JP2022524759A - Ｓｈｐ２アンタゴニストとしてのカルボキサミド－ピリミジン誘導体 - Google Patents

Ｓｈｐ２アンタゴニストとしてのカルボキサミド－ピリミジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式Ｉのカルボキサミド－ピリミジン誘導体、又はその薬学的に許容される塩、並びに哺乳動物、特にヒトにおける高増殖性疾患及び障害の治療のための本発明の化合物の使用、並びにそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。JPEG2022524759000237.jpg46170

Description

本発明は、一般式Ｉ：
Figure 2022524759000002
のカルボキサミド－ピリミジン誘導体、並びに哺乳動物、特にヒトにおける高増殖性疾患及び障害の治療及び／又は予防のための本発明の化合物の使用、並びにそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
発明の背景
Ｓｒｃホモロジー領域２（ＳＨ２）を含むタンパク質チロシンホスファターゼ２（ＳＨＰ２）は、増殖、分化、細胞周期の維持及び遊走を含む複数の細胞機能に寄与するＰＴＰＮ１１遺伝子によりコードされた非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、Ｒａｓ－マイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路又はホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナリングに関与している。ＳＨＰ２は、２つのＮ－末端Ｓｒｃホモロジー２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ－末端尾部を有する。この２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞下局在化及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方に由来する残基が関与する結合ネットワークにより安定化された、不活性の自己阻害立体配座で存在する。例えばサイトカイン又は成長因子による刺激は、触媒部位の露出に繋がり、ＳＨＰ２の酵素的活性化を生じる。
ＳＨＰ２は、様々な組織及び細胞型において遍在性に発現される。これは、細胞の生物学的プロセスを調節するための多様なシグナル伝達経路において、重要な役割を果たし、並びに様々な成長因子及びサイトカインのシグナル伝達経路に関与している。単独のシグナル伝達経路内で、ＳＨＰ２は、ポジティブ（シグナル増強）役割及びネガティブ（シグナル減衰）役割の両方の細胞内シグナリングプロセスを果たすことができる。ＳＨＰ２は、その関連したシグナリング分子の脱リン酸化、これによる(theerby)局所的シグナルの流れの減衰により機能すると考えられる。しかし、ほとんどのシグナル伝達経路（例えば、成長因子、サイトカイン及び細胞外マトリクス受容体）におけるＳＨＰ２作用の主な効果は、シグナル伝達の増強である。例えば、ＳＨＰ２は、ＥＲＫ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路のポジティブ調節因子であり、細胞の増殖及び生存の調節において重要な役割を果たす(K. S. Grossmanら、Adv. Cancer Res., 2010, 106, 53-89及びその中に引用された参考文献）。
ＳＨＰ２の基本的阻害に関与したＮ－ＳＨ２又はＰＴＰドメイン残基に影響を及ぼすＰＴＰＮ１１遺伝子の変異は、ＳＨＰ２タンパク質のより容易に活性化可能な型を生じ、これは未調節の又は増大したＳＨＰ２活性に繋がり得る。そのようなＳＨＰ２の活性化された変異体は、ほぼ全てのＳＨＰ２の変異型が増大したＰＴＰ活性を示している、ヌーナン症候群などの発達障害に関与している。ＳＨＰ２変異の活性化はまた、若年性骨髄単球性白血病（例えばＱ５０６Ｐ）、慢性骨髄単球性白血病（例えばＹ６３Ｃ）、神経芽細胞腫（例えばＴ５０７Ｋ）、メラノーマ（例えばＲ１３８Ｑ）、急性骨髄性白血病（例えばＧ５０３Ｖ）、乳癌、肺癌（例えばＥ７６Ｖ）及び結腸直腸癌（例えばＥ７６Ｇ）においても検出される(M. Bentires-Aljら、Cancer Res. 2004, 64, 8816-8820；及び、その中に引用された参考文献）。癌に関連した追加のＰＴＰＮ１変異は、ＷＯ２０１５／１０７４９５及びその中に引用された参考文献に開示されている。
ＰＴＰＮ１１遺伝子における変異及び後続のＳＨＰ２における変異は、いくつかのヒト疾患、例えばヌーナン症候群（ＮＳ）、レオパード症候群、糖尿病、好中球減少症（コストマン症候群）、全身性紅斑性狼瘡、神経芽細胞腫、メラノーマ、若年性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、若年性白血病、慢性骨髄単球性白血病、並びに肺、結腸及び乳房の癌などのＳＨＰ２の調節不能に関連した他の癌、例えばＨＥＲ２－ポジティブ乳癌、トリプル－ネガティブ乳癌、乳管癌、浸潤性乳管癌、非小細胞肺癌（肺腺癌を含む）、食道癌、胃部癌、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）及び結腸癌などにおいて、同定されている(N. Acetoら、Nature Medicine, 2012, 28, 529-538；C. M. Furchtら、Oncogene, 2013, 32, 2346-2355；V. E. Schneebergerら、Oncotarget, 2015, 6, 6191-6202；P. Caiら、Biomedicine & Pharmacotherapy 2014, 6, 285-290；並びにその中に引用された参考文献）。
従ってＳＨＰ２は、様々な疾患の治療のための新規療法の開発のための、高度に魅力的な標的を表している。本開示の化合物は、ＳＨＰ２の活性を阻害するための小型分子の必要性を満たしている。
ＳＨＰ２ホスファターゼ阻害薬は、例えばＷＯ２０１５／１０７４９３、ＷＯ２０１５／１０７４９４、ＷＯ２０１５／１０７４９５、ＷＯ２０１６／２０３４０４、ＷＯ２０１６／２０３４０５、ＷＯ２０１６／２０３４０６、ＷＯ２０１７／２１６７０６、ＷＯ２０１８／０１３５９７、ＷＯ２０１８／１３６２６４、ＷＯ２０１８／１３６２６５、ＷＯ２０１８／０５７８８４、ＷＯ２０１８／０８１０９１、及びJ. G. Fortanetら、J. Med. Chem. 2016, doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b00600及びその中に引用された参考文献において明らかにされている。ＳＨＰ２ホスファターゼ阻害の効果は、例えばY.-N. P. Chenら、Nature, 2016, doi. 10.1038/nature/18621；J. Wangら、J. Clin. Invest., 2016, 126, 2077-2092及びその中に引用された参考文献に説明されている。ＳＨＰ２ホスファターゼ阻害薬は、例えば８－ヒドロキシ－７－［（６－スルホ－２－ナフチル）アゾ］－５－キノリンスルホン酸（ＮＳＣ８７０７７）及びＳＨＰ０９９を含む。
しかしＳＨＰ０９９（もしくはＷＯ２０１５／１０７４９３の化合物）及び／又はＲＭＣ－４５５０（ＷＯ２０１８／０１３５９７の化合物）などの公知の化合物は、疾患の予防又は治療のために使用されることが意図されている化合物の安全性に関して非常に重要である、ｈＥｒｇへの高度な選択性を示さない。
更に本発明の化合物は、ＳＨＰ０９９（もしくはＷＯ２０１５／１０７４９３の化合物）又はＲＭＣ－４５５０（ＷＯ２０１８／０１３５９７の化合物）などの公知の化合物と比べ、優れた薬物動態特性（例えば、低いクリアランス及び／又は高い曝露）を示す。
従って、説明された欠点を示さない高度に効果的なＳＨＰ２阻害薬の必要性が依然存在する。宿主において高増殖性疾患及び障害を予防又は治療する改善された方法を提供すること、特にそのような疾患の治療及び予防のための効果的ＳＨＰ２アンタゴニストを提供することは、発明の具体的な目的であった。
発明の概要
驚くべきことに、本発明のカルボキサミド－ピリミジン誘導体は、ＳＨＰ２の高度に効果的な阻害薬であること、従ってこれらは、癌などの高増殖性疾患及び障害の治療のために使用することができることがわかった。
加えて本発明の化合物は、ＥＲＫ１／２の高度に効果的な阻害薬、シグナル伝達経路における標的の下流のＳＨＰ２形であり（先に言及したように、ＳＨＰ２は、ＥＲＫ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路のポジティブ調節因子であり、ＥＲＫリン酸化は、ＳＨＰ２活性化に左右される）、これは細胞の増殖及び生存の調節において重要な役割を果たす。これはまた、本発明の化合物は、癌などの高増殖性の疾患及び障害の治療に使用することができることも確認している。
同時に本発明の化合物は、驚くべきことに、公知のＳＨＰ２アンタゴニストであるＳＨＰ０９９、ＲＭＣ－４５５０及び類似のピリミジン誘導体と比べ、ｈＥｒｇ（イオンチャネルＫｖ１１．１）へのはるかに高度な選択性を有する。ＳＨＰ０９９、ＲＭＣ－４５５０及び類似のピリミジン誘導体の高度なｈＥｒｇ阻害活性は、潜在的心臓毒性のリスクを明らかに示唆し、これは本発明の化合物により回避される。本発明の化合物のこの改善された安全性プロファイルは、より望ましい薬物動態特性及び増強された標的結合(engagement)（より低いＩＣ５０）と結びつけられる。本発明の化合物の驚くべき特性は、ＳＨＰ２阻害薬の分野において重要な必要とされる利点を示している。
（原文記載なし）
本発明は、一般式Ｉ＊：
Figure 2022524759000003
（式中、
Ｒ１は、３～１４個の炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された０～４個のヘテロ原子を含む、単環式－又は二環式のアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又は二環式アルキルアリールであり、これは非置換であるか、又は（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３もしくはＨａｌにより一－、二－又は三－置換されており、
Ｘは、単結合、－ＮＨ又は－Ｎ（ＣＨ３）－、（ＣＨ２）ｎ又はＯであり、
Ｒ２は、非置換であるか、又は（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、アルキル、＝Ｓ、＝Ｏ、＝ＮＨ、ＣＮもしくはＨａｌにより一－、二－又は三置換されている、アリール又はヘテロアリール、Ｓ－アリール又はＳ－ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｈａｌ又はアルキルであり、
Ｙは、Ｎ又はＯであり、
Ｒ４、Ｒ５は、両方共Ｈであるか、又はＲ４及びＲ５の一方は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、又は非置換であるか、もしくは＝Ｓ、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、＝ＮＨ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２により置換されたメチルもしくはエチルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、
ｎは、０、１、２又は３である）
のカルボキサミド－ピリミジン誘導体、並びに、それらの生理的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及びアトロプ異性体であって、あらゆる比のそれらの混合物を含むものに関する。
本発明は、好ましくは一般式Ｉ：
Figure 2022524759000004
のカルボキサミド-ピリミジン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する（式中、
Ｒ１は、モノシクロアルキル、ビシクロアルキル、モノヘテロシクリル又はビヘテロシクリルであり、そのいずれかは、任意にモノシクロアルキル、ビシクロアルキル、モノヘテロシクリル、又はビヘテロシクリルに結合されたスピロであり、そのモノ－もしくはビ－シクロアルキル及びヘテロシクリルの各々は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル及びフェニルから選択された１～３個の基により、各々任意に及び独立して置換されてよく；
Ｘは、結合、－ＮＨ－又は－Ｎ（Ｍｅ）－であり；
Ｒ２は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ３、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ及びＣ１－Ｃ３アルキルから選択された１～３個の基により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、又は－ＣＨ３であり；
Ｙは、－Ｎであり；並びに
Ｒ４及びＲ５は、独立して－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルである）。
本発明は、好ましくは、一般式Ｉａ：
Figure 2022524759000005
のカルボキサミド－ピリミジン誘導体、又はその薬学的に許容される塩に関し、ここでＲ６、Ｒ７及びＲ８の各々は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ３、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ及びＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択され、並びに残りの変動は、式Ｉの化合物について説明されたものである。
本発明は、好ましくは、一般式Ｉｂ：
Figure 2022524759000006
のカルボキサミド－ピリミジン誘導体、又はその薬学的に許容される塩に関し、ここで
Ｒ１は：
Figure 2022524759000007
であり；Ａが式Ｉｂのピリミジン環への結合点である場合：
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の各々は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ３、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ及びＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２、又は３であり；並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６の各々は、存在する場合、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、及びフェニルから独立して選択されるか；或いは
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ１６の２つは、一緒に、任意にＣ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、及びフェニルから選択される１～３個の置換基により任意に置換された、架橋した二環式複素環系を形成するか；或いは
同じ炭素原子に結合されている、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の２つは、一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、及びフェニルから選択される１～３個の置換基により任意に置換された、単環式又は二環式のスピロシクリルを形成するか；或いは
隣接炭疽原子に結合されている、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の２つは、一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、及びフェニルから選択される１～３個の置換基により任意に置換された、縮合されたカルボシクリル又はヘテロシクリルを形成し；
並びに、残りの変動は、上記式Ｉについて説明された意味を有する。
本発明は、好ましくは、一般式Ｉｃ：
Figure 2022524759000008
のカルボキサミド－ピリミジン誘導体に関し、ここで残りの変動は、上記式Ｉについて説明された意味を有する。
本発明は、好ましくは、一般式Ｉｄ：
Figure 2022524759000009
のカルボキサミド－ピリミジン誘導体に関し、ここで残りの変動は、上記式Ｉについて説明された意味を有する。
本発明は、好ましくは、一般式Ｉｅ：
Figure 2022524759000010
のカルボキサミド－ピリミジン誘導体に関し、ここで残りの変動は、上記式Ｉについて説明された意味を有する。
本発明は、好ましくは、一般式Ｉｆ：
Figure 2022524759000011
のカルボキサミド－ピリミジン誘導体に関し、ここで残りの変動は、上記式Ｉについて説明された意味を有する。
本発明は、好ましくは、Ｒ１が以下の構造の一つであり：
Figure 2022524759000012
Figure 2022524759000013
これは非置換であるか、又はＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、もしくはＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルにより、一－、二－又は三置換されており、並びにＸ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｒ４及びＲ５は、先に明らかにされた意味を有する、式Ｉ又は式Ｉａの化合物に関する。
本発明は、より好ましくは、Ｘ－Ｒ１が、以下の構造の一つであり：
Figure 2022524759000014
Figure 2022524759000015
ここで、Ａは、ピリミジン環への結合点を表し、並びに残りの変動は、前記式について説明された意味を有する、式Ｉ又は式Ｉａの化合物に関する。
本発明の一態様において、式Ｉ又は式Ｉａに関して、Ｘ－Ｒ１は：
Figure 2022524759000016
からなる群から選択され、ここでＡは、ピリミジン環への結合点を表す。
本発明の一態様において、式Ｉ又は式Ｉａに関して、Ｘ－Ｒ１は：
Figure 2022524759000017
からなる群から選択され、ここでＡは、ピリミジン環への結合点を表す。
本発明の一態様において、式Ｉ又は式Ｉａに関して、Ｘ－Ｒ１は：
Figure 2022524759000018
からなる群から選択され、ここでＡは、ピリミジン環への結合点を表す。
本発明は、好ましくは、式中、Ｒ２は、非置換であるか、又は－Ｆ、－Ｃｌ及び／もしくは－Ｂｒにより一－、二－もしくは三置換されているフェニルであり、並びにＸ、Ｒ１、Ｒ３、Ｙ、Ｒ４及びＲ５は、先に明らかにされた意味を有する、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、好ましくは、式中、Ｒ２は、以下の構造の一つ：
Figure 2022524759000019
であり、並びにＸ、Ｒ１、Ｒ３、Ｙ、Ｒ４及びＲ５は、先に明らかにされた意味を有する、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、好ましくは、式中、Ｒ３は、－ＮＨ２であり、並びにＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｒ４及びＲ５は、先に明らかにされた意味を有する、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、好ましくは、式中、Ｒ３は、－ＣＨ３であり、並びにＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｒ４及びＲ５は、先に明らかにされた意味を有する、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、好ましくは、式中、Ｒ３は、－Ｈであり、並びにＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｒ４及びＲ５は、先に明らかにされた意味を有する、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、好ましくは、式中、Ｒ３は、－Ｃｌであり、並びにＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｒ４及びＲ５は、先に明らかにされた意味を有する、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、好ましくは、式中、Ｘは、単結合、－ＮＨ－又は－Ｎ（ＣＨ３）－であり、並びにＹ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、先に明らかにされた意味を有する、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
一態様において、本発明は、式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は：
Figure 2022524759000020
であり；Ａが式Ｉｂのピリミジン環への結合点である場合：
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の各々は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ３、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ及びＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２、又は３であり；並びに
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６の各々は、存在する場合、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、及びフェニルから独立して選択されるか；或いは
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ１６の２つは、一緒に、任意にＣ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、及びフェニルから選択される１～３個の置換基により任意に置換された、架橋した二環式複素環系を形成するか；或いは
同じ炭素原子に結合されている、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の２つは、一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、及びフェニルから選択される１～３個の置換基により任意に置換された、単環式又は二環式のスピロシクリルを形成するか；或いは
隣接炭疽原子に結合されている、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の２つは、一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、及びフェニルから選択される１～３個の置換基により任意に置換された、縮合されたカルボシクリル又はヘテロシクリルを形成する。
本発明は、特に好ましくは、以下からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩及びアトロプ異性体であって、全ての比でそれらの混合物を含むものに関する：
Figure 2022524759000021
Figure 2022524759000022
Figure 2022524759000023
Figure 2022524759000024
Figure 2022524759000025
Figure 2022524759000026
Figure 2022524759000027
Figure 2022524759000028
Figure 2022524759000029
Figure 2022524759000030
Figure 2022524759000031
Figure 2022524759000032
Figure 2022524759000033
Figure 2022524759000034
Figure 2022524759000035
Figure 2022524759000036
Figure 2022524759000037
Figure 2022524759000038
Figure 2022524759000039
Figure 2022524759000040
Figure 2022524759000041
Figure 2022524759000042
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ及びＩｆのいずれか一つの化合物の変動が存在する場合、その変動の前記定義の全ての先に言及された実施態様は、これらの具体的実施態様のいずれかは、本発明の化合物を生じるための組合せにおけるいずれか可能な実施態様において、別のものと組合せることができることは、理解されるべきである。
アルキルは、飽和の分岐していない又は分岐した炭化水素鎖であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個のＣ原子を有する。「アルキル」基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルなどが挙げられる。
アミノアルキルは、－ＮＨ２基で置換されている、前述のアルキルである。
ヒドロキシアルキルは、－ＯＨ基で置換されている、前述のアルキルである。
アルコキシは、式－Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３（式中、ｎは、０～９である）の、１～１０個のＣ原子を有する、飽和の分岐していない又は分岐している炭化水素鎖である。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
環状アルキル又はシクロアルキルは、３～１５個の炭素原子を有する、飽和の環状炭化水素鎖であり、且つ架橋した環系、単環系、二環式環系及び／又はスピロ－結合した環系の形状であることができる。単環系シクロアルキル基は、好ましくは３～７個のＣ原子であり、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味する。シクロアルキルはまた、部分的に不飽和の環状アルキル、例えば、シクロヘキセニル又はシクロヘキシニルなどを意味してよい。シクロアルキル基が二環式環系の一部である場合、この環の少なくとも一つは、３～７員のシクロアルキル基であり、これは、５員もしくは６員のヘテロアリール、フェニル基、５～７員のヘテロシクリル、又は５～７員のシクロアルキル基に縮合されてよい。シクロアルキルの定義において具体化される二環式環系の例としては、例えば、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニル、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ（ｃ）ピリジニルなどが挙げられる。
アリール、Ａｒ又は芳香環は、モノ－もしくはポリ環系芳香族又は完全不飽和の環系の炭化水素鎖、例えば、非置換であるフェニル、ナフチル又はビフェニル、更に好ましくはフェニル、ナフチル又はビフェニルを意味し、その各々は、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及び／又はアミジルにより、一－、二－又は三置換されている。
複素環及びヘテロシクリルは、飽和又は不飽和の非芳香族単環式環、又は架橋した、二環式（「縮合した」）及び／もしくはスピロ－結合してよい、部分的もしくは完全に非芳香族環系を指す。ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、更には硫黄の酸化された形状、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含んでよい。単環式ヘテロシクリル基は、好ましくは３～７個の原子であり、アゼチジン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４－ジオキサン、モルホリン、１，４－ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３－ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３－ジオキサン、１，３－ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、オキソラン、オキサン、アゼパンなどが挙げられる。ヘテロシクリル基が、二環式環系の一部である場合、これらの環の少なくとも１つは、３～７員の複素環式環であり、これは５員もしくは６員のヘテロアリール、フェニル基、５～７員のヘテロシクリル、又は５～７員のシクロアルキル基に縮合されてよい。ヘテロシクリルの定義で具体化される二環式環系の例としては、例えば、２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｂ］ピリジン、２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン、２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｄ］ピリジン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノン－３－イルなどが挙げられる。
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分的に芳香族の複素環を意味する。従ってヘテロアリールは、アリール、シクロアルキル及び芳香族でない複素環などの、他の種類の環に縮合されたヘテロアリールを含む。ヘテロアリール基の例としては、以下が挙げられる：ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、チオフェニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなど。ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基に関して、３～１５個の原子を含む環及び環系が含まれ、１～３個の環を形成する。
スピロ結合した環状部分は、２個の環又は環系が、単独の共通の炭素原子を介して結合しているものを意味する。スピロ化合物は、完全に炭素環式（全て炭素）又は複素環式（１又は複数の非炭素原子を有する）であってよい。２つの環を含むスピロ結合した環状部分は、二環式と考えられ；単環が二環式部分に結合しているスピロ結合した環状部分は、三環式部分と考えられる。スピロ結合した二環式部分の例としては、８－アザスピロ［４．５］デカン、２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、２－アザスピロ［３．４］オクタン、６－アザスピロ［３．４］オクタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［４．４］ノナン、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン、１，３－ジヒドロスピロ－［インデン－２，４’－ピペリジン］、５，７‐ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］、３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］、３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］、４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール－５，４’－ピペリジン］などが挙げられる。
本発明の化合物は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ及びＩｆ中に存在するピリミジン部分に関連している配座異性体である、アトロプ異性体を形成してよい。アトロプ異性体は、単結合の回転の束縛によって生じる立体異性体であり、そこで立体ひずみ又は他の寄与因子に起因したエネルギー差は、個々の配座異性体の分離を可能にするのに十分な高さである回転に対する障壁を生じる。本発明の化合物において観察された２つの異なるアトロプ異性体が存在し、これらは、例えば、Ｒ２がＲ６、Ｒ７及びＲ８により置換されたフェニルである場合、以下に示される：
Figure 2022524759000043
これらの形状は、アリールもしくはヘテロアリール基及びピリミジン環上の置換基Ｒ３の配向に応じて、Ｍ型又はＰ型であるとしてそれらの化合物の命名において示される。Ｍ型及びＰ型の例は、実施例において提供される。特に好ましい化合物は、下記の配向を持つものである：
Figure 2022524759000044
本発明はまた、本発明の化合物及び／又はその生理的に許容し得る塩を含有する、医薬調製品にも関する。
本発明はまた、更に賦形剤及び／又はアジュバントを含有する、この種の本発明の医薬調製品にも関する。
加えて本発明は、更に１又は複数の追加の治療薬を含有する、上記の本発明の医薬調製品に関する。
本発明の化合物は、その遊離塩基型で使用することができる。他方で、本発明はまた、当該技術分野において公知の手順により様々な有機塩基及び無機塩基から誘導され得る、それらの薬学的に許容される塩の形状での本発明の化合物の使用も包含している。用語医薬塩は、中性錯体を形成するために対イオンと組合せられた、イオン化可能な薬物を指すように使用される。このプロセスを介した薬物の塩への変換は、その化学安定性を増大し、この錯体を投与がより容易なものとし、且つその薬剤の薬物動態プロファイルの操作を可能にすることができる。塩の選択は、現在、創薬時に小型のイオン化可能な分子により実行される、一般に標準の操作であり、且つ多くの場合において、これらの薬物塩は、親分子と比べ優先的特性を示す。本発明の化合物の薬学的に許容される塩型は、ほとんどの部分について、従来の方法により調製される。
一実施態様において、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、ナトリウム、硫酸塩、酢酸塩、リン酸塩又は二リン酸塩、塩化物、カリウム、マレイン酸塩、カルシウム、クエン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、アルミニウム、グルコン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、及びエジシル酸塩から選択されてよい。この実施態様の一態様において、薬学的に許容される塩は、安息香酸塩、ベシル酸塩、又はエジシル酸塩である。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、該塩の溶媒和物を含む。用語溶媒和物は、それらの相互引力により生じる本発明の化合物の不活性溶媒分子の付加を意味するとされる。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物などの水和物、又はアルコラート、すなわちアルコールとの、例えばメタノールもしくはエタノールとの付加化合物である。
一般式Ｉの化合物は、１又は複数のキラル中心を含んでよく、その結果一般式Ｉの化合物の全ての立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーなどもまた、本発明の請求の範囲である。従って本発明はまた、これらの化合物の光学活性型（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、並びに水和物及び溶媒和物にも関する。
更に式Ｉの化合物は、それらの同位体標識された形を含むことが意図される。式Ｉの化合物の同位体標識された形は、この化合物の１又は複数の原子が、通常天然に生じる原子の原子量又は原子番号とは異なる原子量又は原子番号を有する単独の原子又は複数の原子により置き換えられているという事実は別として、この化合物と同一である。容易に商業的に入手可能であり且つ周知の方法により式Ｉの化合物へ取込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６ＣＩを含む。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を１又は複数を含む、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、本発明の一部であることが意図される。式Ｉの同位体標識された化合物は、数多くの恩恵のある様式で使用され得る。例として、３Ｈ又は１４Ｃなどの放射性同位体が取込まれている式Ｉの同位体標識された化合物は、医薬品及び／又は基質の組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム（３Ｈ）及び炭素－１４（１４Ｃ）は、それらの単純な調製及び優れた検出能のために、特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）の式Ｉの化合物への取込みは、この同位体標識された化合物のより高い代謝安定性のために、治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、延長されたインビボ半減期又はより低い用量へ直接言い換えられ、これらはほとんどの状況下で、本発明の好ましい実施態様を表すであろう。同位体標識された式Ｉの化合物は、通常、同位体標識されない反応体を容易に入手可能な同位体標識された反応体と置き換え、本文の実施例部分及び調製部分の、合成スキーム及び関連する説明において明らかにされた手順を実行することにより調製することができる。
一次速度論的同位体効果により化合物の酸化的代謝を操作するために、重水素（２Ｈ）もまた、式Ｉの化合物へ取込むことができる。一次速度論的同位体効果は、同位体核の交換から生じる化学反応の速度の変化であり、これは次に、この同位体交換後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化により引き起こされる。より重い同位体との交換は、通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下を生じ、従って律速性結合破壊速度の低下を引き起こす。この結合破壊が、多生成物反応の座標(coordinate)に沿った鞍点領域の内部又は近傍で生じる場合、生成物の分布比は、実質的に変更され得る。説明のために：重水素が非交換位置の炭素原子に結合されている場合、ｋＭ／ｋＤ＝２－７の速度差は、代表的なものである。この速度差が酸化され易い式Ｉの化合物に巧く適用される場合、この化合物のインビボにおけるプロファイルは、これにより劇的に変更され、且つ改善された薬物動態特性を生じる。
式Ｉの化合物における水素の重水素による置換はまた、望ましくない毒性代謝産物を削減又は排除するために、出発化合物の代謝産物スペクトルの好ましい変更を達成するために使用することもできる。例えば、毒性代謝産物が、酸化的炭素－水素（Ｃ－Ｈ）結合切断により生じる場合、この特定の酸化が律速段階ではないとしても、重水素化された類縁体は、望ましくない代謝産物の生成を大きく削減又は排除することは理論的に推測され得る。重水素－水素交換に関する当該技術分野の状況に関する更なる情報は、例えば、Hanzlikら、J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990；Reiderら、J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987；Foster、Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985；Gilletteら、Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994；及び、Jarmanら、Carsinogenesis 16(4), 683-688, 1993においてもたらされる。
本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物の混合物、例えば、２種のアトロプ異性体及び／又は２種以上のジアステレオマーの、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００又は１：１０００の混合物に関する。これらは、２種の立体異性体の化合物の混合物が特に好ましい。本発明の一実施態様において、アトロプ異性体及び／又はジアステレオマーの混合物は、所望の立体配座を少なくとも８０％含む。この実施態様の一態様において、アトロプ異性体及び／又はジアステレオマーの混合物は、所望の立体配座を少なくとも８５％含む。この実施態様の別の態様において、アトロプ異性体及び／又はジアステレオマーの混合物は、所望の立体配座を少なくとも９０％含む。この実施態様の一態様において、アトロプ異性体及び／又はジアステレオマーの混合物は、所望の立体配座を少なくとも９５％含む。この実施態様の一態様において、アトロプ異性体及び／又はジアステレオマーの混合物は、所望の立体配座を少なくとも９８％含む。
望ましいならば、出発材料はまた、反応混合物からそれらを分離しないが、代わりに直ちにそれらを式Ｉの化合物に更に変換することにより、現場で形成され得る。
式Ｉの化合物は、好ましくは、加溶媒分解により、特に加水分解により、又は水素化分解により、それらの機能的誘導体からそれらを遊離させることにより得られる。加溶媒分解又は水素化分解のための好ましい出発材料は、１又は複数の遊離のアミノ基、カルボキシル基及び／又はヒドロキシル基の代わりに、対応して保護されたアミノ基、カルボキシル基及び／又はヒドロキシル基を含むものであり、好ましくはＮ原子に結合されているＨ原子の代わりにアミノ保護基を保有するものである。更にヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を保有する出発材料が優先される。同じく、遊離のカルボキシル基の代わりに保護されたカルボキシル基を保有する出発材料も優先される。複数の同一の又は異なる保護されたアミノ基、カルボキシル基及び／又はヒドロキシル基が、出発材料の分子の中に存在することも、可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、これらは多くの場合において、選択的に切断され得る。
用語「アミノ保護基」は、一般に公知であり、且つアミノ基を化学反応に対して保護する（ブロックする）のに適しているが、所望の化学反応がその分子の他の場所で実行された後に容易に除去することができる基に関する。そのような基の代表は、特に非置換又は置換のアシル基、更には非置換又は置換のアリール基（例えば、２，４－ジニトロフェニル）もしくはアラルキル基（例えば、ベンジル、４－ニトロベンジル、トリフェニルメチル）である。これらのアミノ保護基は、所望の反応又は反応配列の後除去されるので、それらの種類及びサイズは、加えて重要ではないが、１～２０個、特に１～８個のＣ原子を有するものが優先される。用語「アシル基」は、本プロセスと結びつけて、最も広範な意味で理解される。これは、脂肪族、アリール脂肪族、芳香族又は複素環式のカルボン酸又はスルホン酸から誘導されるアシル基、特にアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、及び特にアラルコキシカルボニル基を包含している。そのようなアシル基の例は、アセチル(acteyl)、プロピオニル、ブチリル(buturyl)などのアルカノイル、フェニルアセチルなどのアラルカノイル、ベンゾイル又はトルイルなどのアロイル、フェノキシアセチルなどのアリオキシアルカノイル(aryoxyaklkanoyl)、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２－ヨードエトキシカルボニル(caronyl)などのアルキオキシカルボニル、ＣＢＺ、４－メトキシベンジルオキシカルボニル又はＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニルである。好ましいアシル基は、ＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジル及びアセチルである。
用語「酸保護基」又は「カルボキシル保護基」は、同様に一般に公知であり、且つ－ＣＯＯＨ基を化学反応に対して保護するのに適しているが、所望の化学反応がその分子の他の場所で実行された後に容易に除去することができる基に関する。例えば、置換及び非置換のアルキルエステル（メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル及びそれらの置換された誘導体など）の、置換及び非置換のベンジルエステル又はシリルエステルの、遊離酸の代わりのエステルの使用は、代表的である。これらの酸保護基の種類及びサイズは重要ではなく、１～２０個、特に１～１０個のＣ原子を有するものが優先される。
用語「ヒドロキシル保護基」は、同様に一般に公知であり、且つヒドロキシル基を化学反応に対して保護するのに適しているが、所望の化学反応がその分子の他の場所で実行された後に容易に除去することができる基に関する。そのような基の代表は、前述の非置換又は置換されたアリール基、アラルキル基又はアシル基、更にはまたアルキル基である。それらのヒドロキシル保護基の種類及びサイズは、重要ではないが、１～２０個、特に１～１０個のＣ原子を有するものが優先される。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、ｐ－ニトロベンゾイル、ｐ－トルエンスルホニル及びアセチルであり、ここでベンジル及びアセチルが、好ましい。
更なるアミノ－、酸－及びヒドロキシル－保護基の代表例は、例えば、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、Wiley-Interscience, 2007に認められる。
本発明に従い得られる化合物は、その中でそれらが調製される対応する溶液から分離することができ（例えば、遠心分離及び洗浄により）、且つ分離後に別の組成物中に貯蔵することができるか、又は直接調製溶液中に保持することができる。本発明に従い得られる化合物はまた、特定の使用のための所望の溶媒中に取り込まれることもできる。
通常の後処理工程、例えば、反応混合物への水の添加及び抽出などは、これらの化合物を溶媒の除去後に得ることを可能にする。生成物の更なる精製のために、これに蒸留もしくは結晶化を続けること、又はクロマトグラフィー精製を実行することは、有利であり得る。
驚くべきことに、式Ｉの化合物は、先行技術の化合物と比べ、有利な有効性、選択性、薬物動態特性、投薬スケジュール、より低い毒性、及び／又は物理的特性を有することがわかっている。
本発明は更に、ＳＨＰ２又はそのアゴニストにより引き起こされ、促進され及び／又は伝播される疾患の治療のための、医薬品の調製のための本発明の化合物の使用に関する。
従って本発明はまた、特に、生理学的及び／又は病態生理学的状態の治療において使用するための、少なくとも１種の本発明の化合物及び／又は１種のその薬学的に許容される塩を含有する医薬品にも関する。特にＳＨＰ２に結びつけられる生理学的及び／又は病態生理学的状態が、特に優先される。生理学的及び／又は病態生理学的状態は、例えば、疾患又は疾病及び医学的障害、愁訴又は合併症など、特に疾患などの医学的に関連がある生理学的及び／又は病態生理学的状態を意味するものとされる。
本発明は更に、高増殖性疾患及び障害からなる群から選択される生理学的及び／又は病態生理学的状態の治療において使用するための、少なくとも１種の本発明の化合物及び／又は１種のその薬学的に許容される塩を含有する医薬品にも関する。一実施態様において、高増殖性疾患又は障害は、癌である。
従って本発明は、特に、少なくとも１種の本発明の化合物及び／又は１種のその薬学的に許容される塩を含有する医薬品に関し、ここで癌は、急性及び慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、副腎皮質癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、子宮頸部の過形成、絨毛癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、本態性血小板増加症、泌尿生殖器癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、ホジキン病、カポジ肉腫、肺癌、リンパ腫、悪性類癌腫、悪性高カルシウム血症、悪性メラノーマ、悪性膵インスリノーマ、甲状腺髄様癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄性及びリンパ球性白血病、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、真性赤血球増加症、原発性脳腫瘍、原発性マクログロブリン血症、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される。本発明の一実施態様において、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、乳癌、食道癌、胃部癌、結腸直腸癌、膠芽細胞腫、膵臓癌、骨肉腫、メラノーマ及び腎臓癌から選択される。この実施態様の一つの態様において、癌は、頭頸部癌である。この実施態様の別の態様において、癌は、肺癌である。この実施態様の一つの態様において、肺癌は、非小細胞肺癌である。この実施態様の別の態様において、肺癌は、小細胞肺癌である。この実施態様の別の態様において、癌は、結腸直腸癌である。この実施態様の更なる態様において、癌は、食道癌である。この実施態様の別の態様において、癌は、胃部癌である。
本発明は更に、高増殖性及び感染性の疾患及び障害からなる群から選択される生理学的及び／又は病態生理学的状態の治療において使用するための、少なくとも１種の本発明の化合物及び／又は１種のその薬学的に許容される塩を含有する医薬品に関し、ここで高増殖性疾患又は障害は、加齢黄斑変性症、クローン病、肝硬変、慢性炎症－関連障害、増殖性糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、肉芽腫症、臓器又は組織の移植に関連した免疫細胞過増殖、並びに炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、レチナール低酸素症に続発する血管過増殖及び血管炎からなる群から選択される。
先に明らかにされた医薬品は、前記生理学的及び／又は病態生理学的状態の治療のための医薬品の調製のための本発明の化合物の対応する使用を含むことが意図される。
先に明らかにされた医薬品は、少なくとも1種の本発明の化合物が、そのような治療を必要とする患者へ投与される、前記生理学的及び／又は病態生理学的状態の治療のための対応する方法を含むことが、追加的に意図される。
本発明の化合物は、好ましくは、実施例において説明されたような、酵素アッセイ及び動物実験において容易に明らかにされ得る有利な生物活性を示す。そのような酵素－ベースのアッセイにおいて、本発明の化合物は、好ましくは、阻害作用を示しかつこれを引き起こし、これは通常好適な範囲の、好ましくはマイクロモル範囲の及びより好ましくはナノモル範囲の、ＩＣ５０値により文書化される。
本発明の化合物は、ヒト又は動物へ、特にサル、イヌ、ネコ、ラット又はマウスなどの哺乳動物へ投与されることができ、且つヒト又は動物の体の治療的処置において及び前述の疾患の駆除において使用することができる。これらは更に、診断薬として又は試薬として使用することができる。
更に本発明の化合物は、ＳＨＰ２の単離及び活性又は発現の研究に使用することができる。加えて、これらは、混乱されたＳＨＰ２活性と結びつけられる疾患の診断方法における使用に特に適している。従って本発明は更に、ＳＨＰ２の単離及び活性もしくは発現の研究のため、又はＳＨＰ２の結合剤及び阻害薬としての本発明の化合物の使用に関する。
診断目的に関して、本発明の化合物は、例えば、放射性標識され得る。放射性標識の例は、３Ｈ、１４Ｃ、２３１Ｉ及び１２５Ｉである。好ましい標識法は、ヨードゲン法である(Frakerら、1978)。加えて、本発明の化合物は、酵素、発蛍光団及び発色団により標識され得る。酵素の例は、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ及びグルコースオキシダーゼであり、発蛍光団の例は、フルオレセインであり、発色団の例は、ルミノールであり、並びに例えば蛍光呈色のための、自動検出システムは、例えばＵＳ４，１２５，８２８及びＵＳ４，２０７，５５４に説明されている。
従って本発明は、更に、少なくとも１種の式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬調製品に関する。特に、本発明はまた、更なる賦形剤及び／又はアジュバントを含む、医薬調製品、並びに同じく少なくとも１種の更なる医薬活性化合物を含む医薬調製品に関する。
特に本発明はまた、式Ｉの化合物及び／又は１種のその薬学的に許容される塩が、固体、液体又は半液体の賦形剤又はアジュバント及び任意に１又は複数の追加の治療薬と一緒に好適な剤形とされることを特徴とする、医薬調製品の調製プロセスにも関する。
本発明の医薬調製品は、ヒト又は獣医学の医療における医薬品として使用することができる。患者又は宿主は、任意の哺乳動物種、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラット及びハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、畜牛、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、実験研究の関心対象であり、ここでこれらは、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する。
好適な担体物質は、腸内（例えば経口）、非経口又は局所性投与に適しており、且つ新規化合物と反応しない有機又は無機の物質であり、例えば、水、植物油（ひまわり油又はタラ肝油）、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖又はデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン又はワセリンである。当業者は、自身の専門知識により、どのアジュバントが所望の医薬品の製剤に適しているかを熟知している。例えば、水、生理食塩水、又は例えば、エタノール、プロパノールもしくはグリセロールなどのアルコール、グルコースもしくはマンニトール溶液などの糖溶液の溶媒、又は該溶媒の混合物、ゲル形成剤、打錠補助剤及び他の活性成分担体に加え、例えば、滑沢剤、安定化剤及び／又は湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩類、抗酸化剤、分散剤、消泡剤、緩衝物質、香味剤及び／又は芳香剤もしくは香味矯正剤、保存剤、可溶化剤又は色素を使用することも可能である。望ましいならば、本発明の調製品又は医薬品は、１又は複数の更なる活性化合物、例えば１又は複数のビタミンを含んでよい。
望ましい場合は、本発明の調製品又は医薬品は、1又は複数の更なる活性化合物及び／又は1又は複数の作用増強剤(アジュバント)を含んでよい。
用語「医薬製剤」及び「医薬調製品」は、本発明の目的に関して同義語として使用される。
本明細書において使用される「薬学的に許容される」は、医薬品、沈殿試薬、賦形剤、アジュバント、安定化剤、溶媒、並びに例えば、悪心、眩暈、消化不良などの、望ましくない生理的副作用を伴うことなく、哺乳動物への、それから得られた医薬調製品の投与を促進する他の物質に関する。
非経口的投与のための医薬調製品について、等張性、体水分正常及び忍容性、並びに製剤（低毒性）の、利用されるアジュバントの及び一次包装の、安全性の必要性が存在する。驚くべきことに、本発明の化合物は、好ましくは、直接使用が可能であるという利点を有し、従って、更に例えば高濃度の有機溶媒などの毒性学的に許容できない物質又は他の毒性学的に許容できないアジュバントの除去のための精製工程は、医薬製剤における本発明の化合物の使用前には不要である。
本発明は特に好ましくはまた、沈殿した非結晶性、沈殿した結晶性又は溶解もしくは懸濁された形状で、少なくとも1種の本発明の化合物、並びに任意に賦形剤及び／又はアジュバント及び／又は更に医薬活性化合物を含有する、医薬調製品にも関する。
本発明の化合物は好ましいことに、本発明の化合物の不都合で望ましくない凝集が起こることなく、高度に濃縮された製剤の調製が可能である。従って、高活性－成分含量を有するそのまま使用される溶液は、水性溶媒により又は水性媒体中で、本発明の化合物により調製することができる。
本化合物並びに／又はそれらの生理的に許容し得る塩及び溶媒和物もまた、凍結乾燥され、且つ得られた凍結乾燥物は、例えば注射用調製品の調製に使用される。
本発明の医薬調製品はまた、複数の本発明の化合物の混合物を含んでもよい。
本発明の調製品は、生理的に忍容性が良く、容易に調製され、正確に分配することができ、且つ好ましくは、貯蔵及び輸送並びに複数回の凍結解凍プロセスを通じて、アッセイ、分解産物及び凝集物に関して安定している。これらは、好ましくは、冷蔵庫温度（２～８℃）及び室温（２３～２７℃）及び相対大気湿度（Ｒ．Ｈ．）６０％において、少なくとも３ヶ月から２年間の期間にわたり、安定した様式で貯蔵され得る。
例えば、本発明の化合物は、乾燥することにより、安定した様式で、貯蔵され得、並びに必要ならば、溶解もしくは懸濁によりそのまま使用可能な医薬調製品に変換され得る。可能な乾燥方法は、例えば、窒素-ガス乾燥、真空炉乾燥、凍結乾燥、有機溶媒による洗浄とその後の風乾、液体床乾燥、流動床乾燥、噴霧乾燥、ローラー乾燥、層乾燥、室温での風乾及び更なる方法であるが、これらの例に限定されない。
用語「有効量」は、組織、体系、動物又はヒトにおいて、例えば研究者又は医師により求められるか又は望まれる、生物学的又は医学的反応を引き起こす、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の量を意味する。
加えて用語「治療的有効量」は、この量を受け取らない対応する対象と比べ、以下の帰結を有する量を意味する：１又は複数の症状の改善、疾患、症候群、病態、愁訴、障害の回復もしくは排除、又は副作用の予防。「治療的有効量」は、また、疾患、愁訴又は障害の進行の軽減も包含する。癌治療の文脈において、「治療的有効量」は、対象の腫瘍組織量を減少し、疾患の進行を遅延し（「無増悪生存期間」）、対象の余命を延長し（全生存期間の改善）、原発性腫瘍の他の組織への転移を緩徐化もしくは防止し、及び／又は治療を受ける対象の生活の質を改善することに繋がり得る。用語「治療的有効量」はまた、正常な生理機能の増進に関して有効である量も包含している。
本発明の一実施態様は、使用する単位当たり用量０．１～５００ｍｇ、特に１～３００ｍｇの調製品に関する、本発明の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩からなる調製品又は医薬品の使用である。この一日量は、好ましくは体重の０．００１～２５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１～１００ｍｇ／ｋｇである。この調製品は、１日当たり１又は複数回、例えば、１日当たり２、３又は４回投与されることができる。しかし、患者に関する個別の投与量は、例えば、使用される特定の化合物の有効性により、年齢、体重、全身の健康状態、性別、栄養により、投与の時刻及び方法により、排泄率により、他の医薬品との組合せにより、並びに特定の疾患の重症度及び持続期間によりなど、数多くの個別の要因によって左右される。
生物における医薬活性化合物の取込みの測定は、その生物学的利用能である。医薬活性化合物が、注射用溶液の形状で静脈内へと生物へ送達される場合、その絶対生物学的利用能、すなわち、変更されない形状で全身の血液、すなわち主要循環に到達する医薬品の割合は、１００％である。治療的活性化合物の経口投与の場合、この活性化合物は一般に、製剤において固形物の形状であり、従って、侵入障壁、例えば胃腸管、口腔粘膜、鼻粘膜、もしくは皮膚、特に角質層を超えることができるように、又は体により吸収され得るために、最初に溶解されなければならない。薬物動態、すなわち生物学的利用能に関するデータは、J. Shafferら、J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318の方法同様に得ることができる。
更に、この種の医薬品は、製剤技術分野において一般に公知であるプロセスの一つにより調製することができる。
医薬品は、いずれか望ましい好適な経路、例えば、経口（口腔内又は舌下を含む）、経直腸、経肺、経鼻、局所的（口腔内、舌下又は経皮を含む）、経膣、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、及び特に動脈内を含む）による経路を介した投与に適合させることができる。この種の医薬品は、例えば、活性化合物を賦形剤（複数可）又はアジュバント（複数可）と組合せることにより、製剤技術分野において公知の全てのプロセスにより、調製することができる。
腸内投与（経口又は経直腸）に適しているのは、特に錠剤、糖衣錠、カプセル剤、シロップ、ジュース、ドロップ又は坐剤であり、並びに局所的使用に適しているのは、軟膏、クリーム、泥膏、ローション、ゲル剤、スプレー、泡剤、エアゾール、液剤（例えば、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、１，２－プロパンジオール又はそれらの別のものとの及び／もしくは水との混合物中の溶液）又は散剤である。同じく局所的使用に特に適しているのは、リポソーム調製品である。
特に先に言及した構成要素に加え、本発明の医薬品はまた、医薬製剤の特定の種類に関して当該技術分野において一般的な他の物質を含んでよいことは言うまでもない。
本発明はまた、
ａ）有効量の式Ｉの化合物、並びに／又は全ての比のそれらの混合物を含む、それらの生理的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及びアトロプ異性体、並びに
ｂ）有効量の更なる医薬活性化合物：の個別のパックからなる、セット（キット）にも関する。
このセットは、ボックス又はカートン、個別のボトル、バッグ又はアンプルなどの、好適な容器を含む。このセットは、例えば、溶解又は凍結乾燥された形の、有効量の式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容される塩、並びに有効量の１又は複数の追加の治療薬を、各々含む、個別のアンプルを含む。
更に本発明の医薬品は、特定の公知の療法において相加的もしくは相乗的効果を提供するために、使用することができ、及び／又は特定の現存する療法の有効性を回復するために使用することができる。
本発明の化合物に加え、本発明の医薬調製品はまた、１又は複数の追加の治療薬、例えば癌の治療において使用するための他の抗－腫瘍医薬品も含んでよい。言及された他の疾患の治療に関して、本発明の医薬調製品はまた、本発明の化合物に加え、その治療において当業者に公知である、更なる医薬活性化合物も含む。
一実施態様において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１又は複数の追加の治療薬と組合せて投与される。本発明の一態様において、１又は複数の追加の治療薬は、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＭＥＫ１／２阻害剤、ＴＧＦ－βＲ経路阻害剤、又はそれらの組合せである。この実施態様の別の態様において、１又は複数の追加の治療薬は、エルビタックス、テポチニブ、アベルマブ、Ｍｕｃ１－ＴＧＦβＲ２Ｎｂ、ＥＧＦＲ－Ｍｕｃ１－ＡＤＣ、ピマセルチブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、又はそれらの組合せである。この実施態様の一態様において、１又は複数の追加の治療薬は、エルビタックス、テポチニブ、アベルマブ、ピマセルチブ又はそれらの組合せである。
一つの主要な実施態様において、それを必要とする宿主において免疫応答を増強する方法が、提供される。この免疫応答は、ＩＦＮ－γ放出の増加による、制御性Ｔ細胞の生成もしくは活性化の減少による、又は宿主における抗原－特異的メモリーＴ細胞生成の増加によるものを含む、Ｔ細胞忍容性の低下により増強され得る。一実施態様において、この方法は、本発明の化合物を、抗体と一緒に又は交互に、宿主へ投与することを含む。この実施態様の一態様において、抗体は、治療的抗体である。一つの特定の実施態様において、本発明の化合物を、１又は複数の受動抗体と一緒に又は交互に投与することを含む、受動抗体療法の有効性を増強する方法が、提供される。この方法は、癌などの異常な細胞増殖性障害の治療のための、抗体療法の有効性を増強することができるか、又は感染症の治療もしくは予防における療法の有効性を増強することができる。本発明の化合物は、例えば、リツキシマブ、ハーセプチン又はエルビタックスなどの抗体と一緒に又は交互に投与することができる。
別の主要な実施態様において、別の抗癌剤の実質的に非存在下で、本発明の化合物をそれを必要とする宿主へ投与することを含む、異常な細胞増殖を治療又は予防する方法が、提供される。
別の主要な実施態様において、第一の本発明の化合物を、実質的に第一の抗癌剤と組合せて宿主へ投与し、引き続き第二のＳＨＰ２アンタゴニストを投与することを含む、それを必要とする宿主において異常な細胞増殖を治療又は予防する方法が、提供される。この実施態様の一態様において、第二のアンタゴニストは、別の抗癌剤の実質的に非存在下で投与される。別の主要な実施態様において、本発明の化合物を、実質的に第一の抗癌剤と組合せて宿主へ投与し、引き続きこのアンタゴニストの非存在下で、第二の抗癌剤を投与することを含む、それを必要とする宿主において異常な細胞増殖を治療又は予防する方法が、提供される。
従って、ここで明らかにされた癌治療は、本発明の化合物による療法として、又は手術、放射線照射もしくは化学療法と組み合わせて、実行することができる。この種の化学療法は、以下からなる群から選択される１又は複数の追加の治療薬の使用を含むことができる：
（ｉ）内科的腫瘍学において使用されるような、抗増殖性／抗新生物形成性／ＤＮＡ－損傷性の活性化合物及びその組合せ、例としてアルキル化剤（例えば、シスプラチン、パルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、抗葉酸エステル、例として、５－フルオロウラシル及びテガファーなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素及びゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例としてアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンカ・アルカロイド、例として、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン、並びにタキソイド、例としてタキソール及びタキソテレ）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例としてエトポシド及びテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン及びカンプトテシン）、並びに細胞分化誘導剤（例えば、全－ｔｒａｎｓ－レチノイン酸、１３－ｃｉｓ－レチノイン酸及びフェンレチニド）など；
（ｉｉ）細胞分裂阻害性剤、例えば抗－オエストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、オエストロゲン受容体調節因子（例えば、フルベストラント）、抗－アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン及びブセレリン）、プロゲステロン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストラゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエクセメスタン）並びに５α－レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリドなど；
（ｉｉｉ）癌侵襲を阻害する活性化合物、例えば、マリマスタットのような、メタロプロテイナーゼ阻害剤、並びにウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤；
（ｉｖ）例えば、成長因子抗体、成長因子受容体抗体などの、成長因子機能の阻害剤、例えば抗－ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（商標）］及び抗－ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシル転移酵素阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例として、上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例として、Ｎ（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７ビス（２－メトキシエトキシ）－キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ－７７４）及び６アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ＣＩ １０３３）、例えば、血小板－由来成長因子ファミリーの阻害薬、例えば、肝細胞成長因子ファミリーの阻害薬；
（ｖ）抗血管新生薬、例えばベバシズマブ、アンギオスタチン、エンドスタチン、リノミド、バチマスタット、カプトプリル、軟骨由来の阻害薬、ゲニステイン、インターロイキン１２、ラベンダスチン、メロドキシプロゲステロン酢酸エステル、組換えヒト血小板第４因子、テコガラン、トロンボスポンジン、ＴＮＰ－４７０、抗－ＶＥＧＦモノクローナル抗体、可溶性ＶＥＧＦ－受容体キメラタンパク質、抗－ＶＥＧＦ受容体抗体、抗－ＰＤＧＦ受容体、インテグリンの阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、抗－ＶＥＧＦアプタマー、色素上皮由来因子、並びに国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４に公開された化合物）；
（ｖｉ）血管破壊薬、例としてコンブレタスタチンＡ４、並びに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３に公開された化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、前述の標的に指向性のあるもの、例としてＩＳＩＳ ２５０３、抗－Ｒａｓアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常なｐ５３又は異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの、異常な修飾された遺伝子の置き換えのためのアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ、ＧＤＥＰＴアプローチ（遺伝子－指向性酵素プロドラッグ療法）、例として、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの、並びに化学療法又は放射線治療に対する、患者の忍容性を増大するアプローチ、例えば多剤抵抗性療法；並びに
（ｉｘ）例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大するためのエクスビボ及びインビボのアプローチ、例としてインターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカイン－トランスフェクションされた樹状細胞などの、トランスフェクションされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン－トランスフェクションされた腫瘍細胞を使用するアプローチ、並びに抗－イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法的アプローチ；
（ｘ）例えばアバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストラゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダウノルビシン、デニロイキンディフチトクス、デキスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンα、エストラムスチン、エトポシド、エクセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント及びゲムシタビン含む、化学療法薬。
表１の追加の治療薬は、好ましくは式Ｉの化合物と組合せることができるが、これは他を排するものではない。
Figure 2022524759000045
Figure 2022524759000046
Figure 2022524759000047
Figure 2022524759000048
Figure 2022524759000049
Figure 2022524759000050
Figure 2022524759000051
例え更なる実施態様を伴わなくとも、当業者は、最も広範な範囲で先の説明を使用することができることが想定される。従って好ましい実施態様は単に、決定的であるがいかなる意味においても限定するものではない記述的な開示とみなされる。
従って以下の実施例は、本発明を限定することなくこれを説明することを意図している。別に指摘しない限りは、百分率データは、重量百分率を意味する。全ての温度は、摂氏度で示されている。「通常の後処理」：必要に応じ水を添加し、必要に応じｐＨを２～１０の値に調節し、最終生成物の構成に応じ、この混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンにより抽出し、これらの相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び蒸発させ、生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー及び／又は結晶化により精製する。
略号のリスト
ＡＵＣ 血漿中薬物濃度－時間曲線下面積
Ｃｍａｘ 最大血漿中濃度
ＣＬ クリアランス
ＣＶ 変動係数
ＣＹＰ シトクロムＰ４５０
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
％Ｆ 生物学的利用能
ｆａ 吸収率
ｉｖ 静脈内
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ 液体クロマトグラフィータンデム質量分析
ＬＬＯＱ 定量下限
ＮＣ 計算せず
ＮＴ 試験せず
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
Ｐｇｐ 透過性糖タンパク質
ＰＫ 薬物動態（複数可）
ｐｏ 口から（経口）
ｔ１／２ 半減期
ｔｍａｘ 薬物の最大血漿濃度に到達する時間
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
Ｖｓｓ 分布容積（定常状態で）
ｖ／ｖ 容積対容積
実施例１：発明の化合物の実施例
本発明は、表２の化合物及びそれらの生理的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及びアトロプ異性体であって、全ての比率のこれらの混合物を含むものに関する。
Figure 2022524759000052
Figure 2022524759000053
Figure 2022524759000054
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Figure 2022524759000082
Figure 2022524759000083
Figure 2022524759000084
実施例２：発明の化合物の調製及び分析方法
下記の略語は、以下の意味を有する：
Ｂｏｃ ｔｅｒ－ブトキシカルボニル
ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル
ＤＮＰ ２，４－ジニトロフェニル
ＦＭＯＣ ９－フルオレニルメトキシカルボニル
ｉｍｉ－ＤＮＰ イミダゾール環の１位の２，４－ジニトロフェニル
ＯＭｅ メチルエステル
ＰＯＡ フェノキシアセチル
ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
概して、本発明の式（Ｉ）及び関連する式の化合物は、容易に利用可能な出発材料から調製することができる。そのような出発材料が市販されていない場合は、これらは標準合成技術により調製されてよい。概して、式（Ｉ）及び関連する式の個別の化合物に関する合成経路は、各分子の具体的置換基により左右され、そのような要因は当業者により理解されるであろう。実施例において以下に説明される下記の一般的方法及び手順は、式（Ｉ）及び関連する式の化合物を調製するために利用されてよい。これらの方法は、例証であり、且つ当業者が本明細書で明らかにされた化合物を調製するために使用し得る可能な方法を限定することを意味しない。以下のスキームにおいて描かれた反応条件、例えば温度、溶媒又は共試薬などは、例としてのみ与えられ、限定的ではない。代表的又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬モル数、溶媒など）が与えられる場合、特に言及しない限りは、他の実験条件も使用することができることは理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒により変動し得るが、そのような条件は、経路の最適化手順を使用し、当業者により決定することができる。全ての保護及び脱保護の方法については、Philip J. Kocienskiの「Protection Gropups」、Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994、並びにTheodora W. Greene及びPeter G. M. Wutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley Interscience, 第3版、1999を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物の合成に関して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＹの性質に応じて、異なる合成戦略が、選択されてよい。以下のスキームに例示されたプロセスにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＹは、別に言及しない限りは、先に説明において規定したものである。
一つのプロセスに従い、一般式４のピリミジン誘導体（式中、Ｒ２及びＲ３は、先に記載されており、Ｒ２０及びＲ２１はＨ、置換されたアルキル、ヘテロアルキルであるか、又は一緒に、置換されてもされなくてもよい単環式もしくは多環式のアルキルもしくはヘテロアルキルを形成することができ、並びにＲ８は、ＣＯＹＲ４Ｒ５であり、ここでＹ、Ｒ４及びＲ５は、先に記載されているか又はＣＮである）は、スキーム１に記載した反応スキームに従い調製することができる。
Figure 2022524759000085
スキーム１
ピリミジン１（式中、Ｒ３及びＲ８は、先に記載されており、並びにＬＧ１は、ハロゲン又はＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆなどの脱離基である）は、アミンＮＨＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０及びＲ２１は、先に記載されている）により、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３などの塩基の存在又は非存在下で、非限定的にＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの溶媒中で加熱することにより、置換反応を受け、一般式２のピリミジン（式中、Ｒ３、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ８は、先に規定されている）を生じる。次にピリジン２は、例えば、ＮＢＳ、ＮＣＳ又はＮＩＳを使用するハロゲン化条件に供され、一般式３の中間体（式中、Ｒ３、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ８は、先に説明されており、並びにＨａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲン原子である）を生じる。最後に、ピリミジン３は、当業者に周知の標準条件を使用し、クロスカップリング反応を受け、ピリミジン４を生じる。一部の実施態様において、クロスカップリング反応は、鈴木反応であるが、他のクロスカップリング反応を利用してもよい。
或いは、一般式４のピリミジン誘導体（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ８は、先に規定されている）は、スキーム２に記載された反応スキームに従い調製することができる。
Figure 2022524759000086
スキーム２
この反応の配列において、チオメチル化合物５（式中、Ｒ３及びＲ８は、先に規定されている）は、最初にハロゲン化条件に、次にクロスカップリング条件に供され、中間体化合物７（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８は、先に規定されている）を生じる。その後チオメチル基は、例えばｍＣＰＢＡ又はＨ２Ｏ２のような、当業者に周知の標準条件を使用し、ＳＯ２Ｍｅへ酸化され、中間体８（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８は、先に規定されている）を生じる。最後に、中間体８は、ＮＨＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０及びＲ２１は、先に規定されている）による置換反応を受ける。
一般式Ｉａの最終化合物を得るためには、Ｒ８の最後の変換が必要である。
Ｒ８が、ＣＯＯＲ１９（式中、Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルである）である場合、一般式Ｉの最終化合物は、標準のカップリング剤、例えばＤＩＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＤＥＣＰなど、又はスキーム３に描かれた他のものにより、アミン及びカルボン酸もしくはカルボン酸誘導体からアミドを調製するための、当業者に周知の条件を使用し、ＣＯＯＲ１９がアミンＨＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、先に記載されている）と反応される場合に、生成される。
Figure 2022524759000087
スキーム３
Ｒ８がＣＮである場合、一般式Ｉの最終化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２０及びＲ２１は、先に規定されている）は、一般式４ｂの化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ７は、先に規定されている）の加水分解により、一般式９の酸（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ７は、次にスキーム４に描かれたような．アミドカップリング反応を受ける）を得ることができる。或いは、一般式Ｉｂの化合物は、一般式４ｂの化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ７）の、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ中のＮａＯＨ及びＨ２Ｏ２の存在下での加熱など、当業者に周知の条件を使用する、直接加水分解により得ることができる。
Figure 2022524759000088
スキーム４
他の一般式Ｉの化合物の合成のために、類似の合成スキームには、各分子の具体的置換基に適合された適切な修飾を適用されるべきであり、そのような要因は、当業者に理解される。
更なる一般的プロセスに従い、式Ｉの化合物は、以下に実施例において説明するような、好適な相互変換技術を利用し、式Ｉの代替化合物へ変換することができる。
全てのＮＭＲ実験は、プロトンＮＭＲに関しては４００ＭＨｚでBruker PABBO BB-1H/D Z GRDプローブを装備した、Bruker Avance III 400 NMR Spectrometer、又はBruker DPX-300MHzにおいて記録した。ほとんどの重水素化溶媒は、典型的には０．０３％～０．０５％ｖ／ｖのテトラメチルシランを含有し、これは、参照シグナル（１Ｈ及び１３Ｃの両方について０．００と設定）として使用した。重水素化溶媒がテトラメチルシランを含まなかった場合、残余の非重水素化溶媒のピークを、公開された指針(J. Org. Chem., Vol. 62, No. 21, 1997)に従い、参照シグナルとして使用した。化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ、δ単位）で表した。カップリング定数は、ヘルツ単位（Ｈｚ）である。分裂パターンは、見た目の多重度を表し、これらはｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｑｔ（五重線）又はｂｒｓ（幅広一重線）と称した。
以下の略語は、下部において使用した略語を指す：
Ａｃ（アセチル）；ＡＣＮ（アセトニトリル）；ａｔｍ（大気圧）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；℃（摂氏度）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｄｐｐｆ（１，１’－ビス－ジフェニルホスフィンフェロセン）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ｇ（グラム）；ｈ（時）；ＨＡＴＵ（Ｎ－［（ジメチルアミノ）（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチレン］－Ｎ－メチルメタナミニウムヘキサフルオロリン酸）；ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ｈ（時間）；ＬＣ（液体クロマトグラフィー）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｉｎ（分）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ＭＳ（質量分析）；ＮＢＳ（Ｎ－ブロモスクシンイミド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；Ｏ／Ｎ（一晩）；ＰＥ（石油エーテル）；ＲＴ（室温）；ＴＢＤＭＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）。
ＵＰＬＣ／ＭＳ分析は、ＳＱ検出器（ＥＳＩ）を備えるWaters AquityH上で、及びＬＣ／ＭＳは、四重極検出器を備えるAgilent 1200 Series、又はUFLC 20-ADシステム及びLCMS 2020 MS検出器からなるSHIMADZU LC-MS装置上で行った。
マイクロウェーブ反応は、当該技術分野において公知である標準プロトコールを使用し、Biotage Initiator Microwave Synthesizerを用いて実行した。
本発明の化合物は、いくつかの合成アプローチにより容易に入手可能な出発材料から調製した。合成経路の例は、実施例において以下に記載している。特に指定しない限りは、ラセミ混合物として得られた本発明の化合物を分離し、鏡像異性的にエンリッチされた混合物又は純粋なエナンチオマーを提供することができる。
以下の実験的説明において使用した商業的に入手可能な出発材料は、別に記載しない限りは、Sigma-Aldrich又はFisherから購入した。
中間体１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ブロモ－４－シアノピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－シアノピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
Figure 2022524759000089
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１．６２ｇ、３５．７ｍｏｌ）及び（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。このパッドを、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を、ブラインで洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１００：０－５０：５０の勾配）は、表題化合物を白色固形物（２ｇ、６６％）として供した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.61 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.60 (brs, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.25 (s, 3H)。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ブロモ－４－シアノピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
Figure 2022524759000090
無水アセトニトリル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル （１－（４－シアノピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ－ブロモ－スクシンイミド（１．２ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を、０℃で少量づつ添加した。この反応混合物を、室温で１ｈ撹拌し、次に氷によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１００：０－８５：１５の勾配）は、表題化合物を白色固形物（２ｇ、８０％）として供した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.75 (s, 1H), 6.66 (brs, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.22 (s, 3H)。
中間体２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－カルバモイルピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（４－アミノ－６－カルバモイルピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート
Figure 2022524759000091
アセトニトリル（１１ｍＬ）中の６－アミノ－２－クロロピリミジン－４－カルボキサミド（７００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８２２ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、密封したチューブ内で８０℃で１８ｈ加熱した。その後溶媒を、減圧下で除去し、この粗物質を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９０：１０）により直接精製し、表題化合物を黄色固形物（１．２ｇ、１００％）として生じた。LC/MS (M+1): 351.2。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－カルバモイルピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート
Figure 2022524759000092
ＮＢＳ（２４３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、０℃で維持したＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（４－アミノ－６－カルバモイルピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、少量づつ添加した。この反応混合物を、室温で１ｈ撹拌し、次に氷によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮し、表題化合物を黄色固形物（４２０ｍｇ、８０％）として生じた。LC/MS (M+1): 429.2。
中間体３：メチル ５－ブロモ－２－（４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキシラート
Figure 2022524759000093
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２ｍＬ）の混合物を、密封したチューブ内で８０℃で２ｈ撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、この粗物質を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、７３：２７）により精製し、表題化合物を黄色固形物（４９５ｍｇ、９６％）として生じた。LC/MS (M+1): 429.2。
中間体４：６－アミノ－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－２－メタンスルホニル－ピリミジン－４－カルボニトリル
工程１：６－アミノ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2022524759000094
ＡＣＮ（５００ｍＬ）中の６－クロロ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－アミン（５０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（３７．１ｇ、５６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１２．６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及びトリブチル（クロロ）スタンナン（５．５６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で３０分間撹拌し、その後８０℃で１６ｈ加熱した。この混合物を室温に冷却し、水（２．０Ｌ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）により抽出した。有機層を、水（１．５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、８／１／０－４／１／１の勾配、０．１％ＮＨ４ＯＨ含有）は、表題化合物を帯黄白色固形物（２８．６ｇ、５３％）として供した。1H NMR (400MHz DMSO-d6): 7.62 (brs, 2H), 6.63 (s, 1H), 2.40 (s, 3H)。
工程２：６－アミノ－５－ブロモ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2022524759000095
ＮＢＳ（１１．２ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）を、５℃で維持したＤＭＦ（９０ｍＬ）中の６－アミノ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－カルボニトリル（１０．０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、少量づつ添加した。次に反応混合物を、同じ温度で１ｈ撹拌した。これを、水（３００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）により抽出した。有機層を、０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮し、表題化合物を黄色固形物（７．７８ｇ、５２．７％）として生じた。
工程３：６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2022524759000096
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の６－アミノ－５－ブロモ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－カルボニトリル（１．５５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（３．０２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、XPhos Palladacycle Gen 3（２６７ｍｇ、３１６ｕｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４．０３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下９５℃で１６ｈ撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ＲＰ－ＭＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製し、表題化合物を黄色固形物（１．０１ｇ、４８％）として生じた。1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.65 (dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.29 (dd, J=7.6, 8.0Hz, 1H), 5.04 (br, 2H), 2.57 (s, 3H)。LC/MS (M+1): 311.1。
工程４：６－アミノ－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－２－メタンスルホニル－ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2022524759000097
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（２．８３ｇ；１２．６５ｍｍｏｌ）、０℃で維持したＤＣＭ（４０ｍＬ）中の６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－カルボニトリル（１．９７ｇ；６．３２ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この反応混合物を、ＲＴで２ｈ撹拌し、次に０℃まで冷却し、その後別のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（１．４２ｇ；６．３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、完全な変換を得た。
反応混合物を、ＲＴで更に２ｈ撹拌した。これを次に濾過し、白色沈殿物を除去した。濾液を濃縮し、再度ＤＣＭ中に溶解し、濾液し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、６０：４０－８０：２０の勾配）は、表題化合物を白色固形物（１．５ｇ、６９％）として供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.73 (s, 1H), 7.85 (dd, J=6.1, 3.5Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 3.37 (s, 3H)。LC/MS (M+1): 342.9。
中間体５：｛１－［４－アミノ－６－シアノ－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－２－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－イル｝－カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2022524759000098
ＡＣＮ（０．５０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Synthonix；６２ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０１ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌し、その後６－アミノ－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－２－メタンスルホニル－ピリミジン－４－カルボニトリル（中間体４；５０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を、１００℃で６６ｈ加熱した。これを、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）により洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９５：５－４０：６０の勾配）は、表題化合物を白色泡状物として供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.72 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.7, 1.6Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.08-3.93 (m, 2H), 3.40-3.24 (m, 2H), 2.04 (d, J=13.5Hz, 2H), 1.46-1.32 (m, 11H), 1.26 (s, 3H)。
中間体６：６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2022524759000099
水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－［４－アミノ－６－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート（中間体５；３７０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１３２ｍｇ、３．１３９ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴中、１００℃で１６ｈ撹拌した。そのｐＨを、１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加により、４に調節し、この溶液を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｃ１８シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（（ＡＣＮ：水－０．５％ＨＣｌ）、１０分間で１０％－５０％の勾配）により精製し、表題化合物を黄色固形物（２５０ｍｇ、９４％）として供した。mp：179-181℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.18 (s, 3H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.27 (d, J=13.9Hz, 1H), 2.55 (s, 0H), 1.71 (s, 4H), 1.39 (s, 3H)。LC/MS (M+1): 396.1。
中間体７：６－アミノ－２－（４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2022524759000100
水性ＮａＯＨ（１Ｎ溶液、４ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－［４－アミノ－６－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート（中間体５、２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６ｈ加熱した。次にこれを、水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。その後一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、７０：３０）は、表題化合物を白色固形物（１４０ｍｇ、６９％）として供した。LC/MS (M+1): 496.1。
中間体８：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（５－ブロモ－４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート
Figure 2022524759000101
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボニトリル（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１ｍＬ）の溶液を、８０℃で２ｈ加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１００：０－５０：５０の勾配）、表題化合物を黄色固形物（１．９ｇ、９２％）として供した。LC/MS (M+1): 332.2。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（５－ブロモ－４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート
Figure 2022524759000102
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート（１．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１ｈ撹拌した。次に反応混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮し、表題化合物を黄色固形物（２．３ｇ、９６％）として生じた。LC/MS (M+1): 410.2。
中間体９：７－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
Figure 2022524759000103
ジオキサン（５ｍＬ）中の６－ブロモ－７－クロロ－１Ｈ－インダゾール（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＢＰＤ（４９７ｍｇ、１．８５９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３８１ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素をフラッシュし、密封したチューブ内で１２０℃で２ｈ加熱した。次に溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）、表題化合物を黄色油状物（３００ｍｇ、４４％）として供した。LC/MS (M+1): 279.2。
中間体１０：６－アミノ－５－（７－クロロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－メタンスルホニル－ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2022524759000104
表題化合物は、中間体４について説明したものに類似した手順に従い、しかし７－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体９）から出発し、黄色油状物として得た。LC/MS (M+1): 349.0。
中間体１１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモ－４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート
Figure 2022524759000105
無水ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボニトリル（１０６ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（１２５ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．４ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２４ｈ撹拌した。この反応混合物を、水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９５：５－２０：８０の勾配）は、表題化合物を黄色泡状物（１７５ｍｇ、９８％）として供した。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6): 7.03 (s, 1H), 6.98 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.88 (dd, J=10.5, 5.1Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.78-3.63 (m, 3H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.69-1.51 (m, 3H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.02 (d, J=6.3Hz, 3H); LC/MS (M+1): 388.2。
工程２；ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモ－４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート
Figure 2022524759000106
ＤＭＦ（１．７５ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（１２１ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に維持されたＤＭＦ（１．７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（１７５ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ゆっくり添加した。この反応混合物を、ＲＴで２ｈ撹拌した。次にこれを、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；９５：５－５０：５０の勾配）は、表題化合物を白色泡状物（１５８ｍｇ、７５％）として供した。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6): 6.99 (d, J=10.5Hz, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.88 (dd, J=10.5, 5.1Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.76-3.63 (m, 3H), 3.60-3.47 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.69-1.52 (m, 3H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.03 (d, J=6.3Hz, 3H); LC/MS (M+1): 466.1, 468.1。
中間体１２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－８－（４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバメート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－８－（４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバメート
Figure 2022524759000107
表題化合物は、中間体１２、工程１に説明した手順に従い、しかし２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボニトリル（９９ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバメート（１２５ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）から出発し、黄色泡状物（１７２ｍｇ、９８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.09-7.00 (m, 2H), 4.51-4.26 (m, 2H), 3.85 (q, J=9.3Hz, 1H), 3.18-2.94 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31-1.95 (m, 2H), 1.62-1.38 (m, 4H), 1.34 (s, 9H)。LC/MS (M+1): 408.1。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－８－（５－ブロモ－４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバメート
Figure 2022524759000108
表題化合物は、中間体１２、工程２に説明した手順に従い、しかしｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－８－（４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバメート（１７０．００ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）から出発して、黄色固形物（１５０ｍｇ、７４％）として得た。LC/MS (M+1): 486.1, 488.1。
中間体１３：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－８－（５－ブロモ－４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバメート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－８－（４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバメート
Figure 2022524759000109
表題化合物は、中間体１２、工程１に説明した手順に従い、しかし２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボニトリル（２５８ｍｇ；１．６８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバメート（２１４ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）から出発し、黄色泡状物（２９５ｍｇ、９４％）として得た。 1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6): 7.00 (s, 1H), 6.73 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.45-4.13 (m, 2H), 3.57 (q, J=8.3Hz, 1H), 3.24-3.06 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.78-1.58 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 4H), 1.41-1.20 (m, 12H)。LC/MS (M+1): 372.0。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－８－（５－ブロモ－４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバメート
Figure 2022524759000110
表題化合物は、中間体１２、工程２に説明した手順に従い、しかしｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－８－（４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバメート（２９５ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ）から出発し、黄色泡状物（２７０ｍｇ、７５％）として得た。LC/MS: 450.0, 452.0。
中間体１４：（３Ｒ）－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミン塩酸塩
工程１：２－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジチアン
Figure 2022524759000111
ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－フルオロ－ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）及び１，３－プロパンジチール（１７．４ｇ、１５３．１ｍｍｏｌ）の溶液へ２５℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で１６ｈ撹拌した。次にこれを、真空下で濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５：１）、表題化合物を帯黄白色固形物（１６．０ｇ、９５％）として供した。LC/MS (M+1): 215。
工程２：４－（２－フルオロベンゾイル）ピペリジン－４－オール
Figure 2022524759000112
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジチアン（１０．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素大気下、－７８℃で維持されたＴＨＦ中のＬＤＡの溶液（４１ｍＬ、２Ｍ）へ添加した。得られた混合物を、－２０℃で３０分間撹拌した。次にＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．８ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で滴加した。－７８℃で１ｈ撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：１）は、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジチアン－２－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラートを、帯黄白色固形物（１５．０ｇ、７８％）として供した。LC/MS (M+1): 314。
ＤＣＭ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジチアン－２－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（１５．０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（４．６３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、ピリジン臭化水素酸塩（１５．３ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（７．７ｍＬ、９５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１６ｈ撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１；１）、表題化合物を茶色油状物（１０．４ｇ、９７％）として供した。LC/MS (M+1): 224。
工程３：スピロ［１－ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－オン
Figure 2022524759000113
４－（２－フルオロベンゾイル）ピペリジン－４－オール（１０．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（９．５２ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１００ｍＬ）の溶液を、１２０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し真空下で濃縮した。残渣を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１：１）、表題化合物を茶色固形物（８．０ｇ、９６％）として供した。LC/MS (M1): 204。
工程４：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［１’－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］スピロ［１－ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－イリデン］プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2022524759000114
Ｔｉ（ＯＥｔ）４（５０ｍＬ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１８．０ｇ、１４０．７ｍｍｏｌ）及びスピロ［１－ベンゾフラン－２，４－ピペリジン］－３－オン（５．００ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６ｈ撹拌した。次にこれを、水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（１×１００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：１）は、表題化合物を黄色固形物（６．０ｇ、６０％）として供した。LC/MS (M+1): 411。
工程５：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－１’－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－イル］プロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2022524759000115
ＮａＢＨ４（１．８７ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を、－５０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［１－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］スピロ［１－ベンゾフラン－２，４－ピペリジン］－３－イリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（４．００ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。得られた混合物を、２５℃で２ｈ撹拌した。その後これを０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１；１）は、表題化合物を黄色固形物（２ｇ、５２％）として供した。LC/MS (M+1): 413。
工程６：（３Ｒ）－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミン塩酸塩
Figure 2022524759000116
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、６Ｍ）及び（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（３Ｓ）－１－［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４－ピペリジン］－３－イル］プロパン－２－スルフィンアミド（７００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２ｈ撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。固形物を、濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）により洗浄し、表題化合物を帯黄白色固形物（３００ｍｇ、８５％）として生じた。LC/MS (M+1): 205。
中間体１５：３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－３－アミン
工程１：３－（１，３－ジチアン－２－イル）－２－フルオロピリジン
Figure 2022524759000117
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の２－フルオロピリジン－３－カルバルデヒド（４６．０ｇ、３４９．３ｍｍｏｌ）及び１，３－プロパンジチオール（４３．８ｇ、３８４．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２９ｍＬ、１０７．６ｍｍｏｌ、０．３１当量、４７％）を室温で滴加した。得られた混合物を、室温で１６ｈ撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１０：１）は、表題化合物を白色固形物（５９ｇ、６３％）として供した。LC/MS (M+1): 216。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１，３－ジチアン－２－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート
Figure 2022524759000118
ＬＤＡの溶液（２４０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、－７８℃で維持されたＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３－（１，３－ジチアン－２－イル）－２－フルオロピリジン（５９．０ｇ、２２０．３ｍｍｏｌ）の溶液へ滴加した。次に得られた混合物を、－２０℃で６０分間撹拌し、その後ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２．４ｇ、４４０．６ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加した。得られた混合物を、－７８℃で更に１ｈ撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）により０℃でクエンチした。これを、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５：１）は、表題化合物を白色固形物（８０ｇ、８７％）として供した。LC/MS: 359 (M+H-56)。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－フルオロピリジン－３－カルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート
Figure 2022524759000119
ＤＣＭ（１Ｌ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１，３－ジチアン－２－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（９０．０ｇ、２１３．６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（２１．７ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）、2l^[2]-ピリジン三臭素酸塩（１４３．８ｇ、４２７．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（２７．２ｍＬ、３２０．４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を、室温で１０ｈ撹拌した。次に反応混合物を、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、２：１）は、表題化合物を黄色固形物（５０．０ｇ、７１％）として供した。LC/MS: 269 (M+H-56)。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル ３－オキソスピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－カルボキシラート
Figure 2022524759000120
ｔ－ＢｕＯＫ（６．５１ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－フルオロピリジン－３－カルボニル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（１７．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の溶液へ室温で添加した。２ｈ撹拌した後、得られた混合物を、水（２００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５：１）は、表題化合物を白色固形物（８．５ｇ、５３％）として供した。LC/MS: 249 (M+H-56)。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル ３－［［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシラート
Figure 2022524759000121
ｔｅｒｔ－ブチル ３－オキソスピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－カルボキシラート（８．５０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２０．５ｇ、１６０．７ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（６０ｍＬ）の混合物を、９０℃で２ｈ撹拌した。得られた混合物を、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）へ注いだ。これを濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５：１）は、表題化合物を黄色固形物（１１ｇ、９６％）として供した。LC/MS (M+1): 408.0。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル－３－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシラート
Figure 2022524759000122
水素化ホウ素ナトリウム（４．６６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を、－５０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ３－［［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ］スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－カルボキシラート（１０．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、一気に添加した。得られた混合物を、－５０℃で１ｈ撹拌し、水（１０ｍＬ）によりクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮し、表題化合物を黄色固形物（１０ｇ、６２％）として供した。LC/MS (M+1): 410.0。
工程７：３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－３－アミン
Figure 2022524759000123
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中のＨＣｌ（気体）の溶液を、０℃に維持されたＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル －３－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシラート（１０．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液へ滴加した。１ｈ室温で攪拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。得られたＨＣｌ塩を予めメタノールで湿らせた、SiliaBondプロピルスルホン酸（ＳＣＸ－２）樹脂上に装加し、ＨＣｌが検出されなくなるまで、メタノールで溶離した。その後遊離アミンを、メタノール中７Ｍ ＮＨ３により洗浄した。溶離液を、真空下で濃縮し、表題化合物をオレンジ色油状物（４．０ｇ、７７．７％）として生じた。LC/MS (M+1): 206。
中間体１６：（４Ｓ）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－４－アミン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （４Ｚ）－２－クロロ－４－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］イミノ｝－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシラート
Figure 2022524759000124
Ｔｉ（ＯＥｔ）４（３．３９ｇ、１４．１）中のｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－４－オキソ－６Ｈ－スピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール－５，４－ピペリジン］－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６４７ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素大気下で、９０℃で１９ｈ撹拌した。その後反応を、水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：０－１：１の勾配）は、表題化合物を黄色固形物（２８０ｍｇ、７４％）として供した。LC/MS (M+1): 446.1。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル （４Ｓ）－２－クロロ－４－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシラート
Figure 2022524759000125
水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、アルゴン大気下、－５０℃で維持されたＴＨＦ（４．４ｍＬ）及び水（１．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－（４Ｚ）－２－クロロ－４－［［（Ｒ）－２－エチルプロパン－２－スルフィニル(lfinyl)］イミノ］－６Ｈ－スピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール－５，４－ピペリジン］－１－カルボキシラート（４００ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、少量づつ添加した。得られた混合物を、アルゴン大気下－５０℃で２ｈ撹拌し、水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：０－０：１の勾配）は、表題化合物を黄色固形物（２００ｍｇ、５０％）として供した。LC/MS (M+1): 448.1。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル （４Ｓ）－４－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシラート
Figure 2022524759000126
Ｈ２大気下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル （４Ｓ）－２－クロロ－４－［［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール－５，４－ピペリジン］－１－カルボキシラート（０．２０ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１０％）の懸濁液を、１００℃で１２ｈ撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を黄色固形物（１３０ｍｇ、６６％）として生じた。LC/MS (M+1):414.2。
工程４：（４Ｓ）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－４－アミン
Figure 2022524759000127
ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、２０％）中のｔｅｒｔ－ブチル （４Ｓ）－４－［［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール－５，４－ピペリジン］－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、メタノールで予め湿らせた、SiliaBondプロピルスルホン酸（ＳＣＸ－２）樹脂に装加した。樹脂を、ＭｅＯＨにより溶離し、遊離アミンを、ＭｅＯＨ／ＮＨ３（７Ｍ）により放出させた。ＭｅＯＨを、減圧下で除去し、表題化合物を帯黄白色固形物（６５ｍｇ、８９％）として供した。LC/MS (M+1): 210.1。
化合物１：２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－ピリミジン－４－カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （１－（４－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2022524759000128
ジオキサン／水混合液（１５：５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル （１－（５－ブロモ－４－シアノピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（中間体１、２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、２，３－ジクロロフェニルボロン酸（０．９６７ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素により３分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、不活性大気下で、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（３０ｍＬ）及びブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ：ＡｃＯＥｔ、１００：０－８０：２０の勾配）は、表題化合物を白色固形物（１．６ｇ、７０％）として供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (s, 1H), 8.80 (dd, J=2.0, 7.6Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 6.69 (brs, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.48 (m. 2H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (s, 3H)。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛１－［４－カルバモイル－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバメート
Figure 2022524759000129
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル （１－（４－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（０．２ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、過酸化水素（０．４ｍＬ、水中３０％）及び炭酸カリウム（０．１１９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を、室温で１ｈ撹拌し、次に水によりクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮し、表題化合物（０．１８ｇ、８７％）を供した。LC/MS (M+1): 480.2。
工程３：２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2022524759000130
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ溶液の２ｍＬ）を、０℃に維持された無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛１－［４－カルバモイル－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバメート（１８０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応混合物を、室温で１ｈ撹拌した。次にこれを、減圧下で濃縮し、表題化合物を白色固形物（７５ｍｇ、５０％）として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.36 (s, 1H), 8.14 (m, 4H), 7.59 (m, 2H), 7.37 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.41 (s, 3H)。
化合物２：６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（３－クロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛１－［４－アミノ－６－カルバモイル－５－（３－クロロフェニル）ピリミジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバメート
Figure 2022524759000131
水（２ｍＬ）及びジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－カルバモイルピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート（中間体２、２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（３－クロロフェニル）ボロン酸（１３７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性大気下で、１３０℃で３０分間加熱した。その後溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）、表題化合物を黄色固形物（１１０ｍｇ、４７％）として生じた。LC/MS (M+1): 461.2。
工程２：６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（３－クロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド
Figure 2022524759000132
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－［４－アミノ－６－カルバモイル－５－（３－クロロフェニル）ピリミジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ溶液の０．６ｍＬ）の溶液を、室温で２ｈ撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し（XBridge Prep C18 OBDカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）及びＡＣＮ（８分間で、１８％ＡＣＮから４８％までの勾配）、表題化合物を白色固形物（３１ｍｇ、２３％）として供した。mp: 118-120℃。1H NMR (300 MHz, CD3OD); 7.43-7.27 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.25 (d, J=1.3Hz, 3H)。LC/MS (M+1): 361.3。
化合物３：６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド
工程１：６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボニトリルビス－トリフルオロ酢酸エステル
Figure 2022524759000133
ＤＣＭ（０．６８ｍＬ）中の｛１－［４－アミノ－６－シアノ－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－２－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－イル｝－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（中間体５；３４ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．３４ｍＬ）の溶液を、室温で１ｈ撹拌した。次に溶媒を、減圧下で除去し、過剰なＴＦＡを、トルエンとの共沸により除去し、表題化合物を白色泡状物（４２ｍｇ、９７％）として生じた。LC/MS (M+1): 377.1。
工程２：６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド
Figure 2022524759000134
ＤＭＦ（１．４０ｍＬ）中の６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボニトリルビス－トリフルオロ酢酸エステル（３５ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（６Ｍ水溶液の０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（３０重量％、７０ｕｌ；０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロウェーブ反応器において、１００℃で１ｈ加熱した。過酸化水素及び水酸化ナトリウムを、２回（同量）添加し、反応混合物を、再度１００℃で加熱し、完全な変換を得た。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、その後分取ＨＰＬＣにより精製し（XBridge Prep C-18 OBD、１０ｕＭ、３０×２５０、水（０．１％水酸化アンモニウム）及びＡＣＮの１５分間で３０－８０％の勾配）、表題化合物を白色の非晶質泡状物（２種のアトロプ異性体の混合物、１２ｍｇ、４８％）として供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.70 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.68-3.54 (m, 2H), 1.47-1.31 (m, 4H), 1.08 (s, 3H)。LC/MS (M+1): 395.2。
化合物２６及び２７：（４Ｍ）－６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド及び（４Ｐ）－６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド
Figure 2022524759000135

アトロプ異性体３（２００ｍｇ）の混合物は、SFC((R,R)WHELK-01、４．６×１５０ｍｍ、５ｕｍ、ＥｔＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ：ＣＯ２、０－５０％）により分離した。
最初に溶離する異性体（化合物２６）：白色固形物、７６ｍｇ、ＲＴ＝３．４２分、ｅｄ＝９９．７％。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.75-7.68 (m, 1H), 7.49 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (dd, J=7.7, 1.6Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.68-3.53 (m, 2H), 1.59 (brs, 1H), 1.37 (q, J=4.9, 4.4Hz, 4H), 1.07 (s, 3H)。mp: 126-128℃。
二番目に溶離する異性体（化合物２７）：白色固形物、７６ｍｇ、ＲＴ＝３．７９分、ｅｄ＝９８．２％。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.71 (s, 1H), 7.49 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (dd, J=7.7, 1.6Hz, 1H), 3.91 (d, J=13.6Hz, 2H), 3.61 (dt, J=13.1, 6.4Hz, 2H), 1.61 (brs, 2H), 1.46-1.34 (m, 4H), 1.07 (s, 3H)。mp: 130-132℃。
化合物４：６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（３－フルオロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド
Figure 2022524759000136
表題化合物は、先に説明した手順に従い、しかしｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－カルバモイルピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート（中間体２、５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び（３－フルオロフェニル）ボロン酸（２４３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）から出発し、帯黄白色固形物として得た。1H NMR (400 Mz, DMSO-d6) 7.61 (s, 1H), 7.37 (q, J=7.6Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6Hz, 1H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.00 (brs, 2H), 3.90-3.90 (m, 2H), 3.62-3.45 (m, 2H), 1.75 (brs, 1H), 1.39-1.36 (m, 4H), 1.09 (s, 3H)。LC/MS (M+1): 345.2。
化合物５：６－アミノ－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000137
表題化合物は、先に説明した手順に従い、しかし（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザ－スピロ［４．５］デカ－４－イル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（WUXI、１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び６－アミノ－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－２－メタンスルホニル－ピリミジン－４－カルボニトリル（中間体５、１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から出発し、白色粉末（３０ｍｇ、２０％、３工程）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.71 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (dd, J=7.6, 1.5Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.12 (m, 3H), 3.68 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.49 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.47-3.32 (m, 2H), 2.89 (d, J=5.2Hz, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.52-1.38 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 2H), 1.08 (d, J=6.4Hz, 3H)。LC/MS (M+1): 451.1。
化合物６：６－アミノ－２－｛９－アミノ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル｝－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000138
表題化合物は、先にに説明した手順に従い、しかしＮ－（３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Achemblock）及び６－アミノ－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－２－メタンスルホニル－ピリミジン－４－カルボニトリル（中間体４）から出発し、白色粉末（異性体１：１の混合物）として得た。LC/MS (M+1): 421.3。
化合物７：６－アミノ－２－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000139
表題化合物は、先に説明した手順に従い、しかし（Ｒ）－（８－アザ－スピロ［４．５］デカ－１－イル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（WUXI）及び６－アミノ－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－２－メタンスルホニル－ピリミジン－４－カルボニトリル（中間体４）から出発し、白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.50 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.09 (dd, J=7.6, 1.5Hz, 1H), 4.44 (t, J=12.2Hz, 2H), 3.00 (q, J=10.4Hz, 2H), 2.65 (t, J=7.3Hz, 1H), 1.91-1.71 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 1H), 1.56-1.42 (m, 3H), 1.42-1.25 (m, 2H), 1.25-1.08 (m, 2H)。LC/MS (M+1): 435.1。
化合物８：６－アミノ－２－［（１Ｒ）－１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000140
表題化合物は、先に説明した手順に従い、しかし（（Ｒ）－３，３－ジフルオロ－８－アザ－スピロ［４．５］デカ－１－イル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（WUXI）及び６－アミノ－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－２－メタンスルホニル－ピリミジン－４－カルボニトリル（中間体４）から出発し、白色粉末として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.72 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.10 (dt, J=7.6, 1.4Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.54 (t, J=16.4Hz, 2H), 3.13-2.84 (m, 3H), 2.47-2.28 (m, 2H), 2.14-1.85 (m, 2H), 1.74-1.43 (m, 4H), 1.30 (dd, J=27.6, 13.3Hz, 2H)。LC/MS (M+1): 471.1。
化合物９：６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸メチルアミド
Figure 2022524759000141
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸（中間体６、１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＳＯ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）の溶液を、窒素大気下、８０℃で４ｈ加熱した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、ＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン溶液（２ｍＬ）中に再度溶解し、密封した反応器内で、９０℃で１６ｈ加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し（XBridge Shield RP18 OBDカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＡＣＮの８分間で３８％－６８％の勾配）、表題化合物を白色固形物（１２ｍｇ、２４％）として供した。mp: 147-149℃；δ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.32 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 2H), 2.71 (d, J=1.5Hz, 3H), 1.44-1.39 (m, 6H), 1.07 (s, 3H)。LC/MS (M+1): 409.1。
化合物１０：６－アミノ－２－［６－アミノ－７－ヒドロキシ－１－（プロパン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000142
表題化合物は、先に説明した手順に従い、しかしｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ｎ－［（６ｒ，７ｒ）－７－ヒドロキシ－１－（プロパン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル］カルバメート塩酸塩（エナミン）及び６－アミノ－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－２－メタンスルホニル－ピリミジン－４－カルボニトリル（中間体４）から出発し、白色粉末（２種のジアステレオ異性体の混合物）として得た。LC/MS (M+1): 465.2。
化合物１１：６－アミノ－２－［８－（アミノメチル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000143
表題化合物は、先に説明した手順に従い、しかしｔｅｒｔ－ブチル ｎ－（（６－アザスピロ［３．４］オクタン－８－イル）メチル）カルバメート（エナミン）及び６－アミノ－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－２－メタンスルホニル－ピリミジン－４－カルボニトリル（中間体４）から出発し、白色粉末（異性体の混合物）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.70 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.76-3.38 (m, 4H), 2.84 (d, J=12.0Hz, 1H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.28-1.64 (m, 7H)。LC/MS (M+1): 421.2。
化合物１２：６－アミノ－２－［３－（アミノメチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000144
表題化合物は、先に説明した手順に従い、しかしｔｅｒｔ－ブチル ｎ－（（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）カルバメート（エナミン）及び６－アミノ－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－２－メタンスルホニル－ピリミジン－４－カルボニトリル（中間体４）から出発し、白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d 7.49 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 4.80-4.74 (m, 2H), 2.48 (d, J=6.7Hz, 2H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.84 (d, J=7.5Hz, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.48 (td, J=13.5, 2.9Hz, 2H)。LC/MS (M+1): 421.2。
化合物１３及び１４：６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－２－［（１Ｒ，７Ｓ，１１ｓ）－１１－アミノ－９－アザビシクロ［５．３．１］ウンデカン－９－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド及び６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－２－［（１Ｒ，７Ｓ，１１ｒ）－１１－アミノ－９－アザビシクロ［５．３．１］ウンデカン－９－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000145
表題化合物は、先に説明した手順に従い、しかしｔｅｒｔ－ブチル ｎ－（９－アザビシクロ［５．３．１］ウンデカン－１１－イル）カルバメートシュウ酸（エナミン）及び６－アミノ－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－２－メタンスルホニル－ピリミジン－４－カルボニトリル（中間体４）から出発し、２種のジアステレオ異性体の混合物として得た。これら２種の異性体は、分取ＨＰＬＣ（XBridge Prep C-18 OBD、１０μＭ、３０×２５０、３０－８０％のＡＣＮ／水／（０．１％水酸化アンモニウム）／ＡＣＮの１５分間で３０％－８０％の勾配）により分離した。
最初に溶離する異性体（任意に割当て）：６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－２－［（１Ｒ，７Ｓ，１１ｓ）－１１－アミノ－９－アザビシクロ［５．３．１］ウンデカン－９－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド；白色粉末（８．２ｍｇ、１７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.66 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.23-7.08 (m, 2H), 6.10 (s, 2H), 4.81 (dd, J=13.3, 6.3Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.0Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.5, 4.5Hz, 2H), 2.02 (d, J=3.1Hz, 1H), 1.95-1.73 (m, 3H), 1.73-1.56 (m, 3H), 1.51 (dt, J=14.9, 7.5Hz, 2H), 1.29 (q, J=12.9, 12.5Hz, 2H), 1.19-1.00 (m, 1H)。LC/MS (M+1): 449.5。
二番目に溶離する異性体（任意に割当て）：６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－２－［（１Ｒ，７Ｓ，１１ｒ）－１１－アミノ－９－アザビシクロ［５．３．１］ウンデカン－９－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド、白色粉末（４．７ｍｇ、１０％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) 7.48 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 4.59-4.52 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.88-1.71 (m, 4H), 1.61-1.39 (m, 4H), 1.37-1.19 (m, 2H)。LC/MS: 449.2。
化合物１５：２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛１－［４－アミノ－６－カルバモイル－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバメート
Figure 2022524759000146
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水性ＮａＯＨ（２．２Ｍ溶液の０．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－［４－アミノ－６－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート（中間体５、３７１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６ｈ加熱した。反応混合物を、ＲＴまで冷却し、ｐＨを３Ｍ ＨＣｌ溶液の添加により７に調節した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により抽出し、一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１００：０－８０：２０の勾配）は、表題化合物を帯黄白色固形物（１８０ｍｇ、４９％）として供した。LC/MS: 495.1。
工程２：２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000147
ＴＨＦ（５ｍＬ）、水（３ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－［４－アミノ－６－カルバモイル－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及びＮａＮＯ２（８８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で４ｈ撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、水性ＨＣｌ（５Ｍ、２ｍＬ）により希釈し、室温で３０分間撹拌した。その後これを、氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製し（XBridge OBD C18カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮの８分間で５８％－８０％の勾配）、表題化合物を黄色固形物（４ｍｇ、８％）として生じた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) 7.48-7.47 (m, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.41-4.20 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 4H), 1.54-1.50 (m, 3H)。LC/MS (M+1): 396.1。
化合物１６：２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－６－クロロ－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド
Figure 2022524759000148
水（１ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１９７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に維持された水性ＨＣｌ（６Ｍ溶液、５ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－［４－アミノ－６－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート（中間体５、４４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応混合物を、０℃で３０分間、次に室温で４ｈ撹拌した。反応混合物を、氷に注ぎ、ｐＨを、水性ＮａＯＨ（２Ｍ）の添加により、９に調節した。これを、ＥｔＯＡｃ ３×３０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）は、黄色固形物（２１０ｍｇ）を供し、これをＡＣＮ（４ｍＬ）及び水性ＮａＯＨ（０．５Ｍ、４ｍＬ）中に再溶解した。反応混合物を、７０℃で１ｈ加熱した。次にこれを、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）は、表題化合物を黄色固形物（８０ｍｇ、５１％）として供した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) 7.53 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.89 (d, J=5.5Hz, 2H), 1.65 (qdd, J=13.2, 7.5, 4.3Hz, 4H), 1.27 (s, 3H)。LC/MS (M+1): 415.0。
化合物１７：６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸（２－ヒドロキシ－エチル）－アミド
Figure 2022524759000149
表題化合物は、先に説明した手順に従い、しかし６－アミノ－２－（４－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボン酸（中間体７）及び２－アミノエタン－１－オールから出発し、白色固形物として得た。mp: 125-127℃。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) 7.54-7.47 (m, 1H), 7.31 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.30 (d, J=5.6Hz, 2H), 1.68-1.53 (m, 3H), 1.25 (s, 3H)。LC/MS (M+1): 439.2。
化合物１８：２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛１－［４－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバメート
Figure 2022524759000150
ジオキサン（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（５－ブロモ－４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート（中間体８、２．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２．４３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、密封反応器内で、窒素大気下、１１０℃で２ｈ加熱した。溶媒を、減圧下で除去し、粗物質を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１００：０－５０：５０の勾配）、表題化合物を黄色固形物（３ｇ、１００％）として供した。LC/MS (M+1): 476.4。
工程２：２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド
Figure 2022524759000151
濃ＨＣｌ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－［４－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素大気下、室温で１６ｈ撹拌した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣにより直接精製した（XBridge Prep OBD C18カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮの８分間で３２％－６２％の勾配）。表題化合物を、黄色固形物（２５ｍｇ、３１％）として単離した。mp: 103-105℃。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) 9.38 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.77 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.72 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.8Hz, 1H), 4.46 (d, J=12.7Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.03 (d, J=13.7Hz, 4H), 1.58 (s, 3H)。LC/MS (M+1): 394.1。
化合物３０及び３１：（４Ｍ）－２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド及び（４Ｐ）－２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000152
化合物１８のアトロプ異性体の混合物（２５０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣにより分離した（カラム：CHIRALPAK IG、２×２５ｃｍ、５ｕｍ、ヘキサン＋８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３・ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ－５０％）。
最初に溶離する異性体（化合物３０）：白色固形物、６０ｍｇ、ＲＴ＝６．９６分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.91 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.40- 7.28 (m, 2H), 7.18 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 4.01 (d, J=13.7Hz, 2H), 3.70 (dt, J=12.8, 6.3Hz, 2H), 1.98 (s, 4H), 1.42 (d, J=5.4Hz, 4H), 1.10 (s, 3H)。LC/MS (M+1): 394.1。mp: 160-162℃。
二番目に溶離する異性体（化合物３１）：白色固形物、４０ｍｇ、ＲＴ＝１４．５分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.91 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.40- 7.29 (m, 2H), 7.18 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 4.03 (d, J=13.4Hz, 2H), 3.68 (dt, J=13.1, 6.4Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.78 (d, J=9.2Hz, 2H), 1.41 (d, J=5.3Hz, 4H), 1.09 (s, 4H)。LC/MS (M+1): 394.1。mp: 190-192℃。
化合物１９：２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－６－クロロ－５－（３－フルオロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛１－［４－アミノ－６－カルバモイル－５－（３－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバメート
Figure 2022524759000153
表題化合物は、化合物２について説明した手順に従い、しかしｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（４－アミノ－５－ブロモ－６－カルバモイルピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート（中間体２）及び（３－フルオロフェニル）ボロン酸から出発し、茶色固形物として得た。LC/MS (M+1): 445.2。
工程２：２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－６－クロロ－５－（３－フルオロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド
Figure 2022524759000154
表題化合物は、化合物１６について説明したものに類似した手順に従い、しかしｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－［４－アミノ－６－カルバモイル－５－（３－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメートから出発し、得た。表題化合物は、白色固形物として単離した。mp：110-112℃。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) 7.53-7.39 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.16-6.99 (m, 5H), 4.55-4.45 (m, 3H), 3.54 (ddd, J=14.1, 9.7, 3.9Hz, 3H), 2.05 (s, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.85 (ddd, J=18.0, 8.3, 3.8Hz, 5H), 1.54 (s, 4H)。LC/MS (M+1): 364.0。
化合物２０：６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸ヒドロキシアミド
工程１：メチル ６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキシラート
Figure 2022524759000155
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の６－アミノ－２－（４－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボン酸（中間体７、４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２ｈ撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を茶色固形物（３８ｍｇ、９６％）として供した。LC/MS (M+1): 410.2。
工程２：６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2022524759000156
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル ６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキシラート（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ（２０μｌ、水中５０％）の溶液を、室温で１６ｈ撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し（XBridge Shield RP18 OBDカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮの８分間で２５％－５５％の勾配）、表題化合物を白色固形物（９ｍｇ、３３％）として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.56-7.49 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.9Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.12 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.10 (s, 4H), 3.91 (d, J=12.6Hz, 4H), 3.64 (s, 5H), 1.39 (d, J=9.5Hz, 10H), 1.24 (s, 1H), 1.09 (s, 6H)。LC/MS (M+1): 411.1。
化合物２１：６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸ヒドラジド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛１－［４－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－（ヒドラジンカルボニル）－ピリミジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバメート
Figure 2022524759000157
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の６－アミノ－２－（４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボン酸（中間体７、５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（６ｕｌ）の溶液を、８０℃で２４ｈ撹拌した。次に反応混合物を、水／氷（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９０：１０）は、表題化合物を黄色固形物（４０ｍｇ、８８％）として供した。
工程２：６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸ヒドラジド
Figure 2022524759000158
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ溶液の２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－［４－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－（ヒドラジンカルボニル）－ピリミジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４ｈ撹拌した。その後溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製した（XBridge Prep OBD C18カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮの８分間で３０％－６０％の勾配）。表題化合物を、白色固形物（４．３ｍｇ、１３％）として単離した。mp：171-173℃。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) 7.50 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.05 (dt, J=13.9, 5.2Hz, 2H), 3.69 (ddd, J=13.1, 7.7, 4.3Hz, 2H), 1.69-1.50 (m, 4H), 1.26 (s, 3H)。LC/MS (M+1): 410.1。
化合物２２：２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－６－フルオロ－５－（３－フルオロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド
Figure 2022524759000159
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－［４－アミノ－６－カルバモイル－５－（３－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート（化合物４から工程１で調製、１７９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３．０ｍＬ）、ＮａＮＯ２（１３９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１１７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１ｈ撹拌した。次に反応を、水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗生成物（５０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣにより精製し（XBridge Prep OBD C18カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ、８分間で３０％－４５％の勾配）、表題化合物を白色固形物（８ｍｇ、５％）として供した。mp: 90－92℃。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) 7.45-7.35 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.72-1.55 (m, 4H), 1.28 (s, 3H)。LC/MS (M+1): 348.1。
化合物２３：６－アミノ－２－［４－（アミノメチル）－８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000160
表題化合物は、先に説明した手順に従い、しかし６－アミノ－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－２－メタンスルホニル－ピリミジン－４－カルボニトリル（中間体４）及びｔｅｒｔ－ブチル ｎ－（（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）メチル）カルバメート（エナミン）から出発し、白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.78 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (dt, J=7.6, 1.5Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.84-3.64 (m, 4H), 2.72-2.61 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.77 (dd, J=18.1, 6.4Hz, 2H), 1.55 (t, J=10.6Hz, 2H), 1.36 (t, J=16.2Hz, 3H)。LC/MS (M+1): 451.3。
化合物２４：２－［３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000161
表題化合物は、先に説明した手順に従い、しかし６－アミノ－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－２－メタンスルホニル－ピリミジン－４－カルボニトリル（中間体４）及びｎ－（オクタヒドロ－１ｈ－イソインドール－３ａ－イルメチル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（エナミン）から出発し、白色粉末（異性体の混合物）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.68 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.71-3.35 (m, 4H), 2.64 (s, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.66-1.22 (m, 9H)。LC/MS (M+1): 435。
化合物２５：２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（３－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 2022524759000162
濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中の２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－６－フルオロ－５－（３－フルオロフェニル）－ピリミジン－４－カルボキサミド（実施例３６、５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２ｈ撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより直接精製し（XBridge Prep OBD C18カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（８分間で５８％－８０％の勾配））、表題化合物を白色固形物（８．６ｍｇ、３１％）として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.63 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.48 (s, 4H), 1.17 (s, 3H)。LC/MS (M+1): 346.1。
化合物６６及び６７：（５Ｐ）－６－アミノ－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド及び（５Ｍ）－６－アミノ－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［４－アミノ－６－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート
Figure 2022524759000163
無水ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の６－アミノ－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－２－メタンスルホニル－ピリミジン－４－カルボニトリル（中間体４、１．５０ｇ；４．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（WUXI；１．７７ｇ；６．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．２７ｍＬ）の溶液を、７０℃で６ｈ撹拌した。次に反応混合物を、水（３００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（２×３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９５：５－２０：８０の勾配）は、表題化合物を白色固形物（２．０７ｇ、８９％）として供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.72 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.39 (dd, J=7.7, 1.7Hz, 1H), 6.97 (d, J=10.5Hz, 1H), 4.17 (p, J=6.2Hz, 1H), 3.89 (dd, J=10.6, 5.1Hz, 1H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.75-3.61 (m, 3H), 3.57-3.43 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 3H), 1.50-1.31 (m, 10H), 1.03 (d, J=6.3Hz, 3H)；LC/MS (M+1): 533.1。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［４－アミノ－６－カルバモイル－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート
Figure 2022524759000164
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［４－アミノ－６－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（中間体４；２．０ｇ；３．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５９ｇ；１８．７５ｍｍｏｌ）及び過酸化水素、３０重量％（７．６５ｍｌ；６７．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で４．５ｈ撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム五水和物（５０．２５ｇ；２０２．４６ｍｍｏｌ）の溶液で洗浄した。有機層を、水（２×４００ｍＬ）及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮し、表題化合物を白色固形物（２．２ｇ、９５．８％）として生じた。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6): 7.73 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (dd, J=7.4, 1.2Hz, 1H), 6.97 (d, J=10.5Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.22-4.11 (m, 1H), 3.96-3.78 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 3H), 3.61-3.47 (m, 2H), 1.69-1.50 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.03 (d, J=6.3Hz, 3H)。LC/MS (M+1): 551.2。
工程３：（５Ｐ）－６－アミノ－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド及び（５Ｍ）－６－アミノ－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000165
ジクロロメタン（４４ｍＬ）及びＴＦＡ（２２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［４－アミノ－６－カルバモイル－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－２－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（２．２０ｇ；３．５９ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。トルエンを添加し、混合物を、減圧下で濃縮した。この操作を、２回繰り返した。粗残渣（３．３ｇ）を、分取ＳＦＣにより精製した（カラムAmylose2、２５０×２１ｍｍ、５ミクロン、メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ：ＣＯ２；４５－５５）。
最初に溶離する画分（化合物６７）：（５Ｍ）－６－アミノ－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド：白色非晶質固形物；６３７ｍｇ（４０％）。ＲＴ＝４．０４分；ｅｄ＝１００％；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (dd, J=7.6, 1.5Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.16-3.99 (m, 3H), 3.68 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.48-3.25 (m, 4H), 2.91 (d, J=5.1Hz, 1H), 1.77-1.34 (m, 6H), 1.09 (d, J=6.4Hz, 3H)；LC/MS (M+1):451.0。
二番目に溶離する画分（化合物６６）：（５Ｐ）－６－アミノ－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド：白色固形物；６０３ｍｇ（３７％）。ＲＴ＝４．５３分；ｅｄ＝９５％；1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6): 7.72 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (dd, J=7.7, 1.6Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.15-3.99 (m, 3H), 3.68 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.48-3.34 (m, 4H), 2.90 (d, J=5.2Hz, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.53-1.29 (m, 4H), 1.08 (d, J=6.4Hz, 3H)。LC/MS (M+1):451.0。
化合物８５：２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［４－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－２－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート
Figure 2022524759000166
Ｎ２大気下で、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモ－４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（１０８ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２．２ｍＬ）及び水（０．５４ｍＬ）中の２，３－ジクロロフェニルボロン酸（６６ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５１ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）と一緒にした。この混合物を１０分間脱気し、その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。これを、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）ですすいだセライトパッド通して濾過し、濾液を濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９５：５－２０：８０の勾配）、表題化合物を白色固形物（７２ｍｇ、５８％）として供した。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6): 7.80 (dd, J=6.4, 3.2Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 7.01 (d, J=10.5Hz, 1H), 4.18 (p, J=6.2Hz, 1H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.70 (d, J=8.5Hz, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.54 (d, J=8.2Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.75-1.44 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.03 (d, J=6.3Hz, 3H)。LC/MS (M+1): 532.2。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［４－カルバモイル－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－２－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート
Figure 2022524759000167
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［４－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－２－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（１００ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３０ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）及び過酸化水素、３０重量％（０．３８ｍＬ；３．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で６ｈ撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム五水和物（２．５２ｇ；１０．１ｍｍｏｌ）の溶液で洗浄した。有機層を、水（２×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮し、表題化合物を白色固形物（１０３ｍｇ、９４％）として生じた。LC/MS (M+1): 550.2。
工程３：２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000168
ジクロロメタン（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［４－カルバモイル－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－２－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（１００．００ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。トルエンを添加し、この混合物を減圧下で濃縮した。この操作を２回繰り返した。次に粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し（XBridge Prep C-18 OBD、１０ｕＭ、３０×２５０；ＡＣＮ：０．１％水酸化アンモニウム含有する水、１５分間で２０－６０％の勾配）、表題化合物を白色粉末（７０ｍｇ、８６％）として供した。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6): 7.93 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.43-7.29 (m, 2H), 7.20 (dd, J=7.7, 1.6Hz, 1H), 4.23-4.10 (m, 2H), 4.08 (dd, J=6.5, 5.2Hz, 1H), 3.70 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.61-3.42 (m, 3H), 2.93 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.68-1.42 (m, 5H), 1.09 (d, J=6.4Hz, 3H)；LC/MS (M+1): 450.1。
化合物９４及び９５：（５Ｐ）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド及び（５Ｍ）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000169
化合物８５由来の２種のアトロプ異性体を、分取ＳＦＣにより分離した（カラムＩＡ、２５０×２１ｍｍ、５ミクロン、メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ：ＣＯ２、３０－７０）。
最初に溶離する異性体（化合物９４）：白色非晶質固形物、２４ｍｇ、ＲＴ＝３．３２分、ｅｄ＝１００％。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6): 7.93 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.20 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 4.24-4.02 (m, 3H), 3.70 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.62-3.41 (m, 3H), 2.92 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.80-1.33 (m, 6H), 1.09 (d, J=6.4Hz, 3H)。LC/MS (M+1): 450.2。
二番目に溶離する異性体（化合物９５）：白色固形物、２２ｍｇ、ＲＴ＝３．６７分、ｅｄ＝１００％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.93 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 2H), 7.20 (dd, J=7.7, 1.6Hz, 1H), 4.27-3.99 (m, 3H), 3.71 (d, J=8.5Hz, 1H), 3.65-3.39 (m, 3H), 2.94 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.81-1.35 (m, 5H), 1.35-1.17 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.4Hz, 3H)。LC/MS (M+1): 450.2。
化合物９６及び９７：（５Ｍ）－２－［（１Ｒ）－１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド及び（５Ｐ）－２－［（１Ｒ）－１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000170
表題化合物は、化合物８５について説明した手順に従い、しかしｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－８－（５－ブロモ－４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバメート（１５０．００ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）及び２，３－ジクロロフェニルボロン酸（８８．２８ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）から出発し、白色粉末（６５ｍｇ、３工程について４４％、２種のアトロプ異性体の混合物）として得た。２種のアトロプ異性体は、分取ＳＦＣにより分離した（カラムCel4、２５０×２１ｍｍ、５ミクロン、メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ：ＣＯ２）。
最初に溶離する異性体（化合物９６）：白色固形物、３１ｍｇ、ＲＴ＝、ｅｄ＝。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6): 7.93 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.20 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.61 (dd, J=17.5, 13.3Hz, 2H), 3.18-2.94 (m, 3H), 2.46-2.29 (m, 2H), 2.12-1.91 (m, 5H), 1.78-1.54 (m, 4H), 1.36 (dd, J=26.1, 13.4Hz, 2H)。LC/MS (M+1): 470.2。
二番目に溶離する異性体（化合物９７）：白色固形物、２５ｍｇ、ＲＴ＝、ｅｄ＝。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6): 7.93 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 2H), 7.20 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 4.61 (dd, J=19.0, 14.6Hz, 2H), 3.17-2.95 (m, 3H), 2.47-2.29 (m, 2H), 2.12-1.92 (m, 5H), 1.86-1.51 (m, 4H), 1.44-1.28 (m, 2H)。LC/MS (M+1): 470.2。
化合物９８、１０４、９９、１０５：（５Ｐ）－２－［（３ａＲ，６ａＳ）－３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド、（５Ｐ）－２－［（３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド、（５Ｍ）－２－［（３ａＲ，６ａＳ）－３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド、（５Ｍ）－２－［（３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
工程１：ｒａｃ－２－［（３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000171
表題化合物は、化合物８５について説明した手順に従い、しかし６－アミノ－２－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル ｎ－（［（３ａｒ，６ａｒ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－３ａ－イル］メチル）カルバメート塩酸塩（エナミン、８９５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）から出発し、白色非晶質固形物（１７９ｍｇ、２５％、５工程）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.21-7.04 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 3.80-3.36 (m, 4H), 3.06 (d, J=6.1Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.35 (ddq, J=12.8, 8.4, 4.6, 4.1Hz, 1H), 1.95-1.37 (m, 6H)；LC/MS (M+1): 421.1。
工程２：４種の異性体の分離
Figure 2022524759000172
ｒａｃ－２－［（３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミドの異性体は、分取ＳＦＣにより分離した（カラム：ＩＧ、２５０×２１ｍｍ、５ミクロン、メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ：ＣＯ２、３０：７０％）。立体化学は、任意に割り当てた。エナンチオマー純度は、キラルカラムＩＣを用いるＳＦＣ（メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）により評価した。
最初に溶離する画分（化合物９８）：白色非晶質固形物、２６ｍｇ、ＲＴ＝３．７６分、ｅｄ＝９５．９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.21-7.04 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 3.65 (ddd, J=35.0, 11.5, 6.8Hz, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.42-2.26 (m, 1H), 1.93-1.40 (m, 8H), 1.24 (d, J=3.0Hz, 2H), 0.87 (dt, J=13.4, 7.2Hz, 1H)。LC/MS (M+1): 421.1。
二番目に溶離する画分（化合物１０４）：白色非晶質固形物、３５ｍｇ、ＲＴ＝３．８２分、ｅｄ＝９７．３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.81-3.54 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.43-2.19 (m, 2H), 1.95-1.36 (m, 8H), 1.36-1.13 (m, 1H)；LC/MS (M+1): 421.0。
三番目に溶離する画分（化合物９９）：白色非晶質固形物、４６ｍｇ、ＲＴ＝４．１４分、ｅｄ＝９５．１％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.81-3.54 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.43-2.19 (m, 2H), 1.95-1.36 (m, 8H), 1.36-1.13 (m, 1H)；LC/MS (M+1): 421.0。
四番目に溶離する画分（化合物１０５）：白色非晶質固形物、２９ｍｇ、ＲＴ＝４．２分、ｅｄ＝９５．４％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.69 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.77-3.54 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.43-2.22 (m, 2H), 1.94-1.41 (m, 8H), 1.24 (s, 1H).)；LC/MS (M+1): 421.1。
化合物１００、１０１、１０２、１０３：（５Ｐ）－２－［（３ａＲ，７ａＳ）－３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド、（５Ｐ）－２－［（３ａＳ，７ａＲ）－３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド、（５Ｍ）－２－［（３ａＲ，７ａＳ）－３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド、（５Ｍ）－２－［（３ａＳ，７ａＲ）－３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
工程１：２－［３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000173
表題化合物は、化合物８５について説明した手順に従い、しかし６－アミノ－２－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル ｎ－（オクタヒドロ－１ｈ－イソインドール－３ａ－イルメチル）カルバメート（エナミン、８２３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）から出発し、白色非晶質固形物（１２８ｍｇ、５工程で１９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.23-7.04 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 3.70-3.34 (m, 4H), 2.63 (q, J=5.8Hz, 1H), 2.05 (dd, J=11.5, 5.8Hz, 2H), 1.72-1.20 (m, 8H)；LC/MS (M+1): 435.1。
工程２：４種の異性体の分離
Figure 2022524759000174
２－［３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミドの異性体は、分取ＳＦＣにより分離した（カラム：ＩＧ、２５０×２１ｍｍ、５ミクロン、メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ：ＣＯ２、３０：７０％）。立体化学は、任意に割り当てた。エナンチオマー純度は、キラルカラムＩＧを用いるＳＦＣ（メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）により評価した。
最初に溶離する画分（化合物１００）：白色非晶質固形物、２０ｍｇ、ＲＴ＝３．６７分、ｅｄ＝９５．０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.68 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.22-7.05 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 3.77-3.48 (m, 2H), 2.62 (d, J=14.0Hz, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.69-1.17 (m, 10H), 0.95-0.74 (m, 1H)；LC/MS (M+1): 435.0。
二番目に溶離する画分（化合物１０１）：白色非晶質固形物、１９ｍｇ、ＲＴ＝３．５９分、ｅｄ＝９３．４％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.76-7.59 (m, 1H), 7.51 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.22-7.04 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 3.73-3.43 (m, 2H), 2.64 (d, J=14.3Hz, 1H), 2.15-1.89 (m, 2H), 1.40 (t, J=56.6Hz, 9H), 0.96-0.72 (m, 1H)；LC/MS (M+1): 435.0。
三番目に溶離する画分（化合物１０２）：白色非晶質固形物、２０ｍｇ、ＲＴ＝３．８５分、ｅｄ＝９１．３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.68 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.22-7.01 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 3.73-3.43 (m, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.03 (dt, J=15.3, 7.2Hz, 2H), 1.78-0.97 (m, 10H), 0.97-0.68 (m, 1H)；LC/MS (M+1): 435.0。
四番目に溶離する画分（化合物１０３）：白色非晶質固形物、１６ｍｇ、ＲＴ＝４．０２分、ｅｄ＝９４．２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.68 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.28 (q, J=7.0, 6.3Hz, 1H), 7.22-7.00 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.34 (d, J=77.2Hz, 11H), 0.85 (s, 2H)；LC/MS (M+1): 435.1。
化合物１１３及び１１４：（５Ｐ）－２－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド及び（５Ｍ）－２－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000175
表題化合物は、化合物８５について説明した手順に従い、しかしｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－８－（５－ブロモ－４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル］カルバメート（中間体１３、１００ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）及び２，３－ジクロロフェニルボロン酸（６４ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）から出発し、白色粉末（４３ｍｇ、３工程について３１％、２種のアトロプ異性体の混合物）として得た。２種のアトロプ異性体は、分取ＳＦＣにより分離した（カラムWhelk-O、２５０×２１ｍｍ、５ミクロン、メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ：ＣＯ２、５－４５）。
最初に溶離する異性体（化合物１１３）：白色固形物、９ｍｇ、ＲＴ＝３．５１分、ｅｄ＝１００％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.91 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.43-7.29 (m, 2H), 7.20 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 4.55 (t, J=13.0Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.78 (t, J=7.4Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.96-1.72 (m, 3H), 1.73-1.29 (m, 7H), 1.29-1.14 (m, 2H)。LC/MS (M+1): 434.0。
二番目に溶離する異性体（化合物１１４）：白色固形物、９ｍｇ、ＲＴ＝４．０３分、ｅｄ＝９４．３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.90 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.20 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 4.54 (td, J=9.5, 5.1Hz, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.73 (t, J=7.4Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.94-1.76 (m, 2H), 1.75-1.47 (m, 5H), 1.46-1.31 (m, 2H), 1.31-1.13 (m, 3H)。LC/MS (M+1): 434.0。
化合物１１７及び１１８：（５Ｐ）－６－アミノ－２－［（１Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド及び（５Ｍ）－６－アミノ－２－［（１Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
工程１：６－アミノ－２－［（１Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2022524759000176
ＭｅＣＮ（１．５０ｍｌ；２０．００Ｖ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．７５ｍｌ；１０．００Ｖ）中の６－アミノ－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－２－メタンスルホニル－ピリミジン－４－カルボニトリル（７５ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．００当量）、（３Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－３－アミンジヒドロクロリド（Pharmablock、９０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．５０当量）及び炭酸カリウム（１５１ｍｇ；１．０９ｍｍｏｌ；５．００当量）の溶液を、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９９：１－９０：１０の勾配）は、表題化合物を白色固形物（７６ｍｇ、７５％）として供した。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6): 7.72 (dd, J=8.0, 1.7Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.39 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.6, 1.7Hz, 1H), 7.22-7.10 (m, 3H), 7.00-6.57 (m, 2H), 4.44 (t, J=14.2Hz, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.21-3.02 (m, 3H), 2.62 (d, J=15.6Hz, 1H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.59 (td, J=12.6, 4.3Hz, 1H), 1.48 (d, J=13.2Hz, 1H), 1.07 (d, J=13.3Hz, 1H)。LC/MS (M+1): 465.2。
工程２：（５Ｐ）－６－アミノ－２－［（１Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド及び（５Ｍ）－６－アミノ－２－［（１Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000177
ＤＭＳＯ（２３ｍＬ）中の６－アミノ－２－［（１Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボニトリル（９３６ｍｇ；２．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３９ｇ；１０．１ｍｍｏｌ）及び過酸化水素、３０重量％（４．１ｍｌ；３６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で４ｈ撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、水（２３０ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム五水和物（２７ｇ；１０９ｍｍｏｌ）の溶液で洗浄した。有機層を、水（２×４００ｍＬ）及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮し、表題化合物を白色固形物（９７０ｍｇ）として生じた。２種のアトロプ異性体を、分取ＳＦＣにより分離した（カラムＩＣ、２５０×２１ｍｍ、５ミクロン；メタノール＋２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ：ＣＯ２、４５－５５）。
最初に溶離する異性体（化合物１１７）：白色固形物、３０９ｍｇ、ＲＴ＝６．６２分、ｅｄ＝１００％。LC/MS (M+1) 483.1。
二番目に溶離する異性体（化合物１１８）：白色固形物、３２８ｍｇ、ＲＴ＝７．９８分、ｅｄ＝９９．４％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.74 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 4H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.54 (d, J=13.7Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.16-3.01 (m, 3H), 2.67 (d, J=15.6Hz, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.64 ? 1.58 (m, 1H), 1.47 (d, J=13.0Hz, 1H), 1.12 (d, J=13.0Hz, 1H)；LC/MS (M+1) 483.1。
化合物１１９及び１２０：（Ｍ）－２－［（１Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド及び（Ｐ）－２－［（１Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
工程１：６－メチル－２－｛１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル｝ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2022524759000178
ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、１Ｈ－スピロ［インデン－２，４－ピペリジン］－３－オン塩酸塩（Pharmablock、２７９ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３０３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素大気下、８０℃で２ｈ撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡＣ、１：１）、表題化合物を白色固形物（２００ｍｇ、８４％）として供した；LC/MS (M+1): 319.0。
工程２：５－ブロモ－６－メチル－２－｛１－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル｝ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2022524759000179
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の６－メチル－２－［３－オキソ－１Ｈ－スピロ［インデン－２，４－ピペリジン］－１－イル］ピリミジン－４－カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１５８ｍｇ、０．８４７）の溶液を、室温で１ｈ撹拌した。反応を、水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５：１）は、表題化合物を黄色固形物（２２０ｍｇ、９６．３８％）として供した。LC/MS (M+1): 396.9。
工程３：５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－２－｛３－オキソ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル｝ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2022524759000180
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メチル－２－［３－オキソ－１Ｈ－スピロ［インデン－２，４－ピペリジン］－１－イル］ピリミジン－４－カルボニトリル（５９０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、２，３－ジクロロフェニルボロン酸（８８０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９７８ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、XPhos Pd G3（１３０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びXPhos（７３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素大気下、１００℃で２ｈ撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、シリカ上の分取ＴＬＣにより精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：１）、表題化合物を黄色固形物（８２０ｍｇ、８１％）として供した。LC/MS (M+1): 463.2。
工程４：（Ｒ）－Ｎ－｛１’－［４－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－２－イル］－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－３－イリデン｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2022524759000181
Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１２．３ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）中の５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－２－［３－オキソ－１Ｈ－スピロ［インデン－２，４－ピペリジン］－１－イル］ピリミジン－４－カルボニトリル（７８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６８１ｍｇ、５．３４０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素大気下、９０℃で２ｈ撹拌した。次に反応混合物を、水及びＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：１）は、表題化合物を黄色固形物（８００ｍｇ、６４％)として供した。LC/MS (M+1):566.2。
工程５：（Ｒ）－Ｎ－［（３Ｓ）－１’－［４－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－２－イル］－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－３－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2022524759000182
水（１．３ｍＬ）中のＮａＢＨ４（９３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、－５０℃に維持されたＴＨＦ（８．８ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［１－［４－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－２－イル］－１Ｈ－スピロ［インデン－２，４－ピペリジン］－３－イリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４４０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の溶液へゆっくり添加した。得られた混合物を、Ｎ２大気下、２５℃で１ｈ攪拌した。反応を、水／氷（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮し、表題化合物を黄色油状物（３２０ｍｇ、６３％）として生じた。LC/MS (M+1): 568.2。
工程６：５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－２－［（３Ｓ）－３－｛［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000183
３０ｍＬの密封したチューブへ、ＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－２－イル］－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４－ピペリジン］－３－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２００ｍｇ、４．７５０ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、密封したチューブ内で、窒素大気下、７０℃で１ｈ撹拌した。次に反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮し、表題化合物を黄色固形物（４００ｍｇ、８８％）として生じた。LC/MS (M+1): 586.2。
工程７：２－［（１Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000184
１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ、１２％）中の５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－２－［（１Ｓ）－１－［［（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４－ピペリジン］－１－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（気体）の溶液を、窒素大気下、２５℃で１ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、Ｃ１８シリカゲル上の逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＡＣＮ：水＋ＮＨ４ＯＨ、０：１００－５０：５０の勾配）、表題化合物を白色固形物（５０ｍｇ、６０％）として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.24-7.14 (m, 4H), 4.62 (t, J=15.0Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.10 (d, J=15.7Hz, 1H), 2.66 (d, J=15.5Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.64 (dd, J=13.7, 9.4Hz, 1H), 1.52 (d, J=13.1Hz, 1H), 1.13 (d, J=13.4Hz, 1H)。LC/MS (M+1): 482.2。
工程８：アトロプ異性体分離：（５Ｍ）－２－［（１Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド及び（５Ｐ）－２－［（１Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000185
２－［（１Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミドからのアトロプ異性体は、分取ＨＰＬＣにより分離した（カラム(R,R)whelk-O1、４．６×５０ｍｍ、３．５ｕｍ、ヘキサン＋０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ、５０：５０）。
最初に溶離する異性体（化合物１１９）：２９ｍｇ、ＲＴ＝１．１分、ｅｄ＝９７．９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.19 (ddd, J=15.5, 7.2, 2.8Hz, 4H), 4.62 (t, J=16.3Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.11 (d, J=15.7Hz, 1H), 2.66 (d, J=15.4Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.77 (t, J=11.3Hz, 1H), 1.62 (d, J=11.9Hz, 1H), 1.52 (d, J=12.9Hz, 1H), 1.13 (d, J=13.0Hz, 1H)。LC/MS (M+1): 481.2。mp:114－115℃。
二番目に溶離する異性体（化合物１２０）：１９ｍｇ、ＲＴ＝６．９分、ｅｄ＝９８．５。LC/MS (M+1): 481.2。mp:121－123℃。
化合物１２１：６－アミノ－２－［（４Ｓ）－４－アミノ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
工程１：６－アミノ－２－［（４Ｓ）－４－アミノ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2022524759000186
ＡＣＮ（４．０ｍＬ）中の（４Ｓ）－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール－５，４－ピペリジン］－４－アミン（中間体１６、１００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メタンスルホニルピリミジン－４－カルボニトリル（２２０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素大気下、ＲＴで１２ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：９）、表題化合物を黄色固形物（６０ｍｇ、２４％）として供した。LC/MS (M+1): 472.1。
工程２：６－アミノ－２－［（４Ｓ）－４－アミノ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000187
水（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の６－アミノ－２－［（４Ｓ）－４－アミノ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール－５，４－ピペリジン］－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボニトリル（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（７３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し（カラムXBridge, Prep C18 OBD、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ、（水＋１０ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）：ＡＣＮ；８分間で７０：３０－５０：５０の勾配）、表題化合物を帯黄白色固形物（５．６ｍｇ、１６％）として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.44 (dd, J=21.6, 14.3Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.25 ? 3.17 (m, 2H), 2.87 (d, J=15.3Hz, 1H), 2.75 (d, J=15.3Hz, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 3H), 1.24 (s, 1H)。LC/MS (M+1): 490.1。
化合物１２２：２－（（Ｓ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
工程１：６－メチル－２－［３－オキソスピロ［１－ベンゾフラン－２，４－ピペリジン］－１－イル］ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2022524759000188
ＣＡＮ（４．０ｍＬ）中の２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、スピロ［１－ベンゾフラン－２，４－ピペリジン］－３－オン（１４０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２１５ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を、８０℃で２ｈ撹拌した。得られた混合物を、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１：１）、表題化合物を黄色固形物（１２０ｍｇ、５４％）として供した。LC/MS (M+1): 321。
工程２：５－ブロモ－６－メチル－２－［３－オキソスピロ［１－ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2022524759000189
ＮＢＳ（１０５ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の６－メチル－２－［３－オキソスピロ［１－ベンゾフラン－２，４－ピペリジン］－１－イル］ピリミジン－４－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の溶液へ２５℃で添加した。得られた混合物を、２５℃で２ｈ撹拌した。次にこれを、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４５ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮し、表題化合物を黄色固形物（１１０ｍｇ、収率８５％）として生じた。LC/MS (M+1): 399, 401。
工程３：５‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐６‐メチル‐２‐｛３‐オキソ‐３Ｈ‐スピロ［１‐ベンゾフラン‐２，４’‐ピペリジン］‐１’‐イル｝ピリミジン‐４－カルボニトリル
Figure 2022524759000190
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メチル－２－［３－オキソスピロ［１－ベンゾフラン－２，４－ピペリジン］－１－イル］ピリミジン－４－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、２，３－ジクロロフェニルボロン酸（８７ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４５ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、XPhos（２２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びXPhos Pd G3（３９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２ｈ撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１：１）、表題化合物を黄色固形物（９５ｍｇ、７８％）として供した。LC/MS (M+1): 465。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｅ）－１’－（４－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－２－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Figure 2022524759000191
５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－２－［３－オキソスピロ［１－ベンゾフラン－２，４－ピペリジン］－１－イル］ピリミジン－４－カルボニトリル（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（１ｍＬ）の混合物を、９０℃で４ｈ撹拌した。得られた混合物を、室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合液へ注ぎ、濾過した。濾液からの２つの層を分離し、水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１：１）は、表題化合物を帯黄白色固形物（１８０ｍｇ、収率１００％）として供した。LC/MS (M+1): 568.2。
工程５：２－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）アミノ）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2022524759000192
ＮａＢＨ４（３１ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を、窒素大気下、－５０℃に維持されたＴＨＦ（４．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［１－［４－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－２－イル］スピロ［１－ベンゾフラン－２，４－ピペリジン］－３－イリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。得られた混合物を、２５℃で１ｈ撹拌した。その後水（１０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮し、表題化合物を黄色固形物（１３０ｍｇ、収率９４％）として生じた。LC/MS (M+1): 554, 556。
工程６：２－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）アミノ）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000193
（Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ）－１－［４－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－２－イル］－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４－ピペリジン］－３－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、２Ｍ）及びＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）の混合物を、７０℃で１ｈ撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残存する水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：１）は、表題化合物を黄色固形物（１２０ｍｇ、収率９４％）として生じた。LC/MS (M+1): 572, 574。
工程７：２－（（Ｓ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000194
５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－２－［（３Ｓ）－３－［［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ］－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４－ピペリジン］－１－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｍ溶液の７ｍＬ）の混合物を、２５℃で２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｃ１８シリカゲル；水＋１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３：ＡＣＮ、４０分間で０％－７０％の勾配）、表題化合物を帯黄白色固形物（４５．７ｍｇ、８４％）として生じた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.00 (brs, 1H), 7.59 (dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.22-7.14 (m, 2H), 6.88 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.68-4.57 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.49-3.33 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.94-1.70 (m, 4H)。LC/MS (M+1)：m/z = 484.1。
化合物１２３：６－アミノ－２－（（Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド二塩酸塩
工程１：６－アミノ－２－［（３Ｓ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2022524759000195
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メタンスルホニルピリミジン－４－カルボニトリル（１９２ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミン（中間体１４、２０４ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１０：１）は、表題化合物を黄色固形物（１００ｍｇ、収率２９％）として供した。LC/MS: 467。
工程２：６－アミノ－２－（（Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド二塩酸塩
Figure 2022524759000196
６－アミノ－２－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４－ピペリジン］－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、２Ｍ）及びＥｔＯＨ（０．５０ｍＬ）の混合物を、７０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｃ１８シリカゲル；水＋０．０５％ ＨＣｌ：ＣＨ３ＣＮ、４０分間で０％－７０％の勾配）、表題化合物を帯黄白色固形物（６．６ｍｇ、２６％）として生じた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.78 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.86 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.16 (br s, 2H), 4.57-4.47 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.25-3.20 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 3H)。LC/MS (M+1): 485.2。
化合物１２４、１２５、１２６、１２７：（４Ｍ）－２－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド、（４Ｍ）－２－［（３Ｓ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド、（４Ｐ）－２－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド、（４Ｐ）－２－［（３Ｓ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
工程１：２－［３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2022524759000197
ＡＣＮ（１２ｍＬ）中の２－クロロ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボニトリル（１．１０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－３－アミン（中間体１５、１．１５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．８１ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で０．５ｈ撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：１）は、表題化合物を黄色固形物（１．４ｇ、８１％）として供した。LC/MS (M+1): 467.1。
工程２：２－［３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000198
２－［３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボニトリル（０．８０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．１６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物を、７０℃で０．５ｈ撹拌した。混合物を室温まで冷却し、６Ｍ ＨＣｌの添加により、ｐＨ７へ中和した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し（カラム：Ｃ１８シリカゲル；水＋１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３含有：ＡＣＮ；３０分間で１０％－５０％の勾配）、２－［３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド（７００ｍｇ、７９％）を白色固形物として供した。LC/MS (M+1): 485。
工程３：異性体分離
Figure 2022524759000199
分取ＨＰＬＣによる最初の分離（カラム：CHIRALPAK IC、３×２５ｃｍ、５ｕｍ、ヘキサン＋８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３・ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ；５０％）は、２つの画分を供した：画分Ａ（１３０ｍｇ）（ＲＴ：９．６分）及び画分Ｂ（３００ｍｇ）（ＲＴ：１４．６４分）。画分Ａからの異性体は、分取ＨＰＬＣにより分離した（カラム：CHIRALPAK IA、３×２５ｃｍ、５ｕｍ、ＭＴＢＥ＋１０ｍＭ ＮＨ３－ＭＥＯＨ：ＥｔＯＨ、２０％）。
最初に溶離する異性体（１２４）：５６ｍｇ、ＲＴ：１１分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.00 (s, 2H), 7.72 (d, J=7.2, 1H), 7.59 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.21 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 6.92 (dd, J=7.2, 5.2Hz, 1H), 4.71-4.61 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.51-3.39 (m, 2H), 2.20 (brs, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.94-1.77 (m, 4H); LC/MS (M+1): 485.1 ；ＲＴ＝１．８２分（分析カラム－CHIRALPACK IA、ＭｔＢＥ＋０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ、８０：２０）、純度：１００％。
二番目に溶離する異性体（１２５）：６０ｍｇ、ＲＴ：１２．９分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.01-8.00 (m, 2H), 7.72 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.22 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 6.92 (dd, J=7.2, 5.2Hz, 1H), 4.72-4.61 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.51-3.39 (m, 2H), 2.20 (brs, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.96-1.76 (m, 4H); LC/MS (M+1):485.1；ＲＴ＝２．２６分（分析カラム－CHIRALPACK IA、ＭｔＢＥ＋０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ、８０：２０）；純度：９９．５％。
画分Ｂからの異性体は、分取ＨＰＬＣにより分離した（カラム：CHIRALPACK ID、３×２５ｃｍ、５ｕｍ、ＭＴＢＥ＋１０ｍＭ ＮＨ３－ＭＥＯＨ：ＥｔＯＨ、１５％）。
最初に溶離する異性体（１２６）：９２ｍｇ、ＲＴ：１２．０分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.01-8.00 (m, 2H), 7.72 (d, J=6.4, 1H), 7.59 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.22 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.2, 5.2Hz, 1H), 4.72-4.61 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.15 (brs, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.93-1.77 (m, 4H)。ＲＴ＝２．３３分（分析カラム－CHIRALPACK AD、ＭｔＢＥ＋０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ、８５：１５）；純度：１００％。
二番目に溶離する異性体（１２７）：１１１ｍｇ、ＲＴ：１５．５分、ｅｄ＝９９．１％、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.01-8.00 (m, 2H), 7.71 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.22 (dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 6.92 (dd, J=6.8, 4.8Hz, 1H), 4.71-4.61 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.19 (br s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.91-1.77 (m, 4H); LC/MS (M+1): 485.1。ＲＴ＝３．１７分（分析カラム－CHIRALPACK ID、ＭｔＢ＋０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ、８５：１５）。純度：９９．１。
化合物１２８、１２９、１３０、１３１：（４Ｐ）－６－アミノ－２－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド、（４Ｐ）－６－アミノ－２－［（３Ｓ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド、（４Ｍ）－６－アミノ－２－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド、（４Ｍ）－６－アミノ－２－［（３Ｓ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
工程１：６－アミノ－２－［３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 2022524759000200
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中のＤＩＥＡ（１．０６ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－２－メタンスルホニルピリミジン－４－カルボニトリル（中間体４、１．０４ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及び３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－３－アミン（０．８４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で４ｈ撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：９）、表題化合物を、黄色固形物（９００ｍｇ、収率７％）として供した。LC/MS (M+1): 468。
工程２：６－アミノ－２－［３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2022524759000201
表題化合物は、化合物１２４－１２７、工程２について説明したものに類似した手順に従い、しかし６－アミノ－２－［３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４－ピペリジン］－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボニトリル（０．９０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）から出発し、帯黄白色固形物（６００ｍｇ、８３％）として得た。LC/MS (M+1); 486。
工程３：異性体分離
Figure 2022524759000202
分取ＨＰＬＣによる最初の分離（カラム：CHIRALPAK IA、３×２５ｃｍ、５ｕｍ；ＭＴＢＥ＋１０ｍＭ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）：ＥｔＯＨ、１５％）は、３種の画分を供した。
最初に溶離する画分：２種の異性体の混合物１５０ｍｇ。
二番目に溶離する画分（１２８）：白色固形物、６８ｍｇ、ＲＴ＝７．２２分、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.00 (dd, J=4.8, 1.2Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.2, 5.2Hz, 1H), 6.17 (br s, 2H), 4.58-4.52 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.32 (br s, 2H),1.95-1.85 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 3H)。ＲＴ（分析カラム－CHIRALPACK IA、ＭｔＢＥ＋０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ＝８５：１５）＝１．９８分；純度：９５．１％。
三番目に溶離する画分（１２９）：白色固形物、６２ｍｇ、ＲＴ＝９．５７分、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.00 (dd, J=4.8, 1.2Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.29 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.2, 5.2Hz, 1H), 6.17 (brs, 2H), 4.58-4.51 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.32 (brs, 1H),1.95-1.85 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 3H)、ＲＴ（分析カラム－CHIRALPACK IA、ＭｔＢＥ＋０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ＝８５：１５）＝２．４５分；純度：９２．７％。
最初に溶離する画分からの異性体は、分取ＨＰＬＣにより分離した（CHIRALPACK IA、３×２５ｃｍ、５ｕｍ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１＋１０ｍＭ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）：ＥｔＯＨ、１５％）。
最初に溶離する異性体（１３０）：白色固形物、４６ｍｇ、ＲＴ＝７．２２分、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.99 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.29 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (dd, J=7.0, 1.6Hz, 1H), 6.90 (dd, J=7.2, 5.2Hz, 1H), 6.17 (br s, 1H), 4.62-4.51 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.39-3.31 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 3H)。ＲＴ＝２．８１分（分析カラム－CHIRALPACK IA、Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１＋０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ＝８５：１５）；純度：９２．３％。
二番目に溶離する異性体（１３１）：白色固形物、３９ｍｇ、Ｒｔ＝１３．８分、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.99 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.29 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.6, 1H), 6.90 (dd, J=7.2, 5.2Hz, 1H), 6.17 (brs, 1H), 4.62-4.51 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.10 (brs, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 3H)。ＲＴ＝２．４２分（分析カラム－CHIRALPACK IA、Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１＋０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ＝８５：１５）；純度：９９．９％。
表３の化合物は、先に説明したものに類似した合成経路に従い調製した：
Figure 2022524759000203
Figure 2022524759000204
Figure 2022524759000205
Figure 2022524759000206
Figure 2022524759000207
Figure 2022524759000208
Figure 2022524759000209
Figure 2022524759000210
Figure 2022524759000211
実施例３：ＳＨＰ２及びＥＲＫ１／２に対する阻害活性に関する本発明の化合物の試験
ＳＨＰ２生化学アッセイ：
本発明の化合物によるＳＨＰ２の阻害を、２個の適切に間隔があいたホスホチロシンを有するペプチドによるタンパク質活性化後に、代理基質ＤｉＦＭＵＰを用いてモニタリングした。完全長ＳＨＰ２タンパク質（組換えヒトＳＨＰ－２、大腸菌由来のＳｅｒ２Ａｒｇ５９３、R&D systemsのＮ－末端６Ｈｉｓタグ；０．０．２４ｎＭ）を、活性化ペプチド、ＩＲＳＩ＿２ｐＹ（New England Peptide、１４０ｎＭ）及びＤｉＦＭＵＰ（Molecular Probes、８０ｕＭ）と共に、緩衝液（ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、６０ｍＭ、ＤＤＴ ５ｍＭ、ＫＣｌ ７５ｍＭ、ＮａＣｌ ７５ｍＭ、ＥＤＴＡ １ｍＭ、Ｔｗｅｅｎ２０ ０．０５％）中で、化合物の存在下（１０濃度範囲、最高濃度５０μＭ）、ＲＴで６０分間インキュベーションした。活性化されたＳＨＰ２によるＤｉＦＭＵ生成物の生成は、PerkinElmer Envisionリーダーによる蛍光測定によりモニタリングした。阻害－用量反応曲線は、Genedata Screenerにより分析した。本発明の化合物に関するＩＣ５０範囲は、下記表４に示している。
ＭＤＡ－ＭＢ－４６８及びＫＹＳＥ５２０におけるｐ－Ｅｒｋ細胞アッセイ：
ＳＨＰ２阻害剤のｐＥＲＫレベルに対する効果を、メソ解析定量プラットフォームを使用し、ホスホ－特異的抗体を用いて評価した。メソ解析を使用するｐＥＲＫレベルの変化の測定に関して、ＭＤＡ ＭＢ４６８細胞及びＫＹＳＥ５２０細胞の３０，０００個細胞を、培地容積１７５ｕｌで、９６－ウェル組織培養用の処理したプレートに播種した。３７℃で一晩インキュベーションした後、様々なＳＨＰ２阻害剤を、プレートにわたり２つ組のウェルを維持している各ウェルに、異なる濃度で添加し、化合物と共に、３７℃で２ｈインキュベーションし、その後氷冷したＰＢＳ緩衝液により洗浄した。次に細胞を、溶解緩衝液により溶解し、ｐ－ＥＲＫ／ＥＲＫについて製造業者（Mesoscale discovery、カタログ番号K15107D-3）の指示に従い処理及び分析した。本発明の化合物に関するＩＣ５０範囲は、下記表４に示している。
Figure 2022524759000212
Figure 2022524759000213
Figure 2022524759000214
Figure 2022524759000215
実施例４：インビトロ安全性プロファイル－ｈＥｒｇの選択性の試験
イオンチャネルｈＥｒｇ（又はＫｖ１１．１）電流の阻害は、ＱＴ間隔の延長を引き起こし、これはトルサード・ド・ポワンツ型心室頻脈と称される死に至る可能性のある心室性不整脈を生じる。これは心毒性の主な原因のひとつであり、且つｈＥｒｇチャネル活性は通常、心毒性リスクを緩和するための創薬過程において早期に評価される。
ｈＥＲＧイオンチャネル活性は、安定してＫｖ１１．１（ｈＥＲＧ）トランスフェクションされたヒト胎児腎細胞株（ＨＥＫ２９３）において、パッチクランプ技術を用いて評価した。全細胞記録は、Nanion Technologies(ミュンヘン)の自動化されたパッチクランプ装置PatchlinerTMにより、製造業者の推奨に従い、実行した。様々な濃度の被験化合物又は参照物質キニジンを、ホールセル浮遊液に適用し、固定された振幅でのパルスパターンを用いて、電流を測定した。Ｋｖ１１．１（ｈＥＲＧ）イオンチャネル活性に対する効果は、テール電流振幅並びに対照値（１００％と規定）と被験化合物の間のＫｖ１１．１（ｈＥＲＧ）イオンチャネル活性の変化から判断し、ＣＯＩの対照値の変化率（％）として報告した。
Figure 2022524759000216
結果
本発明の化合物は、既知のＳＨＰ２阻害剤ＳＨＰ－０９９及びＲＭＣ－４５５０と比べ、ｈＥｒｇ活性（パッチクランプアッセイにおけるＫｉ）と細胞活性（ＫＹＳＥにおけるＩＣ５０）の間の、はるかに優れたスプリット(split)を示している。このことは、対象へ投与された場合に心毒性の尤度がより少ないと解釈されるべきである。
実施例５：マウスにおける本発明の化合物の薬物動態特性の試験
雌のＣＤ１マウス（Ｎ＝３）は、化合物の単回の経口（強制飼養）又は単回の静脈内（ボーラス）注射を受け取った。投薬ビヒクルは通常は、経口強制飼養によりクエン酸ナトリウム緩衝液、０．１Ｍ、ｐＨ３．０中の０．５％Methocel K4M／０．２５％Ｔｗｅｅｎ２０として、又はＩＶ投与に関しては、酢酸ナトリウム緩衝液、０．０１Ｍ、ｐＨ４．５中の１０％Kolliphor HS15溶液として与えた。連続した血液試料を、０．０８３（ＩＶ）、０．２５、０．５、１、２、４、６及び２４時間後に動物からイソフルラン吸入下で舌下から採取し、並びに血漿を得るために更に処理した。試料は、タンパク質を沈殿させ、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。
Figure 2022524759000217
結果
マウスＰＫにおいて、本発明の化合物（番号２７及び９５）は、参照化合物ＳＨＰ－０９９と比べ、より低いクリアランス及びより高い曝露を示している。
実施例６：活性化ペプチドを伴う又は伴わないＳＨＰ２活性変異体Ｅ７６Ｋに対する阻害活性に関する本発明の化合物の試験
化合物の選択は、実施例３において説明したものと同じ条件を使用し、しかし活性化ペプチドＩＲＳＩ＿２ｐＹ（New England Peptide、１４０ｎＭ）を添加及び非添加した、自己活性化された変異体タンパク質ＳＨＰ２のＥ７６Ｋにより、生化学アッセイにおいて試験した。
Figure 2022524759000218
強力なＳＨＰ２活性化条件において、本発明者らの化合物は、ｎＭ範囲の効能を維持したのに対し、阻害剤ＳＨＰ０９９は同様の条件で数桁の対数で喪失した。このことは、強力に活性化しているＳＨＰ２変異を伴う癌の治療において利点であり得る。
実施例６：Ｕ９３７細胞における活性
選択した化合物を、単球細胞（Ｕ９３７）におけるサイトカイン放出アッセイにおいて試験し、それらの抗炎症特性を試験した。細胞を、無血清培地を使用し、９６－ウェル細胞培養プレートに播種した。細胞を、指定された濃度のＳＨＰ－２阻害剤で３０分間処理し、引き続き組換えＩＬ－６（５０ｎｇ／ｍｌ）で一晩刺激した。培養上清中のＭＣＰ－１生成を、MCP-1 AlphaLISAキット(Perkin Elmer)を用いて測定した。
化合物の混合物（１１７＋１１８）は、ＩＬ－６により刺激されたＵ９３７細胞におけるＭＣＰ－１生成を抑制し、ＩＣ５０＝６７ｎＭであった（図１参照）。この結果は、本発明の化合物は、本明細書に説明したように、免疫系に関連した過増殖性疾患の治療に有用であるはずであることを指摘している。
実施例７：注射用バイアル
再蒸留水３Ｌ中の本発明の化合物１００ｇ及びリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、無菌条件下で濾過し、注射用バイアルへ移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各注射用バイアルは、本発明の化合物５ｍｇを含有する。
実施例８：液剤
溶液を、再蒸留水中９４０ｍｌの、本発明の化合物１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏの９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏの２８．４８ｇ、及び塩化ベンザルコニウム０．１ｇから調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１Ｌとし、照射により滅菌する。
実施例９：アンプル剤
再蒸留水６０Ｌ中の本発明の化合物１ｋｇの溶液を、無菌条件下で濾過し、アンプルへ移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、且つ無菌条件下で密封する。各アンプルは、本発明の化合物１０ｍｇを含有する。

Claims (45)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022524759000219
     （式中、
    Ｒ１は、モノシクロアルキル、ビシクロアルキル、モノヘテロシクリル又はビヘテロシクリルであり、そのいずれかは、任意にモノシクロアルキル、ビシクロアルキル、モノヘテロシクリル、又はビヘテロシクリルに結合されたスピロであり、そのモノ－もしくはビ－シクロアルキル及びヘテロシクリルの各々は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル及びフェニルから選択された１～３個の基により、各々任意に及び独立して置換されてよく；
    Ｘは、結合、－ＮＨ－又は－Ｎ（Ｍｅ）－であり；
    Ｒ２は、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ３、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ及びＣ１－Ｃ３アルキルから選択された１～３個の基により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、又は－ＣＨ３であり；
    Ｙは、－Ｎであり；並びに
    Ｒ４及びＲ５は、独立して－Ｈ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、又はＣ１－Ｃ３ヒドロキシアルキルである）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記Ｒ２が、その各々が、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３及び－ＣＨ３から選択される１～３個の基により任意に及び独立して置換されている、フェニル、ピリジン、インドール、２，１，３－ベンゾオキサジアゾール及び１，３－ベンゾジアゾールから選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記Ｒ２が、その各々が、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＦ３及び－ＯＣＨ３から選択される１～３個の基により任意に及び独立して置換されている、フェニル及びピリジンから選択される、請求項１又は２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記Ｒ４の一方が－Ｈであり、他方が－ＯＨである、請求項１～３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 下記式（Ｉａ）：
    Figure 2022524759000220
     （式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の各々は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ３、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ及びＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択される）
    により示される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記Ｘが、結合である、請求項１～５のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 前記Ｘが、－ＮＣＨ３－である、請求項１～５のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. 前記Ｘ－Ｒ１が：
    Figure 2022524759000221
     （式中、Ａは、ピリミジン環への結合点である）である、請求項７記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記Ｘ－Ｒ１が：
    Figure 2022524759000222
     （式中、Ａは、ピリミジン環への結合点である）である、請求項８記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 前記Ｘが、－Ｎ－である、請求項１～５のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 前記Ｒ１が、－Ｆ、－ＮＨ２、及び－ＣＨ２ＮＨ２から選択された１又は２個の基により各々任意に置換された、シクロヘキシル、シクロペンチル、又はピペリジニルである、請求項１０記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 前記Ｒ１が、１個の－ＣＨ２ＮＨ２により置換されたシクロペンチル、１個の－ＮＨ２により置換されたシクロヘキシル、又は１個の－Ｆにより置換されたピペリジンである、請求項１１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 下記式（Ｉｂ）：
    Figure 2022524759000223
     （式中：
    Ｒ１は：
    Figure 2022524759000224
     であり、Ａが式Ｉｂのピリミジン環への結合点である場合；
    Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の各々は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ３、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ及びＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択され；
    ｎは、０、１、２、又は３であり；並びに
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６の各々は、存在する場合、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、及びフェニルから独立して選択されるか；或いは
    Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ１６の２つは、一緒に、任意にＣ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、及びフェニルから選択される１～３個の置換基により任意に置換された、架橋した二環式複素環系を形成するか；或いは
    同じ炭素原子に結合されている、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の２つは、一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、及びフェニルから選択される１～３個の置換基により任意に置換された、単環系又は二環系のスピロシクリルを形成するか；或いは
    隣接炭疽原子に結合されている、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６の２つは、一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、Ｃ１－Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、及びフェニルから選択される１～３個の置換基により任意に置換された、縮合されたカルボシクリル又はヘテロシクリルを形成する）
    により示される、請求項１～５のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. 前記Ｒ１が：
    Figure 2022524759000225
    Figure 2022524759000226
     からなる群から選択され、並びにここでＡはピリミジン環への結合点を表している、請求項１３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 下記式Ｉｃの、請求項１３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022524759000227
  16. 下記式Ｉｄの、請求項１３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022524759000228
  17. 置換基
    Figure 2022524759000229
     が、
    Figure 2022524759000230
     からなる群から選択され、ここでＡはピリミジン環への結合点を表す、請求項１６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. 下記式Ｉｅの、請求項１３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022524759000231
  19. 置換基
    Figure 2022524759000232
     が、
    Figure 2022524759000233
     からなる群から選択され、ここでＡはピリミジン環への結合点を表す、請求項１８記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. 下記式Ｉｆの、請求項１３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022524759000234
  21. 置換基
    Figure 2022524759000235
     が、
    Figure 2022524759000236
     からなる群から選択され、ここでＡはピリミジン環への結合点を表す、請求項２０記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. 前記Ｒ３が、－ＣＨ３である、請求項１～２１のいずれか１項記載の化合物。
  23. 前記Ｒ３が、－ＮＨ２である、請求項１～２１のいずれか１項記載の化合物。
  24. 前記Ｒ３が、－Ｈである、請求項１～２１のいずれか１項記載の化合物。
  25. 前記Ｒ３が、－Ｃｌである、請求項１～２１のいずれか１項記載の化合物。
  26. 前記Ｒ８が、－Ｈであり、並びにＲ６及びＲ７の両方が、－Ｃｌである、請求項１３～２５のいずれか１項記載の化合物。
  27. 以下からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
    ２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（３－クロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（３－フルオロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ６－アミノ－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ－［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－｛９－アミノ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル｝－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［（１Ｒ）－１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸メチルアミド；
    ６－アミノ－２－［６－アミノ－７－ヒドロキシ－１－（プロパン－２－イル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［８－（アミノメチル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［３－（アミノメチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－２－［（１Ｒ，７Ｓ，１１ｓ）－１１－アミノ－１，７－ジメチル－９－アザビシクロ［５．３．１］ウンデカン－９－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－２－［（１Ｒ，７Ｓ，１１ｒ）－１１－アミノ－１，７－ジメチル－９－アザビシクロ［５．３．１］ウンデカン－９－イル］ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－ヒドロキシ－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－６－クロロ－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸（２－ヒドロキシ－エチル）－アミド；
    ２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－６－クロロ－５－（３－フルオロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸ヒドロキシアミド；
    ６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸ヒドラジド；
    ２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－６－フルオロ－５－（３－フルオロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ６－アミノ－２－［４－（アミノメチル）－８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－［３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（３－フルオロ－フェニル）－６－ヒドロキシ－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    （４Ｐ）－６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （４Ｍ）－６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（３－アミノ－シクロヘキシルアミノ）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ６－アミノ－２－［４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （４Ｍ）－２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    （４Ｐ）－２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－［（４－アミノ－シクロヘキシル）－メチル－アミノ］－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（７－アミノ－３－オキサ－９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノン－９－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ６－アミノ－２－［８－（アミノメチル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（（Ｒ）－６－アミノ－２－アザ－スピロ［４．４］ノン－２－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（３－アミノメチル－シクロペンチルアミノ）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（（Ｓ）－６－アミノ－２－アザ－スピロ［４．４］ノン－２－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ６－アミノ－２－｛４－アミノ－１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル｝－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［４－（３－アミノオキサン－２－イル）ピペリジン－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［３－（アミノメチル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（４－アミノ－ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド塩酸塩；
    ２－（２－アミノメチル－シクロペンチルアミノ）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（３－アミノメチル－３－フルオロ－アゼチジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（４－アミノ－４－メチル－アゼパン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（２－アミノメチル－アゼチジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    （４Ｐ）－２－［（３Ｒ）－３－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド塩酸塩；
    （４Ｐ）－２－［（３Ｓ）－３－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド塩酸塩；
    ６－アミノ－２－（４－アミノアゼパン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－（４－アミノ－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－（アミノメチル）－４－フェニルピロリジン－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－（｛４－アザスピロ［ビシクロ［２．２．２］オクタン－２，２’－オキサン］－４’－イル｝アミノ）－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－（４－アミノ－４－プロピルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［３－（アミノメチル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［３－（アミノメチル）－３－メチルアゼチジン－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－２－（５－メチル－ヘキサヒドロ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（３－アミノ－３－ヒドロキシメチル－アゼチジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（１－アミノ－５－アザ－スピロ［２．４］ヘプト－５－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－イル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－ベンゾ［１，２，５］－オキサジアゾール－４－イル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（７－クロロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－２－（５－メチル－ヘキサヒドロ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    （５Ｍ）－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－２－｛［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロピペリジン－４－イル］アミノ｝－ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－５－（２，３－ジクロロフェニル）－ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｐ）－６－アミノ－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｍ）－６－アミノ－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（３，９－ジアザ－ビシクロ［４．２．１］－ノン－３－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ６－アミノ－２－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（アミノメチル）－３－アザビシクロ－［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［２－（アミノメチル）－アゼチジン－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－アミノ－ヘキサヒドロ－シクロペンタ－［ｃ］ピロール－２－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（（３ａＳ，６ａＳ）－４－アミノ－ヘキサヒドロ－シクロペンタ－［ｃ］ピロール－２－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－４－アミノ－ヘキサヒドロ－シクロペンタ－［ｃ］ピロール－２－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）－４－アミノ－ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（（３ａＲ，６ａＲ）－４－アミノ－ヘキサヒドロ－シクロペンタ－［ｃ］ピロール－２－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）－４－アミノ－ヘキサヒドロ－シクロペンタ－［ｃ］ピロール－２－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    （４Ｍ）－２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－６－クロロ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （４Ｐ）－２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－６－クロロ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－ピリジン－４－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（４－クロロ－ピリジン－３－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－６－メチル－５－ピリジン－４－イル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    （４Ｍ）－２－｛［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    （４Ｍ）－２－｛［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    （４Ｐ）－２－｛［（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    （４Ｐ）－２－｛［（１Ｓ，３Ｒ）－３－アミノシクロヘキシル］アミノ｝－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－（４－アミノ－４－メチル－アゼパン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（１Ｈ－インドール－３－イル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ２－（４－アミノ－シクロヘキシル－アミノ）－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    （５Ｍ）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］－デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｐ）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］－デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｍ）－２－［（１Ｒ）－１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］－デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｐ）－２－［（１Ｒ）－１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］－デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｐ）－２－［（３ａＲ，６ａＳ）－３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｍ）－２－［（３ａＲ，６ａＳ）－３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｐ）－２－［（３ａＲ，７ａＳ）－３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｐ）－２－［（３ａＳ，７ａＲ）－３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｍ）－２－［（３ａＲ，７ａＳ）－３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｍ）－２－［（３ａＳ，７ａＲ）－３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｐ）－２－［（３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｍ）－２－［（３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－（アミノメチル）－オクタヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル］－６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｐ）－６－アミノ－２－［４－アミノ－４－（ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｍ）－６－アミノ－２－［４－アミノ－４－（ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｐ）－６－アミノ－２－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－メチルアゼパン－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｐ）－６－アミノ－２－［（４Ｒ）－４－アミノ－４－メチルアゼパン－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｍ）－６－アミノ－２－［（４Ｓ）－４－アミノ－４－メチルアゼパン－１－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－（４－アミノ－４－メチル－ピペリジン－１－イル）－５－（２－クロロ－３－トリフルオロメチル－フェニル）－６－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    ６－アミノ－２－［（４－アミノ－シクロヘキシル）－メチル－アミノ］－５－（２，３－ジクロロ－フェニル）－ピリミジン－４－カルボン酸アミド；
    （５Ｍ）－２－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｐ）－２－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    （４Ｍ）－２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    （４Ｐ）－２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２－クロロ－４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｐ）－６－アミノ－２－［（１Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｍ）－６－アミノ－２－［（１Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｍ）－２－［（１Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    （５Ｐ）－２－［（１Ｓ）－１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［（４Ｓ）－４－アミノ－４，６－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    ２－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    ６－アミノ－２－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （４Ｍ）－２－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    （４Ｍ）－２－［（３Ｓ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    （４Ｐ）－２－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    （４Ｐ）－２－［（３Ｓ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピリミジン－４－カルボキサミド；
    （４Ｐ）－６－アミノ－２－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （４Ｐ）－６－アミノ－２－［（３Ｓ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；
    （４Ｍ）－６－アミノ－２－［（３Ｒ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド；及び
    （４Ｍ）－６－アミノ－２－［（３Ｓ）－３－アミノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミド。
  28. 請求項１～２７のいずれか１項記載の化合物を、薬学的に許容される担体、アジュバント及び／又は賦形剤と一緒に含有する、医薬組成物。
  29. 癌の治療のための、請求項１～２８のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  30. 前記癌が、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、副腎皮質癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、子宮頸部の過形成、絨毛癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、本態性血小板増加症、胃部癌、泌尿生殖器癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、神経線維腫症、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、肺癌、リンパ腫、悪性類癌腫、悪性高カルシウム血症、悪性メラノーマ、悪性膵インスリノーマ、甲状腺髄様癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄性白血病、リンパ球性白血病、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、真性赤血球増加症、原発性脳腫瘍、原発性マクログロブリン血症、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌及びウィルムス腫瘍から選択される、請求項２９記載の使用。
  31. 前記癌が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、乳癌、食道癌、胃部癌、結腸直腸癌、膠芽細胞腫、膵臓癌、骨肉腫、メラノーマ及び腎臓癌から選択される、請求項２９又は３０記載の使用。
  32. 前記化合物が、１又は複数の追加の治療薬と組合せて投与される、請求項２９～３１のいずれか１項記載の使用。
  33. 前記１又は複数の追加の治療薬が、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＭＥＫ１／２阻害剤、ＴＧＦ－βＲ経路阻害剤、又はそれらの組合せである、請求項３２記載の使用。
  34. 前記１又は複数の追加の治療薬が、エルビタックス、テポチニブ、アベルマブ、Ｍｕｃ１－ＴＧＦβＲ２ Ｎｂ、ＥＧＦＲ－Ｍｕｃ１－ＡＤＣ、ピマセルチブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、又はそれらの組合せである、請求項３３記載の使用。
  35. 前述の１又は複数の追加の治療薬が、エルビタックス、テポチニブ、アベルマブ、ピマセルチブ又はそれらの組合せである、請求項３４記載の使用。
  36. 加齢黄斑変性症、クローン病、肝硬変、慢性炎症－関連障害、増殖性糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、肉芽腫症、臓器又は組織の移植に関連した免疫細胞過増殖、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、レチナール低酸素症に続発する血管過増殖及び血管炎からなる群から選択される疾患又は障害の治療のための、請求項１～１９のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  37. 請求項１～２７のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む、該対象における癌の治療方法。
  38. 前記癌が、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、副腎皮質癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、子宮頸部過形成、絨毛癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、本態性血小板増加症、胃部癌、泌尿生殖器癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、神経線維腫症、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、肺癌、リンパ腫、悪性類癌腫、悪性高カルシウム血症、悪性メラノーマ、悪性膵インスリノーマ、甲状腺髄様癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄性白血病、リンパ球性白血病、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、真性赤血球増加症、原発性脳腫瘍、原発性マクログロブリン血症、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌及びウィルムス腫瘍から選択される、請求項３７記載の方法。
  39. 前記癌が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、食道癌、胃部癌、結腸直腸癌、膠芽細胞腫、膵臓癌、骨肉腫、メラノーマ及び腎臓癌から選択される、請求項３７又は３８記載の方法。
  40. 前述の対象に１又は複数の追加の治療薬を投与することを更に含む、請求項３７～３９のいずれか１項記載の方法。
  41. 前述の１又は複数の追加の治療薬が、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＭＥＫ１／２阻害剤、ＴＧＦ－βＲ経路阻害剤、又はそれらの組合せである、請求項４０記載の方法。
  42. 前記１又は複数の追加の治療薬が、エルビタックス、テポチニブ、アベルマブ、ピマセルチブ又はそれらの組合せである、請求項４１記載の方法。
  43. 請求項１～２７のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む、該対象における増殖性疾患又は障害を治療する方法。
  44. 前記増殖性疾患又は障害が、加齢黄斑変性症、クローン病、肝硬変、慢性炎症－関連障害、増殖性糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、肉芽腫症、臓器又は組織の移植に関連した免疫細胞過増殖、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、レチナール低酸素症に続発した血管過増殖及び血管炎からなる群から選択される、請求項４３記載の方法。
  45. 前述の対象に１又は複数の追加の治療薬の有効量を投与することを更に含む、請求項４３～４４のいずれか１項記載の方法。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
CN115916765A (zh) * 2020-07-10 2023-04-04 浙江海正药业股份有限公司 吡啶或嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
KR20230067635A (ko) 2020-09-15 2023-05-16 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
US20220370456A1 (en) * 2021-05-05 2022-11-24 Huyabio International, Llc Combination therapies comprising shp2 inhibitors and egfr tyrosine kinase inhibitors
CR20230570A (es) 2021-05-05 2024-01-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
TW202313041A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 瑞士商諾華公司 包含達拉菲尼、曲美替尼和shp2抑制劑之三重藥物組合
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
CA3224341A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CN114181159B (zh) * 2021-12-28 2024-02-20 南通大学 含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物及其制备方法与应用
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
CN116332908A (zh) * 2023-03-21 2023-06-27 杭州医学院 一种shp2变构抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4207554A (en) 1972-08-04 1980-06-10 Med-El Inc. Method and apparatus for automated classification and analysis of cells
US4125828A (en) 1972-08-04 1978-11-14 Med-El Inc. Method and apparatus for automated classification and analysis of cells
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
TR199801530T2 (xx) 1996-02-13 1998-11-23 Zeneca Limited VEGF �nhibit�rleri olarak kinazolin t�revleri.
JP4464466B2 (ja) 1996-03-05 2010-05-19 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド ４―アニリノキナゾリン誘導体
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
WO2001092224A1 (en) 2000-05-31 2001-12-06 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
IL153484A0 (en) 2000-07-07 2003-07-06 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
BR0112225A (pt) 2000-07-07 2003-05-06 Angiogene Pharm Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo papa preparar um composto
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
WO2015107493A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
EP3094629B1 (en) 2014-01-17 2018-08-22 Novartis AG 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
WO2016120355A2 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Basf Se Herbicidal phenylpyrimidines
US10975080B2 (en) 2015-06-19 2021-04-13 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
JP6878316B2 (ja) 2015-06-19 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
CN107922388B (zh) 2015-06-19 2020-12-29 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
SG10202110874TA (en) 2016-06-07 2021-11-29 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
ES2810852T3 (es) 2016-06-14 2021-03-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de shp2
KR20230156174A (ko) 2016-07-12 2023-11-13 레볼루션 메디슨즈, 인크. 다른자리 입체성 shp2 억제제로서의 2,5-이치환 3-메틸 피라진 및 2,5,6-3치환 3-메틸 피라진
EP3490985B1 (en) * 2016-07-26 2020-08-05 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
EP3515916B1 (en) 2016-09-22 2023-06-07 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW201819386A (zh) 2016-10-24 2018-06-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
CA3048340A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and a shp2 inhibitor
CN110446709B (zh) 2017-01-23 2023-09-12 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的二环化合物
AU2018210196B2 (en) * 2017-01-23 2022-06-02 Revolution Medicines, Inc. Pyridine compounds as allosteric SHP2 inhibitors
EA201992253A1 (ru) 2017-03-23 2020-03-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
WO2019051084A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Revolution Medicines, Inc. SHP2 INHIBITOR COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING CANCER
EP3681879A1 (en) 2017-09-11 2020-07-22 Krouzon Pharmaceuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2
EP3687997A1 (en) 2017-09-29 2020-08-05 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
NL2019805B1 (en) 2017-10-26 2019-05-06 Swedish Match Lighters Bv A child resistant gas lighter
RU2020123241A (ru) 2017-12-15 2022-01-17 Революшн Медсинз, Инк. Полициклические соединения в качестве аллостерических ингибиторов shp2
WO2019121373A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-27 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
US20200392161A1 (en) 2018-02-21 2020-12-17 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
BR112020019385A2 (pt) 2018-03-21 2021-03-30 Relay Therapeutics, Inc. Inibidores de shp2 fosfatase e métodos de uso dos mesmos
ES2959616T3 (es) * 2018-09-19 2024-02-27 Bayer Ag Hidrazidas de fenilpirimidina sustituidas con efecto herbicida
TW202028183A (zh) * 2018-10-10 2020-08-01 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
WO2021143823A1 (zh) * 2020-01-16 2021-07-22 浙江海正药业股份有限公司 吡啶或嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
CN115916765A (zh) * 2020-07-10 2023-04-04 浙江海正药业股份有限公司 吡啶或嘧啶类衍生物及其制备方法和用途

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