JP2024517693A - 2-アミノベンゾチアゾール化合物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、KRAS G12Dの阻害に有用な化合物を提供する。化合物は、一般式(I):TIFF2024517693000326.tif39170を有し、式Iの変数は本明細書中で定義される。本開示は、この化合物を含む医薬組成物、化合物の使用、及び、例えば癌を治療するための組成物も提供する。
Description
本開示は、G12D変異KRASタンパク質の阻害剤としての活性を有する化合物を提供する。本開示は、化合物を含む医薬組成物、並びに非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸直腸癌、及び/又は膵臓癌を含む(ただしこれらに限定されない)癌などの特定の障害を治療する使用及び方法も提供する。
1982年に最初のヒト癌遺伝子のうちの1つとして同定されて以来(Der et al.,1982)、KRAS(カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ)は、MAPKシグナル伝達経路における重要なノードとして、並行するエフェクター経路(例えばPI3K/AKT)のネットワークにおける形質転換因子として(Vojtek et al.,1998)、及び抗癌剤の潜在的標的として(Malumbres et al.,2003)、広範な学術的及び産業的研究の対象となってきた。MAPK経路の上流及び下流ノードの阻害剤(例えば、EGFR(Sridhar et al.,2003)、BRAF(Holderfield et al.,2014)及びMOK(Caunt et al.,2015)の開発の進歩にもかかわらず、KRASタンパク質は、直接的阻害に対して耐性であることが歴史的に証明されている。
KRASは、細胞外の分裂促進シグナル伝達を細胞内の増殖促進応答と連結させるGタンパク質である。KRASは、細胞内の「オン/オフ」スイッチとしての役割を果たす。分裂促進因子の刺激によりGTPとKRASとの結合が誘導されて立体構造変化が生じ、これによりKRASと下流エフェクタータンパク質との相互作用が可能となり、細胞増殖をもたらす。通常、増殖促進シグナル伝達は、GTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)の作用によって調節され、これは、KRASをそのGDP結合型の非増殖性状態に引き戻す。KRASの変異は、これらのGDP型状態とGTP結合型状態との間のKRASの調節されたサイクリングを損ない、GTP結合型の活性状態の蓄積及び細胞増殖の失調をもたらす(Simanshu et al.,2017)。
変異KRASタンパク質の阻害剤を開発する試みは、タンパク質表面に新薬の開発につながるポケット(druggable pocket)が存在しないために歴史的に妨げられてきた(Cox et al.,2014)。2013年に、Shokatらは、GDP-KRAS G12C上のこれまでに認識されていないアロステリックポケットに結合し、その後の活性化を妨げた、KRAS、KRAS G12Cの一般的な(O’Bryan,2019)発癌性変異体の共有結合阻害剤を同定した(Ostrem et al.,2013)。この発見は、KRAS阻害剤の研究における重要な新しい取り組みをもたらし、最近、ヒト臨床試験へのKRAS阻害剤のエントリーに至った。
Der et al.,1982
Vojtek et al.,1998
Malumbres et al.,2003
Sridhar et al.,2003
Holderfield et al.,2014
Caunt et al.,2015
Simanshu et al.,2017
Cox et al.,2014
O’Bryan,2019
Ostrem et al.,2013
KRAS G12C阻害剤に関してはある程度の進歩が見られたものの、KRASの阻害剤、特にKRAS G12Dなどの他のKRASの阻害剤の開発には関心及び努力が継続されている。したがって、癌などの疾患の治療のためにKRAS G12Dの新しい阻害剤を開発することが必要とされている。
一実施形態では、本出願は、式(I)の化合物:
若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩に関する
(式中、
は、単結合又は二重結合であり;
Wは、C、CH、又はNであり、WがNである場合、
は単結合であり;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、3、又は4であり;
各Rxは、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、-T-Ryであるか、或いは2つのRxがそれらが結合している炭素原子と一緒になってC3~8シクロアルキル又は架橋環を形成することができ、架橋原子は:-C1~4アルキレン、-C1~4アルキレン-O-、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン-、-C1~4アルキレン-S-C1~4アルキレン、-又は-C1~4アルキレン-S-のうちの1つから選択され;
Zは、CH、CR’、又はNであり;
R’は、ハロゲン、シアノ、又はC1~4アルキルであり;
Lは、結合、-C1~4アルキレン、-O-C1~4アルキレン、-S-C1~4アルキレン、-NRz-、-NRz-C1~4アルキレン、-O-、又は-S-であり、各-C1~4アルキレン、-O-C1~4アルキレン、又は-S-C1~4アルキレンは、0~2個のRbで置換されていてもよく;
R1は、-N(Ra)2、アリール、ヘテロアリール、C3~8シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、0~3個のR5で更に置換されており;
R2は、水素、ハロゲン、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、又はシアノであり;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又はC2~4アルキニルであり;
R4は、水素又はハロゲンであり;
各R5は、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、-N(Rw)2、-(CH2)p-OH、-C(O)-Rz、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであるか、或いは2つのR5が同じ炭素原子と一緒にスピロ環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、各ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、0~3個のR7で更に置換されており;
pは、1、2、又は3であり;
各R7は、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、-C(O)Rz、又は-C(O)ORzであり;
Tは、C1~4アルキレン、-O-、又は-S-であり;
各Raは、水素、C1~4アルキル、又はC1~4アルコキシであり;
各Rbは、ヒドロキシル又はC1~4アルキルであり;
各Rvは、ハロゲン又はC1~4アルキルであり;
各Rwは、水素、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルであり;
Rqは、水素、ハロゲン、又はC1~4アルキルであり;
Ryは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、又はアミノであり;
Rzは、水素又はC1~4アルキルでる)。
若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩に関する
(式中、
Wは、C、CH、又はNであり、WがNである場合、
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、3、又は4であり;
各Rxは、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、-T-Ryであるか、或いは2つのRxがそれらが結合している炭素原子と一緒になってC3~8シクロアルキル又は架橋環を形成することができ、架橋原子は:-C1~4アルキレン、-C1~4アルキレン-O-、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン-、-C1~4アルキレン-S-C1~4アルキレン、-又は-C1~4アルキレン-S-のうちの1つから選択され;
Zは、CH、CR’、又はNであり;
R’は、ハロゲン、シアノ、又はC1~4アルキルであり;
Lは、結合、-C1~4アルキレン、-O-C1~4アルキレン、-S-C1~4アルキレン、-NRz-、-NRz-C1~4アルキレン、-O-、又は-S-であり、各-C1~4アルキレン、-O-C1~4アルキレン、又は-S-C1~4アルキレンは、0~2個のRbで置換されていてもよく;
R1は、-N(Ra)2、アリール、ヘテロアリール、C3~8シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、0~3個のR5で更に置換されており;
R2は、水素、ハロゲン、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、又はシアノであり;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又はC2~4アルキニルであり;
R4は、水素又はハロゲンであり;
各R5は、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、-N(Rw)2、-(CH2)p-OH、-C(O)-Rz、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであるか、或いは2つのR5が同じ炭素原子と一緒にスピロ環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、各ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、0~3個のR7で更に置換されており;
pは、1、2、又は3であり;
各R7は、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、-C(O)Rz、又は-C(O)ORzであり;
Tは、C1~4アルキレン、-O-、又は-S-であり;
各Raは、水素、C1~4アルキル、又はC1~4アルコキシであり;
各Rbは、ヒドロキシル又はC1~4アルキルであり;
各Rvは、ハロゲン又はC1~4アルキルであり;
各Rwは、水素、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルであり;
Rqは、水素、ハロゲン、又はC1~4アルキルであり;
Ryは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、又はアミノであり;
Rzは、水素又はC1~4アルキルでる)。
第2の態様では、本明細書では、式Iの化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
第3の態様では、本明細書では、癌の治療に使用するための、本明細書に記載の式Iの化合物、若しくは前記化合物の薬学的に許容される塩、又は医薬組成物が提供される。
ここで、本開示の実施形態を詳細に参照する。本開示の特定の実施形態が記載されるが、本開示の実施形態がこれらの記載された実施形態に限定されることを意図されないことは理解されるであろう。反対に、本開示の実施形態に対する参照は、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の実施形態の趣旨及び範囲に包含され得る代替的形態、修正形態、及び均等物を包含することが意図される。
実施形態1として、本明細書では、式(I)の化合物
若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される
(式中、
は、単結合又は二重結合であり;
Wは、C、CH、又はNであり、WがNである場合、
は単結合であり;
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、3、又は4であり;
各Rxは、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、-T-Ryであるか、或いは2つのRxがそれらが結合している炭素原子と一緒になってC3~8シクロアルキル又は架橋環を形成することができ、架橋原子は:-C1~4アルキレン、-C1~4アルキレン-O-、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン-、-C1~4アルキレン-S-C1~4アルキレン、-又は-C1~4アルキレン-S-のうちの1つから選択され;
Zは、CH、CR’、又はNであり;
R’は、ハロゲン、シアノ、又はC1~4アルキルであり;
Lは、結合、-C1~4アルキレン、-O-C1~4アルキレン、-S-C1~4アルキレン、-NRz-、-NRz-C1~4アルキレン、-O-、又は-S-であり、各-C1~4アルキレン、-O-C1~4アルキレン、又は-S-C1~4アルキレンは、0~2個のRbで置換されていてもよく;
R1は、-N(Ra)2、アリール、ヘテロアリール、C3~8シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、0~3個のR5で更に置換されており;
R2は、水素、ハロゲン、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、又はシアノであり;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又はC2~4アルキニルであり;
R4は、水素又はハロゲンであり;
各R5は、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、-N(Rw)2、-(CH2)p-OH、-C(O)-Rz、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであるか、或いは2つのR5が同じ炭素原子と一緒にスピロ環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、各ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、0~3個のR7で更に置換されており;
pは、1、2、又は3であり;
各R7は、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、-C(O)Rz、又は-C(O)ORzであり;
Tは、C1~4アルキレン、-O、又は-S-であり;
各Raは、水素、C1~4アルキル、又はC1~4アルコキシであり;
各Rbは、ヒドロキシル又はC1~4アルキルであり;
各Rvは、ハロゲン又はC1~4アルキルであり;
各Rwは、水素、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルであり;
Rqは、水素、ハロゲン、又はC1~4アルキルであり;
Ryは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、又はアミノであり;
Rzは、水素又はC1~4アルキルである)。
(式中、
Wは、C、CH、又はNであり、WがNである場合、
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、3、又は4であり;
各Rxは、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、-T-Ryであるか、或いは2つのRxがそれらが結合している炭素原子と一緒になってC3~8シクロアルキル又は架橋環を形成することができ、架橋原子は:-C1~4アルキレン、-C1~4アルキレン-O-、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン-、-C1~4アルキレン-S-C1~4アルキレン、-又は-C1~4アルキレン-S-のうちの1つから選択され;
Zは、CH、CR’、又はNであり;
R’は、ハロゲン、シアノ、又はC1~4アルキルであり;
Lは、結合、-C1~4アルキレン、-O-C1~4アルキレン、-S-C1~4アルキレン、-NRz-、-NRz-C1~4アルキレン、-O-、又は-S-であり、各-C1~4アルキレン、-O-C1~4アルキレン、又は-S-C1~4アルキレンは、0~2個のRbで置換されていてもよく;
R1は、-N(Ra)2、アリール、ヘテロアリール、C3~8シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、0~3個のR5で更に置換されており;
R2は、水素、ハロゲン、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、又はシアノであり;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又はC2~4アルキニルであり;
R4は、水素又はハロゲンであり;
各R5は、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、-N(Rw)2、-(CH2)p-OH、-C(O)-Rz、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであるか、或いは2つのR5が同じ炭素原子と一緒にスピロ環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、各ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、0~3個のR7で更に置換されており;
pは、1、2、又は3であり;
各R7は、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、-C(O)Rz、又は-C(O)ORzであり;
Tは、C1~4アルキレン、-O、又は-S-であり;
各Raは、水素、C1~4アルキル、又はC1~4アルコキシであり;
各Rbは、ヒドロキシル又はC1~4アルキルであり;
各Rvは、ハロゲン又はC1~4アルキルであり;
各Rwは、水素、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルであり;
Rqは、水素、ハロゲン、又はC1~4アルキルであり;
Ryは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、又はアミノであり;
Rzは、水素又はC1~4アルキルである)。
実施形態2として、本明細書では、ZがHである実施形態1の化合物が提供される。
実施形態3として、本明細書では、ZがNである実施形態1の化合物が提供される。
実施形態4として、本明細書では、WがCであり、
が二重結合である実施形態1~3のいずれか1つの化合物が提供される。実施形態5として、本明細書では、WがNである実施形態1~3のいずれか1つの化合物が提供される。
実施形態6として、本明細書では、nが0である実施形態1~5のいずれか1つの化合物が提供される。実施形態7として、本明細書では、mが0である実施形態6の化合物が提供される。実施形態8として、本明細書では、nが0でありmが0である実施形態1~5のいずれか1つの化合物が提供される。
実施形態10として、本明細書では、nが1である実施形態1~5のいずれか1つの化合物が提供される。実施形態11として、本明細書では、mが0である実施形態10の化合物が提供される。実施形態12として、本明細書では、mが1である実施形態10の化合物が提供される。実施形態13として、本明細書では、nが1でありmが0である実施形態1~5のいずれか1つの化合物が提供される。実施形態14として、本明細書では、nが1でありmが1である実施形態1~5のいずれか1つの化合物が提供される。
実施形態15として、本明細書では、RxがC1~4アルキル(例えばメチル)である実施形態14の化合物が提供される。実施形態16として、本明細書では、Rxがオキソである実施形態14の化合物が提供される。実施形態17として、本明細書では、RxがC1~4アルキル(例えばメチル)である実施形態14の化合物が提供される。実施形態18として、本明細書では、RxがC1~4ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)である実施形態14の化合物が提供される。実施形態19として、本明細書では、Rxが-T-Ryである実施形態14の化合物が提供される。実施形態20として、本明細書では、Tが-C1~4アルキレン(例えばメチレン又はエチレン)である実施形態19の化合物が提供される。実施形態21として、本明細書では、Ryがヒドロキシルである実施形態20の化合物が提供される。実施形態22として、本明細書では、Ryがシアノである実施形態20の化合物が提供される。実施形態23として、本明細書では、-T-Ryが-CH2OHである実施形態19の化合物が提供され、ここで、XはHである。実施形態24として、本明細書では、-T-Ryが-CH2CNである実施形態19の化合物が提供される。実施形態25として、本明細書では、-T-Ryが-CH2CH2OHである実施形態19の化合物が提供される。
実施形態27として、本明細書では、nが1でありmが2である実施形態1~5のいずれか1つの化合物が提供される。
実施形態28として、本明細書では、2つのRxがそれらが結合している炭素原子と一緒になってC3~8シクロアルキル環(例えばシクロプロピル又はシクロペンチル)を形成している実施形態27の化合物が提供される。実施形態29として、本明細書では、2つのRxがそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成している実施形態27の化合物が提供される。実施形態30として、本明細書では、2つのRxがそれらが結合している炭素と一緒になってシクロペンチル環を形成している実施形態27の化合物が提供される。
実施形態31として、本明細書では、2つのRxが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子が、-C1~4アルキレン、-C1~4アルキレン-O-、又は-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン-のうちの1つから選択される、実施形態27の化合物が提供される。実施形態32として、本明細書では、2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が-C1~4アルキレン(例えばメチレン又はエチレン)である、実施形態27の化合物が提供される。実施形態33として、本明細書では、2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が-O-C1~4アルキレン(例えば-O-メチレン-又は-メチレン-O-)である、実施形態27の化合物が提供される。実施形態34として、本明細書では、2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン(例えば-メチレン-O-メチレン)である、実施形態27の化合物が提供される。
実施形態36として、本明細書では、nが1でありmが3である実施形態1~5のいずれか1つの化合物が提供される。
実施形態37として、本明細書では、1つのRxがC1~4アルキル(例えばメチル)であり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が-C1~4アルキレン(例えばメチレン又はエチレン)である、実施形態36の化合物が提供される。
実施形態38として、本明細書では、1つのRxがC1~4アルキル(例えばメチル)であり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が-C1~4アルキレン(例えばエチレン)である、実施形態36の化合物が提供される。
実施形態39として、本明細書では、1つのRxがC1~4アルキル(例えばメチル)であり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が-C1~4アルキレン(例えばメチレン)である、実施形態36の化合物が提供される。
実施形態40として、本明細書では、1つのRxがC1~4アルキル(例えばメチル)であり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン-(例えばメチレン-O-メチレン)である、実施形態36の化合物が提供される。
実施形態41として、本明細書では、1つのRxがシアノであり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が-C1~4アルキレン(例えばメチレン又はエチレン)である、実施形態36の化合物が提供される。
実施形態42として、本明細書では、1つのRxがシアノであり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子がメチレンである、実施形態36の化合物が提供される。
実施形態43として、本明細書では、1つのRxがシアノであり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子がエチレンである、実施形態36の化合物が提供される。
実施形態44として、本明細書では、1つのRxがオキソであり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が-C1~4アルキレン(例えばメチレン又はエチレン)である、実施形態36の化合物が提供される。
実施形態45として、本明細書では、1つのRxがオキソであり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子がエチレンである、実施形態36の化合物が提供される。
実施形態46として、本明細書では、1つのRxがシアノであり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン-(例えばメチレン-O-メチレン)である、実施形態36の化合物が提供される。
実施形態47として、本明細書では、1つのRxが-T-Ryであり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が-C1~4アルキレン(例えばメチレン又はエチレン)である、実施形態36の化合物が提供される。実施形態48として、本明細書では、1つのRxが-T-Ryであり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子がメチレンである、実施形態47の化合物が提供される。実施形態49として、本明細書では、1つのRxが-T-Ryであり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子がエチレンである、実施形態47の化合物が提供される。
実施形態50として、本明細書では、Tが-C1~4アルキレン(例えばメチレン)である、実施形態47~49のいずれか1つの化合物が提供される。実施形態51として、本明細書では、Ryがヒドロキシルである実施形態50の化合物が提供される。実施形態52として、本明細書では、Ryがシアノである実施形態50の化合物が提供される。実施形態53として、本明細書では、-T-Ryが-CH2OHである実施形態50の化合物が提供される。実施形態54として、本明細書では、-T-Ryが-CH2CNである実施形態50の化合物が提供される。
実施形態55として、本明細書では、-T-Ryが-CH2OHであり他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋が-C1~4アルキレン(例えばメチレン)である、実施形態36の化合物が提供される。
実施形態56として、本明細書では、-T-Ryが-CH2CNであり他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋が-C1~4アルキレン(例えばメチレン)である、実施形態36の化合物が提供される。
実施形態57として、本明細書では、-T-Ryが-CH2OHであり他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が-C1~4アルキレン(例えばエチレン)である、実施形態36の化合物が提供される。
実施形態58として、本明細書では、-T-Ryが-CH2CNであり他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が-C1~4アルキレン(例えばエチレン)である、実施形態36の化合物が提供される。
実施形態59として、本明細書では、1つのRxが-T-Ryであり他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン(例えばメチレン-O-メチレン)である、実施形態36の化合物が提供される。実施形態60として、本明細書では、1つのRxが-T-Ryであり他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が-メチレン-O-メチレン-である、実施形態59の化合物が提供される。実施形態61として、本明細書では、Tが-C1~4アルキレン(例えばメチレン)である、実施形態59~60のいずれか1つの化合物が提供される。実施形態62として、本明細書では、Ryがヒドロキシルである実施形態61の化合物が提供される。実施形態63として、本明細書では、Ryがシアノである実施形態61の化合物が提供される。実施形態64として、本明細書では、-T-Ryが-CH2OHである実施形態61の化合物が提供される。実施形態65として、本明細書では、-T-Ryが-CH2CNである実施形態61の化合物が提供される。
実施形態66として、本明細書では、-T-Ryが-CH2OHであり他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋が-C1~4アルキレン-O-C1~4メチレン(例えば-メチレン-O-メチレン-)である、実施形態36の化合物が提供される。
実施形態67として、本明細書では、-T-Ryが-CH2CNであり他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋が-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン(例えば-メチレン-O-メチレン-)である、実施形態36の化合物が提供される。
実施形態69として、本明細書では、nが1でありmが4である実施形態1~5のいずれか1つの化合物が提供される。実施形態70として、本明細書では、2つのRxが、それぞれ独立して、C1~4アルキル(例えばメチル)であり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子がC1~4アルキレン(例えばメチレン又はエチレン)である、実施形態69の化合物が提供される。実施形態71として、本明細書では、2つのRxが、それぞれ独立して、C1~4アルキル(例えばメチル)であり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子がメチレンである、実施形態69の化合物が提供される。実施形態72として、本明細書では、2つのRxが、それぞれ独立して、C1~4アルキル(例えばメチル)であり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子がエチレンである、実施形態69の化合物が提供される。実施形態73として、本明細書では、2つのRxが、それぞれ独立して、C1~4アルキル(例えばメチル)であり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン(例えば-メチレン-O-メチレン)である、実施形態69の化合物が提供される。
実施形態75として、本明細書では、nが2である実施形態1~5のいずれか1つの化合物が提供される。実施形態76として、本明細書では、mが0である実施形態75の化合物が提供される。実施形態77として、本明細書では、mが1である実施形態75の化合物が提供される。実施形態78として、本明細書では、nが2でありmが0である実施形態1~5のいずれか1つの化合物が提供される。実施形態79として、本明細書では、nが2でありmが1である実施形態1~5のいずれか1つの化合物が提供される。実施形態80として、本明細書では、Rxがオキソである実施形態79の化合物が提供される。
実施形態82として、本明細書では、nが2でありmが2である実施形態1~5のいずれか1の化合物が提供される。実施形態83として、本明細書では、2つのRxが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子が-C1~4アルキレン、-C1~4アルキレン-O-、又は-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン-のうちの1つから選択される、実施形態82の化合物が提供される。実施形態84として、本明細書では、2つのRxが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子が-C1~4アルキレン(例えばメチレン又はエチレン)である、実施形態82の化合物が提供される。実施形態85として、本明細書では、2つのRxが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子がメチレンである、実施形態82の化合物が提供される。実施形態86として、本明細書では、2つのRxが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子がエチレンである、実施形態82の化合物が提供される。
実施形態88として、本明細書では、nが2でありmが3である、実施形態1~5のいずれか1つの化合物が提供される。実施形態89として、本明細書では、1つのRxがハロゲン(例えばフッ素)であり他の2つのRxが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子が-C1~4アルキレン、-C1~4アルキレン-O-、又は-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン-のうちの1つから選択される、実施形態88に記載の化合物が提供される。実施形態90として、本明細書では、1つのRxがハロゲン(例えばフッ素)であり他の2つのRxが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子が-C1~4アルキレン(例えばメチレン又はエチレン)である、実施形態88の化合物が提供される。実施形態91として、本明細書では、1つのRxがハロゲン(例えばフッ素)であり他の2つのRxが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子が-エチレンである、実施形態88の化合物が提供される。
実施形態93として、本明細書では、nが2でありmが4である実施形態1~5のいずれか1つの化合物が提供される。実施形態94として、本明細書では、2つのRxがハロゲン(例えばフッ素)であり他の2つのRxが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子が-C1~4アルキレン、-C1~4アルキレン-O-、又は-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン-のうちの1つから選択される、実施形態93の化合物が提供される。実施形態95として、本明細書では、2つのRxがハロゲン(例えばフッ素)であり他の2つのRxが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子が-C1~4アルキレン(例えばメチレン又はエチレン)である、実施形態93の化合物が提供される。実施形態96として、本明細書では、2つのRxがハロゲン(例えばフッ素)であり他の2つのRxが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子がエチレンである、実施形態93の化合物が提供される。
実施形態101として、本明細書では、Lが、結合、0~2個のRbで置換された-C1~4アルキレン、-NRz-C1~4アルキレン、-NRz-、-O-、又は-O-C1~4アルキレンである、実施形態1~100のいずれか1つの化合物が提供される。
実施形態102として、本明細書では、Lが、0~2個のRbで置換された-C1~4アルキレン(例えばメチレン又はエチレン)である、実施形態101の化合物が提供される。実施形態103として、本明細書では、Lが、0個のRbで置換された-C1~4アルキレン(例えばメチレン又はエチレン)である、実施形態101の化合物が提供される。実施形態104として、本明細書では、Lが、0個のRbで置換されたメチレンである、実施形態103の化合物が提供される。実施形態105として、本明細書では、Lが、0個のRbで置換されたエチレンである、実施形態103の化合物が提供される。
実施形態106として、本明細書では、Lが、0~2個のRbで置換された-O-C1~4アルキレン(例えば-O-メチレン-又は-O-エチレン-)である、実施形態101の化合物が提供される。実施形態107として、本明細書では、Lが、0個のRbで置換された-O-C1~4アルキレン(例えば-O-メチレン-又は-O-エチレン-)である、実施形態106の化合物が提供される。実施形態108として、本明細書では、Lが、0個のRbで置換された-O-メチレンである、実施形態107の化合物が提供される。実施形態109として、本明細書では、Lが、0個のRbで置換された-O-エチレンである、実施形態107の化合物が提供される。実施形態110として、本明細書では、Lが、1個のRbで置換された-O-C1~4アルキレン(例えば-O-メチレン-又は-O-エチレン-)である、実施形態106の化合物が提供される。実施形態111として、本明細書では、Lが、1個のRbで置換された-O-メチレンである、実施形態110の化合物が提供される。実施形態112として、本明細書では、Lが、1個のRbで置換された-O-エチレンである、実施形態110の化合物が提供される。実施形態113として、本明細書では、RbがC1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態111又は112の化合物が提供される。実施形態114として、本明細書では、Lが
である、実施形態113の化合物が提供される。
実施形態115として、本明細書では、Lが-O-である実施形態101の化合物が提供される。
実施形態116として、本明細書では、Lが、0~2個のRbで置換された-NRz-C1~4アルキレン-である、実施形態101の化合物が提供される。実施形態117として、本明細書では、Lが、1つのRbで置換された-NRz-C1~4アルキレン-である、実施形態116の化合物が提供される。実施形態118として、本明細書では、Rzが水素である実施形態117の化合物が提供される。実施形態119として、本明細書では、Rbがヒドロキシルである実施形態117の化合物が提供される。実施形態120として、本明細書では、Lが
である実施形態117の化合物が提供される。
実施形態121として、本明細書では、Lが結合である実施形態101の方法が提供される。
実施形態122として、本明細書では、Lが-NRz-である実施形態101の方法が提供される。実施形態123として、本明細書では、LがRzが水素である実施形態122の方法が提供される。実施形態124として、本明細書では、Lが-NH-である実施形態122の方法が提供される。
実施形態125として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルである、実施形態1~124のいずれか1つの化合物が提供される。
実施形態126として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された7-(ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン)である、実施形態125の化合物が提供される。実施形態127として、本明細書では、R1が、0個のR5で置換された7-(ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン)である、実施形態126の化合物が提供される。実施形態128として、本明細書では、L-R1が
である、実施形態127の化合物が提供される。
実施形態129として、本明細書では、R1が、1個のR5で置換された7-(ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン)である、実施形態126の化合物が提供される。実施形態130として、本明細書では、R5がハロゲン(例えばフッ素)である実施形態129の化合物が提供される。実施形態131として、本明細書では、R5がオキソである実施形態129の化合物が提供される。実施形態132として、本明細書では、R5が-(CH2)p-OHである実施形態129の化合物が提供される。実施形態133として、本明細書では、pが1である実施形態132の化合物が提供される。実施形態134として、本明細書では、R5が-(CH2)p-OHでありpが1である実施形態129の化合物が提供される。実施形態135として、本明細書では、L-R1が
である実施形態129の化合物が提供される。
実施形態136として、本明細書では、R1が、2個のR5で置換された7-(ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン)である、実施形態126の化合物が提供される。実施形態137として、本明細書では、両方のR5がハロゲン(例えばフッ素)である、実施形態136の化合物が提供される。実施形態138として、本明細書では、L-R1が
である実施形態136の化合物が提供される。
実施形態139として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された8a-(オクタヒドロインドリジン)である、実施形態126の化合物が提供される。実施形態140として、本明細書では、R1が、0個のR5で置換された8a-(オクタヒドロインドリジン)である、実施形態139の化合物が提供される。実施形態141として、本明細書では、L-R1が
である実施形態140の化合物が提供される。
実施形態142として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された2-ピロリジンである、実施形態125の化合物が提供される。実施形態143として、本明細書では、R1が、0個のR5で置換された2-ピロリジンである、実施形態142の化合物が提供される。
実施形態144として、本明細書では、R1が、1個のR5で置換された2-ピロリジンである、実施形態142の化合物が提供される。実施形態145として、本明細書では、R5がハロゲン(例えばフッ素)である実施形態144の化合物が提供される。実施形態146として、本明細書では、R5がC1~4アルキル(例えばメチル)である実施形態144の化合物が提供される。実施形態147として、本明細書では、R5がオキソである実施形態144の化合物が提供される。実施形態148として、本明細書では、R5が-C(O)Rzである実施形態144の化合物が提供される。実施形態149として、本明細書では、RzがC1~4アルキル(例えばメチル)である実施形態148の化合物が提供される。実施形態150として、本明細書では、R5が-C(O)-メチルである実施形態148の化合物が提供される。実施形態151として、本明細書では、R5がC1~4ハロアルキル(例えば2-フルオロエチル又は2,2-ジフルオロエチル)である実施形態144の化合物が提供される。実施形態152として、本明細書では、L-R1が
である実施形態144の化合物が提供される。
実施形態153として、本明細書では、R1が、2個のR5で置換された2-ピロリジンである実施形態142の化合物が提供される。実施形態154として、本明細書では、両方のR5がハロゲン(例えばフッ素)である実施形態153の化合物が提供される。実施形態155として、本明細書では、1つのR5がC1~4アルキル(例えばメチル)であり他のR5がハロゲン(例えばフッ素)である、実施形態153の化合物が提供される。実施形態156として、本明細書では、L-R1が
である実施形態153の化合物が提供される。
実施形態157として、本明細書では、R1が、3個のR5で置換された2-ピロリジンである、実施形態142の化合物が提供される。実施形態158として、本明細書では、2つのR5がハロゲン(例えばフッ素)であり、3つ目のR5がC1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態157の化合物が提供される。実施形態159として、本明細書では、L-R1が
である実施形態157の化合物が提供される。
実施形態160として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された3-ピロリジンである、実施形態125の化合物が提供される。実施形態161として、本明細書では、R1が、1個のR5で置換された3-ピロリジンである、実施形態160の化合物が提供される。実施形態162として、本明細書では、R5がC1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態160の化合物が提供される。実施形態163として、本明細書では、L-R1が
である実施形態160の化合物が提供される。
実施形態164として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された2-アゼチジニルである、実施形態125の化合物が提供される。実施形態165として、本明細書では、R1が、1個のR5で置換された2-アゼチジニルである、実施形態164の化合物が提供される。実施形態166として、本明細書では、R5がC1~4アルキル(例えばメチル)である実施形態165の化合物が提供される。実施形態167として、本明細書では、L-R1が
である実施形態164の化合物が提供される。
実施形態168として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された2-ピペリジニルである、実施形態125の化合物が提供される。実施形態169として、本明細書ではR1が、1個のR5で置換された2-ピペリジニルである、実施形態168の化合物が提供される。実施形態170として、本明細書では、R5がC1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態169の化合物が提供される。実施形態171として、本明細書では、L-R1が
である実施形態168の化合物が提供される。
実施形態172として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された4-ピペリジニルである、実施形態125の化合物が提供される。実施形態173として、本明細書では、R1が、1個のR5で置換された4-ピペリジニルである、実施形態172の化合物が提供される。実施形態174として、本明細書では、R5が、C1~4アルキル(例えばエチル)である、実施形態173の化合物が提供される。実施形態175として、本明細書では、L-R1が
である実施形態172の化合物が提供される。
実施形態176として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された1-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)である、実施形態125の化合物が提供される。実施形態177として、本明細書では、R1が、0個のR5で置換された1-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)である、実施形態176の化合物が提供される。実施形態178として、本明細書では、L-R1が
である実施形態176の化合物が提供される。
実施形態179として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された6-(2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル)である、実施形態125の化合物が提供される。実施形態180として、本明細書では、R1が、0個のR5で置換された6-(2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル)である、実施形態179の化合物が提供される。実施形態181として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された6-((1S,5R)-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル)である、実施形態179の化合物が提供される。実施形態182として、本明細書では、R1が、0個のR5で置換された6-((1S,5R)-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル)である、実施形態181の化合物が提供される。実施形態183として、本明細書では、L-R1が
である実施形態181の化合物が提供される。
実施形態184として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された3-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル)である、実施形態125の化合物が提供される。実施形態185として、本明細書では、R1が、0個のR5で置換された3-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル)である、実施形態184の化合物が提供される。実施形態186として、本明細書では、L-R1が
である実施形態184の化合物が提供される。
実施形態187として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された5-(オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル)である、実施形態125の化合物が提供される。実施形態188として、本明細書では、R1が、0個のR5で置換された5-(オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル)である、実施形態187の化合物が提供される。実施形態189として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された5-((3aS,6aS)-(オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル))である、実施形態187の化合物が提供される。実施形態190として、本明細書では、R1が、0個のR5で置換された5-((3aS,6aS)-(オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル))である、実施形態189の化合物が提供される。実施形態191として、本明細書では、R1が、1個のR5で置換された5-((3aS,6aS)-(オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル))である、実施形態189の化合物が提供される。実施形態192として、本明細書では、R5がC1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態191の化合物が提供される。実施形態193として、本明細書では、L-R1が
である実施形態187の化合物が提供される。
実施形態194として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された4-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル)である、実施形態125の化合物が提供される。実施形態195として、本明細書では、R1が、0個のR5で置換された4-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル)である、実施形態194の化合物が提供される。実施形態196として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された4-((5S)-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル))である、実施形態194の化合物が提供される。実施形態197として、本明細書では、R1が、0個のR5で置換された4-((5S)-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル))である、実施形態196の化合物が提供される。実施形態198として、本明細書では、L-R1が
である実施形態194の化合物が提供される。
実施形態199として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された3-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル)である、実施形態125の化合物が提供される。実施形態200として、本明細書では、R1が、0個のR5で置換された3-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル)である、実施形態199の化合物が提供される。実施形態201として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された3-((1S,5S)-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル))である、実施形態199の化合物が提供される。実施形態202として、本明細書では、R1が、0個のR5で置換された3-((1S,5S)-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル))である、実施形態201の化合物が提供される。実施形態203として、本明細書では、L-R1が
である実施形態199の化合物が提供される。
実施形態204として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された1-(オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピペリジニル)である、実施形態125の化合物が提供される。実施形態205として、本明細書では、R1が、1個のR5で置換された1-(オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピペリジニル)である、実施形態204の化合物が提供される。実施形態206として、本明細書では、R5がC1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態205の化合物が提供される。実施形態207として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された1-((3aR,7aR)-(オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピペリジニル))である、実施形態204の化合物が提供される。実施形態208として、本明細書では、R1が、1個のR5で置換された1-((3aR,7aR)-(オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピペリジニル))である、実施形態207の化合物が提供される。実施形態209として、本明細書では、R5が1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態208の化合物が提供される。実施形態210として、本明細書では、L-R1が
である実施形態204の化合物が提供される。
実施形態211として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された6-(オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル)である、実施形態125の化合物が提供される。実施形態212として、本明細書では、R1が、1個のR5で置換された6-(オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル)である、実施形態211の化合物が提供される。実施形態213として、本明細書では、R5が1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態212の化合物が提供される。
実施形態214として、本明細書では、R1が、1個のR5で置換された6-(4aS,7aS)-(オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル)である、実施形態211の化合物が提供される。実施形態215として、本明細書では、R5がC1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態214の化合物が提供される。実施形態216として、本明細書では、R1が、1個のR5で置換された6-(4aS,7aR)-(オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル)である、実施形態211の化合物が提供される。実施形態217として、本明細書では、R5がC1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態216の化合物が提供される。実施形態218として、本明細書ではL-R1が
である実施形態211の化合物が提供される。
実施形態219として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換されたN-アゼチジニルである、実施形態125の化合物が提供される。
実施形態220として、本明細書では、R1が、0個のR5で置換されたN-アゼチジニルである、実施形態219の化合物が提供される。
実施形態221として、本明細書では、R1が、1個のR5で置換されたN-アゼチジニルである、実施形態219の化合物が提供される。実施形態222として、本明細書では、R5が、-N(RW)2、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、各ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルが、0~3個のR7で置換されている、実施形態221の化合物が提供される。実施形態223として、本明細書では、R5が、0~3個のR7で置換されたヘテロシクロアルキルである、実施形態222の化合物が提供される。実施形態224として、本明細書では、R5が、N-ピペリジニル、N-ピロリジニル、N-ピペラジニル、N-モルホリニル、N-アゼチジニル、7-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル)、N-チオモルホリニル、又はN-(チオモルホリニル-1,1-ジオキシド)であり、これらのそれぞれが0~3個のR7で置換されている、実施形態223の化合物が提供される。実施形態225として、本明細書では、R5が、0個のR7で置換されたヘテロシクロアルキルである、実施形態223の化合物が提供される。実施形態226として、本明細書では、R5が、N-ピペリジニル、N-ピロリジニル、N-ピペラジニル、N-モルホリニル、N-アゼチジニル、7-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル)、N-チオモルホリニル、又はN-(チオモルホリニル-1,1-ジオキシド)であり、これらのそれぞれが0個のR7で置換されている、実施形態225の化合物が提供される。実施形態227として、本明細書では、R5が、N-ピペリジニル、N-モルホリニル、7-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル)、又はN-(チオモルホリニル-1,1-ジオキシド)であり、これらのそれぞれが0個のR7で置換されている、実施形態226の化合物が提供される。実施形態228として、本明細書では、R5が、0個のR7で置換されたN-ピペリジニルである、実施形態227の化合物が提供される。実施形態229として、本明細書では、R5が、0個のR7で置換されたN-モルホリニルである、実施形態227の化合物が提供される。実施形態230として、本明細書では、R5が、0個のR7で置換された7-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル)である、実施形態227の化合物が提供される。実施形態231として、本明細書では、R5が、0個のR7で置換されたN-(チオモルホリニル-1,1-ジオキシド)である、実施形態227の化合物が提供される。実施形態232として、本明細書では、L-R1が
である実施形態221の化合物が提供される。
実施形態233として、本明細書では、R5が、1個のR7で置換されたヘテロシクロアルキルである、実施形態223の化合物が提供される。実施形態234として、本明細書では、R5が、N-ピペリジニル、N-ピロリジニル、N-ピペラジニル、N-モルホリニル、N-アゼチジニル、7-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル)、N-チオモルホリニル、又はN-(チオモルホリニル-1,1-ジオキシド)であり、これらのそれぞれが1個のR7で置換されている、実施形態233の化合物が提供される。実施形態235として、本明細書では、R5が、1個のR7で置換されたN-アゼチジニル、N-ピペリジニル、又はN-ピペラジニルである、実施形態234の化合物が提供される。実施形態236として、本明細書では、R5が、1個のR7で置換されたN-アゼチジニルである、実施形態234の化合物が提供される。実施形態237として、本明細書では、R5が、1個のR7で置換されたN-ピペリジニルである、実施形態234の化合物が提供される。実施形態238として、本明細書では、R5が、1個のR7で置換されたN-ピペラジニルである、実施形態234の化合物が提供される。実施形態239として、本明細書では、R7が、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~4アルコキシ(例えばメトキシ)、又はC1~4アルキル(例えばメチル又はエチル)である、実施形態234の化合物が提供される。実施形態240として、本明細書では、R7がヒドロキシルである実施形態239の化合物が提供される。実施形態241として、本明細書では、R7がハロゲン(例えばフッ素)である実施形態239の化合物が提供される。実施形態242として、本明細書では、R7がC1~4アルコキシ(例えばメトキシ)である実施形態239の化合物が提供される。実施形態243として、本明細書では、R7がC1~4アルキル(例えばエチル)である実施形態239の化合物が提供される。実施形態244として、本明細書では、L-R1が
である実施形態233の化合物が提供される。
実施形態245として、本明細書では、R5が、2個のR7で置換されたヘテロシクロアルキルである、実施形態223の化合物が提供される。実施形態246として、本明細書では、R5が、N-ピペリジニル、N-ピロリジニル、N-ピペラジニル、N-モルホリニル、N-アゼチジニル、7-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル)、N-チオモルホリニル、又はN-(チオモルホリニル-1,1-ジオキシド)であり、これらのそれぞれが2個のR7で置換されている、実施形態245の化合物が提供される。実施形態247として、本明細書では、R5が、2個のR7で置換されたN-アゼチジニル又はN-モルホリニルである、実施形態246の化合物が提供される。実施形態248として、本明細書では、R5が、2個のR7で置換されたN-モルホリニルである、実施形態247の化合物が提供される。実施形態249として、本明細書では、R5が、2個のR7で置換されたN-アゼチジニルである、実施形態247の化合物が提供される。実施形態250として、本明細書では、各R7が、独立してC1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態247の化合物が提供される。実施形態251として、本明細書では、1つのR7がヒドロキシルであり、他のR7がC1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態247の化合物が提供される。実施形態252として、本明細書では、L-R1が
である実施形態245の化合物が提供される。
実施形態253として、本明細書では、R5が-N(Rw)2である、実施形態222の化合物が提供される。実施形態254として、本明細書では、両方のRwが水素である、実施形態253の化合物が提供される。実施形態255として、本明細書では、1つのRwが水素であり、他のRwがC1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態253の化合物が提供される。実施形態256として、本明細書では、両方のRwがC1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態253の化合物が提供される。実施形態257として、本明細書では、1つのRwがC1~4アルキル(例えばメチル)であり、他のRwがC1~4アルコキシ(例えばメトキシ)である、実施形態253の化合物が提供される。実施形態258として、本明細書では、1つのRwがC1~4アルキル(例えばメチル)であり、他のRwがヘテロシクロアルキル(例えば3-テトラヒドロフラニル又は2-オキセタニル)である、実施形態253の化合物が提供される。実施形態259として、本明細書では、1つのRwがC1~4アルキル(例えばメチル)であり、他のRwが3-テトラヒドロフラニルである、実施形態253の化合物が提供される。実施形態260として、本明細書では、1つのRwがC1~4アルキル(例えばメチル)であり、他のRwが2-オキセタニルである、実施形態253の化合物が提供される。実施形態261として、本明細書では、L-R1が
である実施形態253の化合物が提供される。
実施形態262として、本明細書では、R5が、0~3個のR7で置換されたヘテロアリールである、実施形態222の化合物が提供される。実施形態263として、本明細書では、R5が、0~3個のR7で置換された1-イミダゾリル又は1-ピラゾリルである、実施形態262の化合物が提供される。実施形態264として、本明細書では、R5が、0個のR7で置換された1-イミダゾリルである、実施形態263の化合物が提供される。
実施形態265として、本明細書では、R5が、1個のR7で置換された1-ピラゾリルである、実施形態263の化合物が提供される。実施形態266として、本明細書では、R7が-C(O)ORzであり、RzがC1~4アルキル(例えばエチル)である、実施形態265の化合物が提供される。実施形態267として、本明細書では、R7が-C(O)OEtである、実施形態265の化合物が提供される。実施形態268として、本明細書では、L-R1が
である実施形態262の化合物が提供される。
実施形態269として、本明細書では、R1が、2個のR5で置換されたN-アゼチジニルである、実施形態219の化合物が提供される。実施形態270として、本明細書では、1つのR5が-N(Rw)2であり、他のR5がC1~4アルキル(例えばメチル又はエチル)である、実施形態269の化合物が提供される。実施形態271として、本明細書では、両方のRwが水素である実施形態270の化合物が提供される。実施形態272として、本明細書では、両方のRwがC1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態270の化合物が提供される。実施形態273として、本明細書では、1つのRwが水素であり、他のRwがC1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態270の化合物が提供される。実施形態274として、本明細書では、1つのR5が-NH2であり、他のR5がメチルである、実施形態269の化合物が提供される。実施形態275として、本明細書では、1つのR5が-NH2であり、他のR5がエチルである、実施形態269の化合物が提供される。実施形態276として、本明細書では、1つのR5が-N(Me)2であり、他のR5がメチルである、実施形態269の化合物が提供される。実施形態277として、本明細書では、1つのR5が-NH(Me)であり、他のR5がメチルである、実施形態269の化合物が提供される。実施形態278として、本明細書では、L-R1が
である実施形態269の化合物が提供される。
実施形態279として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、0~3個のR7で置換されたスピロ環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルを形成している、実施形態269の化合物が提供される。
実施形態280として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、0~3個のR7で置換されたスピロ環式ヘテロシクロアルキル(例えば2-アゼチジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、又は5-(1,4-オキサゼパニル))を形成している、実施形態279の化合物が提供される。
実施形態281として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、0個のR7で置換されたスピロ環式ヘテロシクロアルキル(例えば2-アゼチジニル、2-ピロリジニル、又は3-ピロジリジニル)を形成している、実施形態280の化合物が提供される。
実施形態282として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、0個のR7で置換されたスピロ環式2-アゼチジニルを形成している、実施形態281の化合物が提供される。実施形態283として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、0個のR7で置換されたスピロ環式2-ピロリジニルを形成している、実施形態281の化合物が提供される。実施形態284として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、0個のR7で置換されたスピロ環式3-ピロジリジニルを形成している、実施形態281の化合物が提供される。
実施形態285として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、1個のR7で置換されたスピロ環式ヘテロシクロアルキル(例えば5-(1,4-オキサゼパニル))を形成している、実施形態280の化合物が提供される。実施形態286として、本明細書では、R7がオキソである実施形態285の化合物が提供される。
実施形態287として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒にスピロ環式5-(1,4-オキサゼパン-3-オニル)を形成している、実施形態286の化合物が提供される。実施形態288として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、2個のR7で置換されたスピロ環式ヘテロシクロアルキル(例えば2-アゼチジニル)を形成している、実施形態280の化合物が提供される。実施形態289として、本明細書では、両方のR7がハロゲン(例えばフッ素)である、実施形態288の化合物が提供される。
実施形態290として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、0~3個のR7で置換されたスピロ環式ヘテロアリール(例えば5-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾリル)又は5-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジニル))を形成している、実施形態279の化合物が提供される。実施形態291として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、0個のR7で置換されたスピロ環式ヘテロアリール(例えば5-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾリル)又は5-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジニル))を形成している、実施形態290の化合物が提供される。実施形態292として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、1個のR7で置換されたスピロ環式ヘテロアリール(例えば5-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾリル)又は5-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジニル))を形成している、実施形態290の化合物が提供される。実施形態293として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、1個のR7で置換されたスピロ環式5-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾリル)を形成している、実施形態292の化合物が提供される。実施形態294として、本明細書では、R7がヒドロキシルである実施形態293の化合物が提供される。実施形態295として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、スピロ環式5-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾリル)を形成している、実施形態293の化合物が提供される。
実施形態296として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、2個のR7で置換されたスピロ環式ヘテロアリール(例えば5-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾリル)又は5-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジニル))を形成している、実施形態290の化合物が提供される。実施形態297として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、2個のR7で置換されたスピロ環式5-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジニル)を形成している、実施形態296の化合物が提供される。実施形態298として、本明細書では、1つのR7がオキソであり、他のR7がC1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態297の化合物が提供される。実施形態299として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、スピロ環式5-(8-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7(8H)-オニル)を形成している、実施形態297の化合物が提供される。
実施形態301として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換されたN-ピロリジニルである、実施形態125の化合物が提供される。実施形態302として、本明細書では、R1が、0個のR5で置換されたN-ピロリジニルである、実施形態301の化合物が提供される。実施形態303として、本明細書では、R1が、1個のR5で置換されたN-ピロリジニルである、実施形態301の化合物が提供される。実施形態304として、本明細書では、R5が-N(Rw)2である、実施形態303の化合物が提供される。実施形態305として、本明細書では、両方のRwが水素である、実施形態304の化合物が提供される。実施形態306として、本明細書では、1つのRwが水素であり、他のRwがC1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態304の化合物が提供される。実施形態307として、本明細書では、両方のRwがC1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態304の化合物が提供される。
実施形態308として、本明細書では、R1が、2個のR5で置換されたN-ピロリジニルである、実施形態301の化合物が提供される。実施形態309として、本明細書では、1つのR5が-N(Rw)2であり、他のR5がC1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態308の化合物が提供される。実施形態310として、本明細書では、両方のRwが水素である、実施形態309の化合物が提供される。実施形態311として、本明細書では、1つのR5が-NH2であり、他のR5がメチルである、実施形態309の化合物が提供される。実施形態312として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、0~3個のR7で置換されたスピロ環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルを形成している、実施形態308の化合物が提供される。実施形態313として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、0~3個のR7で置換されたスピロ環式ヘテロシクロアルキル(例えば2-アゼチジニル)を形成している、実施形態312の化合物が提供される。実施形態314として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、0個のR7で置換されたスピロ環式ヘテロシクロアルキル(例えば2-アゼチジニル)を形成している、実施形態313の化合物が提供される。実施形態315として、本明細書では、2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、0個のR7で置換されたスピロ環式2-アゼチジニルを形成している、実施形態313の化合物が提供される。実施形態316として、本明細書では、L-R1が
である実施形態301の化合物が提供される。
実施形態317として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換されたN-ピペリジニルである、実施形態125の化合物が提供される。実施形態318として、本明細書では、R1が、1個のR5で置換されたN-ピペリジニルである、実施形態317の化合物が提供される。実施形態319として、本明細書では、R5が、0~3個のR7で置換されたヘテロアリールである、実施形態318の化合物が提供される。実施形態320として、本明細書では、R5が、0~3個のR7で置換された2-チアゾリルである、実施形態319の化合物が提供される。実施形態321として、本明細書では、R5が、0個のR7で置換された2-チアゾリルである、実施形態320の化合物が提供される。実施形態322として、本明細書では、L-R1が
である実施形態317の化合物が提供される。
実施形態323として、本明細書では、R1が-N(Ra)2である、実施形態1~124のいずれか1つの化合物が提供される。実施形態324として、本明細書では、各RaがC1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態323の化合物が提供される。実施形態325として、本明細書では、R1が-N(Ra)2であり各Raがメチルである、実施形態323の化合物が提供される。実施形態326として、本明細書では、L-R1が
である実施形態323の化合物が提供される。
実施形態327として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換されたヘテロアリール(例えば5-チアゾリル)である、実施形態1~124のいずれか1つの化合物が提供される。実施形態328として、本明細書では、R1が、0個のR5で置換されたヘテロアリール(例えば5-チアゾリル)である、実施形態327の化合物が提供される。実施形態329として、本明細書では、R1が、0個のR5で置換された5-チアゾリルである、実施形態327の化合物が提供される。実施形態330として、本明細書では、R1が、0~3個のR5で置換された6-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル)である、実施形態327の化合物が提供される。実施形態331として、本明細書では、R1が、0個のR5で置換された6-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル)である、実施形態330の化合物が提供される。実施形態332として、本明細書では、L-R1が
である実施形態327の化合物が提供される。
実施形態336として、本明細書ではR2が、ハロゲン、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、又はシアノである、実施形態1~335のいずれか1つの化合物が提供される。実施形態337として、本明細書では、R2が、塩素、メチル、エチル、ビニル、又はシアノである、実施形態336の化合物が提供される。実施形態338として、本明細書では、R2が塩素である実施形態336の化合物が提供される。実施形態339として、本明細書では、R2がメチル又はエチルである実施形態336の化合物が提供される。実施形態340として、本明細書では、R2がメチルである実施形態339の化合物が提供される。実施形態341として、本明細書では、R2がエチルである実施形態339の化合物が提供される。実施形態342として、本明細書では、R2がビニル(すなわち2-エテニル)である実施形態336の化合物が提供される。実施形態343として、本明細書では、R2がシアノである実施形態336の化合物が提供される。
実施形態344として、本明細書では、R4がハロゲン(例えばフッ素)である実施形態1~343のいずれか1つの化合物が提供される。
実施形態345として、本明細書では、R4がフッ素である実施形態1~343のいずれか1つの化合物が提供される。
実施形態346として、本明細書では、R3が水素又はハロゲン(例えばフッ素)である実施形態1~345のいずれか1つの化合物が提供される。実施形態347として、本明細書では、R3が水素である実施形態1~345のいずれか1つの化合物が提供される。実施形態348として、本明細書では、R3がフッ素である実施形態1~345のいずれか1つの化合物が提供される。
実施形態351として、本明細書では、Rqが水素である実施形態1~350のいずれか1つの化合物が提供される。実施形態352として、本明細書では、Rqがハロゲン(例えば塩素又はフッ素)である、実施形態1~350のいずれか1つの化合物が提供される。実施形態353として、本明細書では、Rqが、C1~4アルキル(例えばメチル)である、実施形態1~350のいずれか1つの化合物が提供される。
実施形態354として、本明細書では、以下の化合物のうちの1つから選択される実施形態1の化合物が提供される:
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-2-オン;
4-(4-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)-2-((テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-2-((2,2-ジフルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-フルオロキナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(2-((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-((テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-2-オン;
1-(7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-((テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン;
4-(4-((1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-6-クロロ-2-((2,2-ジフルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-フルオロキナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-((S)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-2-オン;
4-(4-(2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
1-(7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン;
4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-2-オン;
4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-オン;
1-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン;
((2R)-4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)メタノール;
2-((2S)-4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)アセトニトリル;
4-(4-((1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(2,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
2-((2S)-1-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)エタン-1-オール;
((2R)-1-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)メタノール;
4-(4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
7a-(((7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)ヘキサヒドロ-3H-ピロリジン-3-オン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)-2-((テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aR)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
((3R,7aR)-7a-(((7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル)メタノール;
((3R,7aS)-7a-(((7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル)メタノール;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルアゼチジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-((2,2-ジフルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-(2-フルオロエチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-((ヘキサヒドロインドリジン-8a(1H)-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((R)-1-メチルアゼチジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-(((S)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(2-(1-メチルピペリジン-2-イル)エトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(2-((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4S)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-((1-エチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-(((S)-4,4-ジフルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-(((S)-1-(2,2-ジフルオロエチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
(5S)-5-(((7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン;
4-(6-クロロ-2-(((R)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-((((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
1-((2S)-2-(((7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)-2-(((S)-ピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-2-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((R)-2-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(2-(((1s,4s)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)メトキシ)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-メチル-3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[3-(1-ピペリジル)アゼチジン-1-イル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[2-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[2-[(2R,3S)-3-アミノ-2-メチル-アゼチジン-1-イル]-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[2-(3-アミノ-3-エチル-アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
8-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オン;
1-[1-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]アゼチジン-3-イル]ピペリジン-4-オール;
4-[6-クロロ-2-(2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
1-[1-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]アゼチジン-3-イル]アゼチジン-3-オール;
1-[1-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]アゼチジン-3-イル]-3-メチル-アゼチジン-3-オール;
4-(2-(3-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-(4-メトキシ-1-ピペリジル)アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-[メチル-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
1-[1-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]アゼチジン-3-イル]ピペリジン-3-オール;
4-[6-クロロ-2-[(1S,5R)-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル]-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(1-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(4-メチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-[メチル(オキセタン-3-イル)アミノ]アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(trans-4-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-(1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(cis-4-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-[メトキシ(メチル)アミノ]アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
2-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]-8-オキサ-2,5-ジアザスピロ[3.6]デカン-6-オン;
2-[[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]アミノ]-1-チアゾール-5-イル-エタノール;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
1’-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]スピロ[6,7-ジヒドロピロロ[1,2-a]イミダゾール-5,3’-アゼチジン]-7-オール;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[1,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[[(6S)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]アミノ]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)アゼチジン-1-イル]-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-[3-(4-エチルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
1’-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]-8-メチル-スピロ[6H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5,3’-アゼチジン]-7-オン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-[(1S,5S)-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル]-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-(3-イミダゾl-1-イルアゼチジン-1-イル)-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-[3-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)アゼチジン-1-イル]-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-(3,3-ジフルオロ-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
エチル 1-[1-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]アゼチジン-3-イル]ピラゾール-3-カルボキシレート;
4-[6-クロロ-2-(2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[3-チアゾール-2-イル-1-ピペリジル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aR)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aR)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-2-((2,2-ジフルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-フルオロキナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-((1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)-6-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)-7-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6,8-ジフルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aR)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-メチルキナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-(3-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-(3-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-(5-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-4-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)-6-ビニルキナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-6-ビニルキナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-6-ビニルキナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-エチル-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-エチル-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-エチル-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(8-フルオロ-6-メチル-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-6-カルボニトリル;
7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キノリン-3-カルボニトリル;
7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キノリン-3-カルボニトリル;
7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キノリン-3-カルボニトリル;
7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-3-カルボニトリル;又は
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キノリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン。
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-2-オン;
4-(4-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)-2-((テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-2-((2,2-ジフルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-フルオロキナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(2-((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-((テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-2-オン;
1-(7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-((テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン;
4-(4-((1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-6-クロロ-2-((2,2-ジフルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-フルオロキナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-((S)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-2-オン;
4-(4-(2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
1-(7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン;
4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-2-オン;
4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-オン;
1-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン;
((2R)-4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)メタノール;
2-((2S)-4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)アセトニトリル;
4-(4-((1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(2,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
2-((2S)-1-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)エタン-1-オール;
((2R)-1-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)メタノール;
4-(4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
7a-(((7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)ヘキサヒドロ-3H-ピロリジン-3-オン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)-2-((テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aR)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
((3R,7aR)-7a-(((7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル)メタノール;
((3R,7aS)-7a-(((7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル)メタノール;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルアゼチジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-((2,2-ジフルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-(2-フルオロエチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-((ヘキサヒドロインドリジン-8a(1H)-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((R)-1-メチルアゼチジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-(((S)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(2-(1-メチルピペリジン-2-イル)エトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(2-((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4S)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-((1-エチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-(((S)-4,4-ジフルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-(((S)-1-(2,2-ジフルオロエチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
(5S)-5-(((7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン;
4-(6-クロロ-2-(((R)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-((((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
1-((2S)-2-(((7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)-2-(((S)-ピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-2-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((R)-2-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(2-(((1s,4s)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)メトキシ)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-メチル-3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[3-(1-ピペリジル)アゼチジン-1-イル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[2-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[2-[(2R,3S)-3-アミノ-2-メチル-アゼチジン-1-イル]-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[2-(3-アミノ-3-エチル-アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
8-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オン;
1-[1-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]アゼチジン-3-イル]ピペリジン-4-オール;
4-[6-クロロ-2-(2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
1-[1-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]アゼチジン-3-イル]アゼチジン-3-オール;
1-[1-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]アゼチジン-3-イル]-3-メチル-アゼチジン-3-オール;
4-(2-(3-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-(4-メトキシ-1-ピペリジル)アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-[メチル-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
1-[1-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]アゼチジン-3-イル]ピペリジン-3-オール;
4-[6-クロロ-2-[(1S,5R)-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル]-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(1-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(4-メチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-[メチル(オキセタン-3-イル)アミノ]アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(trans-4-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-(1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(cis-4-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-[メトキシ(メチル)アミノ]アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
2-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]-8-オキサ-2,5-ジアザスピロ[3.6]デカン-6-オン;
2-[[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]アミノ]-1-チアゾール-5-イル-エタノール;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
1’-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]スピロ[6,7-ジヒドロピロロ[1,2-a]イミダゾール-5,3’-アゼチジン]-7-オール;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[1,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[[(6S)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]アミノ]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)アゼチジン-1-イル]-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-[3-(4-エチルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
1’-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]-8-メチル-スピロ[6H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5,3’-アゼチジン]-7-オン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-[(1S,5S)-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル]-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-(3-イミダゾl-1-イルアゼチジン-1-イル)-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-[3-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)アゼチジン-1-イル]-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-(3,3-ジフルオロ-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
エチル 1-[1-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]アゼチジン-3-イル]ピラゾール-3-カルボキシレート;
4-[6-クロロ-2-(2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[3-チアゾール-2-イル-1-ピペリジル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aR)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aR)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-2-((2,2-ジフルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-フルオロキナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-((1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)-6-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)-7-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6,8-ジフルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aR)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-メチルキナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-(3-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-(3-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-(5-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-4-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)-6-ビニルキナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-6-ビニルキナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-6-ビニルキナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-エチル-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-エチル-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-エチル-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(8-フルオロ-6-メチル-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-6-カルボニトリル;
7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キノリン-3-カルボニトリル;
7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キノリン-3-カルボニトリル;
7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キノリン-3-カルボニトリル;
7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-3-カルボニトリル;又は
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キノリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン。
前述の記載は単に本開示のある特定の態様をまとめたものであり、決して本開示を制限することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
製剤化及び投与経路
開示される使用において、本明細書で開示される化合物を単独で投与することも可能であろうが、投与される化合物は、通常、医薬組成物中の活性成分として存在することになる。したがって、一実施形態では、本明細書では、本明細書で開示される化合物を希釈剤、担体、アジュバントなどの1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、及び必要に応じて他の活性成分と併せて含む医薬組成物が提供される。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Volume I and Volume II,第22版,Philadelphia,PA,Pharmaceutical Press,2012;Pharmaceutical Dosage Forms(Vol.1-3),Liberman et al.,Eds.,Marcel Dekker,New York,NY,1992;Arthur H.Kibbeによって編集されたHandbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Ed.),American Pharmaceutical Association,Washington,2000;GD Toveyによって編集されたPharmaceutical Formulation:The Science and Technology of Dosage Forms(Drug Discovery),第1版,Royal Society of Chemistry,2018を参照されたい。一実施形態では、医薬組成物は、治療的有効量の本明細書で開示される化合物を含む。
開示される使用において、本明細書で開示される化合物を単独で投与することも可能であろうが、投与される化合物は、通常、医薬組成物中の活性成分として存在することになる。したがって、一実施形態では、本明細書では、本明細書で開示される化合物を希釈剤、担体、アジュバントなどの1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、及び必要に応じて他の活性成分と併せて含む医薬組成物が提供される。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Volume I and Volume II,第22版,Philadelphia,PA,Pharmaceutical Press,2012;Pharmaceutical Dosage Forms(Vol.1-3),Liberman et al.,Eds.,Marcel Dekker,New York,NY,1992;Arthur H.Kibbeによって編集されたHandbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Ed.),American Pharmaceutical Association,Washington,2000;GD Toveyによって編集されたPharmaceutical Formulation:The Science and Technology of Dosage Forms(Drug Discovery),第1版,Royal Society of Chemistry,2018を参照されたい。一実施形態では、医薬組成物は、治療的有効量の本明細書で開示される化合物を含む。
本明細書で開示される化合物は、任意の好適な投与経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形態及び目的の治療に有効な用量で投与され得る。本明細書で提供される化合物及び組成物は、例えば、経口、粘膜、局所、経皮、直腸、肺、非経口、鼻腔内、血管内、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、皮下、舌下、筋肉内、胸骨内、膣内に、又は注入技法によって、従来の薬学的に許容される賦形剤を含有する投薬単位配合物中で投与され得る。
医薬組成物は、例えば、錠剤、咀しゃく錠剤、ミニ錠剤、カプレット、丸薬、ビーズ、硬カプセル、軟カプセル、ゼラチンカプセル、顆粒、粉剤、舐剤、貼付剤、クリーム、ジェル、サッシェ、マイクロニードルアレイ、シロップ、風味付きシロップ、ジュース、ドロップ、注射液、エマルション、マイクロエマルション、軟膏、エアロゾル、水性懸濁液、又は油性懸濁液の形態であり得る。医薬組成物は、通常、特定量の活性成分を含有する投薬単位の形態で作製される。
実施形態515として、本明細書では、実施形態1~514のいずれか1つの化合物、若しくはその互変異性体、又は上記の化合物若しくは上記の互変異性体の薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
実施形態516として、本明細書では、薬剤として使用するための、実施形態1~514のいずれか1つの化合物、若しくはその互変異性体、若しくは上記の化合物若しくは上記の互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態515の医薬組成物が提供される。
使用方法
本明細書に記載されるように(「定義」と題する節を参照されたい)、本明細書で説明される化合物は、全ての立体異性体、互変異性体、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、若しくは上記のいずれかの溶媒和物を含むものと理解される。したがって、本開示において提供される方法及び使用の範囲は、全てのこのような形態を用いる方法及び使用も包含するものと理解されるべきである。
本明細書に記載されるように(「定義」と題する節を参照されたい)、本明細書で説明される化合物は、全ての立体異性体、互変異性体、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、若しくは上記のいずれかの溶媒和物を含むものと理解される。したがって、本開示において提供される方法及び使用の範囲は、全てのこのような形態を用いる方法及び使用も包含するものと理解されるべきである。
ヒトの治療に有用である他に、本明細書で提供される化合物は、哺乳類、齧歯類などを含むコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜の獣医学的治療に有用であり得る。例えば、ウマ、イヌ及びネコを含む動物を本明細書で提供される化合物で治療し得る。
一実施形態では、本開示は、KRAS G12Dの突然変異の影響で生じる病態(例えば、癌)を含むが、これに限定されない疾患状態を治療するために本開示の化合物又は医薬組成物を使用する方法を提供する。前記癌の種類は、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌、又は黒色腫である。
KRAS G12D変異は、以下の表に示す変化頻度で発生する(TCGAデータセット;1~3)。例えば、この表は、1つ以上の細胞がKRAS G12D変異タンパク質を発現している癌を、膵臓癌の対象の32.4%が有していることを示している。したがって、KRAS G12Dに結合する本明細書で提供される化合物(以下の「生物学的評価」と題するセクションを参照されたい)は、以下の表に列挙される癌を含むが、これに限定されない癌を有する対象の治療に有用である。
実施形態517として、本明細書では、癌の治療に使用するための、実施形態1~514のいずれか1つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態515の医薬組成物が提供される。
実施形態518として、本明細書では、1つ以上の細胞が、KRAS G12D変異タンパク質を発現する、癌の治療に使用するための、実施形態1~514のいずれか1つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態515の医薬組成物が提供される。
実施形態519として、本明細書では、癌が、膵臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、原発不明癌、子宮内膜癌、原発不明混合性型癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、実施形態517又は518の使用のための化合物又は医薬組成物が提供される。
実施形態520として、本明細書では、癌を治療するための薬剤の調製における、実施形態1~514のいずれか1つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態515の医薬組成物の使用が提供される。
実施形態521として、本明細書では、1つ以上の細胞が、KRAS G12D変異タンパク質を発現する、癌を治療するための薬剤の調製における、実施形態1~514のいずれか1つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態515の医薬組成物の使用が提供される。
実施形態522として、本明細書では、癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、原発不明混合性型癌、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、実施形態520又は521の使用が提供される。
実施形態523として、本明細書では、癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、対象に、治療有効量の実施形態1~514のいずれか1つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
実施形態524として、本明細書では、1つ以上の細胞が、KRAS G12D変異タンパク質を発現する、癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、対象に、治療有効量の実施形態1~514のいずれか1つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
実施形態525として、本明細書では、癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、原発不明混合性型癌、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、実施形態523又は524の方法が提供される。
実施形態526として、本明細書では、癌が、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌、又は黒色腫である、実施形態523又は524の方法が提供される。
実施形態527として、本明細書では、肺癌が非小細胞肺癌である、実施形態526の方法が提供される。
実施形態528として、本明細書では、肺癌が結腸直腸癌である、実施形態526の方法が提供される。
実施形態529として、本明細書では、肺癌が膵臓癌である、実施形態526の方法が提供される。
実施形態530として、本明細書では、対象が、化合物又はその薬学的に許容される塩を投与される前にKRAS G12D変異タンパク質を発現する1つ以上の細胞を有すると判定された癌を有している、実施形態523~529のいずれか1つの方法が提供される。
併用療法
本発明の開示は更に、他の経路、若しくは同じ経路の他の成分を調節することが知られている薬剤、又は更には標的酵素の重複するセットが、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される、併用治療の方法も提供する。一態様において、そのような治療には、相乗的又は相加的な治療効果をもたらすための、本開示の1つ又は複数の化合物と、化学療法剤、治療抗体及び放射線治療との併用が含まれるが、これらに限定されない。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、2019年12月31日発行の米国特許第10,519,146B2号明細書の、具体的には201段目(37行目)から212段目(46行目)まで、及び219段目(64行目)から220段目(39行目)までの節を参照されたい。
本発明の開示は更に、他の経路、若しくは同じ経路の他の成分を調節することが知られている薬剤、又は更には標的酵素の重複するセットが、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される、併用治療の方法も提供する。一態様において、そのような治療には、相乗的又は相加的な治療効果をもたらすための、本開示の1つ又は複数の化合物と、化学療法剤、治療抗体及び放射線治療との併用が含まれるが、これらに限定されない。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、2019年12月31日発行の米国特許第10,519,146B2号明細書の、具体的には201段目(37行目)から212段目(46行目)まで、及び219段目(64行目)から220段目(39行目)までの節を参照されたい。
実施形態531として、本明細書では、有効量の第2の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第2の化合物は、オーロラキナーゼA阻害剤、AKT阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、CDK4/6阻害剤、ErbBファミリー阻害剤、ERK阻害剤、FAK阻害剤、FGFR阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、IGF-1R阻害剤、KIF18A阻害剤、MCL-1阻害剤、MEK阻害剤、mTOR阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PI3K阻害剤、Rafキナーゼ阻害剤、SHP2阻害剤、SOS1阻害剤、Srcキナーゼ阻害剤、又は1つ以上の化学療法剤である、実施形態523~530のいずれか1つの方法が提供される。
一実施形態では、第2の化合物は、薬学的に許容される塩として投与される。別の実施形態では、第2の化合物は、第2の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として投与される。
オーロラキナーゼA阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第2の化合物がオーロラキナーゼA阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つの方法が提供される。
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第2の化合物がオーロラキナーゼA阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つの方法が提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なオーロラキナーゼA阻害剤としては、アリセルチブ(alisertib)、セニセルチブ(cenisertib)、ダヌセルチブ(danusertib)、トザセルチブ(tozasertib)、LY3295668(2R,4R)-1-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-[[3-フルオロ-6-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-2-イル]メチル]-2-メチルピペリジン-4-カルボン酸)、ENMD-2076(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-[(E)-2-フェニルエテニル]ピリミジン-4-アミン)、TAK-901(5-(3-エチルスルホニルフェニル)-3,8-ジメチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-9H-ピリド[2,3-b]インドール-7-カルボキサミド)、TT-00420(4-[9-(2-クロロフェニル)-6-メチル-2,4,5,8,12-ペンタザトリシクロ[8.4.0.03,7]テトラデカ-1(14),3,6,8,10,12-ヘキサエン-13-イル]モルホリン)、AMG900(N-[4-[3-(2-アミノピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル]オキシフェニル]-4-(4-メチルチオフェン-2-イル)フタラジン-1-アミン)、MLN8054(4-[[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンザゼピン-2-イル]アミノ]安息香酸)、PF-03814735(N-[2-[(1R,8S)-4-[[4-(シクロブチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-11-アザトリシクロ[6.2.1.02,7]ウンデカ-2(7),3,5-トリエン-11-イル]-2-オキソエチル]アセトアミド)、SNS-314(1-(3-クロロフェニル)-3-[5-[2-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)エチル]-1,3-チアゾール-2-イル]ウレア)、CYC116(4-メチル-5-[2-(4-モルホリン-4-イルアニリノ)ピリミジン-4-イル]-1,3-チアゾール-2-アミン)、TAS-119、BI 811283、及びTTP607が挙げられるが、これらに限定されない。
AKT阻害剤
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第2の化合物がAKT阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つの方法が提供される。
本明細書では、有効量の第2の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第2の化合物がAKT阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つの方法が提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なAKT阻害剤には、アフアレスチブ、カピバセルチブ、イパタセルチブ、ウプロセルチブ、BAY1125976(2-[4-(1-アミノシクロブチル)フェニル]-3-フェニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド)、ARQ 092(3-[3-[4-(1-アミノシクロブチル)フェニル]-5-フェニルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]ピリジン-2-アミン)、MK2206(8-[4-(1-アミノシクロブチル)フェニル]-9-フェニル-2H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-3-オン)、SR13668(インドロ[2,3-b]カルバゾール-2,10-ジカルボン酸、5,7-ジヒドロ-6-メトキシ-、2,10-ジエチルエステル)、ONC201(11ベンジル-7-[2-メチルフェニル)メチル]-2,5,7,11テトラザトリシクロ[7.4.0.02、6]トリデカ-1(9)、5-ジエン-8-オン)、ARQ751(N-(3-アミノプロピル)-N-[(1R)-1-(3-アニリノ-7-クロロ-4-オキソキナゾリン-2-イル)ブタ-3-イニル]-3-クロロ-2-フルオロベンズアミド)、RX-0201及びLY2780301が含まれるが、これらに限定されない。
アルギナーゼ阻害剤
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がアルギナーゼ阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がアルギナーゼ阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なアルギナーゼ阻害剤としては、限定されないが、numidargistat及びCB280が挙げられる。
CDK4/6阻害剤
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がCDK4/6阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がCDK4/6阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で使用される「CDK4/6」という用語は、哺乳動物セリン/トレオニンプロテインキナーゼのメンバーであるサイクリン依存性キナーゼ(「CDK」)4及び6を指す。
本明細書で使用される「CDK4/6阻害剤」という用語は、CDK4及び/又は6の酵素活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することができる化合物を指す。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なCDK4/6阻害剤には、限定されないが、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ及びPF-06873600((ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン、6-(ジフルオロメチル)-8-[(1R,2R)-2-ヒドロキシ-2-メチルシクロペンチル]-2-[[1-(メチルスルホニル1)-4-ピペリジニル]アミノ])が挙げられる。
一実施形態では、CDK4/6阻害剤は、パルボシクリブである。
ErbBファミリー阻害剤
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がErbBファミリー阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がErbBファミリー阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で使用される「ErbBファミリー」という用語は、以下を含む哺乳動物膜貫通タンパク質チロシンキナーゼファミリーのメンバーを指す:ErbB1(EGFR HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)及びErbB4(HER4)。
本明細書で使用される「ErbBファミリー阻害剤」という用語は、ErbBファミリーの少なくとも1つのメンバーの活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することができる薬剤、例えば化合物又は抗体を指す。1つ以上のErbBチロシンキナーゼの調節又は阻害は、1つ以上のErbBファミリーメンバーのキナーゼ酵素活性を調節又は阻害するか、又はErbBファミリーメンバーのホモ二量体化又はヘテロ二量体化を遮断することによって起こり得る。
一実施形態では、ErbBファミリー阻害剤は、EGFR阻害剤、例えば抗EGFR抗体である。本明細書中に提供される方法において使用するための例示的な抗EGFR抗体には、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ及びセツキシマブが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、抗EGFR抗体は、セツキシマブである。一実施形態では、抗EGFR抗体は、パニツムマブである。
別の実施形態では、ErbBファミリー阻害剤は、HER2阻害剤、例えば抗HER2抗体である。本明細書で提供される方法で使用するための例示的な抗HER-2抗体には、ペルツズマブ、トラスツズマブ及びトラスツズマブエムタンシンが含まれるが、これらに限定されない。
なおも別の実施形態において、ErbBファミリー阻害剤は、HER3阻害剤、例えば抗HER3抗体、例えばHMBD-001(Hummingbird Bioscience)である。
一実施形態では、ErbBファミリー阻害剤は、抗EGFR抗体と抗HER2抗体との組合わせである。
一実施形態では、ErbBファミリー阻害剤は、不可逆的阻害剤である。本明細書で提供される方法で使用するための例示的な不可逆的ErbBファミリー阻害剤には、アファチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ポジオチニブ、AV412((N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-メチル-3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-ブチン-1-イル]-6-キナゾリニル]-2-プロペンアミド)、PF6274484(N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシ-6-キナゾリニル]-2-プロペンアミド)及びHKI357((E)-N-[4-[3-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]アニリノ]-3-シアノ-7-エトキシキノリン-6-イル]-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド)が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、不可逆的ErbBファミリー阻害剤は、アファチニブである。一実施形態では、不可逆的ErbBファミリー阻害剤は、ダコミチニブである。
一実施形態では、ErbBファミリー阻害剤は、可逆的阻害剤である。本明細書で提供される方法で使用するための例示的な可逆的ErbBファミリー阻害剤には、エルロチニブ、ゲフィチニブ、サピチニブ、バリチニブ、タルロキソチニブ、TAK-285(N-(2-(4-((3-クロロ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)アミノ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)エチル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド)、AEE788((S)-6-(4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(1-フェニルエチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン)、BMS599626((3S)-3-モルホリニルメチル-[4-[[1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-1H-インダゾール-5-イル]アミノ]-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イル]-カルバマート)及びGW583340(N-[3-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]-6-[2-[(2-メチルスルホニルエチルアミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-イル]キナゾリン-4-アミン)が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、可逆的ErbBファミリー阻害剤は、サピチニブである。一実施形態では、可逆的ErbBファミリー阻害剤は、タルロキソチニブである。
ERK阻害剤
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がERK阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がERK阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書中に提供される方法において使用するための例示的なERK阻害剤には、ウリキセルチニブ、ラボセルチニブ、CC-90003(N-[2-[[2-[(2-メトキシ-5-メチルピリジン-4-イル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ]-5-メチルフェニル]プロパ-2-エンアミド)、LY3214996(6,6-ジメチル-2-[2-[(2-メチルピラゾール-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]-5-(2-モルホリン-4-いるエチル)チエノ[2,3-c]ピロール-4-オン)、KO-947(1,5,6,8-テトラヒドロ-6-(フェニルメチル)-3-(4-ピリジニル)-7H-ピラゾロ[4,3-g]キナゾリン-7-オン)、ASTX029、LTT462及びJSI-1187が含まれるが、これらに限定されない。
FAK阻害剤
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がFAK阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がFAK阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なFAK阻害剤には、GSK2256098(2-[[5-クロロ-2-[(5-メチル-2-プロパン-2-イルピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-4-イル]アミノ]-N-メトキシベンズアミド)、PF-00562271(N-メチル-N-[3-[[[2-[(2-オキソ-1,3-ジヒドロインドール-5-イル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ]メチル]ピリジン-2-イル]メタンスルホンアミド)、VS-4718(2-[[2-(2-メトキシ-4-モルホリン-4-イルアニリノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]アミノ]-N-メチルベンズアミド)及びAPG-2449が含まれるが、これらに限定されない。
FGFR阻害剤
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がFGFR阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がFGFR阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なFGFR阻害剤には、フチバチニブ、ペミガチニブ、ASP5878(2-[4-[[5-[(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)メトキシ]ピリミジン-2-イル]アミノ]ピラゾール-1-イル]エタノール)、AZD4547(N-[5-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル]-4-[(3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]ベンズアミド)、デバイオ1347([5-アミノ-1-(2-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)ピラゾール-4-イル]-(1H-インドール-2-イル)メタノン)、INCB062079、H3B-6527(N-[2-[[6-[(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)カルバモイル-メチルアミノ]ピリミジン-4-イル]アミノ]-5-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル]プロパ-2-エンアミド)、ICP-105、CPL304110、HMPL-453及びHGS1036が含まれるが、これらに限定されない。
グルタミナーゼ阻害剤
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がグルタミナーゼ阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がグルタミナーゼ阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なグルタミナーゼ阻害剤には、限定されないが、テラグレナスタット、IPN60090及びOP330が含まれる。
IGF-1R阻害剤
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がIGF-1R阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がIGF-1R阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なIGF-1R阻害剤には、シクスツムマブ、ダロツズマブ、リンシチニブ、ガニツマブ、ロバツムマブ、BMS-754807((2S)-1-[4-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル]N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルピロリジン-2-カルボキサミド)、KW-2450(N-[5-[[4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イル]メチル]-2-[(E)-2-(1H-インダゾール-3-イル)エテニル]フェニル]-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)、PL225B、AVE1642及びBIIB022が含まれるが、これらに限定されない。
KIF18A阻害剤
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がKIF18A阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がKIF18A阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なKIF18A阻害剤には、米国特許出願公開第2020/0239441号明細書、国際公開第2020/132649号パンフレット、国際公開第2020/132651号パンフレット及び国際公開第2020/132653号パンフレットに開示されている阻害剤が含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
MCL-1阻害剤
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がMCL-1阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がMCL-1阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なMEK阻害剤には、ムリザトクラックス、タポトクラックス、AZD5991((3aR)-5-クロロ-2,11,12,24,27,29ヘキサヒドロ-2,3,24,33テトラメチル-22H-9,4,8-(メテニミノメチルノ)-14,20:26,23ジメテノ-10H,20H-ピラゾロ[4,3-l][2、15、22、18、19]ベンゾオキサジチアジアザシクロヘキサコシン-32-カルボン酸)、MIK665((αR)-α-[[(5S)-5-[3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチル-1-ピぺラジニル)エトキシ]フェニル]-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ]-2-[[2-(2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]メトキシ]ベンゼンプロパン酸)及びABBV-467が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、MCL-1阻害剤は、ムリザトクラックスである。別の実施形態では、MCL-1阻害剤は、タポトクラックスである。
MEK阻害剤
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がMEK阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がMEK阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なMEK阻害剤としては、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、PD-325901(N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド)、AZD8330(2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,5-ジメチル-6-オキソピリジン-3-カルボキサミド)、GDC-0623(5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキサミド)、RO4987655(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-5-[(3-オキソオキサジナン-2-イル)メチル]ベンズアミド)、TAK-733(3-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-6-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)-8-メチルピリド[2,3-d]ピリミジン-4,7-ジオン)、PD0325901(N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードアニリノ)ベンズアミド)、CI-1040(2-(2-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)-N-(シクロプロピルメトキシ)-3,4-ジフルオロベンズアミド)、PD318088(5-ブロモ-N-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド)、PD98059(2-(2-アミノ-3-メトキシフェニル)-4H-クロメン-4-オン)、PD334581(N-[5-[3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4-モルホリンエタンアミン)、FCN-159、CS3006、HL-085、SHR 7390、及びWX-554が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、MEK阻害剤はトラメチニブである。
mTOR阻害剤
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がmTOR阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がmTOR阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なmTOR阻害剤には、エベロリムス、ラパマイシン、ゾタロリムス(ABT-578)、リダフォロリムス(デフォロリムス、MK-8669)、サパニセルチブ、ブパルリシブ、ピチリシブ、ビストセルチブ、ダクトリシブ、トリン-1(1-(4-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)-9-(キノリン-3-イル)ベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-2(1H)-オン)、GDC-0349((S)-1-エチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-7-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)フェニル)尿素)及びVS-5584(SB2343、(5-(8-メチル-2-ノルホリン-4-イル-9-プロパン-2-イルプリン-6-イル)ピリミジン-2-アミン)が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、mTOR阻害剤は、エベロリムスである。
PD-1阻害剤
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がPD-1阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がPD-1阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なPD-1阻害剤としては、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ(PDR001)、カムレリズマブ(SHR1210)、シンチリマブ(IBI308)、チスレリズマブ(BGB-A317)、トリパリマブ(toripalimab)(JS001)、ドスタルリマブ(TSR-042、WBP-285)、INCMGA00012(MGA012)、AMP-224、AMP-514、及び参照により本明細書に組み込まれる米国特許第10,640,504B2号明細書(「Anti-PD-1 Antibody A」66段目の56行目から67段目の24行目、及び67段目の54~57行目)に記載される抗PD-1抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、PD-1阻害剤はペムブロリズマブである。別の実施形態では、PD-1阻害剤は抗PD-1抗体Aである。
PD-L1阻害剤
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がPD-L1阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がPD-L1阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なPD-L1阻害剤には、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ZKAB001、TG-1501、SHR-1316、MSB2311、MDX-1105、KN035、IMC-001、HLX20、FAZ053、CS1001、CK-301、CBT-502、BGB-A333、BCD-135及びA167が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、PD-L1阻害剤は、アテゾリズマブである。
PI3K阻害剤
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がPI3K阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がPI3K阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書中に提供される方法において使用するための例示的なPI3K阻害剤には、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、タセリシブ、ペリホシン、ブパルリシブ、アンブラリシブ、ピチリシブ、ダクトリシブ、ボクタリシブ、ソノリシブ、テナリシブ、セラベリシブ、アカリシブ、CUDC-907(N-ヒドロキシ-2-[[2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-モルホリン-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]メチル-メチルアミノ]ピリミジン-5-カルボキサミド)、ME-401(N-[2-メチル-1-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]プロパン-2-イル]-4-(2-メチルスルホニルベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリン-4-イル-1,3,5-トリアジン-2-アミン)、IPI-549(2-アミノ-N-[(1S)-1-[8-[2-(1-メチルピラゾール-4-イル)エチニル]-1-オキソ-2-フェニルイソキノリニル-3-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピラゾロピリミジン-3-カルボキサミド)、SF1126(((2S)-2-[[(2S)-3-カルボキシ-2-[[2-[[(2S)-5-(ジアミノメチリデンアミノ)-2-[[4-オキソ-4-[[4-(4-オキソ-8-フェニルクロメン-2-イル)モルホリン-4-イウム-4-イル]メトキシ]ブタノイル]アミノ]ペンタノイル]アミノ]アセチル]アミノ]プロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノアート)、XL147(N-[3-(2,1,3ベンゾチアジアゾール-5-イルアミノ)キノキサリン-2-イル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド)、GSK1059615((5Z)-5-[(4-ピリジン-4-イルキノリン-6-イル)メチリデン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン)及びAMG319(N-[(1S)-1-(7-フルオロ-2-ピリジン-2-イルキノリン-3-イル)エチル]-7H-プリン-6-アミン)が含まれるが、これらに限定されない。
Rafキナーゼ阻害剤
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がRafキナーゼ阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がRafキナーゼ阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で使用される「RAFキナーゼ」という用語は、3つのアイソフォーム(C-Raf、B-Raf及びA-Raf)から構成される哺乳動物セリン/トレオニンキナーゼのメンバーを指し、各アイソフォームのホモ二量体並びにアイソフォーム間のヘテロ二量体、例えばC-Raf/B-Rafヘテロ二量体を含む。
本明細書で使用される「Rafキナーゼ阻害剤」という用語は、Rafファミリーキナーゼの1つ又は複数のメンバーの酵素活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することができるか、又はRafホモ二量体若しくはヘテロ二量体形成を破壊して活性を阻害することができる化合物を指す。
1つの実施形態において、Rafキナーゼ阻害剤には、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、リフィラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、PLX-8394(N-(3-(5-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-3a,7a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)、Raf-709(N-(2-メチル-5,-モルホリノ-6’-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-[3,3’-ビピリジン]-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)、LXH254(N-(3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-モルホリノピリジン-4-イル)-4-メチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド)、LY3009120(1-(3,3-ジメチルブチル)-3-(2-フルオロ-4-メチル-5-(7-メチル-2-(メチルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)尿素)、Tak-632(N-(7-シアノ-6-(4-フルオロ-3-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド)フェノキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド)、CEP-32496(1-(3-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-(1,1,1トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)尿素)、CCT196969(1-(3-(tert-ブチル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(2-フルオロ-4-((3-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-8-イル)オキシ)フェニル)尿素)が含まれるが、これらに限定されず、及びRO5126766(N-[3-フルオロ-4-[[4-メチル-2-オキソ-7-(2-ピリミジニルオキシ)-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]メチル]-2-ピリジニル]-N’-メチル-スルファミド)が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、Rafキナーゼ阻害剤は、エンコラフェニブである。一実施形態では、Rafキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一実施形態では、Rafキナーゼ阻害剤は、リフィラフェニブである。
SHP2阻害剤
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がSHP2阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がSHP2阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なSHP2阻害剤には、SHP-099(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2-アミン二塩酸塩)、RMC-4550([3-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-イル]メタノール)、TNO155、(3S,4S)-8-[6-アミノ-5-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)スルファニルピラジン-2-イル]-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン)及びRMC-4630(Revolution Medicine)が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するためのSHP阻害剤は、RMC-4630(Revolution Medicine)である。
別の実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するための例示的なSHP2阻害剤としては、3-[(1R,3R)-1-アミノ-3-メトキシ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチル-2-ピラジンメタノール(CAS 2172651-08-8)、3-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-[(2,3-ジクロロフェニル)チオ]-5-メチル-2-ピラジンメタノール(CAS2172652-13-8)、3-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-[[3-クロロ-2-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-ピリジニル]チオ]-5-メチル-2-ピラジンメタノール(CAS2172652-38-7)、及び6-[(2-アミノ-3-クロロ-4-ピリジニル)チオ]-3-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-5-メチル-2-ピラジンメタノール(CAS2172652-48-9)が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態において、本明細書中に提供される方法において使用するための例示的なSHP2阻害剤には、1-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル]-4-メチル-4-ピペリジナミン(CAS2240981-75-1)、(1R)-8-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル]-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン(CAS2240981-78-4)、(3S,4S)-8-[7-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル]-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン(CAS2240982-45-8)、(3S,4S)-8-[7-[(2-アミノ-3-クロロ-4-ピリジニル)チオ]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル]-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン(CAS2240982-57-2)、4-[(3S、4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-7-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-メタノール(CAS2240982-69-6)、7-[(2-アミノ-3-クロロ-4-ピリジニル)チオ]-4-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-メタノール(CAS2240982-73-2)及び(3S,4S)-8-[7-[(2-アミノ-3-クロロ-4-ピリジニル)チオ]-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル]-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン(CAS2240982-77-6)が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書において提供される方法で使用するためのSHP阻害剤は、(1R)-8-[5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メチルイミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-イル]-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン(CAS2240981-78-4)である。
別の実施形態において、本明細書中に提供される方法において使用するための例示的なSHP2阻害剤には、3-[(1R)-1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-54-3)、3-[(1R)-1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-(2,3-ジクロロフェニル)チオ]-5-ヒドロキシ-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-56-5)、5-[(1R)-1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-2-(2,3-ジクロロフェニル)-3-ピリジノール(CAS2238840-58-7)、3-[(1R)-1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチル-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-60-1)、(1R)-8-[6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-ピリジニル]-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン(CAS2238840-62-3)、3-[(1R)-1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-[(2,3-ジクロロフェニル)チオ]-5-メチル-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-63-4)、(1R)-8-[6-[(2,3-ジクロロフェニル)チオ]-5-メチル-3-ピリジニル]-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン(CAS2238840-64-5)、5-(4-アミノ-4-メチル-1-ピペリジニル)-2-[(2,3-ジクロロフェニル)チオ]-3-ピリジノール(CAS2238840-65-6)、5-[(1R)-1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-2-[[(2,3-ジクロロフェニル)チオ]-3-ピリジノール(CAS2238840-66-7)、6-[(2-アミノ-3-クロロ-4-ピリジニル)チオ]-3-3S、4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-5-ヒドロキシ-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-67-8)、3-(4-アミノ-4-メチル-1-ピペリジニル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-68-9)、3-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチル-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-69-0)、6-[(2-アミノ-3-クロロ-4-ピリジニル)チオ]-3-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-5-メチル-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-70-3)、3-(4-アミノ-4-メチル-1-ピペリジニル)-6-[(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチル-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-71-4)、6-[(2-アミノ-3-クロロ-4-ピリジニル)チオ]-3-(4-アミノ-4-メチル-1-ピペリジニル)-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-72-5)、5-[(2-アミノ-3-クロロ-4-ピリジニル)チオ]-2-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]--6-メチル-3-ピリジンメタノール(CAS2238840-73-6)、2-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メチル-3-ピリジンメタノール(CAS2238840-74-7)、3-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-75-8)及び2-[(2-アミノ-3-クロロ-4-ピリジル)スルファニル]-5-[(3S,4S)-4-アミノ-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル]-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オールが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書において提供される方法で使用するためのSHP阻害剤は、3-[(1R)-1-アミノ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-[(2,3-ジクロロフェニル)チオ]-5-ヒドロキシ-2-ピリジンメタノール(CAS2238840-56-5)である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するためのSHP2阻害剤は、それぞれ全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第10,590,090B2号明細書、米国特許出願公開第2020/017517A1号明細書、同第2020/017511A1号明細書、又は国際公開第2019/075265A1号パンフレットに開示される阻害剤である。
SOS1阻害剤
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がSOS1阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がSOS1阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なSOS1阻害剤には、BI3406(N-[(1R)-1-[3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-7-メトキシ-2-メチル-6-[(3S)-オキソラン-3-イル]オキシキナゾリン-4-アミン)及びBI1701963が含まれるが、これらに限定されない。
Srcキナーゼ阻害剤
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がSrcキナーゼ阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物がSrcキナーゼ阻害剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で使用される「Srcキナーゼ」という用語は、以下を含む哺乳動物非受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーを指す:Src、Yes、Fyn及びFgr(SrcAサブファミリー);Lck、Hck、Blk及びLyn(SrcBサブファミリー)並びにFrkサブファミリー。
本明細書で使用される「Srcキナーゼ阻害剤」という用語は、Srcキナーゼの1つ又は複数のメンバーの酵素活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することができる化合物を指す。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的なSrcキナーゼ阻害剤には、ダサチニブ、ポナチニブ、バンデタニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、KX2-391(N-ベンジル-2-(5-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド)、SU6656((Z)-N,N-ジメチル-2-オキソ-3-((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イル)メチレン)インドリン-5-スルホンアミド)、PP1(1-(tert-ブチル)-3-(p-トリル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン)、WH-4-023(2,6-ジメチルフェニル(2,4-ジメトキシフェニル)(2-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)カルバメート)及びKX-01(N-ベンジル-2-(5-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド)が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態において、Srcキナーゼ阻害剤は、ダサチニブである。一実施形態において、Srcキナーゼ阻害剤は、サラカチニブである。一実施形態において、Srcキナーゼ阻害剤は、ポナチニブである。一実施形態において、Srcキナーゼ阻害剤は、バンデタニブである。一態様において、Srcキナーゼ阻害剤は、KX-01である。
化学療法剤
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物が1つ又は複数の化学療法剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
有効量の第2の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第2の化合物が1つ又は複数の化学療法剤である、実施形態523~530のいずれか1つに記載の方法が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法で使用するための例示的な化学療法剤には、ロイコボリンカルシウム(葉酸カルシウム)、5-フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ペメトレキセド、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、シクロホスファミド及びメトトレキサートが含まれるが、これらに限定されない。
定義
以下の定義は、本開示の範囲の理解を助けるために提供される。
以下の定義は、本開示の範囲の理解を助けるために提供される。
別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲に使用される成分の量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において用語「約」によって修飾されるものとして理解すべきである。したがって、そうでない旨の指示がない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、それらの各試験測定値において判明する標準偏差に応じて変動し得る近似値である。
本明細書で使用する場合、任意の可変要素が化学式に2個以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義と無関係である。化学構造及び化学名が相反する場合、化学構造によって化合物の同一性を決定する。
立体異性体
本開示の化合物は、例えば、二重結合、1つ以上の不斉炭素原子及び回転障害を有する結合を含有する場合があり、従って二重結合異性体(すなわち幾何異性体(E/Z))、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体などの立体異性体として存在し得る。したがって、本開示の範囲は、立体化学が特に特定されていない限り、立体異性体的に純粋な形態(例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、ジアステレオ異性的に純粋な且つアトロプ異性的に純粋な)並びに本明細書で開示される任意の化学構造(全て又は一部)の立体異性体の混合物(例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体の混合物又は前述のいずれかの混合物)を含む、例示される化合物の可能な全ての立体異性体を包含することを理解すべきである。
本開示の化合物は、例えば、二重結合、1つ以上の不斉炭素原子及び回転障害を有する結合を含有する場合があり、従って二重結合異性体(すなわち幾何異性体(E/Z))、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体などの立体異性体として存在し得る。したがって、本開示の範囲は、立体化学が特に特定されていない限り、立体異性体的に純粋な形態(例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、ジアステレオ異性的に純粋な且つアトロプ異性的に純粋な)並びに本明細書で開示される任意の化学構造(全て又は一部)の立体異性体の混合物(例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体の混合物又は前述のいずれかの混合物)を含む、例示される化合物の可能な全ての立体異性体を包含することを理解すべきである。
構造の立体化学又は構造の一部が、例えば太線又は破線で示されていない場合、その構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものとして解釈されるべきである。構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は破線で示されていない場合、この構造又は構造の一部は、指定される立体異性体のみを包含するものとして解釈されるべきである。波線で描かれる結合は、両方の立体異性体が包含されていることを示す。この波線は、結合に対して垂直に描かれる波線(基が分子の残部に結合する箇所を示している)と混同すべきではない。
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」又は「立体異性体的に純粋な」化合物は、当該化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物の1種の立体異性体(例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアトロプ異性体)を指す。例えば、1つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の鏡像エナンチオマーを実質的に含まないことになり、2つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のエナンチオマー又はジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約80重量%を超えるその化合物の1種の立体異性体及び約20重量%以下のその化合物の他の立体異性体、約90重量%を超えるその化合物の1種の立体異性体及び約10重量%以下のその化合物の他の立体異性体、約95重量%を超えるその化合物の1種の立体異性体及び約5重量%以下のその化合物の他の立体異性体、又は約97重量%を超えるその化合物の1種の立体異性体及び約3重量%以下のその化合物の他の立体異性体を含む。
本開示は、立体異性体的に純粋な形態を含む医薬組成物及び本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用も包含する。更に、本開示は、本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体の混合物を含む医薬組成物、及び上記の医薬組成物又は立体異性体の混合物の使用も包含する。これらの立体異性体又はその混合物は、当技術分野でよく知られる方法及び本明細書で開示される方法に従って合成され得る。立体異性体の混合物は、キラルカラム又はキラル分割剤などの標準的な手法を用いて分割され得る。更に、本開示は、本明細書に開示される化合物のうちいずれかと本明細書に開示される1つ以上のその他の活性剤との混合物を含む医薬組成物を包含する。例えば、Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981);Wilen et al.,Tetrahedron 33:2725;Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962);及びWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions,page 268(Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)を参照されたい。
互変異性体
当業者に知られる通り、本明細書で開示されるある種の化合物は、1種以上の互変異性形態で存在し得る。1つの化学構造は、1つの互変異性形態を表すためにのみ使用され得るため、便宜上、所与の構造式の化合物に対する参照は、前記構造式の他の互変異性体を含むと理解されるはずである。
当業者に知られる通り、本明細書で開示されるある種の化合物は、1種以上の互変異性形態で存在し得る。1つの化学構造は、1つの互変異性形態を表すためにのみ使用され得るため、便宜上、所与の構造式の化合物に対する参照は、前記構造式の他の互変異性体を含むと理解されるはずである。
同位体標識化合物
更に、本開示の範囲は、式Iの化合物などの本明細書で開示される化合物の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、ここで、1つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。本明細書で開示される化合物への含有に好適な同位体の例としては、2H及び3Hなどの水素、11C、13C及び14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123I及び125Iなどのヨウ素、13N及び15Nなどの窒素、15O、17O及び18Oなどの酸素、32Pなどのリン、並びに35Sなどの硫黄の同位体が挙げられる。式Iのある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び/又は基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位体のトリチウム(3H)及び炭素-14(14C)は、組み込みが簡単であり、容易な検出手段であることを考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素(2H又はD)などの同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大又は投薬必要量の減少をもたらし得、従って有利であり得る。11C、18F、15O及び13Nなどのポジトロン放出同位体による置換は、例えば、標的占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影(PET)試験において有用であり得る。本明細書で開示される化合物の同位体標識化合物は、通常、当業者に知られる従来の手法により、又は従来用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる添付の一般的合成スキーム及び実施例において記載されるものと類似のプロセスにより調製することができる。
更に、本開示の範囲は、式Iの化合物などの本明細書で開示される化合物の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、ここで、1つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。本明細書で開示される化合物への含有に好適な同位体の例としては、2H及び3Hなどの水素、11C、13C及び14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123I及び125Iなどのヨウ素、13N及び15Nなどの窒素、15O、17O及び18Oなどの酸素、32Pなどのリン、並びに35Sなどの硫黄の同位体が挙げられる。式Iのある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び/又は基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位体のトリチウム(3H)及び炭素-14(14C)は、組み込みが簡単であり、容易な検出手段であることを考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素(2H又はD)などの同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大又は投薬必要量の減少をもたらし得、従って有利であり得る。11C、18F、15O及び13Nなどのポジトロン放出同位体による置換は、例えば、標的占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影(PET)試験において有用であり得る。本明細書で開示される化合物の同位体標識化合物は、通常、当業者に知られる従来の手法により、又は従来用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる添付の一般的合成スキーム及び実施例において記載されるものと類似のプロセスにより調製することができる。
溶媒和物
上述の通り、本明細書で開示される化合物並びにその立体異性体、互変異性体、及び同位体標識形態、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、溶媒和形態又は非溶媒和形態で存在し得る。
上述の通り、本明細書で開示される化合物並びにその立体異性体、互変異性体、及び同位体標識形態、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、溶媒和形態又は非溶媒和形態で存在し得る。
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、本明細書で記載される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び化学量論的又は非化学量論的な量の1つ以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、「水和物」と呼ばれる。
したがって、本開示の範囲は、本明細書で開示される化合物並びにその立体異性体、互変異性体、及び同位体標識形態、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の全ての溶媒和物を包含するものと理解されるべきである。
種々の定義
本セクションでは、本明細書で開示される化合物、組成物及び使用の範囲を説明するために使用される追加の用語を定義することになる。
本セクションでは、本明細書で開示される化合物、組成物及び使用の範囲を説明するために使用される追加の用語を定義することになる。
用語「アリール」は、環部分において6~20個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。通常、アリールは、6~20個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式アリールである。更に、用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、単一の芳香環又は共に縮合された複数の芳香環であり得る芳香族置換基を指す。非限定的な例としては、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルが挙げられ、その各々は、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル-C(O)-O-、アリール-O-、ヘテロアリール-O-、アミノ、チオール、アルキル-S-、アリール-S--、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル-O-C(O)--、カルバモイル、アルキル-S(O)-、スルホニル、スルホンアミド、フェニル及びヘテロシクリルなどの1~4個の置換基で任意選択的に置換され得る。
本明細書で使用する場合、用語「C1~4アルキル」及び「C1~6アルキル」は、それぞれ1~4個及び1~6個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を指す。C1~4アルキル又はC1~6アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「C1~4アルキレン」及び「C1~6アルキレン」は、それぞれ1~4個及び1~6個の炭素原子を含む本明細書で定義される直鎖又は分岐鎖の二価のアルキル基を指す。アルキレンの代表的な例としては、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソ-プロピレン、n-ブチレン、sec-ブチレン、イソ-ブチレン、tert-ブチレン、n-ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、n-ヘキシレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「C2~4アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する2~4個の炭素原子を含有する飽和炭化水素を指す。アルケニル基は、直鎖部分及び分岐鎖部分の両方を含む。C2~4アルケニルの代表的な例としては、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル及びブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「C2~4アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する2~4個の炭素原子を含有する飽和炭化水素を指す。この用語は、直鎖部分及び分枝鎖部分の両方を含む。C3~6アルキニルの代表的な例としては、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、2-ブチニル及び3-ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「C1~4アルコキシ」又は「C1~6アルコキシ」は、-ORを指し、式中、本明細書で定義される通り、R#は、それぞれC1~4アルキル基又はC1~6アルキル基を表す。C1~4アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。C1~6アルコキシの代表的な例としては、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「C3~8シクロアルキル」は、環状骨格が3~8個の炭素を有する飽和炭素環分子を指す。C3~8シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル及びシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
化学基の別の用語の接頭辞として本明細書で使用する場合、「重水素」という用語は、1個以上の水素原子が重水素(「D」又は「2H」)で置換されている化学基の修飾を指す。例えば、「C1~4重水素アルキル」という用語は、1個以上の水素原子がDで置換されている、本明細書で定義されるようなC1~4アルキルを指す。C1~4重水素アルキルの代表的な例としては、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CD3、-CDHCD3、-CD2CD3、-CH(CD3)2、-CD(CHD2)2、及び-CH(CH2D)(CD3)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、-F、-CI、-Br、又は-Iを指す。
化学基の別の用語の接頭辞として本明細書で使用する場合、「ハロ」という用語は、1個以上の水素原子が本明細書で定義されるようにハロゲンで置換されている化学基の修飾を指す。ハロゲンは、出現の度に独立して選択される。例えば、「C1~4ハロアルキル」という用語は、1個以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定義されるようなC1~4アルキルを指す。C1~4ハロアルキルの代表的な例としては、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCl、-CH2CF3、-CFHCF3、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CF(CHF2)2及び-CH(CH2F)(CF3)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、N、O及びSから選択される1~8個のヘテロ原子を有する5~20員の単環式又は二環式又は三環式の芳香環系を指す。特定の好ましい態様では、ヘテロアリールは、5~10員環系(例えば、5~7員単環式又は8~10員二環式又は11~14員三環式)又は5~7員環系である。例示的な単環式ヘテロアリール基としては、2-又は3-チエニル、2-又は3-フリル、2-又は3-ピロリル、2-、4-、又は5-イミダゾリル、3-、4-、又は5-ピラゾリル、2-、4-、又は5-チアゾリル、3-、4-、又は5-イソチアゾリル、2-、4-、又は5-オキサゾリル、3-、4-、又は5-イソオキサゾリル、3-若しくは5-1,2,4-トリアゾリル、4-若しくは5-1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、2-、3-若しくは4-ピリジル、3-若しくは4-ピリダジニル、3-、4-若しくは5-ピラジニル、2-ピラジニル並びに2-、4-及び5-ピリミジニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロアリール基としては、1-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-イソキノリニル、2-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-キノリニル、1-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-イソキノリニル、1-、2-、4-、5-、6-、7-又は8-ベンゾイミダゾリル及び1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-インドリルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ芳香環が1個以上のアリール、脂肪族環、又はヘテロシクリル環に縮合されている基も指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロ」は、飽和若しくは不飽和非芳香環又は環系を指し、例えば、それは、4、5、6若しくは7員単環式、7、8、9、10、11若しくは12員二環式又は10、11、12、13、14若しくは15員三環式環系であり、且つO、S及びNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、N及びSは、様々な酸化状態にも任意選択的に酸化され得る。複素環式基は、ヘテロ原子又は炭素原子で結合され得る。ヘテロシクリルは、縮合又は架橋環並びにスピロ環式環を含み得る。ヘテロ環の例としては、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、1,4-ジオキサン、モルホリン、1,4-ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、1,3-ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、1,3-ジオキサン、1,3-ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、アゼチジン、チアゾリジン、モルホリンなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は通常、対象、特にヒトにおける使用について認識されているものを指す。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、且つ親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。このような塩としては、(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩;若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩;又は(2)親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンにより置き換えられる場合;又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基と配位させる場合に形成される塩が挙げられる。このような塩のさらなる例は、Berge et al.,J.Pharm.Sci.66(1):1-19(1977)において見出すことができる。Stahl et al.,Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,2nd Revised Edition(2011)も参照されたい。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物又は製剤を調製するために本明細書で開示される化合物又は塩と組み合わされ得る広範囲の成分を指す。典型的に、賦形剤としては、希釈剤、着色剤、ビヒクル、抗粘着剤、流動促進剤、崩壊剤、香味剤、コーティング剤、結合剤、甘味料、潤滑剤、吸着剤、保存剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、ヒト及び哺乳動物を指し、これとしては、霊長動物、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、及びマウスが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、対象は、ヒトである。
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医学博士若しくは他の臨床医によって求められる組織、系、又は対象の生物学的又は医学的応答を誘発する、本明細書で開示される化合物の量を指す。
一般的合成手順
本明細書で提供される化合物は、本節及び以下のセクションにおいて記載される手順に従って合成することができる。本明細書で記載される合成方法は、単に例示的なものであり、本明細書で開示される化合物は、当業者によって理解される通りの代替の合成戦略を使用する代替経路によっても合成され得る。一般的合成手順及び本明細書で提供される具体例は、例示に過ぎず、決して本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるはずである。
本明細書で提供される化合物は、本節及び以下のセクションにおいて記載される手順に従って合成することができる。本明細書で記載される合成方法は、単に例示的なものであり、本明細書で開示される化合物は、当業者によって理解される通りの代替の合成戦略を使用する代替経路によっても合成され得る。一般的合成手順及び本明細書で提供される具体例は、例示に過ぎず、決して本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるはずである。
一般に、式Iの化合物を以下のスキームに従って合成することができる。以下のスキームで使用される任意の変数は、別途注記のない限り、式Iについて定義される変数である。全ての出発材料は、例えば、Merck Sigma-Aldrich Inc.、Fluorochem Ltd、及びEnamine Ltd.から市販されているか、又は当該技術分野において公知であるかのいずれかであり、通常の技術を用いて公知の手順を使用することによって合成してもよい。出発材料はまた、本明細書で開示される手順を介して合成され得る。本節で述べられるスキームに関する溶媒、反応温度、及び試薬などの好適な反応条件は、本明細書に提供される実施例に見出され得る。
スキームI
式(I)の化合物は、スキームIに従って調製することができる。工程Aでは、化合物(1)をテトラヒドロフランなどの溶媒中でナトリウムチオメトキシドで処理することで化合物(2)を得る。工程Bでは、化合物(2)を、フッ化カリウムなどのフッ化物源で前処理するか、又は水素化ナトリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンなどの求核触媒あり又はなしで、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中又はテトラヒドロフランとN,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒混合物中で、式R1-L-Hを有する求核試薬と直接SNAr反応させることで、化合物(3)を得る。工程Cでは、化合物(3)を、ボロン酸(エステル)などの2-アミノベンゾチアゾールから誘導される有機金属試薬とカップリングさせることで、化合物(4)を得る。このカップリング反応は、1,4-ジオキサンなどの溶媒及びPd(dppf)Cl2などの触媒の中で、リン酸カリウムなどの塩基の有無にかかわらず進行する。工程Dでは、化合物(4)をジクロロメタンなどの溶媒中で塩化スルフリルで処理することで、化合物(5)を得る。工程Eでは、化合物(5)を、アセトニトリルなどの溶媒中、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、任意選択的に置換されたモノ-Boc保護アミンとSNAr反応させることで、化合物(6)を得る。工程Fでは、当該技術分野で公知の条件を使用して保護基を除去する。例えば、BocはTFA又はHClを用いて除去することができる。
スキームII
式(I)の化合物は、スキームIIに従って調製することができる。工程Aでは、化合物(1)を、アセトニトリルなどの溶媒中、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、任意選択的に置換されたモノ-Boc保護アミンとSNAr反応させることで、化合物(7)を得る。工程Bでは、化合物(7)をテトラヒドロフランなどの溶媒中でナトリウムチオメトキシドで処理することで化合物(8)を得る。工程Cでは、化合物(8)を、ボロン酸(エステル)などの2-アミノベンゾチアゾールから誘導される有機金属試薬とカップリングさせることで、化合物(9)を得る。このカップリング反応は、1,4-ジオキサンなどの溶媒及びPd(dppf)Cl2などの触媒の中で、リン酸カリウムなどの塩基の有無にかかわらず進行する。工程Dでは、化合物(9)を3-クロロ過安息香酸などの酸化剤で処理することで、化合物(10)を得る。工程Eでは、化合物(10)を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、カリウムtert-ブトキシドなどの塩基の存在下、式R1-L-Hを有する求核試薬とSNAr反応させることで、化合物(6)を得る。工程Fでは、当該技術分野で公知の条件を使用して保護基を除去する。例えば、BocはTFA又はHClを用いて除去することができる。
スキームIII
式(I)の化合物は、スキームIIIに従って調製することができる。工程Aでは、化合物(1)を、アセトニトリルなどの溶媒中、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、任意選択的に置換されたモノ-Boc保護アミンとSNAr反応させることで、化合物(7)を得る。工程Bでは、化合物(7)を、フッ化カリウムなどのフッ化物源で前処理するか、又は水素化ナトリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンなどの求核触媒あり又はなしで、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中又はテトラヒドロフランとN,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒混合物中で、式R1-L-Hを有する求核試薬と直接SNAr反応させることで、化合物(11)を得る。工程Cでは、化合物(11)を、ボロン酸(エステル)などの2-アミノベンゾチアゾールから誘導される有機金属試薬とカップリングさせることで、化合物(6)を得る。このカップリング反応は、1,4-ジオキサンなどの溶媒及びPd(dppf)Cl2などの触媒の中で、リン酸カリウムなどの塩基の有無にかかわらず進行する。工程Dでは、当該技術分野で公知の条件を使用して保護基を除去する。例えば、BocはTFA又はHClを用いて除去することができる。
スキームIV
式(II)の化合物は、スキームIVに従って調製することができる。工程Aでは、化合物(5)を、ボロン酸(エステル)などの有機金属試薬とカップリングさせることで、化合物(12)を得る。このカップリング反応は、1,4-ジオキサンなどの溶媒及びPd(dppf)Cl2などの触媒の中で、リン酸カリウムなどの塩基の有無にかかわらず進行する。工程Bでは、当該技術分野で公知の条件を使用して保護基を除去する。例えば、BocはTFA又はHClを用いて除去することができる。
スキームV
式(III)の化合物は、スキームVに従って調製することができる。工程Aでは、化合物(13)を、1,4-ジオキサンなどの溶媒中、硫酸などの酸の存在下で加水分解する。工程Bでは、ジクロロメタンなどの溶媒中、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理することにより、化合物(14)を化合物(15)に変換する。工程Cでは、化合物(15)を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、式R1-L-Hを有する求核試薬とSNAr反応させることで、化合物(16)を得る。工程Dでは、化合物(16)を、ボロン酸(エステル)などの2-アミノベンゾチアゾールから誘導される有機金属試薬とカップリングさせることで、化合物(17)を得る。このカップリング反応は、1,4-ジオキサンなどの溶媒及びPd(dppf)Cl2などの触媒の中で、リン酸カリウムなどの塩基の有無にかかわらず進行する。工程Eでは、化合物(17)を任意選択的に置換されたモノ-Boc保護アミンとカップリングさせることで、化合物(18)を得る。カップリング反応は、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、Ruphos Pd G4などの触媒を含む1,4-ジオキサンなどの溶媒中で進行する。工程Fでは、当該技術分野で公知の条件を使用して保護基を除去する。例えば、BocはTFA又はHClを用いて除去することができる。
スキームVI
式(IV)の化合物は、スキームVIに従って調製することができる。工程Aでは、化合物(6)を、ボロン酸(エステル)などの求核試薬又は有機金属試薬とカップリングさせることで、化合物(19)を得る。このカップリング反応は、1,4-ジオキサンなどの溶媒及びSPhos Pd G3などの触媒の中で、リン酸カリウムなどの塩基の有無にかかわらず進行する。工程Bでは、当該技術分野で公知の条件を使用して保護基を除去する。例えば、BocはTFA又はHClを用いて除去することができる。
スキームVII
式(V)の化合物は、スキームVIIに従って調製することができる。工程Aでは、エタノールなどの溶媒中、Pd/Cなどの触媒を用いて、水素ガスなどの還元剤を使用して化合物(19)を還元することで、化合物(20)を得る。工程Bでは、当該技術分野で公知の条件を使用して保護基を除去する。例えば、BocはTFA又はHClを用いて除去することができる。
本セクションでは、式Iの化合物及びその作製方法の具体例を提供する。
略称の一覧表
一般的な分析方法及び精製方法
本セクションでは、本明細書で提供される特定の実施例を調製するために使用される一般的な分析方法及び精製方法の説明が提供される。
本セクションでは、本明細書で提供される特定の実施例を調製するために使用される一般的な分析方法及び精製方法の説明が提供される。
クロマトグラフィー:別途指示しない限り、粗生成物を含有する残渣は、粗製物質又は濃縮物をフラッシュシリカ(SiO2)で予め充填されたBiotage又はISCOブランドのシリカゲルカラムに通すことによって精製し、指示通りの溶媒勾配で生成物をカラムから溶出した。
分取HPLC法:そのように指示される場合、本明細書に記載される化合物は、以下の2つのHPLCカラムのうちの一方を使用した、Waters FractionLynxセミ分取HPLC-MSシステムによる逆相HPLCによって精製した:(a)Phenomenex Geminiカラム(5ミクロン、C18、150×30mm)又は(b)Waters X-select CSHカラム(5ミクロン、C18、100×30mm)。機器を介した典型的な実験は、水(0.1%ギ酸)中10%(v/v)~100%のMeCN(0.1%v/vギ酸)の直線勾配で、10分かけて45mL/分で溶出することを含み、条件は、最適な分離を達成するために変動させてもよい。
プロトンNMRスペクトル:別段の指示がない限り、全ての1H NMRスペクトルは、Bruker NMR装置で300、400、又は500MHzで収集した。そのように特性決定される場合、全ての観察されるプロトンは、内部溶媒ピークを参照として使用したテトラメチルシラン(TMS)からの百万分率(ppm)の低磁場として報告される。
マススペクトル(MS):別段の指示がない限り、出発物質、中間体及び/又は例示的化合物の全てのマススペクトルデータは、[M+H]+分子イオンを有する質量/電荷(m/z)として報告される。報告される分子イオンは、Waters Acquity UPLC/MSシステムを使用したエレクトロスプレー検出法(一般にESI MSと称される)によって得た。当業者により理解されるように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、通常、検出された同位体パターンに従って報告される。
工程1:1-(tert-ブチル)2-メチル(4R)-2-(3-クロロプロピル)-4-フルオロピロリジン-1,2-ジカルボキシレート。THF(250mmol)中の1-tert-ブチル2-メチル(2S,4R)-4-フルオロピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(45.0g、182mmol)とHMPA(42.4g、237mmol、41.6mL)との混合物に、N2中-70℃でLiHMDS(1.0M、237mL)を少しずつ添加した。混合物を-70℃で1時間撹拌した。次いで、混合物に、1-ブロモ-3-クロロ-プロパン(143.3g、910mmol、90mL)をN2中-70℃で少しずつ添加した。得られた混合物を15℃まで温め、5時間撹拌した。TLCは出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を、NH4Cl(1-L)水溶液の中に注ぎ入れ、20分間撹拌した。水相をEtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(10/1~1/1)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、1-(tert-ブチル)2-メチル(4R)-2-(3-クロロプロピル)-4-フルオロピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(68.0g、210mmol、収率57%)を黄色オイルとして得た。
工程2:メチル(4R)-2-(3-クロロプロピル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボキシレート。CH3CN(200mL)中の1-(tert-ブチル)2-メチル(4R)-2-(3-クロロプロピル)-4-フルオロピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(34.0g、105mmol)の混合物に、N2中、15℃でHCl/ジオキサン(4M、150mL)を一度に添加した。混合物を15℃で2時間撹拌した。TLCは、材料が完全に消費されたことを示した。混合物を、45℃で減圧濃縮した。粗製メチル(4R)-2-(3-クロロプロピル)-4-フルオロ-ピロリジン-2-カルボキシレート(55.0g、粗製)を得た。これは次の工程で直接使用した。
工程3:メチル(2R)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-カルボキシレート。CH3CN(550mL)中のメチル(4R)-2-(3-クロロプロピル)-4-フルオロ-ピロリジン-2-カルボキシレート(55.0g、211mmol)の混合物に、N2中、15℃でNaHCO3(88.8g、1.06mol、41mL)とKI(3.51g、21.1mmol)を一度に添加した。混合物を50℃で12時間撹拌した。TLCは、物質が完全に消費され、1つの新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を濾過し、フィルターケーキをEtOH(100mL×3)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(3/1~0/1)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル(2R)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-カルボキシレート(27.0g、144mmol、収率49%)を黄色オイルとして得た。
工程4:((2R)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール。THF(100mL)中のメチル(2R)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-カルボキシレート(10.0g、53.4mmol)の混合物に、-40℃でLiAlH4(4.05g、107mmol)を少しずつ添加した。その後、混合物を-40℃で1時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物にNa2SO4・10H2O(20g)を0℃で少しずつゆっくり添加した。混合物をTHF(50mL)で希釈し、濾過した。フィルターケーキをTHF(300mL)で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。粗製の((2R)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(10.0g、粗製)を無色オイルとして得た。これは次の工程で直接使用した。
工程5:(2R)-7a-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-フルオロヘキサヒドロ-1H-ピロリジン。DMF(25mL)中の((2R)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(20.0g、126mmol)及びイミダゾール(34.2g、503mmol)の混合物に、TBDPSCl(69.1g、251mmol、64.54mL)を添加した。その後、混合物を20℃で3時間撹拌した。TLC(EtOAc:MeOH=6:1)は、反応が完了したことを示した。混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(400mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル/EtOAc(20/1~10/1)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、(2R)-7a-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-フルオロヘキサヒドロ-1H-ピロリジン(11.0g、17.7mmol、2段階での収率26%)を無色オイルとして得た。m/z(ESI、+veイオン):398.3(M+H)+。
工程6:(2R,7aR)-7a-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-フルオロヘキサヒドロ-1H-ピロリジン。(2R)-7a-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-フルオロヘキサヒドロ-1H-ピロリジン(6.50g、16.4mmol)を、石油エーテル/EtOAc(7/1~0/1)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離することで、(2R,7aR)-7a-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-フルオロヘキサヒドロ-1H-ピロリジン(2.35g、5.66mmol、収率36%、純度96%)を黄色オイルとして得た。
工程7:((2R,7aR)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール。DMF(5mL)中の(2R,7aR)-7a-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-フルオロヘキサヒドロ-1H-ピロリジン(500mg、1.26mmol)の混合物に、N2中、15℃でCsF(1.91g、12.6mmol)を一度に添加した。混合物を70℃で72時間撹拌した。9gの(2R,7aR)-7a-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-フルオロヘキサヒドロ-1H-ピロリジンを含む別のバッチを、同じ手順に従って設定した。2つのバッチを精製のために合わせた。粗生成物を、EtOAc/メタノール(6/1~1/1、NH3
.H2O添加剤を含有)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、((2R,7aR)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(2.60g、16.3mmol、収率68%)を黄色オイルとして得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 5.22(dt,J=54Hz,4.6Hz,1H),3.47 - 3.31(m,3H),3.00 - 2.98(m,1H),2.88 - 2.75(m,1H),2.67-2.65(m,1H),2.25- 2.15(m,1H),1.92 - 1.80(m,4H),1.60 - 1.55(m,1H).
(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)ボロン酸(中間体B)
工程1:tert-ブチル(4-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート。DCM(2L)中の4-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(50g、218mmol)とBoc2O(42.9g、196mmol、45.1mL)の混合物に、DMAP(1.87g、15.3mmol)を、N2中で20℃で一度に添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(1L)で希釈した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮することで残渣を得た。残渣を、石油エーテル/EtOAc(1:0~30:1)で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製することで、tert-ブチル(4-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート(40g、122mmol、収率56%)を白色固体として得た。
工程2:(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)ボロン酸。tert-ブチル(4-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート(50.0g、152mmol)をTHF(675mL)に溶解した。NaH(60%、9.11g、228mmol)をN2中、20℃で少しずつ添加した。混合物を20℃で10分間撹拌し、次いで-78℃に冷却した。混合物に、n-ブチルリチウム(2.5M、91.1mL)を滴下した。反応混合物を-78℃で25分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル(85.7g、456mmol、105mL)を滴下し、反応を25分間撹拌した。反応混合物を20℃まで温め、1時間撹拌した。0℃で500mLのH2Oを添加することにより反応混合物をクエンチし、EtOAc(800mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を石油エーテル(500mL)中で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを減圧乾燥した。化合物(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)ボロン酸(20.6g、70.0mmol、収率46%)を黄色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):295.1(M+H)+。
(2-アミノ-6-メチルベンゾ[d]チアゾール-4-イル)ボロン酸(中間体C)
8mLのバイアルに、ビス(ピナコラト)ジボロン(247mg、0.971mmol、Sigma-Aldrich Corporation)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(118mg、0.162mmol、Sigma-Aldrich Corporation)、酢酸カリウム(119mg、1.214mmol、Sigma-Aldrich Corporation)、4-ブロモ-6-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、及び1,4-ジオキサン(4047μL)を入れた。反応物を、80℃で一晩撹拌した。混合物をCeliteのプラグに通して濾過し、EtOAcですすいだ。合わせた有機層を真空乾燥した。粗生成物は更に精製することなく次の工程で使用した。m/z(ESI、+veイオン):209.0(M+H)+。
(2-アミノ-7-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)ボロン酸(中間体D)
中間体Dは、4-ブロモ-7-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを使用して、中間体Cと同様の方法で合成した。m/z(ESI、+veイオン):262.9(M+H)+。
tert-ブチル(4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(メチルチオ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート(中間体E)
工程1:7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-4-(メチルチオ)キナゾリン。NaSMe(6.40g、18.3mmol、5.82mL、純度20%)を、N2中、0℃で7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-8-フルオロ-キナゾリン(6.00g、18.2mmol)のTHF(120mL)溶液に添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水150mLで希釈し、EtOAc300mLで抽出した。有機層を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を真空乾燥した後、目的の化合物である7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-4-(メチルチオ)キナゾリン(4.35g、12.7mmol、収率70%)を黄色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):342.8(M+H)+。
工程2:(S)-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(メチルチオ)キナゾリン。THF(120mL)及びDMF(60.5mL)中の7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-4-(メチルチオ)キナゾリン(9.90g、29.0mmol)と[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノール(5.00g、43.4mmol、5.16mL)の混合物に、N2中、20℃でDIPEA(7.48g、57.9mmol、10.1mL)を一度に添加した。混合物を80℃で10時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を、石油エーテル/EtOAc(1/0~0/1)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物(S)-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(メチルチオ)キナゾリン(5.48g、13.0mmol、収率45%)を黄色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):422.0(M+H)+。
工程3:tert-ブチル(4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(メチルチオ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート。ジオキサン(90mL)及びH2O(9mL)中の(S)-7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(メチルチオ)キナゾリン(4.50g、10.7mmol)と[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル]ボロン酸(3.78g、12.8mmol)の混合物に、N2中、20℃でK2CO3(4.43g、32.1mmol)を一度に添加した。次いで、Pd(dppf)Cl2(0.78g、1.07mmol)を混合物に添加した。反応混合物を100℃で10時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を、石油エーテル/EtOAc(1/0~0/1)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。tert-ブチル(4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(メチルチオ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート(4.60g、7.80mmol、収率73%)を黄色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):590.2(M+H)+。
tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(メチルスルフィニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体K)
工程1:tert-ブチル4-(7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート。MeCN(240mL)中の7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-8-フルオロ-キナゾリン(20.0g、60.5mmol)の混合物に、DIPEA(23.5g、183mmol、31.6mL)及びtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシレート(11.3g、60.5mmol)を添加した。次いで、混合物を25℃で1時間撹拌することで、オレンジ色の懸濁液を得た。この懸濁液を別のバッチ(5gスケール)と合わせた。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを15mLのMeCNで洗浄し、真空乾燥することで、tert-ブチル4-(7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(32.0g、粗製)を黄色固体として得た。
工程2:tert-ブチル4-(7-ブロモ-6-クロロ-2,8-ジフルオロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート。DMSO(150mL)中のtert-ブチル4-(7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロ-キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(16.0g、33.3mmol)の混合物に、KF(19.4g、333mmol、7.81mL)を添加した。次いで、混合物を120℃で12時間加熱した。LCMSは、反応が完了したことを示した。同じスケールの別のバッチを精製のために合わせた。反応混合物をH2O(500mL)及びEtOAc(800mL)で希釈し、EtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を、石油エーテル/EtOAc(100/1~1/1)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、tert-ブチル4-(7-ブロモ-6-クロロ-2,8-ジフルオロ-キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(19.0g、4.09mmol、2段階での収率54%)を黄色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):463.0(M+H)+。
工程3:tert-ブチル4-(7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-(メチルチオ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート。THF(180mL)中のtert-ブチル4-(7-ブロモ-6-クロロ-2,8-ジフルオロ-キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(7.0g、15.1mmol)の溶液に、0℃でNaSMe(5.29g、15.1mmol、4.81mL、純度20%)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物をH2O(500mL)で希釈し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を、石油エーテル/EtOAc(1/0~5/1)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。tert-ブチル4-(7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-メチルスルファニル-キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(5.0g、10.2mmol、収率67%)を黄色固体として得た。
工程4:tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(メチルチオ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート。ジオキサン(116mL)及びH2O(23mL)中のtert-ブチル4-(7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-メチルスルファニル-キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(5.00g、10.2mmol)、[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル]ボロン酸(3.29g、11.2mmol)、及びK3PO4(4.32g、20.3mmol)の溶液に、N2中でPd(dppf)Cl2(0.74g、1.02mmol)を添加した。混合物を、N2中、95℃で7時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を、石油エーテル/EtOAc(1/0~3/1)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(メチルチオ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.35g、5.07mmol、収率50%)を白色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):661.1(M+H)+。
工程5:tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(メチルスルフィニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート。DCM(48mL)中のtert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(メチルチオ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(6.7g、10.1mmol)の溶液に、m-CPBA(2.46g、12.2mmol、純度85%)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2SO3水溶液(500mL)を添加することによってクエンチし、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を、石油エーテル/EtOAc(1/1~1/0)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。tert-ブチル4-(7-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-メチルスルフィニル-キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(5.46g、7.82mmol、収率80%)を白色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):677.1(M+H)+。
工程1:3-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロアニリン。DMF(1000mL)中の3-ブロモ-2-フルオロ-アニリン(100g、526mmol)の混合物に、N2中、25℃でNCS(73.79g、553mmol)を一度に添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物をH2O(3000mL)で希釈し、EtOAc(700mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~5/1で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。目的生成物(60g、267mmol、収率51%)を黄色固体として得た。
工程2:5-(((3-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)メチレン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン。2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(14.13g、98mmol)をトリメトキシメタン(47.28g、446mmol、48.84mL)に添加し、N2中で、0.5時間にわたって混合物を110℃で温めた。得られた溶液を85℃で1.5時間撹拌した。3-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロアニリン(20g、89mmol)を添加した。溶液を85℃で更に1時間撹拌した。反応を25℃まで冷却し、その後濾過した。フィルターケーキを乾燥させた。粗製の5-(((3-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)メチレン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(25g、66mmol、収率74%)をオフイエローの固体として得た。これは更に操作することなく次の工程で使用した。
工程3:7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロキノリン-4(1H)-オン。ジフェニルエーテル(44.96g、264mmol、42.02mL)中の5-(((3-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)メチレン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(10g、26mmol)を、180℃で40分間撹拌した。反応を25℃まで冷却した。石油エーテル(200ml)を添加し、反応を10分間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを乾燥させた。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル=30/1~1/1で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。目的生成物(1.83g、6.63mmol、収率25%)を褐色の固体として得た。
工程4:トルエン(5mL)中の7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロキノリン-4(1H)-オン(2.5g、9.04mmol)の混合物に、N2中、25℃でPOCl3(5.55g、36.17mmol、3.36mL)、DMF(6.61mg、90.42umol、6.96μL)を添加した。混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してPOCl3とトルエンを除去した。残渣をNaHCO3(20mL)水溶液で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル=100/1~200/1で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。目的生成物(2.3g、7.64mmol、収率85%)を白色固体として得た。m/z(ESI):295.9(M+H)+。
工程5:7-ブロモ-4,6-ジクロロ-8-フルオロキノリン1-オキシド。DCM(240mL)中の7-ブロモ-4,6-ジクロロ-8-フルオロキノリン(12g、40.69mmol)の混合物に、N2中、0℃で過酸化水素尿素(22.96g、244.12mmol)及びTFA(55.67g、488.24mmol、36mL)を一度に添加した。混合物を0℃で30分間、次いで40℃で23.5時間撹拌した。反応混合物を15℃でH2O(250mL)の中に注ぎ入れ、次いでDCM(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和Na2SO3(200mL×3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を石油エーテル/酢酸エチル=100/1~0/1で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、生成物(6g、19.30mmol、収率47%)を白色固体として得た。m/z(ESI):309.9(M+H)+。
工程6:7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-8-フルオロキノリン。POCl3(46.60g、304mmol、28mL)中の7-ブロモ-4,6-ジクロロ-8-フルオロキノリン1-オキシド(6.3g、20mmol)の混合物を110℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、15℃でH2O(100mL)の中に注ぎ入れ、次いでEtOAc(70mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~0/1で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-8-フルオロキノリン(5g、15.12mmol、収率73%)を白色固体として得た。m/z(ESI):329.7(M+H)+。
実験手順
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(実施例1)
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(実施例1)
工程1:tert-ブチル(4-(4,6-ジクロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート。DCM(2mL)中のtert-ブチル(4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(メチルチオ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート(60mg、0.10mmol)の0℃の溶液に、塩化スルフリル(1.0MのDCM溶液、0.31mL、0.31mmol、Sigma-Aldrich Corporation)をゆっくり添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を加熱せずに濃縮し、次の工程で直接使用した。m/z(ESI、+veイオン):578.0(M+H+)。
工程2:tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。アセトニトリル(1mL)中のtert-ブチル(4-(4,6-ジクロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート(20mg、0.034mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(13mg、0.018mL、0.10mmol、Sigma-Aldrich Corporation)及び2-トリフルオロメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルHCl(17mg、0.068mmol、Anichem Inc.)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を逆相HPLCで精製することで、tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレートを白色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):796.2(M+H)+。
工程3:4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン。tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレートを0.5mLのDCMに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.77g、0.5mL、6.71mmol、Sigma-AldrichCorporation)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLCで精製することで、4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(8.4mg、0.014mmol、収率41%)を白色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):596.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ ppm 8.04(d,J=1.5Hz,1H),7.87(dt,J=7.5,1.5Hz,1H),7.35-7.42(m,2H),4.89-4.97(m,1H),4.58-4.82(m,2H),4.38-4.45(m,1H),4.18(td,J=6.8,3.6Hz,1H),3.87-3.98(m,1H),3.56-3.81(m,3H),3.35-3.50(m,1H),3.20-3.31(m,2H),3.11(s,3H),2.43(br d,J=7.3Hz,1H),2.23(br s,1H),2.05-2.19(m,2H).
7a-(((7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)ヘキサヒドロ-3H-ピロリジン-3-オン(実施例43)
工程1:tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-((3-オキソテトラヒドロ-1H)-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート。テトラヒドロフラン(0.5mL)中の7a-(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロ-3H-ピロリジン-3-オン(8.3mg、0.053mmol、PharmaBlock)の溶液に、0℃でカリウムtert-ブトキシド(THF中1.0M、0.071mL、0.071mmol、Sigma-Aldrich Corporation)を添加した。次いで、この混合物を、tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(メチルスルフィニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(24mg、0.035mmol)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液に0℃で添加した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。反応混合物を逆相HPLCで精製することで、tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-((3-オキソテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを白色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):768.2(M+H)+。
工程2:7a-(((7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)ヘキサヒドロ-3H-ピロリジン-3-オン。 tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-((3-オキソテトラヒドロ-1H-ピロリジン-)7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを0.5mLのジクロロメタンに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.77g、0.5mL、6.71mmol、Sigma-Aldrich Corporation)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLCで精製することで、7a-(((7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)ヘキサヒドロ-3H-ピロリジン-3-オン(13mg、0.023mmol、収率65%)を白色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):568.2(M+Na)+。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ ppm 8.02(s,1H),7.90(d,J=7.5Hz,1H),7.39-7.47(m,2H),4.70(dd,J=11.1,8.6Hz,1H),4.48(d,J=11.4Hz,1H),4.13(br s,4H),3.57-3.70(m,1H),3.46-3.56(m,4H),2.99-3.16(m,2H),2.40-2.50(m,2H),2.05-2.32(m,4H),1.74-1.83(m,1H).
工程1:tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-フルオロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート。tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(メチルスルフィニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1当量、100mMのDMSO溶液)の溶液に、N,N,3-トリメチルアゼチジン-3-アミンの溶液(1当量、100mMのDMSO溶液)、続いてDIPEA(4.75当量)を添加した。混合物を80℃で一晩、次いで100℃で4時間振盪した。その後、揮発性物質を減圧下で除去し、tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-フルオロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。これは次の工程で直接使用した。
工程2:4-(6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン。tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-フルオロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを、DCM中30%のTFA(24mM)に溶解した。反応を室温で2時間振盪した。揮発性物質を空気流の中で除去して粗生成物を得た。これをその後HPLCで精製することで、最終生成物である4-(6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを得た。UVによる純度95%。m/z(ESI):527.2(M+H)+。R.T.:1.64分。
4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(実施例122)
工程1:tert-ブチル(1R,5S)-9-(7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロキナゾリン-4-イル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボキシレート。アセトニトリル(6mL)中のtert-ブチル3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボキシレート(0.28g、1.21mmol、Aurum Pharmatech LLC)の撹拌されている溶液に、1,1’-ジメチルトリエチルアミン(0.47g、0.63mL、3.63mmol、Sigma-Aldrich Corporation)及び7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-8-フルオロキナゾリン(0.40g、1.21mmol、Advanced Chem Blocks Inc.)を添加した。反応を室温で30分撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させることで、tert-ブチル(1R,5S)-9-(7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロキナゾリン-4-イル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボキシレート(0.64g、1.23mmol、収率100%)を黄色固体として得た。これは更に精製せずに次の工程に直接使用した。m/z(ESI、+veイオン):522.4(M+H)+。
工程2:tert-ブチル(1R,5S)-9-(7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボキシレート。tert-ブチル(1R,5S)-9-(7-ブロモ-2,6-ジクロロ-8-フルオロキナゾリン-4-イル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボキシレート(71mg、0.14mmol)、((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール塩酸塩(53mg、0.27mmol、PharmaBlock)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(3.1mg、0.027mmol、Sigma-Aldrich Corporation)、及び炭酸セシウム(0.13g、0.41mmol、Sigma-Aldrich Corporation)の混合物を、N,N-ジメチルホルムアミド(0.4mL)及びテトラヒドロフラン(2mL)の中で室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を減圧濃縮し、0~50%(DCM中20%MeOH)/DCMの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、続いて逆相HPLCによって精製することで、tert-ブチル(1R,5S)-9-(7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボキシレート(38mg、0.059mmol、収率43%)を白色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):644.0(M+H)+。
工程3:tert-ブチル(1R,5S)-9-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボキシレート。8mLバイアル中で、1,4-ジオキサン(1mL)及び水(0.1mL)中のtert-ブチル(1R,5S)-9-(7-ブロモ-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボキシレート(38mg、0.059mmol)、[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル]ボロン酸(37mg、0.12mmol、Synnovator,Inc.)、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(19mg、0.029mmol、Sigma-Aldrich Corporation)、及び三塩基性リン酸カリウム(38mg、0.18mmol、Acros Organics)の混合物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を逆相HPLCで精製することで、tert-ブチル(1R,5S)-9-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボキシレートを白色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):832.2(M+H)+。
工程4:4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン。tert-ブチル(1R,5S)-9-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボキシレートを0.5mLのDCMに溶解した。トリフルオロ酢酸(0.77g、0.5mL、6.71mmol、Sigma-Aldrich Corporation)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLCで精製することで、4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(28mg、0.044mmol、収率75%)を白色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):632.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ ppm 7.87(d,J=1.5Hz,1H),7.24(ddd,J=8.4,5.4,1.5Hz,1H),7.05(dd,J=9.1,8.5Hz,1H),5.45-5.73(m,1H),4.79-4.83(m,2H),4.67-4.76(m,2H),4.22-4.33(m,4H),3.85-4.07(m,3H),3.72-3.82(m,4H),3.46-3.54(m,1H),2.57-2.81(m,2H),2.31-2.49(m,3H),2.13-2.26(m,1H).
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(実施例144)
工程1:tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート。8mLバイアルに、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(25mg、0.035mmol、Sigma-Aldrich Corporation)、(1-tert-ブトキシカルボニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ボロン酸ピナコールエステル(80mg、0.26mmol、Combi-Blocks Inc.)、三塩基性リン酸カリウム(0.11g、0.52mmol、Acros Organics)、tert-ブチル(4-(4,6-ジクロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート(0.10g、0.17mmol)、1,4-ジオキサン(1.4mL)、及び水(0.35mL)を入れた。反応を90℃で1時間撹拌した。粗混合物を、2%トリエチルアミン添加剤を含むヘプタン中の0~50%EtOAc/エタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.10g、0.14mmol、収率80%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):725.3(M+H)+。
工程2:4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン。tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(27mg、0.037mmol)をトリフルオロ酢酸(93μL)及びDCM(93μL)中で室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相HPLCにより精製することで、4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(14mg、0.026mmol、収率70%)を得た。m/z(ESI、+veイオン):525.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ ppm 8.25-8.31(m,1H),7.83-7.90(m,1H),7.32-7.43(m,2H),6.40-6.49(m,1H),4.96-5.05(m,1H),4.74-4.82(m,1H),4.05-4.14(m,2H),3.91-4.03(m,1H),3.71-3.84(m,1H),3.57-3.68(m,2H),3.24-3.30(m,1H),3.11-3.18(m,3H),2.97-3.08(m,2H),2.41-2.53(m,1H),2.06-2.32(m,3H).
工程1:tert-ブチル4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-6-ビニルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート。マイクロ波バイアルに、tert-ブチル4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(35mg、0.056mmol)、リン酸カリウム(62mg、0.29mmol)、及び(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(17mg、0.022mmol)を入れた。次いで、バイアルを窒素ガスで5分間パージし、ビニルボロン酸ピナコールエステル(44mg、48μL、0.28mmol)を添加した。得られた混合物を1,4-ジオキサン(0.45mL)及び水(0.11mL)の中に懸濁した。次いで、反応物をマイクロ波照射により150℃に加熱した。1.5時間後、反応を室温まで冷却し、水(3mL)で希釈した。水層をEtOAc(3×3mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。その後、粗製オイルを、2%トリエチルアミンを含むヘプタン中の3:1EtOAc:EtOH混合物の0~50%の勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、tert-ブチル4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-6-ビニルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。m/z(ESI、+veイオン):620.2(M+H)+。
工程2:4-(8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)-6-ビニルキナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン。tert-ブチル4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-6-ビニルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートをDCM(2.4mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.47g、0.32mL、4.2mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLCで精製することで、4-(8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)-6-ビニルキナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(5.3mg、10.2μmol、2段階での収率18%)を白色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):520.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ ppm 7.92-8.01(m,1H),7.66-7.75(m,1H),7.15 -7.23(m,1H),7.08-7.14(m,1H),6.23-6.52(m,1H),5.59-5.74(m,1H),5.00-5.19(m,1H),4.45-4.56(m,1H),4.32-4.43(m,1H),3.83-4.00(m,4H),3.01-3.12(m,5H),2.75 -2.83(m,1H),2.52(s,3H),2.30-2.40(m,1H),2.06-2.17(m,1H),1.70-1.89(m,3H).
工程1:tert-ブチル4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-エチル-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート。反応管に、tert-ブチル4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-6-ビニルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(45mg、0.072mmol、純度60%)を入れた。固体をエタノール(2.5mL)に溶解した。この溶液に、5%Pd/炭素(15mg、7.18μmol)を添加し、反応を室温で水素ガス雰囲気(1atm)に置いた。反応を1.5時間激しく撹拌し、次いで圧力を3atmまで上げた。2日後、反応物をセライトのプラグを通して濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。その後、得られた溶液を減圧濃縮し、逆相HPLCによって精製することで、tert-ブチル4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-エチル-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを白色固体として得た。m/z(ESI,+veイオン):622.2(M+H)+。
工程2:4-(6-エチル-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン。tert-ブチル4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-エチル-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(13mg、0.021mmol)をDCM(1.8mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.35g、0.24mL、3.10mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLCで精製することで、4-(6-エチル-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(12mg、0.024mmol、2段階での収率56%)を白色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):522.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ ppm 7.83-7.92(m,1H),7.74-7.79(m,1H),7.39 -7.47(m,1H),7.33-7.38(m,1H),4.90-5.01(m,1H),4.66-4.76(m,1H),4.18(br s,4H),3.84-3.98(m,1H),3.69-3.83(m,1H),3.53(br s,4H),3.19-3.30(m,1H),3.12(br s,3H),2.49-2.73(m,2H),2.36-2.49(m,1H),2.18-2.28(m,1H),2.05-2.18(m,2H),1.09(d,J=1.3Hz,3H).
工程1:tert-ブチル4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-8-フルオロ-6-メチル-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート。8mLのバイアルに、tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(40mg、0.055mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンビス(トリメチルアルマン)(14mg、0.055mmol)、及び(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II))メタンスルホネート(7.0mg、8.24μmol)を入れた。バイアルを窒素ガスでパージした。固体をテトラヒドロフラン(1.1mL)に懸濁し、次いで反応混合物を70℃に加熱した。1時間後、反応を室温まで冷却し、水(1.5mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(1.5mL)、及びEtOAc(3mL)で希釈した。層を分離し、次いで水層をEtOAc(3×3mL)で抽出した。その後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製残渣を、2%のトリエチルアミンを含むヘプタン中で0~50%の3:1EtOAc:EtOH混合物の勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、及びそれに続く逆相HPLCを使用して連続的に精製することで、tert-ブチル4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-8-フルオロ-6-メチル-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。m/z(ESI、+veイオン):607.9(M+H)+。
工程2:4-(8-フルオロ-6-メチル-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン。tert-ブチル4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-8-フルオロ-6-メチル-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートをDCM(2.4mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.47g、0.32mL、4.16mmol)を添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLCで精製することで、4-(8-フルオロ-6-メチル-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(2.54mg、5.00μmol、2段階での収率9%)を黄色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):507.850(M+H)+。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.62-7.69(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.18 -7.25(m,2H),5.43-5.66(m,1H),4.52-4.68(m,1H),4.25-4.40(m,1H),3.72-3.91(m,4H),3.03-3.16(m,5H),2.68-2.83(m,1H),2.52(d,J=2.1Hz,3H),2.19(s,4H),1.99-2.13(m,1H),1.79-1.91(m,2H),0.84-1.18(m,3H).
7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-6-カルボニトリル(実施例156)
工程1:tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-シアノ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート。4mLのバイアルに、tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(48mg、0.066mmol)、酢酸カリウム(19mg、0.20mmol)、フェロシアン化カリウム三水和物(0.11g、0.26mmol)、及び(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(21mg、0.026mmol)を入れた。バイアルを窒素ガスでパージし、次いで固体をテトラヒドロフラン(0.33mL)に懸濁し、水(0.33mL)を添加した。次いで、反応を密封し、100℃で撹拌した。2.5時間後、反応を室温まで冷却し、水(3mL)及びEtOAc(3mL)で希釈した。混合物をセライトに通して濾過した。層を分離し、次いで水層をEtOAc(3×3mL)で抽出した。その後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。その後、得られた粗製オイルを、2%のトリエチルアミンを含むヘプタン中で0~50%の3:1EtOAc:EtOH混合物の勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-シアノ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを黄色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):719.2(M+H)+。
工程2:7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル))キナゾリン-6-カルボニトリル。tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-シアノ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートをDCM(3.0mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.56g、0.38mL、4.90mmol)を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLCにより精製することで、7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-6-カルボニトリル(2.7mg、5.11μmol、2段階での収率8%)を白色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):518.850(M+H)+。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ ppm 8.39-8.43(m,1H),7.81-7.86(m,1H),7.34 -7.40(m,1H),7.27-7.33(m,1H),4.93-5.00(m,1H),4.68-4.77(m,1H),4.17-4.22(m,4H),3.89-4.01(m,1H),3.74-3.85(m,1H),3.51-3.56(m,4H),3.21-3.29(m,1H),3.10 -3.16(m,3H),2.32-2.51(m,1H),2.21-2.32(m,1H),2.08-2.18(m,2H).
7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キノリン-3-カルボニトリル(実施例157)
工程1:tert-ブチル4-(7-ブロモ-2,6-ジクロロ-3-シアノ-8-フルオロキノリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート。DCM(6.7mL)中の7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-8-フルオロキノリン-3-カルボニトリル(0.35g、1.0mmol、Enamine)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.56mL、4.0mmol、Sigma-Aldrich Corporation)、続いてtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.37g、2mmol、Combi-Blocks Inc.)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcと水との間で分配した。形成された析出物を濾過によって回収し、60℃の真空オーブンで乾燥することで、tert-ブチル4-(7-ブロモ-2,6-ジクロロ-3-シアノ-8-フルオロキノリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.31g、0.61mmol、収率61%)をオフホワイトの固体として得た。これは次の工程で直接使用した。m/z(ESI、+veイオン):505.0(M+H+)。
工程2:tert-ブチル(S)-4-(7-ブロモ-6-クロロ-3-シアノ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート。テトラヒドロフラン(0.8mL)中のtert-ブチル4-(7-ブロモ-2,6-ジクロロ-3-シアノ-8-フルオロキノリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(81mg、0.16mmol)と(2S)-1-メチル-2-ピロリジンメタノール(23μL、0.19mmol、Sigma-Aldrich Corporation)の混合物に、水素化ナトリウム(9.6mg、0.24mmol、Sigma-Aldrich Corporation)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAc(3×)で逆抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、ヘプタン中で10~40%の3:1EtOAc:EtOHの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、tert-ブチル(S)-4-(7-ブロモ-6-クロロ-3-シアノ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(55mg、0.09mmol、収率58%)を白色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):582.1(M+H+)。
工程3:tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-3-シアノ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート。バイアルの中で、tert-ブチル(S)-4-(7-ブロモ-6-クロロ-3-シアノ-8-フルオロ-2-((1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(35mg、0.06mmol)、(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)ボロン酸(37mg、0.12mmol、e-Novation)、[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(20mg、0.03mmol、Strem Chemicals,Inc.)、及び三塩基性リン酸カリウム(38mg、0.18mmol、Acros Organics)の混合物を、真空で脱酸素し、次いで窒素でフラッシュした。1,4-ジオキサン(0.4mL)及び水(57μL)を添加し、反応混合物を90℃で1.5時間撹拌した。硫酸ナトリウムを反応混合物に添加した。粗製物質を、ヘプタン中で0~40%の3:1EtOAc:EtOHの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、tert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-3-シアノ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(10mg、13μmol、収率21%)をオフホワイトの固体として得た。
m/z(ESI、+veイオン):770.5(M+H+)。
m/z(ESI、+veイオン):770.5(M+H+)。
工程4:7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キノリン-3-カルボニトリル。DCM(50μL)中のtert-ブチル4-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-3-シアノ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(10mg、13μmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(20μL、0.2mmol、Sigma-Aldrich Corporation)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。粗製物質をDMSOに溶解し、Phenomenex Geminiカラム、10ミクロン、C18、110Å、150×30mm、0.1%のTFAを含むCH3CN/H2O、15分で0%~70%の勾配、を使用する逆相分取HPLCにより精製することで、7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キノリン-3-カルボニトリル(9mg、0.011mmol、収率86%)を白色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):570.1(M+H+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.00(d,J=1.25Hz,1H),7.24(dd,J=5.64,8.36Hz,1H),7.04(t,J=8.88Hz,1H),5.05(td,J=2.90,13.01Hz,1H),4.68(ddd,J=5.12,7.52,12.85Hz,1H),3.95-4.10(m,5H),3.73-3.84(m,1H),3.61(br t,J=5.02Hz,5H),3.20(s,3H),2.40-2.56(m,1H),2.06-2.32(m,3H).
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キノリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(実施例161)
工程1:7-ブロモ-4,6-ジクロロ-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン。水で20%に希釈した硫酸(4.94g、4.99mL、50.4mmol)及び1,4-ジオキサン(25.3mL)中の7-ブロモ-2,4,6-トリクロロ-8-フルオロキノリン(1.00g、3.04mmol)の混合物を、100℃で30時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、50℃の真空オーブンで2日間乾燥することで、7-ブロモ-4,6-ジクロロ-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン(0.855g、2.75mmol、収率91%)をオフホワイトの固体として得た。これは次の工程で直接使用した。m/z(ESI、+veイオン):310.0(M+H+)。
工程2:7-ブロモ-4,6-ジクロロ-8-フルオロキノリン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート。7-ブロモ-4,6-ジクロロ-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン(0.84g、2.71mmol)のジクロロメタン(9mL)懸濁液に、1,1’-ジメチルトリエチルアミン(0.53g、0.71mL、4.07mmol、Sigma-Aldrich Corporation)を添加し、続いて塩化メチレン中1Mのトリフルオロメタンスルホン酸無水物溶液(3mL、2.99mmol、Sigma-Aldrich Corporation)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を留去し、残留固体を次の工程で直接使用した。m/z(ESI、+veイオン):441.8(M+H+)。
工程3:7-ブロモ-4,6-ジクロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キノリン。THF(6.5mL)中の((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(0.86g、5.42mmol、PharmaBlock)の溶液に、水素化ナトリウム(0.23g、5.69mmol、TCI America)を添加した。反応混合物を室温で25分間撹拌し、7-ブロモ-4,6-ジクロロ-8-フルオロキノリン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.20g、2.71mmol)のTHF(6mL)溶液に滴下した。アルコキシドのバイアルをTHF(1mL)ですすぎ、すぐに反応に添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を60℃で40分間、そして55℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、水を添加して反応をクエンチし、水層をEtOAcで逆抽出し(2×)、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製物質を、ヘプタン中で0%~30%の3:1EtOAc/EtOHの勾配で溶出する、Redi-Sepプレパックシリカゲルカラム(80g)を通すクロマトグラフィーにより精製することで、7-ブロモ-4,6-ジクロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キノリン(0.37g、0.83mmol、収率31%)を淡褐色固体として得た。これは次の工程で直接使用した。m/z(ESI、+veイオン):450.7(M+H+)。
工程4:tert-ブチル(4-(4,6-ジクロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キノリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート。丸底フラスコの中で、7-ブロモ-4,6-ジクロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キノリン(0.18g、0.40mmol)、(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)ボロン酸(0.13g、0.40mmol、Synnovator)、[1,1’-ビス(ジ-tert)-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.10g、0.16mmol、Strem Chemicals,Inc.)、及び三塩基性リン酸カリウム(0.17g、0.80mmol、Acros Organics)の混合物を、真空で脱酸素し、次いで窒素でフラッシュした。1,4-ジオキサン(2.3mL)及び水(0.38mL)を添加し、反応混合物を80℃で1時間撹拌した。Na2SO4を反応に添加した。ヘプタン中で0~20%の3:1のEtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲルカラム(40g)を通すクロマトグラフィーによって粗製物質を精製することで、tert-ブチル(4-(4,6-ジクロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キノリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート(44mg、0.069mmol、収率17%)を淡褐色の固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):640.7(M+H+)。
工程5:tert-ブチル(1R,5S)-3-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート。丸底フラスコの中で、tert-ブチル(4-(4,6-ジクロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キノリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバメート(44mg、0.069mmol)、8-boc-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン(29mg、0.14mmol、Chem-Impex International,Inc.)、RuPhos Pd G4(12mg、0.014mmol、Sigma-Aldrich Corporation)、及び炭酸セシウム(67mg、0.21mmol、Strem Chemicals,Inc.)の混合物を脱酸素し、次いで窒素でフラッシュした。1,4-ジオキサン(0.34mL)を添加し、反応混合物を85℃で1時間撹拌した。更にアミン(15mg)及びRuPhosG4(6mg)を添加し、反応混合物を85℃で更に1時間撹拌した。室温まで冷却した後、ヘプタン中で0~40%の3:1のEtOAc/EtOHの勾配で溶出するシリカゲルカラム(12g)を通すクロマトグラフィーによって粗製物質を精製することで、tert-ブチル(1R,5S)-3-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(4mg、4.91μmol、収率7.1%)白色固体として得た。m/z(ESI、+veイオン):815.5(M+H+)。
工程6:4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キノリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミンビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)。ジクロロメタン(16μL)中のtert-ブチル(1R,5S)-3-(7-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キノリン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(4mg、4.91μmol)の溶液に、1,1,1-トリフルオロ酢酸(15mg、10μL、0.13mmol、Sigma-Aldrich Corporation)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空で留去し、残渣をDMSOに溶解し、Phenomenex Geminiカラム、10ミクロン、C18、110Å、150×30mm、0.1%のTFAを含むCH3CN/H2O、15分で5%~80%の勾配、を使用する逆相分取HPLCにより精製することで、4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キノリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミンビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)(2.5mg、2.97μmol、収率60%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.99(s,1H),7.21-7.30(m,1H),6.99-7.08(m,1H),6.87(s,1H),4.26-4.33(m,2H),3.91-3.94(m,1H),3.82-3.91(m,3H),3.65-3.74(m,4H),3.49-3.52(m,4H),2.61-2.65(m,1H),2.49(d,J=7.52Hz,2H),2.28-2.38(m,4H),1.29-1.42(m,8H).m/z(ESI,+veイオン):614.8(M+H+)。
生物学的評価
本セクションでは、本明細書で提供される具体例の生物学的評価が提供される。
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KRAS G12D TR-FRETアッセイ
対象の化合物をDMSO中で用量反応滴定で調製し、80nLをLabcyte Echoから384ウェルプレート(Perkin Elmer6008280)の各ウェルに添加した。Hisタグ付きKRAS G12Dタンパク質(Amgen)をアッセイ緩衝液(20mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、50mMのNaCl、0.1%のBSA、0.01%のTween-20、10μのMGDP)で20nMに希釈し、2μLを384ウェルプレートの適切なウェルに添加した。このプレートを室温で30分間インキュベートした。ビオチン化KRPep-2d基質(Amgen)をアッセイ緩衝液で20nMに希釈し、2μLを全てのウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。検出試薬(0.4nMのLANCE Eu-W1024 Anti-6xHis(Perkin Elmer AD0401)、5nMのストレプトアビジン-d2(Cisbio 610SADLA))をアッセイ緩衝液中で調製し、次いで4μLをプレートに添加し、室温で1時間インキュベートした。PerkinElmer En Vision(ex:320nm、em1:665nm、em2:615nm)を使用してプレートを読み取り、em1/em2データを使用して、4パラメータロジスティックモデルを用いてカーブフィットを生成し、IC50値を計算した。
対象の化合物をDMSO中で用量反応滴定で調製し、80nLをLabcyte Echoから384ウェルプレート(Perkin Elmer6008280)の各ウェルに添加した。Hisタグ付きKRAS G12Dタンパク質(Amgen)をアッセイ緩衝液(20mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、50mMのNaCl、0.1%のBSA、0.01%のTween-20、10μのMGDP)で20nMに希釈し、2μLを384ウェルプレートの適切なウェルに添加した。このプレートを室温で30分間インキュベートした。ビオチン化KRPep-2d基質(Amgen)をアッセイ緩衝液で20nMに希釈し、2μLを全てのウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。検出試薬(0.4nMのLANCE Eu-W1024 Anti-6xHis(Perkin Elmer AD0401)、5nMのストレプトアビジン-d2(Cisbio 610SADLA))をアッセイ緩衝液中で調製し、次いで4μLをプレートに添加し、室温で1時間インキュベートした。PerkinElmer En Vision(ex:320nm、em1:665nm、em2:615nm)を使用してプレートを読み取り、em1/em2データを使用して、4パラメータロジスティックモデルを用いてカーブフィットを生成し、IC50値を計算した。
KRAS G12D結合ヌクレオチド交換アッセイ
G12DとC118Aの両方のアミノ酸置換とN末端Hisタグを含む精製GDP結合KRASタンパク質(aa1-169)を、アッセイ緩衝液(25mMのHEPES pH7.4、10mMのMgCl2、及び0.01%TritonX-100)中でプレインキュベートし、化合物の用量反応滴定を2時間行った。化合物のプレインキュベーション後、精製SOSタンパク質(aa564-1049)及びGTP(Roche10106399001)をアッセイウェルに添加し、更に30分間インキュベートした。SOSを介したヌクレオチド交換の阻害の程度を決定するために、精製GSTタグ付きcRAF(aa1-149)、ニッケルキレートAlphaLISAアクセプタービーズ(PerkinElmer AL108R)、及びAlphaScreenグルタチオンドナービーズ(PerkinElmer 6765302)をアッセイウェルに添加し、10分間インキュベートした。その後、AlphaScreen(登録商標)技術を使用して、PerkinElmer EnVision Multilabel Readerでアッセイプレートを読み取り、4パラメータロジスティックモデルを使用してデータを解析し、IC50値を計算した。
G12DとC118Aの両方のアミノ酸置換とN末端Hisタグを含む精製GDP結合KRASタンパク質(aa1-169)を、アッセイ緩衝液(25mMのHEPES pH7.4、10mMのMgCl2、及び0.01%TritonX-100)中でプレインキュベートし、化合物の用量反応滴定を2時間行った。化合物のプレインキュベーション後、精製SOSタンパク質(aa564-1049)及びGTP(Roche10106399001)をアッセイウェルに添加し、更に30分間インキュベートした。SOSを介したヌクレオチド交換の阻害の程度を決定するために、精製GSTタグ付きcRAF(aa1-149)、ニッケルキレートAlphaLISAアクセプタービーズ(PerkinElmer AL108R)、及びAlphaScreenグルタチオンドナービーズ(PerkinElmer 6765302)をアッセイウェルに添加し、10分間インキュベートした。その後、AlphaScreen(登録商標)技術を使用して、PerkinElmer EnVision Multilabel Readerでアッセイプレートを読み取り、4パラメータロジスティックモデルを使用してデータを解析し、IC50値を計算した。
Phospho-ERK1/2 MSDアッセイ
A-427(ATCC(登録商標)HTB-53(商標))細胞を、10%のウシ胎児血清(ThermoFisher Scientific 16000044)及び1×ペニシリン-ストレプトマイシン-グルタミン(ThermoFisher Scientific 10378016)を含むRPMI 1640培地(ThermoFisher Scientific 11875093)中で培養した。化合物処理の16時間前にA-427細胞を96ウェル細胞培養プレートに25,000細胞/ウェルの密度で播種し、37℃、5%CO2でインキュベートした。化合物の用量反応滴定を増殖培地で希釈し、細胞培養プレートの適切なウェルに添加し、その後37℃、5%CO2で2時間インキュベートした。化合物を処理した後、細胞を化合物処理した後、Ca2+又はMg2+を含まない氷冷ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(Thermo Fisher Scientific 14190144)で細胞を洗浄し、次いでプロテアーゼ阻害剤(Roche 4693132001)及びホスファターゼ阻害剤(Roche 4906837001)を含有するRIPA緩衝液(50mMのTris-HCl、pH7.5、1%Igepal、0.5%デオキシコール酸ナトリウム、150mMのNaCl、及び0.5%のドデシル硫酸ナトリウム)中に溶解させた。化合物処理した溶解物中のERK1/2のリン酸化を、ホスホ-ERK1/2全細胞溶解物キット(Meso Scale Discovery K151DWD)を使用し、製造元のプロトコルに従ってアッセイした。アッセイプレートをMeso Scale Discovery Sector Imager 6000で読み取り、4パラメータロジスティックモデルを使用してデータを解析し、IC50値を算出した。
A-427(ATCC(登録商標)HTB-53(商標))細胞を、10%のウシ胎児血清(ThermoFisher Scientific 16000044)及び1×ペニシリン-ストレプトマイシン-グルタミン(ThermoFisher Scientific 10378016)を含むRPMI 1640培地(ThermoFisher Scientific 11875093)中で培養した。化合物処理の16時間前にA-427細胞を96ウェル細胞培養プレートに25,000細胞/ウェルの密度で播種し、37℃、5%CO2でインキュベートした。化合物の用量反応滴定を増殖培地で希釈し、細胞培養プレートの適切なウェルに添加し、その後37℃、5%CO2で2時間インキュベートした。化合物を処理した後、細胞を化合物処理した後、Ca2+又はMg2+を含まない氷冷ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(Thermo Fisher Scientific 14190144)で細胞を洗浄し、次いでプロテアーゼ阻害剤(Roche 4693132001)及びホスファターゼ阻害剤(Roche 4906837001)を含有するRIPA緩衝液(50mMのTris-HCl、pH7.5、1%Igepal、0.5%デオキシコール酸ナトリウム、150mMのNaCl、及び0.5%のドデシル硫酸ナトリウム)中に溶解させた。化合物処理した溶解物中のERK1/2のリン酸化を、ホスホ-ERK1/2全細胞溶解物キット(Meso Scale Discovery K151DWD)を使用し、製造元のプロトコルに従ってアッセイした。アッセイプレートをMeso Scale Discovery Sector Imager 6000で読み取り、4パラメータロジスティックモデルを使用してデータを解析し、IC50値を算出した。
参考文献
本明細書で引用された全ての参考文献、例えば、科学論文又は特許出願公報は、各参考文献があらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれると具体的且つ個別に示されるのと同程度に、あらゆる目的のために、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で引用された全ての参考文献、例えば、科学論文又は特許出願公報は、各参考文献があらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれると具体的且つ個別に示されるのと同程度に、あらゆる目的のために、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (74)
- 式(I)の化合物:
(式中、
Wは、C、CH、又はNであり、WがNである場合、
nは、0、1、2、又は3であり;
mは、0、1、2、3、又は4であり;
各Rxは、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、-T-Ryであるか、或いは2つのRxがそれらが結合している炭素原子と一緒になってC3~8シクロアルキル又は架橋環を形成することができ、架橋原子は:-C1~4アルキレン、-C1~4アルキレン-O-、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン-、-C1~4アルキレン-S-C1~4アルキレン-、又は-C1~4アルキレン-S-のうちの1つから選択され;各架橋又はC3~8シクロアルキルは、0~3個のRvで置換されており;
Zは、CH、CR’、又はNであり;
R’は、ハロゲン、シアノ、又はC1~4アルキルであり;
Lは、結合、-C1~4アルキレン、-O-C1~4アルキレン、-S-C1~4アルキレン、-NRz-、-NRz-C1~4アルキレン、-O-、又は-S-であり、各-C1~4アルキレン、-O-C1~4アルキレン、又は-S-C1~4アルキレンは、0~2個のRbで置換されていてもよく;
R1は、-N(Ra)2、アリール、ヘテロアリール、C3~8、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、0~3個のR5で更に置換されており;
R2は、水素、ハロゲン、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、又はシアノであり;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、又はC2~4アルキニルであり;
R4は、水素又はハロゲンであり;
各R5は、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、-N(Rw)2、-(CH2)p-OH、-C(O)-Rz、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであるか、或いは2つのR5が同じ炭素原子と一緒にスピロ環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、各ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、0~3個のR7で更に置換されており;
pは、1、2、又は3であり;
各R7は、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、-C(O)Rz、又は-C(O)ORzであり;
Tは、C1~4アルキレン、-O-、又は-S-であり;
各Raは、水素、C1~4アルキル、又はC1~4アルコキシであり;
各Rbは、ヒドロキシル又はC1~4アルキルであり;
各Rvは、ハロゲン又はC1~4アルキルであり;
各Rwは、水素、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルであり;
Rqは、水素、ハロゲン、又はC1~4アルキルであり;
Ryは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、又はアミノであり;
Rzは、水素又はC1~4アルキルである)。 - ZがCH又はNである、請求項1に記載の化合物。
- WがN又はCである、請求項1又は2に記載の化合物。
- nが、0、1、又は2である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- mが、0、1、2、3、又は4である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1であり、mが1である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1であり、mが2である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1であり、mが3である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1であり、mが4である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- nが2であり、mが1である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1であり、mが0である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- nが2であり、mが0である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- Rxが、C1~4アルキル、オキソ、ハロアルキル、又は-T-Ryである、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- Rxが、メチル、トリフルオロメチル、-CH2OH、又は-CH2CNである、請求項13に記載の化合物。
- 2つのRxが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3~8シクロアルキル環又は架橋環を形成している、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- 2つのRxが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3~8シクロアルキル環(例えばシクロプロピル)を形成している、請求項15に記載の化合物。
- 2つのRxが一緒に架橋環を形成することができ、前記架橋が、-C1~4アルキレン、-C1~4アルキレン-O-、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン-、-C1~4アルキレン-S-C1~4アルキレン-、又は-C1~4アルキレン-S-のうちの1つから選択される、請求項15に記載の化合物。
- 2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、前記架橋が、メチレン、エチレン、-O-メチレン-、-メチレン-O-、又は-メチレン-O-メチレンである、請求項17に記載の化合物。
- 1つのRxが、C1~4アルキル、シアノ、オキソ、又は-T-Ryであり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、前記架橋が、-C1~4アルキレン又は-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキレン-である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- 1つのRxが、メチル、エチル、シアノ、オキソ、-CH2OH、又は-CH2CNであり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、前記架橋が、メチレン、エチレン、又はメチレン-O-メチレンである、請求項19に記載の化合物。
- 2つのRxが、それぞれ独立してC1~4アルキルであり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、前記架橋がC1~4アルキレンである、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- 2つのRxが共にメチルであり、他の2つのRxが一緒に架橋環を形成しており、前記架橋がメチレン又はエチレンである、請求項21に記載の化合物。
- Lが、結合、0~2個のRbで置換された-C1~4アルキレン、-NRz-C1~4アルキレン、-NRz-、-O-、又は-O-C1~4アルキレンである、請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが、メチレン、エチレン、-O-メチレン、-O-エチレン、-NRz-エチレン、-NRz-、-O-、又は結合であり、各メチレン、エチレン、-O-メチレン、-O-エチレン、又は-NRz-エチレンが、0~2個のRbで置換されている、請求項24に記載の化合物。
- Rbがメチル又はヒドロキシルである、請求項25に記載の化合物。
- Rzが水素である、請求項25に記載の化合物。
- R1が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又は-N(Ra)2であり、各ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールが0~3個のR5で置換されている、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、0~3個のR5で置換されたヘテロシクロアルキルである、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、0~3個のR5で置換された7-(ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン)、8a-(オクタヒドロインドリジン)、2-ピロリジン、3-ピロリジン、2-アゼチジニル、2-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、6-(2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル)、6-((1S,5R)-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル)、3-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル)、5-(オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル)、5-((3aS,6aS)-(オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル))、4-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル)、4-((5S)-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル))、3-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル)、3-((1S,5S)-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル))、1-(オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピペリジニル)、1-((3aR,7aR)-(オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピペリジニル))、6-(オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル)、6-(4aS,7aS)-(オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル)、6-(4aS,7aR)-(オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル)、N-アゼチジニル、N-ピロリジニル、又はN-ピペリジニルである、請求項29に記載の化合物。
- R1が、0個のR5で置換された7-(ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン)、8a-(オクタヒドロインドリジン)、2-ピロリジン、1-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、6-(2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル)、6-((1S,5R)-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル)、3-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル)、5-(オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル)、5-((3aS,6aS)-(オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル))、4-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル)、4-((5S)-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル))、3-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル)、3-((1S,5S)-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル))、N-アゼチジニル、N-ピロリジニル、又はN-ピペリジニルである、請求項30に記載の化合物。
- R1が、1個のR5で置換された7-(ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン)、2-ピロリジン、3-ピロリジン、2-アゼチジニル、2-ピペリジニル、4-ピペリジニル、5-((3aS,6aS)-(オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル))、1-(オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピペリジニル)、1-((3aR,7aR)-(オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピペリジニル))、6-(オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル)、6-(4aS,7aS)-(オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル)、6-(4aS,7aR)-(オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル)、N-アゼチジニル、N-ピロリジニル、又はN-ピペリジニルである、請求項30に記載の化合物。
- R5が、オキソ、ハロゲン、-(CH2)p-OH、C1~4アルキル、-C(O)-Rz、C1~4ハロアルキル、-N(Rw)2、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、各ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルが0~3個のR7で置換されている、請求項32に記載の化合物。
- 各Rwが、水素、メチル、メトキシ、3-テトラヒドロフラニル、又は2-オキセタニルである、請求項33に記載の化合物。
- R5が、オキソ、フッ素、-CH2OH、メチル、エチル、-C(O)-メチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、N-ピペリジニル、N-ピロリジニル、N-ピペラジニル、N-モルホリニル、N-アゼチジニル、7-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナニル)、N-チオモルホリニル、又はN-(チオモルホリニル-1,1-ジオキシド)、1-イミダゾリル、又は1-ピラゾリルであり、各ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルが0~3個のR7置換されている、請求項33に記載の化合物。
- 各R7が、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~4アルコキシ、-C(O)ORz、又はC1~4アルキルである、請求項33に記載の化合物。
- 各R7が、ヒドロキシル、フッ素、メトキシ、-C(O)-O-エチル、メチル、又はエチルである、請求項36に記載の化合物。
- R1が、2個のR5で置換された7-(ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン)、8a-(オクタヒドロインドリジン)、2-ピロリジン、N-アゼチジニル、N-ピロリジニル、又はN-ピペリジニルである、請求項30に記載の化合物。
- 各R5が、独立して、ハロゲン、C1~4アルキル、-N(Rw)2であるか、或いは2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、0~3個のR7で置換されたスピロ環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルを形成している、請求項38に記載の化合物。
- 各Rwが、メチル、エチル、又は水素である、請求項38に記載の化合物。
- 各R5が、独立して、フッ素、メチル、エチル、-NH2、-NHMe、又は-N(Me)2であるか、或いは2つのR5が、同じ炭素原子と一緒に、スピロ環式2-アゼチジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、5-(1,4-オキサゼパニル)、5-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾリル)、又は5-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリミジニル)を形成しており、各スピロ環式ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールが0~3個のR7で置換されている、請求項39に記載の化合物。
- 各R7が、独立して、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、又はC1~4アルキルである、請求項38~41のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R7が、独立して、オキソ、ヒドロキシル、フッ素、又はメチルである、請求項42に記載の化合物。
- R1が、3個のR5で置換された2-ピロリジン又はN-アゼチジニルである、請求項30に記載の化合物。
- 各R5が、独立して、ハロゲン又はC1~4アルキルである、請求項44に記載の化合物。
- 各R5がフッ素又はメチルである、請求項45に記載の化合物。
- R1が-N(Ra)2である、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物。
- 各Raが、独立して、C1~4アルキル(例えばメチル)である、請求項47に記載の化合物
- R1が、0~3個のR5で置換されたヘテロアリールである、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、0~3個のR5で置換された5-チアゾリル又は6-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル)である、請求項49に記載の化合物。
- R1が、0~3個のR5で置換された5-チアゾリル又は6-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル)である、請求項50に記載の化合物。
- R2が、ハロゲン、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、又はシアノである、請求項1~52のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、塩素、メチル、エチル、ビニル、又はシアノである、請求項53に記載の化合物。
- R4がハロゲン(例えばフッ素)である、請求項1~54のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素又はハロゲンである、請求項1~55のいずれか一項に記載の化合物。
- Rqが水素又はハロゲンである、請求項1~56のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、以下の化合物:
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-2-オン;
4-(4-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)-2-((テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-2-((2,2-ジフルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-フルオロキナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(2-((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-((テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-2-オン;
1-(7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-((テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン;
4-(4-((1R,5S)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-6-クロロ-2-((2,2-ジフルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-フルオロキナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-((S)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-2-オン;
4-(4-(2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
1-(7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン;
4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-2-オン;
4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-オン;
1-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン;
((2R)-4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)メタノール;
2-((2S)-4-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)アセトニトリル;
4-(4-((1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3,6-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(2,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
2-((2S)-1-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)エタン-1-オール;
((2R)-1-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)メタノール;
4-(4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-(2,5-ジアザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
7a-(((7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)ヘキサヒドロ-3H-ピロリジン-3-オン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)-2-((テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aR)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-(((S)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
((3R,7aR)-7a-(((7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル)メタノール;
((3R,7aS)-7a-(((7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-3-イル)メタノール;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルアゼチジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((R)-1-メチルピロリジン-3-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-((2,2-ジフルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-(2-フルオロエチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-((ヘキサヒドロインドリジン-8a(1H)-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((R)-1-メチルアゼチジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-(((S)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(2-(1-メチルピペリジン-2-イル)エトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(2-((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4S)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-((1-エチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピペリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-(((S)-4,4-ジフルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-(((S)-1-(2,2-ジフルオロエチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
(5S)-5-(((7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン;
4-(6-クロロ-2-(((R)-1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イル)オキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-((((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
1-((2S)-2-(((7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-2-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)-2-(((S)-ピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-2-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((R)-2-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(2-(((1s,4s)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)メトキシ)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-メチル-3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[3-(1-ピペリジル)アゼチジン-1-イル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[2-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[2-[(2R,3S)-3-アミノ-2-メチル-アゼチジン-1-イル]-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[2-(3-アミノ-3-エチル-アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
8-(7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オン;
1-[1-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]アゼチジン-3-イル]ピペリジン-4-オール;
4-[6-クロロ-2-(2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
1-[1-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]アゼチジン-3-イル]アゼチジン-3-オール;
1-[1-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]アゼチジン-3-イル]-3-メチル-アゼチジン-3-オール;
4-(2-(3-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)アゼチジン-1-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-(4-メトキシ-1-ピペリジル)アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-[メチル-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]アミノ]アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
1-[1-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]アゼチジン-3-イル]ピペリジン-3-オール;
4-[6-クロロ-2-[(1S,5R)-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル]-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(1-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(4-メチルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-[メチル(オキセタン-3-イル)アミノ]アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(trans-4-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-(1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(cis-4-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-[3-[メトキシ(メチル)アミノ]アゼチジン-1-イル]-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
2-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]-8-オキサ-2,5-ジアザスピロ[3.6]デカン-6-オン;
2-[[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]アミノ]-1-チアゾール-5-イル-エタノール;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
1’-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]スピロ[6,7-ジヒドロピロロ[1,2-a]イミダゾール-5,3’-アゼチジン]-7-オール;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[1,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[[(6S)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]アミノ]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)アゼチジン-1-イル]-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-[3-(4-エチルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
1’-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]-8-メチル-スピロ[6H-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5,3’-アゼチジン]-7-オン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-[(1S,5S)-2,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-イル]-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-2-(3-イミダゾl-1-イルアゼチジン-1-イル)-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-[3-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)アゼチジン-1-イル]-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-2-(3,3-ジフルオロ-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
エチル1-[1-[7-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-2-イル]アゼチジン-3-イル]ピラゾール-3-カルボキシレート;
4-[6-クロロ-2-(2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-[6-クロロ-8-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-2-[3-チアゾール-2-イル-1-ピペリジル]キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aR)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aR)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-6-クロロ-2-((2,2-ジフルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-フルオロキナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-2-((1-エチルピペリジン-4-イル)オキシ)-8-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)-6-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)-7-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6,8-ジフルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aR)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-8-メチルキナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)-6,8-ジフルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-(3-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-(3-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-8-フルオロ-4-(5-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-クロロ-4-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)-6-ビニルキナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-6-ビニルキナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)-6-ビニルキナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(6-エチル-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-エチル-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-エチル-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キナゾリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
4-(8-フルオロ-6-メチル-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キナゾリン-6-カルボニトリル;
7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キノリン-3-カルボニトリル;
7-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)キノリン-3-カルボニトリル;
7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キノリン-3-カルボニトリル;
7-(2-アミノ-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2S,4R)-4-フルオロ-1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ)キノリン-3-カルボニトリル;又は
4-(4-((1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-クロロ-8-フルオロ-2-(((2R,7aS)-2-フルオロテトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メトキシ)キノリン-7-イル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;のうちの1つから選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1~58のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項1~58のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、又は請求項59に記載の医薬組成物。
- 癌の治療に使用するための、請求項1~58のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項59に記載の医薬組成物。
- 癌の治療に使用するためのものであり、1つ以上の細胞がKRAS G12D変異タンパク質を発現する、請求項1~58のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項59に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、膵臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、原発不明癌、子宮内膜癌、原発不明混合性型癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、請求項61又は62に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
- 癌を治療するための薬剤の調製における、請求項1~58のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項59に記載の医薬組成物の使用。
- 癌を治療するための薬剤の調製における、請求項1~58のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項59に記載の医薬組成物の使用であって、1つ以上の細胞がKRAS G12D変異タンパク質を発現する、使用。
- 前記癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、原発不明混合性型癌、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、請求項64又は65に記載の使用。
- 癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1~58のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項59に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1~58のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項59に記載の医薬組成物を投与することを含み、1つ以上の細胞がKRAS G12D変異タンパク質を発現する、方法。
- 前記癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、原発不明混合性型癌、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、請求項67又は68に記載の方法。
- 前記癌が、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌、又は黒色腫である、請求項67又は68に記載の方法。
- 前記癌が非小細胞肺癌である、請求項70に記載の方法。
- 前記癌が結腸直腸癌である、請求項70に記載の方法。
- 前記癌が膵臓癌である、請求項70に記載の方法。
- 前記対象が、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与される前に前記KRAS G12D変異タンパク質を発現する1つ以上の細胞を有すると判定された癌を有している、請求項67~73のいずれか一項に記載の方法。
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