JP7447002B2 - SHP2のオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールのアロステリック阻害剤 - Google Patents
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Classifications
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Description
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
本開示は、さらには、SHP2活性を調節する(例えば、阻害する)方法であって、該開示の化合物またはその医薬的に許容される塩を個体に投与することを含む、方法を提供する。
本開示はまた、治療において用いるための医薬の製造における本明細書に記載の化合物の使用を提供する。本開示はまた、治療において用いるための本明細書に記載の化合物を提供する。
本開示は、式A1:
LはO、S、または不在であり;
X1はNまたはCRX1であり;
X2はNまたはCRX2であり;
Y1はNまたはCRY1であり;
Y2はNまたはCRY2であり;
ここで、X1、X2、Y1およびY2は、多くて3個が同時にNであり;
R1は、C6-10アリール、C3-14シクロアルキル、5-14員のヘテロアリール、または4-14員のヘテロシクロアルキルであり、各々、Cy1、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1より独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で所望により置換されてもよく、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルは、Cy1、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1より独立して選択される1、2または3個の置換基で所望により置換されてもよく;
R2a、R2b、R4a、R4b、R5a、R5b、R7a、およびR7bは、H、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3-8シクロアルキルおよびC1-4アルキルアミノより各々独立して選択され;
R3およびR6は、H、F、またはC1-4アルキルより各々独立して選択され;
R8およびR9は、H、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-4ハロアルキル、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2より各々独立して選択され、ここで該アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルは、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、およびS(O)2NRc2Rd2より独立して選択される1、2、または3個の置換基で所望により置換されてもよく;
ここでR8およびR9のうち少なくとも1つはH以外の基であり;
RX1、RX2、RY1、およびRY2は、H、Cy2、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3より各々独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルは、Cy2、ハロ、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3より独立して選択される1、2または3個の置換基で所望により置換されてもよく;
各Cy1は、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5-10員のヘテロアリール、および4-10員のヘテロシクロアルキルより独立して選択され、各々、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5-10員のヘテロアリール-C1-4アルキル、4-10員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1より独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換されてもよく;
各Cy2は、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5-10員のヘテロアリール、および4-10員のヘテロシクロアルキルより独立して選択され、各々、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5-10員のヘテロアリール-C1-4アルキル、4-10員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3より独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換されてもよく;
各Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra3、Rb3、Rc3、およびRd3は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5-10員のヘテロアリール、4-10員のヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5-10員のヘテロアリール-C1-4アルキル、および4-10員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルより独立して選択され、ここで該Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra3、Rb3、Rc3、およびRd3の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5-10員のヘテロアリール、4-10員のヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5-10員のヘテロアリール-C1-4アルキル、および4-10員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルは、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc7Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc3Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、およびS(O)2NRc4Rd4より独立して選択される1、2、または3個の置換基で所望により置換されてもよく;
あるいはRc1およびRd2は、それらが結合するN原子と一緒になって、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc7Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc3Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、およびS(O)2NRc4Rd4より独立して選択される1、2、または3個の置換基で所望により置換されてもよい4-7員のヘテロシクロアルキル基を形成するか;
あるいはRc3およびRd3は、それらが結合するN原子と一緒になって、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc7Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc3Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、およびS(O)2NRc4Rd4より独立して選択される1、2、または3個の置換基で所望により置換されてもよい4-7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各Ra2、Rb2、Rc2、およびRd2は、HおよびC1-4アルキルより独立して選択され;
各Ra4、Rb4、Rc4、およびRd4は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5-10員のヘテロアリール、4-10員のヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5-10員のヘテロアリール-C1-4アルキル、および4-10員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルより独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5-10員のヘテロアリール、4-10員のヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5-10員のヘテロアリール-C1-4アルキル、および4-10員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルは、各々、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、およびC1-6ハロアルコキシより独立して選択される1、2、または3個の置換基で所望により置換されてもよく;ならびに
各Re1、Re2、Re3、およびRe4は、H、C1-4アルキル、およびCNより独立して選択され;
ここで上記したいずれのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基もO、N、およびSより独立して選択される1、2、3、または4個の環形成ヘテロ原子を含み;ならびに
ここで上記したいずれかのヘテロシクロアルキル基の1または複数の環形成CまたはN原子はオキソ(=O)基と所望により置き換えられてもよい]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である、SHP2の阻害剤を提供する。
いくつかの実施態様において、LはOである。
いくつかの実施態様において、LはSである。
いくつかの実施態様において、X1はNである。
いくつかの実施態様において、X1はCRX1である。
いくつかの実施態様において、X2はCRX2である。
いくつかの実施態様において、X1はCRX1であり、X2はNである。
いくつかの実施態様において、Y1はNである。
いくつかの実施態様において、Y1はCRY1である。
いくつかの実施態様において、Y2はCRY2である。
いくつかの実施態様において、X1はCRX1であり、X2はNであって、Y2はNである。
いくつかの実施態様において、X1はCRX1であり、X2はNであって、Y1はNである。
いくつかの実施態様において、X1はCRX1であり、X2はNであり、Y1はNであって、Y2はNである。
いくつかの実施態様において、R1は、F、Cl、メチル、およびCF3より独立して選択される1、2、または3個の置換基で所望により置換されてもよいピリジルである。
いくつかの実施態様において、R3およびR6は共にHである。
いくつかの実施態様において、R8およびR9は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、ORa2、およびNRc2Rd2より各々独立して選択され、ここで該アルキルは、ハロ、ORa2、およびNRc2Rd2より独立して選択される1、2、または3個の置換基で所望により置換されてもよい。
いくつかの実施態様において、R8およびR9は、メチルおよびNH2より各々独立して選択される。
いくつかの実施態様において、RX1はNH2である。
いくつかの実施態様において、RX2はHである。
いくつかの実施態様において、RY1はHである。
いくつかの実施態様において、RY2はHである。
いくつかの実施態様において、式A1の化合物は、式A2aまたはA2b:
(3aR,5r,6aS)-2-(6-アミノ-5-(2-クロロ-3-メチルフェニル)ピラジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
(3aR,5r,6aS)-2-(6-アミノ-5-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
(3aR,5r,6aS)-2-(6-アミノ-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)ピラジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
(3aR,5r,6aS)-2-(6-アミノ-5-(2-クロロピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
(3aR,5r,6aS)-2-(6-アミノ-5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ピラジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
3aR,5r,6aS)-2-(6-アミノ-5-(2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
(3aR,5s,6aS)-2-(6-アミノ-5-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
(3aR,5s,6aS)-2-(6-アミノ-5-(2-クロロ-3-メチルフェニル)ピラジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
6-((3aR,5r,6aS)-5-(アミノメチル)-5-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2-アミン;
6-((3aR,5s,6aS)-5-(アミノメチル)-5-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2-アミン;
(3aR,5r,6aS)-2-(4-アミノ-5-(2-クロロ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
(3aR,5r,6aS)-2-(4-アミノ-5-(2,3-ジクロロフェニル)ピリミジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
(3aR,5r,6aS)-2-(4-アミノ-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;および
(3aR,5r,6aS)-2-(4-アミノ-5-(2-クロロピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
またはその医薬的に許容される塩
より選択される。
で示される化合物も提供される。いくつかの実施態様において、R8およびR9の一方はメチルであり、他方はアミノである。式B1の化合物は、本明細書に記載のスキームにて示される合成経路と同様の方法にて、製造され得る。
で示される化合物も提供される。いくつかの実施態様において、R8およびR9の一方はメチルであり、他方はアミノである。式C1の化合物は、本明細書に記載のスキームにて示される合成経路と同様の方法にて、製造され得る。
で示される化合物も提供される。いくつかの実施態様において、R8およびR9の一方はメチルであり、他方はアミノである。式D1の化合物は、本明細書に記載のスキームにて示される合成経路と同様の方法にて、製造され得る。
Y1はCHおよびNより選択され;
Y2はCR12およびNより選択され;
Y3はNHおよびCR8R9より選択され;
R1は(C6-C10)アリール、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルケニル、およびN、OおよびSより選択される1ないし4個のヘテロ原子を含有する5-9員のヘテロアリール基より選択され;ここで該アリールまたはヘテロアリールは1~5個のR10基で所望により置換されてもよく;
R2aおよびR2bは、水素、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C4)アルキル-アミノおよびジ(C1-C4)アルキル-アミノより各々独立して選択され;
R3は、水素、フルオロまたは(C1-C4)アルキルであり;
R4aおよびR4bは、水素、ハロ、カルボニル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C4)アルキルアミノおよびジ(C1-C4)アルキルアミノより各々独立して選択され;
R5aおよびR5bは、水素、ハロ、カルボニル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C4)アルキルアミノおよびジ(C1-C4)アルキルアミノより各々独立して選択され;
R6は、水素、フルオロまたは(C1-C4)アルキルより選択され;
R7aおよびR7bは、水素、カルボニル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C4)アルキルアミノおよびジ(C1-C4)アルキルアミノより各々独立して選択され;
R8は、水素、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C6-10)アリール、およびN、OおよびSより選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-9員のヘテロアリール基より選択され;
R9は、NH2、(C1-C4)アルキルアミノ、ジ(C1-C4)アルキルアミノ、NH2-(CH2)-、(C1-C4)アルキル-NH-(CH2)-、およびジ[(C1-C4)アルキル]N-(CH2)-より選択され;
各R10は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、N3、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ置換の(C1-C4)アルキル、ハロ置換の(C1-C4)アルキル、 アミノ置換の(C1-C4)アルキル、-C(O)OR11および-NHC(O)R11より独立して選択され;
各R11は、水素、フェニルおよびナフチルより独立して選択され;ここで該フェニルはメトキシで所望により置換されてもよく;
R12は、水素、ハロ、シアノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、アミノ-カルボニル、ハロ置換の(C1-C4)アルキル、ハロ置換の(C1-C4)アルコキシ、ヒドロキシ置換の(C1-C4)アルキル、アミノ置換の(C1-C4)アルキル、-S(=O)R12a、-SO2R12a、-C(=S)R12a、-C(=O)NR12aR12b、-C(NH)NR12aR12bおよび-NR12aC(=O)R12bより選択され;ここで各R12aおよびR12bは、水素および(C1-C4)アルキルより独立して選択される]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩が本明細書にて提供される。
本発明のもう一つ別の態様は、各R10基が独立してハロである、式Iの化合物に関する。
本発明のもう一つ別の態様は、Y3がCR8R9であって;R8が水素または(C1-C4)アルキルである、式Iの化合物に関する。
本発明のもう一つ別の態様は、Y3がCR8R9であって;R9がアミノ、アミノ-メチルおよびメチル-アミノより選択される、式Iの化合物に関する。
本発明のもう一つ別の実施態様は、
本発明のもう一つ別の実施態様は、
本発明のもう一つ別の実施態様は、
本発明のもう一つ別の実施態様は、
単独で、または他の用語と組み合わせて利用される「カルボニル」なる語は、-C(=O)-基をいい、それはまたC(O)と書くこともできる。
「シアノ」または「ニトリル」なる語は、式:-C≡Nで示される基をいい、それはまた-CNと書くこともできる。
環を形成するN原子に関連して「酸化される」なる語は、環を形成するN-オキシドをいう。
環を形成するS原子に関連して「酸化される」なる語は、環を形成するスルホニルまたは環を形成するスルフィニルをいう。
いくつかの式Iの化合物と関連付けられる実施態様において、「ハロゲン」(またはハロ)は、好ましくは、クロロまたはフルオロを示すが、ブロモまたはヨードであってもよい。
一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール)またはアセトニトリル(MeCN)のような非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧が、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985)、p.1418、Bergeら、J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19およびStahlら、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use(Wiley, 2002)にて見られる。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物はN-オキシド形態を包含する。
本発明の化合物はまた、かかる化合物のN-オキシドおよび/またはその互変異性体を含むものとする。
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成することもできる。
本明細書にて使用される「式I」および「式Iまたはその医薬的に許容される塩」なる語は、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形体、代謝産物、およびプロドラッグを含め、式Iの化合物のあらゆる形態を包含するように定義される。
(i)本発明の化合物が、適切には代謝的に不安定な基(エステル、カルバメート等)に官能基付与される、カルボン酸官能基を含有する場合;
(ii)本発明の化合物が、適切には代謝的に不安定な基(エーテル、エステル、カルバメート、アセタール、ケタール等)に官能基付与される、アルコール官能基を含有する場合;および
(iii)本発明の化合物が、適切には代謝的に不安定な基、例えば、加水分解可能な基(アミド、カルバメート、尿素、ホスホネート、スルホネート等)に官能基付与される、第1または第2アミノ官能基、またはアミドを含有する場合
を包含する。
その上、本発明の特定の化合物は、それ自体が本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
本発明の化合物の代謝産物、すなわち、薬物を投与してからインビボにて形成される化合物も発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、その塩を含め、既知の有機合成技法を用いて製造することができ、下記のスキームにある合成経路などの多数のいずれか可能な合成経路に従って合成され得る。
スキーム1
スキーム3および4は、一般的に、当業者に周知の方法により、最終の生成物に変換され得るA-F中間体の製造を記載する。
(i)本発明の化合物を所望の酸または塩基と反応させる工程を含む、方法;
(ii)所望の酸または塩基を用いて、酸または塩基に不安定な保護基を本発明の化合物の適切な先駆体から取り外すか、または適切な環状先駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環する工程を含む、方法;あるいは
(iii)本発明の化合物のある塩を、適切な酸または塩基と反応させる工程、または適切なイオン交換カラムでもう一つ別の塩に変換する工程を含む、方法;
を利用して製造されてもよい。
多形体は当該分野における当業者に周知の技法に従って製造され得る。
個々のエナンチオマーを製造/単離するための慣用的技法として、適切な光学的に純粋な先駆体からのキラル合成、あるいは例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いるラセミ体(または塩または誘導体のラセミ体)の分割が挙げられる。
本開示は、SHP2を本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることにより、SHP2活性を調節(例えば、阻害)する方法を提供する。いくつかの実施態様において、接触させることは、患者に本明細書にて提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することであり得る。
本明細書にて使用される「SHP2」は、「Srcホモロジー-2ホスファターゼ」を意味し、SH-PTP2、SH-PTP3、Syp、PTP1D、PTP2C、SAP-2またはPTPN11としても知られる。
もう一つ別の態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための方法、およびかかる化合物を含む医薬組成物に関する。
ある実施態様において、本発明は、上記した方法であって、ここでそのSHP2-介在性障害が、限定されないが、JMML;AML;MDS;B-ALL;神経芽細胞腫;食道がん;乳がん;肺がん;結腸がん;胃がん、頭頚部がんより選択される、がんである、方法に関する。
互換的に使用される「個体」または「患者」なる語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最もこのましくはヒトを含む、いずれの動物をもいう。
もう一つ別の態様において、本発明は、もう一つ別の薬理学的に活性な化合物と、あるいは2またはそれ以上の薬理学的に活性な化合物と、特にがんの治療において有用なように併用される、本発明のSHP2阻害剤に関する。例えば、上記されるような本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、化学療法剤、例えば、タキサン、ビンカ・アルカロイド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまたはビンフルニンなどの有糸分裂阻害剤、および他の抗がん剤、例えばシスプラチン、5-フルオロウラシルまたは5-フルオロ-2-4(1H,3H)-ピリミジンジオン(5FU)、フルタミドまたはゲムシタビンより選択される1または複数の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与され得る。
もう一つ別の態様において、本発明は、SHP2介在性障害の治療方法であって、その必要とする患者に、治療的に効果的な量の化学療法剤を、治療的に効果的な量の本発明の化合物と組み合わせて投与する工程を含む、方法に関する。
CR-ABL阻害剤:イマチニブ(Gleevec(登録商標));塩酸イニロチニブ;ニロチニブ(Tasigna(登録商標));ダサチニブ(BMS-345825);ボスチニブ(SKI-606);ポナチニブ(AP24534);バフェチニブ(INNO406);ダヌセルチブ(PHA-739358)、AT9283(CAS 1133385-83-7);
サラカチニブ(AZD0530);およびN-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(シクロブチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリミジニル]アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1,4-イミン-9-イル]-2-オキソエチル]-アセトアミド(PF-03814735、CAS 942487-16-3);およびLGX818
BRAF阻害剤:ベムラファニブ(PLX4032);およびダブラフェニブ
FLT3阻害剤:リンゴ酸スニチニブ(PfizerからSutent(登録商標)の商品名で販売されている);およびPKC412(ミドスタウリン)
MEK阻害剤:トラメチニブ
D20抗体:リツキシマブ(Genentech/RocheからRiuxan(登録商標)およびMabThera(登録商標)の商標名で販売されている)、トシツモマブ(GlaxoSmithKlineからBexxar(登録商標)の商標名で販売されている)、オファツムマブ(GlaxoSmithKlineからArzerra(登録商標)の商標名で販売されている);
HER二量化阻害剤:ペルツズマブ(GenentechからOmnitarg(登録商標)の商標名で販売されている);
免疫調節剤:アフツズマブ(Rocheより入手可能)、ペグフィルグラスチム(AmgenからNeulasta(登録商標)の商品名で販売されている)、レナリドミド(CC-5013としても知られており、Revlimid(登録商標)の商品名で販売されている)、タリドミド(Thalomid(登録商標)の商品名で販売されている);
プロアポトーシス受容体アゴニスト(PARA):ヅラネルミン(Amgen/Genentechから入手可能なAMG-951としても知られている);
ヘッジホッグアンタゴニスト:2-クロロ-N-[4-クロロ-3-(2-ピリジニル)フェニル]-4-(メチルスルホニル)-ベンズアミド(GDC-0449としても知られており、PCT公開番号WO 06/028958に記載されている);
BCL-2阻害剤:4-[4-[[2-(4-クロロフェニル)-5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-イル]メチル]-1-ピペラジニル]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-モルホリニル)-1-[(フェニルチオ)メチル]プロピル]アミノ]-3-[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル]スルホニル]ベンズアミド(ABT-263としても知られており、PCT公開番号WO 09/155386に記載されている);
アロマターゼ阻害剤:エキセメスタン(PfizerからAromasin(登録商標)の商標名で販売されている)、レトロゾール(NovartisからFemara(登録商標)の商品名で販売されている)、アナストロゾール(Arimidex(登録商標)の商品名で販売されている);
トポイソメラーゼII阻害剤:エトポシド(VP-16およびエトポシド・リン酸塩としても知られており、Toposar(登録商標)、VePesid(登録商標)およびEtopophos(登録商標)の商品名で販売されている)、テニポシド(VM-26としても知られており、Vumon(登録商標)の商品名で販売されている);
CD33抗体薬物コンジュゲート:ゲムツズマブ・オゾガミシン(Pfizer/WyethからMylotarg(登録商標)の商品名で販売されている);
CD22抗体薬物コンジュゲート:イノツズマブ・オゾガミシン(CMC-544およびWAY-207294としても知られており、Hangzhou Sage Chemical Co.,Ltd.から入手可能である);
ソマトスタチンアナログ:オクトレオチド(酢酸オクトレオチドとしても知られており、Sandostatin(登録商標)およびSandostatinLAR(登録商標)の商品名で販売されている);
合成インターロイキン-11(IL-11):オプレルベキン(Pfizer/WyethからNeumega(登録商標)の商品名で販売されている);
核因子カッパB用受容体活性化剤(RANK)阻害剤:デノスマブ(AmgenからProlia(登録商標)の商品名で販売されている);
トロンボポエチン模倣物ぺプチボディ:ロミプロスチム(AmgenからNplate(登録商標)の商品名で販売されている);
抗-インスリン様増殖因子-1受容体(IGF-1R)抗体:フィギツムマブ(CP-751,871としても知られており、ACC Corpから入手可能である)、ロバツムマブ(CAS番号934235-44-6);
抗-CS1抗体:エロツズマブ(HuLuc63、CAS番号915296-00-3);
CTLA-4阻害剤:トレメリムマブ(以前はチシリムマブとしても知られているPfizer から入手可能なIgG2モノクローナル抗体、CP-675,206)、イピリムマブ(CTLA-4抗体、MDX-010としても知られており、CAS番号477202-00-9);
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDI):ボリノスタット(MerckからZolinza(登録商標)の商品名で販売されている);
カテプシンK阻害剤:オダノカチブ(MK-0822としても知られており、N-(1-シアノシクロプロピル)-4-フルオロ-N2-{(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-[4’-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチル}-L-ロイシンアミド、Lanzhou Chon Chemicals、ACC Corp.およびChemieTekより入手可能であり、PCT公開番号WO 03/075836に記載されている);
熱ショックタンパク質(HSP)阻害剤:タネスピマイシン(17-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン、KOS-953および17-AAGとしても知られており、SIGMAから入手可能であり、米国特許第4,261,989号に記載されている);
TpoRアゴニスト:エルトロンボパグ(GlaxoSmithKlineからPromacta(登録商標)およびRevolade(登録商標)の商品名で販売されている);
副腎皮質ステロイド阻害剤:アミノグルテチミド(Cytadren(登録商標)の商品名で販売されている);
アンドロゲン類:フルオキシメステロン(Halotestin(登録商標)の商品名で販売されている);
プロテアソーム阻害剤:ボルテゾミブ(Velcade(登録商標)の商品名で販売されている);
HPCワクチン:GlaxoSmithKlineから販売されているCervarix(登録商標)、Merckより販売されているGardasil(登録商標);
鉄キレート剤:Novartisよりデフェラシノックス(Exjade(登録商標)の商品名で販売されている);
脱メチル化剤:5-アザシチジン(Vidaza(登録商標)の商品名で販売されている)、デシタビン(Dacogen(登録商標)の商品名で販売されている);
抗エストロゲン:タモキシフェン(Novaldex(登録商標)の商品名で販売されている);トレミフェン(商品名(Fareston)(登録商標)の下で販売されている);
選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM):ラロキシフェン(Evista(登録商標)の商品名で販売されている);
プロゲステロン:メゲストロール(メガストロールアセテートとしても知られており、Megace(登録商標)の商品名で販売されている);
と組み合わせた、本発明の化合物に関する。
制吐薬:NK-1受容体アンタゴニスト:カソピタント(GlaxoSmithKlineよりRezonic(登録商標)およびZunrisa(登録商標)の商品名で市販);および
細胞保護剤:アミフォスチン(Ethyol(登録商標)の商品名で市販)、ロイコボリン(カルシウム・ロイコボリン、シトロボラム因子およびフォリン酸としても公知)
と組み合わせた、本発明の化合物に関する。
本開示の化合物は、医薬品として利用される場合、医薬組成物の形態にて投与され得る。このように、本開示は、式I、式A1、または本明細書に記載されるいずれかの式で示される化合物、特許請求の範囲のいずれかの請求項にて列挙され、本明細書に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、あるいはそれらのいずれかの実施態様と、少なくとも1つの医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、組成物を提供する。これらの組成物は、製薬の分野にて周知の方法にて製造することができ、局所または全身的治療が示唆されているかどうかに、治療されるべき領域に応じて種々の経路で投与され得る。
もう一つ別の態様において、本発明は、上記した方法であって、ここで該化合物が筋肉内に、静脈内に、皮下的に、経口的に、経肺的に、硬膜下に、局所的に、または鼻腔内に投与される、方法に関する。
もう一つ別の態様において、本発明は、上記した方法であって、ここで該化合物が全身的に投与される、方法に関する。
特定の実施態様において、本発明は、上記した方法であって、ここで該患者が霊長類である、方法に関する。
特定の実施態様において、本発明は、上記した方法であって、ここで該患者がヒトである、方法に関する。
本願において引用される、発行特許、特許出願および学術論文を含め、限定されないが、すべての刊行物は、各々、出典明示によりその内容はすべて本明細書の一部とされる。
tert-ブチル ((3aR,5s,6aS)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)カルバメート(中間体A)およびtert-ブチル ((3aR,5r,6aS)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)カルバメート(中間体B)の合成
MS(ESI+ve):124.0
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 5.29(s,2H)、3.88(bs,1H)、3.26(m,2H)、2.82(m,2H)、2.41-2.19(m,4H)、1.96(m,2H)
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1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ 7.31-7.42(m,5H)、5.62(s,2H)、5.05(s,2H)、3.38-3.43(m,2H)、3.02-3.07(m,2H)、2.18-2.22(m,4H)、1.79-1.82(m,2H)
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1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ 7.30-7.36(m,5H)、5.05(s,2H)、3.59-3.62(m,2H)、3.17-3.20(m,2H)、2.89(s,2H)、2.37-2.42(m,2H)、2.07-2.12(m,2H)
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MS(ESI+ve):253.92
1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ 7.82(s,1H)、7.44-7.46(d,J=7.20Hz,1H)、7.32-7.36(t,J=7.6Hz,1H)、7.20-7.22(d,J=6.8Hz,1H)、6.51(bs,2H)、2.40(s,3H)
MS(ESI+ve):458.12
MS(ESI+ve):358.27
1H-NMR(400MHz;CD3OD):δ 7.43-7.45(d,J=8Hz,1H)、7.33-7.37(t,J=7.56Hz,1H)、7.24-7.26(m,1H)、7.24(s,1H)、3.55-3.59(m,4H)、3.03-3.04(m,2H)、2.45(s,3H)、2.19-2.24(m,2H)、1.74-1.79(m,2H)、1.42(s,3H)
MS(ESI+ve):274.12
1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ 8.02(s,1H)、7.58-7.60(d,J=8.02Hz,1H)、7.32-7.36(m,2H)、4.63(bs,2H)
MS(ESI+ve):151.1
MS(ESI+ve):388.10
1H-NMR(400MHz;CD3OD):δ 7.58-7.59(d,J=4Hz,1H)、7.30-7.48(m,1H)、7.34-7.36(m,1H)、7.22(s,1H)、3.58-3.60(m,4H)、3.10-3.13(m,2H)、2.30-2.32(m,2H)、1.50-1.52(m,2H)、1.49(s,1H)、1.43(s,3H)
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.62-7.65(dd,J=1.24Hz,7.92Hz,1H)、7.40-7.43(t,J=7.76Hz,1H)、7.35-7.37(dd,J=1.32Hz,7.72Hz,1H)、7.22(s,1H)、3.58-3.60(m,2H)、3.49-3.51(m,2H)、3.04-3.06(m,2H)、2.96(s,2H),1.90-1.95(m,2H)、1.44-1.49(m,2H)、1.15(s,3H)
MS(ESI+ve):392.13
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.63-7.65(dd,J=1.32Hz,6.42Hz,1H)、7.36-7.40(m,2H)、7.22(s,1H)、3.56-3.60(m,2H)、3.49-3.51(m,2H)、2.94-2.96(m,2H)、2.89(s,2H)、2.02-2.07(m,2H)、1.46-1.51(m,2H)、1.22(s,3H)
MS(ESI+ve):254.14
1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ 7.82(s,1H)、7.44-7.46(d,J=7.20Hz,1H)、7.32-7.36(t,J=7.6Hz,1H)、7.18-7.20(d,J=6.8Hz,1H)、2.40(s,3H)
MS(ESI+ve):358.21
1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ 1H-NMR(400MHz;CD3OD):δ 7.59(s,1H)、7.32-7.34(d,J=8.00Hz,1H)、7.25-7.28(t,J=7.60Hz,1H)、7.12-7.14(d,J=7.60Hz,1H)、3.55-3.64(m,4H)、2.93-2.95(m,2H)、2.43(s,3H)、2.14-2.19(m,2H)、1.69-1.74(m,2H)、1.38(s,3H)
表2:
表3:分取HPLC精製条件
SHP2は、ビス-チロシル-リン酸化ペプチド(phorphorylated peptide)のそのSrcホモロジー2(SH2)ドメインとの結合を介して、アロステリックに活性化される。後の活性化工程はSHP2の自己阻害インターフェイスのリリースをもたらし、それにより、順次、SHP2 PTPが活性化し、基質認識および反応性触媒作用が利用可能となる。SHP2の触媒活性は、プロンプト蛍光アッセイフォーマットにおいて代理基質のDiFMUPを用いて、モニター観察される。より具体的には、ホスファターゼ反応は、384ウェルのローフランジ黒平底ポリスチレン製ノンバインディングサーフェースプレート(Corning、カタログ番号3575)において、25μLの最終反応容量および次のアッセイ緩衝条件:60mM HEPES、pH7.2、75mM NaCl、75mM KCl、1mM EDTA、0.05%P-20、5mM DTTを用いて室温にて実施される。SHP2の試験化合物(濃度が0.003~100μMで変化する)からの阻害は、アッセイ(0.5nMのSHP2を0.5μMのペプチド IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222(配列 H2N-LN(pY)IDLDLV-(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-アミド)(配列番号1)と一緒にインキュベートする)にてモニター観察される。25℃で30-60分間インキュベートした後、代理基質DiFMUP(Invitrogen、カタログ番号D6567、200μM)を反応物に加え、25℃で30分間インキュベートする(残基2-593構築物については200μM、残基1-525については100μM)。
SHP2は、ビス-チロシル-リン酸化ペプチド(phorphorylated peptide)のそのSrcホモロジー2(SH2)ドメインとの結合を介して、アロステリックに活性化される。後の活性化工程はSHP2の自己阻害インターフェイスのリリースをもたらし、それにより、順次、SHP2タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)が活性化し、基質認識および反応性触媒作用が利用可能となる。SHP2の触媒活性は、プロンプト蛍光アッセイフォーマットにおいて代理基質のDiFMUPを用いて、モニター観察される。
Alpha Screen(登録商標)Sure Fire.TM. Phospho-ERK 1/2 Kit(PerkinElmer)を用いるp-ERK細胞アッセイ:
KYSE-520細胞(30,000細胞/ウェル)を96ウェルプレートカルチャーにて一夜増殖させ、20、6.6、2.2、0.74、0.24、0.08、0.027μMの濃度のShp2阻害剤で37℃にて2時間処理する。SureFireホスホ-細胞外シグナル制御キナーゼ(pERK)アッセイキット(PerkinElmer)で供給される、30μLの溶菌緩衝液(PerkinElmer)を添加することでインキュベーションを終える。製造業者の指示に従ってサンプルを処理する。pERKからの蛍光シグナルを2101マルチラベルリーダー(Perkin Elmer Envision)を用いて二回重複にて測定する。阻害パーセントを全ERKシグナルによって正規化し、DMSOビヒクル対照と比較する。
KYSE-520細胞(1500細胞/ウェル)を24-ウェルプレート上の300μLの培地(10%FBS含有のRPMI-1640、Lonza)にプレートする。薬物処理のために、細胞をプレートした24時間および5日後に、本発明の化合物を種々の濃度(20、10、5、2.5、1.25μM)で添加する。11日目に、コロニーを0.2%クリスタル・バイオレット(MP Biomedicals)で染色し、その後でスペクトラマックス(Spectramax)リーダー(Thermo Scientific)を用いて定量するために20%酢酸に溶かす。細胞増殖アッセイにおいては、細胞(1500細胞/ウェル)を96-ウェルプレート上の100μLの培地(10%FBS含有のRPMI-1640、Lonza)にプレートする。6日目に、50μLのセルタイター・グロ(Celltiter-Glo)試薬(Promega)を添加し、供給業者(Promega)の指示に従って、発光シグナルを測定した。
SHP2のホスファターゼ活性は、蛍光アッセイフォーマットにおいて代理基質のDiFMUPを用いて、モニター観察された。ホスファターゼ反応は、96-ウェルの黒平底プレートのポリスチレン製プレートにおいて、100μLの最終反応容量を次のアッセイ緩衝条件:60mM HEPES、pH7.2、75mM NaCl、75mM KCl、1mM EDTA、0.05%ツィーン-20(Tween-20)、5mM DTTを用いて室温にて実施された。
Claims (30)
- 式A1:
LはO、S、または不在であり;
X1はNまたはCRX1であり;
X2はNまたはCRX2であり;
Y1はNまたはCRY1であり;
Y2はNまたはCRY2であり;
ここで、X1、X2、Y1およびY2は、多くて3個が同時にNであり、X1、X2、Y1およびY2の少なくとも1つは、Nであり;
R1は、C6-10アリール、または5-14員のヘテロアリールであり、各々、Cy1、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1より独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されてもよく、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルは、Cy1、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されてもよく;
R2a、R2b、R4a、R4b、R5a、R5b、R7a、およびR7bは、各々、Hであり;
R3およびR6は、各々、Hであり;
R8およびR9は、各々独立して、C 1-4 アルキルおよびNH 2 より選択され、ここで、アルキルは、NH 2 で置換されてもよく;
ここでR8およびR9のうち少なくとも1つはH以外の基であり;
RX1、RX2、RY1、およびRY2は、各々独立して、H、Cy2、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3より選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルは、Cy2、ハロ、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されてもよく;
各Cy1は、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5-10員のヘテロアリール、および4-10員のヘテロシクロアルキルより独立して選択され、各々、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5-10員のヘテロアリール-C1-4アルキル、4-10員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1より独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換されてもよく;
各Cy2は、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5-10員のヘテロアリール、および4-10員のヘテロシクロアルキルより独立して選択され、各々、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5-10員のヘテロアリール-C1-4アルキル、4-10員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3より独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換されてもよく;
各Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra3、Rb3、Rc3、およびRd3は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5-10員のヘテロアリール、4-10員のヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5-10員のヘテロアリール-C1-4アルキル、および4-10員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルより独立して選択され、ここで該Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra3、Rb3、Rc3、およびRd3の該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5-10員のヘテロアリール、4-10員のヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5-10員のヘテロアリール-C1-4アルキル、および4-10員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルは、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc7Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、およびS(O)2NRc4Rd4より独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されてもよく;
あるいはRc3およびRd3は、それらが結合するN原子と一緒になって、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)NRc7Rd4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NR c4 Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、およびS(O)2NRc4Rd4より独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されてもよい4-7員のヘテロシクロアルキル基を形成し;
各Ra4、Rb4、Rc4、およびRd4は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5-10員のヘテロアリール、4-10員のヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5-10員のヘテロアリール-C1-4アルキル、および4-10員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルより独立して選択され、ここで該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C3-7シクロアルキル、5-10員のヘテロアリール、4-10員のヘテロシクロアルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル、5-10員のヘテロアリール-C1-4アルキル、および4-10員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルは、各々、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、およびC1-6ハロアルコキシより独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されてもよく;ならびに
各Re1 、Re3、およびRe4は、H、C1-4アルキル、およびCNより独立して選択され;
ここで上記したいずれのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基もO、N、およびSより独立して選択される1、2、3、または4個の環形成ヘテロ原子を含み;ならびに
ここで上記したいずれかのヘテロシクロアルキル基の1または複数の環形成CまたはN原子はオキソ(=O)基と置き換えられてもよい]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - Lが不在である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- X1がCRX1である、請求項1または2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- X2がNである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Y1がNである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Y1がCRY1である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Y2がNである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- Y2がCRY2である、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- X1がCRX1であり、X2がNであって、Y2がNである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- X1がCRX1であり、X2がNであって、Y1がNである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- X1がCRX1であり、X2がNであり、Y1がNであって、Y2がNである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1がフェニルまたは6員のヘテロアリールであり、各々が、Cy1、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1より独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されてもよく、ここで該アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルが、Cy1、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されてもよい、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1がフェニルまたは6員のヘテロアリールであり、各々が、Cy1、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1より独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されてもよく、ここで該アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルが、Cy1、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されてもよい、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1がフェニルまたは6員のヘテロアリールであり、各々が、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1より独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されてもよく、ここで該アルキル、C2-6アルケニル、およびC2-6アルキニルが、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、およびS(O)2NRc1Rd1より独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されてもよい、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、F、Cl、メチル、およびCF3より独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されてもよいフェニルである、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、F、Cl、メチル、およびCF3より独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されてもよいピリジルである、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R8およびR9が、メチルおよびNH2より各々独立して選択される、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- RX1、RX2、RY1、およびRY2が、H、C1-6アルキル、およびNRc3Rd3より各々独立して選択され、ここで該C1-6アルキルが、Cy2、ハロ、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3より独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されてもよい、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- RX1が、H、C1-6アルキル、およびNRc3Rd3より選択され、ここで該C1-6アルキルが、Cy2、ハロ、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、およびS(O)2NRc3Rd3より独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されてもよい、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- RX1がメチルおよびNH2より選択される、請求項1~19のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- RX2がHである、請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- RY1がHである、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- RY2がHである、請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 式A2:
- 式A2aまたはA2b:
- 式A3a、A3b、またはA3c:
- (3aR,5r,6aS)-2-(6-アミノ-5-(2-クロロ-3-メチルフェニル)ピラジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
(3aR,5r,6aS)-2-(6-アミノ-5-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
(3aR,5r,6aS)-2-(6-アミノ-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)ピラジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
(3aR,5r,6aS)-2-(6-アミノ-5-(2-クロロピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
(3aR,5r,6aS)-2-(6-アミノ-5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ピラジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
(3aR,5r,6aS)-2-(6-アミノ-5-(2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
(3aR,5s,6aS)-2-(6-アミノ-5-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
(3aR,5s,6aS)-2-(6-アミノ-5-(2-クロロ-3-メチルフェニル)ピラジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
6-((3aR,5r,6aS)-5-(アミノメチル)-5-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2-アミン;
6-((3aR,5s,6aS)-5-(アミノメチル)-5-メチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2-アミン;
(3aR,5r,6aS)-2-(4-アミノ-5-(2-クロロ-3-メチルフェニル)ピリミジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
(3aR,5r,6aS)-2-(4-アミノ-5-(2,3-ジクロロフェニル)ピリミジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
(3aR,5r,6aS)-2-(4-アミノ-5-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;および
(3aR,5r,6aS)-2-(4-アミノ-5-(2-クロロピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-5-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-アミン;
より選択される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 患者における疾患を治療または予防するための医薬組成物であって、治療的に効果的な量の請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、該疾患がSHP2の活性により媒介される、医薬組成物。
- 疾患が、ヌーナン症候群、レパード症候群、クルゾン症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ビーア-スティーブンソン・カーティス・ギラタ、アペール症候群、パイフェル症候群、ムエンク症候群、ゼーツレ-コッツェン様症候群、軟骨形成不全、SADDAN(発育遅延および黒色表皮症を伴う重度軟骨形成不全)、I型致死性形成異常、II型致死性形成異常、軟骨低形成症、カルマン症候群、骨髄増殖性症候群、若年性骨髄単球性白血病、多発性骨髄腫、8P11骨髄増殖性症候群(EMS)、膵臓腺がん、前立腺がん、星状細胞腫、膀胱移行上皮がん、甲状腺がん、子宮頸がん、大腸がん、末梢T細胞リンパ腫、精上皮腫、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、食道がん、肺がん、結腸がん、頭部がん、頭頚部扁平上皮がん、胃がん、未分化大細胞リンパ腫およびグリア芽腫より選択される、請求項29に記載の医薬組成物。
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