KR20230156174A - 다른자리 입체성 shp2 억제제로서의 2,5-이치환 3-메틸 피라진 및 2,5,6-3치환 3-메틸 피라진 - Google Patents

다른자리 입체성 shp2 억제제로서의 2,5-이치환 3-메틸 피라진 및 2,5,6-3치환 3-메틸 피라진 Download PDF

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월터 원
엘리나 에스. 콜턴
아드리안 길
케빈 멜렘
나잉 아아이
안드레아스 버클
크리스토퍼 셈코
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Abstract

본 발명은 SHP2의 억제제 및 질병 치료에서의 이의 용도를 대상으로 한다. 또한, 이를 포함하는 약학적 조성물이 개시된다.

Description

다른자리 입체성 SHP2 억제제로서의 2,5-이치환 3-메틸 피라진 및 2,5,6-3치환 3-메틸 피라진{2,5-DISUBSTITUTED 3-METHYL PYRAZINES AND 2,5,6- TRISUBSTITUTED 3-METHYL PYRAZINES AS ALLOSTERIC SHP2 INHIBITORS}
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2016년 7월 12일에 출원된 미국 가출원 제62/361,249호 및 2017년 1월 23일에 출원된 미국 가출원 제62/449,523호의 이익을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 참조로서 본 설명에 포함된다.
[기술분야]
본 발명은 질병 또는 장애의 치료에 유용한 단백질 티로신 인산가수분해효소 SHP2의 억제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 SHP2를 억제하는 화합물 및 조성물, SHP2와 관련된 질병의 치료 방법 및 이들 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
SH2 도메인 함유 단백질 티로신 인산가수분해효소-2(SH2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-2, SHP2)는 증식, 분화, 세포 주기 유지 및 이동을 포함한 여러 세포 기능에 기여하는, PTPNl 1 유전자에 의해 암호화된 비수용체 단백질 티로신 인산가수분해효소이다. SHP2는 Ras-미토겐 활성화 단백질 키나제, JAK-STAT 또는 포스포이노시톨 3-키나제-AKT 경로를 통한 신호 전달에 관여한다.
SHP2는 두 개의 N 말단 Src 상동성 2 도메인(N-SH2 및 C-SH2), 촉매성 도메인(PTP) 및 C 말단 꼬리를 가지고 있다. 두 개의 SH2 도메인은 SHP2의 세포 내 위치(subcellular localization) 및 기능적 조절을 제어한다. 이 분자는 N-SH2 및 PTP 도메인으로부터의 잔기가 관여된 결합망에 의해 안정화된 비활성의 자가 억제된 입체 배치로 존재한다. 예를 들어, 사이토카인 또는 성장 인자에 의한, 자극은 촉매 자리를 노출시켜 SHP2의 효소적 활성화를 가져온다.
PTPNl 1 유전자의 돌연변이 및 그에 따른 SHP2의 돌연변이는 누난증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암과 같은 몇몇 인간 질병에서 확인되었다. 따라서, SHP2는 다양한 질병의 치료를 위한 신규한 치료법 개발을 위한 아주 매력적인 표적을 대표한다. 본 발명의 화합물은 SHP2의 활성을 억제하는 소분자에 대한 필요성을 충족시킨다.
본 발명은 SHP2의 활성을 억제할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 본 설명에 개시된 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 제제 및 SHP2의 비정상적인 활성과 관련 있는 질병 또는 장애의 관리에 있어서 이러한 화합물 및 조성물의 이용 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체에 관한 것으로, 이때,
A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y1은 -S- 또는 직접적인 결합이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되고, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -C1-C6알킬 또는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, 또는 -C1-C6알킬로서, 이때, 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체에 관한 것으로, 이때,
A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되고, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -C1-C6알킬 또는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, 또는 -C1-C6알킬로서, 이때, 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체에 관한 것으로, 이때,
A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되고, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -C1-C6알킬 또는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, 또는 -C1-C6알킬로서, 이때, 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I-V1의 화합물:
[화학식 I-V1]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체에 관한 것으로, 이때,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로서, 이때, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5- 내지 12-원 단일고리 또는 5- 내지 12-원 다고리이고;
Y1은 -S-, 직접적인 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2) -, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
Y2는 -NRa-로서, 이때, 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합되어 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성하는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 선택적으로 포함하고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 옥소이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클, 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로서, 이때, 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I-V2의 화합물:
[화학식 I-V2]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체에 관한 것으로, 이때,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로서, 이때, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5- 내지 12-원 단일고리 또는 5- 내지 12-원 다고리이고;
Y1은 -S-, 직접적인 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2) -, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
Y2는 -NRa-로서, 이때, 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R3은 Ra와 결합되어 3- 내지 12-원 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F, 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5,-CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 옥소이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6하이드록시알킬, -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로서, 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I-W의 화합물:
[화학식 I-W]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체에 관한 것으로, 이때,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로서, 이때, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5- 내지 12-원 단일고리 또는 5- 내지 12-원 다고리이고;
Y1은 -S-, 직접적인 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2) -, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5,-CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 옥소이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴, 또는 -(CH2)n-아릴로서, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클, 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로서, 이때, 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합되어 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F, 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6하이드록시알킬, -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로서, 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 또는
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 선택적으로 포함하고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I-X의 화합물:
[화학식 I-X]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체에 관한 것으로, 이때,
A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y1은 -S- 또는 직접적인 결합이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되고, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬 또는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P, 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로서, 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되거나;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 선택적으로 포함하고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I-Y의 화합물:
[화학식 I-Y]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체에 관한 것으로, 이때,
A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y1은 -S- 또는 직접적인 결합이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되고, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로서, 이때, 각각의 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로서, 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되거나;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 선택적으로 포함하고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I-Z의 화합물:
[화학식 I-Z]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체에 관한 것으로, 이때,
A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y1은 -S-, 직접적인 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, 또는 -C(S)N(Ra)-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -NH2, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되고, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴로서; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로서, 이때, 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -C1-C6알킬, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로서, 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합되어 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성하는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 선택적으로 포함하고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 본 설명에 개시된 1종 이상의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체)를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 SHP2의 억제 방법에 관한 것이다. 이 방법은 유효량의 본 설명에 개시된 1종 이상의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체)을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 설명에 개시된 1종 이상의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체) 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상으로 한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 희석제 또는 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 이 약학적 조성물은 필요로 하는 대상체의 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료에 효과적일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 설명에 개시된 1종 이상의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체)을 포함하는 유효량의 약학적 조성물을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 설명에 개시된 1종 이상의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체)을 포함하는 유효량의 약학적 조성물을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 SHP2의 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 설명에 개시된 1종 이상의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체)에 관한 것이다. 본 발명의 일 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 설명에 개시된 1종 이상의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체) 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 본 설명에 개시된 1종 이상의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체)의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 본 설명에 개시된 1종 이상의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체) 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 의약으로서 사용하기 위한, 본 설명에 개시된 1종 이상의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체)에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는 의약으로서 사용하기 위한, 본 설명에 개시된 1종 이상의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체)을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 이 의약은 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용된다.
본 발명은 또한, SHP2 억제에 유용한 화합물 및 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 상세한 설명
제1 양태에서는, 화학식 I의 화합물이 기술되는데:
[화학식 I]
화학식에서, A, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2 및 n은 위에 기술된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물이 기술되는데:
[화학식 II]
화학식에서, A, R1, R2, R3, R4, Y2 및 n은 위에 기술된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물이 기술되는데:
[화학식 III]
화학식에서, A, R1, R2, R3, R4, Y2 및 n은 위에 기술된 바와 같다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I-V1의 화합물:
[화학식 I-V1]
에 관한 것으로, 화학식에서 A, R1, R3, R4, Y1, Y2 및 n은 위에 기술된 바와 같다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I-V2의 화합물:
[화학식 I-V2]
에 관한 것으로, 화학식에서 A, R1, R3, R4, Y1, Y2 및 n은 위에 기술된 바와 같다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I-W의 화합물:
[화학식 I-W]
에 관한 것으로, 화학식에서, A, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2 및 n은 위에 기술된 바와 같다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I-X의 화합물:
[화학식 I-X]
에 관한 것으로, 화학식에서, A, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2 및 n은 위에 기술된 바와 같다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I-Y의 화합물:
[화학식 I-Y]
에 관한 것으로, 화학식에서, A, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2 및 n은 위에 기술된 바와 같다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I-Z의 화합물:
[화학식 I-Z]
에 관한 것으로, 화학식에서, A, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2 및 n은 위에 기술된 바와 같다.
본 발명의 상세한 내용은 아래의 첨부된 설명에 기재되어 있다. 비록 본 설명에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료를 이제부터 설명한다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 이 설명 및 청구항으로부터 명백할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구항에서, 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한, 단수형은 복수형도 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 설명에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 참조로 본 설명에 포함된다.
본 설명에 기술된 각각의 구현예는 단독으로 또는 임의의 1개 이상의 다른 구현예와 조합하여 취해질 수 있다.
정의
관사 "a" 및 "an"은 이 관사의 1개 또는 1개 초과(즉, 적어도 1개)의 문법적 객체를 지칭하고자 본 발명에서 사용된다. 예로서, "요소"는 1개의 요소 또는 1개 초과의 요소를 의미한다.
용어, "및/또는"은 달리 지시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미하고자 본 발명에서 사용된다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 점, 그리고 이 설명은 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다는 점을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 본 설명에 정의된 바와 같은 "아릴" 및 "치환된 아릴" 둘 다를 포괄한다. 당업자라면, 1개 이상의 치환체를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 그러한 기가 입체 구조적으로 불가능한, 합성적으로 실현 불가능한, 및/또는 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하고자 한 것이 아님을 이해할 것이다.
용어 "선택적으로 치환된"은 주어진 화학적 모이어티(예컨대, 알킬 기)가 다른 치환체(예컨대, 헤테로원자)에 결합될 수 있음(그러나 반드시 결합될 필요는 없음)을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 선택적으로 치환된 알킬 기는 완전히 포화된 알킬 사슬(즉, 순수한 탄화수소)일 수 있다. 대안적으로, 동일한, 선택적으로 치환된 알킬 기는 수소와는 다른 치환체를 가질 수 있다. 예를 들어, 그것은 그 사슬을 따라 임의의 지점에서, 할로겐 원자, 하이드록실 기, 또는 본 설명에 기술된 임의의 기타 치환체에 결합될 수 있다. 따라서, 용어 "선택적으로 치환된"은 주어진 화학적 모이어티가 다른 기능기를 함유할 가능성이 있지만, 반드시 임의의 추가적인 기능기를 갖는 것은 아님을 의미한다.
용어 "아릴"은 페닐, 비페닐 또는 나프틸과 같은 단일고리 또는 두고리 기를 포함한, 1개 내지 2개의 방향족 고리를 갖는 고리형, 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 두 개의 방향족 고리(두고리 등)를 함유하는 경우, 아릴 기의 방향족 고리는 단일 지점에서 연결될 수 있거나(예컨대, 비페닐) 융합될 수 있다(예컨대, 나프틸). 아릴 기는 임의의 부착 지점에서 1개 이상의 치환체, 예컨대, 1개 내지 5개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 예시적인 치환체로는 H, 할로겐, O-C1-C6알킬, C1-C6알킬, OC2-C6알케닐, OC2-C6알키닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, OH, OP(O)(OH)2, OC(O)C1-C6알킬, C(O)C1-C6알킬, OC(O)OC1-C6알킬, NH2, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, S(O)2-C1-C6알킬, S(O)NHC1-C6알킬 및 S(O)N(C1-C6알킬)2가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 치환체는 그 자체가 선택적으로 치환될 수 있다.
달리 명확하게 정의되지 않는 한, "헤테로아릴"은 N, S, P 및 O로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C인, 5개 내지 24개 고리 원자의 1가 또는 다가의 단일고리 방향족 라디칼 또는 다고리 방향족 라디칼을 의미한다. 본 설명에 정의된 헤테로아릴은 또한, 두고리 헤테로방향족 기를 의미하는데, 이때, 헤테로원자는 N, S, P 및 O로부터 선택된다. 방향족 라디칼은 선택적으로 본 설명에 기술된 1개 이상의 치환체로 독립적으로 치환된다. 예로서, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피라닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 티에노[3,2-b]티오펜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 이미다조[1,2-b]피라졸릴, 푸로[2,3-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 1-메틸-1H-인다졸릴, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인돌리노닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤조티아진, 디하이드로벤즈옥사닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,6-나프티리디닐, 벤조[데]이소퀴놀리닐, 피리도[4,3-b][1,6]나프티리디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 퀴나졸리닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이소인돌릴, 이소인돌린-1-온, 인돌린-2-온, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[3,4-b]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 이미다조[5,4-b]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 테트라하이드로피롤로 [1,2-a]피리미디닐, 3,4-디하이드로-2H-1λ2-피롤로[2,1-b]피리미딘, 디벤조[b,d]티오펜, 피리딘-2-온, 푸로[3,2-c]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 1H-피리도[3,4-b][1,4]티아지닐, 2-메틸벤조[d]옥사졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딜, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 푸로[2,3-b]피리디닐, 벤조티오페닐, 1,5-나프티리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조[1,2,3]트리아졸릴, 1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, [1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다조l-2-온, 3,4-디하이드로-2H-피라졸로[1,5-b][1,2]옥사지닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-d]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, 티에노[2,3-b]피롤릴, 3H-인돌릴, 벤조[d][1,3] 디옥솔릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐 및 이의 유도체가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. C1-C6알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. C1-C6알킬 기의 예로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸 및 네오펜틸이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 사슬 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 특정 알케닐 기는 사슬 내에 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 가지고 있다. 측쇄는 메틸, 에틸, 또는 프로필과 같은 1개 이상의 저급 알킬 기가 선형 알케닐 사슬에 부착된 것을 의미한다. 예시적인 알케닐 기로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐 및 i-부테닐이 포함된다. C2-C6 알케닐 기는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기이다.
용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 사슬 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 특정 알키닐 기는 사슬 내에 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 가지고 있다. 측쇄는 메틸, 에틸, 또는 프로필과 같은 1개 이상의 저급 알킬 기가 선형 알키닐 사슬에 부착된 것을 의미한다. 예시적인 알키닐 기로는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐 및 n-펜티닐이 포함된다. C2-C6 알키닐 기는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기이다.
용어 "시클로알킬"은 3개 내지 18개 탄소 원자를 함유하는 단일고리 또는 다고리 포화 탄소 고리를 의미한다. 시클로알킬 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐, 시클로옥타닐, 노르보라닐, 노르보레닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 또는 비시클로[2.2.2]옥테닐이 제한 없이 포함된다. C3-C8 시클로알킬은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 기이다. 시클로알킬 기는 융합되거나(예컨대, 데칼린) 또는 가교 연결될 수 있다(예컨대, 노르보르난).
용어 "시클로알케닐"은 4개 내지 18개 탄소 원자를 함유하는 단일고리, 비방향족 불포화 탄소 고리를 의미한다. 시클로알케닐 기의 예로는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 및 노르보레닐이 제한 없이 포함된다. C4-C8 시클로알케닐 기는 4개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알케닐 기이다.
일부 구현예에서, 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로사이클"은 탄소 및, 산소, 인, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하며, 고리 탄소 또는 헤테로원자 사이에 공유된 비국소 π 전자(방향족성)가 없는 단일고리 또는 다고리 3 내지 24-원 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴 고리에는 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 융합되거나 가교 연결될 수도 있다. 예컨대, 두고리의 고리일 수 있다.
일부 구현예에서 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로사이클"은 3개 내지 24개 원자를 함유하는 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화, 단일 또는 두고리의 고리로서, 이때, 적어도 하나의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되고, 달리 명시되지 않는 한, 탄소 또는 질소가 연결되었을 수 있으며, 이때, -CH2- 기는 -C(O)-로 선택적으로 교체될 수 있거나, 고리 황 원자는 선택적으로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 5개 또는 6개 원자를 함유하는 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화, 단일 또는 두고리의 고리로서, 이때, 적어도 하나의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되고, 달리 명시되지 않는 한, 탄소 또는 질소가 연결되었을 수 있으며, 이때, -CH2- 기는 -C(O)-로 선택적으로 교체될 수 있거나, 고리 황 원자는 선택적으로 산화되어 S-옥사이드(들)를 형성할 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"의 비제한적인 예 및 적합한 의미는 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2-벤즈옥사졸리노닐, 1,1-디옥소테트라하이드로 티에닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 2-옥소-1,3,4-(4-트리아졸리닐), 2-옥사졸리디노닐, 5,6-디하이드로 우라실릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 4-티아졸리도닐, 모르폴리노, 2-옥소테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리딜, 1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌릴, 피페라지닐, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 테트라하이드로피라닐, 1,3-디옥솔라닐, 호모피페라지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 피라닐, 인돌릴, 피리미딜, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 4-피리도닐, 퀴놀릴 및 1-이소퀴놀로닐이다.
본 설명에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도 기를 의미한다.
용어 "카보닐"은 산소 원자에 이중 결합된 탄소 원자를 포함하는 작용기를 지칭한다. 카보닐은 본 설명에서 "옥소", C(O), 또는 C=O로서 축약될 수 있다.
"스피로사이클" 또는 "스피로사이클릭"은 두 개의 고리가 단일 원자를 통해 연결된 카보젠형(carbogenic) 두고리의 고리 시스템을 의미한다. 이 고리는 크기와 속성이 다르거나, 크기와 속성이 동일할 수 있다. 예로는 스피로펜탄, 스피로헥산, 스피로헵탄, 스피로옥탄, 스피로노난, 또는 스피로데칸이 포함된다. 스피로사이클의 고리 중 하나 또는 둘 다는 또 다른 탄소고리 헤테로고리, 방향족, 또는 헤테로방향족 고리에 융합될 수 있다. 스피로사이클의 1개 이상의 탄소 원자는 헤테로원자(예컨대, O, N, S, 또는 P)로 치환될 수 있다. C5-C12 스피로사이클은 5개 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클이다. 1개 이상의 탄소 원자는 헤테로원자로 치환될 수 있다.
용어 "스피로고리 헤테로사이클", "스피로헤테로사이클릴" 또는 "스피로헤테로사이클"은 고리 중 적어도 하나가 헤테로사이클(예컨대, 고리 중 적어도 하나가 푸라닐, 모르폴리닐, 또는 피페라디닐)인 스피로사이클을 의미하는 것으로 이해된다. 스피로고리 헤테로사이클은 5개 내지 12개 원자를 함유할 수 있는데, 이 중 적어도 하나는 N, O, S 및 P로부터 선택된 헤테로원자이다.
본 발명은 또한, 유효량의, 1개 이상의 개시된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 설명에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제"에는 미국식품의약관리국에서 사람 또는 가축용으로 허용 가능하다고 승인한 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매, 계면활성제, 또는 유화제가 제한 없이 포함된다.
본 발명은 본 설명에 기술된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 대표적인 "약학적으로 허용 가능한 염"에는 예컨대, 수용성 및 수불용성 염, 예컨대, 아세트산염, 암손산염 (4,4-디아미노스틸벤-2,2-디설포네이트), 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 보론산염, 브롬화물, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 탄산염, 염화물, 구연산염, 클라불라리에이트, 디하이드로염화물, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜리라사닐레이트, 헥사플루오로인산염, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염화수소산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말산염, 말레인산염, 만델레이트, 메실레이트, 브롬화메틸, 질산메틸, 황산메틸, 뮤케이트, 납실레이트, 질산염, N- 메틸글루카민 암모늄염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모에이트 (1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토텐산염, 인산염/2인산염, 피크르산염, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아르산염, 서브아세테이트, 석신산염, 황산염, 설포살리실레이트, 서라메이트, 타닌산염, 타르트산염, 테오클산염, 토실레이트, 트라이에티오다이드 및 발레르산염이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 또한, 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. "약학적으로 허용 가능한 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유용성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 기타 바람직하며, 무기산, 예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산(그러나 이에 한정되지 않음), 예를 들어, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 젖산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤직산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모인산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등(그러나 이에 한정되지 않음)으로 형성되는 염을 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한 염기 부가염"은 유리 산의 생물학적 유용성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 기타 바람직한 염을 지칭한다. 이러한 염은 유리 산에 대한 무기 염기 또는 유기 염기의 첨가로부터 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유래되는 염은 일차, 이차 및 삼차 아민, 자연 발생적인 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 고리형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카마인, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "호변이성체들"은 동일한 원자 수와 원자 종류를 갖지만, 결합 연결성이 상이하고 서로 평형 상태에 있는 화합물 세트를 지칭한다. "호변이성체"는 이 화합물 세트의 단일 구성원이다. 전형적으로 단일 호변이성체가 도출되지만, 이 단일 구조는 존재할 수 있는 모든 가능한 호변이성체들을 나타냄을 의미한다고 이해된다. 예로는 에놀-케톤 호변이성질 현상이 포함된다. 케톤이 도출되는 경우, 에놀 및 케톤 형태 둘 다가 본 발명의 일부인 것으로 이해된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 설명에 개시된 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물)의 일부 구현예에서, R2는 산소일 수 있고, 이 화합물의 호변이성체들이 평형 상태로 존재할 수 있다:
본 발명은 본 설명에 기술된 화합물의 전구약물을 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같은 용어 "전구약물"은 대사 수단(예를 들어 가수분해)에 의해 생체 내에서 개시된 화합물로 전환 가능한 화합물을 의미한다. 더욱이, 본 설명에서 사용된 바와 같이, 전구약물은 체내에서 불활성이지만, 위장관으로부터 흡수하는 동안, 또는 흡수 후에, 체내에서 전형적으로 활성 화합물로 변환되는 약물이다. 체내에서 활성 화합물로의 전구약물의 전환은 화학적으로 또는 생물학적으로 (즉, 효소를 이용하여) 이루어질 수 있다.
본 발명은 본 설명에 기술된 화합물의 용매화물을 포함한다. 용어 "용매화물"은 용질 및 용매에 의해 형성된 가변적인 화학량론의 복합체를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예에는 물, MeOH, EtOH 및 AcOH이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 물이 용매 분자인 용매화물은 전형적으로 수화물로 지칭된다. 수화물은 화학량적인 양의 물을 함유하는 조성물뿐만 아니라, 가변적인 양의 물을 함유하는 조성물도 포함한다.
본 발명은 본 설명에 기술된 화합물의 이성질체를 포함한다. 용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만, 물리적 및/또는 화학적 특징이 다른 화합물을 지칭한다. 구성(기하이성질체) 또는 편광면을 회전시키는 능력(입체이성질체)에서 구조적 차이가 존재할 수 있다. 입체이성질체와 관련하여, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물로서, 그리고 개개의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로서 발생될 수 있다.
용어 "입체이성질체들"은 동일한 원자 수 및 원자 종류를 가지며 그러한 원자 사이의 동일한 결합 연결성을 공유하지만 3차원 구조가 상이한 화합물 세트를 지칭한다. 용어 "입체이성질체"는 이 화합물 세트의 임의의 구성원을 지칭한다. 예를 들어, 입체이성질체는 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체일 수 있다. 본 발명은 본 설명에 기술된 화합물의 입체이성질체를 포함한다.
또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포괄한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태뿐만 아니라, 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 구조일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환체는 시스 또는 트랜스 구조를 가질 수 있다.
용어 "거울상 이성질체들"은 서로 중첩되지 않는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체들을 지칭한다. 용어 "거울상 이성질체"는 이 입체이성질체들의 쌍의 단일 구성원을 지칭한다. 용어 "라세미"는 한 쌍의 거울상 이성질체들의 1:1 혼합물을 지칭한다. 본 발명은 본 설명에 기술된 화합물의 거울상 이성질체를 포함한다. 본 설명에 개시된 각각의 화합물은 화합물의 일반 구조와 일치되는 모든 거울상 이성질체를 포함한다. 화합물은 라세미 또는 거울상으로 순수한 형태, 또는 입체화학의 관점에서 임의의 다른 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 (S)-거울상 이성질체이다. 다른 구현예에서, 화합물은 (R)-거울상 이성질체이다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 (+) 또는 (-) 거울상 이성질체이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 본 설명에 기술된 화합물의 지배적인 하나의 거울상 이성질체를 제공하기 위하여 농축될 수 있다. 거울상으로 농축된 혼합물은 예를 들어, 적어도 60몰 퍼센트의 한 거울상 이성질체, 또는 더욱 바람직하게는 적어도 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5 또는 심지어 100몰 퍼센트를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나의 거울상 이성질체로 농축된 본 설명에 기술된 화합물은 나머지 거울상 이성질체가 실질적으로 없으며, 이때, 실질적으로 없다는 것은 해당 물질이 예컨대, 조성물 또는 화합물 혼합물의 나머지 거울상 이성질체의 양과 비교하여, 10% 미만, 또는 5% 미만, 또는 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만을 이룬다는 것을 의미한다. 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물이 98그램의 제1 거울상 이성질체 및 2그램의 제2 거울상 이성질체를 함유하는 경우, 98몰 퍼센트의 제1 거울상 이성질체 및 겨우 2몰 퍼센트의 제2 거울상 이성질체를 함유한다고 할 수 있다.
용어 "부분입체이성질체들"은 단일 결합 주위로 회전에 의해 중첩될 수 없는 입체이성질체들의 세트를 지칭한다. 예를 들어, 시스- 및 트랜스- 이중 결합, 두고리의 고리 시스템 상의 엔도- 및 엑소-치환 및 상이한 상대적 입체배치를 갖는 다수의 입체 중심을 함유하는 화합물은 부분입체이성질체로 간주된다. 용어 "부분입체이성질체"는 이 화합물 세트의 임의의 구성원을 지칭한다. 제시된 일부 실시예에서, 합성 경로는 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 생성할 수 있다. 본 발명은 본 설명에 기술된 화합물의 부분입체이성질체를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 본 설명에 개시된 화합물의 지배적인 하나의 부분입체이성질체를 제공하기 위하여 농축될 수 있다. 부분입체이성질적으로 농축된 혼합물은 예를 들어, 적어도 60몰 퍼센트의 한 부분입체이성질체, 또는 더욱 바람직하게는 적어도, 75, 99, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 심지어 100몰 퍼센트를 포함할 수 있다.
본 설명에 기술된 화합물은 모든 약학적으로 허용 가능한 동위원소 표지된 화합물을 더 포함한다. "동위원소 표지" 또는 "방사성 표지" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연계에서 전형적으로 발견되는(즉, 자연 발생적인) 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 가진 원자로 대체되거나 치환된 화합물이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 설명에 기술된 화합물에서, 수소 원자는 1개 이상의 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 치환된다. 본 발명의 특정 동위원소 표지 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉, 3H 및 탄소 14, 즉, 14C는 도입의 용이성 및 준비된 검출 수단의 관점에서 이 목적을 위해 특히 유용하다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 발생되는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 설명에 기술된 화합물에 도입될 수 있는 적합한 동위원소로는 2H(중수소의 경우, D라고도 씀), 3H (삼중수소에 대해 T라고도 씀), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl , 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대, 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다.
"유효량"은 화합물과 관련하여 사용되는 경우, 본 설명에 기술된 바와 같이, 대상체에서 질병을 치료 또는 예방하는 데 효과적인 양이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "담체"는 담체, 부형제 및 희석제를 포함하며, 약제를 대상체의 신체의 한 기관, 또는 일부로부터 신체의 또 다른 기관, 또는 일부로 운반 또는 수송하는 데 관여하는, 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
대상체와 관련하여 용어 "치료(treating)"는 대상체의 장애의 적어도 하나의 증상을 호전시킴을 지칭한다. 치료는 장애의 치유, 호전, 또는 적어도 부분적으로는 개선을 포함한다.
대상체와 관련하여 용어 "예방하다(prevent)" 또는 "예방(preventing)"은 질병 또는 장애가 대상체를 괴롭게 하는 것을 막는 것을 지칭한다. 예방은 예방적 치료를 포함한다. 예를 들어, 예방은 대상체가 질병으로 고통받기 전에 본 설명에 개시된 1종 이상의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 이러한 투여는 대상체가 질병으로부터 고통받는 것을 막아줄 것이다.
용어 "장애"는 달리 명시되지 않는 한, 본 발명에서 용어 질병, 병태 또는 병을 의미하며, 이들 용어와 상호 교환적으로 사용된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여하다", "투여하는", 또는 "투여"는 1종 이상의 개시된 화합물 또는 1종 이상의 개시된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 1종 이상의 개시된 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에 직접적으로 투여하는 것, 또는 대상체의 신체 내에서 동등한 양의 활성 화합물을 형성할 수 있는, 화합물의 전구약물 유도체 또는 유사체 또는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 지칭한다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예컨대, 인간, 마우스, 랫트, 기니피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비인간 영장류, 예컨대, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 붉은털원숭이이다.
본 발명의 화합물
화학식 I의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 I-A의 화합물:
[화학식 I-A]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체이다
(화학식에서,
A는 아릴이고;
Y1은 -S- 또는 직접적인 결합이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되고, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -C1-C6알킬 또는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, 또는 -C1-C6알킬로서, 이때, 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).
화학식 I의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 I-B의 화합물:
[화학식 I-B]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체이다
(화학식에서,
A는 헤테로아릴이고;
Y1은 -S- 또는 직접적인 결합이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되고, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -C1-C6알킬 또는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, 또는 -C1-C6알킬로서, 이때, 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).
화학식 I-W의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 I-W1의 화합물:
[화학식 I-W1]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체이다
(화학식에서,
A는 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로서, 이때, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5- 내지 12-원 단일고리 또는 5- 내지 12-원 다고리이고;
Y1은 -S- 또는 직접적인 결합이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, 또는 -(CRa 2)mO-로서; 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -CN, -NR5R6, -S(O)2R5, -NR5C(O)R6, 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 옥소로서, 이때, 각각의 알킬, 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, 또는 -S(O)2R5로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 또는 아릴로서; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -OR5, 또는 -NR5R6으로 선택적으로 치환되고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이고, 이때, 각각의 알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로서; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, -(CH2)n-아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, R5, -OR5, -NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클, 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로서, 이때, 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합되어 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F, 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6하이드록시알킬 -CF2OH, -CHFOH -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로서, 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 또는
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 선택적으로 포함하고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, 할로겐, -NR7R8, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).
화학식 I-W1의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, Y2는 -(CRa 2)m-이다. 화학식 I-W1의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, Y2는 -NRa-이다.
화학식 I-W 또는 I-W1의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 I-W2의 화합물이다:
[화학식 I-W2]
화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, A는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, A는 아릴이다. 화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, A는 헤테로아릴이다. 화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다.
화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다.
화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐, 또는 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6은 둘 다 -H이다. 화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2이다.
화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R2는 ORb이다. 이러한 특정 구현예에서, Rb는 H 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R2는 -CN이다. 화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다.
화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -C1-C6알킬로서, 이는 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환된다. 화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -C1-C6알킬로서, 이는 1개 이상의 -OH로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R4는 -CH2-OH이다. 화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -H이다. 화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -CN이다. 화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -C1-C6할로알킬 또는 -C1-C6하이드록시알킬이다. 화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -CF2OH 또는 -CHFOH이다.
화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R3은 -C1-C6알킬로서, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된다. 화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R3은 -C1-C6알킬로서, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, 또는 -(CH2)nOH로 선택적으로 치환된다.
화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클이다. 이러한 특정 구현예에서, Ra는 -H이다. 화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 3- 내지 12-원 단일고리 헤테로사이클이다. 이러한 특정 구현예에서, Ra는 -H이다. 화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 3- 내지 12-원 다고리 헤테로사이클이다. 이러한 특정 구현예에서, Ra는 -H이다. 화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 5- 내지 12-원 다고리 스피로헤테로사이클이다. 이러한 특정 구현예에서, Ra는 -H이다.
화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 헤테로사이클을 형성하는데, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환된다.
화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 3- 내지 12-원 다고리 헤테로사이클을 형성하는데, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환된다.
화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환된다.
화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 10- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환된다.
화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, Ra 및 R4는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 시클로알킬을 형성한다. 이러한 특정 구현예에서, 시클로알킬은 옥소로 치환된다.
화학식 I-W2의 1개 이상의 구현예에서, Ra 및 R4는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 특정 구현예에서, 헤테로사이클은 옥소로 치환된다.
화학식 I-W 또는 I-W1의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 I-W3의 화합물이다:
[화학식 I-W3]
(화학식에서,
B는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이때, 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -(CH2)nOH, -CONHRb, -(CH2)nNH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CF3, -CHF2, -CH2F, =O, 또는 -NH2로 선택적으로 치환됨). 이러한 특정 구현예에서, 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -CONHRb, 헤테로아릴, -CF3, -CHF2, -CH2F, 또는 -NH2로 선택적으로 치환된다.
화학식 I-W3의 1개 이상의 구현예에서, A는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 I-W3의 1개 이상의 구현예에서, A는 아릴이다. 화학식 I-W3의 1개 이상의 구현예에서, A는 헤테로아릴이다. 화학식 I-W3의 1개 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다.
화학식 I-W3의 1개 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다.
화학식 I-W3의 1개 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬, 할로겐, 또는 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6은 둘 다 -H이다. 화학식 I-W3의 1개 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2이다.
화학식 I-W3의 1개 이상의 구현예에서, R2는 ORb이다. 이러한 특정 구현예에서, Rb는 H 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 I-W3의 1개 이상의 구현예에서, R2는 -CN이다. 화학식 I-W3의 1개 이상의 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다.
화학식 I-W3의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -C1-C6알킬로서, 이는 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환된다. 화학식 I-W3의 1개 이상의 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬로서, 이는 1개 이상의 -OH로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R4는 -CH2-OH이다. 화학식 I-W3의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -H이다. 화학식 I-W3의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -CN이다. 화학식 I-W3의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -C1-C6할로알킬 또는 -C1-C6하이드록시알킬이다. 화학식 I-W3의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -CF2OH 또는 -CHFOH이다.
화학식 I-W 또는 I-W1의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 I-W4의 화합물이다:
[화학식 I-W4]
화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, A는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, A는 아릴이다. 화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, A는 헤테로아릴이다. 화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다.
화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다.
화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬, 할로겐, 또는 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6은 둘 다 -H이다. 화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2이다.
화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R2는 ORb이다. 이러한 특정 구현예에서, Rb는 H 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R2는 -CN이다. 화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다.
화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -C1-C6알킬로서, 이는 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환된다. 화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -C1-C6알킬로서, 이는 1개 이상의 -OH로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R4는 -CH2-OH이다. 화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -H이다. 화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -CN이다. 화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -C1-C6할로알킬 또는 -C1-C6하이드록시알킬이다. 화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -CF2OH 또는 -CHFOH이다.
화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R3은 -C1-C6알킬로서, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된다. 화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R3은 -C1-C6알킬로서, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, 또는 -(CH2)nOH로 선택적으로 치환된다.
화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클이다. 이러한 특정 구현예에서, Ra는 -H이다. 화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 3- 내지 12-원 단일고리 헤테로사이클이다. 이러한 특정 구현예에서, Ra는 -H이다. 화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 3- 내지 12-원 다고리 헤테로사이클이다. 이러한 특정 구현예에서, Ra는 -H이다. 화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 5- 내지 12-원 다고리 스피로헤테로사이클이다. 이러한 특정 구현예에서, Ra는 -H이다.
화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 헤테로사이클을 형성하는데, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환된다.
화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 3- 내지 12-원 다고리 헤테로사이클을 형성하는데, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환된다.
화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환된다.
화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 10- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환된다.
화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, Ra 및 R4는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 시클로알킬을 형성한다. 이러한 특정 구현예에서, 시클로알킬은 옥소로 치환된다.
화학식 I-W4의 1개 이상의 구현예에서, Ra 및 R4는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 특정 구현예에서, 헤테로사이클은 옥소로 치환된다.
화학식 I-W 또는 I-W1의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 I-W5의 화합물이다:
[화학식 I-W5]
(화학식에서,
B는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이때, 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -CONHRb, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -CF3, -CHF2, -CH2F, =O, 또는 -NH2로 선택적으로 치환됨). 이러한 특정 구현예에서, 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -CONHRb, 헤테로아릴, -CF3, -CHF2, -CH2F, 또는 -NH2로 선택적으로 치환된다.
화학식 I-W5의 1개 이상의 구현예에서, A는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 I-W5의 1개 이상의 구현예에서, A는 아릴이다. 화학식 I-W5의 1개 이상의 구현예에서, A는 헤테로아릴이다. 화학식 I-W5의 1개 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다.
화학식 I-W5의 1개 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다.
화학식 I-W5의 1개 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐, 또는 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6은 둘 다 -H이다. 화학식 I-W5의 1개 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 -NH2이다.
화학식 I-W5의 1개 이상의 구현예에서, R2는 ORb이다. 이러한 특정 구현예에서, Rb는 H 또는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 I-W5의 1개 이상의 구현예에서, R2는 -CN이다. 화학식 I-W5의 1개 이상의 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 이러한 특정 구현예에서, R2는 메틸이다.
화학식 I-W5의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -C1-C6알킬로서, 이는 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환된다. 화학식 I-W5의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -C1-C6알킬로서, 이는 1개 이상의 -OH로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R4는 -CH2-OH이다. 화학식 I-W5의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -H이다. 화학식 I-W5의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -CN이다. 화학식 I-W5의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -C1-C6할로알킬 또는 -C1-C6하이드록시알킬이다. 화학식 I-W5의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -CF2OH 또는 -CHFOH이다.
본 발명은 다음 특징 중 하나, 둘. 셋, 넷, 또는 그 이상을 갖는 화학식 I-W2 또는 I-W4의 화합물을 제공한다:
a) A는 헤테로시클로알킬임;
b) n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐, -OCH3 또는 -NH2임;
d) R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 예컨대 메틸임;
e) R3 및 Ra는 그들이 부착된 원자와 함께 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클을 형성하는데, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 및
f) R4는 -CH2-OH임.
본 발명은 다음 특징 중 하나, 둘. 셋, 넷, 또는 그 이상을 갖는 화학식 I-W2 또는 I-W4의 화합물을 제공한다:
a) 는 아릴임;
b) n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐, -OCH3 또는 -NH2임;
d) R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 예컨대 메틸임;
e) R3 및 Ra는 그들이 부착된 원자와 함께 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클을 형성하는데, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 및
f) R4는 -CH2-OH임.
본 발명은 다음 특징 중 하나, 둘. 셋, 넷, 또는 그 이상을 갖는 화학식 I-W2 또는 I-W4의 화합물을 제공한다:
a) A는 헤테로아릴임;
b) n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐, -OCH3 또는 -NH2임;
d) R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 예컨대 메틸임;
e) R3 및 Ra는 그들이 부착된 원자와 함께 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클을 형성하는데, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 및
f) R4는 -CH2-OH임.
본 발명은 다음 특징 중 하나, 둘. 셋, 넷, 또는 그 이상을 갖는 화학식 I-W2 또는 I-W4의 화합물을 제공한다:
a) A는 피리디닐임;
b) n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐, -OCH3 또는 -NH2임;
d) R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 예컨대 메틸임;
e) R3 및 Ra는 그들이 부착된 원자와 함께 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클을 형성하는데, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 및
f) R4는 -CH2-OH임.
본 발명은 다음 특징 중 하나, 둘. 셋, 넷, 또는 그 이상을 갖는 화학식 I-W2 또는 I-W4의 화합물을 제공한다:
a) A는 헤테로시클로알킬임;
b) n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐, -OCH3 또는 -NH2임;
d) R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 예컨대 메틸임;
e) R3 및 Ra는 그들이 부착된 원자와 함께 결합하여 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 및
f) R4는 -CH2-OH임.
본 발명은 다음 특징 중 하나, 둘. 셋, 넷, 또는 그 이상을 갖는 화학식 I-W2 또는 I-W4의 화합물을 제공한다:
a) A는 아릴임;
b) n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐, -OCH3 또는 -NH2임;
d) R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 예컨대 메틸임;
e) R3 및 Ra는 그들이 부착된 원자와 함께 결합하여 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 및
f) R4는 -CH2-OH임.
본 발명은 다음 특징 중 하나, 둘. 셋, 넷, 또는 그 이상을 갖는 화학식 I-W2 또는 I-W4의 화합물을 제공한다:
a) A는 헤테로아릴임;
b) n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐, -OCH3 또는 -NH2임;
d) R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 예컨대 메틸임;
e) R3 및 Ra는 그들이 부착된 원자와 함께 결합하여 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 및
f) R4는 -CH2-OH임.
본 발명은 다음 특징 중 하나, 둘. 셋, 넷, 또는 그 이상을 갖는 화학식 I-W2 또는 I-W4의 화합물을 제공한다:
a) A는 피리디닐임;
b) n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐, -OCH3 또는 -NH2임;
d) R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 예컨대 메틸임;
e) R3 및 Ra는 그들이 부착된 원자와 함께 결합하여 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 및
f) R4는 -CH2-OH임.
본 발명은 다음 특징 중 하나, 둘. 셋, 넷, 또는 그 이상을 갖는 화학식 I-W3 또는 I-W5의 화합물을 제공한다:
a) A는 헤테로시클로알킬임;
b) n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐, -OCH3 또는 -NH2임;
d) R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 예컨대 메틸임;
e) B는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클로, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 및
f) R4는 -CH2-OH임.
본 발명은 다음 특징 중 하나, 둘. 셋, 넷, 또는 그 이상을 갖는 화학식 I-W3 또는 I-W5의 화합물을 제공한다:
a) A는 아릴임;
b) n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐, -OCH3 또는 -NH2임;
d) R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 예컨대 메틸임;
e) B는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클로, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 및
f) R4는 -CH2-OH임.
본 발명은 다음 특징 중 하나, 둘. 셋, 넷, 또는 그 이상을 갖는 화학식 I-W3 또는 I-W5의 화합물을 제공한다:
a) A는 헤테로아릴임;
b) n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐, -OCH3 또는 -NH2임;
d) R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 예컨대 메틸임;
e) B는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클로, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 및
f) R4는 -CH2-OH임.
본 발명은 다음 특징 중 하나, 둘. 셋, 넷, 또는 그 이상을 갖는 화학식 I-W3 또는 I-W5의 화합물을 제공한다:
a) A는 피리디닐임;
b) n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐, -OCH3 또는 -NH2임;
d) R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 예컨대 메틸임;
e) B는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클로, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 및
f) R4는 -CH2-OH임.
본 발명은 다음 특징 중 하나, 둘. 셋, 넷, 또는 그 이상을 갖는 화학식 I-W3 또는 I-W5의 화합물을 제공한다:
a) A는 헤테로시클로알킬임;
b) n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐, -OCH3 또는 -NH2임;
d) R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 예컨대 메틸임;
e) B는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클로서, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 및
f) R4는 -CH2-OH임.
본 발명은 다음 특징 중 하나, 둘. 셋, 넷, 또는 그 이상을 갖는 화학식 I-W3 또는 I-W5의 화합물을 제공한다:
a) A는 아릴임;
b) n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐, -OCH3 또는 -NH2임;
d) R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 예컨대 메틸임;
e) B는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클로서, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 및
f) R4는 -CH2-OH임.
본 발명은 다음 특징 중 하나, 둘. 셋, 넷, 또는 그 이상을 갖는 화학식 I-W3 또는 I-W5의 화합물을 제공한다:
a) A는 헤테로아릴임;
b) n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐, -OCH3 또는 -NH2임;
d) R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 예컨대 메틸임;
e) B는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클로서, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 및
f) R4는 -CH2-OH임.
본 발명은 다음 특징 중 하나, 둘. 셋, 넷, 또는 그 이상을 갖는 화학식 I-W3 또는 I-W5의 화합물을 제공한다:
a) A는 피리디닐임;
b) n은 독립적으로, 각 경우에, 1 또는 2임;
c) R1은 독립적으로, 각 경우에, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐, -OCH3 또는 -NH2임;
d) R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 예컨대 메틸임;
e) B는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클로서, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 및
f) R4는 -CH2-OH임.
화학식 I-W의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 I-W6의 화합물:
[화학식 I-W6]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체이다
(화학식에서,
A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로아릴이고;
Y1은 -S-이고;
Y2는 -NRa-로서; 이때, 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R3은 Ra와 결합되어 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하고, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고;
R2는 -C1-C6알킬이고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이고;
R4는 -H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6하이드록시알킬, -CF2OH, -CHFOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb,-C(O)NR5R6, -OH, 또는 -CN이고, 이때, 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).
화학식 I-W의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 I-W7의 화합물:
[화학식 I-W7]
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체이다
(화학식에서,
A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로아릴이고;
Y1은 직접적인 결합이고;
Y2는 -NRa-로서; 이때, 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R3은 Ra와 결합되어 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하고, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고;
R2는 -C1-C6알킬이고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이고;
R4는 -H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6하이드록시알킬, -CF2OH, -CHFOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb,-C(O)NR5R6, -OH, 또는 -CN이고, 이때, 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).
화학식 II의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-A의 화합물이다:
[화학식 II-A]
화학식 II-A의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-A1의 화합물이다:
[화학식 II-A1]
(화학식에서,
B는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이때, 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환됨).
화학식 II-A의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-A2의 화합물이다:
[화학식 II-A2]
화학식 II-A의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-A3의 화합물이다:
[화학식 II-A3]
화학식 II의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-B의 화합물이다:
[화학식 II-B]
화학식 II-B의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-B1의 화합물이다:
[화학식 II-B1]
(화학식에서,
B는 그것이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이때, 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환됨).
화학식 II-B의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-B2의 화합물이다:
[화학식 II-B2]
화학식 II-B의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-B3의 화합물이다:
[화학식 II-B3]
화학식 II-B의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-B4의 화합물이다:
[화학식 II-B4]
화학식 II-B의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-B5의 화합물이다:
[화학식 II-B5]
화학식 II-B의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-B6의 화합물이다:
[화학식 II-B6]
화학식 II의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-C의 화합물이다:
[화학식 II-C]
(화학식에서,
B는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클을 형성하는데, 이때, 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환됨).
화학식 II-C의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-C1의 화합물이다:
[화학식 II-C1]
화학식 II의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-D의 화합물이다:
[화학식 II-D]
(화학식에서,
B는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클을 형성하는데, 이때, 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환됨).
화학식 II-D의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-D1의 화합물이다:
[화학식 II-D1]
화학식 II의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-E의 화합물이다:
[화학식 II-E]
화학식 II의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-F의 화합물이다:
[화학식 II-F]
화학식 II의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 II-G의 화합물이다:
[화학식 II-G]
(화학식에서, R2는 아릴 또는 헤테로아릴임).
화학식 III의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 III-A의 화합물이다:
[화학식 III-A]
화학식 III-A의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 III-A1의 화합물이다:
[화학식 III-A1]
(화학식에서,
B는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이때, 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환됨).
화학식 III-A의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 III-A2의 화합물이다:
[화학식 III-A2]
화학식 III-A의 화합물의 1개 이상의 구현예에서, 화합물은 화학식 III-A3의 화합물이다:
[화학식 III-A3]
1개 이상의 구현예에서, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물)은 다음으로부터 선택될 수 있다:
및 ; 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체.
1개 이상의 구현예에서, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물)은 다음으로부터 선택될 수 있다:
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체.
1개 이상의 구현예에서, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물)은 다음으로부터 선택될 수 있다:
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체.
화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 시클로알킬이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, A는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, A는 아릴이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, A는 헤테로아릴이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, A는 피리디닐이다.
화학식 I, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, Y1은 -S-이다. 화학식 I, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, Y1은 직접적인 결합이다. 화학식 I-V1, I-V2, I-W, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, Y1은 -NH-이다. 화학식 I-V1, I-V2, I-W, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, Y1은 -C(=CH2)-이다. 화학식 I-V1, I-V2, I-W, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, Y1은 -S(O2)-이다. 화학식 I-V1, I-V2, I-W, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, Y1은 -S(O2)-NH-이다.
화학식 I, II, III, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, Y2는 -NRa-이다. 화학식 I, II, III, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, Y2는 -(CRa 2)m-이다. 화학식 I, II, III, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, Y2는 -C(O)-이다. 화학식 I, II, III, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, Y2는 -C(Ra)2NH- 또는 -(CRa 2)mO-이다. 화학식 I, II, III, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, Y2는 -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(S)-, 또는 -C(S)N(Ra)-이다. 화학식 I, II, III, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, Y2는 -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, 또는 -C(O)N(Ra)O-이다. 화학식 I, II, III, I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, Y2는 -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -OC(O)O-이다.
화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -CN 및 -NR5R6으로부터 선택된다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH 및 -NR5R6으로부터 선택된다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬, 할로겐 및 -NR5R6으로부터 선택된다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모 및 -NH2로부터 선택된다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, 메틸, 플루오로, 클로로 및 -NH2로부터 선택된다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R1은 -H이다. 일부 구현예에서, R1은 -C1-C6알킬이고, 이 알킬은 할로겐으로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, 할로겐은 플루오로이다.
화학식 I-V1, I-V2, 또는 I-W의 1개 이상의 구현예에서, R1은 옥소이다.
화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R1은 -S(O)2R5이다. 이러한 특정 구현예에서, R5는 -C1-C6알킬이다.
화학식 I-V1, I-V2, 또는 I-W의 1개 이상의 구현예에서, R1은 헤테로아릴이다. 이러한 특정 구현예에서 R1은 헤테로아릴이고, 이 헤테로아릴은 R5로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, R5는 -C1-C6알킬이다.
I-V1, I-V2, 또는 I-W의 1개 이상의 구현예에서, R1은 -C(O)NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6은 둘 다 -H이다.
화학식 I-V1, I-V2, 또는 I-W의 1개 이상의 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 화학식 I-V1, I-V2, 또는 I-W의 1개 이상의 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 스피로헤테로사이클릴이다.
화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R1은 -NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이고, R6은 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클이다.
화학식 I-V1, I-V2, 또는 I-W의 1개 이상의 구현예에서, R1은 -OR6이다. 이러한 특정 구현예에서, R6은 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클이다. 이러한 특정 구현예에서, R6은 -CH3이다.
화학식 I, II, III, I-W, I-V1, I-V2, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R2는 -ORb이다. 이러한 특정 구현예에서 R2가 -ORb일 때, Rb는 -H이다. 특정 구현예에서 R2가 -ORb일 때, Rb는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다.
화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R2는 -CN이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 -C2-C6알케닐이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 -C4-C8시클로알케닐이다. 화학식 I, II, III, I-W, I-V1, I-V2, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 -C2-C6알키닐이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 -C3-C8시클로알킬이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 I-V1, I-V2, I-W 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R2는 할로겐이다. 화학식 I-V1 또는 I-V2의 1개 이상의 구현예에서, R2는 -NH2이다.
화학식 I-V1, I-V2, I-W 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R2는 -C(O)ORb이다. 이러한 특정 구현예에서, Rb는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다.
화학식 I, II, III, I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, Ra는 -H이다. 화학식 I, II, III, I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, Ra는 -OH이다. 화학식 I, II, III, I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, Ra는 선택적으로 치환된 -C3-C8시클로알킬이다. 화학식 I, II, III, I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, Ra는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다.
화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, Rb는 -H이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, Rb는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, Rb는 선택적으로 치환된 -C3-C8시클로알킬이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, Rb는 선택적으로 치환된 -C2-C6알케닐이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, Rb는 선택적으로 치환된, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이다. I-V1, I-V2, 또는 I-W의 1개 이상의 구현예에서, Rb는 선택적으로 치환된, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이다. I-V1, I-V2, 또는 I-W의 1개 이상의 구현예에서, Rb는 선택적으로 치환된 -(CH2)n-아릴이다.
화학식 I-V1, I-V2, 또는 I-W의 1개 이상의 구현예에서, Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴로서; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환된다.
화학식 I-Y 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴로서; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, II, III, I-V1, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 3- 내지 12-원 단일고리 헤테로사이클이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 3- 내지 12-원 다고리 헤테로사이클이다. 화학식 I-V1 또는 I-W의 1개 이상의 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클이다. 화학식 I-V1 또는 I-W의 1개 이상의 구현예에서, R3은 -C1-C6알킬로서, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, II, III, I-V2, I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -H이다. 화학식 I, II, III, I-V2, I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 또는 I-V2 또는 I-W의 1개 이상의 구현예에서, R4는 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐, 또는 옥소로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 I, II, III, I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -OH로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 I, II, III, I-V2, I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -CH2-OH이다. 화학식 I-V2, I-W, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -CN이다. 화학식 I-V2, I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 I-V2 또는 I-W의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -C1-C6할로알킬 또는 -C1-C6하이드록시알킬이다. 화학식 I-V2 또는 I-W의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -CF2OH 또는 -CHFOH이다.
화학식 I-V2, I-W, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -C(O)Rb이다. 이러한 특정 구현예에서, Rb는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 I-V2, I-W, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -C(O)NH(CH2)nRb이다. 이러한 특정 구현예에서, Rb는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, n은 0이다.
화학식 I-V2, I-W, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -C(O)NH(CH2)nOH이다. 이러한 특정 구현예에서, n은 0이다.
화학식 I-V2, I-W, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -NH(CH2)nOH이다. 이러한 특정 구현예에서, n은 2이다.
화학식 I-V2, I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -NHR5이다. 이러한 특정 구현예에서, R5는 -H이다.
화학식 I-V2, I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -OR5이다. 이러한 특정 구현예에서, R5는 -H이다.
화학식 I-V2, I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -C(O)OR5이다. 이러한 특정 구현예에서, R5는 -C1-C6알킬이다.
화학식 I-V2, I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, R4는 -C(O)NR5R6이다. 이러한 특정 구현예에서, R5 및 R6은 둘 다 -H이다.
화학식 I, II, III, I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, Y2가 -NRa- 또는 -(CRa 2)m-일 때, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 3- 내지 12-원 단일고리 헤테로사이클을 형성한다. 화학식 I, II, III, I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, Y2가 -NRa- 또는 -(CRa 2)m-일 때, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 3- 내지 12-원 다고리 헤테로사이클을 형성한다. 화학식 I, II, III, I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, Y2가 -NRa- 또는 -(CRa 2)m-일 때, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성한다.
화학식 I-W의 1개 이상의 구현예에서, Y2가 -NRa- 또는 -(CRa 2)m-일 때, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 헤테로사이클을 형성하는데, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F, 또는 =O로 선택적으로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, 3- 내지 12-원 단일고리 헤테로사이클은 -ORb로 치환되고, Rb는 -H, -C1-C6알킬, 또는 C3-C8시클로알킬이다.
화학식 I-W의 1개 이상의 구현예에서, Y2가 -NRa- 또는 -(CRa 2)m일 때, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 3- 내지 12-원 다고리 헤테로사이클을 형성하는데, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F, 또는 =O로 선택적으로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, 3- 내지 12-원 다고리 헤테로사이클은 -ORb로 치환되고, Rb는 -H, -C1-C6알킬, 또는 C3-C8시클로알킬이다.
화학식 I-W의 1개 이상의 구현예에서, Y2가 -NRa- 또는 -(CRa 2)m-일 때, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F, 또는 =O로 선택적으로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클은 -ORb로 치환되고, Rb는 -H, -C1-C6알킬, 또는 C3-C8시클로알킬이다.
화학식 I-W의 1개 이상의 구현예에서, Y2가 -NRa- 또는 -(CRa 2)m-일 때, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 10- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F, 또는 =O로 선택적으로 치환된다. 이러한 특정 구현예에서, 10- 내지 12-원 스피로헤테로사이클은 -ORb로 치환되고, Rb는 -H, -C1-C6알킬, 또는 C3-C8시클로알킬이다.
화학식 I, II, III, I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, Y2가 -NRa- 또는 -(CRa 2)m-일 때, Ra 및 R4는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 시클로알킬을 형성한다. 화학식 I, II, III, I-W, I-X, I-Y 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, Y2가 -NRa- 또는 -(CRa 2)m-일 때, Ra 및 R4는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 I, II, III, I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, Y2가 -C(O)-일 때, R3은 선택적으로 치환된 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클이다.
화학식 I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, Y2가 -C(Ra)2NH-일 때, R3은 -H이고, 두 개의 Ra는 그 둘 모두가 부착되는 탄소 원자와 함께 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성한다.
화학식 I-W의 1개 이상의 구현예에서, Y2가 -NRa-일 때, Ra는 -H이고, R3은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 -C1-C6알킬이다. 이러한 특정 구현예에서, R3은 -NH2, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 치환된다.
화학식 I-W의 1개 이상의 구현예에서, Y2가 -NRa-일 때, Ra는 -H이고, R3은 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클, 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클, 또는 C3-C8시클로알킬로서, 이때, 이 헤테로사이클, 스피로헤테로사이클 및 C3-C8시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된다.
화학식 I, II, III, I-W, I-X, 또는 I-Y의 1개 이상의 구현예에서, Y2가 -(CRa 2)m-일 때, Ra는 -H이고, m은 1이고, R3은 선택적으로 치환된 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클이다.
화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 1개 이상의 구현예에서, n은 1이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 2개 이상의 구현예에서, n은 2이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 0개 이상의 구현예에서, n은 0이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 3개 이상의 구현예에서, n은 3이다.
화학식 I, II, III, I-W, I-X, 또는 I-Y의 일 변이형에서, R2는 -C1-C6알킬이고, R4는 -H이다. 화학식 I, II, III, I-W, I-X, 또는 I-Y의 특정 예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, R4는 -C1-C6알킬이다. 화학식 I, II, III, I-W, I-X, 또는 I-Y의 특정 예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, R4는 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 I, II, III, I-W, I-X, 또는 I-Y의 특정 예에서, R2는 -C1-C6알킬이고, R4는 -OH로 치환된 -C1-C6알킬이다.
화학식 I, II, III, I-W, I-X, 또는 I-Y의 일 변이형에서, R2는 -ORb이고, R4는 -H이다. 화학식 I, II, III, I-W, I-X, 또는 I-Y의 특정 예에서, R2는 -ORb이고, R4는 -C1-C6알킬이다. 화학식 I, II, III, I-W, I-X, 또는 I-Y의 특정 예에서, R2는 -ORb이고, R4는 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 치환된 -C1-C6알킬이다. 화학식 I, II, III, I-W, I-X, 또는 I-Y의 특정 예에서, R2는 -ORb이고, R4는 -OH로 치환된 -C1-C6알킬이다.
화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 일 변이형에서, Y1은 -S-이고, A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 시클로알킬이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 특정 예에서, Y1은 -S-이고, A는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 특정 예에서, Y1은 -S-이고, A는 아릴이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 특정 예에서, Y1은 -S-이고, A는 헤테로아릴이다.
화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 일 변이형에서, Y1은 직접적인 결합이고, A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 시클로알킬이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 특정 예에서, Y1은 직접적인 결합이고, A는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 특정 예에서, Y1은 직접적인 결합이고, A는 아릴이다. 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 특정 예에서, Y1은 직접적인 결합이고, A는 헤테로아릴이다.
개시된 화합물의 합성 방법
본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로는 아래에 제공된 반응식에 도시되어 있다.
본 설명에 기술된 임의의 화학식의 화합물은 다음의 합성 반응식 및 실시예에 의해 부분적으로 기재된 바와 같은 유기 합성의 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 아래에 기술된 반응식에서, 일반 원칙 또는 화학에 따라 필요한 경우, 민감성 또는 반응성 기를 위한 보호기가 이용된다는 점은 잘 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). 이들 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 선택 과정뿐만 아니라, 반응 조건 및 이의 실행의 순서도 본 발명의 화합물의 제조와 일치할 것이다.
당업자라면 입체 중심이 본 발명의 임의의 화합물에 존재하는지를 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 (합성법에서 명시되지 않는 한) 가능성 있는 입체이성질체 모두를 포함하고, 라세미 화합물뿐만 아니라, 개별적인 거울상 이성질체 및/또는 부분입체이성질체도 포함한다. 화합물이 단일한 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로서 바람직한 경우, 이는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해 또는 입체특이적인 합성에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분해는 당해 분야에서 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 영향 받을 수 있다. 예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-1nterscience, 1994)] 참조.
화합물의 제조
본 설명에 기술된 화합물은 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로부터 제조되거나 공지된 유기, 무기, 및/또는 효소 과정을 이용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 주지된 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 예로서, 본 발명의 화합물은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 합성 유기 화학의 분야에 공지된 합성 방법, 또는 그에 대한 변형과 함께, 아래에 기술된 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 이들 방법은 아래 기술된 방법을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
반응식 1. 2-아미노-5-티오아릴-(또는 티오헤테로아릴)-6-메틸피라진의 일반적인 합성
2-아미노-5-티오아릴-(또는 티오헤테로아릴)-6-메틸피라진의 일반적인 합성을 반응식 1에 대략적으로 나타내었다. 2-브로모-5-클로로-3-메틸피라진을 구리 촉매(예컨대, CuI)의 존재 하에 치환된 아릴- 또는 헤테로아릴-티올에 커플링시킬 수 있다. 그런 다음, 생성된 티오에테르를 치환된 1차 또는 2차 아민에 커플링시켜 2-아미노-5-티오아릴-(또는 티오헤테로아릴)-6-메틸피라진을 제공할 수 있다. 최종 화합물을 제조하기 위해서는 추가적인 탈보호 및/또는 기능화 단계가 필요할 수 있다.
반응식 2. 2-아미노-5-아릴(또는 헤테로아릴)-6-메틸피라진의 일반적인 합성
2-아미노-5-아릴(또는 헤테로아릴)-6-메틸피라진의 일반적인 합성을 반응식 2에 대략적으로 나타내었다. 2-브로모-5-클로로-3-메틸피라진을 팔라듐 촉매(예컨대, Pd(dppf)Cl2)의 존재 하에 치환된 아릴- 또는 헤테로아릴 보론산에 커플링시킬 수 있다. 그런 다음, 생성된 비아릴 중간체를 치환된 1차 또는 2차 아민에 커플링시켜 2-아미노-5-아릴(또는 헤테로아릴)-6-메틸피라진을 제공할 수 있다. 최종 화합물을 제조하기 위해서는 추가적인 탈보호 및/또는 기능화 단계가 필요할 수 있다.
반응식 3. 3-아미노-6-아릴-5-메틸피라지닐-2-메탄올 및 3-아미노-5-메틸-6-아릴설파닐 피라지닐-2-메탄올의 일반적인 합성
3-아미노-6-아릴-5-메틸피라지닐-2-메탄올 및 3-아미노-5-메틸-6-아릴설파닐 피라지닐-2-메탄올의 일반적인 합성을 반응식 3에 대략적으로 나타내었다. 에틸 6-브로모-3-클로로-5-메틸피라진-2-카복실레이트를 치환된 1차 또는 2차 아민에 커플링시킬 수 있다. 생성된 아미노피라진 중간체를 팔라듐 촉매(예컨대, Pd(dppf)Cl2)의 존재 하에 치환된 아릴- 또는 헤테로아릴 보론산 또는 치환된 아릴 티올에 커플링시킬 수 있고, 환원 단계가 이어진다. 최종 화합물을 제조하기 위해서는 추가적인 탈보호 및/또는 기능화 단계가 필요할 수 있다.
대안적으로, 치환된 1차 또는 2차 아민에 대한 커플링 및 이후의 NBS 또는 대안적인 브롬화제로의 브롬화에 의해 에틸 3-클로로-5-메틸피라진-2-카복실레이트로부터 아미노피라진 중간체가 제조될 수 있다.
개시된 화합물 및 조성물의 이용 방법
본 발명의 방법 및 용도
본 발명의 또 다른 양태는 필요로 하는 대상체의 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체), 또는 본 발명의 1종 이상의 약학적 조성물을 SHP2 조절과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 수반한다. 일부 구현예에서, 질병은 누난증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. SHP2는 혈소판 유래 성장 인자(PDGF-R), 섬유모세포 성장 인자(FGF-R) 및 상피 성장 인자(EGF-R)의 수용체들을 포함한, 다수의 수용체 티로신 키나제를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2는 또한, 암 발달을 위한 전제 조건인 세포 변형을 초래할 수 있는 미토겐 활성화 단백질(MAP) 키나제 경로의 활성화를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2의 녹다운은 SHP2 돌연변이 또는 EML4/ALK 전위가 있는 폐암 세포주의 세포 성장뿐만 아니라, EGFR 증폭 유방암 및 식도암도 유의미하게 억제하였다. SHP2는 또한, 위암종, 역형성 큰세포 림프종 및 아교모세포종의 종양 유전자의 활성화된 하류이다.
또한, SHP2는 예정 세포사 단백질 1(PD-1) 및 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA-4)를 포함하나 이에 한정되지 않는 면역 체크포인트 분자로부터 유래하는 신호를 전달하는 역할을 한다. 이 맥락에서, SHP2 기능의 조절은 면역 활성화, 구체적으로는 항암 면역 반응을 유발할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 SHP2 억제 방법을 대상으로 한다. 이 방법은 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체), 또는 본 발명의 1종 이상의 약학적 조성물을 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 수반한다.
본 발명은 SHP2의 활성을 조절(예컨대, 억제)할 수 있는 본 설명에 개시된 화합물 또는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 화합물 및 조성물의 치료적 용도에 관한 것이다.
1개 이상의 개시된 화합물 또는 조성물이 대상체에서 장애의 치료 또는 예방 및/또는 이의 발달의 예방에 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, SHP2는 1000 nM 미만의 본 발명의 화합물로의 치료 후에 억제된다. 일부 구현예에서, SHP2는 약 10 nM 내지 약 100 nM의 본 발명의 화합물로의 치료 후에 억제된다. 일부 구현예에서, SHP2는 10 nM 내지 100 nM의 본 발명의 화합물로의 치료 후에 억제된다. 일부 구현예에서, SHP2는 10 nM 미만의 본 발명의 화합물로의 치료 후에 억제된다.
본 발명의 또 다른 양태는 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 1종 이상의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체) 또는 본 발명의 1종 이상의 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 질병은 누난증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암이다. SHP2는 혈소판 유래 성장 인자(PDGF-R), 섬유모세포 성장 인자(FGF-R) 및 상피 성장 인자(EGF-R)의 수용체들을 포함한, 다수의 수용체 티로신 키나제를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2는 또한, 암 발달을 위한 전제 조건인 세포 변형을 초래할 수 있는 미토겐 활성화 단백질(MAP) 키나제 경로의 활성화를 위한 중요한 하류 신호전달 분자이다. SHP2의 녹다운은 SHP2 돌연변이 또는 EML4/ALK 전위가 있는 폐암 세포주의 세포 성장뿐만 아니라, EGFR 증폭 유방암 및 식도암도 유의미하게 억제하였다. SHP2는 또한, 위암종, 역형성 큰세포 림프종 및 아교모세포종의 종양 유전자의 활성화된 하류이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 1종 이상의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체)의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 이 질병은 SHP2 조절과 관련이 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 본 발명의 1종 이상의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체)에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 이 의약은 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용된다.
일 양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 본 발명의 1종 이상의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III, I-V1, I-V2, I-W, I-X, I-Y, 또는 I-Z의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체)을 포함하는 1종 이상의 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 이 의약은 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용된다.
본 발명의 약학적 조성물 및 투여 방식
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 1종 이상의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 희석제 또는 계면활성제를 더 포함할 수 있다.
조성물은 각각 종래의 혼합 방법, 과립화 방법 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있고, 본 약학적 조성물은 중량 또는 부피 기준으로, 개시된 화합물을 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%를 함유할 수 있다.
개시된 화합물 및 약학적 조성물의 투여는 임의의 치료제 투여 방식을 통해 달성될 수 있다. 이들 방식은 전신 또는 국소 투여, 예컨대 구강, 비강, 비경구, 정맥 내, 경피, 피하, 질, 협측, 직장 또는 국소 투여 방식을 포함한다.
투여의 의도된 방식에 따라, 개시된 화합물 또는 약학적 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태, 예컨대, 예를 들어, 주사제, 정제, 좌제, 환제, 지속 방출 캡슐, 엘릭시르, 팅크제, 에멀젼, 시럽제, 산제, 액제, 현탁액 등, 때때로 단위 투여형일 수 있고, 통상적인 제약 관행과 일치될 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한, 정맥 내(볼루스 및 주입 둘 다), 복강 내, 피하 또는 근육 내 형태 및 제약 분야의 당업자에게 주지된 형태를 이용하는 모든 것으로 투여될 수 있다.
예시적인 약학적 조성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 a) 희석제, 예를 들어, 정제수, 트리글리세라이드 오일, 예컨대 수소화 또는 부분 수소화 식물성 오일, 또는 이의 혼합물, 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 홍화유, 어유, 예컨대 EPA 또는 DHA, 또는 그의 에스테르 또는 트리글리세라이드 또는 이의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제용으로 또한; c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 탄산마그네슘, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 필요한 경우; d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 메틸 셀룰로스, 벤토나이트, 잔탄 검, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 포화제(effervescent mixture); e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미료; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대 트윈(Tween) 80, 라브라솔(Labrasol), HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팍, 라브라필, 페세올, 트랜스큐톨, 캅물 MCM, 캅물 PG-12, 카프텍스 355, 겔루시어, 비타민 E TGPS 또는 기타 허용 가능한 유화제; 및/또는 g) 화합물의 흡수를 증진시키는 작용제, 예컨대 시클로덱스트린, 히드록시프로필-시클로덱스트린, PEG400, PEG200을 포함하는, 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
액제, 특히 주사 가능한, 조성물은, 예를 들어, 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 개시된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대, 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등에 용해되거나 혼합되어, 주사 가능한 등장 용액 또는 현탁액을 형성한다. 단백질, 예컨대 알부민, 킬로미크론 입자, 또는 혈청 단백질을 이용하여 개시된 화합물을 가용화할 수 있다.
1종 이상의 개시된 화합물 또는 조성물은 또한, 담체로서, 프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 사용하여; 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 좌제로서 제형화될 수 있다.
1종 이상의 개시된 화합물 또는 조성물은 또한, 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단일라멜라 소포, 대형 단일라멜라 소포 및 다중라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 함유하는, 여러 가지의 인지질로부터 형성될 수 있다. 일부 구현예에서는, 예를 들어, 그 내용이 본 설명에 참조로서 포함되는, 미국 특허 번호 5,262,564에 기술된 바와 같이, 지질 성분의 필름을 약물의 수용액으로 수화시켜 약물을 캡슐화하는 지질층을 형성한다.
1종 이상의 개시된 화합물 또는 조성물은 또한, 개시된 화합물이 커플링되는 개별적인 담체로서 단일 클론 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 개시된 화합물은 또한, 표적화 가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시 프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파나미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드 폴리리신을 포함할 수 있다. 나아가, 1종 이상의 개시된 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체의 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 개시된 화합물은 중합체, 예를 들어, 폴리카복실산 중합체, 또는 폴리아크릴레이트에 공유적으로 결합되지 않는다.
1종 이상의 개시된 화합물 또는 조성물은 비경구 투여에 의해 전달될 수 있다. 비경구 주사제 투여는 일반적으로 피하, 근육 내 또는 정맥 내 주사 및 주입에 이용된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액 또는 주입 전에 액체에 용해시키기에 적합한 고체 형태로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 투여 요법
개시된 화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 사용된 특정 개시된 화합물을 포함한 여러 가지의 인자에 따라 선택된다. 당해 분야의 통상의 기술자인 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
개시된 화합물의 효과적인 투여량은, 지시된 효과를 위해 사용되는 경우, 병태를 치료하기 위해 필요에 따라 개시된 화합물 약 0.5 mg 내지 약 5000 mg 범위이다. 생체 내 또는 시험관 내 사용을 위한 조성물은 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000 mg의 개시된 화합물을, 또는 이 용량 목록 중 한 가지 양으로부터 또 다른 양까지의 범위로 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 분할선을 새길 수 있는 정제 형태이다.
원하는 경우, 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 효과적인 1일 용량은 선택적으로, 단위 투여 형태로, 하루에 걸쳐 적당한 간격으로 나누어 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상의 하위용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물, 또는 이의 혼합물은 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물은 1일 1회 투여될 것이다.
일부 구현예에서, 본 설명에 기술된 1종 이상의 화합물 또는 조성물은 단독으로 또는 함께 사용되거나, 공동 투여되거나, 또 다른 유형의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 공동 투여 또는 조합 사용은 이전에 투여된 치료 화합물이 체내에서 여전히 효과적인 동안, 두번째 화합물 또는 조성물이 투여되는, 2종 이상의 상이한 치료 화합물 또는 조성물의 임의의 투여 형태를 지칭한다. 예를 들어, 상이한 치료 화합물 또는 조성물이 동일한 제형으로 또는 별도의 제형으로, 동시에, 순차적으로, 또는 치료의 개별적인 성분들의 별도 투약에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상이한 치료 화합물 또는 조성물은 서로 1시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 또는 1 주일 이내에 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 치료를 받는 개체는 상이한 치료 화합물 또는 조성물의 조합된 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.
키트
일부 구현예에서, 본 발명은 또한, 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 조성물로 채워진 1개 이상의 용기를 포함하는 약학적 패키지 또는 키트를 제공한다. 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정한 형태의 안내문이 이러한 용기(들)과 선택적으로 관련될 수 있는데, 이러한 안내문은 (a) 기관의 인간 투여용 제조, 사용 또는 판매 승인, (b) 사용시 주의사항, 또는 둘 다를 반영한다. 일부 구현예에서, 키트는 적어도 2개의 용기를 포함하며, 이들 중 적어도 1개는 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 조성물을 함유한다. 일부 구현예에서, 키트는 적어도 2개의 용기를 함유하고, 적어도 2개의 용기 각각은 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 조성물을 함유한다.
일부 구현예에서, 키트는 대상 화합물 및 조성물의 전달을 용이하게 하는 추가적인 물질을 포함한다. 예를 들어, 키트는 카테터, 튜빙, 주입백, 주사기 등 가운데 1가지 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 및 조성물은 동결건조된 형태로 포장되고, 키트는 적어도 2개의 용기를 포함한다: 동결건조된 화합물 또는 조성물을 포함하는 용기 및 적합한 양의 물, 완충액, 또는 동결건조된 물질을 복원시키기에 적합한 기타 액체를 포함하는 용기.
전술한 사항은 본 설명에 기술된 임의의 화합물, 조성물, 방법 및 사용에 적용된다. 본 발명은 이러한 화합물, 조성물, 방법 및 (단독 또는 조합) 사용의 특징 및 이 섹션에 기술된 다양한 키트에 대해 기술된 특징의 임의의 조합을 구체적으로 고려한다.
예시적인 구현예
본 발명의 일부 구현예는 다음과 같이 구현예 I이다:
구현예 I-1. 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체
(화학식에서,
A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y1은 -S- 또는 직접적인 결합이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되고, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -C1-C6알킬 또는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, 또는 -C1-C6알킬로서, 이때, 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).
구현예 I-2. 구현예 I-1에 있어서, A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 시클로알킬인 화합물.
구현예 I-3. 구현예 I-1 또는 I-2에 있어서, A는 헤테로시클로알킬인 화합물.
구현예 I-4. 구현예 I-1 내지 I-3 중 어느 하나에 있어서, A는 아릴인 화합물.
구현예 I-5. 구현예 I-1 내지 I-4 중 어느 하나에 있어서, A는 헤테로아릴인 화합물.
구현예 I-6. 구현예 I-1 내지 I-5 중 어느 하나에 있어서, Y1은 -S-인 화합물.
구현예 I-7. 구현예 I-1 내지 I-6 중 어느 하나에 있어서, Y1은 직접적인 결합인 화합물.
구현예 I-8. 구현예 I-1 내지 I-7 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -NRa-인 화합물.
구현예 I-9. 구현예 I-1 내지 I-8 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -(CRa 2)m-인 화합물.
구현예 I-10. 구현예 I-1 내지 I-9 중 어느 하나에 있어서, Y2은 -C(O)-인 화합물.
구현예 I-11. 구현예 I-1 내지 I-10 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -C(Ra)2NH- 또는 -(CRa 2)mO-인 화합물.
구현예 I-12. 구현예 I-1 내지 I-11 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(S)-, 또는 -C(S)N(Ra)-인 화합물.
구현예 I-13. 구현예 I-1 내지 I-12 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, 또는 -C(O)N(Ra)O-인 화합물.
구현예 I-14. 구현예 I-1 내지 I-13 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -OC(O)O-인 화합물.
구현예 I-15. 구현예 I-1 내지 I-14 중 어느 하나에 있어서, R2는 -ORb인 화합물.
구현예 I-16. 구현예 I-1 내지 I-15 중 어느 하나에 있어서, R2는 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 I-17. 구현예 I-1 내지 I-16 중 어느 하나에 있어서, R2는 -CN인 화합물.
구현예 I-18. 구현예 I-1 내지 I-17 중 어느 하나에 있어서, R2는 -C2-C6알케닐인 화합물.
구현예 I-19. 구현예 I-1 내지 I-18 중 어느 하나에 있어서, R2는 -C4-C8시클로알케닐인 화합물.
구현예 I-20. 구현예 I-1 내지 I-19 중 어느 하나에 있어서, R2는 -C2-C6알키닐인 화합물.
구현예 I-21. 구현예 I-1 내지 I-20 중 어느 하나에 있어서, R2는 -C3-C8시클로알킬인 화합물.
구현예 I-22. 구현예 I-1 내지 I-21 중 어느 하나에 있어서, R2는 아릴인 화합물.
구현예 I-23. 구현예 I-1 내지 I-22 중 어느 하나에 있어서, R2는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴인 화합물.
구현예 I-24. 구현예 I-1 내지 I-23 중 어느 하나에 있어서, R2는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴인 화합물.
구현예 I-25. 구현예 I-1 내지 I-24 중 어느 하나에 있어서, Ra는 -H인 화합물.
구현예 I-26. 구현예 I-1 내지 I-25 중 어느 하나에 있어서, Ra는 -OH인 화합물.
구현예 I-27. 구현예 I-1 내지 I-26 중 어느 하나에 있어서, Ra는 -C3-C8시클로알킬인 화합물.
구현예 I-28. 구현예 I-1 내지 I-27 중 어느 하나에 있어서, Ra는 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 I-29. 구현예 I-1 내지 I-28 중 어느 하나에 있어서, Rb는 -H인 화합물.
구현예 I-30. 구현예 I-1 내지 I-29 중 어느 하나에 있어서, Rb는 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 I-31. 구현예 I-1 내지 I-30 중 어느 하나에 있어서, Rb는 -C3-C8시클로알킬인 화합물.
구현예 I-32. 구현예 I-1 내지 I-31 중 어느 하나에 있어서, Rb는 -C2-C6알케닐인 화합물.
구현예 I-33. 구현예 I-1 내지 I-32 중 어느 하나에 있어서, Rb는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴인 화합물.
구현예 I-34. 구현예 I-1 내지 I-33 중 어느 하나에 있어서, R3은 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 I-35. 구현예 I-1 내지 I-34 중 어느 하나에 있어서, R3은 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클인 화합물.
구현예 I-36. 구현예 I-1 내지 I-35 중 어느 하나에 있어서, R3은 3- 내지 12-원 단일고리 헤테로사이클인 화합물.
구현예 I-37. 구현예 I-1 내지 I-36 중 어느 하나에 있어서, R3은 3- 내지 12-원 다고리 헤테로사이클인 화합물.
구현예 I-38. 구현예 I-1 내지 I-37 중 어느 하나에 있어서, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 헤테로사이클을 형성하는 것인, 화합물.
구현예 I-39. 구현예 I-1 내지 I-38 중 어느 하나에 있어서, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 3- 내지 12-원 다고리 헤테로사이클을 형성하는 것인, 화합물.
구현예 I-40. 구현예 I-1 내지 I-39 중 어느 하나에 있어서, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는 것인, 화합물.
구현예 I-41. 구현예 I-1 내지 I-40 중 어느 하나에 있어서, Ra 및 R4는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 시클로알킬을 형성하는 것인, 화합물.
구현예 I-42. 구현예 I-1 내지 I-41 중 어느 하나에 있어서, Ra 및 R4는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로알킬을 형성하는 것인, 화합물.
구현예 I-43. 화학식 I-A의 화합물:
[화학식 I-A]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체
(화학식에서,
A는 아릴이고;
Y1은 -S- 또는 직접적인 결합이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되고, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -C1-C6알킬 또는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, 또는 -C1-C6알킬로서, 이때, 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).
구현예 I-44. 화학식 I-B의 화합물:
[화학식 I-B]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체
(화학식에서,
A는 헤테로아릴이고;
Y1은 -S- 또는 직접적인 결합이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되고, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -C1-C6알킬 또는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, 또는 -C1-C6알킬로서, 이때, 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).
구현예 I-45. 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체
(화학식에서,
A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되고, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에 -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -C1-C6알킬 또는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, 또는 -C1-C6알킬로서, 이때, 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).
구현예 I-46. 구현예 I-45에 있어서, 화학식 II-A의 화합물:
[화학식 II-A]
.
구현예 I-47. 구현예 I-46에 있어서, 화학식 II-A1의 화합물:
[화학식 II-A1]
(화학식에서,
B는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이때, 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환됨).
구현예 I-48. 구현예 I-46에 있어서, 화학식 II-A2의 화합물:
[화학식 II-A2]
구현예 I-49. 구현예 I-46에 있어서, 화학식 II-A3의 화합물:
[화학식 II-A3]
구현예 I-50. 구현예 I-45에 있어서, 화학식 II-B의 화합물:
[화학식 II-B]
구현예 I-51. 구현예 I-50에 있어서, 화학식 II-B1의 화합물:
[화학식 II-B1]
(화학식에서,
B는 그것이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이때, 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환됨).
구현예 I-52. 구현예 I-50에 있어서, 화학식 II-B2의 화합물:
[화학식 II-B2]
구현예 I-53. 구현예 I-50에 있어서, 화학식 II-B3의 화합물:
[화학식 II-B3]
구현예 I-54. 구현예 I-50에 있어서, 화학식 II-B4의 화합물:
[화학식 II-B4]
구현예 I-55. 구현예 I-50에 있어서, 화학식 II-B5의 화합물:
[화학식 II-B5]
.
구현예 I-56. 구현예 I-50에 있어서, 화학식 II-B6의 화합물:
[화학식 II-B6]
.
구현예 I-57. 구현예 I-45에 있어서, 화학식 II-C의 화합물:
[화학식 II-C]
,
(화학식에서,
B는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클을 형성하는데, 이때, 헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환됨).
구현예 I-58. 구현예 I-57에 있어서, 화학식 II-C1의 화합물:
[화학식 II-C1]
.
구현예 I-59. 구현예 I-57에 있어서, 화학식 II-D의 화합물:
[화학식 II-D]
(화학식에서,
B는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클을 형성하는데, 이때, 헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환됨).
구현예 I-60. 구현예 I-57에 있어서, 화학식 II-D1의 화합물:
[화학식 II-D1]
.
구현예 I-61. 구현예 I-45에 있어서, 화학식 II-E의 화합물:
[화학식 II-E]
구현예 I-62. 구현예 I-45에 있어서, 화학식 II-F의 화합물:
[화학식 II-F]
구현예 I-63. 구현예 I-45에 있어서, 화학식 II-G의 화합물:
[화학식 II-G]
(화학식에서, R2는 아릴 또는 헤테로아릴임).
구현예 I-64. 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체
(화학식에서,
A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)- 및 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되고, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬 또는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이때, 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고; 또는
R3은 Ra와 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, 또는 -C1-C6알킬로서, 이때, 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).
구현예 I-65. 구현예 I-64에 있어서, 화학식 III-A의 화합물:
[화학식 III-A]
.
구현예 I-66. 구현예 I-65에 있어서, 화학식 III-A1의 화합물:
[화학식 III-A1]
(화학식에서,
B는 그것이 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이때, 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환됨).
구현예 I-67. 구현예 I-65에 있어서, 화학식 III-A2의 화합물:
[화학식 III-A2]
구현예 I-68. 구현예 I-65에 있어서, 화학식 III-A3의 화합물:
[화학식 III-A3]
구현예 I-69. 화합물 1 내지 41로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체.
구현예 I-70. 구현예 I-1 내지 I-69 중 어느 하나의 1종 이상의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 I-71. 유효량의 구현예 I-1 내지 I-69 중 어느 하나의 1종 이상의 화합물을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 방법.
구현예 I-72. 구현예 I-71에 있어서, 질병은 누난증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 것인, 방법.
구현예 I-73. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 구현예 I-1 내지 I-69 중 어느 하나의 1종 이상의 화합물.
구현예 I-74. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 I-1 내지 I-69 중 어느 하나의 1종 이상의 화합물의 용도.
구현예 I-75. 화학식 I-X의 화합물:
[화학식 I-X]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체
(화학식에서,
A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y1은 -S- 또는 직접적인 결합이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)- 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되고, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에 -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 또는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P, 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P, 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로서, 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되거나;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 선택적으로 포함하고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).
구현예 I-76. 화학식 I-Y의 화합물:
[화학식 I-Y]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체
(화학식에서,
A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y1은 -S- 또는 직접적인 결합이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되고, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴로서; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로서, 이때, 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORa, -NHRa, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로서, 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되거나;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 선택적으로 포함하고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).
구현예 I-77. 화학식 I-Z의 화합물:
[화학식 I-Z]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체
(화학식에서,
A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y1은 -S-, 직접적인 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, 또는 -C(S)N(Ra)-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -NH2, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되고, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴로서; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로서, 이때, 알킬, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORa, -NHRa, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -C1-C6알킬, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로서, 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합되어 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 선택적으로 포함하고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).
구현예 I-78. 화합물 A-1 내지 A-141로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체.
본 발명의 일부 구현예는 다음과 같이 구현예 II이다:
구현예 II-1. 화학식 I-W의 화합물:
[화학식 I-W]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체
(화학식에서,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로서, 이때, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5- 내지 12-원 단일고리 또는 5- 내지 12-원 다고리이고;
Y1은 -S-, 직접적인 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2) -, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5,-CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 옥소이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴, 또는 -(CH2)n-아릴로서, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클, 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로서, 이때, 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합되어 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F, 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6하이드록시알킬, -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로서, 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 또는
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 선택적으로 포함하고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).
구현예 II-2. 구현예 II-1에 있어서, 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체
(화학식에서,
A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y1은 -S- 또는 직접적인 결합이고;
Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬이고, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되고, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -C1-C6알킬 또는 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되거나;
R3은 Ra와 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C1-C6알킬, -OH, 또는 -NH2로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, 또는 -C1-C6알킬로서, 이때, 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).
구현예 II-3. 구현예 II-1에 있어서, 화학식 I-W6의 화합물:
[화학식 I-W6]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체
(화학식에서,
A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로아릴이고;
Y1은 -S-이고;
Y2는 -NRa-로서; 이때, 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R3은 Ra와 결합되어 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하고, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고;
R2는 -C1-C6알킬이고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이고;
R4는 -H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6하이드록시알킬, -CF2OH, -CHFOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb,-C(O)NR5R6, -OH, 또는 -CN이고, 이때, 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).
구현예 II-4. 구현예 II-1에 있어서, 화학식 I-W7의 화합물:
[화학식 I-W7]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체
(화학식에서,
A는 5- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로아릴이고;
Y1은 직접적인 결합이고;
Y2는 -NRa-로서; 이때, 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R3은 Ra와 결합되어 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하고, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C1-C6알킬, -OH, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -C(O)R5, 또는 -CO2R5이고;
R2는 -C1-C6알킬이고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이고;
R4는 -H, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6하이드록시알킬, -CF2OH, -CHFOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb,-C(O)NR5R6, -OH, 또는 -CN이고, 이때, 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H 또는 -C1-C6알킬이고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).
구현예 II-5. 화학식 I-V1의 화합물:
[화학식 I-V1]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체
(화학식에서,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로서, 이때, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5- 내지 12-원 단일고리 또는 5- 내지 12-원 다고리이고;
Y1은 -S-, 직접적인 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2) -, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
Y2는 -NRa-로서, 이때, 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합되어 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성하는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 선택적으로 포함하고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5,-CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 옥소이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클, 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로서, 이때, 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).
구현예 II-6. 화학식 I-V2의 화합물:
[화학식 I-V2]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체
(화학식에서,
A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로서, 이때, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5- 내지 12-원 단일고리 또는 5- 내지 12-원 다고리이고;
Y1은 -S-, 직접적인 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2) -, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
Y2는 -NRa-로서, 이때, 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
R3은 Ra와 결합되어 3- 내지 12-원 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F, 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5,-CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 옥소이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 -NH2, -ORb, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, 할로겐, -C(O)ORb, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6하이드록시알킬, -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로서, 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3, 또는 -CN이고;
R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).
구현예 II-7. 구현예 II-5 또는 II-6에 있어서, R2가 -NH2인 화합물.
구현예 II-8. 구현예 II-1 또는 II-2 및 II-5 내지 II-7 중 어느 하나에 있어서, A는 시클로알킬인 화합물.
구현예 II-9. 구현예 II-1 또는 II-2 및 II-5 내지 II-7 중 어느 하나에 있어서, A는 헤테로시클로알킬인 화합물.
구현예 II-10. 구현예 II-1 또는 II-2 및 II-5 내지 II-7 중 어느 하나에 있어서, A는 아릴인 화합물.
구현예 II-11. 구현예 II-1 또는 II-2 및 II-5 내지 II-7 중 어느 하나에 있어서, A는 헤테로아릴인 화합물.
구현예 II-12. 구현예 I-1 내지 I-7 중 어느 하나에 있어서, A는 피리디닐인 화합물.
구현예 II-13. 구현예 I-1 내지 I-12 중 어느 하나에 있어서, n은 1 또는 2인 화합물.
구현예 II-14. 구현예 I-1 내지 I-13 중 어느 하나에 있어서, R1은 독립적으로, 각 경우에, -C1-C6알킬, 할로겐, 또는 -NR5R6인 화합물.
구현예 II-15. 구현예 I-1 내지 I-13 중 어느 하나에 있어서, R1은 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로 및 -NH2로부터 선택되는 것인, 화합물.
구현예 II-16. 구현예 II-1 또는 II-2 및 II-5 내지 II-15 중 어느 하나에 있어서, Y1은 -S-인 화합물.
구현예 II-17. 구현예 II-1 또는 II-2 및 II-5 내지 II-15 중 어느 하나에 있어서, Y1은 직접적인 결합인 화합물.
구현예 II-18. 구현예 II-1 내지 II-6 및 II-8 내지 II-17 중 어느 하나에 있어서, R2는 -ORb인 화합물.
구현예 II-19. 구현예 18에 있어서, Rb는 -H인 화합물.
구현예 II-20. 구현예 18에 있어서, Rb는 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 II-21. 구현예 II-1 내지 II-6 및 II-8 내지 II-17 중 어느 하나에 있어서, R2는 -CN인 화합물.
구현예 II-22. 구현예 II-1 내지 II-6 및 II-8 내지 II-17 중 어느 하나에 있어서, R2는 -C1-C6알킬인 화합물.
구현예 II-23. 구현예 II-22에 있어서, R2는 메틸인 화합물.
구현예 II-24. 구현예 II-1 내지 II-6 및 II-8 내지 II-17 중 어느 하나에 있어서, R2는 -C1-C6알케닐인 화합물.
구현예 II-25. 구현예 II-1 내지 II-6 및 II-8 내지 II-17 중 어느 하나에 있어서, R2는 -C2-C6알키닐인 화합물.
구현예 II-26. 구현예 II-1 내지 II-4 및 II-6 내지 II-25 중 어느 하나에 있어서, R4는 -C1-C6알킬로, 이는 1개 이상의 -OH, -NH2, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환된 것인, 화합물.
구현예 II-27. 구현예 II-26에 있어서, R4는 -C1-C6알킬이고, 이는 -OH로 치환된 것인, 화합물.
구현예 II-28. 구현예 II-26에 있어서, R4는 -CH2-OH인 화합물.
구현예 II-29. 구현예 II-1 내지 II-4 및 II-6 내지 II-25 중 어느 하나에 있어서, R4는 -H인 화합물.
구현예 II-30. 구현예 II-1 내지 II-4 및 II-6 내지 II-25 중 어느 하나에 있어서, R4는 -CN인 화합물.
구현예 II-31. 구현예 II-1 내지 II-4 및 II-6 내지 II-25 중 어느 하나에 있어서, R4는 -CF2OH 또는 -CHFOH인 화합물.
구현예 II-32. 구현예 II-1 또는 II-2 및 II-7 내지 II-31 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -NRa-인 화합물.
구현예 II-33. 구현예 II-1 또는 II-2 및 II-7 내지 II-31 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -(CRa 2)m-인 화합물.
구현예 II-34. 구현예 II-1 또는 II-2, II-5, 및 II-7 내지 II-33 중 어느 하나에 있어서, R3은 -C1-C6알킬로서, 이는 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된 것인, 화합물.
구현예 II-35. 구현예 II-1 또는 II-2, II-5, 및 II-7 내지 II-34 중 어느 하나에 있어서, Ra는 -H인 화합물.
구현예 II-36. 구현예 II-1 또는 II-2, II-5, II-7 내지 II-33, 및 II-35 중 어느 하나에 있어서, R3은 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클인 화합물.
구현예 II-37. 구현예 II-1 또는 II-2, II-5, II-7 내지 II-33, 및 II-35 중 어느 하나에 있어서, R3은 3- 내지 12-원 단일고리 헤테로사이클인 화합물.
구현예 II-38. 구현예 II-1 또는 II-2, II-5 내지 II-33, 및 II-35 중 어느 하나에 있어서, R3은 3- 내지 12-원 다고리 헤테로사이클인 화합물.
구현예 II-39. 구현예 II-1 내지 II-4 및 II-7 내지 II-33 중 어느 하나에 있어서, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 3- 내지 12-원 단일고리 헤테로사이클을 형성하는데, 이는 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환된 것인, 화합물.
구현예 II-40. 구현예 II-1 내지 II-4 및 II-6 내지 II-33 중 어느 하나에 있어서, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 3- 내지 12-원 다고리 헤테로사이클을 형성하는데, 이는 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환된 것인, 화합물.
구현예 II-41. 구현예 II-1 내지 II-4 및 II-6 내지 II-33 중 어느 하나에 있어서, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이는 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환된 것인, 화합물.
구현예 II-42. 구현예 II-41에 있어서, R3 및 Ra는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 10- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성하는데, 이는 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환된 것인, 화합물.
구현예 II-43. 구현예 II-1 또는 II-2, II-7 내지 II-25, II-32 내지 II-34 및 II-36 내지 II-38 중 어느 하나에 있어서, Ra 및 R4는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 시클로알킬을 형성하는 것인, 화합물.
구현예 II-44. 구현예 II-1 또는 II-2, II-7 내지 II-25, II-32 내지 II-34 및 II-36 내지 II-38 중 어느 하나에 있어서, Ra 및 R4는 그들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성하는 것인, 화합물.
구현예 II-45. 화합물 1 내지 41 및 화합물 A-1 내지 A-309로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 또는 이성질체.
구현예 II-46. 구현예 II-1 내지 II-45 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 II-47. 유효량의 구현예 II-1 내지 II-45 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 방법.
구현예 II-48. 구현예 II-47에 있어서, 질병은 누난증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 것인, 방법.
구현예 II-49. 의약으로 사용하기 위한, 구현예 II-1 내지 II-45 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체.
구현예 II-50. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 구현예 II-1 내지 II-45 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체.
구현예 II-51. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 II-1 내지 II-45 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체, 또는 이성질체의 용도.
구현예 II-52. 유효량의 구현예 II-48의 약학적 조성물을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 방법.
구현예 II-53. 구현예 II-52에 있어서, 질병은 누난증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암으로부터 선택되는 것인, 방법.
구현예 II-54. 의약으로 사용하기 위한 구현예 II-48의 약학적 조성물.
구현예 II-55. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 구현예 II-48의 약학적 조성물.
구현예 II-56. SHP2 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 II-48의 약학적 조성물의 용도.
본 발명을 다음의 실시예 및 합성예에 의해 추가로 설명하나, 실시예 및 합성예는 본 발명을 범위 또는 사상면에서 본 설명에 기술된 특정 절차로 한정하는 것으로 해석되지 않는다. 이 실시예는 특정 구현예를 설명하기 위해 제공된 것이며, 그에 의해 본 발명의 범위에 대한 어떠한 제한도 의도한 것이 아님이 이해될 것이다. 본 발명의 사상 및/또는 첨부된 청구항의 범위를 벗어나지 않으면서, 당업자에게 제안할 수 있는 다양한 다른 구현예, 변형예 및 등가물을 사용할 수 있음이 추가적으로 이해될 것이다.
다음 실시예 및 다른 곳에서 사용된 정의는 다음과 같다:
실시예 1 내지 93
실시예 1 - ( R )-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
단계 1. 5-클로로-2-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피라진의 합성
20℃의 비활성 분위기 하에서 디옥산(3 mL) 중 2-브로모-5-클로로-3-메틸피라진(50 mg, 241.01 μmol, 1 equiv)의 용액에 2,3-디클로로벤젠티올(64.74 mg, 361.52 μmol, 1.5 equiv), CuI(9.18 mg, 48.20 μmol, 0.2 equiv), K3PO4(102.32 mg, 482.02 μmol, 2 equiv), 및 1,10-페난트롤린(17.37 mg, 96.40 μmol, 0.4 equiv)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O(20 mL)를 용액에 첨가하였다. 생성된 수상을 에틸 아세테이트(4 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 정제하여 5-클로로-2-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피라진(25.00 mg, 34% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C11H7Cl3N2S에 대한 계산치: 304.94; 측정치 305.0.
단계 2. N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
20℃의 비활성 분위기 하에서 NMP(1 mL) 중 5-클로로-2-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피라진(25 mg, 81.80 μmol, 1 equiv) 및 2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드(42.28 mg, 163.61 μmol, 2 equiv)의 용액에 DIPEA(84.58 mg, 654.43 μmol, 114.30 μL, 8 equiv)를 첨가하였다. 그런 다음, 이 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O(20 mL)를 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 수상을 에틸 아세테이트(4 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 미정제 N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(30 mg)를 흑갈색 고체로 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C24H32Cl2N4OS2에 대한 계산치: 527.14; 측정치 527.1.
단계 3. (R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
20℃의 비활성 분위기 하에서 MeOH(1 mL) 중 N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(30 mg, 56.86 μmol, 1 equiv)의 용액에 MeOH 중 HCl(4 M, 3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(7.01 mg, 29.12% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.12 (br s, 1 H), 7.34 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.94 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 4.45-4.27 (m, 2H), 3.27-3.14 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.18-2.29 (m, 1H), 1.94-1.72 (m, 6H), 1.64-1.50 (m, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24Cl2N4S에 대한 계산치: 423.11; 측정치 423.1.
실시예 2 - 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 4H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.79-1.74 (m, 4H), 1.37 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H20Cl2N4S에 대한 계산치: 383.08; 측정치 383.1.
실시예 3 - 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)- N ,4-디메틸피페리딘-4-아민의 합성
단계 1. tert-부틸 (1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트의 합성
THF(5.00 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(150.00 mg, 310.27 μmol, 1.00 equiv)의 용액에 비활성 분위기 하의 0℃에서 수소화나트륨(12.41 mg, 310.27 μmol, 60% 순도, 1 equiv)을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 요오드화메틸(44.04 mg, 310.27 μmol, 19.32 μL, 1 equiv)을 0℃에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)을 첨가하여 ??치시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 메틸화 생성물을 황색 고체(110.00 mg, 미정제)로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C23H30Cl2N4O2S에 대한 계산치: 497.15; 측정치: 497.1; RT=1.12분.
단계 2. 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-N,4-디메틸피페리딘-4-아민의 합성
N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 (1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-N,4-디메틸피페리딘-4-아민을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.38 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 3.87 - 3.84 (m, 1 H), 3.56 - 3.44 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 1.74 (br d, J = 4.15 Hz, 1 H), 1.35 - 1.29 (m, 1 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H22Cl2N4S에 대한 계산치: 397.09; 측정치: 396.9.
실시예 4 - 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-아미노메틸-4-메틸피페리딘의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 ((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-아미노메틸-4-메틸피페리딘을 합성하였다. HPLC 정제 후 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-아미노메틸-4-메틸피페리딘을 그것의 포름산염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 13.5, 5.0 Hz, 2H), 3.40 (ddd, J = 13.3, 9.6, 3.5 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.49 (ddd, J = 13.7, 9.6, 4.1 Hz, 2H), 1.36 (dt, J = 13.5, 4.5 Hz, 2H), 1.00 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H22Cl2N4S에 대한 계산치: 397.09; 측정치 397.39.
실시예 5 - (1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메탄아민의 합성
4-(피리딘-3-일)피페리딘-4-카보니트릴의 합성
4-(피리딘-3-일)피페리딘-4-카보니트릴의 합성
톨루엔(10 mL) 중 tert-부틸 4-시아노피페리딘-1-카복실레이트(500 mg, 2.3 mmol, 1 equiv) 및 3-클로로피리딘 (405 mg, 3.5 mmol, 340 μL, 1.5 equiv)의 혼합물에 비활성 분위기 하의 25℃에서 LiHMDS(1 M, 7.1 mL, 3 equiv) 및 Pd(t-Bu3P)2(243 mg, 476 μmol, 0.2 equiv)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 90℃까지 15시간 동안 가온하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 H2O(5 mL)에 따라 붓고, 수상을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-시아노-4-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(180 mg, 626 μmol, 26% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.64 (br s, 1H), 8.51 (br d, J = 3.53 Hz, 1H), 7.69 (br d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.94, 4.85 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.32 - 4.11 (m, 2H), 3.09 (br s, 2H), 2.01 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.36 - 1.32 (m, 2H), 1.15 - 1.12 (m, 1H), 1.09 (s, 1H). HCl(4 N, 디옥산)으로의 탈보호는 4-(피리딘-3-일)피페리딘-4-카보니트릴 염산염을 생성하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
단계 1. 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-(피리딘-3-일)피페리딘-4-카보니트릴의 합성
DIEA(4 mL) 중 4-(피리딘-3-일)피페리딘-4-카보니트릴 염산염(108 mg, 356 μmol, 1 equiv)의 혼합물에 비활성 분위기 하의 120℃에서 5-클로로-2-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피라진(80 mg, 427 μmol, 1.2 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 120℃에서 교반한 다음, H2O(5 mL)에 따라 부은 다음, 수상을 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(1 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-(피리딘-3-일)피페리딘-4-카보니트릴(60 mg, 131 μmol, 37% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.80 (d, J = 2.19 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.82 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.11, 1.53 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.89, 4.82 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.33, 1.32 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.11 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.62 (br d, J = 14.03 Hz, 2H), 3.44 (br t, J = 13.15 Hz, 2H), 2.53 (s, 3 H), 2.31 (br d, J = 12.28 Hz, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 2H).
단계 2. tert-부틸 ((1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트의 합성
THF(5 mL) 중 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-(피리딘-3-일)피페리딘-4-카보니트릴(60 mg, 131 μmol, 1 equiv)의 용액에 비활성 분위기 하의 0℃에서 수소화 알루미늄리튬(30 mg, 788 μmol, 6 equiv)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, H2O(0.1 mL)를 반응 혼합물에 점적 첨가하여 탁한 액체를 수득하였다. 그런 다음, 이 혼합물을 THF(10 mL)로 희석한 후, Boc2O(85 mg, 391 μmol, 90 μL, 3 equiv)를 N2 하의 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반한 후, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트(27 mg, 51 μmol, 39% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.73 - 8.46 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (br d, J = 6.58 Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.25 (br d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 4.31 (br s, 1H), 3.97 (br s, 2H), 3.41 (br d, J = 5.26 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (br s, 2H), 2.00 (br s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.31 - 1.23 (m, 1H).
단계 3. (1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메탄아민의 합성
실시예 1과 비슷한 방식으로 (1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메탄아민을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.72 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 4.63 Hz, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (br d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.94, 4.85 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.05 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 4.16 (br d, J = 13.45 Hz, 2H), 3.35 - 3.33 (m, 1H), 3.28 (br s, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.44 (s, 5H), 2.01 (br t, J = 10.14 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H23Cl2N5S에 대한 계산치: 460.11; 측정치 459.9.
실시예 6 - ( R )-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
단계 1. 4-브로모-3-클로로피리딘-2-아민의 합성
4-브로모-3-클로로-2-플루오로-피리딘(3 x 8.00 g, 3 x 38.02 mmol, 3 x 1 equiv) 및 NH3·H2O(3 x 60 mL)의 별도의 세 개 배치를 120℃에서 2시간 동안 교반한 후, 세 개의 배치를 합하고, 농축하여 용액의 부피를 감소시켰다. 그런 다음, 수상을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 4-브로모-3-클로로피리딘-2-아민(22.06 g, 106.33 mmol, 93% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.76 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 5.06 (br, 2H).
단계 2. 2-에틸헥실 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트의 합성
디옥산(50 mL) 중 4-브로모-3-클로로피리딘-2-아민(5 g, 24.1 mmol, 1 equiv)의 용액에 20℃에서 2-에틸헥실 3-설파닐프로파노에이트(5.2 g, 24.1 mmol, 1 equiv), Xantphos(1.3 g, 2.4 mmol, 0.1 equiv), Pd2(dba)3(831 mg, 1.4 mmol, 0.06 equiv), DIPEA(8.4 mL, 48.2 mmol, 2 equiv)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 110℃까지 가온하고, 비활성 분위기 하에서 5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 H2O로 희석하고, 수상을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 반응 혼합물을 휘저어 섞은 다음, 여과하여 2-에틸헥실 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(5 g, 14.7 mmol, 61% 수율)를 담녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.85 (d, J = 5.51 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.51 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.03 (dd, J = 5.84, 1.21 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.39 Hz, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 3H), 1.45-1.31 (m, 2H), 1.27 (br s, 5H), 0.87 (t, J = 7.39 Hz, 6H).
단계 3. 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올의 합성
비활성 분위기 하 - 78℃에서 THF(50 mL) 중 2-에틸헥실 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(5 g, 14.5 mmol, 1 equiv)의 용액에 포타슘 tert-부톡사이드(THF 중 1 M, 29 mL, 29 mmol, 2 equiv)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 - 78℃에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(1.9 g, 11.8 mmol, 81% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4. 3-클로로-4-((5-클로로-3-메틸피라진-2-일)티오)피리딘-2-아민의 합성
비활성 분위기 하 디옥산(25 mL) 중 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올(4.09 g, 25.4 mmol, 1.1 equiv)의 용액에 DIEA(8.08 mL, 46.2 mmol, 2 equiv), 2-브로모-5-클로로-3-메틸피라진(4.80 g, 23.1 mmol, 1 equiv), Xantphos(1.34 g, 2.31 mmol, 0.1 equiv) 및 Pd2(dba)3(1.69 g, 1.85 mmol, 0.08 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 3-클로로-4-((5-클로로-3-메틸피라진-2-일)티오)피리딘-2-아민(3.20 g, 11.1 mmol, 48% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.23 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 4.93 (br s, 2H), 2.56 (s, 3H).
단계 5. (R)-N-((R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
DIEA(9.00 mL) 및 NMP(3.00 mL) 중 3-클로로-4-((5-클로로-3-메틸피라진-2-일)티오)피리딘-2-아민(750 mg, 2.61 mmol, 1 equiv)의 용액에 (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드(1.01 g, 3.92 mmol, 1.5 equiv)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (R)-N-((R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(750 mg, 1.47 mmol, 56% 수율)를 고체로서 수득하였다.
단계 6. (R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
HCl/MeOH(10 mL) 중 (R)-N-((R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.00 g, 1.96 mmol, 1 equiv)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 (R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(350 mg, 864 μmol, 44% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.62 (d, J = 5.51 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 5.51 Hz, 1H), 5.14 (br s, 2H), 4.24 (br t, J = 14.33 Hz, 2H), 3.13 (br s, 2H), 2.98 (br s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.26 - 1.92 (m, 10H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H25Cl2N6S에 대한 계산치: 405.15; 측정치 405.0.
실시예 7 - 4-((5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민의 합성
(R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 4-메틸피페리딘-4-아민으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 6과 비슷한 방식으로 4-((5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.52 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.70 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 5.70 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.97 - 1.79 (m, 4H), 1.49 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H21ClN6S에 대한 계산치: 365.1; 측정치 365.1.
N -(3-브로모-2-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
0℃의 비활성 분위기 하에서 DCM(80 mL) 중 3-브로모-2-클로로아닐린(8 g, 39 mmol, 1 equiv)의 용액에 트리에틸아민(16.11 mL, 116 mmol, 3 equiv)에 이어, 트리플루오로아세트산 무수물(8.1 mL, 58 mmol, 1.5 equiv)을 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 20℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 H2O(100 mL)로 ??치시키고, DCM(3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(140 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-브로모-2-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(10 g, 33 mmol, 85% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.48 (s, 1H) 8.34 - 8.31 (m, 1H) 7.53 - 7.51 (m, 1H) 7.26 - 7.21 (m, 1H).
실시예 8 - ( R )-8-(5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
4-브로모-3-클로로피리딘-2-아민을 N-(3-브로모-2-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 6과 비슷한 방식으로 (R)-8-(5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.54 (s, 1H), 8.65 - 8.47 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.85 (t, J = 7.94 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.05, 1.43 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 7.72, 1.32 Hz, 1H), 4.42 - 4.19 (m, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 2.34 (m, 8H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H26ClN5S에 대한 계산치: 404.16; 측정치 404.1.
실시예 9 - 4-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민의 합성
단계 1. tert-부틸 4-시아노-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 합성
비활성 분위기 하 -78℃에서 THF(60 mL) 중 tert-부틸 4-시아노피페리딘-1-카복실레이트(3.00 g, 14.2 mmol, 1 equiv)의 용액에 LDA(THF 중 2 M, 7.85 mL, 1.1 equiv)를 15분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 요오도메탄(1.33 mL, 21.4 mmol, 1.5 equiv)을 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 25℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 100 mL의 얼음물에 조심스럽게 따라 붓고, 유기층을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-시아노-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.82 g, 8.11 mmol, 56% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.22 - 3.93 (m, 2H), 3.00 (br s, 2H), 1.85 (br d, J = 13.23 Hz, 2H), 1.47 - 1.31 (m, 14H).
단계 2. 4-메틸피페리딘-4-카보니트릴의 합성
비활성 분위기 하에서 HCl/EtOAc(4 M, 20 mL)의 용액에 25℃에서 tert-부틸 4-시아노-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.82 g, 8.11 mmol, 1 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 4-메틸피페리딘-4-카보니트릴(1.46 g, 미정제, HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 3.45 (br d, J = 13.67 Hz, 2H), 3.16 (td, J = 13.34, 2.65 Hz, 2H), 2.19 (br d, J = 14.11 Hz, 2H), 1.74 - 1.86 (m, 2H), 1.46 (s, 3H).
단계 3. 1-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카보니트릴의 합성
DIPEA(2.00 mL) 중 4-메틸피페리딘-4-카보니트릴(200 mg, 696 μmol, 1 equiv) 및 3-클로로-4-((5-클로로-3-메틸피라진-2-일)티오)피리딘-2-아민(112 mg, 696 μmol, 1 equiv)의 혼합물을 비활성 분위기 하 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 H2O(5 mL)에 따라 붓고, 수상을 EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(1 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 그런 다음, 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카보니트릴(100 mg, 266 μmol, 38% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.67 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 5.51 Hz, 1 H), 4.84 (br s, 2H), 4.43 (br d, J = 13.01 Hz, 2H), 3.26 (br t, J = 12.24 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.07 (br s, 1H), 1.41 - 1.47 (m, 4H).
단계 4. 4-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민의 합성
비활성 분위기 하 -78℃에서 THF(2.60 mL) 중 1-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-카보니트릴(100 mg, 266 μmol, 1.00 equiv)의 혼합물에 LAH(60.7 mg, 1.60 mmol, 6 equiv)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, H2O(0.1 mL)를 반응 혼합물에 점적 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 4-((5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-아민(500 ug, 1.32 μmol, 0.49% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.11 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.51 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 5.73 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.47 (br s, 3H), 2.87 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.57 (br s, 4H), 1.27 (s, 1H), 1.17 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H24ClN6S에 대한 계산치: 379.1; 측정치 379.2.
실시예 10 - ( R )-8-(5-((2,3-디플루오로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
2,3-디클로로벤젠티올을 2,3-디플루오로벤젠티올로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 (R)-8-(5-((2,3-디플루오로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.52 - 8.50 (m, 2H), 7.98 (s, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 1.88 - 1.32 (m, 10 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24F2N4S에 대한 계산치: 391.17; 측정치 391.0.
실시예 11 - 1-(5-((2,3-디플루오로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성
2,3-디클로로벤젠티올 및 (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 각각 2,3-디플루오로벤젠티올 및 4-메틸피페리딘-4-아민으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 1-(5-((2,3-디플루오로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.53 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.18 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 4.12 - 4.09 (m, 2H), 3.43 - 3.41 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.83 - 1.81 (m, 4H), 1.45 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H20F2N4S에 대한 계산치: 351.14; 측정치 351.2.
실시예 12 - 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성
4-브로모-3-클로로피리딘-2-아민을 2,3-디클로로-4-요오도피리딘으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 6과 비슷한 방식으로 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.91 - 1.53 (m, 9H), LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H24Cl2N5S에 대한 계산치: 424.11; 측정치: 424.1.
실시예 13 - 5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)- N -(2,3-디클로로페닐)-3-메틸피라진-2-아민의 합성
단계 1. tert-부틸 (1-(5-브로모-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
비활성 분위기 하 DMA(4 mL) 중 2-브로모-5-클로로-3-메틸피라진(300 mg, 1.5 mmol, 1 equiv) 및 tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(373 mg, 1.7 mmol, 1.1 equiv)의 혼합물에 Cs2CO3 (945 mg, 2.9 mmol, 1.9 equiv)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 가온하고, 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 분취 TLC로 정제하여 tert-부틸 (1-(5-브로모-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(90 mg, 234 μmol, 16% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (s, 1H), 4.39 (br, s, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.10 - 2.07 (m, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (s, 3H).
단계 2. tert-부틸 (1-(5-((2,3-디클로로페닐)아미노)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
비활성 분위기 하 20℃에서 톨루엔(1.5 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-브로모-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(45 mg, 117 μmol, 1 equiv)의 용액에 2,3-디클로로아닐린(21 μL, 175 μmol, 1.5 equiv), 소듐 tert-부톡사이드(22.5 mg, 234 μmol, 2 equiv), Pd2(dba)3 (10.7 mg, 11.7 μmol, 0.1 equiv), BINAP(14.5 mg, 23.4 μmol, 0.2 equiv)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 마이크로파로 125℃까지 가온하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각하고, 감압 하에 농축하고, 미정제 잔류물을 분취 TLC로 정제하여 tert-부틸 (1-(5-((2,3-디클로로페닐)아미노)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(50 mg, 107 μmol, 46% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H29Cl2N5O2에 대한 계산치: 466.17; 측정치 466.2.
단계 3. 5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸피라진-2-아민의 합성
TFA(1 mL) 및 DCM(1 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-((2,3-디클로로페닐)아미노)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(50 mg, 107 μmol, 1 equiv)의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물의 pH를 포화 NaHCO3로 pH = 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸피라진-2-아민(6.5 mg, 15.8 μmol, 15% 수율)을 그것의 포름산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.53 (s, 1H, HCOOH), 7.82 (s, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 2H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 4H), 1.46 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H21Cl2N5에 대한 계산치: 366.12; 측정치 366.0.
실시예 14 - ( R )-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-에틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
단계 1. 6-클로로-3-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2-아민의 합성
비활성 분위기 하 20℃에서 디옥산(10 mL) 중 2,3-디클로로벤젠티올 (1.3 g, 7.2 mmol, 1.5 equiv) 및 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민(1 g, 4.8 mmol, 1 equiv)의 용액에 K3PO4(1.0 g, 4.8 mmol, 1 equiv), 1,10-페난트롤린(86 mg, 480 μmol, 0.1 equiv) 및 CuI(91 mg, 480 μmol, 0.1 equiv)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 이용하여 1.5시간 동안 130℃로 가온한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-3-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2-아민(400 mg, 1.3 mmol, 27% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 5-클로로-2-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-요오도피라진의 합성
20℃에서 CH2I2(15 mL) 중 6-클로로-3-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2-아민(800 mg, 2.6 mmol, 1 equiv)의 용액에 I2(795 mg, 3.1 mmol, 1.2 equiv)에 이어 t-BuONO(1.2 mL, 10.4 mmol, 4 equiv)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 포화 Na2SO3 수용액(15 mL)으로 ??치시켰다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-2-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-요오도피라진(400 mg, 958 μmol, 37% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3. 5-클로로-2-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-비닐피라진의 합성
20℃에서 디옥산(3 mL) 및 H2O(1 mL)의 혼합물 중 5-클로로-2-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-요오도피라진(150 mg, 359.3 μmol, 1 equiv)의 용액에 포타슘 트리플루오로(비닐)보론산염(48 mg, 359.3 μmol, 1 equiv), Pd(dppf)Cl2(26.3 mg, 36 μmol, 0.1 equiv) 및 Na2CO3(76.2 mg, 719 μmol, 2 equiv)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 100℃로 가온한 후, 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-2-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-비닐피라진(80 mg, 252 μmol, 70% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.17 (s, H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.02 - 6.56 (m, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 5.77 - 5.70 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C12H7Cl3N2S에 대한 계산치: 316.94; 측정치 316.9.
단계 4. 5-클로로-2-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-에틸피라진의 합성
에틸 아세테이트(10 mL) 중 5-클로로-2-((2, 3-디클로로페닐)티오)-3-비닐피라진(95 mg, 299 μmol, 1 equiv)의 용액에 Pd/C(10 mg)를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 H2(15 psi) 분위기 하에 두었다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 농축하여 5-클로로-2-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-에틸피라진(95 mg, 미정제)을 무색의 오일로서 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다.
단계 5. (R)-N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-에틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
20℃에서 DIPEA(3 mL) 및 NMP(1 mL) 중 5-클로로-2-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-에틸피라진(100 mg, 313 μmol, 1 equiv)의 용액에 (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드(121.3 mg, 469 μmol, 1.5 equiv)를 첨가하였다. 그런 다음, 이 혼합물을 120℃로 2시간 동안 가온하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 (R)-N-((R)-8-(5-((2, 3-디클로로페닐)티오)-6-에틸피라진-2-일)- 8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(150 mg, 미정제)를 갈색 오일로수 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C25H34Cl2N4OS2에 대한 계산치: 541.16; 측정치 541.1.
단계 6. (R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-에틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 (R)-N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-에틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 (R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-에틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.47 (s, 1H, HCOOH), 8.12 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.67 - 6.65(m, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 3.23 - 3.19 (m, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 1.90 - 1.86 (m, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 9H), 1.21 - 1.17 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H26Cl2N4S에 대한 계산치: 437.13; 측정치 437.1.
실시예 15 - ( R )-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-페닐피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
포타슘 트리플루오로(비닐)보론산염을 페닐보론산으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 14와 비슷한 방식으로 (R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-페닐피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 합성하였다. (R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-페닐피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.54 (s, 1 H, HCOOH), 8.19 (s, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 6.89 (m, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.91 - 1.52 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C25H26Cl2N4S에 대한 계산치: 485.13; 측정치 485.2.
실시예 16 - ( R )-8-(6-시클로프로필-5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
2,3-디클로로벤젠티올 및 포타슘 트리플루오로(비닐)보론산염을 각각 2,3-디클로로피리딘-4-티올 및 시클로프로필보론산으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 14와 비슷한 방식으로 (R)-8-(6-시클로프로필-5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.27 (s, 1H), 8.01 - 7.29 (m, 2H), 6.52 (d, J = 5.39 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.39 Hz, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.69 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 3H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.51 (br d, J = 13.30 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 14.17 Hz, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 1.04 - 0.97 (m, 1H), 1.03 - 0.97 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H25Cl2N5S에 대한 계산치: 450.12; 측정치: 450.2.
실시예 17 - ( R )-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-페닐피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
단계 1. (R)-N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-요오도피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
20℃에서 디옥산(4 mL) 및 DIPEA(4 mL) 중 5-클로로-2-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-요오도피라진(300 mg, 719 μmol, 1 equiv)의 용액에 (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드(241 mg, 934 μmol, 1.3 equiv)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가온하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-요오도피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(200 mg, 313 μmol, 44% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2. (R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-요오도피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 (R)-N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-요오도피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 치환하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 (R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-페닐피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 합성하였다. (R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-페닐피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.54 (HCOOH s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 7.94, 1.32 Hz, 1H), 4.35 - 4.12 (m, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 1.96 - 1.41 (m, 10H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H21Cl2IN4S에 대한 계산치: 534.99; 측정치 535.0.
실시예 18 - 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-요오도피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성
(R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일) 카바메이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 17과 비슷한 방식으로 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-요오도피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.13 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.05, 1.43 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.94 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.94, 1.32 Hz, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 1.86 - 1.44 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 1H), 1.47 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H17Cl2IN4S에 대한 계산치: 494.96; 측정치 495.0.
실시예 19 - 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2-카보니트릴의 합성
6-클로로-3-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2-카보니트릴의 합성
20℃에서 DMF(10 mL) 중 5-클로로-2-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-요오도피라진(800 mg, 1.9 mmol, 1 equiv)의 용액에 CuI(73 mg, 384 μmol), 1,10-페난트롤린(69.2 mg, 384 μmol, 202 equiv), K4[Fe(CN)6](1.4 g, 3.8 mmol, 202 equiv)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 120℃까지 가온하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 물(5 mL)에 따라 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-3-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2-카보니트릴(320 mg, 1.0 mmol, 52.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.64 - 7.40 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H).
N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 (1-(6-시아노-5-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2-카보니트릴을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.47 (s, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 4H), 1.50 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H17Cl2N5S에 대한 계산치: 394.06; 측정치 394.1.
실시예 20 - ( R )-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2-카보니트릴의 합성
tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트를 (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 19와 비슷한 방식으로 (R)-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2-카보니트릴을 합성하였다.
(R)-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2-카보니트릴을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.5 (s, 1H, HCOOH), 8.43 (s, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.16 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 1.89 - 1.57 (m, 10H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H21Cl2N5S에 대한 계산치: 434.09; 측정치 434.1.
실시예 21 - ( R )-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2-올의 합성
단계 1. 5-브로모-3-((4-메톡시벤질)옥시)피라진-2-아민의 합성
25℃에서 디옥산(70 mL) 중 3,5-디브로모피라진-2-아민(15.00 g, 59.31 mmol, 1.0 equiv) 및 (4-메톡시페닐)메탄올(11.07 mL, 88.97 mmol, 1.5 equiv)의 용액에 KOt-Bu(9.98 g, 88.97 mmol, 1.5 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 물(20 mL)을 첨가하여 ??치시키고, 생성된 2상 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-3-((4-메톡시벤질)옥시)피라진-2-아민(12 g, 38.69 mmol, 65% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.67 (s, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
단계 2. 5-브로모-2-요오도-3-((4-메톡시벤질)옥시)피라진의 합성
CH2I2 (20 mL) 중 5-브로모-3-((4-메톡시벤질)옥시)피라진-2-아민 (5.00 g, 16.1 mmol, 1 equiv)의 용액에 t-BuONO(7.64 mL, 64.5 mmol, 4 equiv) 및 I2(4.91 g, 19.3 mmol, 1.2 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3(10 mL)로 희석하고, CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-2-요오도-3-((4-메톡시벤질)옥시)피라진(2.30 g, 5.46 mmol, 33.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.09 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.31 Hz, 2 H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 5.43 - 5.39 (m, 2H), 3.85 (s, 3 H).
단계 3. 5-브로모-2-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-((4-메톡시벤질)옥시)피라진의 합성
25℃에서 디옥산(20 mL) 중 5-브로모-2-요오도-3-((4-메톡시벤질)옥시)피라진(2.30 g, 5.46 mmol, 1 equiv) 및 2,3-디클로로벤젠티올(978 mg, 5.46 mmol, 1 equiv)의 용액에 CuI(104 mg, 546 μmol, 0.10 equiv), K3PO4(1.39 g, 6.55 mmol, 1.2 equiv) 및 1,10-페난트롤린(98.4 mg, 546 μmol, 0.10 equiv)을 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 70℃까지 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 생성된 2상 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-2-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-((4-메톡시벤질)옥시) 피라진 (1.80 g, 3.81 mmol, 69.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.92 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2 H), 7.41 - 7.39 (m, 2 H), 7.21 - 7.17 (m, 1 H), 6.92 - 6.90 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
단계 4. (R)-N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-((4-메톡시벤질)옥시)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
25℃에서 톨루엔(10 mL) 중 5-브로모-2-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-((4-메톡시벤질)옥시) 피라진(1.00 g, 2.12 mmol, 1 equiv) 및 N-((4R)-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(822 mg, 3.18 mmol, 1.5 equiv)의 용액에 NaOt-Bu(437 mg, 4.24 mmol, 2 equiv), [1-(2-디페닐포스파닐-1-나프틸)-2-나프틸]-디페닐-포스판(132 mg, 212 μmol, 0.10 equiv), 및 Pd2(dba)3(97.1 mg, 106 μmol, 0.05 equiv)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃까지 가온하고, 3시간 동안 마이크로파 조사 하에 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-((4-메톡시벤질)옥시)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(700 mg, 1.08 mmol, 50.8% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.70 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.01, 1.16 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 4.22-4.19 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.22 - 3.21 (m, 1 H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.39 - 1.19 (m, 10H), 1.30 - 1.26 (m, 1H), 1.24 (s, 9H).
단계 5. (R)-N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-하이드록시피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
TFA(10 mL) 중 (R)-N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-((4-메톡시벤질)옥시)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(300 mg, 462 μmol, 1 equiv)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 이렇게 생성된 미정제 물질을 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C23H30Cl2N4O2S2에 대한 계산치: 529.12; 측정치 529.0.
단계 6. (R)-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2-올의 합성
HCl/MeOH(10 mL) 중 (R)-N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-하이드록시피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(300 mg, 567 μmol, 1 equiv)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 이렇게 생성된 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (R)-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2-올(150 mg, 353 μmol, 62.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.39 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.69 - 6.67 (m, 1H), 4.23 - 4.141 (m, 2 H), 3.18 - 3.06 (m, 3 H), 1.84 - 1.83 (m, 1H), 1.81-1.48 (m, 9H).
실시예 22 - 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-((2,3-디클로로페닐)티오) 피라진-2-올의 합성
(R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 21과 비슷한 방식으로 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-((2,3-디클로로페닐)티오)피라진-2-올을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (s, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.83 - 6.81 (m, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 1.84 - 1.81 (m, 4H), 1.44 (s, 3H). ). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H18Cl2N4OS에 대한 계산치: 385.06, 측정치 385.0.
실시예 23 - ( R )-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
단계 1. 5-클로로-2-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸피라진의 합성
비활성 분위기 하에서 MeCN (60 mL) 및 H2O (6 mL) 중 2-브로모-5-클로로-3-메틸피라진(400 mg, 1.93 mmol, 1 equiv) 및 (2,3-디클로로페닐)보론산(367.92 mg, 1.93 mmol, 1 equiv)의 탈기된 용액에 Pd(dppf)Cl2·DCM(157.45 mg, 192.81 μmol, 0.1 equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 마이크로파에서 교반하였다. 이 시간 후, TLC(2:1 석유 에테르:에틸 아세테이트, Rf = 0.49)는 브로모피라진 출발물질의 완전한 소모를 나타냈다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물(500 mL)에 따라 붓고, 생성된 수상을 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 합한 유기 추출물을 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 미정제 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-2-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸피라진(800 mg, 2.92 mmol, 75.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 8.53 (s, 1 H), 7.59 - 7.62 (m, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H).
단계 2. N-((R)-8-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
DIPEA(1.18 g, 9.14 mmol, 1.60 mL, 10 equiv) 중 5-클로로-2-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸피라진(250 mg, 913.91 μmol, 1 equiv) 및 2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드(259.79 mg, 1.01 mmol, 1.1 equiv)의 혼합물을 비활성 분위기 하의 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, LC-MS는 클로로피라진 출발물질의 완전한 소모 및 원하는 생성물에 해당하는 피크의 존재를 나타냈다. 그런 다음, 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 물(10 mL)에 따라 부었다. 생성된 수상을 에틸 아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 농축하여 N-((R)-8-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(250 mg, 504.53 μmol, 27.6% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C24H32Cl2N4OS에 대한 계산치: 495.17; 측정치 495.1.
단계 3. (R)-8-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
비활성 분위기 하 20℃에서 1시간 동안 HCl-MeOH (4 M, 25 mL, 198.2 equiv) 중 N-((R)-8-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(250 mg, 504.53 μmol, 1 equiv)의 혼합물을 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 분취 HPLC로 정제하여 (R)-8-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(150 mg, 383.30 μmol, 76% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.07 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 16 Hz 1H), 7.43 (m, 1 H), 7.33 (d, J = 16 Hz 1H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 3H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.93 - 1.59 (m, 9 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24Cl2N4에 대한 계산치: 391.14; 측정치 391.1.
실시예 24 - 1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 23과 비슷한 방식으로 1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.19 (s, 1H), 7.67 (m 1H), 7.42 - 7.46 (m, 1H), 7.35 (d, J = 12 Hz 1H), 4.27 - 4.23 (m, 2 H), 3.49 - 3.45 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.93 - 1.91 (m, 4 H) 1.52 (s, 3 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H20Cl2N4에 대한 계산치: 351.11; 측정치 351.0.
실시예 25 - 1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸아제티딘-3-아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 (3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 23과 비슷한 방식으로 1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸아제티딘-3-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후, 1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸아제티딘-3-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.44 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C15H16Cl2N4에 대한 계산치: 323.08; 측정치 323.38.
실시예 26 - 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐) 피라진-2-카보니트릴의 합성
단계 1. 6-클로로-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민의 합성
디옥산(360 mL) 중 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민(30 g, 144 mmol, 1 equiv)의 용액에 (2,3-디클로로페닐)보론산(33 g, 173 mmol, 1.2 equiv), H2O(36 mL) 중 K3PO4(92 g, 432 mmol, 3.0 equiv)의 용액 및 Pd(dppf)Cl2(11 g, 14.4 mmol, 0.1 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, 16시간 동안 교반한 후, 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민(25 g, 91 mmol, 63% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.82 (m, 1 H), 7.73 (dd, J = 7.94, 1.54 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 6.69 (br s, 2 H).
단계 2. 5-클로로-2-(2,3-디클로로페닐)-3-요오도피라진의 합성
25℃에서 CH2I2(150 mL) 중 6-클로로-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민(15 g, 54 mmol, 1 equiv)의 용액에 아질산 tert-부틸(26 mL, 219 mmol, 4 equiv) 및 I2(13 mL, 66 mmol, 1.2 equiv)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 수성 Na2S2O3(150 mL)를 첨가하여 ??치시키고, DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 그런 다음, 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 그런 다음, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카보니트릴(9.0 g, 23 mmol, 43% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C10H4Cl3IN2에 대한 계산치: 384.85; 측정치 384.8.
단계 3. 6-클로로-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카보니트릴의 합성
25℃에서 DMF(5 mL) 중 6-클로로-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카보니트릴(450 mg, 1.2 mmol, 1 equiv)의 용액에 1,10-페난트롤린(42 mg, 234 μmol, 0.2 equiv), CuI(45 mg, 234 μmol, 0.2 equiv), 페로시안화 칼륨(862 mg, 2.3 mmol, 2 equiv)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 120℃까지 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 이렇게 생성된 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카보니트릴(170 mg, 597 μmol, 51% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 9.04 (s, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H).
단계 4. tert-부틸 (1-(6-시아노-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
디옥산(1 mL) 및 DIPEA(1 mL) 중 6-클로로-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카보니트릴(50 mg, 176 μmol, 1 equiv) 및 tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(56.5 mg, 264 μmol, 1.5 equiv)의 혼합물을 120℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 감압 하에 농축하여 tert-부틸(1-(6-시아노-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(80 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H25Cl2N5O2에 대한 계산치: 462.14; 측정치 462.0.
단계 5. 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카보니트릴의 합성
HCl/MeOH(4 M, 3 mL) 중 tert-부틸(1-(6-시아노-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(80 mg, 173 μmol, 1 equiv)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카보니트릴(9.1 mg, 21 μmol, 12% 수율, 94% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H18Cl2N5에 대한 계산치: 362.09; 측정치 362.0; RT= 0.992분. 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카보니트릴을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H, HCOOH), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 4.23 - 4.19(m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 4H), 1.49 (s, 3 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H17Cl2N5에 대한 계산치: 362.09; 측정치 362.1.
실시예 27 - ( R )-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카보니트릴의 합성
tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일) 카바메이트를 (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 26과 비슷한 방식으로 (R)-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카보니트릴을 합성하였다.
(R)-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카보니트릴을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다.. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H21Cl2N5에 대한 계산치: 402.12; 측정치 402.2.
실시예 28 - (1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메탄아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 23과 비슷한 방식으로 (1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일) 메탄아민을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (s, 1H), 7.82 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 2.78 - 2.56 (m, 4H), 2.35 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.97 (dddd, J = 21.8, 10.9, 7.7, 5.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.63 (dt, J = 10.7, 8.8 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H22Cl2N4에 대한 계산치: 365.12; 측정치 365.2.
실시예 29 - ( R )-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-올의 합성
단계 1. (R)-tert-부틸 (8-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트의 합성
25℃에서 DCM(3 mL) 중 (R)-8-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(4.0 g, 10 mmol, 1 equiv)의 용액에 Boc2O(3.4 g, 15 mmol, 1.5 equiv) 및 Et3N(3.1 g, 30 mmol, 3 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하기 전에 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-tert-부틸 (8-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(2.3 g, 4.6 mmol, 46% 수율)를 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.49 (dd, J=7.72, 1.98 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.30 - 4.07 (m, 2H), 3.20 - 3.03 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.84 - 1.56 (m, 10H), 1.43 (s, 9H).
단계 2. (R)-tert-부틸 (8-(3-브로모-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트의 합성
0℃에서 DCM(15 mL) 중 (R)-tert-부틸(8-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(2.3 g, 4.7 mmol, 1 equiv)의 용액에 NBS(1.2 g, 7.0 mmol, 1.5 equiv)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 25℃로 가온하고 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 그런 다음, 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-tert-부틸 (8-(3-브로모-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(1.3 g, 2.3 mmol, 48.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.52 (dd, J = 7.39, 2.32 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 3H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 5H), 1.55 (s, 9H).
단계 3. (R)-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-올의 합성
HCl/EtOAc(4 M, 3 mL) 중 (R)-tert-부틸(8-(3-브로모-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(50.0 mg, 87.7 μmol, 1 equiv)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (R)-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-올(20.00 mg, 39.37 μmol, 39.80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.65 - 1.35 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24Cl2N4O에 대한 계산치: 407.13; 측정치 407.9.
실시예 30 - ( R )-3-(1-아미노-8-아자스피로 [4.5] 데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복사미드의 합성
단계 1. (R)-메틸 3-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
25℃에서 THF(2.0 mL) 및 MeOH(2.0 mL) 중 (R)-tert-부틸(8-(3-브로모-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(1.0 g, 1.7 mmol, 1 equiv)의 용액에 Et3N(729 μL, 5.3 mmol, 3.1 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2(128 mg, 0.17 mmol, 0.1 equiv)를 첨가하였다. 현탁액을탈기 및 CO로 3회 퍼지시킨 다음, 혼합물을 CO 분위기(50 psi) 하에 밀봉하고, 50℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (R)-메틸 3-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(900.0 mg, 1.6 mmol, 93.6% 수율)를 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.49 (dd, J = 6.84, 2.87 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.58 (m, 8H), 1.44 (s, 9H).
단계 2. (R)-3-(1-((tert-부톡시카보닐) 아미노)-8-아자스피로 [4.5] 데칸-8-일)-6-(2, 3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복시산의 합성
25℃에서 THF(1 mL), MeOH(3 mL) 및 H2O(1 mL)의 혼합물 중 메틸(R)-메틸-3-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(1.0 g, 1.8 mmol, 1 equiv)의 용액에 LiOH·H2O(229 mg, 5.4 mmol, 3 equiv)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃로 가온하고, 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 H2O(10 mL)로 희석하고, MTBE(20 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 수상을 수성 HCl(1 M)로 pH = 4로 조정하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복시산(900 mg, 1.6 mmol, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.79 - 3.77 (m, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 9H), 1.44 (s, 11H).
단계 3. (R)-tert-부틸(8-(3-카바모일-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트의 합성
25℃에서 DMF(1.0 mL) 중 (R)-3-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복시산(50 mg, 93 μmol, 1 equiv)의 용액에 PyBOP(97 mg, 186 μmol, 2 equiv), NH4OAc(18 mg, 233 μmol, 2.5 equiv) 및 Et3N(26 μL, 187 μmol, 2 equiv)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 80℃까지 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (R)-tert-부틸(8-(3-카바모일-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(40 mg, 미정제)를 적색 오일로서 수득하였다.
단계 4. (R)-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복사미드의 합성
HCl/에틸 아세테이트(4 M, 5 mL) 중 (R)-tert-부틸(8-(3-카바모일-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(40.00 mg, 74.84 μmol, 1 equiv)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 포화 수성 Na2HCO3(10 mL)로 pH = 7까지 조정하고, 생성된 수용액을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (R)-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸 피라진-2-카복사미드(3.00 mg, 6.91 μmol, 9.23% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.43 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H25Cl2N5O에 대한 계산치: 434.14; 측정치 433.9.
실시예 31 - ( R )-8-(3-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
단계 1. tert-부틸 (R)-(8-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트의 합성
25℃의 톨루엔(3.0 mL) 중 (R)-3-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복시산(80 mg, 149 μmol, 1 equiv)의 용액에 DPPA(35 μL, 164 μmol, 1.1 equiv), Et3N(41 μL, 299 μmol, 2 equiv) 및 t-BuOH(142 μL, 1.5 mmol, 10 equiv)을 순차적으로 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 120℃까지 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸(R)-(8-(3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(60 mg, 98 μmol, 66% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) 7.49-7.47 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.45 - 4.43 (m, 1H), 3.77 - 3.75 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.84 - 1.61 (m, 9H), 1.46 - 1.40 (s, 18H).
단계 2. (R)-8-(3-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸피라진-2-아민과 비슷한 방식으로 (R)-8-(3-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.81 - 1.45 (m, 10H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H25Cl2N5에 대한 계산치: 406.15; 측정치 406.0.
실시예 32 - ( R )-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1. (R)-tert-부틸 (8-(5-(2, 3-디클로로페닐)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트의 합성
비활성 분위기 하의 0℃에서 THF(3 mL) 중 메틸 (R)-3-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(50 mg, 90 μmol, 1 equiv)의 용액에 LiBH4(2 M, 91 μL, 180 μmol, 2 equiv)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2O(3 mL)를 첨가하여 ??치시키기 전에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (R)-tert-부틸(8-(5-(2,3-디클로로페닐)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(50 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. (R)-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
25℃에서 HCl/EtOAc(4 M, 3.0 mL) 중 (R)-tert-부틸(8-(5-(2,3-디클로로페닐)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(50.0 mg, 95.9 μmol, 1 equiv)의 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (R)-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일) 메탄올(18.0 mg, 42.7 μmol, 44.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.61 (dd, J = 7.94, 1.32 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.93 - 1.49 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H26Cl2N4O에 대한 계산치: 421.15; 측정치 421.2.
실시예 33 - (3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
tert-부틸(R)-(8-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트를 tert-부틸(1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 29, 실시예 30, 및 실시예 32와 비슷한 방식으로 (3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.66 (dd, J = 8.01, 1.65 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.76 (dt, J = 13.94, 4.10 Hz, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 3H), 2.08 - 1.90 (m, 4H), 1.50 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H22Cl2N4O에 대한 계산치: 381.12; 측정치 381.1.
실시예 34 - ( R )-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카보니트릴의 합성
단계 1. (R)-tert-부틸 (8-(3-시아노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일) 카바메이트의 합성
25℃에서 DMF(1.0 mL) 중 (R)-tert-부틸(8-(3-브로모-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(30 mg, 52 μmol, 1 equiv)의 용액에 CuCN(9.4 mg, 105 μmol, 2 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 가온하고, 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 25℃로 냉각시키고, H2O(3 mL)로 희석하였다. 생성된 2상 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 분취 TLC로 정제하여 (R)-tert-부틸 (8-(3-시아노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일) 카바메이트(20 mg, 39 μmol, 73% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2. (R)-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카보니트릴의 합성
HCl/EtOAc(4 M, 3 mL) 중 (R)-tert-부틸(8-(3-시아노-5-(2-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(30.0 mg, 58.1 μmol, 1 equiv)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (R)-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카보니트릴(12.0 mg, 28.8 μmol, 49.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.47 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.85 - 1.51 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H23Cl2N5에 대한 계산치: 416.13; 측정치 416.2.
실시예 35 - 메틸( R )-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
실시예 30과 비슷한 방식으로 (R)-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트를 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.56-7.59 (m, 1H), 7.29 - 7.29 (m, 1H), 7.27 - 7.29 (m, 1H), 3.83 - 3.90 (m, 5H), 3.11 - 3.17 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.13-2.18 (m, 1H), 1.46 - 1.84 (m, 10H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H26Cl2N4O2에 대한 계산치: 449.14; 측정치 449.2.
실시예 36 - 메틸-6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-올의 합성
단계 1. 3-(벤질옥시)-5-브로모피라진-2-아민의 합성
0℃의 건조 THF(30 mL) 중 NaH(427.1 mg, 17.79 mmol, 1.5 equiv)의 현탁액을 10분 동안 교반하고, 벤질 알코올(1.85 mL, 17.79 mmol, 1.5 equiv)을 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 3,5-디브로모피라진-2-아민(3.00 g, 11.86 mmol, 1 equiv)을 첨가하고, 반응물을 가온 환류시키고, 10시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 잔류물을 얼음물(50 mL)에 따라 부었다. 그런 다음, 수상을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(벤질옥시)-5-브로모피라진-2-아민(3.30 g, 11.78 mmol, 99.33% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 3-(벤질옥시)-5-브로모-2-요오도피라진의 합성
CH2I2(30 mL) 중 3-(벤질옥시)-5-브로모피라진-2-아민(3.30 g, 11.78 mmol, 1 equiv)의 용액에 아질산 tert-부틸(5.59 mL, 47.12 mmol, 4 equiv) 및 I2(3.59 g, 14.14 mmol, 1.2 equiv)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 수성 Na2S2O3(150 mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 ??치시킨 다음, DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(벤질옥시)-5-브로모-2-요오도피라진(1.90 g, 4.86 mmol, 41.25% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.08 (s, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 6H), 5.45 (s, 2H).
단계 3. 3-(벤질옥시)-5-브로모-2-(2,3-디클로로페닐)피라진의 합성
25℃의 톨루엔(40 mL) 중 3-(벤질옥시)-5-브로모-2-(2,3-디클로로페닐)피라진(1.90 g, 4.86 mmol, 1 equiv)의 용액에 (2,3-디클로로페닐)보론산(1.39 g, 7.29 mmol, 1.5 equiv), 메탄올 중 Na2CO3의 용액(2 M, 7.29 mL, 3 equiv), 및 Pd(PPh3)4(786.1 mg, 680.4 μmol, 0.14 equiv)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 60℃까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(벤질옥시)-5-브로모-2-(2,3-디클로로페닐)피라진(600 mg, 1.46 mmol, 15% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 6.17, 3.53 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 7H), 5.43 (s, 2H).
단계 4. tert-부틸(1-(6-(벤질옥시)-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
톨루엔(1 mL) 중 3-(벤질옥시)-5-브로모-2-(2,3-디클로로페닐)피라진(90.0 mg, 220 μmol, 1 equiv)의 용액에 tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(70.5 mg, 329 μmol, 1.5 equiv), NaOt-Bu(42.2 mg, 439 μmol, 2 equiv), [1-(2-디페닐포스파닐-1-나프틸)-2-나프틸]-디페닐-포스판(137 mg, 219 μmol, 1 equiv) 및 Pd2(dba)3(10.0 mg, 11.0 μmol, 0.05 equiv)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 90℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸(1-(6-(벤질옥시)-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(100 mg, 184 μmol, 83.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5. 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-올의 합성
HCl(2 mL) 중 tert-부틸(1-(6-(벤질옥시)-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(100 mg, 184 μmol, 1 equiv)의 혼합물을 100℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 pre-HPLC로 정제하여 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-올(23.00 mg, 65.11 μmol, 35.39% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.71 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.45, 1.75 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 2H), 3.83 (br d, J=14.47 Hz, 2H), 3.41 (br d, J=8.77 Hz, 2H), 1.62 (br s, 4H), 1.26 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H18Cl2N4O에 대한 계산치: 353.09; 측정치 353.1.
실시예 37 - ( R )-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-올의 합성
tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트를 (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 36과 비슷한 방식으로 (R)-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-올을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (br dd, J = 7.61, 1.87 Hz, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 2H), 4.24 - 4.04 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.93 (br s, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.39 (m, 8H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H22Cl2N4O에 대한 계산치: 393.12; 측정치 392.9.
실시예 38 - ( R )-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-요오도피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
단계 1. 2-에틸헥실-3-[[2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-3-클로로-4-피리딜]설파닐]프로파노에이트의 합성
비활성 분위기 하 25℃에서 DCM(4 x 150 mL) 중 2-에틸헥실 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(4 x 2.8 g, 4 x 8.2 mmol, 1 equiv) 및 Boc2O(4 x 9.4 mL, 4 x 41 mmol, 5 equiv)의 네 개의 평행한 배치에 DMAP(4 x 201 mg, 1.6 mmol, 0.2 equiv) 및 Et3N(4 x 3.4 mL, 25 mmol, 3 equiv)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반한 후, 네 개의 배치를 합하였다. 합한 혼합물을 물(500 mL)에 따라 붓고, DCM(3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-에틸헥실-3-[[2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-3-클로로-4-피리딜]설파닐] 프로파노에이트(11 g, 25 mmol, 74.7% 수율)를 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d 6) δ 8.27 - 8.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.07 - 4.05 (m, 2H), 3.29 - 3.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.77 - 2.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.40 (s, 18H), 1.40 - 1.29 (m, 6H), 0.91 - 0.87 (m, 6H).
단계 2. tert-부틸(3-클로로-4-메르캅토피리딘-2-일)카바메이트의 합성
비활성 분위기 하의 -78℃에서 THF(2 x 100 mL) 중 2-에틸헥실3-[[2-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-3-클로로-4-피리딜]설파닐]프로파노에이트(2 x 5.9 g, 2 x 13.1 mmol, 1 equiv)의 두 개의 평행한 용액에 KOt-Bu(THF 중 1 M, 2 x 2.0 mL, 2 x 19.6 mmol, 1.5 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반한 후 두 개의 배치를 합하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3-클로로-4-메르캅토피리딘-2-일)카바메이트(4.0 g, 15 mmol, 58.3% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3. 비스 tert-부틸(4-((3-아미노-5-클로로피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)카바메이트의 합성
비활성 분위기 하의 20℃에서 디옥산(100 mL) 중 비스 tert-부틸(3-클로로-4-메르캅토피리딘-2-일)카바메이트(4.00 g, 15 mmol, 1 equiv) 및 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민(3.20 g, 15.3 mmol, 1 equiv)의 용액에 DIPEA(5.36 mL, 30.6 mmol, 2 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 20℃까지 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 비스 tert-부틸 (4-((3-아미노-5-클로로피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)카바메이트(2.50 g, 6.44 mmol, 41% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16 - 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.43 - 6.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 1.55 (s, 9 H).
단계 4. tert-부틸(3-클로로-4-((5-클로로-3-요오도피라진-2-일)티오)피리딘-2-일)카바메이트의 합성
25℃에서 DME(4 x 5 mL) 중 비스 tert-부틸(4-((3-아미노-5-클로로피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)카바메이트(4 x 500 mg, 4 x 1.3 mmol, 1 equiv) 및 아질산이소펜틸(4 x 867 μL, 4 x 6.4 mmol, 5 equiv)의 네 개의 평행한 배치에 I2(4 x 653 mg, 4 x 2.6 mmol, 2 equiv)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 70℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 네 개의 배치를 합하고, 물(100 mL)에 따라 부었다. 그런 다음, 수상을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 비스 tert-부틸 (3-클로로-4-((5-클로로-3-요오도피라진-2-일)티오)피리딘-2-일)카바메이트(1.2 g, 2.4 mmol, 46.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5. 비스 tert-부틸(4-((5-((R)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-요오도피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)카바메이트의 합성
비활성 분위기 하의 25℃에서 DMF(2 x 2.00 mL) 중 비스 tert-부틸(3-클로로-4-((5-클로로-3-요오도피라진-2-일)티오)피리딘-2-일)카바메이트(2 x 25.0 mg, 2 x 62.6 μmol, 1 equiv) 및 (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드(2 x 16.1 mg, 2 x 62.6 μmol, 1 equiv)의 두 개의 평행한 배치에 DIPEA(2 x 109 μL, 2 x 626 μmol, 10 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 두 개의 배치를 합하고, 물(5 mL)에 따라 부었다. 그런 다음, 수상을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 비스 tert-부틸 (4-((5-((R)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-요오도피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)카바메이트(100 mg, 미정제)를 황색 오일로 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6. (R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-요오도피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
비활성 분위기 하의 20℃에서 MeOH(2 mL) 중 비스 tert-부틸 (4-((5-((R)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-요오도피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)카바메이트 (150 mg, 208 μmol, 1 equiv)의 용액에 HCl/MeOH(4 M, 520 μL, 10 equiv)를 첨가하였다. 그런 다음, 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 미정제 잔류물을 pre-HPLC로 정제하여 (R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-요오도피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(14.0 mg, 27.0 μmol, 13.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.29 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.31 - 6.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 3.29 - 3.26 (m, 4H), 2.24 - 2.23 (m, 1H), 1.90 - 1.59 (m, 8H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H22ClIN6S에 대한 계산치: 517.04; 측정치 517.1.
실시예 39 - ( R )-3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-카보니트릴의 합성
단계 1. 3-클로로-4-((5-클로로-3-요오도피라진-2-일)티오)피리딘-2-아민의 합성
비활성 분위기 하에서 DMF(10 mL) 중 tert-부틸(3-클로로-4-((5-클로로-3-요오도피라진-2-일)티오)피리딘-2-일)카바메이트(1.10 g, 2.20 mmol, 1 equiv)의 용액에 CuI(83.8 mg, 440 μmol, 0.2 equiv), 1,10-페난트롤린(79.2 mg, 440 μmol, 0.2 equiv) 및 K4[Fe(CN)6](1.62 g, 4.40 mmol, 2 equiv)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 120℃까지 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 잔류물을 물(50 mL)에 따라 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-4-((5-클로로-3-요오도피라진-2-일)티오)피리딘-2-아민(230 mg, 576 μmol, 26% 수율)을 수득하였다.
단계 2. (R)-N-((R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-요오도피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
비활성 분위기 하의 25℃에서 DMF(2 x 2.00 mL) 중 비스 tert-부틸(3-클로로-4-((5-클로로-3-요오도피라진-2-일)티오)피리딘-2-일)카바메이트(2 x 25.0 mg, 2 x 62.6 μmol, 1 equiv) 및 (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드(2 x 16.1 mg, 2 x 62.6 μmol, 1 equiv)의 두 개의 평행한 배치에 DIPEA(2 x 109 μL, 2 x 626 μmol, 10 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 두 개의 배치를 합하고, 물(5 mL)에 따라 부었다. 그런 다음, 수상을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (R)-N-((R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-요오도피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (100 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3. (R)-3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-카보니트릴의 합성
비활성 분위기 하에서 DMF(1 mL) 중 (R)-N-((R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-요오도피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (100 mg, 161 μmol, 1 equiv)의 용액에 CuI(6.13 mg, 32.2 μmol, 0.2 equiv), 1,10- 페난트롤린(5.80 mg, 32.2 μmol, 0.2 equiv), 및 K4[Fe(CN)6](118 mg, 322 μmol, 2 equiv)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃까지 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 잔류물을 물(5 mL)에 따라 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (R)-3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일) 피라진-2-카보니트릴(4.00 mg, 9.62 μmol, 5.97% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.52 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 6.00 - 6.01 (m, 1H), 4.30 - 4.41 (m, 3H), 3.19 - 3.23 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.58 - 1.90 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H22ClN7S에 대한 계산치: 416.13; 측정치 416.1.
실시예 40 - 1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성
단계 1. tert-부틸(1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-요오도피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
디옥산(3 mL) 중 5-클로로-2-(2,3-디클로로페닐)-3-요오도피라진(500 mg, 1.3 mmol, 1 equiv)의 용액에 tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(418 mg, 2 mmol, 1.5 equiv) 및 DIEA(5 mL, 29 mmol, 22 equiv)를 순차적으로 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 90℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하고, 이렇게 생성된 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-요오도피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(500 mg, 888 μmol, 68% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.07 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 3.92 - 3.89 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.17 - 2.14 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (s, 3H).
단계 2. tert-부틸(1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
20℃에서 DMF(4 mL) 중 tert-부틸(1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-요오도피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(350 mg, 621 μmol, 1 equiv)의 용액에 메틸 2-클로로-2,2-디플루오로-아세테이트(898 mg, 6.2 mmol, 10 equiv), CuI(118 mg, 621 μmol, 1 equiv) 및 KF(36 mg, 621 μmol, 1 equiv)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃까지 가온하고, 10시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 tert-부틸 (1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(10 mg, 18 μmol, 2.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3. 1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성
HCl/MeOH(4 M, 2 mL) 중 tert-부틸(1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(10 mg, 20 μmol, 1 equiv)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민(7.8 mg, 17.3 μmol, 87% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.54 (s, 1H), 7.64 - 7.62 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 4H), 1.50 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H17Cl2F3N4에 대한 계산치: 405.08; 측정치 405.0.
실시예 41 - ( R )-(6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1. (R)-N-((R)-8-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-요오도피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
DIPEA(3 mL) 및 디옥산(3 mL) 중 5-클로로-2-(2,3-디클로로페닐)-3-요오도피라진(1.5 g, 3.8 mmol, 1 equiv), (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드(1.3 g, 5 mmol, 1.3 equiv)의 혼합물을 110℃까지 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-((R)-8-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-요오도피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.8 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 메틸 6-((R)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카복실레이트의 합성
20℃에서 MeOH(10 mL) 및 THF(15 mL) 중 (R)-N-((R)-8-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-요오도피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(850 mg, 1.4 mmol, 1 equiv)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(102.4 mg, 139.9 μmol, 0.1 equiv) 및 Et3N(582 μL, 4.2 mmol, 3 equiv)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 일산화탄소 분위기(35 psi) 하에 두고, 45℃까지 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 감압 하에 농축하였다. 이렇게 생성된 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2,3-디클로로페닐)-6-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-카복실레이트(600 mg, 미정제)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3. 메틸 (R)-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카복실레이트의 합성.
HCl/MeOH(4 M, 2 mL) 중 메틸 3-(2,3-디클로로페닐)-6-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-카복실레이트(40 mg, 74 μmol, 1 equiv)를 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 메틸 (R)-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐) 피라진-2-카복실레이트(5.8 mg, 12 μmol, 16% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.41 (s, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.24 - 3.21 (m, 2H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.93 - 1.57 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H24Cl2N4O2에 대한 계산치: 435.13; 측정치: 435.
단계 4. (R)-(6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)메탄올의 합성.
0℃에서 THF(2 mL) 중 메틸 (R)-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카복실레이트(80 mg, 184 μmol, 1 equiv)의 용액에 LAH(20.9 mg, 551.2 μmol, 3 equiv)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(2 mL)로 ??치시키고, EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이렇게 생성된 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (R)-(6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)메탄올(10 mg, 22 μmol, 12% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 7.64 - 7.60 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 7.94 Hz, 1 H), 7.31 (m, J = 7.94 Hz, 1 H), 4.63 - 4.54 (m, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 4.34 (m, 2 H), 3.27 - 3.18 (m, 2 H), 2.23 (m, J = 5.51 Hz, 1 H), 1.92 - 1.53 (m, 10 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24Cl2N4O2에 대한 계산치: 407.13; 측정치: 407.2.
실시예 42 - ( R )-8-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-비닐피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
5-클로로-2-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-요오도피라진을 메틸 6-((R)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카복실레이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 14와 비슷한 방식으로 (R)-8-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-비닐피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 6.41 - 6.28 (m, 2H), 5.42 - 5.39 (m, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 2.25 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.44 (m, 10H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H24Cl2N4에 대한 계산치: 403.14; 측정치: 403.1.
실시예 43 - ( R )-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1. 2-에틸헥실 3-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트의 합성
디옥산(500 mL) 중 2,3-디클로로-4-요오도피리딘(50 g, 183 mmol, 1 equiv)의 용액에 2-에틸헥실 3-설파닐프로파노에이트(52 g, 237 mmol, 1.3 equiv), Xantphos(11 g, 18 mmol, 0.1 equiv), DIPEA(71 g, 547 mmol, 96 mL, 3 equiv) 및 Pd2(dba)3(8.4 g, 9.1 mmol, 0.05 equiv)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 110℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이렇게 수득된 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-에틸헥실 3-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(42 g, 11 mmol, 63% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.15 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 5.70 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.45 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.45 Hz, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.45 Hz, 6H).
단계 2. 2,3-디클로로피리딘-4-티올의 합성
비활성 분위기 하의 -78℃에서 THF(60 mL) 중 2-에틸헥실 3-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(6.0 g, 16 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 KOt-Bu(THF 중 1 M, 32 mL, 32 mmol, 2 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 25℃까지 가온되도록 하고, 에틸 아세테이트(20 mL) 및 5% K2CO3(40 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 수성층을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 수상을 수성 HCl(2 M)로 pH = 3로 조정하고, 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 이 여과액에 디옥산(100 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 감압 하에 농축하여 디옥산(40 mL) 중 2,3-디클로로피리딘-4-티올(1.3 g, 미정제)의 용액을 남겼으며, 이를 추가적인 정제 없이 후속 반응에 이용하였다.
단계 3. 5-클로로-2-((2, 3-디클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진의 합성
디옥산(10 mL) 중 2-브로모-5-클로로-3-메틸피라진(1.0 g, 4.8 mmol, 1 equiv)의 용액에 DIPEA(1.7 mL, 9.6 mmol, 2 equiv), 2,3-디클로로피리딘-4-티올(1.3 g, 7.2 mmol, 1.5 equiv), Xantphos(279 mg, 482 μmol, 0.1 equiv), Pd2(dba)3(353 mg, 385 μmol, 0.08 equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-2-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진(730 mg, 2.5 mmol, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4. tert-부틸 (R)-(8-(5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트의 합성
DIPEA(6 mL) 중 5-클로로-2-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진(730 mg, 2.4 mmol, 1 equiv)의 용액에 (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드(738 mg, 2.8 mmol, 1.2 equiv) 및 NMP(3 mL)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, Boc2O(1.3 mL, 5.6 mmol, 2 equiv)를 반응물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이렇게 수득된 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-(8-(5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(535 mg, 1.0 mmol, 36% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5. (R)-tert-부틸 (8-(3-브로모-5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트의 합성
DCM(5 mL) 중 (R)-tert-부틸 (8-(5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-6- 메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(535 mg, 1.0 mmol, 1 equiv)의 용액에 NBS(363 mg, 2.0 mmol, 2 equiv)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 이렇게 수득된 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-tert-부틸 (8-(3-브로모-5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(360 mg, 596 μmol, 58% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6. (R)-메틸 3-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
MeOH(10 mL) 중 (R)-tert-부틸 (8-(3-브로모-5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(360 mg, 596 μmol, 1 equiv)의 용액에 Et3N(165 μL, 1.2 mmol, 2 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2(44 mg, 60 μmol, 0.1 equiv)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 50℃까지 가온하고, 16시간 동안 CO의 분위기(50 psi) 하에서 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 그런 다음, 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(R)-메틸 3-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(200 mg, 343 μmol, 58% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7. (R)-메틸 3-(1-아미노-8-아자스피로 [4.5] 데칸-8-일)-6-((2,3- 디클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
HCl/EtOAc(4 M, 1 mL) 중 (R)-메틸 3-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(100 mg, 171 μmol, 1 equiv)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 그런 다음, 혼합물을 MeOH(3 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 pH = 7로 조정하였다. 그런 다음, 수용액을 에틸 아세테이트(3 x 3 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 (R)-메틸 3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(120 mg, 249 μmol, 72% 수율)를 황색 고체로 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H25Cl2N5O2S에 대한 계산치: 482.11; 측정치 482.1.
단계 8. (R)-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6- ((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
비활성 분위기 하의 0℃에서 THF(1.0 mL) 중 (R)-메틸 3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(60 mg, 124 μmol, 1 equiv)의 용액에 LAH(14 mg, 373 μmol, 3 equiv)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 25℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 MeOH(5 mL)를 첨가하여 ??치시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (R)-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올(13 mg, 28 μmol, 11% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.67 - 8.42 (m, 1H), 7.99 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.97 - 1.51 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H25Cl2N5OS에 대한 계산치: 454.12; 측정치 454.1.
실시예 44 - ( R )-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
2,3-디클로로피리딘-4-티올을 2,3-디클로로벤젠티올로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 43과 비슷한 방식으로 (R)-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.54 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.00, 1.40 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.06 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=7.94, 1.46 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.84 Hz, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 1.96 - 1.68 (m, 8H), 1.56 (br t, J = 11.79 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H26Cl2N4OS에 대한 계산치: 453.12; 측정치: 453.1.
실시예 45 - (3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
2,3-디클로로피리딘-4-티올 및 (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 각각 2,3-디클로로벤젠티올 및 tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 43과 비슷한 방식으로 (3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.54 (s, 1H), 7.44 (dd, J=8.06, 1.34 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.00 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.94, 1.34 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.76 (dt, J=13.93, 4.15 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.49 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H22Cl2N4OS에 대한 계산치: 413.09; 측정치: 413.1.
실시예 46 - (6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1. 에틸 3-하이드록시-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성.
디에틸 2-옥소프로판디오에이트(221.2 mL, 1.4 mol, 1 equiv)를 0℃에서 EtOH(1 L) 중 프로판-1,2-디아민(122.6 mL, 1.4 mol, 1 equiv)의 현탁액에 점적 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 혼합물을 교반하였다. 생성된 유백색 현탁액을 85℃까지 가온하고, 20시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-하이드록시-5-메틸피라진-2-카복실레이트(47 g, 257.9 mmol, 17.9% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 에틸 3-클로로-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
POCl3(50 mL) 중 에틸 3-하이드록시-5-메틸-피라진-2-카복실레이트(5.00 g, 27.45 mmol, 1 equiv)의 혼합물을 110C　까지 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 포화 수성 NaHCO3(150 mL)를 첨가하여 ??치시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 80 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-클로로-5-메틸피라진-2-카복실레이트(1.10 g, 5.48 mmol, 19.96% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.33 (s, 1H), 4.47 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3 H).
단계 3. 에틸 3-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
디옥산(30 mL) 중 에틸 3-클로로-5-메틸피라진-2-카복실레이트(3.00 g, 14 mmol, 1 equiv)의 용액에 tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(4.81 g, 22.4 mmol, 1.5 equiv) 및 DIPEA(13 mL, 74.7 mmol, 5 equiv)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 80℃까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 물(150 mL)에 따라 붓고, 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(4.50 g, 11.8 mmol, 79% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4. 에틸 6-브로모-3-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
DCM(4 x 10 mL) 중 에틸 3-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(4 x 1.05 g, 4 x 2.77 mmol, 1 equiv)의 네 개의 평행 배치에 NBS(4 x 739 mg, 4 x 4.16 mmol, 1.5 equiv)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 네 개의 배치를 합하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 포화 수성 Na2SO3(50 mL)을 첨가하여 ??치시켰다. 그런 다음, 수상을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 6-브로모-3-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(3.80 g, 8.31 mmol, 75% 수율)를 수득하였으며, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5. 에틸 6-((2-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
3-클로로-4-((5-클로로-3-메틸피라진-2-일)티오)피리딘-2-아민과 비슷한 방식으로 에틸 6-((2-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트를 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.02 (m, 1 H) 6.51-6.50 (m, 1 H) 4.38-4.34 (m, 2 H) 3.70-3.65 (m, 2 H) 3.38-3.32 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.10-2.04 (m, 2 H) 1.65-1.59(m, 2 H) 1.37-1.33 (m, 34 H)
단계 6. 에틸 6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성.
(R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민과 비슷한 방식으로 6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트를 합성하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H26ClN6O2S에 대한 계산치:437.14; 측정치 437.1.
단계 7. (6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성.
비활성 분위기 하의 0℃에서 THF(20 mL) 중 에틸 6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(1.70 g, 3.89 mmol, 1 equi)의 혼합물에 LAH(369 mg, 9.73 mmol, 2.5 equiv)를 소량씩 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 35℃까지 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 물(1 mL)을 첨가하여 ??치시키고, 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 수상을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올(200 mg, 506 μmol, 13% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.51 (s, 1H), 7.58 - 7.57 (m, 1H), 5.89 - 5.87 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.86 - 3.83 (m, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 4H), 1.48 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H23ClN6OS에 대한 계산치: 395.13; 측정치 395.3.
실시예 47 - 1-(5-(2-클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성
(2,3-디클로로페닐)보론산을 (2-클로로페닐)보론산으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 23과 비슷한 방식으로 1-(5-(2-클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 1-(5-(2-클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 1H, HCOOH), 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 3.99 (dt, J = 13.8, 5.2 Hz, 2H), 3.44 (ddd, J = 13.2, 8.6, 4.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.72 (dt, J = 11.0, 5.1 Hz, 4H), 1.34 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H21ClN4에 대한 계산치: 317.15; 측정치 317.53.
실시예 48 - 1-(5-(2-플루오로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성
(2,3-디클로로페닐)보론산을 (2-플루오로페닐)보론산으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 24와 비슷한 방식으로 1-(5-(2-플루오로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 1-(5-(2-플루오로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 1H, HCOOH), 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 3.99 (dt, J = 13.8, 5.2 Hz, 2H), 3.44 (ddd, J = 13.2, 8.6, 4.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.72 (dt, J = 11.0, 5.1 Hz, 4H), 1.34 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H21FN4에 대한 계산치: 301.18; 측정치 301.47.
실시예 49 - 1-(5-(2,3-디플루오로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성
1-(5-(2,3-디플루오로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민
(2,3-디클로로페닐)보론산을 (2,3-디플루오로페닐)보론산으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 23과 비슷한 방식으로 1-(5-(2,3-디플루오로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 1-(5-(2,3-디플루오로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (s, 1H), 7.49 (dtd, J = 10.0, 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.2 (m, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.48 (dt, J = 13.2, 6.3 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.68 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 1.32 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H20F2N4에 대한 계산치: 319.17; 측정치 319.46.
실시예 50 - 1-(5-(4-클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성
(2,3-디클로로페닐)보론산을 (4-클로로페닐)보론산으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 24와 비슷한 방식으로 1-(5-(4-클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 1-(5-(4-클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H, HCOOH), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.61 (s, 4H), 1.25 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H21ClN4에 대한 계산치: 317.15; 측정치 317.46.
실시예 51 - 1-(5-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성
(2,3-디클로로페닐)보론산을 (5,6-디클로로피리딘-3-일)보론산으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 24와 비슷한 방식으로 1-(5-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 1-(5-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 - 8.28 (m, 2H), 3.93 - 3.83 (m, H), 3.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 1.26 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H19Cl2N5에 대한 계산치: 352.10; 측정치 352.39.
실시예 52 - 1-(5-(1-(4-클로로페닐)비닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성
(2,3-디클로로페닐)보론산을 (1-(4-클로로페닐)비닐)보론산으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 24와 비슷한 방식으로 1-(5-(1-(4-클로로페닐)비닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 1-(5-(1-(4-클로로페닐)비닐)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 5.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 12.3, 5.9 Hz, 2H), 3.60 (dt, J = 12.7, 5.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.54 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 1.18 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H23ClN4에 대한 계산치: 343.16; 측정치 343.51.
실시예 53 - 8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.14 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.41 (tt, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.98 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 1.58 - 1.50 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H20Cl2N4S에 대한 계산치: 395.08; 측정치 395.4.
실시예 54 - 2-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 (2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)카바메이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 2-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 2-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H, HCOOH), 7.92 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.53 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 2.37 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H18Cl2N4S에 대한 계산치: 381.06; 측정치 381.41.
실시예 55 - 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)아제판-4-아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 아제판-4-일카바메이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)아제판-4-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)아제판-4-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.09 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.66 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J = 14.6, 9.7, 3.3 Hz, 1H), 3.07 (td, J = 9.8, 8.5, 5.1 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H) LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H20Cl2N4S에 대한 계산치: 383.08; 측정치 383.33.
실시예 56 - N -(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 6-아미노-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 N-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 N-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-2-아자스피로[3.4]옥탄-6-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.82 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 4H), 2.36 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.30 (dd, J = 13.4, 7.4 Hz, 1H), 2.06 -1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H20Cl2N4S에 대한 계산치: 395.08; 측정치 395.4.
실시예 57 - 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-1,4-디아제판의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카복실레이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-1,4-디아제판을 합성하였다. HPLC 정제 후 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-1,4-디아제판을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.2 (td, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 12.2, 5.5 Hz, 4H), 2.99 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.85 (d, J = 7.9 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H18Cl2N4S에 대한 계산치: 369.06; 측정치 369.34.
실시예 58 - 7-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-7-아자스피로[3.5]노난-2-아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 (7-아자스피로[3.5]노난-2-일)카바메이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 7-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-7-아자스피로[3.5]노난-2-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 7-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-7-아자스피로[3.5]노난-2-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 11.5, 8.7 Hz, 2H), 1.59 (dt, J = 14.2, 5.6 Hz, 4H) LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H22Cl2N4S에 대한 계산치: 409.09; 측정치 409.46.
실시예 59 - N -(2-(아제티딘-3-일)에틸)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 3-(2-아미노에틸)아제티딘e-1-카복실레이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 N-(2-(아제티딘-3-일)에틸)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 N-(2-(아제티딘-3-일)에틸)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.25 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.80 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.85 (q, J = 7.1 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H18Cl2N4S에 대한 계산치: 369.06; 측정치 369.34.
실시예 60 - N -((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 6-(아미노메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 N-((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 N-((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 10.13 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 9.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.72 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 9.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 29.9 Hz, 4H), 5.59 - 5.54 (m, 2H), 4.64 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 4.58 - 4.52 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 12.3, 7.2 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H20Cl2N4S에 대한 계산치: 395.08; 측정치 395.4.
실시예 61 - 5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸- N -(피롤리딘-3-일메틸)피라진-2-아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸-N-(피롤리딘-3-일메틸)피라진-2-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸-N-(피롤리딘-3-일메틸)피라진-2-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 3.02 (q, J = 9.3, 8.7 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.99 (td, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H18Cl2N4S에 대한 계산치: 369.06; 측정치 369.34.
실시예 62 - N 1 -(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)부탄-1,4-디아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 (4-아미노부틸)카바메이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 N 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)부탄-1,4-디아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 N 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)부탄-1,4-디아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.35 - 3.26 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.58 (p, J = 4.1, 3.4 Hz, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C15H18Cl2N4S에 대한 계산치: 357.06; 측정치 357.43.
실시예 63 - 5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸- N -(피페리딘-4-일메틸)피라진-2-아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸-N-(피페리딘-4-일메틸)피라진-2-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸-N-(피페리딘-4-일메틸)피라진-2-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.87 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.35 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.75 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 1.22 (q, J = 12.7 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H20Cl2N4S에 대한 계산치: 383.08; 측정치 383.41.
실시예 64 - N 1 -(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)프로판-1,3-디아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 (3-아미노프로필)카바메이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 N 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)프로판-1,3-디아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 N 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)프로판-1,3-디아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.86 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.36 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.80 (p, J = 7.0 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C14H16Cl2N4S에 대한 계산치: 343.05; 측정치 343.37.
실시예 65 - (1 R ,3 R ,5 S )- N -(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 (1R,3R,5S)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-아민으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 (1R,3R,5S)-N-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 (1R,3R,5S)-N-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.4Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 3H), 1.46 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 0.93 (d, J = 11.9 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24Cl2N4S에 대한 계산치: 423.11; 측정치 423.45.
실시예 66 - N -(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 N-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 N-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.13 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H20Cl2N4S에 대한 계산치: 395.08; 측정치 395.4.
실시예 67 - (1 R ,5 S ,6 S )-3-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 엑소-6-(boc-아미노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 (1R,5S,6S)-3-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 (1R,5S,6S)-3-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸 피라진-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H, HCOOH), 7.85 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.52 -3.46 (m, 2H), 2.37 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.06 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H16Cl2N4S에 대한 계산치: 367.05; 측정치 367.35.
실시예 68 - (3 R ,4 S )-4-(((5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)아미노)메틸)피페리딘-3-올의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 (3R,4S)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 (3R,4S)-4-(((5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)아미노)메틸) 피페리딘-3-올을 합성하였다. HPLC 정제 후 (3R,4S)-4-(((5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)아미노)메틸) 피페리딘-3-올을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.89 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.34 - 3.19 (m, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 12.9, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (td, J = 12.6, 3.5 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.84 (dt, J = 11.8, 4.4 Hz, 1H), 1.58 (dtd, J = 37.2, 13.3, 3.8 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H20Cl2N4OS에 대한 계산치: 399.07; 측정치 399.39.
실시예 69 - (1 R ,3 R )- N 1 -(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)시클로펜탄-1,3-디아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 ((1S,3S)-3-아미노시클로펜틸)카바메이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 (1R,3R)-N 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)시클로펜탄-1,3-디아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 (1R,3R)-N 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)시클로펜탄-1,3-디아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.83 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.35 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 3.59 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.85 (ddd, J = 13.6, 7.7, 5.8 Hz, 1H), 1.53 (td, J = 13.7, 7.0 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H18Cl2N4S에 대한 계산치: 369.06; 측정치 369.34.
실시예 70 - N -(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 N-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 N-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.0, 3.2, 1.3 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 8.0, 2.9 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 15.0, 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.36 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.18 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.01 - 1.76 (m, 6H), 1.60 (t, J = 12.2 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H20Cl2N4S에 대한 계산치: 39508; 측정치 395.4.
실시예 71 - N 1 -(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)에탄-1,2-디아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 tert-부틸 (2-아미노에틸)카바메이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 N 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)에탄-1,2-디아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 N 1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)에탄-1,2-디아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.87 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.46 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 0.6 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C13H14Cl2N4S에 대한 계산치: 329.03; 측정치 329.3.
실시예 72 - 5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸- N -(피페라진-2-일메틸)피라진-2-아민의 합성
2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드를 디-tert-부틸 2-(아미노메틸)피페라진-1,4-디카복실레이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 1과 비슷한 방식으로 5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸-N-(피페라진-2-일메틸)피라진-2-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸-N-(피페라진-2-일메틸)피라진-2-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 6.1, 2.0 Hz, 2H), 3.11 - 2.90 (m, 4H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.37 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H19Cl2N5S에 대한 계산치: 384.07; 측정치 384.37.
실시예 73 - ( R )-8-(5-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
(2,3-디클로로페닐)보론산을 (2,3-디클로로피리딘-4-일)보론산으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 23과 비슷한 방식으로 (R)-8-(5-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 (R)-8-(5-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.93 (dt, J = 12.9, 6.6 Hz, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.73 - 1.41 (m, 5H), 1.40 - 1.25 (m, 2H), 1.10 (s, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H23Cl2N5에 대한 계산치: 392.13; 측정치 392.44.
실시예 74 - 1-(5-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성
(2,3-디클로로페닐)보론산을 (2,3-디클로로피리딘-4-일)보론산으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 24와 비슷한 방식으로 1-(5-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 합성하였다. HPLC 정제 후 1-(5-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J = 13.7, 6.2, 4.3 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J = 13.0, 8.2, 4.2 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.69 (qt, J = 12.9, 6.4 Hz, 4H), 1.31 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H19Cl2N5에 대한 계산치: 352.10; 측정치 352.39.
실시예 75 - ( R )-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디메톡시페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
(2,3-디클로로페닐)보론산을 (2,3-디메톡시페닐)보론산으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 29, 실시예 30, 및 실시예 32와 비슷한 방식으로 (R)-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디메톡시페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올을 합성하였다. HPLC 정제 후 (R)-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디메톡시 페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.57 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.13 (tdd, J = 12.0, 2.9, 1.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 5H), 1.72 (dt, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C23H32N4O3에 대한 계산치: 413.25; 측정치 413.60.
실시예 76 - ( R )-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
(2,3-디클로로페닐)보론산을 (2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)보론산으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 29, 실시예 30, 및 실시예 32와 비슷한 방식으로 (R)-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올을 합성하였다. HPLC 정제 후 (R)-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.57 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 26.0, 13.2 Hz, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.89 (ddq, J = 17.3, 9.0, 4.5 Hz, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 3H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.54 (dd, J = 24.8, 13.0 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H28ClN5O2에 대한 계산치: 418.19; 측정치 418.56.
실시예 77 - ( R )-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
(2,3-디클로로페닐)보론산을 (2,3-디클로로피리딘-4-일)보론산으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 29, 실시예 30, 및 실시예 32와 비슷한 방식으로 (R)-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올을 합성하였다. HPLC 정제 후 (R)-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로 피리딘-4-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.57 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.84 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.96 - 1.68 (m, 7H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.20 (s, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H25Cl2N5O에 대한 계산치: 422.14; 측정치 422.41.
실시예 78 - ( R )-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)- N -하이드록시-5-메틸피라진-2-카복사미드의 합성
아세트산 암모늄을 하이드록실아민으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 30과 비슷한 방식으로 (R)-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-N-하이드록시-5-메틸피라진-2-카복사미드를 합성하였다. HPLC 정제 후 (R)-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-N-하이드록시-5-메틸피라진-2-카복사미드을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.41 (m, 5H), 1.31 (dd, J = 36.2, 13.3 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H25Cl2N5O2에 대한 계산치: 450.14; 측정치 450.53.
실시예 79 - (3-(( R )-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메타논의 합성
아세트산 암모늄을 피롤리딘-2-일메탄올로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 30과 비슷한 방식으로 (3-((R)-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메타논을 합성하였다. HPLC 정제 후 (3-((R)-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)(2-(하이드록실 메틸)피롤리딘-1-일)메타논을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.72 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 26.8, 13.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 3H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.87 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.92 (dq, J = 13.5, 5.5, 4.7 Hz, 5H), 1.77 (dt, J = 12.7, 8.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.52 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.30 (dd, J = 32.6, 13.2 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C26H33Cl2N5O2에 대한 계산치: 518.20; 측정치 518.55.
실시예 80 - 3-(( R )-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸- N -(테트라하이드로푸란-3-일)피라진-2-카복사미드의 합성
아세트산 암모늄을 테트라하이드로푸란-3-올로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 30과 비슷한 방식으로 3-((R)-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)피라진-2-카복사미드를 합성하였다. HPLC 정제 후 3-((R)-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)피라진-2-카복사미드를 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 10.66 (s, 1H), 10.01 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 9.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 9.72 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.70 - 6.59 (m, 1H), 6.21 - 6.03 (m, 5H), 5.97 (td, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 5.84 (ddd, J = 8.9, 4.2, 1.7 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 5.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.41 (dq, J = 12.6, 7.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.11 (m, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 4.01 - 3.66 (m, 4H), 3.59 (dd, J = 32.2, 13.4 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C25H31Cl2N5O2에 대한 계산치: 504.19; 측정치 504.56.
실시예 81 - ( R )-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)메타논의 합성
아세트산 암모늄을 3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 30과 비슷한 방식으로 (R)-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)메타논을 합성하였다. HPLC 정제 후 (R)-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로 페닐)-5-메틸피라진-2-일)(3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)메타논을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 10.6, 6.0 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 11.2, 1.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 47.5, 15.2 Hz, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.93 (dt, J = 16.6, 6.7 Hz, 1H), 1.83 - 1.40 (m, 5H), 1.40 - 1.25 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C25H28Cl2F3N5O2에 대한 계산치: 558.16; 측정치 558.51.
실시예 82 - 6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카보니트릴의 합성
tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트를 tert-부틸 ((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 염산염으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 26과 비슷한 방식으로 6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-카보니트릴을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), 1.27 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H19Cl2N5에 대한 계산치: 376.10; 측정치 376.38.
실시예 83 - 4-아미노-1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-카복사미드의 합성
단계 1. 메틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카복실레이트의 합성
바이알을 5-클로로-2-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피라진(450 mg, 1.47 mmol, 1 equiv), 4-N-Boc-아미노피페리딘-4-카복시산 메틸 에스테르 헤미옥살레이트(667 mg, 2.20 mmol, 1.5 equiv), 디이소프로필에틸아민(894 μL, 5.14 mmol, 3.5 equiv), DMA(7.35 mL) 및 교반 막대로 채워 불균질 혼합물을 수득하였다. 바이알을 100℃의 가열 블록에 놓고 16시간 동안 교반한 후, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL) 및 물(15 mL)에 따라 부었다. 분리된 유기상을 물(1 x 15 mL)로 세척하고, 합한 수상을 에틸 아세테이트(1 x 10 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 부분을 시트르산(0.2 N, 3 x 20 mL), 물(1 x 20 mL) 및 염수(1 x 20 mL)로 순차적으로 세척하였다. 세척된 유기 용액을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 메틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(739 mg, 95%)를 황색 거품으로 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C23H28Cl2N4O4S에 대한 계산치: 527.12; 측정치 527.35.
단계 2. 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카복시산의 합성
테트라하이드로푸란(7.2 mL) 중 메틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카복실레이트(737 mg, 1.39 mmol, 1 equiv)의 용액에 수산화나트륨(2 N, 2.08 mL, 4.17 mmol, 3 equiv)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 50℃로 가온하고, 3.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 1 N HCl을 점적 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 조심스럽게 pH = 4로 조정한 다음, 물(25 mL) 및 에틸 아세테이트(25 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트(2 x 15 mL) 및 디클로로메탄(2 x 15 mL)으로 순차적으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸 피라진-2-일)피페리딘-4-카복시산(600 mg, 84%)을 밝은 갈색의 고체로 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H26Cl2N4O4S에 대한 계산치: 513.11; 측정치 513.44.
단계 3. tert-부틸 (1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일)피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
바이알을 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(14.4 mg, 0.1427 mmol, 1.2 equiv), 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일) 피페리딘-4-카복시산(61.1 mg, 0.1190 mmol, 1.0 equiv), 디이소프로필에틸아민(45.5 μL, 0.2618 mmol, 2.2 equiv), DMA(1.19 mL) 및 교반 막대로 채웠다.　이 용액에 HATU(54.2 mg, 0.1427 mmol, 1.2 equiv)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 이 시간 후,반응 혼합물을 물(15 mL) 및 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 0.2 N HCl(3 x 10 mL), 물(1 x 10 mL), 및 염수(3 x 10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 그런 다음, 세척된 용액을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 tert-부틸 (1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일)피페리딘-4-일)카바메이트(63 mg, 88%)를 투명한 막으로 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C27H35Cl2N5O4S에 대한 계산치: 596.18; 측정치 596.55.
단계 4. 4-아미노-1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-카복사미드의 합성
디옥산(1 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일)피페리딘-4-일)카바메이트(63 mg, 0.1056 mmol, 1 equiv)의 용액에 디옥산 중 HCl(4 N, 2 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃까지 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 4-아미노-1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-카복사미드(20 mg, 38%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 13.4, 4.0 Hz, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.53 - 1.33 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H27Cl2N5O2S에 대한 계산치: 496.13; 측정치 496.56.
실시예 84 - 4-아미노- N -시클로부틸-1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카복사미드의 합성
테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 시클로부탄아민 염산염으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 83과 비슷한 방식으로 4-아미노-N-시클로부틸-1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카복사미드를 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.02 - 1.79 (m, 4H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.39 (d, J = 13.4 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H25Cl2N5OS에 대한 계산치: 466.12; 측정치 466.52.
실시예 85 - 4-아미노-1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카복사미드의 합성
단계 1. tert-부틸 (4-카바모일-1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
바이알을 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카복시산(100 mg, 0.1947 mmol, 1 equiv), DMA(1.94 mL) 및 교반 막대로 채웠다. 생성된 용액을 얼음 욕조에서 냉각시키고, 1,1′-카보닐디이미다졸(47.3 mg, 0.2920 mmol, 1.5 equiv)을 첨가하였다. 30분 후, 아세트산 암모늄(75.0 mg, 0.9735 mmol, 5 equiv)을 첨가하고, 용액을 실온까지 가온되도록 하였다. 3.5시간 후, 추가의 CDI(31 mg, 0.194 mmol, 1 equiv) 및 아세트산 암모늄(38 mg, 0.4930 mmol, 2.5 equiv)을 첨가하였다. 72시간 후, 반응 혼합물을 물(15 mL) 및 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 0.2 N HCl(3 x 10 mL), 물(1 x 10 mL), 포화 NaHCO3(1 x 10 mL) 및 염수(1 x 10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 그런 다음 세척된 유기 용액을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 그런 다음, 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (4-카바모일-1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트(51 mg, 51%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H27Cl2N5O3S에 대한 계산치: 512.12; 측정치 512.40.
단계 2. 4-아미노-1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카복사미드의 합성
디옥산(1 mL) 중 tert-부틸 (4-카바모일-1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트(51 mg, 0.09952 mmol, 1 equiv)의 용액에 디옥산 중 HCl(4 N, 2 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 용액을 50℃까지 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 그런 다음, 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 4-아미노-1-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카복사미드 (26 mg, 64%)를 그것의 포름산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.92 (ddd, J = 13.4, 11.6, 4.4 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 13.5 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H19Cl2N5OS에 대한 계산치: 412.07; 측정치 412.42.
실시예 86 - ( R )-2-((3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-메틸피라진-2-일)아미노)에탄-1-올의 합성
단계 1. tert-부틸 (R)-(8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-((2-하이드록시에틸)아미노)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트의 합성
비활성 분위기 하의 20℃에서 N,N-디메틸아세트아미드(2 mL) 중 tert-부틸 (R)-(8-(3-브로모-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트 (50 mg, 0.08299 mmol, 1 equiv)의 용액에 DIPEA(13.7 μL, 0.08299 mmol, 1 equiv)를 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 120℃까지 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 냉각시키고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (R)-(8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-((2-하이드록시에틸)아미노)-6-메틸 피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(40 mg, 0.0687 mmol)를 연황색 고체로 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C27H37Cl2N5O3S에 대한 계산치: 582.20; 측정치 582.63.
단계 2. (R)-2-((3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-메틸피라진-2-일)아미노)에탄-1-올의 합성
MeOH(2 mL) 중 tert-부틸 (R)-(8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-((2-하이드록시 에틸)아미노)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(40 mg, 0.0687 mmol, 1 equiv)의 용액에 HCl(디옥산 중 4.0 M, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 이렇게 수득된 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (R)-2-((3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-메틸피라진-2-일)아미노)에탄-1-올(3.0 mg 7.5% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.82 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.45 (tdd, J = 12.0, 2.9, 1.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 5H), 1.72 (dt, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H29Cl2N5OS에 대한 계산치: 482.15; 측정치 482.53.
실시예 87 - ( R )-2-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-메틸피라진-2-일)프로판-2-올의 합성
tert-부틸 (8-(3-브로모-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트의 용액(22 mg, 36.5 μmol, 1 equiv)을 THF(0.3 ml)에 용해시키고, -25℃로 냉각시키고, 염화이소프로필마그네슘 염화리튬 복합체(THF 중 1.3 M, 56.1 μL, 73.0 μmol, 2 equiv)를 점적 첨가하였다. 이 첨가 완료 시, 반응물을 2.5시간에 걸쳐 0℃로 가온하였다. 이 시간 후, 용액을 -25℃로 냉각시키고, 또 다른 분량의 염화이소프로필마그네슘 염화리튬 복합체(THF 중 1.3 M, 56.1 μL, 73.0 μmol, 2 equiv)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간에 걸쳐 -15℃로 가온한 후, 아세톤(26.7 μL, 365 μmol, 10 equiv)을 첨가하였고, 반응물을 0℃로 가온하였다. 1시간 후, 혼합물을 수성 NaHCO3(5 mL)에 따라 붓고, EtOAc(5 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 실리카겔 플러그를 통과시키고(EtOAc로 용출시킴), 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 미정제 잔류물을 MeOH(2 mL)에 용해시키고, HCl(디옥산 중 4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 (R)-2-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-메틸피라진-2-일)프로판-2-올(3.9 mg, 22% 수율)을 백색의 무정형 고체로서 수득하였다. (R)-2-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-메틸피라진-2-일)프로판-2-올을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.60 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.52 (m, 8H), 1.26 (d, J = 1.2 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C23H30Cl2N4OS에 대한 계산치: 481.15; 측정치 481.47.
실시예 88 - 1-(3-(( R )-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)에탄-1-올의 합성
단계 1. tert-부틸 (R)-(8-(5-(2,3-디클로로페닐)-3-(메톡시(메틸)카바모일)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트의 합성
23℃에서 DCM(0.5 mL) 중 (R)-3-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복시산(66 mg, 123 μmol, 1 equiv)의 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민 염산염(13.9 mg, 143 μmol, 1.2 equiv), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(54.3 mg, 143 μmol, 1.2 equiv) 및 디이소프로필에틸아민(64.3 μL, 369 μmol, 3 equiv)을 순차적으로 첨가하였다. 물(3 mL) 및 염수(3 mL)을 첨가하기 전에 생성된 혼합물을 40분 동안 교반하고, 수상을 EtOAc(5 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 실리카겔 플러그를 통과시키고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 미정제 물질(75 mg)을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C28H37Cl2N5O4에 대한 계산치: 578.22; 측정치 578.56.
단계 2. tert-부틸 (R)-(8-(3-아세틸-5-(2,3-디클로로페닐)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트의 합성
테트라하이드로푸란(2 mL) 중 미정제 tert-부틸 (8-(5-(2,3-디클로로페닐)-3-(메톡시(메틸)카바모일)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(75 mg, 129 μmol, 1 equiv)의 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 냉각되면, 브롬화메틸마그네슘(디에틸 에테르 중 3 M, 215 μL, 645 μmol, 5 equiv)을 점적 첨가하고, 반응물을 0℃까지 가온시켰다. 45분 동안 교반한 후, 수성 염화암모늄(10 mL)을 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 EtOAc(5 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 실리카겔 플러그를 통과시키고, 감압 하에 농축하였다. 이렇게 수득된 미정제 물질(13 mg)을 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C27H34Cl2N4O3에 대한 계산치: 533.20; 측정치 533.57.
단계 3. 1-(3-((R)-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)에탄-1-올의 합성
MeOH(0.45 mL) 중 (R)-tert-부틸 (8-(3-아세틸-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(13 mg, 22.9 μmol, 1 equiv)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 냉각되면, 수소화붕소나트륨(2.59 mg, 68.6 μmol, 3 equiv)을 한 번에 첨가하고, 15분 동안 생성된 혼합물을 교반하였다. 이 시간 후, 포화 수성 NaHCO3(5 mL)을 첨가하고, 생성된 2상의 혼합물을 EtOAc(5 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 실리카겔 플러그를 통과시키고(EtOAc로 용출시킴), 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 MeOH(2 mL)에 용해시키고, HCl(디옥산 중 4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이렇게 수득된 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 1-(3-((R)-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)에탄-1-올(2.0　mg, 3단계에 걸쳐 4% 수율)을 백색 무정형 고체로서 수득하였다. 1-(3-((R)-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)에탄-1-올을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다.. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.58 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 24.3, 10.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.01 - 1.71 (m, 6H), 1.61 (q, J = 14.8, 13.7 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H28Cl2N4O에 대한 계산치: 435.16; 측정치 435.51.
실시예 89 - (3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1. 에틸 5-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-카복실레이트의 합성
500 mL 플라스크를 에탄올(216 mL) 및 프로판-1,2-디아민(11.1 mL, 131 mmol, 1.01 equiv)으로 채우고, 생성된 투명한 무색 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 냉각되면, 디에틸 2-옥소말로네이트(20 mL, 130 mmol, 1.0 equiv)를 용액에 점적 첨가하고, 냉각 욕조를 제거하고, 반응물을 실온까지 가온되도록 하였다. 2시간 동안 교반 후, 투명한 무색 용액은 걸쭉한 유백색 혼합물이 되었다. 이 때에, 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 반응물을 95℃까지 가온시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하도록 한 후, 용액을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축하여 짙은 황색 오일로서 수득하였다. 그런 다음, 이 오일을 최소량의 DCM으로 희석하고, 실리카겔 플러그 사이를 통과시키고, 원하는 생성물을 함유하는 여과액을 감압 하에 농축하여 밝은 주황색 고체로서 수득하였다. 이 고체를 MTBE로 트리튜레이션하여 에틸 5-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-카복실레이트(4.27 g, 23.4 mmol, 18%)를 연어살색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 (br s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2. 에틸 6-브로모-5-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-카복실레이트의 합성
500 mL 플라스크를 비활성 분위기 하에서 에틸 5-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-카복실레이트(3 g, 16.4 mmol, 1 equiv) 및 DMF(65.6 mL)로 채우고, 생성된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 냉각되면 NBS(3.06 g, 17.2 mmol, 1.05 equiv)를 한 번에 첨가하고, 냉각 욕조를 제거하였다. 1시간 동안 교반 후, 반응물을 물(150 mL) 및 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하였다. 층을 분리한 다음, 생성된 유기 용액을 물(150 mL), 1/2 포화 염수(2 x 150 mL), 및 염수(2 x 150 mL)로 순차적으로 세척하였다. 그런 다음, 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 에틸 6-브로모-5-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-카복실레이트(3.77 g, 14.4 mmol, 88.0%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (br s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3. 에틸 6-브로모-3-클로로-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
500 mL 플라스크를 트리페닐포스핀(18.0 g, 68.7 mmol, 3 equiv) 및 1,4-디옥산(228 mL)으로 채워 투명한 무색의 용액을 수득하였다. 그런 다음, N-클로로석신이미드(9.32 g, 69.8 mmol, 3.05 equiv)를 이 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하였다. 이 시간 후, 용액은 걸쭉한 백색 슬러리가 되었다. 그런 다음, 에틸 6-브로모-5-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-카복실레이트(6 g, 22.9 mmol, 1 equiv)를 이 슬러리에 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이 시간 후, 혼합물은 갈색/검은색이 되었다. 그런 다음, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 트리에틸아민(57 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 농축하여 걸쭉한 검은색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 물질을 DCM에 용해시키고, 실리카겔 플러그 사이로 통과시켜, 오일성의 갈색 고체로서 수득하였다. 이 고체를 추가로 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 6-브로모-3-클로로-5-메틸피라진-2-카복실레이트(5.20 g, 18.6 mmol, 81.2%)를 오렌지색 오일로 수득하였고, 이는 서서히 결정화되어 오렌지색 고체를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.50 - 4.45 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 4. 에틸 3-클로로-6-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)보론산(209 mg, 1.12 mmol, 1.5 equiv), 탄산칼륨(415 mg, 3.01 mmol, 4 equiv), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체(122 mg, 150 μmol, 0.2 equiv) 및 메틸 6-브로모-3-클로로-5-메틸피라진-2-카복실레이트(200 mg, 753 μmol, 1 equiv)를 교반 막대 및 나사캡 격막을 구비한 40 mL 바이알에 칭량하였다. 그런 다음, 반응 용기를 비활성 분위기 하에 위치시키고, 탈기된 MeCN(7.52 mL) 및 물(50 μL)를 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 사전 가열된 가열 블록에 위치시키고, 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이 시간 후, 미정제 반응 혼합물을 실리카겔 플러그로 여과하였다(EtOAc로 용출). 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 에틸 3-클로로-6-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(555 mg)를 수득하였고 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C14H13Cl2N3O3에 대한 계산치: 342.03; 측정치 342.22.
단계 5. 에틸 3-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
DMA(4 mL) 중 tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(555 mg, 2.59 mmol, 5 equiv)의 용액에 에틸 3-클로로-6-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(170 mg, 518 μmol, 1 equiv) 및 디이소프로필에틸아민(45.1 μL, 259 μmol, 0.5 equiv)을 순차적으로 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 100℃까지 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(15 mL), 물(10 mL), 및 염수(10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 실리카 플러그 사이로 통과시키고, 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 에틸 3-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(411 mg)를 수득하였고 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C25H34ClN5O5에 대한 계산치: 520.22; 측정치 520.62.
단계 6. (3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
DCM(12 mL) 중 에틸 3-(4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(411 mg, 790 μmol, 1 equiv)의 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 이 냉각된 용액에 디이소부틸알루미늄 수소화물(2.37 mL, 2.37 mmol, 3 equiv)을 점적 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃까지 가온하고, 20분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 차가운 포화 수성 로셸염(150 mL)에 따라 부었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음, EtOAc(5 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 실리카겔 플러그로 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 이렇게 수득된 미정제 잔류물을 MeOH(2 mL)에 용해시키고, HCl(디옥산 중 4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 그런 다음, 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올(30.0　mg, 3단계에 걸쳐 7% 수율)을 백색 무정형 고체로서 수득하였다. (3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 12.8, 6.2 Hz, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.74 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 1.30 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H24ClN5O2에 대한 계산치: 378.16; 측정치 378.30.
실시예 90 - ( R )-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트를 (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 89와 비슷한 방식으로 (R)-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올을 합성하였다. HPLC 정제 후 (R)-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.03 - 1.27 (m, 10H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H28ClN5O2에 대한 계산치: 418.19; 측정치 418.56.
실시예 91 - ( R )-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 및 (3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)보론산을 각각 (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드(2-메톡시피리딘-3-일)보론산으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 89와 비슷한 방식으로 (R)-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 21.2, 13.4 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.89 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.94 (s, 1H), 1.84 - 1.30 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H29N5O2에 대한 계산치: 384.24; 측정치 384.29.
실시예 92 - ( R )-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 및 (3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)보론산을 각각 (R)-2-메틸-N-((R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)프로판-2-설핀아미드 및 (6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)보론산으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 89와 비슷한 방식으로 (R)-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올을 합성하였다. HPLC 정제 후 (R)-(3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 24.2, 13.1 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 12.5 Hz, 3H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.93 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 1.81 - 1.26 (m, 8H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H28ClN5O2에 대한 계산치: 418.19; 측정치 418.49.
실시예 93 - ( R )-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
단계 1. (R)-N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
바이알을 (R)-N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-요오도피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(69.5 mg, 0.1086 mmol, 1 equiv), (1,10-페난트롤린)(트리플루오로메틸)구리(I)(67.9 mg, 0.2172 mmol, 2 equiv) 및 교반 막대로 채웠다. DMF(543 μL)을 첨가하고, 바이알을 밤새 50℃ 오일 욕조에 위치시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 에틸 에테르(10 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(15 mL)에 재용해시키고, 물(1 x 10 mL) 및 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 50 mg의 (R)-N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸 프로판-2-설핀아미드를 수득하였으며, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C24H29Cl2F3N4OS에 대한 계산치: 581.11; 측정치 581.45.
단계 2. (R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
디옥산(1 mL) 중 (R)-N-((R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 용액에 디옥산 중 HCl(4 M, 3 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 45분 동안 50℃에서 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 (R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(1.6 mg, 두 단계에 걸쳐 3%)을 그것의 포름산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 34.8, 13.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.01 - 1.71 (m, 5H), 1.71 - 1.41 (m, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H21Cl2F3N4S에 대한 계산치: 477.08; 측정치 477.40.
실시예 113 및 139 내지 141의 합성
실시예 113 - (R) -8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸-3-(1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
단계 1. tert-부틸 ((1R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트의 합성
바이알을 (R)-tert-부틸 (8-(3-브로모-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(55 mg, 0.0913 mmol)(실시예 43과 비슷한 방식으로 합성됨), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(51 mg, 0.183 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(14.9 mg, 0.0183 mmol, 0.2 equiv), 탄산칼륨(50.4 mg, 0.365 mmol) 및 CH3CN(912 μL)으로 채웠다. 생성된 슬러리를 탈기시키고, 밤새 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 18 mg(29%)의 tert-부틸((1R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C33H42Cl2N6O3S에 대한 계산치: 673.2; 측정치 673.7.
단계 2. (R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸-3-(1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민의 합성
디옥산(1 mL) 중 tert-부틸 ((1R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(18 mg, 0.0267 mmol, 1 equiv)의 용액에 디옥산 중 HCl(4 N, 3 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 (R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸-3-(1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(7.3 mg, 56%)을 그것의 포름산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.62 (br s, 1H), 3.00 - 2.78 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 4H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.28 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 13.0 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C23H26Cl2N6S에 대한 계산치: 489.1; 측정치 489.4.
실시예 139 - 화합물 3-아미노-2-(2,3-디클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-9H-피라지노[2,3-e][1,4]디아제핀-9-온의 합성
단계 1. 5-브로모-6-클로로-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민의 합성
DCM(15 mL) 중 6-클로로-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민(6 g, 21.8 mmol, 1 equiv)의 용액에 NBS(7.7 g, 43.7 mmol, 2 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였는데, 이때, TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1/1)가 반응이 종료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트 5/1부터 1/1까지) 통과시켜 불순한 5-브로모-6-클로로-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민(9.00 g, 미정제)을 갈색 고체로 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (m, 1 H) 7.40-7.33 (m, 2H) 4.83 (br, 2 H).
단계 2. tert-부틸 (2-((6-아미노-3-브로모-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)아미노)에틸)카바메이트의 합성
디옥산(5.00 mL) 중 불순한 화합물 5-브로모-6-클로로-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민(1 g, 2.8 mmol)의 용액에 화합물 tert-부틸 (2-아미노에틸)카바메이트(1.3 g, 8.4 mmol, 1.3 mL, 3 equiv) 및 DIPEA(1.4 g, 11.3 mmol, 1.9 mL, 4 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였는데, 이때, LC-MS가 반응이 종료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 5: 1)로 정제하여 tert-부틸 (2-((6-아미노-3-브로모-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)아미노)에틸)카바메이트(600 mg, 1.26 mmol, 44% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 7.60 Hz, 1 H) 7.25-7.19 (m, 2H) 4.83 (br, 2 H) 3.46-3.57(m, 2H) 3.46-3.34(m, 2H) 1.39(S, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H20BrCl2N5O2에 대한 계산치: 476.0; 측정치 476.0.
단계 3. N2-(2-아미노에틸)-3-브로모-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2,6-디아민의 합성
DCM(6 mL) 중 화합물 tert-부틸 (2-((6-아미노-3-브로모-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)아미노)에틸)카바메이트(600 mg, 1.2 mmol, 1 equiv)의 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였는데, 이때, TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트=1/1)가 반응이 종료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축하고, MeOH(5 mL)를 잔류물에 첨가하고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL)을 첨가하여 pH를 7까지 조정하였다. 수상을 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(2 x 5 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 N2-(2-아미노에틸)-3-브로모-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2,6-디아민(200 mg, 0.530 mmol, 42% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 4. 3-아미노-2-(2,3-디클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-9H-피라지노[2,3-e][1,4]디아제핀-9-온의 합성
디옥산(80 mL) 중 화합물 N2-(2-아미노에틸)-3-브로모-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2,6-디아민(200 mg, 0.530 mmol, 1 equiv)의 용액에 DIPEA(685 mg, 5.30 mmol, 926 μL, 10 equiv), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(218 mg, 0.530 mmol, 1 equiv) 및 Pd(OAc)2(59.5 mg, 0.265 mmol, 0.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2MPa의 CO 환경 하의 120℃에서 5시간 동안 교반하였는데, 이때, LC-MS 분석은 반응이 종료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 화합물 3-아미노-2-(2,3-디클로로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-9H-피라지노[2,3-e][1,4]디아제핀-9-온(2.3 mg, 0.007 mmol, 1.3% 수율)을 그것의 포름산 염으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1 H) 7.54 (d, J = 7.50 Hz, 1 H) 7.38 - 7.30 (m, 2 H) 4.78 (br s, 1 H) 4.34 (br s, 1 H) 4.12 (t, J = 7.94 Hz, 2 H) 3.62 (t, J = 8.05 Hz, 2 H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C13H12Cl2N5O에 대한 계산치: 324.0; 측정치 324.1.
실시예 140 - 2-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-9H-피라지노[2,3-e][1,4]디아제핀-9-온의 합성
단계 1. tert-부틸 (2-((5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸피라진-2-일)아미노)에틸)카바메이트의 합성
DIPEA(6.0 mL, 33.6 mmol, 7 equiv) 및 디옥산(6.0 mL) 중 5-클로로-2-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸피라진(1.5 g, 4.9 mmol, 1 equiv) 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)카바메이트(4.7 g, 29.3 mmol, 4.6 mL, 6 equiv)의 혼합물을 130℃까지 8시간 동안 가열하였다. TLC(석유 에테르/EtOAc= 1/1)는 반응이 종료되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카겔 컬럼(DCM/MeOH, 30:1)으로 정제하여 tert-부틸 (2-((5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸피라진-2-일)아미노)에틸) 카바메이트(1.6 g, 76% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2. tert-부틸 (2-((3-브로모-5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸피라진-2-일)아미노)에틸)카바메이트의 합성
DCM(20.0 mL) 중 화합물 tert-부틸 (2-((5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸피라진-2-일)아미노)에틸)카바메이트(1.6 g, 3.7 mmol, 1 equiv)의 용액에 NBS(1.3 g, 7.4 mmol, 2 equiv)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였는데, 이때, TLC(석유 에테르/EtOAc= 2/1)는 반응이 종료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르/EtOAc= 8/1)으로 정제하여 tert-부틸 (2-((3-브로모-5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸피라진-2-일)아미노)에틸)카바메이트(1.6 g, 3.1 mmol, 84% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 6.34(br, s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.60-3.46 (m, 4 H), 2.45 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H).
단계 3. 메틸 3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
THF(5.0 mL) 및 MeOH(5.0 mL) 중 화합물 tert-부틸 (2-((3-브로모-5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-6-메틸피라진-2-일)아미노)에틸)카바메이트(1.5 g, 3.0 mmol, 1 equiv)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(109 mg, 0.147 mmol, 0.05 equiv), 트리에틸아민(894 mg, 8.8 mmol, 1.2 mL, 2.9 equiv)을 첨가하였다. 생성된 CO 환경(50 psi) 하의 50℃에서 15시간 동안 교반하였는데, 이때, TLC(석유 에테르/EtOAc= 2/1)는 반응이 종료되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 메틸 3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(700 mg, 1.4 mmol, 48% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4. 3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-카복시산의 합성
MeOH(10.0 mL) 및 물(2.0 mL) 중 화합물 메틸 3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(700 mg, 1.4 mmol)의 용액에 LiOH·H2O(180 mg, 4.3 mmol, 3 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였는데, 이때, LC-MS 분석이 반응이 종료되었음을 보여주었다. 혼합물을 pH를 1 N HCl로 대략 4로 조정하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-카복시산(500 mg, 1.1 mmol, 74% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M-56 + H] C14H13Cl2N5O4S에 대한 계산치: 418.0; 측정치 417.9 (M-56 + H).
단계 5. 3-((2-아미노에틸)아미노)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-카복시산의 합성
TFA(1.0 mL) 및 DCM(2.0 mL) 중 화합물 3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-카복시산(500 mg, 1.1 mmol, 1 equiv)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였는데, 이때 TLC(DCM/MeOH, 10:1)가 반응이 종료되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하여 3-((2-아미노에틸)아미노)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-카복시산(500 mg, 1.0 mmol, 98% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6. 2-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-9H-피라지노[2,3-e][1,4]디아제핀-9-온의 합성
DMF(5.0 mL) 중 화합물 3-((2-아미노에틸)아미노)-6-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-카복시산(50 mg, 0.102 mmol, 1 equiv)의 용액에 트리메틸아민(62.2 mg, 0.614 mmol, 85 μL, 6 equiv) 및 PYBOP(107 mg, 0.205 mmol, 2 equiv)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였는데, 이때, LC-MS 분석이 반응이 종료되었음을 보여주었다. 혼합물을 물(5 mL)에 따라 붓고, 생성물을 EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(1 x 5 mL), 염수(1 x 5 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 미정제 생성물을 수득하였는데, 이를 분취 HPLC로 정제하여 2-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-9H-피라지노[2,3-e][1,4]디아제핀-9-온(1.7 mg, 0.0042 mmol, 4.1% 수율, HCOOH)을 그것의 포름산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.59-3.50 (m, 4 H), 2.44 (s, 3 H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C13H12Cl2N5OS에 대한 계산치: 356.01; 측정치 356.0.
실시예 141 - 2-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-9H-피라지노[2,3-e][1,4]디아제핀-9-온의 합성
단계 1. 에틸 3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
디옥산(30.00 mL) 중 에틸 3-클로로-5-메틸피라진-2-카복실레이트(3.00 g, 14.95 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 tert-부틸 (2-아미노에틸)카바메이트(5.99 g, 37.38 mmol, 5.87 mL, 2.50 equiv) 및 DIPEA (5.80 g, 44.85 mmol, 7.83 mL, 3.00 equiv)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/EtOAc= 3/1)는 반응이 종료되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 컬럼(석유 에테르/EtOAc= 6/1)으로 정제하여 에틸 3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(2.20 g, 45%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 5.14( s, 1 H), 4.40-4.45(m, 2 H), 3.63-3.67 (m, 2 H), 3.37-3.39 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.41 (s, 12 H). LC-CMS (ESI) m/z: [M + H] C15H25N4O4에 대한 계산치: 325.1; 측정치 325.1.
단계 2. 에틸 6-브로모-3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
DCM(10.00 mL) 중 에틸 3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(1.00 g, 3.08 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 NBS(822 mg, 4.62 mmol, 1.50 equiv)를 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/EtOAc= 3/1, Rf =0.7)는 반응이 종료되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르/EtOAc= 10/1)으로 정제하여 에틸 6-브로모-3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(1.10 g, 88% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 4.39-4.44 (m, 2 H), 3.62-3.63 (s, 1 H), 3.37-3.38 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 1.42 (s, 12 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C15H24BrN4O4에 대한 계산치: 403.1; 측정치 403.1.
단계 3. 6-브로모-3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)-5-메틸피라진-2-카복시산의 합성
에탄올(5.00 mL) 중 에틸 6-브로모-3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(600 mg, 1.49 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 LiOH . H2O(187 mg, 4.47 mmol, 3.00 equiv) 및 H2O(1.50 mL)를 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/EtOAc= 3/1)는 반응이 종료되었음을 보여주었다. 혼합물의 pH를 2 M HCl로 약 4까지 조정하고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 6-브로모-3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)-5-메틸피라진-2-카복시산(400 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4. 3-((2-아미노에틸)아미노)-6-브로모-5-메틸피라진-2-카복시산의 합성
TFA(3.00 mL) 및 DCM(3.00 mL) 중 6-브로모-3-((2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)아미노)-5-메틸피라진-2-카복시산(300 mg, 0.799 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. HPLC는 반응이 종료되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하여 3-((2-아미노에틸)아미노)-6-브로모-5-메틸피라진-2-카복시산(300 mg, 0.770 mmol, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 3.80-3.82 (m, 2 H), 3.18-3.21 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H).
단계 5. 2-브로모-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-9H-피라지노[2,3-e][1,4]디아제핀-9-온의 합성
DMF(200 mL) 중 3-((2-아미노에틸)아미노)-6-브로모-5-메틸피라진-2-카복시산(2.00 g, 7.27 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 트리에틸아민(3.68 g, 36.35 mmol, 5.04 mL, 5.00 equiv)을 첨가한 다음, PYBOP(7.57 g, 14.54 mmol, 2.00 equiv)를 15℃에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 6시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 종료되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(DCM:MeOH=40:1)으로 정제하여 2-브로모-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-9H-피라지노[2,3-e][1,4]디아제핀-9-온(450 mg, 1.75 mmol, 24%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C8H10BrN4O에 대한 계산치: 257.0; 측정치 257.0.
단계 6. 2-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-9H-피라지노[2,3-e][1,4]디아제핀-9-온의 합성
아세토니트릴(4.00 mL) 및 물(1.00 mL) 중 2-브로모-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-9H-피라지노[2,3-e][1,4]디아제핀-9-온(150 mg, 0.583 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 2,3-디클로로페닐보론산(167 mg, 0.875 mmol, 1.50 equiv), Pd(dppf)Cl2.DCM(47.65 mg, 0.058 mmol, 0.10 equiv) 및 K3PO4(371 mg, 1.75 mmol, 3.00 equiv)을 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파로 80℃까지 1.5시간 동안 가열하였는데, 이때, LC-MS 분석이 반응이 종료되었음을 보여주었다. 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고, 유기 부분을 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 2-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-9H-피라지노[2,3-e][1,4]디아제핀-9-온(63 mg, 0.195 mmol, 33% 수율)을 모체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.59 (m, 1 H), 7.39-7.38 (m, 1 H), 3.60-3.55 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C14H13Cl2N4O에 대한 계산치: 323.04; 측정치 323.0.
실시예 142 내지 309
실시예 142 - 3-{5-[(1 R )-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일}-6-클로로-2-플루오로벤조니트릴의 합성
단계 1. 에틸 (R)-3-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트
i-PrOH(300 mL) 중 화합물 (R)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 모노 HCl 염(31 g, 200.9 mmol)의 용액에 화합물 에틸 3-클로로-5-메틸피라진-2-카복실레이트(40.3 g, 200.9 mmol) 및 DIPEA(181.8 g, 1.4 mol, 245.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 농축하여 화합물 에틸 (R)-3-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(64 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. 이 생성물을 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. 에틸 (R)-3-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트
THF(300 mL) 중 화합물 에틸 (R)-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(64 g, 201.0 mmol)의 용액에 Boc2O(87.74 g, 401.99 mmol, 92.35 mL) 및 TEA(20.3 g, 201.0 mmol, 27.9 mL)를 첨가하였다. 생성된 25℃에서 2시간 동안 혼합물을 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (R)-3-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(66 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 - 7.69 (m, 1 H) 4.40 (q, J =7.20 Hz, 3 H) 3.87 - 3.66 (m, 4 H) 3.18 - 3.04 (m, 2 H) 2.67 - 2.58 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.12 - 1.98 (m, 2 H) 1.81 - 1.58 (m, 6 H) 1.51 (s, 9 H) 1.40 - 1.36 (m, 3 H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C22H35N4O4에 대한 계산치: 419.26; 측정치 419.4
단계 3. tert-부틸 (R)-(8-(3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트
THF(500 mL) 중 에틸 (R)-3-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(48 g, 114.6 mmol)의 용액에 0℃에서 LiBH4(2 M, 114.6 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 30 mL의 물 및 100 mL의 MeOH를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-(8-(3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(25.8 g, 68.5 mmol, 59.7% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 - 7.79 (m, 1 H) 4.65 - 4.60 (m, 2 H) 4.46 - 4.39 (m, 1 H) 4.10 (q, J =7.06 Hz, 1 H) 3.80 - 3.69 (m, 1 H) 3.46 (s, 1 H) 3.40 - 3.30 (m, 2 H) 3.01 - 2.87 (m, 2 H) 2.66 - 2.52 (m, 1 H) 2.46 - 2.29 (m, 3 H) 2.10 - 1.99 (m, 2 H) 1.86 - 1.61 (m, 7 H) 1.44 - 1.42 (m, 9 H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C20H33N4O3에 대한 계산치: 377.25; 측정치 377.1.
단계 4. (R)-tert-부틸(8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트의 합성
DCM(120 mL) 중 tert-부틸 (R)-(8-(3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(9 g, 23.9 mmol)의 용액에 NBS(5.11 g, 28.69 mmol)를 0℃에서 5분 동안 첨가하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 포화 Na2SO3(50 mL)로 ??치시키고, EtOAc(100 mL x 2)로 추출하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-tert-부틸(8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(6.8 g, 62.9%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.62 (s, 2 H) 4.40 (br d, J =8.82 Hz, 1 H) 3.76 (br d, J =8.38 Hz, 1 H) 3.59 (br s, 1 H) 3.36 (br t, J =12.46 Hz, 2 H) 3.07 - 2.87 (m, 2 H) 2.59 - 2.44 (m, 3 H) 2.14 - 1.98 (m, 1 H) 1.82 (td, J =12.57, 3.97 Hz, 1 H) 1.77 - 1.56 (m, 5 H) 1.45 (s, 9 H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C20H32BrN4O3에 대한 계산치: 455.16; 측정치 455.1.
단계 5. (R)-3-(5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일)-6-클로로-2-플루오로벤조니트릴의 합성
아세토니트릴(5 mL) 중 (R)-tert-부틸(8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(11 mg, 0.22 mmol), (4-클로로-3-시아노-2-플루오로페닐) 보론산(53 mg, 0.26mmol), 및 탄산칼륨(121 mg, 0.88 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, Pd(dppf)Cl2·DCM(18 mg, 0.021 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 용기에서 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 4N HCl/디옥산 5 mL에 용해시키고, 50℃까지 1시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 분취 HPLC에 의한 정제 결과, (R)-3-(5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일)-6-클로로-2-플루오로벤조니트릴(12 mg, 13% 수율)이 수득되었다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.57 (s, 1H), 7.88 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 29.1, 13.5 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J = 14.2, 12.0, 3.7 Hz, 3H),2.36 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.97 - 1.74 (m, 6H), 1.68 (dt, J = 15.1, 7.9 Hz, 1H), 1.54 (dd, J = 24.1, 13.0 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H25ClFN5O에 대한 계산치: 430.9; 측정치 430.4.
다음 실시예를 실시예 43 및 142와 비슷한 방식으로 합성하였다.
실시예 191 - {3-[(1 R )-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(2,3-디클로로-4-메틸페닐)-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 합성
에탄올(2 mL) 중 (R)-tert-부틸(8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(50 mg, 0.11 mmol), (2,3-디클로로-4-메틸페닐)보론산(34 mg, 0.16 mmol) 및 탄산칼륨(45 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, Pd(PPh3)4(6.3 mg, 0.005 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 용기에서 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 4N HCl/디옥산 5 mL에 용해시키고, 40℃까지 1시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하였다. 분취 HPLC에 의한 정제 결과, {3-[(1R)-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(2,3-디클로로-4-메틸페닐)-5-메틸피라진-2-일}메탄올(12 mg, 24.5% 수율)이 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 (dt, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.72 (dd, J = 26.3, 13.3 Hz, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 3H), 2.52 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.26 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.89 (dt, J = 12.2, 3.9 Hz, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 3H), 1.68 (dt, J = 15.1, 7.7 Hz, 1H), 1.54 (dd, J = 24.1, 13.0 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H28Cl2N4O에 대한 계산치: 435.1; 측정치 435.4.
다음 실시예를 실시예 191과 비슷한 방식으로 합성하였다.
실시예 204 및 205 - (3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(4-클로로-1H-인돌-6-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올 및 1-(5-(4-클로로-1H-인돌-6-일)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성
단계 1. tert-부틸 (1-(5-(4-클로로-1H-인돌-6-일)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
바이알을 tert-부틸 (1-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(50 mg, 0.120 mmol, 1 equiv), 1-(tert-부틸디메틸실릴)-4-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌(71 mg, 0.180 mmol, 1.5 equiv), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(7 mg, 0.00602 mmol, 0.05 equiv), 탄산칼륨(50 mg, 0.361 mmol, 3 equiv) 및 교반 막대로 채웠다. 탈기된 에탄올(800 μL)을 첨가하고, 바이알 뚜껑을 닫고, 헤드스페이스를 비우고, 질소를 3회 충전하였다. 바이알을 80℃ 오일 욕조에 5시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 50 mg(86%)의 tert-부틸(1-(5-(4-클로로-1H-인돌-6-일)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C25H32ClN5O3에 대한 계산치: 486.2; 측정치 486.2.
단계 2. (3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(4-클로로-1H-인돌-6-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올 및 1-(5-(4-클로로-1H-인돌-6-일)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민의 합성
디옥산(1 mL) 중 tert-부틸(1-(5-(4-클로로-1H-인돌-6-일)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(50 mg, 0.103 mmol, 1 equiv)의 용액에 디옥산 중 HCl(4 N, 3 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 농축하였다. 생성된 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 두 가지 생성물을 수득하였다. 화합물 1: 포름산 염으로서 (3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(4-클로로-1H-인돌-6-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.93 (m 4H), 1.45 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24ClN5O에 대한 계산치: 386.2; 측정치 386.3. 화합물 2: 포름산 염으로서 1-(5-(4-클로로-1H-인돌-6-일)-6-메틸피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-아민. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.49 (3, 3H), 1.79 (m, 4H), 1.41 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H22ClN5에 대한 계산치: 356.2; 측정치 356.3.
다음 실시예를 실시예 204 및 206과 비슷한 방식으로 합성하였다.
실시예 207 - {3-[( 3S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸-6-(2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)피라진-2-일}메탄올의 합성
Figure pat00295
단계 1. 에틸 3-하이드록시-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
500 mL 플라스크를 에탄올(216 mL) 및 프로판-1,2-디아민(11.1 mL, 131 mmol, 1.01 equiv)으로 채우고, 생성된 투명한 무색 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 냉각되면, 디에틸 2-옥소말로네이트(20 mL, 130 mmol, 1.0 equiv)를 용액에 점적 첨가하고, 냉각 욕조를 제거하고, 반응물을 실온까지 가온되도록 하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응물을 95℃까지 가온하고, 24시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축하여 짙은 황색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 정제 및 MTBE로의 트리튜레이션 결과, 에틸 3-하이드록시-5-메틸피라진-2-카복실레이트(4.27 g, 23.4 mmol, 18.0%)를 연어살색의 고체로서 수득하였다.1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 (br s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2. 에틸 6-브로모-3-하이드록시-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
500 mL 플라스크를 질소 분위기 하에서 에틸 3-하이드록시-5-메틸피라진-2-카복실레이트(3 g, 16.4 mmol, 1 equiv) 및 DMF(65.6 mL)로 채우고, 생성된 용액을 0℃까지 냉각시키고, NBS(3.06 g, 17.2 mmol, 1.05 equiv)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 물(150 mL) 및 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하였다. 층을 분리한 다음, 생성된 유기 용액을 물(150 mL), 1/2 포화 염수(2 x 150 mL), 및 염수(2 x 150 mL)로 순차적으로 세척하였다. 그런 다음, 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 에틸 6-브로모-3-하이드록시-5-메틸피라진-2-카복실레이트(3.77 g, 14.4 mmol, 88.0%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (br s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3. 에틸 6-브로모-3-클로로-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
500 mL 플라스크를 트리페닐포스핀(18.0 g, 68.7 mmol, 3 equiv) 및 1,4-디옥산(228 mL)으로 채웠다. 그런 다음, N-클로로석신이미드(9.32 g, 69.8 mmol, 3.05 equiv)를 이 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 에틸 6-브로모-3-하이드록시-5-메틸피라진-2-카복실레이트(6 g, 22.9 mmol, 1 equiv)를 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반되도록 하였다. 그런 다음, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 트리에틸아민(57 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 미정제 물질을 DCM에 용해시키고, 실리카겔 플러그(5 내지 10% EtOAc-헵탄으로 용출)를 통과시켰다. 이 고체를 추가로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 6-브로모-3-클로로-5-메틸피라진-2-카복실레이트(5.20 g, 18.6 mmol, 81.2%)를 주황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.48 (q, J = 5.0, 10.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): C8H9BrClN2O2 [M + H] m/z에 대한 계산치 278.9, 측정치 278.9.
단계 4. (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 비스 HCl 염의 합성
무수 MeOH(20 mL) 중 tert-부틸 (3S,4S)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1520 mg, 4.05 mmol, 1 equiv)의 교반된 용액에 실온에서 HCl(1,4-디옥산 중 4 M, 10.1 mL, 40.4 mmol, 10 equiv)을 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고, 생성된 물질을 높은 진공(약 1 Torr) 하에 5시간 동안 건조하여 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 비스 HCl 염(추정된 정량적 수율)을 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 4.29 (qd, J = 6.5, 4.1 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.56 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 2.08 (tt, J = 11.9, 3.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
단계 5. 에틸 3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-브로모-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
DMA(50.4 mL) 중 에틸 6-브로모-3-클로로-5-메틸피라진-2-카복실레이트(2.82 g, 10.1 mmol, 1 equiv) 및 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 비스 HCl 염(2.7 g, 11.2 mmol, 1.1 equiv)의 용액에 DIPEA(8.85 mL, 50.9 mmol, 5 equiv)를 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 밤새 55℃에서 가열하였다. 그런 다음, 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 이 유기 상을 10% 수성 수산화암모늄(2 x 100 mL) 및 포화 수성 염화나트륨(2 x 50 mL)으로 세척하였다. 수산화암모늄 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 에틸 3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-브로모-5-메틸피라진-2-카복실레이트를 미정제 물질로서 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ESI): C17H26BrN4O3 [M + H] m/z에 대한 계산치: 413.1, 측정치 412.8.
단계 6. (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-브로모-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
-78℃에서 DCM(100 mL) 중 미정제 에틸 3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-브로모-5-메틸피라진-2-카복실레이트(4.17 g, 10.0 mmol, 1 equiv)의 용액에 DIBAL-H(DCM 중 1 M, 40.0 mL, 40.0 mmol, 4 equiv)를 점적 첨가하였다. 그런 다음, 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 얼음 욕조에 넣고, -78℃로 다시 냉각되기 전에 20분에 걸쳐 가온되게 하여, 중간체 알데히드를 완전히 환원시켰다. 생성된 혼합물을 이전에 0℃로 냉각시킨 로셸염의 포화 수용액(250 mL)에 따라 부었다. 그런 다음, 이 용액을 실온까지 가온되게 하고, 밤새 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 물질을 정상 크로마토그래피(DCM 중 0% 내지 20% MeOH(v/v))로 정제하여 (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-브로모-5-메틸피라진-2-일)메탄올을 황색 고체(1.515 g, 4.07 mmol, 2단계에 걸쳐 41% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 4.59 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 4.22 (qd, J = 6.4, 4.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.10 (ddd, J = 13.3, 10.1, 3.1 Hz, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.88 (dddd, J = 29.7, 13.9, 10.2, 3.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): C15H24BrN4O2 [M + H] m/z에 대한 계산치: 371.11, 측정치 371.33.
단계 6. {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸-6-(2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)피라진-2-일}메탄올의 합성
(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)보론산(30.7 mg, 174 μmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) DCM 복합체(21.8 mg, 26.8 μmol), 탄산칼륨(73.9 mg, 536 μmol) 및 (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-브로모-5-메틸피라진-2-일)메탄올(50 mg, 134 μmol)을 2 드램 바이알에 칭량하였다. 반응 용기를 N2로 3회 플러싱하였다.　MeCN(1.34 mL, N2를 1시간 동안 주입하여 탈기)를 N2에 대해 첨가하고, 반응 용기의 헤드스페이스를 N2로 3회 플러싱하였다.　혼합물을 100℃까지 사전 가열된 가열 블록에 위치시키고, 1.5시간 동안 격렬하게 교반하였다.　반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 증발 건조시키고, 분취 HPLC로 정제하여 15.8 mg(19%)의 원하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 7.84 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.70 (s, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C23H28ClN5O3에 대한 계산치: 424.24; 측정치 424.1.
다음 실시예를 실시예 207과 비슷한 방식으로 합성하였다.
실시예 209 - {3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸-6-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피라진-2-일}메탄올의 합성
바이알을 (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-브로모-5-메틸피라진-2-일)메탄올(96 mg, 0.259 mmol, 1 equiv), (1-메틸-1H-인돌-2-일)보론산(68 mg, 0.388 mmol, 1.5 equiv), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(60 mg, 0.0519 mmol, 0.2 equiv), 탄산칼륨(107 mg, 0.776 mmol, 3 equiv) 및 교반 막대로 채웠다. 탈기된 에탄올(1.72 mL)을 첨가하고, 바이알 뚜껑을 닫고, 헤드스페이스를 비우고, 질소를 3회 충전하였다. 바이알을 80℃ 오일 욕조에 밤새 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-6-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피라진-2-일)메탄올(26 mg, 24%)을 그것의 포름산 염으로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.57 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (m 1H), 7.11 (m 1H), 6.62 (S,1H) 4.73 (s, 2H), 4.38 - 4.18 (m, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.26 - 2.96 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.85 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C24H31N5O2에 대한 계산치: 422.3; 측정치: 422.5.
다음 실시예를 실시예 209와 비슷한 방식으로 합성하였다.
실시예 228 - {3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 합성
단계 1. 에틸 3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
아세토니트릴(178 mL) 중 6-브로모-3-클로로-5-메틸피라진-2-카복실레이트(5.0 g, 17.8 mmol), (2,3-디클로로페닐)보론산(4.1 g, 21.3 mmol), 및 탄산칼륨(9.8 g, 71.2 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, Pd(dppf)Cl2 DCM(2.9 g, 3.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 정제 결과, 에틸 3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(4.2 g, 12.1 mmol, 68.2%)가 수득되었다. LC-MS (ESI): C14H11Cl3N2O2 [M + H] m/z에 대한 계산치: 344.9, 측정치 345.1.
단계 2. 에틸 3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
DMA(17 mL) 중 에틸 3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(1.2 g, 3.47 mmol) 및 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 비스 HCl 염(0.92 g, 3.81 mmol)의 용액에 DIPEA(2.85 mL, 17.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 55℃까지 가열하였다. 그런 다음, 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 이 유기 상을 10% 수성 수산화암모늄(50 mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 에틸-3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(2.0 g)를 수득하였다. 생성물을 추가적인 정제 없이 다음 단계에 제시하였다. LC-MS (ESI): C23H28Cl2N4O3 [M + H] m/z에 대한 계산치: 479.1, 측정치 479.3.
단계 3. {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 합성
-78℃에서 DCM(40 mL) 중 에틸-3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(2 g, 4.2 mmol)의 용액에 DIBAL-H(DCM 중 1 M, 16.6 mmol)를 점적 첨가하였다. 그런 다음, 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 얼음 욕조에 넣고, -78℃로 다시 냉각되기 전에 20분에 걸쳐 가온되게 하여, 중간체 알데히드를 완전히 환원시켰다. 생성된 혼합물을 로셸염의 차가운 포화 수용액(100 mL)에 따라 부었다. 이 용액을 실온까지 가온되도록 하고, 3시간 더 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 DCM(2 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 분취 HPLC로의 정제 결과, {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일}메탄올(0.83 g, 45.8%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.53 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.32 (qd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.11 (dddd, J= 35.0, 13.7, 11.1, 2.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.76 (ddd, J = 10.5, 4.6, 2.3 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): C21H27Cl2N4O2 [M + H] m/z에 대한 계산치: 437.1, 측정치 437.36.
다음 실시예를 실시예 228과 비슷한 방식으로 합성하였다.
실시예 232 - {3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸-6-(3-메틸-2H-인다졸-6-일)피라진-2-일}메탄올의 합성
단계 1. 에틸 6-브로모-3-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
200 mL 플라스크를 에틸 6-브로모-3-클로로-5-메틸피라진-2-카복실레이트(2.5 g, 8.94 mmol, 1 equiv) 및 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 중염산염(2.60 g, 10.7 mmol, 1.2 equiv)으로 채우고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 그런 다음, DMA(89.3 mL)를 플라스크에 첨가하고, DIPEA(9.32 mL, 53.6 mmol, 6 equiv)를 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 주황색 용액을 85℃까지 가온하였다. 23시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, Boc2O(7.76 g, 35.6 mmol, 4 equiv)를 반응 용액에 첨가하고, 생성된 주황색 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반되도록 하고, EtOAc(200 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 물(2 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 그런 다음, 세척된 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 황색 잔류물을 수득하였다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 6-브로모-3-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트를 밝은 황색 고체(2.67 g, 58% 수율)로 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + Na] C22H33BrN4O5에 대한 계산치: 535.1; 측정치 535.3.
단계 2. tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트의 합성
건조한 100 mL 플라스크를 에틸 6-브로모-3-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(1.15 g, 2.23 mmol, 1 equiv) 및 DCM(22.3 mL)으로 채웠다. 생성된 황색 용액을 -78℃까지 냉각시킨 후, DIBAL-H(11.5 mL, 11.15 mmol, 5 equiv)를 점적 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 -40℃까지 가온하였다. 1시간 후, 반응물을 -78℃까지 냉각시키고, 포화 수성 로셸염(20 mL)을 첨가하여 ??치시키고, 생성된 혼합물을 23℃까지 가온되도록 하였다. 2상 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 분별 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수상을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 그런 다음, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 이렇게 수득된 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(466 mg, 44% 수율) 및 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-브로모-3-formyl-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(253 mg, 24% 수율) 둘 다를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H31BrN4O4에 대한 계산치: 471.2; 측정치 471.1.
단계 3. tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-(하이드록시메틸)-6-메틸-5-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트의 합성
바이알을 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(88 mg, 0.187 mmol, 1 equiv), (3-메틸-1H-인다졸-6-일)보론산(49 mg, 0.280 mmol, 1.5 equiv), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(43.1 mg, 0.0373 mmol, 0.2 equiv), 탄산칼륨(77 mg, 0.560 mmol, 3 equiv), 및 교반 막대로 채웠다. 탈기된 에탄올(1.24 mL)을 첨가하고, 바이알 뚜껑을 닫고, 헤드스페이스를 비우고, 질소를 3회 충전하였다. 바이알을 80℃ 오일 욕조에 밤새 두었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 정제 결과, tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-(하이드록시메틸)-6-메틸-5-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(65 mg, 66%)가 수득되었다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C28H38N6O4에 대한 계산치: 523.3; 측정치 523.2.
단계 4. (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-6-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)피라진-2-일)메탄올의 합성
DCM(3 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-(하이드록시메틸)-6-메틸-5-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(65 mg, 0.124 mmol, 1 equiv)의 용액에 TFA(500 μL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-6-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)피라진-2-일)메탄올(31.6 mg, 60%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 7.82 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 2H), 3.46 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C23H30N6O2에 대한 계산치: 423.2; 측정치 423.1.
실시예 233 - {3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(7-클로로-2H-인다졸-6-일)-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 합성
(3-메틸-1H-인다졸-6-일)보론산을 7-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 232와 비슷한 방식으로 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(7-클로로-2H-인다졸-6-일)-5-메틸피라진-2-일}메탄올을 그것의 포름산 염으로서 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.54 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.23 - 3.00 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H27ClN6O2에 대한 계산치: 443.1; 측정치 443.1.
7-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸의 합성
단계 1. 6-브로모-7-클로로-1H-인다졸의 합성.
THF(4.8 mL) 중 4-브로모-3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(1.15 g, 4.84 mmol, 1 equiv)의 용액에 순수 하이드라진(4.8 mL)을 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 교반된 물 용액(25 mL)에 점적 첨가하여 고체를 침전시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 일정한 질량까지 건조하여 6-브로모-7-클로로-1H-인다졸(1.0 g, 89%)을 수득하였고, 추가적인 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C7H4BrClN2에 대한 계산치: 230.9; 측정치: 230.6.
단계 2. 7-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸의 합성.
6-브로모-7-클로로-1H-인다졸(346 mg, 1.49 mmol, 1 equiv), 비스(피나콜레이토)디보론(566 mg, 2.23, 1.5 equiv), Pd(dppf)Cl2·DCM(60.8 mg, 0.0745 mmol, 0.05 equiv), 포타슘 아세테이트(438 mg, 4.47 mmol, 3 equiv) 및 교반 막대를 함유하는 바이알에 탈기된 디옥산(14.9 mL)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 헤드스페이스를 비우고, 질소로 3회 충전하였다. 바이알을 120℃에서 16시간 동안 반응 블록에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸(186 mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C13H16BClN2O2에 대한 계산치: 279.1; 측정치: 279.1.
실시예 234 - {3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(5-클로로-2H-인다졸-6-일)-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 합성
6-브로모-7-클로로-1H-인다졸을 6-브로모-5-클로로-1H-인다졸로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 233과 비슷한 방식으로 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(5-클로로-2H-인다졸-6-일)-5-메틸피라진-2-일}메탄올을 그것의 포름산 염으로서 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.50 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 1H), 3.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.22 - 2.97 (m, 2H), 2.31 (m, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.93 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H27ClN6O2에 대한 계산치: 443.1; 측정치 443.4.
다음 실시예를 실시예 232와 비슷한 방식으로 합성하였다.
실시예 254 - {3-[(1 R )-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸-6-[(1-메틸-1H-인돌-7-일)설파닐]피라진-2-일}메탄올의 합성
단계 1. (R)-tert-부틸 (8-(3-(하이드록시메틸)-6-메틸-5-((1-메틸-1H-인돌-7-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트의 합성
마이크로파 바이알에 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(30 mg, 65.8 μmol), 1-메틸-1H-인돌-7-티올(22.4 mg, 131 μmol), Pd2(dba)3(6.02 mg, 6.58 μmol), Xantphos(7.57 mg, 13.1 μmol), 및 DIPEA(22.7 μL, 131 μmol)를 첨가하였다. 바이알을 10분 동안 하우스 진공 하에 배기시켰다. 그런 다음, 탈기된 1,4-디옥산(658 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼지시키고, 3회 배기시켰다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 조건 하에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (R)-tert-부틸 (8-(3-(하이드록시메틸)-6-메틸-5-((1-메틸-1H-인돌-7-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(30.0 mg, 55.7 μmol, 84.9%)를 수득하였다.　LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C29H39N5O3S에 대한 계산치: 538.28; 측정치 538.5.
단계 2. {3-[(1R)-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸-6-[(1-메틸-1H-인돌-7-일)설파닐]피라진-2-일}메탄올의 합성
MeOH(2 mL) 중 (R)-tert-부틸 (8-(3-(하이드록시메틸)-6-메틸-5-((1-메틸-1H-인돌-7-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(30 mg, 55.7 μmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl(1 mL, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 뚜껑을 닫은 바이알에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제히여 원하는 생성물 {3-[(1R)-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸-6-[(1-메틸-1H-인돌-7-일)설파닐]피라진-2-일}메탄올(19.0 mg, 43.4 μmol, 78.1%)을 포름산 염으로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.55 (s, 2H, 포름산), 7.65 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.93 - 1.64 (m, 6H), 1.51 (t, J = 14.3 Hz, 2H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C24H31N5OS에 대한 계산치: 438.22; 측정치 438.47.
실시예 255 - {3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설파닐}피라진-2-일}메탄올
tert-부틸 (R)-(8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트를 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트로 교체하고, 1-메틸-1H-인돌-7-티올을 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-티올로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 254와 비슷한 방식으로 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]설파닐}피라진-2-일}메탄올을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.60 - 8.48 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H, 포름산), 7.52 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 3.92-3.63 (m, 5H), 3.11 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.10 - 1.63 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H26F3N5O2S에 대한 계산치: 470.18; 측정치 470.4.
다음 실시예를 실시예 254와 비슷한 방식으로 합성하였다.
실시예 273 - (3-((3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1. 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트의 합성
THF(2 mL) 중 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(200 mg, 574 μmol)의 용액에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(173 mg, 1.72 mmol) 및 DIPEA(497 μL, 2.86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 6시간 동안 마이크로파 조건 하에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(95.0 mg, 221 μmol, 38.6%)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H33ClN2O3S에 대한 계산치: 429.19; 측정치 429.2.
단계 2. 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트의 합성
MeOH(2.14 mL) 중 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(92 mg, 214 μmol)의 현탁액에 소듐 메톡사이드(23.1 mg, 428 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 뚜껑을 닫은 바이알에서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 0 내지 20% MeOH/DCM을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-티올(27.0 mg, 110 μmol, 51.6%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C10H13ClN2OS에 대한 계산치: 245.04; 측정치 245.0.
단계 3. Tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-일)티오)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트.
마이크로파 바이알에 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(45 mg, 95.4 μmol), 3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-티올(26.7 mg, 104 μmol), Pd2(dba)3(8.73 mg, 9.54 μmol), Xantphos(11.0 mg, 19.0 μmol) 및 DIPEA(33.0 μL, 190 μmol)를 첨가하였다. 바이알을 10분 동안 하우스 진공 하에 배기시킨 다음, 탈기된 1,4-디옥산(954 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼지시키고, 3회 배기시킨 다음, 마이크로파 조건 하에서 1.5시간 동안 120℃에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-일)티오)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(36.0 mg, 56.6 μmol, 59.5%)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C30H43ClN6O5S에 대한 계산치: 635.27; 측정치 635.4.
단계 4. (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
MeOH(1 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-일)티오)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(35 mg, 55.0 μmol)의 용액에 디옥산 중 4 M 염화수소(196 μL, 785 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올(15.0 mg, 28.0 μmol, 51.0%)을 포름산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.55 (s, 1H) (포름산), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.27 - 3.11 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.03 - 1.84 (m, 6H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C30H42ClN5O6S에 대한 계산치: 535.22; 측정치 535.4.
실시예 274 - {3-[(1 R )-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(메틸아미노) 피리딘-4-일]설파닐}-5-메틸피라진-2-일}메탄올
테트라하이드로-2H-피란-4-아민 및 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트를 각각 메탄아민 및 tert-부틸 (R)-(8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 273과 비슷한 방식으로 {3-[(1R)-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일]설파닐}-5-메틸피라진-2-일}메탄올을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.54 (s, 1H, 포름산), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.92 (m, 3H), 3.29 - 3.13 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.97 - 1.68 (m, 6H), 1.58 (t, J = 13.1 Hz, 2H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H29ClN6OS에 대한 계산치: 449.18; 측정치 449.35.
실시예 275 - {3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-({3-클로로-2-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-4-일}설파닐)-5-메틸피라진-2-일}메탄올
테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 옥세탄-3-아민으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 273과 비슷한 방식으로 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-({3-클로로-2-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-4-일}설파닐)-5-메틸피라진-2-일}메탄올을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.53 (s, 4H, 포름산), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.82 - 4.71 (m, 1H) 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.49 (ddd, J = 10.6, 6.5, 3.3 Hz, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 4.01 - 3.67 (m, 6H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.02 - 1.65 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C23H31ClN6O3S에 대한 계산치: 507.19; 측정치 507.5.
다음 실시예를 실시예 273과 비슷한 방식으로 합성하였다.
실시예 277 - (3-((3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1. 4-브로모-3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘의 합성
DMSO(2 mL) 중 4-브로모-3-클로로-2-플루오로피리딘(200 mg, 950 μmol)의 현탁액에 테트라하이드로-2H-피란-4-올(194 mg, 1.90 mmol) 및 탄산세슘(772 mg, 2.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 뚜껑을 닫은 바이알에서 100℃에서 90분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 4-브로모-3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘(91.0 mg, 344 μmol, 36.2%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C10H11BrClNO2에 대한 계산치: 291.97; 측정치 291.7.
단계 2. 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트의 합성
1,4-디옥산(5.36 mL) 중 4-브로모-3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘(157 mg, 536 μmol)의 용액에 2-에틸헥실 3-메르캅토프로파노에이트(130 mg, 589 μmol), Pd2(dba)3(29.3 mg, 32.1 μmol), Xantphos(31.0 mg, 53.6 μmol) 및 DIPEA(185 μL, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에서 5시간 동안 110℃에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 H2O 및 DCM으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 0 내지 33% EtOAc/헵탄을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)티오 )프로파노에이트(224 mg, 520 μmol, 97.3%)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H32ClNO4S에 대한 계산치: 430.17; 측정치 430.4.
단계 3. 3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-티올의 합성
MeOH(5.19 mL) 중 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(224 mg, 520 μmol)의 현탁액에 소듐 메톡사이드(55.6 mg, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 뚜껑을 닫은 바이알에서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-티올(95.0 mg, 386 μmol, 74.8%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C10H12ClNO2S에 대한 계산치: 246.03; 측정치 246.0.
단계 4. tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)티오)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트의 합성
마이크로파 바이알에 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(45 mg, 95.4 μmol), 3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-티올(26.8 mg, 104 μmol), Pd2(dba)3(8.73 mg, 9.54 μmol), Xantphos(11.0 mg, 19.0 μmol) 및 DIPEA(33.0 μL, 190 μmol)를 첨가하였다. 바이알을 10분 동안 하우스 진공 하에 배기시킨 다음, 1,4-디옥산(954 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼지시키고, 3회 배기시킨 다음, 마이크로파 조건 하에서 1.5시간 동안 120℃에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 0 내지 100% EtOAc/헵탄을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 깨끗한 분획을 합하고, 진공에서 농축하여 원하는 생성물 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)티오)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(55.0 mg, 86.4 μmol, 90.7%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C30H42ClN5O6S에 대한 계산치: 636.25; 측정치 636.5.
단계 5. (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
MeOH(1 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)티오)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(50 mg, 78.5 μmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소(196 μL, 785 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 원하는 생성물 (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올(17.0 mg, 31.7 μmol, 40.4%)을 포름산 염으로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.55 (s, 1H, 포름산), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.02 - 1.80 (m, 6H), 1.78 - 1.59 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C25H34ClN5O4S에 대한 계산치: 536.20; 측정치 536.4.
실시예 278 - {3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-[(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)설파닐]-5-메틸피라진-2-일}메탄올
테트라하이드로-2H-피란-4-올을 MeOH로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 277과 비슷한 방식으로 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-[(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)설파닐]-5-메틸피라진-2-일}메탄올을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.56 (s, 1H, 포름산), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (m, 3H), 3.40 - 3.14 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.04 - 1.67 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H28ClN5O3S에 대한 계산치: 466.16; 측정치 466.37.
실시예 279 - {3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-4-일]설파닐}-5-메틸피라진-2-일}메탄올
테트라하이드로-2H-피란-4-올을 옥세탄-3-올로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 277과 비슷한 방식으로 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-4-일]설파닐}-5-메틸피라진-2-일}메탄올을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.46 (s, 4H, 포름산), 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.69 - 5.48 (m, 1H), 5.05 4.77 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 6.6, 4.3 Hz, 1H), 4.17 - 3.83 (m, 5H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.01 - 1.72 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H28ClN5O3S에 대한 계산치: 508.17; 측정치 508.4.
실시예 280 - 1-(4-((5-((3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)아제티딘-3-카보니트릴
단계 1. 옥탄-3-일 3-((3-클로로-2-(3-시아노아제티딘-1-일)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트의 합성
DMA 중 옥탄-3-일 3-((3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트의 용액(862 μL)에 3-아제티딘카보니트릴 염산염(152 mg, 1.29 mmol) 및 DIPEA(298 μL, 1.72 mmol)를 첨가하였다.. 반응 혼합물을 뚜껑을 닫은 바이알에서 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물 옥탄-3-일 3-((3-클로로-2-(3-시아노아제티딘-1-일)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트를 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계로 전달하였으며, 정량적 수율을 추정하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C20H28ClN3O2S에 대한 계산치: 410.17; 측정치 409.9.
단계 2. 1-(3-클로로-4-메르캅토피리딘-2-일)아제티딘-3-카보니트릴의 합성
MeOH(4.28 mL) 중 옥탄-3-일 3-((3-클로로-2-(3-시아노아제티딘-1-일)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(176 mg, 429 μmol)의 현탁액에 소듐 메톡사이드(44.7 mg, 828 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 1-(3-클로로-4-메르캅토피리딘-2-일)아제티딘-3-카보니트릴(89.0 mg, 394 μmol, 91.9%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C9H8ClN3S에 대한 계산치: 226.01; 측정치 225.7.
단계 3. 1-(4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)아제티딘-3-카보니트릴의 합성
1-(3-클로로-4-메르캅토피리딘-2-일)아제티딘-3-카보니트릴(81.9 mg, 363 μmol), (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-브로모-5-메틸피라진-2-일)메탄올(90 mg, 242 μmol), Xantphos(28.0 mg, 48.4 μmol) 및 Pd2(dba)3(22.1 mg, 24.2 μmol)를 마이크로파 바이알에 칭량하였다. 반응 용기를 N2로 3회 플러싱하고, 디옥산(탈기됨)(2.42 mL)을 첨가하고, DIPEA(84.0 μL, 484 μmol)을 첨가하였다. 반응물의 헤드스페이스를 N2로 3회 더 플러싱하고, 혼합물을 마이크로파에서 2시간 동안 120℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 증발 건조시켜, 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 원하는 생성물 1-(4-((5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일)티오)-3-클로로피리딘-2-일)아제티딘-3-카보니트릴(32.0 mg, 62 μmol, 25.8%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C24H30ClN7O2S에 대한 계산치: 516.20; 측정치 516.1. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.38 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.54 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 3H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 3H), 3.72 (tt, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.12 (ddd, J = 13.7, 11.2, 2.7 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.91 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 281 - {3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(1H-이미다조l-1-일)피리딘-4-일]설파닐}-5-메틸피라진-2-일}메탄올
3-아제티딘카보니트릴을 이미다졸로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 280과 비슷한 방식으로 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(1H-이미다조l-1-일)피리딘-4-일]설파닐}-5-메틸피라진-2-일}메탄올을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.53 (s, 1H, 포름산), 8.29 - 8.09 (m, 2H), 7.67 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.5, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.00 - 3.78 (m, 4H), 3.28 - 3.11 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.02 - 1.83 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H28ClN5O3S에 대한 계산치: 502.17; 측정치 502.3.
실시예 282 - 6-[4-({5-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-일]--1λ 6 -티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-1,1-디온
3-아제티딘 카보니트릴을 1-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-이움 1,1-디옥사이드로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 280과 비슷한 방식으로 6-[4-({5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-일]-1λ6-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-1,1-디온을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.53 (s, 1H, 포름산), 7.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 3H), 4.00 - 3.77 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.02 - 1.68 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C25H33ClN6O4S2에 대한 계산치: 581.17; 측정치 581.4.
실시예 283 - 1-[4-({5-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-일]아제티딘-3-올의 합성
3-아제티딘카보니트릴을 3-하이드록시아제티딘(HCl 염)으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 280과 비슷한 방식으로 1-[4-({5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일}설파닐)-3-클로로피리딘-2-일]아제티딘-3-올을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.55 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 4.02 (ddd, J = 9.1, 4.7, 1.2 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 5H), 3.28 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 13.8, 10.7, 3.0 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 13.5, 10.8, 2.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.85 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C23H31ClN6O3S에 대한 계산치: 507.20; 측정치 507.1.
실시예 284 - {3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(3-메탄설포닐아제티딘-1-일)피리딘-4-일]설파닐}-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 합성
3-아제티딘카보니트릴을 3-메틸설포닐아제티딘(HCl 염)으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 280과 비슷한 방식으로 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(3-메탄설포닐아제티딘-1-일)피리딘-4-일]설파닐}-5-메틸피라진-2-일}메탄올을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.55 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.59 - 4.49 (m, 4H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 3.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 3H), 3.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 13.6, 10.7, 3.1 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 13.6, 10.9, 2.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.85 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C24H33ClN6O4S2에 대한 계산치: 569.18; 측정치 569.1.
실시예 285 - {3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-({3-클로로-2-[(1 S ,4 S )-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-4-일}설파닐)-5-메틸피라진-2-일}메탄올
3-아제티딘카보니트릴을 (1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄(HCl 염)으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 280과 비슷한 방식으로 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-({3-클로로-2-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일]피리딘-4-일}설파닐)-5-메틸피라진-2-일}메탄올을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.50 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.65 - 4.63 (m, 2H), 4.32 (qd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 6H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 3.19 (ddd, J = 13.8, 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.12 (ddd, J = 13.8, 11.2, 2.7 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 5H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C25H33ClN6O3S에 대한 계산치: 533.21; 측정치 533.3.
다음 실시예를 실시예 280과 비슷한 방식으로 합성하였다.
실시예 287 - {3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일]설파닐}-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 합성
단계 1. 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트의 합성
THF(6.60 mL) 중 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(230 mg, 661 μmol)의 용액에 THF 중 메탄아민의 2 M 용액(1 mL, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 8시간 동안 마이크로파 조건 하에서 교반하였다. 생성된 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 0 내지 20% EtOAc/Hex을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(180 mg, 501 μmol, 75.9%)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C17H27ClN2O2S에 대한 계산치: 359.15; 측정치 359.4.
단계 2. 3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-티올의 합성
MeOH(5.00 mL 중 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(180 mg, 501 μmol)의 현탁액에 소듐 메톡사이드(85.2 mg, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 바이알에서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 및 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-티올(60.0 mg, 343 μmol, 68.7%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C6H7ClN2S에 대한 계산치: 175.00; 측정치 174.9.
단계 3. {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일]설파닐}-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 합성
마이크로파 바이알에 (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-브로모-5-메틸피라진-2-일)메탄올(50 mg, 134 μmol), 3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-티올(35.1 mg, 201 μmol), Pd2(dba)3(12.2 mg, 13.4 μmol), Xantphos(15.5 mg, 26.8 μmol) 및 DIPEA(69.9 μL, 402 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 하우스 진공 하에 배기시킨 다음, 탈기된 1,4-디옥산(1.34 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 마이크로파 조건 하에 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 원하는 생성물 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일]설파닐}-5-메틸피라진-2-일}메탄올(26.0 mg, 55.9 μmol, 41.7%)을 포름산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.42 (s, 2H, 포름산), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.02 - 3.78 (m, 4H), 3.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H29ClN6O2S에 대한 계산치: 465.18; 측정치 465.34.
실시예 288 - {3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(시클로프로필아미노)피리딘-4-일]설파닐}-5-메틸피라진-2-일}메탄올
메탄아민을 시클로프로필아민으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 287과 비슷한 방식으로 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(시클로프로필아미노)피리딘-4-일]설파닐}-5-메틸피라진-2-일}메탄올을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.55 (s, 1H, 포름산), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.97 - 3.77 (m, 3H), 3.27 - 3.11 (m, 4H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.02 - 1.65 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.82 (m, 2H), 0.63 - 0.54 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C23H31ClN6O2S에 대한 계산치: 491.19; 측정치 491.46.
실시예 289 - {3-[ (3S ,4 S) -4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(디메틸아미노)피리딘-4-일]설파닐}-5-메틸피라진-2-일}메탄올
메틸아민을 디메틸아민으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 287과 비슷한 방식으로 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(디메틸아미노)피리딘-4-일]설파닐}-5-메틸피라진-2-일}메탄올을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.42 (s, 1H, 포름산), 7.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 4H), 3.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C22H31ClN6O2S에 대한 계산치: 479.19; 측정치 479.40.
실시예 290 - {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올
3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-티올을 2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 287과 비슷한 방식으로 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-[(3-클로로-2-{2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}피리딘-4-일)설파닐]-5-메틸피라진-2-일}메탄올을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ δ 7.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.30 (qd, J = 6.5, 4.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 4H), 3.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.13 (dddd, J = 34.4, 13.8, 11.1, 2.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.00 - 1.84 (m, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C20H28ClN6O2S에 대한 계산치: 451.16; 측정치 451.35.
2-아미노-3-클로로피리딘-4-티올의 합성
단계 1. 4-브로모-3-클로로-2-플루오로피리딘(2 g, 9.50 mmol, 1 equiv)을 밀봉된 용기의 수산화암모늄(10.4 mL, 269 mmol, 28 equiv)에 현탁시켰다. 반응물을 115℃에서 6시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 생성물을 백색 고체(1.85 g, 8.91 mmol, 95% 수율)로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C5H4BrClN2에 대한 계산치: 206.92; 측정치 206.6.
단계 2. 4-브로모-3-클로로피리딘-2-아민(1.83 g, 8.82 mmol, 1 equiv), Pd2(dba)3(1.04 g, 1.14 mmol, 0.13 equiv), 및 xantphos(1.52 g, 2.64 mmol, 0.3 equiv)를 밀봉된 압력 용기에 넣고, 탈기된 1,4-디옥산(44.0 mL)에 현탁시켰다. 다음으로, 2-에틸헥실 3-메르캅토프로파노에이트(5.00 mL, 22.0 mmol, 2.5 equiv) 및 DIPEA(6.11 mL, 35.2 mmol, 4 equiv)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 탈기시킨 다음, 밀봉하였다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 헵탄(150 mL)에 현탁시키고, 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 헵탄(150 mL)에 현탁시키고, 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 감압 하에 건조하여 생성물을 황색 고체(2.97 g, 8.61 mmol, 98% 수율)로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C16H25ClN2O2S에 대한 계산치: 345.13; 측정치 345.2. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.06 - 4.80 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 1H), 1.39 - 1.18 (m, 8H), 0.99 - 0.78 (m, 6H).
단계 3. 2-에틸헥실 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(3 g, 8.69 mmol, 1 equiv)를 THF(49.9 mL)에 용해시켰다. 반응물을 -78℃까지 냉각시키고, 질소 하에 두었다. 다음으로, 포타슘 tert-부톡사이드(11.2 mL, 11.2 mmol, 1.3 equiv)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물은 투명한 황색에서 걸쭉한 슬러리로 바뀌었다. 슬러리를 냉각 여과하고, 고체를 THF로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(0 내지 20% MeOH/디클로로메탄 구배)에 의한 정제 결과, 생성물을 백색 고체(0.92 g, 5.72 mmol, 66% 수율)로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C5H5ClN2S에 대한 계산치: 160.99; 측정치 160.6. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
실시예 291 - {3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-[(3-클로로-2-{2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}피리딘-4-일)설파닐]-5-메틸피라진-2-일}메탄올
메탄아민을 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 287과 비슷한 방식으로 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-[(3-클로로-2-{2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}피리딘-4-일)설파닐]-5-메틸피라진-2-일}메탄올을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.57 (s, 1H, 포름산), 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.87 (s, 4H) 4.43 (s, 4H), 4.30 (m, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 4H), 3.32 - 3.11 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.03 - 1.65 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C25H33ClN6O3S에 대한 계산치: 533.20; 측정치 533.42.
실시예 292 - {3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]설파닐}-5-메틸피라진-2-일}메탄올
메탄아민을 모르폴린으로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 287과 비슷한 방식으로 {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-{[3-클로로-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]설파닐}-5-메틸피라진-2-일}메탄올을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 7.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 1H), 4.02 - 3.74 (m, 10H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.08 - 1.67 (m, 4H), 1.40 - 1.27 (m, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C24H33ClN6O3S에 대한 계산치: 521.20; 측정치 521.1.
다음 실시예를 실시예 287과 비슷한 방식으로 합성하였다.
실시예 295 - (3-((3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((3-클로로-2-시클로프로폭시피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1. 4-브로모-3-클로로-2-시클로프로폭시피리딘의 합성
DMSO(1 mL) 중 4-브로모-3-클로로-2-플루오로피리딘(200 mg, 950 μmol)의 현탁액에 시클로프로판올(82.4 mg, 1.42 mmol) 및 탄산세슘(619 mg, 1.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 뚜껑을 닫은 바이알에서 100℃에서 90분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/헵탄)로 정제하여 원하는 생성물 4-브로모-3-클로로-2-시클로프로폭시피리딘(50.0 mg, 201 μmol, 21.1%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C8H7BrClNO에 대한 계산치: 247.94; 측정치 249.0.
단계 2. tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)티오)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트의 합성
마이크로파 바이알에 4-브로모-3-클로로-2-시클로프로폭시피리딘(50 mg, 201 μmol), 2-에틸헥실 3-메르캅토프로파노에이트(49.1 mg, 221 μmol), Pd2(dba)3(5.36 mg, 12.0 μmol), Xantphos(11.6 mg, 20.1 μmol), 및 DIPEA(51.9 mg, 402 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 하우스 진공 하에 배기시킨 다음, 탈기된 1,4-디옥산(2.01 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼지시키고, 3회 배기시킨 다음, 마이크로파 조건 하에서 1.5시간 동안 120℃에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 0 내지 100% EtOAc/헵탄을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 깨끗한 분획을 합하고, 진공에서 농축하여 원하는 생성물 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(5-((3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)티오)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(55.0 mg, 86.4 μmol, 90.7%)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C19H28ClNO3S에 대한 계산치: 386.15; 측정치 386.30.
단계 3. 3-클로로-2-시클로프로폭시피리딘-4-티올의 합성
MeOH(1.02 mL) 중 2-에틸헥실 3-((3-클로로-2-시클로프로폭시피리딘-4-일)티오)프로파노에이트(40 mg, 103 μmol)의 현탁액에 소듐 메톡사이드(11.1 mg, 206 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 뚜껑을 닫은 바이알에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 0 내지 10% MeOH/DCM을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 3-클로로-2-시클로프로폭시피리딘-4-티올(18.6 mg, 92.2 μmol, 89.8%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C8H8ClNOS에 대한 계산치: 202.00; 측정치 202.1.
단계 4. {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-[(3-클로로-2-시클로프로폭시피리딘-4-일)설파닐]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 합성
마이크로파 바이알에 (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-브로모-5-메틸피라진-2-일)메탄올(25 mg, 67.6 μmol), 3-클로로-2-시클로프로폭시피리딘-4-티올(21.3 mg, 101 μmol), Pd2(dba)3(3.02 mg, 6.76 μmol), Xantphos(7.83 mg, 13.5 μmol) 및 DIPEA(23.4 μL, 135 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 하우스 진공 하에 배기시킨 다음, 탈기된 1,4-디옥산(675 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼지시키고, 3회 배기시킨 다음, 마이크로파 조건 하에서 2시간 동안 110℃에서 교반하였다. LC-MS에 따라 반응이 완료되었다. 생성된 반응 혼합물을 여과한 다음, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 원하는 생성물 (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((3-클로로-2-시클로프로폭시피리딘-4-일)티오)-5-메틸피라진-2-일)메탄올(14.0 mg, 28.4 μmol, 42.1%)을 포름산 염으로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.55 (s, 1H) (포름산), 7.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.30 - 3.10 (m, 4H), 2.68 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.02 - 1.65 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 - 0.70 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C23H30ClN5O3S에 대한 계산치: 492.18; 측정치 492.42.
실시예 296 - ( R )-(6-(6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1. (6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-일)보론산의 합성　
THF(25.6 mL) 중 tert-부틸 (5,6-디클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바메이트(2 g, 5.14 mmol)의 혼합물을 N2 하에 0℃까지 냉각시켰다.　수소화나트륨(240 mg, 10.0 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 수소 발생이 멈출 때, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸 리튬(4.28 mL, 10.7 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다.　트리에틸 보론산염(1.91 mL, 11.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 4시간 더 교반하였다. 그런 다음, 물을 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 가온되도록 하였다. 포화 염화암모늄을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 추가적인 포화 염화암모늄 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 결과, 890 mg(56%)의 원하는 생성물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H - Boc] C10H13BCl2N2O4에 대한 계산치: 206.99, 측정치 206.9.
단계 2. (R)-(6-(6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)-3-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
(6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-일)보론산(90.5 mg, 295 μmol), 탄산칼륨(108 mg, 788 μmol), [1,1′-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) DCM 복합체(32.1 mg,　39.4 μmol) 및 (R)-tert-부틸 (8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(90 mg, 197 μmol)를 교반 막대 및 격막 나사캡을 구비한 바이알에 칭량하였다. 반응 용기를 N2로 3회 플러싱하였다.　MeCN(1.97 mL, N2를 1시간 동안 주입하여 탈기)를 N2에 대해 첨가하고, 반응 용기의 헤드스페이스를 N2로 3회 플러싱하였다.　혼합물을 100℃까지 사전 가열된 가열 블록에 위치시키고, 1시간 동안 격렬하게 교반하였다.　반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 증발 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(0% -> 99% EtOAc/헵탄)로 정제하였다. 정제된 생성물을 MeOH(2 mL)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 HCl(디옥산 중 4 M, 1 mL)로 처리하였다. 감압 하의 농축 및 분취 HPLC에 의한 정제 결과, 32 mg(37%)의 원하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.56 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.76 (dd, J = 30.5, 13.6 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.94 - 1.69 (m, 6H), 1.62 - 1.54 (m, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C20H26Cl2N6O에 대한 계산치: 437.16; 측정치 437.1.
실시예 297 - ( R )-4-(5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일)-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성
단계 1. 4-브로모-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성
40 mL 격막 나사캡 바이알에서, 4-브로모-3-클로로피리딘-2(1H)-온(600 mg, 2.87 mmol)을 아세톤(2.87 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.57 g, 11.4 mmol)을 첨가하고, 요오도메탄(706 μL, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 24시간 동안 60℃까지 가열하였다. 실온까지의 냉각 및 셀라이트로의 여과 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(0 내지 99% EtOAc/헵탄)로 정제하여 423 mg(66%)의 원하는 생성물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C6H5BrClNO에 대한 계산치: 221.93, 측정치 221.9.
단계 2. 3-클로로-1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2(1H)-온의 합성
4-브로모-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온(250 mg, 1.12 mmol), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) DCM 복합체(56.6 mg, 69.4 μmol), 비스(피나콜레이토)디보론(426 mg, 1.68 mmol) 및 아세트산칼륨(340 mg, 3.47 mmol)을 나사 격막 캡 및 교반 막대를 구비한 40 mL 유리 바이알에 칭량하였다. 반응 용기를 N2로 3회 플러싱하고, 디옥산(탈기됨)(7.46 mL)을 N2에 대해 첨가하였다. 반응물의 헤드스페이스에 N2를 3회 주입하였고, 혼합물을 사전 가열된 가열 블록(85℃)에 위치시켰다. 밤새 교반 후, 혼합물을 셀라이트로 여과한 다음, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(1% -> 15　% MeOH/DCM)로 정제한 다음, 소량의 MeOH로 트리튜레이션하여 120 mg(40%)의 원하는 생성물을 미색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M(보론산)-1] C6H7BClNO3에 대한 계산치: 187.02, 측정치 187.6.
단계 3. (R)-4-(5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일)-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 합성
(R)-tert-부틸 (8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로 [4.5]데칸-1-일)카바메이트(100 mg, 219 μmol), 탄산칼륨(121 mg, 876 μmol), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) DCM 복합체(35.7 mg, 43.8 μmol) 및 6-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2(1H)-온(76.5 mg, 284 μmol)을 교반 막대 및 격막 나사캡을 구비한 2 드램 바이알에 칭량하였다. 반응 용기를 N2로 3회 플러싱하였다.　MeCN(2.57 mL, N2를 1시간 동안 주입하여 탈기)를 N2에 대해 첨가하고, 반응 용기의 헤드스페이스를 N2로 3회 퍼지시켰다.　이 혼합물을 100℃까지 사전 가열된 가열 블록에 위치시키고, 1시간 동안 격렬하게 교반하였다.　반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(0% -> 99% EtOAc/헵탄)로 정제하였다. 정제된 생성물을 MeOH(2 mL)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 HCl(디옥산 중 4 M, 1 mL)로 처리하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 탈보호된 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 17 mg(14%)의 원하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.53 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.71 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.17 (ddt, J = 13.4, 11.5, 2.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 1.95 - 1.71 (m, 6H), 1.59 (t, J = 13.8 Hz, 2H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H28ClN5O2에 대한 계산치: 418.20, 측정치 418.3.
실시예 298 - {3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-[2,3-디클로로-6-(메틸아미노)피리딘-4-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 합성
단계 1. tert-부틸 (5,6-디클로로-4-요오도피리딘-2-일)(메틸)카바메이트의 합성
수소화나트륨(149 mg, 6.16 mmol)을 DMA(10.2 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 0℃에서 DMA(5.14 mL) 중 tert-부틸 (5,6-디클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바메이트(2 g, 5.14 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다.　요오드화메틸(425 μL, 6.83 mmol)을 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2. (6-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-일)보론산의 합성
THF(6.19 mL) 중 tert-부틸 (5,6-디클로로-4-요오도피리딘-2-일)(메틸)카바메이트(500 mg, 1.24 mmol)의 혼합물을 N2 하에 -78℃까지 냉각시켰다.　n-부틸 리튬(1.04 mL, 2.60 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 25분 동안 -78℃에서 교반되도록 하였다.　그런 다음, 트리에틸 보론산염(462 μL, 2.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 4시간 더 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 가온되도록 하였다. 포화 염화암모늄을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 추가적인 포화 염화암모늄 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과 후, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 310 mg(79%)의 원하는 생성물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C11H15BCl2N2O4에 대한 계산치: 321.06, 측정치 321.2.
단계 3. {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-[2,3-디클로로-6-(메틸아미노)피리딘-4-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 합성
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-브로모-5-메틸피라진-2-일)메탄올(100 mg, 269 μmol), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) DCM 복합체(43.9 mg, 53.8 μmol), 탄산칼륨(147 mg, 1.07 mmol) 및 (6-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-2,3-디클로로피리딘-4-일)보론산(112 mg, 349 μmol)를 교반 막대를 구비한 마이크로파 바이알에 칭량하였다. 반응 용기를 N2로 3회 퍼지시켰다.　MeCN(2.68 mL, N2를 1시간 동안 주입하여 탈기)를 N2에 대해 첨가하고, 반응 용기의 헤드스페이스를 N2로 3회 플러싱하였다.　혼합물을 100℃까지 사전 가열된 가열 블록에 위치시키고, 3시간 동안 격렬하게 교반하였다.　반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(0% -> 99% EtOAc/헵탄)로 정제하였다. 용매 증발 후, 정제된 커플링 생성물을 MeOH(2 mL)에 흡수시키고, 디옥산 중 HCl(1.00 mL, 4.03 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 17 mg(14%)의 원하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.56 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 3.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.97 (dt, J = 13.9, 9.9 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H28Cl2N6O2에 대한 계산치: 467.18, 측정치 467.3.
실시예 299 - {3-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(2,3-디클로로-6-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 합성
단계 1. 5,6-디클로로-4-요오도피리딘-2-아민의 합성
Tert-부틸 (5,6-디클로로-4-요오도피리딘-2-일)카바메이트(2 g, 5.14 mmol)를 MeOH(20 mL)에 용해시키고, HCl(디옥산 중 4 M)(L)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 원하는 생성물(NMR에 의해 순수)을 수득하였다(수율 1.5 g, 정량적). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C5H3Cl2IN2에 대한 계산치: 288.88, 측정치 288.9.
단계 2. 2,3-디클로로-4-요오도-6-메톡시피리딘의 합성
MeOH(8.33 mL) 및 TFA(435 μL, 5.70 mmol) 중 5,6-디클로로-4-요오도피리딘-2-아민(550 mg, 1.90 mmol)의 0℃ 용액에 t-부틸 아질산염(1.18 mL, 10.0 mmol)을 첨가하여 온도를 5℃ 아래로 유지하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 조심스럽게 첨가하여 반응을 ??치시킨 다음, 농축 건조시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 381 mg(67%)의 원하는 생성물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C6H4Cl2INO에 대한 계산치: 303.88, 측정치 304.0.
단계 3. (2,3-디클로로-6-메톡시피리딘-4-일)보론산의 합성
THF(3.53 mL) 중 2,3-디클로로-4-요오도-6-메톡시피리딘(215 mg, 707 μmol)의 혼합물을 N2 하에 -78℃까지 냉각시켰다.　n-부틸 리튬(592 μL, 1.48 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 25분 동안 78℃에서 교반되도록 하였다.　그런 다음, 트리에틸 보론산염(263 μL, 1.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 물을 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 가온되도록 하였다. 포화 염화암모늄을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 추가적인 포화 염화암모늄 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 124 mg(79%)의 원하는 생성물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C6H6BCl2NO3에 대한 계산치: 220.98, 측정치 221.0.
단계 4. {3-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(2,3-디클로로-6-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 합성
(2,3-디클로로-6-메톡시피리딘-4-일)보론산(63.0 mg, 284 μmol), 탄산칼륨(121 mg, 876 μmol), [1,1′-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) DCM 복합체(35.7 mg, 43.8 μmol) 및 (R)-tert-부틸 (8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(100 mg, 219 μmol)를 나사캡 격막 및 교반 막대를 구비한 2 드램 바이알에 칭량하였다. 반응 용기를 N2로 3회 플러싱하였다.　MeCN(2.18 mL, N2를 1시간 동안 주입하여 탈기)를 N2에 대해 첨가하고, 반응 용기의 헤드스페이스를 N2로 3회 플러싱하였다.　혼합물을 100℃까지 사전 가열된 가열 블록에 위치시키고, 3시간 동안 격렬하게 교반하였다.　반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 증발 건조시키고, 분취 HPLC로 정제하여 15.8 mg(17%)의 원하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.57 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 14.2 Hz, 2H), 3.26 - 3.04 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.96 (dt, J = 21.2, 10.2 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H27Cl2N5O3에 대한 계산치: 468.16, 측정치 468.4.
실시예 300 - 3-{5-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일}-2-클로로벤조니트릴의 합성
단계 1. 2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 합성
3-브로모-2-클로로벤조니트릴(500 mg, 2.30 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(741 mg, 2.92 mmol), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) DCM 복합체(93.9 mg, 115 μmol) 및 아세트산 칼륨(689 mg, 7.03 mmol)을 테플론/고무 나사캡 및 교반 막대를 구비한 40 ml 바이알에 칭량하였다. 반응 용기를 N2로 3회 퍼지시키고, 디옥산(탈기됨)(18.4 mL)을 N2에 대해 첨가하고, 반응물의 헤드스페이스를 N2로 3회 더 퍼지시켰다. 반응물을 85℃까지 사전 가열된 가열 블록에 위치시키고, 이 온도에서 2.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 실온까지의 냉각 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 증발 건조시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(0 내지 99% EtOAc/헵탄)로 정제하여 370 mg(61%)의 원하는 생성물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C13H15BClNO2에 대한 계산치: 264.10, 측정치 263.8.
단계 2. (2-클로로-3-시아노페닐)보론산의 합성
과요오드산나트륨(375 mg, 1.76 mmol) 및 아세트산 암모늄(135 mg, 1.76 mmol)을 아세톤(3.92 mL) 및 물(1.96 mL) 중 2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조니트릴(155 mg, 588 μmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 철저히 추출하였다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(0 내지 25% MeOH/DCM)로 정제하여 281 mg(69%)의 원하는 생성물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M - H] C7H5BClNO2에 대한 계산치: 180.00, 측정치 180.2.
단계 3. 3-{5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일}-2-클로로벤조니트릴의 합성
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-브로모-5-메틸피라진-2-일)메탄올(100 mg, 269 μmol), 탄산칼륨(147 mg, 1.07 mmol), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) DCM 복합체(43.9 mg, 53.8 μmol) 및 (2-클로로-3-시아노페닐)보론산(63.3 mg, 349 μmol)을 나사캡 격막 및 교반 막대를 구비한 2 드램 바이알에 칭량하였다. 반응 용기에 N2를 3회 주입하였다.　MeCN(2.68 mL, N2를 1시간 동안 주입하여 탈기)를 N2에 대해 첨가하고, 반응 용기의 헤드스페이스를 N2로 3회 플러싱하였다.　혼합물을 120℃로 사전 가열된 가열 블록에 위치시키고, 3시간 동안 격렬하게 교반하였다.　반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 증발 건조시키고, 분취 HPLC로 정제하여 33.7 mg(29%)의 원하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.55 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 3.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.10 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.87 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C22H26ClN5O2에 대한 계산치: 428.19, 측정치 428.1.
실시예 301 - 1-(3-(( R )-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-메틸피라진-2-일)에탄-1,2-디올의 합성
단계 1. tert-부틸 (R)-(8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸-3-비닐피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트의 합성
4 mL 바이알을 (R)-tert-부틸 (8-(3-브로모-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(100 mg, 0.1659 mmol, 실시예 43 및 44), 비닐보론산 MIDA 에스테르(45.5 mg, 0.2488 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) DCM 복합체(13.5 mg, 0.01658 mmol)로 채웠다. 그런 다음, 바이알을 질소로 플러싱한 후, 탈기된 1,4-디옥산(1.65 mL)을 바이알에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 물(330 μL) 중 인산칼륨(211 mg, 0.9954 mmol, 6 equiv)의 용액을 바이알에 첨가한 다음, 이를 90℃의 가열 욕조에 위치시키고, 교반되게 하였다. 2시간 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(20 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 순차적으로 세척하였다. 그런 다음, 세척된 유기 상을 황산나트륨으로 건조하였다. 그런 다음, 건조된 용액을 여과하고, 여과액을 농축하여 주황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-(8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸-3-비닐피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트를 형광 노란색의 오일(46.5 mg, 51% 수율)로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C27H34Cl2N4O2S에 대한 계산치: 549.2; 측정치 549.5.
단계 2. tert-부틸 ((1R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-(1,2-디하이드록시에틸)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트의 합성
4 mL 바이알을 AD-믹스-베타(118 mg), t-BuOH(0.5 mL) 및 물(0.5 mL)로 채웠다. 생성된 주황색 용액을 0℃까지 냉각시키고, t-BuOH(0.5 mL) 중 (R)-tert-부틸 (8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-6-메틸-3-비닐피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(46.5 mg, 0.08461 mmol, 1 equiv)의 용액을 바이알에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4℃에서 교반되게 하였다. 96시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc(10 mL) 및 물(5 mL) 사이로 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 순차적으로 세척하였다. 세척된 유기 용액을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 주황-갈색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 물질을 추가적인 특성화 또는 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
단계 3. 1-(3-((R)-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-메틸피라진-2-일)에탄-1,2-디올의 합성
2 mL 바이알을 tert-부틸 ((1R)-8-(5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-(1,2-디하이드록시에틸)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(24.5 mg, 0.042 mmol, 1 equiv), 디옥산(2 mL), 및 디옥산 중 HCl(4 M, 2 mL)로 채웠다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 노랑-주황의 고체로서 수득하였다. 이 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 1-(3-((R)-1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-메틸피라진-2-일)에탄-1,2-디올(2.1 mg, 11% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H28Cl2N4O2S에 대한 계산치: 483.1; 측정치 483.3.
실시예 302 - (3-((3 R ,4 R )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
단계 1. 메틸 (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트의 합성
건조한 500 mL 플라스크를 이미다졸(6.53 g, 96.0 mmol, 2 equiv) 및 DCM(240 mL)으로 채운 후, 이를 0℃로 냉각시켰다. 냉각되면, (R)-메틸 2-하이드록시프로파노에이트(5 g, 48.0 mmol, 1 equiv) 및 TBSCl(9.40 g, 62.4 mmol, 1.3 equiv)를 용액에 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온까지 가온되도록 하였다. 21시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 고체 잔류물을 DCM으로 세척하였다. 합한 여과액을 1 M HCl (100 mL), 포화 수성 중탄산나트륨(100 mL) 및 염수(100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 그런 다음, 세척한 유기 용액을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 메틸 (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트를 투명한 무색의 오일(10.4 g, 100% 수율)로서 수득하였다. 이 물질을 추가적인 특성화 또는 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
단계 2. (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파날의 합성
건조한 200 mL 플라스크를 (R)-메틸 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트(1 g, 4.57 mmol, 1 equiv) 및 DCM(45.6 mL)으로 채우고, 생성된 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 냉각되면, 수소화 디이소부틸알루미늄(DCM 중 1 M, 6.85 mL, 6.85 mmol, 1.5 equiv)을 투명한 용액에 점적 첨가한 다음, 이를 -78℃에서 교반되도록 하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 로셸염 수용액(40 mL)을 -78℃에서 첨가하여 ??치시킨 다음, 용액을 1시간에 걸쳐 실온까지 가온되도록 하였다. 이 시간 후, 반응물을 분별 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 그런 다음, 수상을 DCM (2 x 40 mL)으로 세척하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 그런 다음, 세척된 유기 용액을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 투명한 무색의 오일로서 수득하였다. 이 오일을 추가적인 특성화 또는 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
단계 3. 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-((2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-하이드록시프로필)피페리딘-1,4-디카복실레이트의 합성
건조한 50 mL 플라스크를 THF(15.2 mL)로 채우고, 0℃까지 냉각시켰다. 냉각되면, LDA(6.84 mL, 6.84 mmol, 1.5 equiv)를 플라스크에 첨가하여, 흐린 황색 용액을 생성하였다. 이 용액에 1-tert-부틸 4-에틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트(1.17 mL, 4.78 mmol, 1.05 equiv)를 점적 첨가하였다. 이 반응이 완료된 후, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 이 시간 후, THF(2 mL + 2 mL 헹굼) 중 (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파날(860 mg, 4.56 mmol, 1 equiv)을 반응물에 점적 첨가하였고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 23℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응을 23℃에서 포화 수성 NaHCO3:물(1:4, 10 mL)을 첨가하여 ??치시켰다. 생성된 2상 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 그런 다음, 수상을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(tert-부틸) 4-에틸 4-((2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-하이드록시프로필)피페리딘-1,4-디카복실레이트(1.17 g, 3단계에 걸쳐 58% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + Na] C22H43NO6Si에 대한 계산치: 468.3; 측정치 468.4.
단계 4. tert-부틸 4-((2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
건조한 50 mL 플라스크를 1-tert-부틸 4-에틸 4-((2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-하이드록시프로필)피페리딘-1,4-디카복실레이트(1.17 g, 2.62 mmol, 1 equiv) 및 THF(13.1 mL)로 채워 투명한 무색 용액을 수득하였다. 실온에서 이 용액에 수소화붕소리튬(THF 중 2 M, 3.93 mmol, 1.5 equiv)을 첨가하고, 생성된 투명한 무색 용액을 교반되도록 하였다. 72시간 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨:물(1:2, 3.25 mL)을 첨가하여 반응을 ??치시켰다. 기체 발생이 관찰되었고, 기체 발생이 멈출 때까지 교반을 계속하였다. 이 시간 후, 반응물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 그런 다음, 수상을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 무색의 부분적으로 흐린 오일을 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 5. tert-부틸 4-((2R)-1,2-디하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
플라스틱 20 mL 바이알을 tert-부틸 4-((2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.05 g, 2.60 mmol, 1 equiv), THF(8.66 mL), 및 플루오르화 테트라부틸암모늄(3.90 mL, 3.90 mmol, 1.5 equiv)을 실온에서 순차적으로 채웠다. 3시간 동안 교반 후, 반응을 포화 수성 중탄산나트륨:물(1:2, 2.5 mL)을 첨가하여 ??치시켰다. 그런 다음, 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 그런 다음, 수상을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 오일을 수득하였다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-((2R)-1,2-디하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(625 mg, 2.16 mmol, 2단계에 걸쳐 83% 수율)를 투명한, 끈적끈적한 오일로서 수득하였다.
단계 6. tert-부틸 (3R)-4-하이드록시-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
건조한 50 mL 플라스크를 수소화나트륨(300 mg, 7.52 mmol, 3.5 equiv)으로 채우고, 질소로 플러싱하였다. 그런 다음, THF(10 mL)를 플라스크에 첨가하고, 생성된 슬러리를 0℃까지 냉각시켰다. 냉각되면, THF(4 mL + 2 mL 헹굼) 중 tert-부틸 4-((2R)-1,2-디하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(625.5 mg, 2.15 mmol, 1 equiv)의 용액을 슬러리에 점적 첨가하였다. 이러한 첨가 직후에, THF(1 mL + 1 mL 헹굼) 중 염화 4-메틸벤젠-1-설포닐(409 mg, 2.15 mmol, 1 equiv)의 용액을 슬러리에 점적 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 한 후, 반응 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄(1 mL)을 첨가하여 ??치시켰다. 생성된 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반한 후, 추가의 포화 수성 염화암모늄(5 mL) 및 염수(5 mL)를 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 그런 다음, 수상을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 고체와 혼합된 오일을 수득하였다. 이 혼합물을 DCM에 용해시키고, 여과하고, 이렇게 수득된 오일을 농축하여 추가적인 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 7. tert-부틸 (R)-3-메틸-4-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
건조한 25 mL 플라스크를 tert-부틸 (3R)-4-하이드록시-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(570 mg, 2.13 mmol, 1 equiv) 및 DCM(5.32 mL)으로 채우고, 생성된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 냉각되면, 데스-마틴 퍼아이오디난(1.17 g, 2.76 mmol, 1.3 equiv)을 고체로서 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 교반되도록 하였다. 2시간 교반 후, 반응물을 농축하고, 미정제 물질을 DCM으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-메틸-4-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(439 mg, 1.63 mmol, 2단계에 걸쳐 77% 수율)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + Na] C14H23NO4에 대한 계산치: 292.2; 측정치 292.2.
단계 8. tert-부틸 (3R,4S)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 및 tert-부틸 (3R,4R)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
건조한 15 mL 압력 용기를 티타늄(IV) 에탄올레이트(1.35 mL, 6.48 mmol, 4 equiv)로 채우고, 이어서 THF(5.40 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-메틸-4-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(439 mg, 1.62 mmol, 1 equiv)의 용액 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(392 mg, 3.24 mmol, 2 equiv)를 순차적으로 첨가하였다. 그런 다음, 압력 용기를 돌려서 여는 뚜껑으로 밀봉하고, 담황색 용액을 90℃까지 가온하였다. 23시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 -10℃까지 냉각시키고, MeOH(540 μL)를 황색 용액에 점적 첨가하였다. 그런 다음, 수소화붕소리튬(810 μL, 1.62 mmol, 1 equiv)을 점적 첨가하고, 생성된 흐린 황색 용액을 -10℃에서 교반되도록 하였다. 1시간 동안 교반 후, 반응을 포화 염화암모늄 수용액(약 2 mL)을 첨가하여 -5℃에서 ??치시키고, EtOAc(10 mL)로 희석하였다. 그런 다음, 희석된 유백색 혼합물을 30분에 걸쳐 격렬하게 교반하면서 실온까지 가온하였다. 이 시간 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 투명한 무색의 여과액을 농축하여 일부 고체가 존재하는 담황색 오일을 수득하였다. 이 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3R,4S)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 (235.8 mg, 39% 수율) 및 tert-부틸 (3R,4R)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(190.1 mg, 31% 수율)를 각각 백색 고체 및 투명한 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + Na] C18H34N2O4S에 대한 계산치: 397.2; 측정치 397.2.
단계 9. (3R,4R)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민의 합성
20 mL 바이알을 (3R,4R)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(190.1 mg, 0.5072 mmol, 1 equiv) 및 MeOH(1.01 mL)로 채웠다. 이 용액에 디옥산 중 HCl(4 M, 1.26 mL, 5.07 mmol, 10 equiv)을 첨가한 다음, 바이알을 밀봉하고 50℃까지 가온하였다. 2시간 동안 교반 후, 용액을 농축하고, 추가적인 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
단계 10. (3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
THF(14 mL) 중 에틸 3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(1.59 g, 4.61 mmol, 1 equiv)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 냉각되면, DIBAL-H(헥산 중 1 M, 13.8 mL, 13.8 mmol, 3 equiv)를 점적 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온되도록 하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 0℃까지 냉각시켰다. 그런 다음, 반응을 물(0.55 mL), 15% 수성 NaOH(0.55 mL) 및 물(1.4 mL)을 순차적으로 첨가하여 ??치시켰다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 이렇게 수득된 미정제 잔류물을 DCM(30 ml)에 용해시키고, 물(20 mL) 및 염수(50 mL)로 순차적으로 세척하였다. 수성 세척물을 DCM으로 역추출하고, 합한 유기층을 감압 하에 농축하였다. 이렇게 수득된 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올(0.99 g, 71% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
단계 11. (3-((3R,4R)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
20 mL 바이알을 순차적으로 (3R,4R)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민(86.3 mg, 0.5068 mmol, 1.5 equiv), (3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올(102 mg, 0.3378 mmol, 1 equiv), DMA(3.37 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(557 μL, 3.37 mmol, 10 equiv)으로 채웠다. 그런 다음, 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 90℃까지 가온하였다. 36시간 교반 후, 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (3-((3R,4R)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올(24 mg, 2단계에 걸쳐 16% 수율)을 수득하였다. (3-((3R,4R)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일)메탄올을 그것의 포름산 염으로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4) δ 8.53 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9, 0.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 1.7, 0.7 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.29 (qd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.35 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.12 (ddd, J = 13.7, 10.9, 2.9 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 13.6, 10.8, 2.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H26Cl2N4O2에 대한 계산치: 437.1; 측정치 437.3.
실시예 303 - [3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메탄올의 합성
단계 1. 메틸 3-아미노-6-클로로-5-메톡시피라진-2-카복실레이트의 합성
금속 나트륨(0.31 g, 13.5 mmol, 1 equiv)을 조심스럽게 0℃에서 무수 MeOH(300 mL)에 첨가하고, 완전한 용해가 관찰될 때까지 실온에서 교반하였다. 메틸 3-아미노-5,6-디클로로피라진-2-카복실레이트(3.00 g, 13.5 mmol, 1 equiv)를 혼합하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 생성물을 여과하여 메틸 3-아미노-6-클로로-5-메톡시피라진-2-카복실레이트(2.45 g, 83%)를 수득하였으며, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.63 (s 2H), 3.97 (s 3H), 3.80 (s 3H).
단계 2. 에틸 3-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복실레이트의 합성
반응 튜브를 3-아미노-6-클로로-5-메톡시피라진-2-카복실레이트(1.06 g, 4.87 mmol, 1 equiv), 2,3-디클로로페닐 보론산(1.39 g, 7.26 mmol, 1.5 equiv) 및 K2CO3(3.34 g, 24.2 mmol, 4.96 equiv)로 채웠다. 톨루엔(26.5 mL) 및 에탄올(35 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, Pd(PPh3)4(281 mg, 0.24 mmol, 0.05 equiv)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 미정제물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 5 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 3-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복실레이트(703 mg,, 42%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.71 (m, 1H), 7.67 (s 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.88 (s 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3. 에틸 3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복실레이트의 합성
에틸 3-아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복실레이트(379 mg, 1.11 mmol, 1 equiv)를 THF(4.7 mL)에 용해시키고, 5℃까지 냉각시켰다. 12 M HCl(1.40 mL)을 점적 첨가하고, 생성된 용액을 5℃에서 20분 동안 교반하고, NaNO2(305 mg, 4.43 mmol, 4 equiv)를 첨가하였다. 반응물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, CuCl(219 mg, 2.22 mmol, 2 equiv)를 소량씩 첨가하였다. THF(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복실레이트(158 mg, 39%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 - 7.62 (m, 1H), 7.54 (s 1H), 7.53 (m, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 4. 에틸 3-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-4-메틸피페리딘-1-일}-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복실레이트의 합성.
에틸 3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복실레이트(158 mg, 0.44 mmol, 1 equiv), tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(141 mg, 0.7 mmol, 1.5 equiv) 및 DIPEA(0.15 mL, 0.9 mmol, 2 equiv)를 유리 밀봉 반응기에서 DMF(3.16 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 에틸 3-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-4-메틸피페리딘-1-일}-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복실레이트(210 mg, 89%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 6.65 (s 1H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s 3H), 3.61 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.32 - 1.25 (m, 6H)
단계 5. 에틸 3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시 피라진-2-카복실레이트의 합성
DCM(4 mL) 중 에틸 3-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-4-메틸피페리딘-1-일}-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복실레이트(214 mg, 0.40 mmol, 1 equiv)의 용액을 0℃까지 냉각시킨 다음, HCl 기체를 용액 사이로 버블링하였다. 40분 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 물(10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 용액을 냉각시켰다. NaHCO3의 포화 용액을 첨가하여 pH를 약 9까지 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축하여 에틸 3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시 피라진-2-카복실레이트(178 mg, 100%)를 연주황색 오일로 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (m, 1H), 7.44-7.43 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s 3H), 3.53 (m, 4H), 1.63 - 1.42 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (s 3H).
단계 6. [3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메탄올의 합성
THF(3 mL) 중 에틸 3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시 피라진-2-카복실레이트(172 mg, 0.39 mmol, 1 equiv)의 용액을 -5℃까지 냉각시키고, DIBAL-H의 1 M 용액(헥산 중 1 M, 1.17 mL, 1.17 mmol, 3 equiv)을 점적 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 20분 후, 반응물을 Et2O(5 mL)로 희석하고 냉각시켰다. 반응을 H2O(0.05 mL), NaOH의 15% 용액(0.05 mL) 및 H2O(0.12 mL)의 순차적인 첨가에 의해 ??치시켰다. 생성된 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 여과하고, 여과 케이크를 Et2O로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메탄올(76 mg, 49%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2 H), 5.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 - 3.45 (m, 4H), 1.63 - 1.45 (m, 4H), 1.12 (s 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C18H22Cl2N4O2에 대한 계산치: 397.1; 측정치 397.6.
실시예 304 - {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(1 R ,3 R )-1-아미노-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 합성
단계 1. tert-부틸 (1R,3R)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-(비닐옥시)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
N2 환경 하에서, 1,10-페난트롤린(289 mg, 1.60 mmol, 0.12 equiv) 및 Pd(OAc)2(299 mg, 1.33 mmol, 0.1 equiv)를 1-비닐옥시부탄(53 g, 534 mmol, 68.6 mL, 40 equiv) 중에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, tert-부틸 (1R,3R)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-하이드록시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(5 g, 13.3 mmol, 1 equiv) 및 트리에틸아민(1.35 g, 13.3 mmol, 1.86 mL, 1 equiv)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20시간 동안 75℃까지 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트 1:0에서 0:1까지)로 정제하여 tert-부틸 (1R,3R)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-(비닐옥시)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(4 g, 9.99 mmol, 75% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H37N2O4S에 대한 계산치: 401.2; 측정치 401.1.
단계 2. tert-부틸 (1R,3R)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
두 개의 동등한 배치를 평행하게 설치하였다. 건조 DCM(20 mL) 중 디에틸아연(1 M, 14.98 mL, 3 equiv)의 용액에 건조 DCM(5 mL) 중 디요오도메탄(8.02 g, 29.96 mmol, 2.42 mL, 6 equiv)을 0℃에서 10분 동안 첨가한 다음, 건조 DCM(5 mL) 중 tert-부틸 (1R,3R)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-(비닐옥시)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(2 g, 4.99 mmol, 1 equiv)를 0℃에서 N2 하에 첨가한 다음, 14시간 동안 20℃에서 교반하였다. 포화 NH4Cl(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 수상에 디-tert-부틸 이탄산염(1.09 g, 4.99 mmol, 1.15 mL, 1 equiv) 및 NaHCO3(629 mg, 7.49 mmol, 291 μL, 1.5 equiv)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반되도록 하였다. 두 개의 평행 배치를 합하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL ⅹ 3)로 추출하고, 모든 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 =1:0 내지 0:1)로 정제하여 tert-부틸 (1R,3R)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1.6 g, 3.27 mmol, 33% 수율, 84% 순도)를 무색의 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H30N2O2S에 대한 계산치: 315.2; 측정치 315.1.
단계 3. (1R,3R)-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 염산염의 합성
EtOAc(20 mL) 중 tert-부틸 (1R,3R)-1-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1.5 g, 3.62 mmol, 1 equiv)의 용액에 HCl/EtOAc(20 mL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하여 (1R,3R)-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 염산염(0.892 g, 2.49 mmol, 100% 수율, HCl)을 백색 고체로서 수득하였고, 추가적인 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C12H22N2O에 대한 계산치: 211.2; 측정치: 211.2.
단계 4. 에틸 3-((1R,3R)-1-아미노-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
이소프로필 알코올(10 mL) 중 (1R,3R)-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 염산염(0.89 g, 3.61 mmol, 1 equiv)의 용액에 에틸 3-클로로-5-메틸-피라진-2-카복실레이트(725 mg, 3.61 mmol, 1 equiv) 및 DIPEA(3.27 g, 25.3 mmol, 4.41 mL, 7 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 에틸 3-((1R,3R)-1-아미노-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(1.36 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H30N4O3에 대한 계산치: 375.2; 측정치: 375.1.
단계 5. 에틸 3-((1R,3R)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
THF(20 mL) 중 에틸 3-((1R,3R)-1-아미노-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(1.35 g, 3.61 mmol, 1 equiv)의 용액에 디-tert-부틸 이탄산염(1.57 g, 7.21 mmol, 1.66 mL, 2 equiv) 및 트리에틸아민(368 mg, 3.61 mmol, 501 μL, 1 equiv)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:0 내지 0:1)로 정제하여 에틸 3-((1R,3R)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(0.6 g, 1.26 mmol, 35% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C25H38N4O5에 대한 계산치: 475.3; 측정치: 475.2.
단계 6. tert-부틸 ((1R,3R)-3-시클로프로폭시-8-(3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트의 합성
THF(10 mL) 중 에틸 3-((1R,3R)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(0.6 g, 1.26 mmol, 1 equiv)의 용액에 LiAlH4(2.5 M, 5.06 mL, 10 equiv)를 -20℃에 첨가하였다. 반응 용액을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10 mL)로 ??치시키고, 반응 pH를 1 M HCl로 3까지 조정하였다. 생성물을 EtOAc(3 x 30mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 및 감압 하의 농축에 이어, 컬럼 크로마토그래피 정제 결과, ((1R,3R)-3-시클로프로폭시-8-(3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(0.435 g, 1.01 mmol, 79% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 7. tert-부틸 ((1R,3R)-8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트의 합성
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3R)-3-시클로프로폭시-8-(3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(435 mg, 1.01 mmol, 1 equiv)의 용액에 0℃에서 NBS(197 mg, 1.11 mmol, 1.1 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 25℃에서 Na2SO3(10 mL)를 첨가하여 ??치시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 1:0 내지 0:1)로 정제하여 tert-부틸 ((1R,3R)-8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(0.4 g, 0.782 mmol, 77%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.91 (d, J = 9.48 Hz, 1 H) 4.61 (s, 2 H) 4.10 - 4.04 (m, 1 H) 3.90 - 3.81 (m, 1 H) 3.54 (br s, 1 H) 3.43 - 3.30 (m, 2 H) 3.24 (d, J = 3.09 Hz, 1 H) 3.04 - 2.89 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.30 - 2.16 (m, 1 H) 1.89 - 1.68 (m, 6 H) 1.60 (d, J = 14.33 Hz, 1 H) 1.44 (s, 9 H) 0.56 (s, 2 H) 0.47 (d, J = 5.73 Hz, 2 H).
단계 8. tert-부틸 ((1R,3R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트의 합성
N2 하에 디옥산(6 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3R)-8-(5-브로모-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(0.3 g, 0.586 mmol, 1 equiv)의 용액에 2-아미노-3-클로로-피리딘-4-티올(188 mg, 1.17 mmol, 2 equiv), Xantphos(67.9 mg, 0.117 mmol, 0.2 equiv), DIPEA(152 mg, 1.17 mmol, 204 mL, 2 equiv) 및 Pd2(dba)3(53.7 mg, 0.0586 mmol, 0.1 equiv)를 첨가하였다. 비활성 분위기 하에서 110℃에서 1시간 동안 반응물을 교반하고, 물(6 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(1 x10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 1:0 내지 0:1)에 의한 정제 결과, tert-부틸 ((1R,3R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(0.3 g, 0.507 mmol, 86%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C28H39ClN6O4S에 대한 계산치: 591.2; 측정치 591.1.
단계 9. (6-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-((1R,3R)-1-아미노-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸피라진-2-일)메탄올의 합성
HCl/MeOH(10 mL) 중 tert-부틸 ((1R,3R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)카바메이트(0.34 g, 0.575 mmol, 1 equiv)의 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 분취 HPLC로 정제하여 {6-[(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)설파닐]-3-[(1R,3R)-1-아미노-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메틸피라진-2-일}메탄올(0.127 g, 0.247 mmol, 43%)을 포름산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 8.53 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 5.62 Hz, 1 H), 5.90 (d, J = 5.50 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.24- 4.21 (m, 1 H), 4.04 - 3.85 (m, 2 H), 3.39 (m, 1 H), 3.17 - 3.14 (m, 2 H), 2.48 - 2.44 (m, 4 H), 2.08 - 2.07 (m, 2 H), 1.82 - 1.76 (m, 4 H), 1.56 (d, J = 11.98 Hz, 1 H), 0.57 - 0.49 (m, 4 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C23H31ClN6O2S에 대한 계산치: 491.2; 측정치 491.1.
실시예 305 -{3-[(1 R ,3 R )-1-아미노-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 합성
단계 1. 에틸 3-((1R,3R)-1-아미노-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
이소프로필 알코올(3 mL) 중 에틸 3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(83.4 mg, 0.241 mmol, 1 equiv) 및 (1R,3R)-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민(59.5 mg, 0.241 mmol, 1 equiv) 및 DIPEA(93.51 mg, 0.723 mmol, 126.03 μL, 3.0 equiv)의 혼합물을 75℃까지 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl(3 x 10 mL)로 세척하였다. 합한 수상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 역추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 1:0 내지 0:1)로 정제하여 에틸 3-((1R,3R)-1-아미노-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(60 mg, 41%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C26H32Cl2N4O3에 대한 계산치: 519.2; 측정치 519.1.
단계 2. {3-[(1R,3R)-1-아미노-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일}메탄올의 합성
두 개의 동등한 배치를 평행하게 설치하였다. -10℃의 THF(1 mL) 중 에틸 3-((1R,3R)-1-아미노-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(30 mg, 0.058 mmol, 1 equiv)의 용액에 LiAlH4(THF 중 2.5 M, 231 μL, 10 equiv)를 첨가하였다. 5분 내에 물(2 mL)을 서서히 첨가하여 반응을 ??치시켰다. 두 개의 평행 배치를 합하고, 여과하고, 고체 케이크를 MeOH(2 mL)로 세척하여 용액을 수득하였다. 용액을 분취 HPLC 및 다음으로 SFC로 정제하여 {3-[(1R,3R)-1-아미노-3-시클로프로폭시-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-일}메탄올(9.9 mg, 17%)을 모체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.62 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.32 - 7.35 (m, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 4.17 (m, 1 H), 3.62 - 3.79 (m, 2 H), 2.99 - 3.15 (m, 3 H), 2.42 (m, 1 H), 2.25 (s, 3H), 2.01 (m, 2 H), 1.75 - 1.91 (m, 3 H), 1.70 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 1.46 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 0.40 - 0.61 (m, 4 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C24H30Cl2N4O2에 대한 계산치: 477.2; 측정치 477.1.
실시예 306 - (4 S )-4-아미노-8-[5-(2,3-디클로로페닐)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일]-2λ 6 -티아-8-아자스피로[4.5]데칸-2,2-디온의 합성
단계 1. 메틸 2-(벤질티오)아세테이트의 합성
THF(1000 mL) 중 페닐메탄티올(33.85 g, 272.4 mmol, 31.9 mL, 1 equiv) 및 NaH(32.7 g, 817.15 mmol, 60% 순도, 3 equiv)의 용액에 메틸 2-브로모아세테이트(50 g, 326.85 mmol, 30.85 mL, 1.2 equiv)를 N2 하 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(400 mL)을 점적 첨가하여 반응물을 ??치시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 800 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 10:1 내지 1:1)로 정제하여 메틸 2-(벤질티오)아세테이트(38 g, 193.62 mmol, 71%)를 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.33 - 7.26 (m, 4 H) 7.25 - 7.20 (m, 1 H) 3.80 (s, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.06 (s, 2 H).
단계 2. 2-(벤질티오)아세트알데히드의 합성
톨루엔(1000 mL) 중 메틸 2-(벤질티오)아세테이트(38 g, 193.62 mmol, 1 equiv)의 용액에 DIBAL-H(1 M, 232.32 mL, 1.2 equiv)를 N2 하에서 -78℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 포화 로셸염 수용액(20 mL)으로 ??치시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. ??치된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MgSO4로 건조하고, 셀라이트로 두 번째로 여과하고, 농축하여 2-(벤질티오)아세트알데히드(32 g, 미정제)를 무색의 오일로서 수득하였다.
단계 3. 1-(tert-부틸) 4-메틸 4-(2-(벤질티오)-1-하이드록시에틸)피페리딘-1,4-디카복실레이트의 합성
1-(tert-부틸) 4-메틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트(29.14 g, 113.23 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 -78℃에서 THF(500 mL) 중 LiHMDS(1 M, 169.85 mL, 1.5 equiv)를 첨가하고, 생성된 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 2-(벤질티오)아세트알데히드(32 g, 192.49 mmol, 10.87 mL, 1.7 equiv)를 N2 하에서 -78℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(400 mL)에 따라 붓고, 수상을 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(40 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 10:1 내지 3:1)로 정제하여 1-(tert-부틸) 4-메틸 4-(2-(벤질티오)-1-하이드록시에틸)피페리딘-1,4-디카복실레이트(27 g, 64 mmol, 56%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 4. tert-부틸 4-(2-(벤질티오)-1-하이드록시에틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
THF(750 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-메틸 4-(2-(벤질티오)-1-하이드록시에틸)피페리딘-1,4-디카복실레이트(27 g, 64 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 N2 하에서 0℃에서 LiAlH4(3.75 g, 98.9 mmol, 1.5 equiv)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl(300 mL)에 따라 붓고, 수상을 에틸 아세테이트(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(3 x10 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 5:1 내지 0:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(벤질티오)-1-하이드록시에틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(4.33 g, 11.35 mmol, 17%)를 무색의 오일로서 수득하였다.
단계 5. tert-부틸 4-하이드록시-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
피리딘(80 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(벤질티오)-1-하이드록시에틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(2.8 g, 7.34 mmol, 1 equiv)을 용액에 염화토실(3.50 g, 18.35 mmol, 2.5 equiv)을 N2 하의 20℃에서 한 번에 첨가하였다. 그런 다음, 이 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 6:1 내지 1:1)로 정제하여 tert-부틸 4-하이드록시-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.91 g, 3.33 mmol, 45% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.98 (m, 1 H), 3.84 (m, 2 H), 3.12 - 2.92 (m, 3 H), 2.81 - 2.73 (m, 3 H), 1.81 - 1.60 (m, 3 H), 1.46 (s, 9 H).
단계 6. tert-부틸 4-옥소-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트의 합성
DCM(40 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.9 g, 3.29 mmol, 1.00 equiv) 및 데스-마틴(1.95 g, 4.61 mmol, 1.43 mL, 1.4 equiv)의 용액에 NaHCO3(940.26 mg, 11.19 mmol, 435.31 μL, 3.4 equiv)를 N2 하 20℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 포화 Na2S2O3 (50 mL)에 따라 붓고, 10분 동안 교반하였다. 수상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 5/1)로 정제하여 tert-부틸 4-옥소-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.39 g, 1.44 mmol, 44%)를 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.91 (m, 2 H), 3.34 (s, 2 H), 3.09 - 3.00 (m, 2 H), 2.98 (s, 2 H), 1.82 - 1.73 (m, 2 H), 1.63 - 1.54 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H).
단계 7. tert-부틸 4-옥소-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 2,2-디옥사이드의 합성
DCM(30 mL) 중 tert-부틸 4-옥소-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.39 g, 1.44 mmol, 1 equiv)의 용액에 N2 하에서 0℃에서 mCPBA(1.42 g, 5.75 mmol, 70% 순도, 4 equiv)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 포화 Na2S2O3 (30 mL)에 따라 붓고, 10분 동안 교반하였다. 수상을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 5:1 내지 1:1)로 정제하여 tert-부틸 4-옥소-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 2,2-디옥사이드(0.27 g, 0.889 mmol, 61%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.95 (m, 2 H), 3.87 (s, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 3.04 (m, 2 H), 2.07 - 1.97 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H).
단계 8. tert-부틸 (S)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 2,2-디옥사이드의 합성
THF(65 mL) 중 tert-부틸 4-옥소-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 2,2-디옥사이드(0.27 g, 0. 890 mmol, 1.00 equiv), (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(215.73 mg, 1.78 mmol, 2.00 equiv) 및 티타늄 에톡사이드(812 mg, 3.56 mmol, 4 equiv)의 용액을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. -4℃까지 냉각시킨 후, MeOH(4.5 mL)을 첨가하고, 이어서 LiBH4(2 M, 445 μL, 1 equiv)를 점적 첨가하고, 생성된 혼합물을 -4℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(30 mL)에 따라 붓고, 수상을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 5/1 내지 0:1)로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 2,2-디옥사이드(0.18 g, 0.440 mmol, 49%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.06 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.75 - 3.58 (m, 1 H), 3.52 (m,1 H), 3.33 (m,1 H), 3.27 - 3.02 (m, 2 H), 2.94 - 2.78 (m, 2 H), 1.83 - 1.69 (m, 4 H), 1.47 (s, 9 H), 1.28 - 1.24 (m, 9 H).
단계 9. (R)-N-((S)-2,2-디옥시도-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성
DCM(3 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 2,2-디옥사이드(0.18 g, 0.440 mmol, 1 equiv)의 용액에 트리플루오로아세트산(2.51 g, 22.03 mmol, 1.63 mL, 50 equiv)을 한 번에 첨가하고, 생성된 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 (R)-N-((S)-2,2-디옥시도-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.2 g, 0.372 mmol, 84%, 2 TFA)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 4.15 - 4.07 (m, 1 H), 3.73 - 3.66 (m, 1 H), 3.64 - 3.52 (m, 1 H), 3.49 - 3.36 (m, 3 H), 3.28 - 3.12 (m, 3 H), 3.10 - 2.96 (m, 1 H), 2.30 (m,1 H), 2.18 - 1.74 (m, 4 H), 1.32 - 1.24 (m, 9 H).
단계 10. 에틸 3-((S)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2,2-디옥시도-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
이소프로필 알코올(3 mL) 중 (R)-N-((S)-2,2-디옥시도-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.2 g, 0. 648 mmol, 1 equiv) 및 에틸 3-클로로-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(224 mg, 0. 648 mmol, 1 equiv)의 용액에 DIPEA(419 mg, 3.24 mmol, 564 mL, 5 equiv)를 N2 하 85℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 5/1 내지 0:1)로 정제하여 에틸 3-((S)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2,2-디옥시도-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(0.14 g, 0.226 mmol, 35%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.55 - 7.49 (m, 1 H), 7.32 - 7.28 (m, 2 H), 4.43 (q, J = 7.06 Hz, 2 H), 4.09 - 3.90 (m, 3 H), 3.71 - 3.63 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.34 - 3.23 (m, 2 H), 3.23 - 3.08 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.03 - 1.85 (m, 4 H), 1.40 (t, J = 7.06 Hz, 3 H), 1.27 (s, 9 H).
단계 11. 에틸 (S)-3-(4-아미노-2,2-디옥시도-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트의 합성
HCl/MeOH(10 mL) 중 에틸 3-((S)-4-(((R)-tert-부틸설피닐)아미노)-2,2-디옥시도-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(0.14 g, 0.226 mmol, 1 equiv)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 에틸 (S)-3-(4-아미노-2,2-디옥시도-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(0.12 g)를 백색 고체로 수득하였고, 이를 다음 반응에 그대로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.65 (m,1 H), 7.46 - 7.40 (m, 1 H), 7.38 - 7.33 (m, 1 H), 4.40 (q, J=7.06 Hz, 2 H), 4.13 - 3.98 (m, 3 H), 3.85 - 3.77 (m, 2 H), 3.67 - 3.60 (m, 1 H), 3.56 - 3.50 (m, 1 H), 3.42 (m 1 H), 3.24 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.06 - 1.85 (m, 4 H), 1.41 - 1.34 (m, 3 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H26Cl2N4O4S에 대한 계산치: 513.1; 측정치 513.0.
단계 12. (S)-4-아미노-8-(5-(2,3-디클로로페닐)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸 2,2-디옥사이드의 합성
THF(2 mL) 중 에틸 (S)-3-(4-아미노-2,2-디옥시도-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카복실레이트(0.08 g, 0.155 mmol, 1 equiv)의 용액에 LiAlH4(2 M, 779.06 μμL, 10 equiv)를 N2 하에 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.1시간 동안 교반하였다. MeOH(0.5 mL)을 반응 혼합물에 점적 첨가하고, 생성된 용액을 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 (S)-4-아미노-8-(5-(2,3-디클로로페닐)-3-(하이드록시메틸)-6-메틸피라진-2-일)-2-티아-8-아자스피로[4.5]데칸 2,2-디옥사이드(4.7 mg, 0.01 mmol, 6.4%)를 모체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 7.63 (m, 1 H), 7.44 - 7.38 (m, 1 H), 7.36 - 7.31 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 3.83 - 3.71 (m, 2 H), 3.58 - 3.45 (m, 3 H), 3.22 - 3.03 (m, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 2.15 - 2.05 (m, 1 H), 2.02 - 1.93 (m, 1 H), 1.91 - 1.83 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24Cl2N4O3S에 대한 계산치: 471.1; 측정치 471.1.
실시예 307 - 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-(하이드록시메틸)-1,2-디하이드로피라진-2-온
단계 1. 5-브로모-3-((4-메톡시벤질)옥시)피라진-2-아민의 합성
25℃에서 디옥산(100 mL) 중 3,5-디브로모피라진-2-아민(10 g, 39.54 mmol, 1 equiv) 및 (4-메톡시페닐)메탄올(8.19 g, 59.31 mmol, 7.38 mL, 1.50 equiv)의 용액에 KOt-Bu(6.66 g, 59.31 mmol, 1.50 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였고, 이때, 혼합물을 물(30 mL)을 첨가하여 냉각시키고 ??치시켰다. 생성물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-3-((4-메톡시벤질)옥시)피라진-2-아민(10 g, 32.24 mmol, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 5-브로모-2-요오도-3-((4-메톡시벤질)옥시)피라진의 합성
CH2I2(20.00 mL) 중 5-브로모-3-((4-메톡시벤질)옥시)피라진-2-아민(10 g, 32.24 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 t-BuONO(13.30 g, 128.97 mmol, 15.29 mL, 4.00 equiv) 및 I2(9.82 g, 38.69 mmol, 7.79 mL, 1.20 equiv)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 Na2S2O3(50 mL)로 희석하고, DCM(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-2-요오도-3-((4-메톡시벤질)옥시)피라진(8 g, 19.00 mmol, 58% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C12H11BrIN2O2에 대한 계산치: 420.9; 측정치 420.7.
단계 3. 5-브로모-2-(2,3-디클로로페닐)-3-((4-메톡시벤질)옥시)피라진의 합성
20℃에서 CH3CN(30.00 mL) 및 H2O(3.00 mL) 중 5-브로모-2-요오도-3-((4-메톡시벤질)옥시)피라진(8 g, 19.00 mmol, 1.00 equiv) 및 (2,3-디클로로페닐)보론산(3.63 g, 19.00 mmol, 1 equiv)의 용액에 K3PO4(8.07 g, 38.00 mmol, 2.00 equiv) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(155.17 mg, 0.190 mmol, 0.01 equiv)을 첨가하였다. N2 하에서 60℃에서 2시간 동안 혼합물을 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-2-(2,3-디클로로페닐)-3-((4-메톡시벤질)옥시)피라진(3 g, 6.82 mmol, 35% 수율)을 무색의 오일로서 수득하였다.
단계 4. tert-부틸 (1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-((4-메톡시벤질)옥시)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
두 개의 동등한 배치를 평행하게 설치하였다: 20℃에서 톨루엔(15.00 mL) 중 5-브로모-2-(2,3-디클로로페닐)-3-((4-메톡시벤질)옥시)피라진(1 g, 2.27 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 N-(4-메틸-4-피페리딜)카바메이트(633.00 mg, 2.95 mmol, 1.30 equiv)의 용액에 NaOt-Bu(436.70 mg, 4.54 mmol, 2.00 equiv), BINAP(141.48 mg, 0.227 mmol, 0.10 equiv) 및 Pd2(dba)3(104.03 mg, 0.113 mmol, 0.05 equiv)를 첨가하였다. N2 하에서 130℃에서 3시간 동안 혼합물을 교반하였다. 두 개의 반응물을 냉각시키고, 합하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-((4-메톡시벤질)옥시)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(1.2 g, 2.09 mmol, 46%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5. tert-부틸 (1-(3-브로모-5-(2,3-디클로로페닐)-6-((4-메톡시벤질)옥시)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트의 합성
0℃에서 DCM(10.00 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(2,3-디클로로페닐)-6-((4-메톡시벤질)옥시)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(1 g, 1.74 mmol, 1 equiv)의 용액에 NBS(465.50 mg, 2.62 mmol, 1.50 equiv)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 혼합물을 교반하였고, 이때, 반응 혼합물을 포화 NaHSO3(3 mL)를 첨가하여 ??치시키고, H2O(5 mL)로 희석하고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1-(3-브로모-5-(2,3-디클로로페닐)-6-((4-메톡시벤질)옥시)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.5 g, 0.766 mmol, 44% )를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 6. 메틸 3-[4-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-1-피페리딜]-6-(2,3-디클로로페닐)-5-[(4-메톡시페닐)메톡시]피라진-2-카복실레이트의 합성
20℃에서 THF(5.00 mL) 및 MeOH(10.00 mL) 중 tert-부틸 N-[1-[3-브로모-5-(2,3-디클로로페닐)-6-[(4-메톡시페닐)메톡시]피라진-2-일]-4-메틸-4-피페리딜]카바메이트(0.5 g, 0.766 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(56.08 mg, 0.076 mmol, 0.10 equiv) 및 트리에틸아민(232.65 mg, 2.30 mmol, 319 μL, 3.00 equiv)을 첨가하였다. CO(50 psi) 하에 80℃에서 2시간 동안 혼합물을 교반하고, 이때, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-[4-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-1-피페리딜]-6-(2,3-디클로로페닐)-5-[(4-메톡시페닐)메톡시]피라진-2-카복실레이트(0.32 g, 0.506 mmol, 66%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 7. 메틸 3-(4-아미노-4-메틸-1-피페리딜)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-하이드록시-피라진-2-카복실레이트의 합성
DCM(5.00 mL) 중 메틸 3-[4-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-1-피페리딜]-6-(2,3-디클로로페닐)-5-[(4-메톡시페닐)메톡시]피라진-2-카복실레이트(0.32 g, 0.506 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 TFA(123.19 g, 1.08 mol, 80.00 mL, 2132.37 equiv)를 첨가하였다. 25℃에서 30분 동안 혼합물을 교반하고, 이때, 0℃에서 포화 Na2CO3(1 mL)를 첨가하여 반응을 ??치시켰다. 잔류물을 감압 하에 농축하고, DCM/MeOH(10 mL, 10:1)을 처리하고, 여과하였다. 여과액을 농축하여 메틸 3-(4-아미노-4-메틸-1-피페리딜)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-하이드록시-피라진-2-카복실레이트(0.3 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. 잔류물을 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C18H21Cl2N4O3에 대한 계산치: 411.1; 측정치 411.0.
단계 8. 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-(하이드록시메틸)-1,2-디하이드로피라진-2-온의 합성
0℃에서 THF(5 mL) 중 메틸 3-(4-아미노-4-메틸-1-피페리딜)-6-(2,3-디클로로페닐)-5-하이드록시-피라진-2-카복실레이트(0.1 g, 0.243 mmol, 1 equiv)의 용액에 LAH(18.46 mg, 0.486 mmol, 2 equiv)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 혼합물을 교반하고, 이때, 0℃에서 H2O(1 mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 ??치시켰다. 생성된 용액을 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-(하이드록시메틸)-1,2-디하이드로피라진-2-온(5 mg, 0.0131 mmol, 5.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.40-7.42 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.21 - 7.24 (m, 2 H) 4.47 (s, 2 H) 3.43-3.46 (m, 2 H) 3.13 - 3.21 (m, 2 H) 1.75 - 1.87 (m, 4 H) 1.33 (s, 3 H) LC-MS (ESI): m/z [M + H] C17H21Cl2N4O2에 대한 계산치: 383.1; 측정치 383.1.
실시예 308 - 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-[(2,3-디클로로페닐)설파닐]-5-(하이드록시메틸)-1,2-디하이드로피라진-2-온
단계 1. 5-브로모-2-(2, 3-디클로로페닐) 설파닐-3-[(4-메톡시페닐) 메톡시] 피라진의 합성
디옥산(20.00 mL) 중 5-브로모-2-요오도-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]피라진(2.68 g, 6.37 mmol, 1.00 equiv, 실시예 307) 및 2,3-디클로로벤젠티올(1.14 g, 6.37 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 CuI(121.23 mg, 0.636 mmol, 0.10 equiv), K3PO4(1.62 g, 7.64 mmol, 1.20 equiv) 및 1,10-페난트롤린(114.7 mg, 0.636 mmol, 0.10 equiv)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 냉각된 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-2-(2,3-디클로로페닐) 설파닐-3-[(4-메톡시페닐) 메톡시] 피라진(2.20 g, 4.66 mmol, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2. tert-부틸 N-[1-[5-(2,3-디클로로페닐) 설파닐-6-[(4-메톡시페닐) 메톡시] 피라진-2-일]-4-메틸-4-피페리딜] 카바메이트의 합성
20℃에서 톨루엔(10.00 mL) 중 5-브로모-2-(2,3-디클로로페닐)설파닐-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]피라진(1.40 g, 2.96 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 N-(4-메틸-4-피페리딜)카바메이트(824.66 mg, 3.85 mmol, 1.30 equiv)의 용액에 NaOt-Bu(568.91 mg, 5.92 mmol, 2.00 equiv), BINAP(184.3 mg, 0.296.00 mmol, 0.10 equiv) 및 Pd2(dba)3(135.53 mg, 0.148 mmol, 0.05 equiv)을 첨가하였다. N2 하에 3시간 동안 마이크로파 가열에 의해 130℃에서 혼합물을 교반하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[1-[5-(2, 3-디클로로페닐) 설파닐-6-[(4-메톡시페닐) 메톡시] 피라진-2-일]-4-메틸-4-피페리딜] 카바메이트(500 mg, 0.825 mmol, 27%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3. tert-부틸-N-[1-[3-브로모-5-(2,3-디클로로페닐)설파닐-6-[(4-메톡시페닐) 메톡시] 피라진-2-일]-4-메틸-4-피페리딜] 카바메이트의 합성
0℃에서 DCM(10.00 mL) 중 tert-부틸 N-[1-[5-(2,3-디클로로페닐)설파닐-6-[(4-메톡시페닐)메톡시]피라진-2-일]-4-메틸-4-피페리딜]카바메이트(500.00 mg, 0.825 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 NBS(220.4 mg, 1.24 mmol, 1.50 equiv)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 반응 혼합물을 교반한 다음, 0℃에서 수성 NaHSO3(5 mL)를 첨가하여 ??치시켰다. 용액을 H2O(10 mL)로 희석하고, 생성물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[1-[3-브로모-5-(2,3-디클로로페닐)설파닐-6-[(4-메톡시페닐)메톡시] 피라진-2-일]-4-메틸-4-피페리딜] 카바메이트(500 mg, 0.730 mmol, 88%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4. 메틸 3-[4-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-1-피페리딜]-6-(2, 3-디클로로페닐) 설파닐- 5-[(4-메톡시페닐) 메톡시] 피라진-2-카복실레이트의 합성
20℃에서 MeOH(10.00 mL) 및 THF(10.00 mL) 중 tert-부틸 N-[1-[3-브로모-5-(2,3-디클로로페닐)설파닐-6-[(4-메톡시페닐)메톡시]피라진-2-일]-4-메틸-4-피페리딜]카바메이트(500 mg, 0.730 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(53.45 mg, 0.073 mmol, 0.10 equiv) 및 트리에틸아민(221.76 mg, 2.19 mmol, 304 μL, 3.00 equiv)을 첨가하였다. CO(50 psi) 하, 70℃에서 2시간 동안 혼합물을 교반한 다음, 냉각된 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-[4-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-1-피페리딜]-6-(2, 3-디클로로페닐) 설파닐- 5-[(4-메톡시페닐) 메톡시] 피라진-2-카복실레이트(350 mg, 0.527 mmol, 72%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5. 메틸 3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-하이드록시피라진-2-카복실레이트의 합성.
DCM(3.00 mL) 중 메틸 3-[4-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-1-피페리딜]-6-(2,3-디클로로페닐) 설파닐-5-[(4-메톡시페닐) 메톡시] 피라진-2-카복실레이트(0.1 g, 0.151 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 TFA(23.10 g, 202.58 mmol, 15.00 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 포화Na2CO3 용액으로 pH=7까지 조정한 다음, 혼합물을 농축하여 메틸 3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-6-((2,3-디클로로페닐)티오)-5-하이드록시피라진-2-카복실레이트(0.1 g, 미정제)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z [M + H] C18H21Cl2N4O3S에 대한 계산치: 443.1; 측정치 442.9.
단계 6. 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-[(2,3-디클로로페닐)설파닐]-5-(하이드록시메틸)-1,2-디하이드로피라진-2-온의 합성.
0℃에서 THF(5.00 mL) 중 메틸 3-(4-아미노-4-메틸-1-피페리딜)-6-(2,3-디클로로페닐) 설파닐-5-하이드록시-피라진-2-카복실레이트(0.1 g, 0.225 mmol, 1.00 equiv)의 용액에 LiBH4(9.83 mg, 0.451 mmol, 2.00 equiv)를 첨가하였다. 40℃에서 1시간 동안 혼합물을 교반한 다음, 0℃에서 H2O(1 mL)를 첨가하여 ??치시켰다. 용액을 여과하고 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-[(2,3-디클로로페닐)설파닐]-5-(하이드록시메틸)-1,2-디하이드로피라진-2-온(2.5 mg, 0.006 mmol, 2.7% 수율)을 모체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.27 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 7.05 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 4.41 (s, 2 H) 3.52-3.55 (m, 2 H), 1.75 - 1.95 (m, 4 H), 1.39 (s, 3 H). LC-MS (ESI): m/z [M + H] C17H21Cl2N4O2S에 대한 계산치: 415.1; 측정치 415.0.
실시예 309 - 3-({5-[(3 S ,4 S )-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일}설파닐)-2-클로로- N , N -디메틸벤즈아미드의 합성
4-브로모-3-클로로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘을 3-브로모-2-클로로-N,N-디메틸벤즈아미드로 교체하였다는 점을 제외하고는 실시예 277과 비슷한 방식으로 3-({5-[(3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-6-(하이드록시메틸)-3-메틸피라진-2-일}설파닐)-2-클로로-N,N-디메틸벤즈아미드를 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.47 (s, 2H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 32.2, 13.1 Hz, 3H), 3.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.01 - 1.84 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z (%) [M + H] C24H32ClN5O3S에 대한 계산치: 506.19; 측정치 506.4.
3-브로모-2-클로로-N,N-디메틸벤즈아미드의 합성.
DMF(8.48 mL) 중 3-브로모-2-클로로벤조산(200 mg, 849 μmol)의 용액에 디메틸아민 염산염(76.0 mg, 933 μmol), EDCI(193 mg, 1.01 mmol), HOBt(136 mg, 1.01 mmol) 및 DIPEA(367 μL, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 바이알에서 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기층을 분리한 다음, H2O로 3회 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-2-클로로-N,N-디메틸벤즈아미드(280 mg, 1.06 mmol, 63.2%)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z: [M + H] C9H9BrClNO에 대한 계산치: 261.96; 측정치 261.8.
생물학적 실시예 - SHP2 다른자리입체성 억제 분석
이론에 구속되기를 바라지는 않으나, SHP는 비스-티로실-인산화 펩티드가 그것의 Src 상동성 2(SH2) 도메인에 결합하는 것을 통해 다른자리 입체적으로 활성화된다. 후자의 활성화 단계는 SHP2의 자가 억제 계면의 해제로 이어지고, 이는 결국 SHP2 단백질 티로신 인산가수분해효소(PTP)를 활성화하여 기질 인식 및 반응 촉매 작용에 이용될 수 있게 한다. SHP2의 촉매 활성을 신속한 형광 분석 포맷에서 대용 기질 DiFMUP를 이용하여 모니터링하였다.
실온에서 96-웰 흑색 폴리스티렌 플레이트, 편평 바닥, 비-결합 표면(코닝(Corning), Cat# 3650)에서 최종 반응 부피 100 μL 및 다음의 분석 완충액 조건을 이용하여 인산가수분해효소 반응을 수행하였다: 50 mM HEPES, pH 7.2, 100 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 0.05% P-20, 1 mM DTT.
0.2 nM의 SHP2를 0.5 μM의 활성화 펩티드 1(서열: H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-아미드) 또는 활성화 펩티드 2(서열: H2N-LN(pY)AQLWHA(dPEG8)LTI(pY)ATIRRF-아미드)와 인큐베이션하는 분석법을 이용하여 (0.00005 내지 10 μM의 다양한 농도의) 본 발명의 화합물에 의한 SHP2 억제를 모니터링하였다. 25℃에서 30 내지 60분의 인큐베이션 후, 대용 기질 DiFMUP(인비트로젠(Invitrogen), Cat # D6567)을 반응물에 첨가하고, 마이크로플레이트 판독기(엔비전(Envision), 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 또는 스펙트라맥스(Spectramax) M5, 몰레큘러 디바이스(Molecular Devices))를 이용한 동적 판독치에 의해 활성을 결정하였다. 여기 및 방출 파장은 각각 340 nm 및 450 nm였다. 초기 속도를 데이터의 선형 적합으로부터 결정하였고, 억제제 용량 반응 곡선은 대조군 기반 정규화로 정규화된 IC50 회귀 곡선 적합화를 이용하여 분석하였다.
위의 프로토콜을 이용하여, 특정 화합물에 의한 SHP2 억제를 표 13에 나타내었다.
일부 구현예에서, 위에 기술된 분석법에서 시험한 본 발명의 화합물은 1000 nM 미만의 활성을 보여주었다. 일부 구현예에서, 위에 기술된 분석법에서 시험한 본 발명의 화합물은 약 10 nM 내지 약 100 nM의 활성을 보여주었다. 일부 구현예에서, 위에 기술된 분석법에서 시험한 본 발명의 화합물은 10 nM 내지 100 nM의 활성을 보여주었다. 일부 구현예에서, 위에 기술된 분석법에서 시험한 본 발명의 화합물은 10 nM 미만의 활성을 보여주었다.
균등물
본 발명이 위에 기재된 특정 구현예와 함께 기술되었더라도, 이의 많은 대안, 변경 및 다른 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 모든 그러한 대안, 변경 및 변형은 본 발명의 사상 및 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (1)

  1. 화학식 I-W의 화합물:
    [화학식 I-W]

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체의 용도
    (화학식에서,
    A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로서, 이때, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5- 내지 12-원 단일고리 또는 5- 내지 12-원 다고리이고;
    Y1은 -S-, 직접적인 결합, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -CH-, 또는 -S(O)-이고;
    Y2는 -NRa-, -(CRa 2)m-, -C(O)-, -C(Ra)2NH-, -(CRa 2)mO-, -C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, -C(S)N(Ra)-, 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y2의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, 도시된 바와 같이 Y2 모이어티의 오른쪽 결합은 R3에 결합되고;
    R1은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -OH, -OR6, 할로겐, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 옥소이고, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NO2, 옥소, =O, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;
    R2는 독립적으로 -OH, -CN, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, F, Br, I, -C3-C8시클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;
    Ra는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C3-C8시클로알킬, -C1-C6알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴, 또는 -(CH2)n-아릴로서, 이때, 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -NH2로 선택적으로 치환되거나, 2개의 Ra는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 시클로알킬을 형성할 수 있고;
    Rb는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C1-C6알킬, -C3-C8시클로알킬, -C2-C6알케닐, -(CH2)n-아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO2, 옥소, -CN, -R5, -OR5, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nOH, -C1-C6알킬, -CF3, -CHF2, 또는 -CH2F로 선택적으로 치환되고;
    R3은 독립적으로 -H, -C1-C6알킬, 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클, 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클, C3-C8시클로알킬, 또는 -(CH2)n-Rb로서, 이때, 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 -C1-C6알킬, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되거나;
    R3은 Ra와 결합되어 3- 내지 12-원 단일고리 또는 다고리 헤테로사이클 또는 5- 내지 12-원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C1-C6알킬, 할로겐, -OH, -ORb, -NH2, -NHRb, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nOH, -COORb, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORb, -NHCOORb, -CF3, -CHF2, -CH2F, 또는 =O로 선택적으로 치환되고;
    R4는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C1-C6하이드록시알킬, -CF2OH, -CHFOH, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, -NH2, -OH, -CN, -C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, C3-C8시클로알킬, 아릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴로서, 이때, 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, -ORb, 할로겐, 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴은 1개 이상의 -OH, -NH2, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 또는
    Ra 및 R4는, 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께, 결합하여 단일고리 또는 다고리 C3-C12시클로알킬 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이때, 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 -S(O)2-를 선택적으로 포함하고;
    R5는 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, -NR7R8, -NO2, -CF3, 또는 -CN이고;
    R6은 독립적으로 -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클, -OR7, -SR7, 할로겐, -NR7R8, -NO2, -CF3, 또는 -CN이고;
    R7 및 R8은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C4-C8시클로알케닐, -C2-C6알키닐, -C3-C8시클로알킬, -ORb, 또는 단일고리 또는 다고리 3- 내지 12-원 헤테로사이클로서, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH2, -NO2, 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;
    m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임).
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