．２９ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンゼンボロン酸、５．２１ｇ（１４．２９ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−フルオロピリジン、０．８２ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および炭酸ナトリウムの１Ｍ水溶液５０ｍｌから出発して、２．３０ｇの生成物が白色固体の形態で得られる。
融点（℃）：９８−１００℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄｄ，１Ｈ）。
５．３．（３−カルバモイルイソオキサゾル−５−イル）メチル （｛（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）ピリド−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル｝メチル）カルバメート
実施例４、工程４．３に記載される手順に従う。０．２０ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の工程５．１．において得られるｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（｛［（３−カルバモイルイソオキサゾル−５−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートおよび０．４１ｍｌ（４．９０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸から出発して、０．２７ｇの（３−カルバモイルイソオキサゾル−５−イル）メチル ［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イルメチル］カルバメートがトリフルオロ酢酸塩の形態で得られ、これを、実施例１、工程１．５．に記載される手順に従う次工程においてこのまま用いる。
０．１０ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の、前で得られた（３−カルバモイルイソオキサゾル−５−イル）メチル ［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イルメチル］カルバメート、０．１６ｍｌ（０．９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．０４ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の工程５．２．において得られる２−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）ピリジンから出発し、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水の９０／１０／１混合液で溶出するシリカゲル調製用薄層クロマトグラフィーの後、０．０１８ｇの生成物が白色固体の形態で得られる。
融点（℃）：２０８−２１０℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）。
（化合物番号１０）
［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾル−５−イル］メチル ｛２−［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（５−ブロモピリド−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］エチル｝カルバメート（エンド）
６．１．ｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（２−アミノエチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
０．９５ｇ（５．３７ｍｍｏｌ）のジエチルシアノメチルホスホネートをテトラヒドロフラン６ｍｌ中の溶液に入れた後、０．２１ｇ（５．３７ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを室温で添加する。１０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン９ｍｌ中に１．１ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，６ａＳ）−５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９（２３），５０４７−５４）を添加する。この混合物を室温で２時間撹拌する。
水を添加した後、生成物を酢酸エチルで数回抽出し、次いで合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水する。濾過および蒸発乾固の後、ｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５Ｚ，６ａＳ）−５−（シアノメチリデン）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートが得られ、これを次の工程においてこのまま用いる。
１．２４ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）の、前で得られたｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５Ｚ，６ａＳ）−５−（シアノメチリデン）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを、触媒量の水中５０％のラネーニッケルの存在下、エタノール中の水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液５０ｍｌ中の溶液に入れる。次に、これを、４バールの水素圧の下、Ｐａｒｒ装置を用いて、室温で４時間撹拌する。
セライトで濾過してエタノールを蒸発させた後、得られる残渣を水およびジクロロメタンに溶解する。生成物をジクロロメタンで数回抽出する。次に、塩化ナトリウムの飽和水溶液を用いて合わせた有機相を洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水する。濾過および蒸発乾固の後、１．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（２−アミノエチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートがオレンジ色の油の形態で得られ、これを次の工程においてこのまま用いる。
ＭＳ：Ｍ＋＝２５４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）。
６．２．ｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−｛２−［（｛［３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾル−５−イル］メトキシ｝カルボニル）アミノ］エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
０℃に冷却した１，２−ジクロロエタン１０ｍｌ中に０．３３ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のエチル ５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートおよび０．３４ｍｌ（１．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液に、ジクロロエタン５ｍｌの溶液中に０．４３ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロフェニルクロロホルメートを徐々に添加する。次いでこの混合物を室温で２時間撹拌した後、０．５ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）の工程６．１．において得られるｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（２−アミノエチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートおよび０．３４ｍｌ（１．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を添加する。次いでこの混合物を７０℃で３時間加熱する。
室温に戻した後、水を添加し、水相をジクロロメタンで数回抽出する。次に、合わせた有機相を水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（３回）、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液（２回）で連続的に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水して濾過し、蒸発乾固する。ジクロロメタンおよびメタノールの９９／１、次いで９７／３混合液で抽出するシリカゲルカラムでの精製の後、０．４４ｇの純粋生成物がオレンジ色の油の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．４０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｑ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｔ，３Ｈ）、０．９０（ｍ，２Ｈ）。
６．３．エチル ５−｛［（｛２−［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（５−ブロモピリド−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］エチル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシレート
実施例１、工程１．４に記載される手順に従う。０．４４ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の工程６．２．において得られるｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−｛２−［（｛［３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾル−５−イル］メトキシ｝カルボニル）アミノ］エチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートおよび０．８２ｍｌ（９．７４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸から出発して、エチル ５−｛［（｛２−［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］エチル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシレートがトリフルオロ酢酸塩の形態で得られ、実施例１、工程１．５に記載される手順に従う次工程においてこれをこのまま用いる。
０．４５ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の、前で得られたエチル ５−｛［（｛２−［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］エチル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシレート、０．５１ｍｌ（２．９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．１７ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−フルオロピリジンから出発し、ジクロロメタンおよびメタノールの９９／１から９８／２混合液で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、０．１９ｇの純粋生成物が白色固体の形態で得られる。
融点（℃）：１０５−１０７℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０７
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｂｒｏａｄ ｔ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｑ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ）、０．９７（ｍ，２Ｈ）。
６．４．［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾル−５−イル］メチル ｛２−［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（５−ブロモピリド−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］エチル｝カルバメート
０．０７０ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の工程６．３．において得られるエチル ５−｛［（｛２−［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（５−ブロモピリド−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］エチル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシレートをエタノール中のメチルアミンの８Ｍ溶液１．７ｍｌ中の溶液に入れる。この混合物を室温で２時間撹拌した後、蒸発乾固する。エーテル中での高温再結晶化の後、０．０３１ｇの生成物が白色固体の形態で得られる。
融点（℃）：１５７−１５９℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．６７（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３９（ｂｒｏａｄ ｔ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｄ，３Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）。
（化合物番号１２）
（３−カルバモイルイソオキサゾル−５−イル）メチル ｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−フルオロ−２−（６−フルオロキノリン−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝カルバメート（エキソ）
７．１．ｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−シアノ−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
１．０ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，６ａＳ）−５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９（２３），５０４７−５４）を水／メタノール （１／１）混合液５ｍｌ中の溶液に入れる。この反応媒体を０℃に冷却した後、０．２１ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムおよび０．４７ｇ（８．４４ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムを添加する。この混合物を室温で２０時間撹拌する。
これを蒸発乾固した後、残渣をジクロロメタンおよび水で溶解する。水相をジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水して濾過し、蒸発乾固する。このようにして０．５９ｇの生成物が白色固体の形態で得られ、次の工程においてこれをこのまま用いる。
融点（℃）：１６８−１７０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：６．３４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
７．２．ｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−シアノ−５−フルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
ジクロロメタン６ｍｌ中に０．５０ｇ（１．９８ｍｍｏｌ）の工程７．１．において得られるｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−シアノ−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート、０．３２ｇ（１．９８ｍｍｏｌ）の三フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）の溶液を室温で３０分間撹拌する。
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した後、水相をジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水して濾過し、蒸発乾固する。このようにして０．４７ｇの生成物がオレンジ色の油の形態で得られ、これを次の工程においてこのまま用いる。
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５５
１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：−１４２．５８
７．３．ｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（アミノメチル）−５−フルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
０℃に冷却したテトラヒドロフラン４ｍｌ中に０．４７ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の工程７．２．において得られるｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−シアノ−５−フルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの溶液に、テトラヒドロフラン中のボランの１Ｍ溶液７．３９ｍｌ（７．３９ｍｍｏｌ）を徐々に添加する。この混合物を０℃で１時間撹拌した後、エタノールを徐々に添加する。撹拌を約３分間継続する。
これを室温に戻した後、蒸発乾固する。得られる残渣を塩化アンモニウムの飽和水溶液およびジクロロメタンで溶解する。水相をジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水して濾過し、蒸発乾固する。
このようにして０．４２ｇの生成物が得られ、これを次の工程においてこのまま用いる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５９
１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：−１４３．４３
７．４．ｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−｛［（｛［３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾル−５−イル］メトキシ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−５−フルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例３、工程３．４に記載される手順に従う。０．４０ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）の工程７．３．において得られるｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（アミノメチル）−５−フルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート、０．２６ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）のエチル ５−ヒドロキシメチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート、０．５４ｍｌ（３．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．３１ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）のパラ−ニトロフェニルクロロホルメートから出発して、０．１８ｇの生成物が無色油の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５５
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．７６（ｂｒｏａｄ ｔ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．３３（ｔ，３Ｈ）。
７．５．エチル ５−｛［（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−フルオロ−２−（６−フルオロキノリン−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシレート
実施例１、工程１．４に記載される手順に従う。０．１７ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の工程７．４．において得られるｔｅｒｔ−ブチル （３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−｛［（｛［３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾル−５−イル］メトキシ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−５−フルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートおよび０．３１ｍｌ（０．４２５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸から出発して、アミンエチル ５−｛［（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−フルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシレートがトリフルオロ酢酸塩の形態で得られ、これを、実施例１、工程１．５．に記載される手順に従う次工程においてこのまま用いる。
０．１７ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の、前で得られたエチル ５−｛［（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−フルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシレート、０．１９ｍｌ（１．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．０８ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−６−フルオロキノリンから出発し、ジクロロメタンおよびメタノールの９９／１から９７／３混合液で溶出することにより、０．０８ｇの生成物が白色固体の形態で得られる。
融点（℃）：１３０−１３２℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｂｒｏａｄ ｔ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）。
７．６．（３−カルバモイルイソオキサゾル−５−イル）メチル ｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−フルオロ−２−（６−フルオロキノリン−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝カルバメート
実施例６、工程６．４に記載される手順に従う。０．０７ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の工程７．５．において得られるエチル ５−｛［（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−フルオロ−２−（６−フルオロキノリン−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびメタノール中のアンモニアの７Ｍ溶液２．１４ｍｌから出発し、ジエチルエーテル中での高温結晶化の後、０．０４ｇの生成物が白色固体の形態で得られる。
融点（℃）：２２８−２３０
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１３（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒｏａｄ ｔ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）。
（化合物番号１４）
［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾル−５−イル］メチル ［３−（６−フルオロキノリン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］カルバメート
８．１ ｔｅｒｔ−ブチル６−［（｛［３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾル−５−イル］メトキシ｝カルボニル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
実施例３、工程３．４に記載される手順に従う。３．００ｇ（１５．１３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート、２．５８ｇ（１５．１３ｍｍｏｌ）のエチル ５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−カルボキシレート、５．２７ｍｌ（３０．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３．０５ｇ（１５．１３ｍｍｏｌ）のパラ−ニトロフェニルクロロホルメートから出発して、４．５０ｇの生成物が無色油の形態で得られる（７５％）。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝３９４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．７２（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｑ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｔ，３Ｈ）
８．２ エチル ５−［（｛［３−（６−フルオロキノリン−２−イル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサ−６−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］イソオキサゾール−３−カルボキシレート
実施例１、工程１．４に記載される手順に従う。４．５０ｇ（１１．３８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル６−［（｛［３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾル−５−イル］メトキシ｝カルボニル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートおよび９．５９ｍｌ（１１３．８１ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸から出発して、アミンエチル ５−｛［（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルカルバモイル）オキシ］メチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシレートがトリフルオロ酢酸塩の形態で得られ、これを実施例１、工程１．５．に記載される方法に従う次工程においてこのまま用いる。
１．５５ｇ（３．７９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸塩形態にあるエチル ５−｛［（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルカルバモイル）オキシ］メチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシレート、１．９８ｍｌ（１１．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．６８ｇ（３．７９ｍｍｏｌ）の２−クロロ−６−フルオロ−キノリンから出発し、ジクロロメタンおよびメタノールの９９／１から９８／２混合液で溶出して、０．６１ｇ（３６％）の生成物がオレンジ色の油の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｓ ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｍ，３Ｈ）
８．３ ［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾル−５−イル］メチル ［３−（６−フルオロキノリン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］カルバメート
実施例６、工程６．４に記載される手順に従う。０．３０ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のエチル ５−［（｛［３−（６−フルオロキノリン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］イソオキサゾール−３−カルボキシレートおよびエタノール中のメチルアミンの８Ｍ溶液８．５０ｍｌから出発し、ジエチルエーテル中での高温結晶化の後、０．１７ｇ（６０％）の生成物が白色固体の形態で得られる。
融点（℃）：２２０−２２２℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２６
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７３（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｄ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）
下記表１は本発明による幾つかの化合物の化学構造および物理特性を示す。
この表において、すべての化合物は遊離塩基形態にある。
Figure 2012526782
Figure 2012526782
下記表２は表１の化合物について測定された１Ｈ ＮＭＲ分析、融点（ＭＰ）およびＭ＋Ｈ質量の結果を示す。
Figure 2012526782
Figure 2012526782
Figure 2012526782
本発明の化合物に薬理試験を施し、酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）に対するこれらの阻害効果を決定した。
プロトコル１
ＦＡＡＨでのアナンドアミド［エタノールアミン１−３Ｈ］の加水分解の生成物を測定することに基づく放射酵素試験（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５），５６，１９９９−２００５およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００４），６０（２），１７１−１７７）において阻害活性を実証した。従って、マウス脳（小脳を除く）を取り出し、−８０℃で保存する。反応バッファ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ＝８、１５０ｍＭ ＮａＣｌおよび１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））中でＰｒｅｃｅｌｌｙｓ（登録商標）機を用いて組織をホモジネートすることによりメンブランホモジネートをその場で調製する。酵素反応は９６−ウェル・マルチスクリーン濾過プレートにおいて７０μｌの最終容積で行う。脂肪酸非含有ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、１ｍｇ／ｍｌ）を補足した反応バッファを酵素反応並びに化合物およびアナンドアミド［エタノールアミン１−３Ｈ］の希釈に用いる。ＢＳＡを含有する反応バッファ（４３μｌ／ウェル）、様々な濃度の希釈試験化合物（１％ＤＭＳＯを含めて７μｌ／ウェル）およびメンブラン調製品（１０μｌ／ウェル、即ち、試験あたり２００μｇの組織）をウェルに連続的に添加する。化合物を酵素と共に２５℃で２０分間予備温置した後、冷アナンドアミドで希釈したアナンドアミド［エタノールアミン１−３Ｈ］（１５−２０Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性）（１０μｌ／ウェル、１０μＭの最終濃度、試験あたり０．０１μＣｉ）を添加することによって反応を開始する。２５℃で２０分間温置した後、１．５Ｍ ＮａＣｌバッファおよび０．５Ｍ ＨＣｌ中に調製した活性化炭素の５Ｍ溶液（５０μｌ／ウェル）を添加することによって酵素反応を停止させる。この混合物を１０分間撹拌した後、エタノールアミン［１−３Ｈ］を含有する水相を真空下での濾過によって除去し、液体シンチレーションによってカウントする。
プロトコル２
ＦＡＡＨでのアラキドノイル７−アミノ−４−メチルクマリンアミド（ＡＡＭＣ）の加水分解の蛍光性生成物を測定することに基づく、酵素試験における蛍光技術（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），３４３：１４３−１５１、Ｊ．ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（２００６），１１（５）：５１９−５２７およびＪ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００７），１６１：４７−５４）によって阻害活性を実証した。従って、マウス脳（小脳を除く）を引き出し、−８０℃で保存する。反応バッファ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ＝８、１５０ｍＭ ＮａＣｌおよび１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））中でＰｒｅｃｅｌｌｙｓ（登録商標）機を用いて組織をホモジネートすることにより脳ホモジネートをその場で調製する。酵素反応は黒色ポリスチレン３８４−ウェルプレートにおいて５０μＬの最終容積で行う。脂肪酸非含有ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、１ｍｇ／ｍｌ）を補足した反応バッファを酵素反応、化合物の希釈およびＡＡＭＣの希釈に用いる。ＢＳＡを含有する反応バッファ（２５μｌ／ウェル）、様々な濃度の希釈試験化合物（１％ＤＭＳＯを含有して５μｌ／ウェル）およびメンブラン調製品（１０μｌ／ウェル、即ち、試験あたり２００μｇの組織）をウェルに連続的に添加する。化合物を酵素と共に２５℃で２０分間予備温置した後、ウェルあたり１０μＬの基質（ＡＡＭＣ、１０μＭの最終濃度）を添加することによって反応を開始する。３７℃で４０分間温置した後、生成されるアミノメチルクマリン（ＡＭＣ）を蛍光計数（Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）によって測定する。
プロトコル１の条件下で、本発明の最も活性の化合物は０．００１μＭから１μＭのＩＣ５０値（ＦＡＡＨの対照酵素活性の５０％を阻害する濃度）を有する。例えば、化合物番号１、３、４、７、８、１０および１２は２００ｎＭ、０．９８ｎＭ、８．５ｎＭ、１７０ｎＭ、１．１ｎＭおよび２．４ｎＭのそれぞれのＩＣ５０値を有する。
プロトコル２の条件下で、本発明の最も活性の化合物は０．００１μＭから１μＭのＩＣ５０値（ＦＡＡＨの対照酵素活性の５０％を阻害する濃度）を有する。例えば、化合物番号１４は１２ｎＭの各ＩＣ５０値を有する。
従って、本発明による化合物は酵素ＦＡＡＨに対する阻害活性を有するものと思われる。
本発明の化合物のイン・ビボ活性を鎮痛の試験において評価することができる。
従って、体重２５から３０ｇのオスＯＦ１マウスへのＰＢＱ（フェニルベンゾキノン、５％エタノールを含有する０．９％塩化ナトリウム溶液中に２ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）投与は、注射後５から１５分以内に平均で３０回の捻転または収縮の腹部伸長を生じる。試験化合物は、ＰＢＱの投与の６０分または１２０分前に、Ｔｗｅｅｎ ８０に０．５％で懸濁させて経口（ｐ．ｏ．）または腹腔内（ｉ．ｐ．）投与する。これらの条件の下で、最も強力な化合物は、１から３０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって、ＰＢＱで誘導される伸長の回数を３５％から８０％減少させる。
酵素ＦＡＡＨ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ Ｌｉｐｉｄｓ，（２０００），１０８，１０７−１２１）は、アミドおよび様々な脂肪酸のエステルの内因性誘導体、例えば、Ｎ−アラキドノイルエタノールアミン（アナンドアミド）、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン、Ｎ−オレオイルエタノールアミン、オレアミドまたは２−アラキドノイルグリセロールの加水分解を触媒する。これらの誘導体は、とりわけカンナビノイドおよびバニロイド受容体と相互作用することにより、異なる薬理活性を発揮する。
本発明の化合物はこの分解経路を遮断し、これらの内因性物質の組織含有率を高める。これに関して、内因性カンナビノイドおよび／または酵素ＦＡＡＨによって代謝されるあらゆる他の基質が関与する病理の予防および治療においてこれらを用いることができる。例えば、以下の疾患および病状を挙げることができる：疼痛、特に、神経型の急性または慢性疼痛：偏頭痛、ヘルペスウイルスおよび糖尿病および化学療法に関連する形態を含む神経障害性疼痛、炎症性疾患に関連する急性または慢性疼痛：関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、脊椎炎、痛風、血管炎（ｖａｓｃｕｌａｒｉｔｉｓ）、クローン病、過敏性腸症候群、急性または慢性末梢疼痛、目眩、嘔吐、悪心、特に、化学療法後悪心、摂食障害、特に、様々な性質の食欲不振および悪疫質、神経学的および精神医学的病理：振戦、ジスキネジア、ジストニア、痙性、強迫行動、トゥレット症候群、あらゆる性質または起源のうつおよび不安のすべての形態、気分障害、精神病、急性および慢性神経変性疾患：パーキンソン病、アルツハイマー病、老年性認知症、ハンチントン舞踏病、脳虚血並びに頭蓋および延髄外傷に関連する病変、てんかん、睡眠時無呼吸を含む睡眠障害、心血管疾患、特に、高血圧、心不整脈、動脈硬化、心臓発作、心虚血、腎虚血、癌：良性皮膚腫瘍、乳頭腫および脳腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍（グリア芽腫、髄様上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚起源の腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、上衣細胞腫、乏突起グリオーマ、神経叢腫瘍、神経上皮腫、松果腺腫、上衣芽細胞腫、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性黒色腫、神経鞘腫）、免疫系障害、特に、自己免疫疾患：乾癬、エリテマトーデス、結合組織病、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、ベーチェット病、溶血性自己免疫性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、移植片拒絶、プラズマ細胞株を冒す疾患、アレルギー疾患：即時型または遅延型過敏症、アレルギー性鼻炎またはアレルギー性結膜炎、接触性皮膚炎、寄生性、ウイルスまたは細菌感染疾患：ＡＩＤＳ、髄膜炎、炎症性疾患、特に、関節疾患：関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸症候群、骨粗鬆症、眼病（ｏｃｕｌａｒ ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ）：高眼圧症、緑内障、肺疾患：呼吸器路疾患、気管支痙攣、咳嗽、喘息、慢性気管支炎、呼吸器路の慢性閉塞、肺気腫、胃腸疾患：過敏性腸症候群、腸炎症性障害、潰瘍、下痢、尿失禁および膀胱の炎症。
上述の病理を治療するための医薬の調製への、塩基または医薬的に許容される酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態にある、本発明による化合物の使用は、本発明の不可欠な部分を形成する。
本発明の別の主題は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、さもなければ、医薬的に許容される水和物もしくは溶媒和物を含む医薬である。これらの医薬の治療上の使用は、特に、上述の病理の治療におけるものである。
この態様の別のものによると、本発明は、少なくとも１種類の本発明による化合物を活性主成分として含有する医薬組成物に関する。これらの医薬化合物は、有効用量の本発明による化合物、または前記化合物の医薬的に許容される酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物および、場合により、１種類以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する。
前記賦形剤は、この医薬形態および所望の投与形態に従い、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、髄腔内、鼻内、経皮、肺、眼または直腸投与用の本発明の医薬組成物においては、上記式（Ｉ）の活性主成分またはこれらの存在し得る酸付加塩、溶媒和物もしくは水和物を、標準医薬賦形剤との混合物としての単位投与形態で、上記障害または疾患の予防または治療のために動物およびヒトに投与することができる。
適切な単位投与形態には、経口形態、例えば、錠剤、ソフトまたはハードゲルカプセル、粉末、顆粒、チューインガムおよび経口溶液または懸濁液、舌下、頬、気管内、眼内および鼻内投与形態、吸入による投与のための形態、皮下、筋肉内または静脈内投与形態並びに直腸または膣投与形態が含まれる。局所塗布には、本発明による化合物をクリーム、軟膏またはローションで用いることができる。
例として、錠剤の形態にある本発明による化合物の単位投与形態は以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
前記単位形態は、提示形態に依存して、体重ｋｇあたり活性主成分０．０１から２０ｍｇの１日投与が可能となるように投与される。
より多い、またはより少ない用量が適切である特定の場合が存在することがあり、このような用量も本発明の一部を形成する。通常の実務によると、各患者に適する用量は、医師により、投与の様式並びに前記患者の体重および応答に従って決定される。
この態様の別のものによると、本発明は、上述の病理を治療するための方法であって、有効量の本発明による化合物、これらの酸付加塩または前記化合物の医薬的に許容される溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む方法にも関する。

Claims (19)

  1. 下記式（Ｉ）に相当する化合物：
    Figure 2012526782
     （式中
    Ｒ２は水素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシもしくはＮＲ８Ｒ９基を表し；
    ｍおよびｐは値１を有し；
    ｎおよびｏは同じ値を有し、並びに値０または１を有し；
    Ａは共有結合または基Ｃ１−８−アルキレンを表し；
    Ｒ１は、１以上の基Ｒ６および／またはＲ７で場合により置換される、基Ｒ５を表し；
    Ｒ５はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルおよびナフチリジニルから選択される基を表し；
    Ｒ６はハロゲン原子またはシアノ、−ＣＨ２ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−ハロチオアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−基を表し；
    Ｒ７はフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから選択される基を表し；基Ｒ７は、互いに同一であっても異なっていてもよい１以上の基Ｒ６で置換されていることが可能であり；
    Ｒ３は水素もしくはフッ素原子、基Ｃ１−６−アルキルまたはトリフルオロメチル基を表し；
    Ｒ４はフリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾール、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される５員複素環を表し；
    この複素環はハロゲン原子、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１）、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−基から選択される１以上の置換基で場合により置換され；
    Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に、水素原子もしくはＣ１−６−アルキル基を表し、
    または、これらを坦持する原子と、
    ＮＲ８Ｒ９の場合には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、オキサゼピンおよびピペラジン環から選択される環を形成し、この環はＣ１−６−アルキルもしくはベンジル基で場合により置換され；
    ＮＲ８ＣＯＲ９の場合には、ラクタム環を形成し；ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９の場合には、オキサゾリジノン、オキサジノンもしくはオキサゼピノン環を形成し；ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９の場合には、スルタム環を形成し；ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９の場合には、チアゾリジンジオキシドもしくはチアジアジナンジオキシド環を形成し；
    Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表す。）
    であって、塩基または酸付加塩の形態にある化合物。
  2. Ｒ２が水素原子またはフッ素原子を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. ｍ、ｎ、ｏおよびｐが値１を有することを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態にある、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ａが共有結合、メチレンまたはエチレンを表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態にある、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ１が、非置換であるか、または１以上の基Ｒ６および／もしくはＲ７で置換される、基Ｒ５を表し；
    Ｒ５はピリジルまたはキノリニル基を表し；
    Ｒ６はハロゲン原子、より明確には、フッ素もしくは臭素原子、またはＣ１−６−ハロアルキル基、より明確には、トリフルオロメチル基、もしくはＣ１−６−アルキル基、より明確には、メチル基を表し；
    Ｒ７はピラゾリル、ピリジルおよびフェニルから選択される基を表し、後者の基は、互いに同一であっても異なっていてもよい、１以上の基Ｒ６で置換されることが可能である、ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態にある請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ３が水素原子を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態にある、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ４がチアゾリル、トリアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択される基を表し；この基は非置換であるか、または１以上のＣ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｒ８もしくはＣＯＮＲ８Ｒ９基で置換され；Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−６−アルキル基を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態にある、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. チアゾル−４−イルメチル （｛（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル｝メチル）カルバメート（エキソ）；
    チアゾル−４−イルメチル ｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（５−ブロモピリド−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝カルバメート（エキソ）；
    チアゾル−４−イルメチル （｛（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）ピリド−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル｝メチル）カルバメート（エキソ）；
    チアゾル−４−イルメチル （｛（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピリド−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル｝メチル）カルバメート（エキソ）；
    チアゾル−４−イルメチル ｛（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル｝カルバメート（エキソ）；
    チアゾル−４−イルメチル ［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（６−フルオロキノリン−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］カルバメート（エキソ）；
    （１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル （｛（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）ピリド−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル｝メチル）カルバメート（エキソ）；
    （１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル ｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（５’−フルオロ−２，３’−ビピリド−６−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝カルバメート（エキソ）；
    （３−カルバモイルイソオキサゾル−５−イル）メチル （｛（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）ピリド−２−イル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル｝メチル）カルバメート（エキソ）；
    ［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾル−５−イル］メチル ｛２−［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（５−ブロモピリド−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］エチル｝カルバメート（エンド）；
    （３−カルバモイルイソオキサゾル−５−イル）メチル ｛２−［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（５−ブロモピリド−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］エチル｝カルバメート（エンド）；
    （３−カルバモイルイソオキサゾル−５−イル）メチル ｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−フルオロ−２−（６−フルオロキノリン−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝カルバメート（エキソ）；
    ［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾル−５−イル］メチル ｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（６−フルオロキノリン−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル］メチル｝カルバメート（エキソ）；
    ［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾル−５−イル］メチル ［３−（６−フルオロキノリン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］カルバメート；
    エチル ５−｛［（｛３−［５−（４−フルオロフェニル）ピリド−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝イソオキサゾール−３−カルボキシレート；
    （３−カルバモイルイソオキサゾル−５−イル）メチル ［３−（６−フルオロキノリン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］カルバメート；
    （３−カルバモイルイソオキサゾル−５−イル）メチル ｛３−［５−（４−フルオロフェニル）ピリド−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝カルバメート；
    ［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾル−５−イル］メチル ｛３−［５−（４−フルオロフェニル）ピリド−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝カルバメート；
    ［３−（ジメチルカルバモイル）イソオキサゾル−５−イル］メチル ｛３−［５−（４−フルオロフェニル）ピリド−２−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル｝カルバメート
    から選択される式（Ｉ）の化合物。
  9. 請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、一般式（ＩＩ）：
    Figure 2012526782
     （式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りである。）のアミンを一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 2012526782
     （式中、Ｚは水素原子またはニトロ基を表し、並びにＲ３およびＲ４は請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りである。）の炭酸塩と、
    塩基の存在下、溶媒中、室温から溶媒の還流温度の間の温度で反応させることからなる工程を含む方法。
  10. 請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、一般式（ＩＶ）：
    Figure 2012526782
     （式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＺは水素原子またはニトロ基を表す。）の化合物を一般式ＨＯＣＨＲ３Ｒ４（ＩＩＩａ）（式中、Ｒ３およびＲ４は請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りである。）のアルコールと、塩基の存在下、溶媒中、室温から溶媒の還流温度の間の温度で反応させることからなる工程を含む、方法。
  11. 請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、一般式（Ｉａ）：
    Figure 2012526782
     （式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りである。）の化合物を式Ｒ１−Ｕ１（Ｖ）（式中、Ｒ１は請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りであり、およびＵ１はハロゲン原子またはトリフレート基を表す。）の誘導体と、芳香族もしくはヘテロ芳香族求核置換反応条件またはブッフバルトＮ−アリール化もしくはＮ−ヘテロアリール化条件を用いて反応させることからなる工程を含む、方法。
  12. Ｒ１がＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン型の基Ｒ６または請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される基Ｒ７で特に置換される基Ｒ５を表す、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、一般式（Ｉｂ）：
    Figure 2012526782
     （式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＵ２は塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフレート基を表し、Ｕ２は基Ｒ６もしくはＲ７を導入することが望まれる位置に存在する。）に対する、遷移金属によって触媒される、カップリング反応を：
    −例えば、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸を用いる、Ｓｕｚｕｋｉ型の反応により、
    −または、例えば、アリールもしくはヘテロアリールトリアルキルスズ誘導体を用いる、Ｓｔｉｌｌｅ型の反応により、
    −または、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール亜鉛酸ハロゲン化物誘導体を用いる、Ｎｅｇｉｓｈｉ型の反応により、
    行うことからなる工程を含む方法。
  13. 一般式（Ｉａ）：
    Figure 2012526782
     （式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは請求項１において定義される通りである。）
    の化合物。
  14. 一般式（ＩＩ）：
    Figure 2012526782
     （式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは請求項１において定義される通りである。）
    の化合物。
  15. 一般式（ＩＶ）：
    Figure 2012526782
     （式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＺは水素原子またはニトロ基を表す。）
    の化合物。
  16. 医薬としての使用のための、塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形態にある、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  17. 少なくとも１種類の、塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形態にある請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物および、場合により、１種類以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  18. 内因性カンナビノイドおよび／または酵素ＦＡＡＨによって代謝されるあらゆる他の基質が関与する病理を予防または治療するための医薬の調製への、塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形態にある、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  19. 神経型の急性または慢性疼痛、炎症性疾患に関連する急性または慢性疼痛、急性もしくは慢性末梢疼痛、目眩、嘔吐、悪心、摂食障害、神経学的および精神医学的病理、急性もしくは慢性神経変性疾患、てんかん、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー疾患、寄生性、ウイルスもしくは細菌感染疾患、炎症性疾患、骨粗鬆症、眼病、肺疾患、胃腸疾患、尿失禁または膀胱の炎症を予防または治療するための医薬の調製への、塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形態にある、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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