JP2024517693A

JP2024517693A - ２－アミノベンゾチアゾール化合物及びその使用方法

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Publication number: JP2024517693A
Application number: JP2023565515A
Authority: JP
Inventors: ランマン，ブライアン; ブルツ，ライアン・ポール; ジャオ，ウェイ; リー，シャオフェン; ヤマノ，マイケル・エム; リー，ユンシャオ; チェン，ニン; レス－ペーテルゼン，セバスティアン; リー，カーシュエ; ペタス，リピング; ラヒモフ，レーネ; ナバラトネ，プリマリ・バスンデラ; ルイ，ホワン
Original assignee: アムジエン・インコーポレーテツド
Priority date: 2021-04-29
Filing date: 2022-04-28
Publication date: 2024-04-23
Also published as: CN117651700A; CA3217830A1; EP4329888A1; WO2022232332A1; AU2022265682A1

Abstract

本開示は、ＫＲＡＳＧ１２Ｄの阻害に有用な化合物を提供する。化合物は、一般式（Ｉ）：TIFF2024517693000326.tif39170を有し、式Ｉの変数は本明細書中で定義される。本開示は、この化合物を含む医薬組成物、化合物の使用、及び、例えば癌を治療するための組成物も提供する。

Description

本開示は、Ｇ１２Ｄ変異ＫＲＡＳタンパク質の阻害剤としての活性を有する化合物を提供する。本開示は、化合物を含む医薬組成物、並びに非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌、及び／又は膵臓癌を含む（ただしこれらに限定されない）癌などの特定の障害を治療する使用及び方法も提供する。

１９８２年に最初のヒト癌遺伝子のうちの１つとして同定されて以来（Ｄｅｒｅｔａｌ．，１９８２）、ＫＲＡＳ（カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ）は、ＭＡＰＫシグナル伝達経路における重要なノードとして、並行するエフェクター経路（例えばＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ）のネットワークにおける形質転換因子として（Ｖｏｊｔｅｋｅｔａｌ．，１９９８）、及び抗癌剤の潜在的標的として（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓｅｔａｌ．，２００３）、広範な学術的及び産業的研究の対象となってきた。ＭＡＰＫ経路の上流及び下流ノードの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（Ｓｒｉｄｈａｒｅｔａｌ．，２００３）、ＢＲＡＦ（Ｈｏｌｄｅｒｆｉｅｌｄｅｔａｌ．，２０１４）及びＭＯＫ（Ｃａｕｎｔｅｔａｌ．，２０１５）の開発の進歩にもかかわらず、ＫＲＡＳタンパク質は、直接的阻害に対して耐性であることが歴史的に証明されている。

ＫＲＡＳは、細胞外の分裂促進シグナル伝達を細胞内の増殖促進応答と連結させるＧタンパク質である。ＫＲＡＳは、細胞内の「オン／オフ」スイッチとしての役割を果たす。分裂促進因子の刺激によりＧＴＰとＫＲＡＳとの結合が誘導されて立体構造変化が生じ、これによりＫＲＡＳと下流エフェクタータンパク質との相互作用が可能となり、細胞増殖をもたらす。通常、増殖促進シグナル伝達は、ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）の作用によって調節され、これは、ＫＲＡＳをそのＧＤＰ結合型の非増殖性状態に引き戻す。ＫＲＡＳの変異は、これらのＧＤＰ型状態とＧＴＰ結合型状態との間のＫＲＡＳの調節されたサイクリングを損ない、ＧＴＰ結合型の活性状態の蓄積及び細胞増殖の失調をもたらす（Ｓｉｍａｎｓｈｕｅｔａｌ．，２０１７）。

変異ＫＲＡＳタンパク質の阻害剤を開発する試みは、タンパク質表面に新薬の開発につながるポケット（ｄｒｕｇｇａｂｌｅｐｏｃｋｅｔ）が存在しないために歴史的に妨げられてきた（Ｃｏｘｅｔａｌ．，２０１４）。２０１３年に、Ｓｈｏｋａｔらは、ＧＤＰ－ＫＲＡＳＧ１２Ｃ上のこれまでに認識されていないアロステリックポケットに結合し、その後の活性化を妨げた、ＫＲＡＳ、ＫＲＡＳＧ１２Ｃの一般的な（Ｏ’Ｂｒｙａｎ，２０１９）発癌性変異体の共有結合阻害剤を同定した（Ｏｓｔｒｅｍｅｔａｌ．，２０１３）。この発見は、ＫＲＡＳ阻害剤の研究における重要な新しい取り組みをもたらし、最近、ヒト臨床試験へのＫＲＡＳ阻害剤のエントリーに至った。

Ｄｅｒｅｔａｌ．，１９８２Ｖｏｊｔｅｋｅｔａｌ．，１９９８Ｍａｌｕｍｂｒｅｓｅｔａｌ．，２００３Ｓｒｉｄｈａｒｅｔａｌ．，２００３Ｈｏｌｄｅｒｆｉｅｌｄｅｔａｌ．，２０１４Ｃａｕｎｔｅｔａｌ．，２０１５Ｓｉｍａｎｓｈｕｅｔａｌ．，２０１７Ｃｏｘｅｔａｌ．，２０１４Ｏ’Ｂｒｙａｎ，２０１９Ｏｓｔｒｅｍｅｔａｌ．，２０１３

ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤に関してはある程度の進歩が見られたものの、ＫＲＡＳの阻害剤、特にＫＲＡＳＧ１２Ｄなどの他のＫＲＡＳの阻害剤の開発には関心及び努力が継続されている。したがって、癌などの疾患の治療のためにＫＲＡＳＧ１２Ｄの新しい阻害剤を開発することが必要とされている。

一実施形態では、本出願は、式（Ｉ）の化合物：

若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩に関する
（式中、

は、単結合又は二重結合であり；
Ｗは、Ｃ、ＣＨ、又はＮであり、ＷがＮである場合、

は単結合であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
各Ｒ^ｘは、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、－Ｔ－Ｒ^ｙであるか、或いは２つのＲ^ｘがそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３～８シクロアルキル又は架橋環を形成することができ、架橋原子は：－Ｃ_１～４アルキレン、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン－、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｓ－Ｃ_１～４アルキレン、－又は－Ｃ_１～４アルキレン－Ｓ－のうちの１つから選択され；
Ｚは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、ハロゲン、シアノ、又はＣ_１～４アルキルであり；
Ｌは、結合、－Ｃ_１～４アルキレン、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン、－Ｓ－Ｃ_１～４アルキレン、－ＮＲ^ｚ－、－ＮＲ^ｚ－Ｃ_１～４アルキレン、－Ｏ－、又は－Ｓ－であり、各－Ｃ_１～４アルキレン、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン、又は－Ｓ－Ｃ_１～４アルキレンは、０～２個のＲ^ｂで置換されていてもよく；
Ｒ^１は、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３～８シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、０～３個のＲ^５で更に置換されており；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、又はシアノであり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、又はＣ_２～４アルキニルであり；
Ｒ^４は、水素又はハロゲンであり；
各Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｚ、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであるか、或いは２つのＲ^５が同じ炭素原子と一緒にスピロ環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、各ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、０～３個のＲ^７で更に置換されており；
ｐは、１、２、又は３であり；
各Ｒ^７は、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｚ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｚであり；
Ｔは、Ｃ_１～４アルキレン、－Ｏ－、又は－Ｓ－であり；
各Ｒ^ａは、水素、Ｃ_１～４アルキル、又はＣ_１～４アルコキシであり；
各Ｒ^ｂは、ヒドロキシル又はＣ_１～４アルキルであり；
各Ｒ^ｖは、ハロゲン又はＣ_１～４アルキルであり；
各Ｒ^ｗは、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^ｑは、水素、ハロゲン、又はＣ_１～４アルキルであり；
Ｒ^ｙは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、又はアミノであり；
Ｒ^ｚは、水素又はＣ_１～４アルキルでる）。

第２の態様では、本明細書では、式Ｉの化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。

第３の態様では、本明細書では、癌の治療に使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物、若しくは前記化合物の薬学的に許容される塩、又は医薬組成物が提供される。

ここで、本開示の実施形態を詳細に参照する。本開示の特定の実施形態が記載されるが、本開示の実施形態がこれらの記載された実施形態に限定されることを意図されないことは理解されるであろう。反対に、本開示の実施形態に対する参照は、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の実施形態の趣旨及び範囲に包含され得る代替的形態、修正形態、及び均等物を包含することが意図される。

実施形態１として、本明細書では、式（Ｉ）の化合物

若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される
（式中、

は単結合であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
各Ｒ^ｘは、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、－Ｔ－Ｒ^ｙであるか、或いは２つのＲ^ｘがそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３～８シクロアルキル又は架橋環を形成することができ、架橋原子は：－Ｃ_１～４アルキレン、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン－、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｓ－Ｃ_１～４アルキレン、－又は－Ｃ_１～４アルキレン－Ｓ－のうちの１つから選択され；
Ｚは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、ハロゲン、シアノ、又はＣ_１～４アルキルであり；
Ｌは、結合、－Ｃ_１～４アルキレン、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン、－Ｓ－Ｃ_１～４アルキレン、－ＮＲ^ｚ－、－ＮＲ^ｚ－Ｃ_１～４アルキレン、－Ｏ－、又は－Ｓ－であり、各－Ｃ_１～４アルキレン、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン、又は－Ｓ－Ｃ_１～４アルキレンは、０～２個のＲ^ｂで置換されていてもよく；
Ｒ^１は、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３～８シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、０～３個のＲ^５で更に置換されており；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、又はシアノであり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、又はＣ_２～４アルキニルであり；
Ｒ^４は、水素又はハロゲンであり；
各Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｚ、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであるか、或いは２つのＲ^５が同じ炭素原子と一緒にスピロ環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、各ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、０～３個のＲ^７で更に置換されており；
ｐは、１、２、又は３であり；
各Ｒ^７は、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｚ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｚであり；
Ｔは、Ｃ_１～４アルキレン、－Ｏ、又は－Ｓ－であり；
各Ｒ^ａは、水素、Ｃ_１～４アルキル、又はＣ_１～４アルコキシであり；
各Ｒ^ｂは、ヒドロキシル又はＣ_１～４アルキルであり；
各Ｒ^ｖは、ハロゲン又はＣ_１～４アルキルであり；
各Ｒ^ｗは、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^ｑは、水素、ハロゲン、又はＣ_１～４アルキルであり；
Ｒ^ｙは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、又はアミノであり；
Ｒ^ｚは、水素又はＣ_１～４アルキルである）。

実施形態２として、本明細書では、ＺがＨである実施形態１の化合物が提供される。

実施形態３として、本明細書では、ＺがＮである実施形態１の化合物が提供される。

実施形態４として、本明細書では、ＷがＣであり、

が二重結合である実施形態１～３のいずれか１つの化合物が提供される。実施形態５として、本明細書では、ＷがＮである実施形態１～３のいずれか１つの化合物が提供される。

実施形態６として、本明細書では、ｎが０である実施形態１～５のいずれか１つの化合物が提供される。実施形態７として、本明細書では、ｍが０である実施形態６の化合物が提供される。実施形態８として、本明細書では、ｎが０でありｍが０である実施形態１～５のいずれか１つの化合物が提供される。

実施形態９として、本明細書では、

が

である実施形態８の化合物が提供される。

実施形態１０として、本明細書では、ｎが１である実施形態１～５のいずれか１つの化合物が提供される。実施形態１１として、本明細書では、ｍが０である実施形態１０の化合物が提供される。実施形態１２として、本明細書では、ｍが１である実施形態１０の化合物が提供される。実施形態１３として、本明細書では、ｎが１でありｍが０である実施形態１～５のいずれか１つの化合物が提供される。実施形態１４として、本明細書では、ｎが１でありｍが１である実施形態１～５のいずれか１つの化合物が提供される。

実施形態１５として、本明細書では、Ｒ^ｘがＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である実施形態１４の化合物が提供される。実施形態１６として、本明細書では、Ｒ^ｘがオキソである実施形態１４の化合物が提供される。実施形態１７として、本明細書では、Ｒ^ｘがＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である実施形態１４の化合物が提供される。実施形態１８として、本明細書では、Ｒ^ｘがＣ_１～４ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である実施形態１４の化合物が提供される。実施形態１９として、本明細書では、Ｒ^ｘが－Ｔ－Ｒ^ｙである実施形態１４の化合物が提供される。実施形態２０として、本明細書では、Ｔが－Ｃ_１～４アルキレン（例えばメチレン又はエチレン）である実施形態１９の化合物が提供される。実施形態２１として、本明細書では、Ｒ^ｙがヒドロキシルである実施形態２０の化合物が提供される。実施形態２２として、本明細書では、Ｒ^ｙがシアノである実施形態２０の化合物が提供される。実施形態２３として、本明細書では、－Ｔ－Ｒ^ｙが－ＣＨ_２ＯＨである実施形態１９の化合物が提供され、ここで、ＸはＨである。実施形態２４として、本明細書では、－Ｔ－Ｒ^ｙが－ＣＨ_２ＣＮである実施形態１９の化合物が提供される。実施形態２５として、本明細書では、－Ｔ－Ｒ^ｙが－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである実施形態１９の化合物が提供される。

実施形態２６として、本明細書では、

が

である実施形態１４の化合物が提供される。

実施形態２７として、本明細書では、ｎが１でありｍが２である実施形態１～５のいずれか１つの化合物が提供される。

実施形態２８として、本明細書では、２つのＲ^ｘがそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３～８シクロアルキル環（例えばシクロプロピル又はシクロペンチル）を形成している実施形態２７の化合物が提供される。実施形態２９として、本明細書では、２つのＲ^ｘがそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成している実施形態２７の化合物が提供される。実施形態３０として、本明細書では、２つのＲ^ｘがそれらが結合している炭素と一緒になってシクロペンチル環を形成している実施形態２７の化合物が提供される。

実施形態３１として、本明細書では、２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子が、－Ｃ_１～４アルキレン、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－、又は－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン－のうちの１つから選択される、実施形態２７の化合物が提供される。実施形態３２として、本明細書では、２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が－Ｃ_１～４アルキレン（例えばメチレン又はエチレン）である、実施形態２７の化合物が提供される。実施形態３３として、本明細書では、２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン（例えば－Ｏ－メチレン－又は－メチレン－Ｏ－）である、実施形態２７の化合物が提供される。実施形態３４として、本明細書では、２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン（例えば－メチレン－Ｏ－メチレン）である、実施形態２７の化合物が提供される。

実施形態３５として、本明細書では、

が

である実施形態２７の化合物が提供される。

実施形態３６として、本明細書では、ｎが１でありｍが３である実施形態１～５のいずれか１つの化合物が提供される。

実施形態３７として、本明細書では、１つのＲ^ｘがＣ_１～４アルキル（例えばメチル）であり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が－Ｃ_１～４アルキレン（例えばメチレン又はエチレン）である、実施形態３６の化合物が提供される。

実施形態３８として、本明細書では、１つのＲ^ｘがＣ_１～４アルキル（例えばメチル）であり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が－Ｃ_１～４アルキレン（例えばエチレン）である、実施形態３６の化合物が提供される。

実施形態３９として、本明細書では、１つのＲ^ｘがＣ_１～４アルキル（例えばメチル）であり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が－Ｃ_１～４アルキレン（例えばメチレン）である、実施形態３６の化合物が提供される。

実施形態４０として、本明細書では、１つのＲ^ｘがＣ_１～４アルキル（例えばメチル）であり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン－（例えばメチレン－Ｏ－メチレン）である、実施形態３６の化合物が提供される。

実施形態４１として、本明細書では、１つのＲ^ｘがシアノであり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が－Ｃ_１～４アルキレン（例えばメチレン又はエチレン）である、実施形態３６の化合物が提供される。

実施形態４２として、本明細書では、１つのＲ^ｘがシアノであり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子がメチレンである、実施形態３６の化合物が提供される。

実施形態４３として、本明細書では、１つのＲ^ｘがシアノであり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子がエチレンである、実施形態３６の化合物が提供される。

実施形態４４として、本明細書では、１つのＲ^ｘがオキソであり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が－Ｃ_１～４アルキレン（例えばメチレン又はエチレン）である、実施形態３６の化合物が提供される。

実施形態４５として、本明細書では、１つのＲ^ｘがオキソであり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子がエチレンである、実施形態３６の化合物が提供される。

実施形態４６として、本明細書では、１つのＲ^ｘがシアノであり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン－（例えばメチレン－Ｏ－メチレン）である、実施形態３６の化合物が提供される。

実施形態４７として、本明細書では、１つのＲ^ｘが－Ｔ－Ｒ^ｙであり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が－Ｃ_１～４アルキレン（例えばメチレン又はエチレン）である、実施形態３６の化合物が提供される。実施形態４８として、本明細書では、１つのＲ^ｘが－Ｔ－Ｒ^ｙであり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子がメチレンである、実施形態４７の化合物が提供される。実施形態４９として、本明細書では、１つのＲ^ｘが－Ｔ－Ｒ^ｙであり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子がエチレンである、実施形態４７の化合物が提供される。

実施形態５０として、本明細書では、Ｔが－Ｃ_１～４アルキレン（例えばメチレン）である、実施形態４７～４９のいずれか１つの化合物が提供される。実施形態５１として、本明細書では、Ｒ^ｙがヒドロキシルである実施形態５０の化合物が提供される。実施形態５２として、本明細書では、Ｒ^ｙがシアノである実施形態５０の化合物が提供される。実施形態５３として、本明細書では、－Ｔ－Ｒ^ｙが－ＣＨ_２ＯＨである実施形態５０の化合物が提供される。実施形態５４として、本明細書では、－Ｔ－Ｒ^ｙが－ＣＨ_２ＣＮである実施形態５０の化合物が提供される。

実施形態５５として、本明細書では、－Ｔ－Ｒ^ｙが－ＣＨ_２ＯＨであり他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋が－Ｃ_１～４アルキレン（例えばメチレン）である、実施形態３６の化合物が提供される。

実施形態５６として、本明細書では、－Ｔ－Ｒ^ｙが－ＣＨ_２ＣＮであり他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋が－Ｃ_１～４アルキレン（例えばメチレン）である、実施形態３６の化合物が提供される。

実施形態５７として、本明細書では、－Ｔ－Ｒ^ｙが－ＣＨ_２ＯＨであり他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が－Ｃ_１～４アルキレン（例えばエチレン）である、実施形態３６の化合物が提供される。

実施形態５８として、本明細書では、－Ｔ－Ｒ^ｙが－ＣＨ_２ＣＮであり他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が－Ｃ_１～４アルキレン（例えばエチレン）である、実施形態３６の化合物が提供される。

実施形態５９として、本明細書では、１つのＲ^ｘが－Ｔ－Ｒ^ｙであり他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン（例えばメチレン－Ｏ－メチレン）である、実施形態３６の化合物が提供される。実施形態６０として、本明細書では、１つのＲ^ｘが－Ｔ－Ｒ^ｙであり他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が－メチレン－Ｏ－メチレン－である、実施形態５９の化合物が提供される。実施形態６１として、本明細書では、Ｔが－Ｃ_１～４アルキレン（例えばメチレン）である、実施形態５９～６０のいずれか１つの化合物が提供される。実施形態６２として、本明細書では、Ｒ^ｙがヒドロキシルである実施形態６１の化合物が提供される。実施形態６３として、本明細書では、Ｒ^ｙがシアノである実施形態６１の化合物が提供される。実施形態６４として、本明細書では、－Ｔ－Ｒ^ｙが－ＣＨ_２ＯＨである実施形態６１の化合物が提供される。実施形態６５として、本明細書では、－Ｔ－Ｒ^ｙが－ＣＨ_２ＣＮである実施形態６１の化合物が提供される。

実施形態６６として、本明細書では、－Ｔ－Ｒ^ｙが－ＣＨ_２ＯＨであり他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋が－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４メチレン（例えば－メチレン－Ｏ－メチレン－）である、実施形態３６の化合物が提供される。

実施形態６７として、本明細書では、－Ｔ－Ｒ^ｙが－ＣＨ_２ＣＮであり他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋が－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン（例えば－メチレン－Ｏ－メチレン－）である、実施形態３６の化合物が提供される。

実施形態６８として、本明細書では、

が

である、実施形態３６の化合物が提供される。

実施形態６９として、本明細書では、ｎが１でありｍが４である実施形態１～５のいずれか１つの化合物が提供される。実施形態７０として、本明細書では、２つのＲ^ｘが、それぞれ独立して、Ｃ_１～４アルキル（例えばメチル）であり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子がＣ_１～４アルキレン（例えばメチレン又はエチレン）である、実施形態６９の化合物が提供される。実施形態７１として、本明細書では、２つのＲ^ｘが、それぞれ独立して、Ｃ_１～４アルキル（例えばメチル）であり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子がメチレンである、実施形態６９の化合物が提供される。実施形態７２として、本明細書では、２つのＲ^ｘが、それぞれ独立して、Ｃ_１～４アルキル（例えばメチル）であり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子がエチレンである、実施形態６９の化合物が提供される。実施形態７３として、本明細書では、２つのＲ^ｘが、それぞれ独立して、Ｃ_１～４アルキル（例えばメチル）であり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、架橋原子が－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン（例えば－メチレン－Ｏ－メチレン）である、実施形態６９の化合物が提供される。

実施形態７４として、本明細書では、

が

である実施形態６９の化合物が提供される。

実施形態７５として、本明細書では、ｎが２である実施形態１～５のいずれか１つの化合物が提供される。実施形態７６として、本明細書では、ｍが０である実施形態７５の化合物が提供される。実施形態７７として、本明細書では、ｍが１である実施形態７５の化合物が提供される。実施形態７８として、本明細書では、ｎが２でありｍが０である実施形態１～５のいずれか１つの化合物が提供される。実施形態７９として、本明細書では、ｎが２でありｍが１である実施形態１～５のいずれか１つの化合物が提供される。実施形態８０として、本明細書では、Ｒ^ｘがオキソである実施形態７９の化合物が提供される。

実施形態８１として、本明細書では、

が

である実施形態７８～７９のいずれか１つの化合物が提供される。

実施形態８２として、本明細書では、ｎが２でありｍが２である実施形態１～５のいずれか１の化合物が提供される。実施形態８３として、本明細書では、２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子が－Ｃ_１～４アルキレン、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－、又は－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン－のうちの１つから選択される、実施形態８２の化合物が提供される。実施形態８４として、本明細書では、２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子が－Ｃ_１～４アルキレン（例えばメチレン又はエチレン）である、実施形態８２の化合物が提供される。実施形態８５として、本明細書では、２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子がメチレンである、実施形態８２の化合物が提供される。実施形態８６として、本明細書では、２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子がエチレンである、実施形態８２の化合物が提供される。

実施形態８７として、本明細書では、

が

である実施形態８２の化合物が提供される。

実施形態８８として、本明細書では、ｎが２でありｍが３である、実施形態１～５のいずれか１つの化合物が提供される。実施形態８９として、本明細書では、１つのＲ^ｘがハロゲン（例えばフッ素）であり他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子が－Ｃ_１～４アルキレン、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－、又は－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン－のうちの１つから選択される、実施形態８８に記載の化合物が提供される。実施形態９０として、本明細書では、１つのＲ^ｘがハロゲン（例えばフッ素）であり他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子が－Ｃ_１～４アルキレン（例えばメチレン又はエチレン）である、実施形態８８の化合物が提供される。実施形態９１として、本明細書では、１つのＲ^ｘがハロゲン（例えばフッ素）であり他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子が－エチレンである、実施形態８８の化合物が提供される。

実施形態９２として、本明細書では、

が

である実施形態８８の化合物が提供される。

実施形態９３として、本明細書では、ｎが２でありｍが４である実施形態１～５のいずれか１つの化合物が提供される。実施形態９４として、本明細書では、２つのＲ^ｘがハロゲン（例えばフッ素）であり他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子が－Ｃ_１～４アルキレン、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－、又は－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン－のうちの１つから選択される、実施形態９３の化合物が提供される。実施形態９５として、本明細書では、２つのＲ^ｘがハロゲン（例えばフッ素）であり他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子が－Ｃ_１～４アルキレン（例えばメチレン又はエチレン）である、実施形態９３の化合物が提供される。実施形態９６として、本明細書では、２つのＲ^ｘがハロゲン（例えばフッ素）であり他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成することができ、架橋原子がエチレンである、実施形態９３の化合物が提供される。

実施形態９７として、本明細書では、

が

である実施形態９３の化合物が提供される。

実施形態９８として、本明細書では、

が

である実施形態１～９７のいずれか１つの化合物が提供される。

実施形態９９として、本明細書では、

が

である実施形態９８の化合物が提供される。

実施形態１００として、本明細書では、

が

である実施形態９９の化合物が提供される。

実施形態１０１として、本明細書では、Ｌが、結合、０～２個のＲ^ｂで置換された－Ｃ_１～４アルキレン、－ＮＲ^ｚ－Ｃ_１～４アルキレン、－ＮＲ^ｚ－、－Ｏ－、又は－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレンである、実施形態１～１００のいずれか１つの化合物が提供される。

実施形態１０２として、本明細書では、Ｌが、０～２個のＲ^ｂで置換された－Ｃ_１～４アルキレン（例えばメチレン又はエチレン）である、実施形態１０１の化合物が提供される。実施形態１０３として、本明細書では、Ｌが、０個のＲ^ｂで置換された－Ｃ_１～４アルキレン（例えばメチレン又はエチレン）である、実施形態１０１の化合物が提供される。実施形態１０４として、本明細書では、Ｌが、０個のＲ^ｂで置換されたメチレンである、実施形態１０３の化合物が提供される。実施形態１０５として、本明細書では、Ｌが、０個のＲ^ｂで置換されたエチレンである、実施形態１０３の化合物が提供される。

実施形態１０６として、本明細書では、Ｌが、０～２個のＲ^ｂで置換された－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン（例えば－Ｏ－メチレン－又は－Ｏ－エチレン－）である、実施形態１０１の化合物が提供される。実施形態１０７として、本明細書では、Ｌが、０個のＲ^ｂで置換された－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン（例えば－Ｏ－メチレン－又は－Ｏ－エチレン－）である、実施形態１０６の化合物が提供される。実施形態１０８として、本明細書では、Ｌが、０個のＲ^ｂで置換された－Ｏ－メチレンである、実施形態１０７の化合物が提供される。実施形態１０９として、本明細書では、Ｌが、０個のＲ^ｂで置換された－Ｏ－エチレンである、実施形態１０７の化合物が提供される。実施形態１１０として、本明細書では、Ｌが、１個のＲ^ｂで置換された－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン（例えば－Ｏ－メチレン－又は－Ｏ－エチレン－）である、実施形態１０６の化合物が提供される。実施形態１１１として、本明細書では、Ｌが、１個のＲ^ｂで置換された－Ｏ－メチレンである、実施形態１１０の化合物が提供される。実施形態１１２として、本明細書では、Ｌが、１個のＲ^ｂで置換された－Ｏ－エチレンである、実施形態１１０の化合物が提供される。実施形態１１３として、本明細書では、Ｒ^ｂがＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態１１１又は１１２の化合物が提供される。実施形態１１４として、本明細書では、Ｌが

である、実施形態１１３の化合物が提供される。

実施形態１１５として、本明細書では、Ｌが－Ｏ－である実施形態１０１の化合物が提供される。

実施形態１１６として、本明細書では、Ｌが、０～２個のＲ^ｂで置換された－ＮＲ^ｚ－Ｃ_１～４アルキレン－である、実施形態１０１の化合物が提供される。実施形態１１７として、本明細書では、Ｌが、１つのＲ^ｂで置換された－ＮＲ^ｚ－Ｃ_１～４アルキレン－である、実施形態１１６の化合物が提供される。実施形態１１８として、本明細書では、Ｒ^ｚが水素である実施形態１１７の化合物が提供される。実施形態１１９として、本明細書では、Ｒ^ｂがヒドロキシルである実施形態１１７の化合物が提供される。実施形態１２０として、本明細書では、Ｌが

である実施形態１１７の化合物が提供される。

実施形態１２１として、本明細書では、Ｌが結合である実施形態１０１の方法が提供される。

実施形態１２２として、本明細書では、Ｌが－ＮＲ^ｚ－である実施形態１０１の方法が提供される。実施形態１２３として、本明細書では、ＬがＲ^ｚが水素である実施形態１２２の方法が提供される。実施形態１２４として、本明細書では、Ｌが－ＮＨ－である実施形態１２２の方法が提供される。

実施形態１２５として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルである、実施形態１～１２４のいずれか１つの化合物が提供される。

実施形態１２６として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された７－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン）である、実施形態１２５の化合物が提供される。実施形態１２７として、本明細書では、Ｒ^１が、０個のＲ^５で置換された７－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン）である、実施形態１２６の化合物が提供される。実施形態１２８として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である、実施形態１２７の化合物が提供される。

実施形態１２９として、本明細書では、Ｒ^１が、１個のＲ^５で置換された７－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン）である、実施形態１２６の化合物が提供される。実施形態１３０として、本明細書では、Ｒ^５がハロゲン（例えばフッ素）である実施形態１２９の化合物が提供される。実施形態１３１として、本明細書では、Ｒ^５がオキソである実施形態１２９の化合物が提供される。実施形態１３２として、本明細書では、Ｒ^５が－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＨである実施形態１２９の化合物が提供される。実施形態１３３として、本明細書では、ｐが１である実施形態１３２の化合物が提供される。実施形態１３４として、本明細書では、Ｒ^５が－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＨでありｐが１である実施形態１２９の化合物が提供される。実施形態１３５として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態１２９の化合物が提供される。

実施形態１３６として、本明細書では、Ｒ^１が、２個のＲ^５で置換された７－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン）である、実施形態１２６の化合物が提供される。実施形態１３７として、本明細書では、両方のＲ^５がハロゲン（例えばフッ素）である、実施形態１３６の化合物が提供される。実施形態１３８として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態１３６の化合物が提供される。

実施形態１３９として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された８ａ－（オクタヒドロインドリジン）である、実施形態１２６の化合物が提供される。実施形態１４０として、本明細書では、Ｒ^１が、０個のＲ^５で置換された８ａ－（オクタヒドロインドリジン）である、実施形態１３９の化合物が提供される。実施形態１４１として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態１４０の化合物が提供される。

実施形態１４２として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された２－ピロリジンである、実施形態１２５の化合物が提供される。実施形態１４３として、本明細書では、Ｒ^１が、０個のＲ^５で置換された２－ピロリジンである、実施形態１４２の化合物が提供される。

実施形態１４４として、本明細書では、Ｒ^１が、１個のＲ^５で置換された２－ピロリジンである、実施形態１４２の化合物が提供される。実施形態１４５として、本明細書では、Ｒ^５がハロゲン（例えばフッ素）である実施形態１４４の化合物が提供される。実施形態１４６として、本明細書では、Ｒ^５がＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である実施形態１４４の化合物が提供される。実施形態１４７として、本明細書では、Ｒ^５がオキソである実施形態１４４の化合物が提供される。実施形態１４８として、本明細書では、Ｒ^５が－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｚである実施形態１４４の化合物が提供される。実施形態１４９として、本明細書では、Ｒ^ｚがＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である実施形態１４８の化合物が提供される。実施形態１５０として、本明細書では、Ｒ^５が－Ｃ（Ｏ）－メチルである実施形態１４８の化合物が提供される。実施形態１５１として、本明細書では、Ｒ^５がＣ_１～４ハロアルキル（例えば２－フルオロエチル又は２，２－ジフルオロエチル）である実施形態１４４の化合物が提供される。実施形態１５２として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態１４４の化合物が提供される。

実施形態１５３として、本明細書では、Ｒ^１が、２個のＲ^５で置換された２－ピロリジンである実施形態１４２の化合物が提供される。実施形態１５４として、本明細書では、両方のＲ^５がハロゲン（例えばフッ素）である実施形態１５３の化合物が提供される。実施形態１５５として、本明細書では、１つのＲ^５がＣ_１～４アルキル（例えばメチル）であり他のＲ^５がハロゲン（例えばフッ素）である、実施形態１５３の化合物が提供される。実施形態１５６として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態１５３の化合物が提供される。

実施形態１５７として、本明細書では、Ｒ^１が、３個のＲ^５で置換された２－ピロリジンである、実施形態１４２の化合物が提供される。実施形態１５８として、本明細書では、２つのＲ^５がハロゲン（例えばフッ素）であり、３つ目のＲ^５がＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態１５７の化合物が提供される。実施形態１５９として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態１５７の化合物が提供される。

実施形態１６０として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された３－ピロリジンである、実施形態１２５の化合物が提供される。実施形態１６１として、本明細書では、Ｒ^１が、１個のＲ^５で置換された３－ピロリジンである、実施形態１６０の化合物が提供される。実施形態１６２として、本明細書では、Ｒ^５がＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態１６０の化合物が提供される。実施形態１６３として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態１６０の化合物が提供される。

実施形態１６４として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された２－アゼチジニルである、実施形態１２５の化合物が提供される。実施形態１６５として、本明細書では、Ｒ^１が、１個のＲ^５で置換された２－アゼチジニルである、実施形態１６４の化合物が提供される。実施形態１６６として、本明細書では、Ｒ^５がＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である実施形態１６５の化合物が提供される。実施形態１６７として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態１６４の化合物が提供される。

実施形態１６８として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された２－ピペリジニルである、実施形態１２５の化合物が提供される。実施形態１６９として、本明細書ではＲ^１が、１個のＲ^５で置換された２－ピペリジニルである、実施形態１６８の化合物が提供される。実施形態１７０として、本明細書では、Ｒ^５がＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態１６９の化合物が提供される。実施形態１７１として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態１６８の化合物が提供される。

実施形態１７２として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された４－ピペリジニルである、実施形態１２５の化合物が提供される。実施形態１７３として、本明細書では、Ｒ^１が、１個のＲ^５で置換された４－ピペリジニルである、実施形態１７２の化合物が提供される。実施形態１７４として、本明細書では、Ｒ^５が、Ｃ_１～４アルキル（例えばエチル）である、実施形態１７３の化合物が提供される。実施形態１７５として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態１７２の化合物が提供される。

実施形態１７６として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された１－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）である、実施形態１２５の化合物が提供される。実施形態１７７として、本明細書では、Ｒ^１が、０個のＲ^５で置換された１－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）である、実施形態１７６の化合物が提供される。実施形態１７８として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態１７６の化合物が提供される。

実施形態１７９として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された６－（２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル）である、実施形態１２５の化合物が提供される。実施形態１８０として、本明細書では、Ｒ^１が、０個のＲ^５で置換された６－（２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル）である、実施形態１７９の化合物が提供される。実施形態１８１として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された６－（（１Ｓ，５Ｒ）－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル）である、実施形態１７９の化合物が提供される。実施形態１８２として、本明細書では、Ｒ^１が、０個のＲ^５で置換された６－（（１Ｓ，５Ｒ）－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル）である、実施形態１８１の化合物が提供される。実施形態１８３として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態１８１の化合物が提供される。

実施形態１８４として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された３－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル）である、実施形態１２５の化合物が提供される。実施形態１８５として、本明細書では、Ｒ^１が、０個のＲ^５で置換された３－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル）である、実施形態１８４の化合物が提供される。実施形態１８６として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態１８４の化合物が提供される。

実施形態１８７として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された５－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル）である、実施形態１２５の化合物が提供される。実施形態１８８として、本明細書では、Ｒ^１が、０個のＲ^５で置換された５－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル）である、実施形態１８７の化合物が提供される。実施形態１８９として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された５－（（３ａＳ，６ａＳ）－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル））である、実施形態１８７の化合物が提供される。実施形態１９０として、本明細書では、Ｒ^１が、０個のＲ^５で置換された５－（（３ａＳ，６ａＳ）－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル））である、実施形態１８９の化合物が提供される。実施形態１９１として、本明細書では、Ｒ^１が、１個のＲ^５で置換された５－（（３ａＳ，６ａＳ）－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル））である、実施形態１８９の化合物が提供される。実施形態１９２として、本明細書では、Ｒ^５がＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態１９１の化合物が提供される。実施形態１９３として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態１８７の化合物が提供される。

実施形態１９４として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル）である、実施形態１２５の化合物が提供される。実施形態１９５として、本明細書では、Ｒ^１が、０個のＲ^５で置換された４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル）である、実施形態１９４の化合物が提供される。実施形態１９６として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された４－（（５Ｓ）－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル））である、実施形態１９４の化合物が提供される。実施形態１９７として、本明細書では、Ｒ^１が、０個のＲ^５で置換された４－（（５Ｓ）－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル））である、実施形態１９６の化合物が提供される。実施形態１９８として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態１９４の化合物が提供される。

実施形態１９９として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された３－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル）である、実施形態１２５の化合物が提供される。実施形態２００として、本明細書では、Ｒ^１が、０個のＲ^５で置換された３－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル）である、実施形態１９９の化合物が提供される。実施形態２０１として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された３－（（１Ｓ，５Ｓ）－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル））である、実施形態１９９の化合物が提供される。実施形態２０２として、本明細書では、Ｒ^１が、０個のＲ^５で置換された３－（（１Ｓ，５Ｓ）－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル））である、実施形態２０１の化合物が提供される。実施形態２０３として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態１９９の化合物が提供される。

実施形態２０４として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された１－（オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピペリジニル）である、実施形態１２５の化合物が提供される。実施形態２０５として、本明細書では、Ｒ^１が、１個のＲ^５で置換された１－（オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピペリジニル）である、実施形態２０４の化合物が提供される。実施形態２０６として、本明細書では、Ｒ^５がＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態２０５の化合物が提供される。実施形態２０７として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された１－（（３ａＲ，７ａＲ）－（オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピペリジニル））である、実施形態２０４の化合物が提供される。実施形態２０８として、本明細書では、Ｒ^１が、１個のＲ^５で置換された１－（（３ａＲ，７ａＲ）－（オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピペリジニル））である、実施形態２０７の化合物が提供される。実施形態２０９として、本明細書では、Ｒ^５が_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態２０８の化合物が提供される。実施形態２１０として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態２０４の化合物が提供される。

実施形態２１１として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された６－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル）である、実施形態１２５の化合物が提供される。実施形態２１２として、本明細書では、Ｒ^１が、１個のＲ^５で置換された６－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル）である、実施形態２１１の化合物が提供される。実施形態２１３として、本明細書では、Ｒ^５が_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態２１２の化合物が提供される。

実施形態２１４として、本明細書では、Ｒ^１が、１個のＲ^５で置換された６－（４ａＳ，７ａＳ）－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル）である、実施形態２１１の化合物が提供される。実施形態２１５として、本明細書では、Ｒ^５がＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態２１４の化合物が提供される。実施形態２１６として、本明細書では、Ｒ^１が、１個のＲ^５で置換された６－（４ａＳ，７ａＲ）－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル）である、実施形態２１１の化合物が提供される。実施形態２１７として、本明細書では、Ｒ^５がＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態２１６の化合物が提供される。実施形態２１８として、本明細書ではＬ－Ｒ^１が

である実施形態２１１の化合物が提供される。

実施形態２１９として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換されたＮ－アゼチジニルである、実施形態１２５の化合物が提供される。

実施形態２２０として、本明細書では、Ｒ^１が、０個のＲ^５で置換されたＮ－アゼチジニルである、実施形態２１９の化合物が提供される。

実施形態２２１として、本明細書では、Ｒ^１が、１個のＲ^５で置換されたＮ－アゼチジニルである、実施形態２１９の化合物が提供される。実施形態２２２として、本明細書では、Ｒ^５が、－Ｎ（Ｒ^Ｗ）_２、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、各ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルが、０～３個のＲ^７で置換されている、実施形態２２１の化合物が提供される。実施形態２２３として、本明細書では、Ｒ^５が、０～３個のＲ^７で置換されたヘテロシクロアルキルである、実施形態２２２の化合物が提供される。実施形態２２４として、本明細書では、Ｒ^５が、Ｎ－ピペリジニル、Ｎ－ピロリジニル、Ｎ－ピペラジニル、Ｎ－モルホリニル、Ｎ－アゼチジニル、７－（３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル）、Ｎ－チオモルホリニル、又はＮ－（チオモルホリニル－１，１－ジオキシド）であり、これらのそれぞれが０～３個のＲ^７で置換されている、実施形態２２３の化合物が提供される。実施形態２２５として、本明細書では、Ｒ^５が、０個のＲ^７で置換されたヘテロシクロアルキルである、実施形態２２３の化合物が提供される。実施形態２２６として、本明細書では、Ｒ^５が、Ｎ－ピペリジニル、Ｎ－ピロリジニル、Ｎ－ピペラジニル、Ｎ－モルホリニル、Ｎ－アゼチジニル、７－（３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル）、Ｎ－チオモルホリニル、又はＮ－（チオモルホリニル－１，１－ジオキシド）であり、これらのそれぞれが０個のＲ^７で置換されている、実施形態２２５の化合物が提供される。実施形態２２７として、本明細書では、Ｒ^５が、Ｎ－ピペリジニル、Ｎ－モルホリニル、７－（３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル）、又はＮ－（チオモルホリニル－１，１－ジオキシド）であり、これらのそれぞれが０個のＲ^７で置換されている、実施形態２２６の化合物が提供される。実施形態２２８として、本明細書では、Ｒ^５が、０個のＲ^７で置換されたＮ－ピペリジニルである、実施形態２２７の化合物が提供される。実施形態２２９として、本明細書では、Ｒ^５が、０個のＲ^７で置換されたＮ－モルホリニルである、実施形態２２７の化合物が提供される。実施形態２３０として、本明細書では、Ｒ^５が、０個のＲ^７で置換された７－（３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル）である、実施形態２２７の化合物が提供される。実施形態２３１として、本明細書では、Ｒ^５が、０個のＲ^７で置換されたＮ－（チオモルホリニル－１，１－ジオキシド）である、実施形態２２７の化合物が提供される。実施形態２３２として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態２２１の化合物が提供される。

実施形態２３３として、本明細書では、Ｒ^５が、１個のＲ^７で置換されたヘテロシクロアルキルである、実施形態２２３の化合物が提供される。実施形態２３４として、本明細書では、Ｒ^５が、Ｎ－ピペリジニル、Ｎ－ピロリジニル、Ｎ－ピペラジニル、Ｎ－モルホリニル、Ｎ－アゼチジニル、７－（３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル）、Ｎ－チオモルホリニル、又はＮ－（チオモルホリニル－１，１－ジオキシド）であり、これらのそれぞれが１個のＲ^７で置換されている、実施形態２３３の化合物が提供される。実施形態２３５として、本明細書では、Ｒ^５が、１個のＲ^７で置換されたＮ－アゼチジニル、Ｎ－ピペリジニル、又はＮ－ピペラジニルである、実施形態２３４の化合物が提供される。実施形態２３６として、本明細書では、Ｒ^５が、１個のＲ^７で置換されたＮ－アゼチジニルである、実施形態２３４の化合物が提供される。実施形態２３７として、本明細書では、Ｒ^５が、１個のＲ^７で置換されたＮ－ピペリジニルである、実施形態２３４の化合物が提供される。実施形態２３８として、本明細書では、Ｒ^５が、１個のＲ^７で置換されたＮ－ピペラジニルである、実施形態２３４の化合物が提供される。実施形態２３９として、本明細書では、Ｒ^７が、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～４アルコキシ（例えばメトキシ）、又はＣ_１～４アルキル（例えばメチル又はエチル）である、実施形態２３４の化合物が提供される。実施形態２４０として、本明細書では、Ｒ^７がヒドロキシルである実施形態２３９の化合物が提供される。実施形態２４１として、本明細書では、Ｒ^７がハロゲン（例えばフッ素）である実施形態２３９の化合物が提供される。実施形態２４２として、本明細書では、Ｒ^７がＣ_１～４アルコキシ（例えばメトキシ）である実施形態２３９の化合物が提供される。実施形態２４３として、本明細書では、Ｒ^７がＣ_１～４アルキル（例えばエチル）である実施形態２３９の化合物が提供される。実施形態２４４として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態２３３の化合物が提供される。

実施形態２４５として、本明細書では、Ｒ^５が、２個のＲ^７で置換されたヘテロシクロアルキルである、実施形態２２３の化合物が提供される。実施形態２４６として、本明細書では、Ｒ^５が、Ｎ－ピペリジニル、Ｎ－ピロリジニル、Ｎ－ピペラジニル、Ｎ－モルホリニル、Ｎ－アゼチジニル、７－（３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル）、Ｎ－チオモルホリニル、又はＮ－（チオモルホリニル－１，１－ジオキシド）であり、これらのそれぞれが２個のＲ^７で置換されている、実施形態２４５の化合物が提供される。実施形態２４７として、本明細書では、Ｒ^５が、２個のＲ^７で置換されたＮ－アゼチジニル又はＮ－モルホリニルである、実施形態２４６の化合物が提供される。実施形態２４８として、本明細書では、Ｒ^５が、２個のＲ^７で置換されたＮ－モルホリニルである、実施形態２４７の化合物が提供される。実施形態２４９として、本明細書では、Ｒ^５が、２個のＲ^７で置換されたＮ－アゼチジニルである、実施形態２４７の化合物が提供される。実施形態２５０として、本明細書では、各Ｒ^７が、独立してＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態２４７の化合物が提供される。実施形態２５１として、本明細書では、１つのＲ^７がヒドロキシルであり、他のＲ^７がＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態２４７の化合物が提供される。実施形態２５２として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態２４５の化合物が提供される。

実施形態２５３として、本明細書では、Ｒ^５が－Ｎ（Ｒ^ｗ）_２である、実施形態２２２の化合物が提供される。実施形態２５４として、本明細書では、両方のＲ^ｗが水素である、実施形態２５３の化合物が提供される。実施形態２５５として、本明細書では、１つのＲ^ｗが水素であり、他のＲ^ｗがＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態２５３の化合物が提供される。実施形態２５６として、本明細書では、両方のＲ^ｗがＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態２５３の化合物が提供される。実施形態２５７として、本明細書では、１つのＲ^ｗがＣ_１～４アルキル（例えばメチル）であり、他のＲ^ｗがＣ_１～４アルコキシ（例えばメトキシ）である、実施形態２５３の化合物が提供される。実施形態２５８として、本明細書では、１つのＲ^ｗがＣ_１～４アルキル（例えばメチル）であり、他のＲ^ｗがヘテロシクロアルキル（例えば３－テトラヒドロフラニル又は２－オキセタニル）である、実施形態２５３の化合物が提供される。実施形態２５９として、本明細書では、１つのＲ^ｗがＣ_１～４アルキル（例えばメチル）であり、他のＲ^ｗが３－テトラヒドロフラニルである、実施形態２５３の化合物が提供される。実施形態２６０として、本明細書では、１つのＲ^ｗがＣ_１～４アルキル（例えばメチル）であり、他のＲ^ｗが２－オキセタニルである、実施形態２５３の化合物が提供される。実施形態２６１として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態２５３の化合物が提供される。

実施形態２６２として、本明細書では、Ｒ^５が、０～３個のＲ^７で置換されたヘテロアリールである、実施形態２２２の化合物が提供される。実施形態２６３として、本明細書では、Ｒ^５が、０～３個のＲ^７で置換された１－イミダゾリル又は１－ピラゾリルである、実施形態２６２の化合物が提供される。実施形態２６４として、本明細書では、Ｒ^５が、０個のＲ^７で置換された１－イミダゾリルである、実施形態２６３の化合物が提供される。

実施形態２６５として、本明細書では、Ｒ^５が、１個のＲ^７で置換された１－ピラゾリルである、実施形態２６３の化合物が提供される。実施形態２６６として、本明細書では、Ｒ^７が－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｚであり、Ｒ^ｚがＣ_１～４アルキル（例えばエチル）である、実施形態２６５の化合物が提供される。実施形態２６７として、本明細書では、Ｒ^７が－Ｃ（Ｏ）ＯＥｔである、実施形態２６５の化合物が提供される。実施形態２６８として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態２６２の化合物が提供される。

実施形態２６９として、本明細書では、Ｒ^１が、２個のＲ^５で置換されたＮ－アゼチジニルである、実施形態２１９の化合物が提供される。実施形態２７０として、本明細書では、１つのＲ^５が－Ｎ（Ｒ^ｗ）_２であり、他のＲ^５がＣ_１～４アルキル（例えばメチル又はエチル）である、実施形態２６９の化合物が提供される。実施形態２７１として、本明細書では、両方のＲ^ｗが水素である実施形態２７０の化合物が提供される。実施形態２７２として、本明細書では、両方のＲ^ｗがＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態２７０の化合物が提供される。実施形態２７３として、本明細書では、１つのＲ^ｗが水素であり、他のＲ^ｗがＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態２７０の化合物が提供される。実施形態２７４として、本明細書では、１つのＲ^５が－ＮＨ_２であり、他のＲ^５がメチルである、実施形態２６９の化合物が提供される。実施形態２７５として、本明細書では、１つのＲ^５が－ＮＨ_２であり、他のＲ^５がエチルである、実施形態２６９の化合物が提供される。実施形態２７６として、本明細書では、１つのＲ^５が－Ｎ（Ｍｅ）_２であり、他のＲ^５がメチルである、実施形態２６９の化合物が提供される。実施形態２７７として、本明細書では、１つのＲ^５が－ＮＨ（Ｍｅ）であり、他のＲ^５がメチルである、実施形態２６９の化合物が提供される。実施形態２７８として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態２６９の化合物が提供される。

実施形態２７９として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、０～３個のＲ^７で置換されたスピロ環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルを形成している、実施形態２６９の化合物が提供される。

実施形態２８０として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、０～３個のＲ^７で置換されたスピロ環式ヘテロシクロアルキル（例えば２－アゼチジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル、又は５－（１，４－オキサゼパニル））を形成している、実施形態２７９の化合物が提供される。

実施形態２８１として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、０個のＲ^７で置換されたスピロ環式ヘテロシクロアルキル（例えば２－アゼチジニル、２－ピロリジニル、又は３－ピロジリジニル）を形成している、実施形態２８０の化合物が提供される。

実施形態２８２として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、０個のＲ^７で置換されたスピロ環式２－アゼチジニルを形成している、実施形態２８１の化合物が提供される。実施形態２８３として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、０個のＲ^７で置換されたスピロ環式２－ピロリジニルを形成している、実施形態２８１の化合物が提供される。実施形態２８４として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、０個のＲ^７で置換されたスピロ環式３－ピロジリジニルを形成している、実施形態２８１の化合物が提供される。

実施形態２８５として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、１個のＲ^７で置換されたスピロ環式ヘテロシクロアルキル（例えば５－（１，４－オキサゼパニル））を形成している、実施形態２８０の化合物が提供される。実施形態２８６として、本明細書では、Ｒ^７がオキソである実施形態２８５の化合物が提供される。

実施形態２８７として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒にスピロ環式５－（１，４－オキサゼパン－３－オニル）を形成している、実施形態２８６の化合物が提供される。実施形態２８８として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、２個のＲ^７で置換されたスピロ環式ヘテロシクロアルキル（例えば２－アゼチジニル）を形成している、実施形態２８０の化合物が提供される。実施形態２８９として、本明細書では、両方のＲ^７がハロゲン（例えばフッ素）である、実施形態２８８の化合物が提供される。

実施形態２９０として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、０～３個のＲ^７で置換されたスピロ環式ヘテロアリール（例えば５－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾリル）又は５－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル））を形成している、実施形態２７９の化合物が提供される。実施形態２９１として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、０個のＲ^７で置換されたスピロ環式ヘテロアリール（例えば５－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾリル）又は５－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル））を形成している、実施形態２９０の化合物が提供される。実施形態２９２として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、１個のＲ^７で置換されたスピロ環式ヘテロアリール（例えば５－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾリル）又は５－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル））を形成している、実施形態２９０の化合物が提供される。実施形態２９３として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、１個のＲ^７で置換されたスピロ環式５－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾリル）を形成している、実施形態２９２の化合物が提供される。実施形態２９４として、本明細書では、Ｒ^７がヒドロキシルである実施形態２９３の化合物が提供される。実施形態２９５として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、スピロ環式５－（７－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾリル）を形成している、実施形態２９３の化合物が提供される。

実施形態２９６として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、２個のＲ^７で置換されたスピロ環式ヘテロアリール（例えば５－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾリル）又は５－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル））を形成している、実施形態２９０の化合物が提供される。実施形態２９７として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、２個のＲ^７で置換されたスピロ環式５－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル）を形成している、実施形態２９６の化合物が提供される。実施形態２９８として、本明細書では、１つのＲ^７がオキソであり、他のＲ^７がＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態２９７の化合物が提供される。実施形態２９９として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、スピロ環式５－（８－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オニル）を形成している、実施形態２９７の化合物が提供される。

実施形態３００として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態２７９の化合物が提供される。

実施形態３０１として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換されたＮ－ピロリジニルである、実施形態１２５の化合物が提供される。実施形態３０２として、本明細書では、Ｒ^１が、０個のＲ^５で置換されたＮ－ピロリジニルである、実施形態３０１の化合物が提供される。実施形態３０３として、本明細書では、Ｒ^１が、１個のＲ^５で置換されたＮ－ピロリジニルである、実施形態３０１の化合物が提供される。実施形態３０４として、本明細書では、Ｒ^５が－Ｎ（Ｒ^ｗ）_２である、実施形態３０３の化合物が提供される。実施形態３０５として、本明細書では、両方のＲ^ｗが水素である、実施形態３０４の化合物が提供される。実施形態３０６として、本明細書では、１つのＲ^ｗが水素であり、他のＲ^ｗがＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態３０４の化合物が提供される。実施形態３０７として、本明細書では、両方のＲ^ｗがＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態３０４の化合物が提供される。

実施形態３０８として、本明細書では、Ｒ^１が、２個のＲ^５で置換されたＮ－ピロリジニルである、実施形態３０１の化合物が提供される。実施形態３０９として、本明細書では、１つのＲ^５が－Ｎ（Ｒ^ｗ）_２であり、他のＲ^５がＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態３０８の化合物が提供される。実施形態３１０として、本明細書では、両方のＲ^ｗが水素である、実施形態３０９の化合物が提供される。実施形態３１１として、本明細書では、１つのＲ^５が－ＮＨ_２であり、他のＲ^５がメチルである、実施形態３０９の化合物が提供される。実施形態３１２として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、０～３個のＲ^７で置換されたスピロ環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルを形成している、実施形態３０８の化合物が提供される。実施形態３１３として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、０～３個のＲ^７で置換されたスピロ環式ヘテロシクロアルキル（例えば２－アゼチジニル）を形成している、実施形態３１２の化合物が提供される。実施形態３１４として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、０個のＲ^７で置換されたスピロ環式ヘテロシクロアルキル（例えば２－アゼチジニル）を形成している、実施形態３１３の化合物が提供される。実施形態３１５として、本明細書では、２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、０個のＲ^７で置換されたスピロ環式２－アゼチジニルを形成している、実施形態３１３の化合物が提供される。実施形態３１６として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態３０１の化合物が提供される。

実施形態３１７として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換されたＮ－ピペリジニルである、実施形態１２５の化合物が提供される。実施形態３１８として、本明細書では、Ｒ^１が、１個のＲ^５で置換されたＮ－ピペリジニルである、実施形態３１７の化合物が提供される。実施形態３１９として、本明細書では、Ｒ^５が、０～３個のＲ^７で置換されたヘテロアリールである、実施形態３１８の化合物が提供される。実施形態３２０として、本明細書では、Ｒ^５が、０～３個のＲ^７で置換された２－チアゾリルである、実施形態３１９の化合物が提供される。実施形態３２１として、本明細書では、Ｒ^５が、０個のＲ^７で置換された２－チアゾリルである、実施形態３２０の化合物が提供される。実施形態３２２として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態３１７の化合物が提供される。

実施形態３２３として、本明細書では、Ｒ^１が－Ｎ（Ｒ^ａ）_２である、実施形態１～１２４のいずれか１つの化合物が提供される。実施形態３２４として、本明細書では、各Ｒ^ａがＣ_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態３２３の化合物が提供される。実施形態３２５として、本明細書では、Ｒ^１が－Ｎ（Ｒ^ａ）_２であり各Ｒ^ａがメチルである、実施形態３２３の化合物が提供される。実施形態３２６として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態３２３の化合物が提供される。

実施形態３２７として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換されたヘテロアリール（例えば５－チアゾリル）である、実施形態１～１２４のいずれか１つの化合物が提供される。実施形態３２８として、本明細書では、Ｒ^１が、０個のＲ^５で置換されたヘテロアリール（例えば５－チアゾリル）である、実施形態３２７の化合物が提供される。実施形態３２９として、本明細書では、Ｒ^１が、０個のＲ^５で置換された５－チアゾリルである、実施形態３２７の化合物が提供される。実施形態３３０として、本明細書では、Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された６－（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル）である、実施形態３２７の化合物が提供される。実施形態３３１として、本明細書では、Ｒ^１が、０個のＲ^５で置換された６－（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル）である、実施形態３３０の化合物が提供される。実施形態３３２として、本明細書では、Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態３２７の化合物が提供される。

実施形態３３３として、本明細書では、－Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態１～１２４のいずれか１つの化合物が提供される。

実施形態３３４として、本明細書では、－Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態３３３の化合物が提供される。

実施形態３３５として、本明細書では、－Ｌ－Ｒ^１が

である実施形態３３４の化合物が提供される。

実施形態３３６として、本明細書ではＲ^２が、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、又はシアノである、実施形態１～３３５のいずれか１つの化合物が提供される。実施形態３３７として、本明細書では、Ｒ^２が、塩素、メチル、エチル、ビニル、又はシアノである、実施形態３３６の化合物が提供される。実施形態３３８として、本明細書では、Ｒ^２が塩素である実施形態３３６の化合物が提供される。実施形態３３９として、本明細書では、Ｒ^２がメチル又はエチルである実施形態３３６の化合物が提供される。実施形態３４０として、本明細書では、Ｒ^２がメチルである実施形態３３９の化合物が提供される。実施形態３４１として、本明細書では、Ｒ^２がエチルである実施形態３３９の化合物が提供される。実施形態３４２として、本明細書では、Ｒ^２がビニル（すなわち２－エテニル）である実施形態３３６の化合物が提供される。実施形態３４３として、本明細書では、Ｒ^２がシアノである実施形態３３６の化合物が提供される。

実施形態３４４として、本明細書では、Ｒ^４がハロゲン（例えばフッ素）である実施形態１～３４３のいずれか１つの化合物が提供される。

実施形態３４５として、本明細書では、Ｒ^４がフッ素である実施形態１～３４３のいずれか１つの化合物が提供される。

実施形態３４６として、本明細書では、Ｒ^３が水素又はハロゲン（例えばフッ素）である実施形態１～３４５のいずれか１つの化合物が提供される。実施形態３４７として、本明細書では、Ｒ^３が水素である実施形態１～３４５のいずれか１つの化合物が提供される。実施形態３４８として、本明細書では、Ｒ^３がフッ素である実施形態１～３４５のいずれか１つの化合物が提供される。

実施形態３４９として、本明細書では、Ｒ^ｑが式（ＩＩａ）に示す通りに結合している実施形態１～３４８のいずれか１つの化合物が提供される：

実施形態３５０として、本明細書では、Ｒ^ｑが式（ＩＩｂ）に示す通りに結合している実施形態１～３４８のいずれか１つの化合物が提供される：

実施形態３５１として、本明細書では、Ｒ^ｑが水素である実施形態１～３５０のいずれか１つの化合物が提供される。実施形態３５２として、本明細書では、Ｒ^ｑがハロゲン（例えば塩素又はフッ素）である、実施形態１～３５０のいずれか１つの化合物が提供される。実施形態３５３として、本明細書では、Ｒ^ｑが、Ｃ_１～４アルキル（例えばメチル）である、実施形態１～３５０のいずれか１つの化合物が提供される。

実施形態３５４として、本明細書では、以下の化合物のうちの１つから選択される実施形態１の化合物が提供される：
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－２－オン；
４－（４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロ－２－（（２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロキナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（２－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－２－オン；
１－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－５－オン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－６－クロロ－２－（（２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロキナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－２－オン；
４－（４－（２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
１－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－５－オン；
４－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－２－オン；
４－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オン；
１－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－５－オン；
（（２Ｒ）－４－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－イル）メタノール；
２－（（２Ｓ）－４－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル；
４－（４－（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－３－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン－９－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン－９－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（２，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
２－（（２Ｓ）－１－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－イル）エタン－１－オール；
（（２Ｒ）－１－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－イル）メタノール；
４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（オクタヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
７ａ－（（（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－２－（（（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
（（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－３－イル）メタノール；
（（３Ｒ，７ａＳ）－７ａ－（（（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－３－イル）メタノール；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルアゼチジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－２－（（２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－（２－フルオロエチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロインドリジン－８ａ（１Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｒ）－１－メチルアゼチジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（２－（１－メチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（２－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－２－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－２－（（（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－２－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
（５Ｓ）－５－（（（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－２－オン；
４－（６－クロロ－２－（（（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
１－（（２Ｓ）－２－（（（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｒ）－２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（２－（（（１ｓ，４ｓ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メトキシ）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－２－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［３－メチル－３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－２－［３－（１－ピペリジル）アゼチジン－１－イル］キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［２－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［２－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２－メチル－アゼチジン－１－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［２－（３－アミノ－３－エチル－アゼチジン－１－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
８－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－オン；
１－［１－［７－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－２－イル］アゼチジン－３－イル］ピペリジン－４－オール；
４－［６－クロロ－２－（２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
１－［１－［７－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－２－イル］アゼチジン－３－イル］アゼチジン－３－オール；
１－［１－［７－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－２－イル］アゼチジン－３－イル］－３－メチル－アゼチジン－３－オール；
４－（２－（３－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）アゼチジン－１－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［３－（４－メトキシ－１－ピペリジル）アゼチジン－１－イル］－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［３－［メチル－［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］アミノ］アゼチジン－１－イル］－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［３－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
１－［１－［７－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－２－イル］アゼチジン－３－イル］ピペリジン－３－オール；
４－［６－クロロ－２－［（１Ｓ，５Ｒ）－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル］－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－２－［３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［２－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－２－［３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（１－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（４－メチルオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［３－［メチル（オキセタン－３－イル）アミノ］アゼチジン－１－イル］－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（ｔｒａｎｓ－４－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－２－（１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（ｃｉｓ－４－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［３－［メトキシ（メチル）アミノ］アゼチジン－１－イル］－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
２－［７－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－２－イル］－８－オキサ－２，５－ジアザスピロ［３．６］デカン－６－オン；
２－［［７－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－２－イル］アミノ］－１－チアゾール－５－イル－エタノール；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－２－［１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル］キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
１’－［７－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－２－イル］スピロ［６，７－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－５，３’－アゼチジン］－７－オール；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－２－［１，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－２－［［（６Ｓ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］アミノ］キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－２－［３－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）アゼチジン－１－イル］－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－２－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
１’－［７－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－２－イル］－８－メチル－スピロ［６Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５，３’－アゼチジン］－７－オン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－２－［３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－２－［（１Ｓ，５Ｓ）－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル］－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－（３－イミダゾｌ－１－イルアゼチジン－１－イル）－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－２－［３－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）アゼチジン－１－イル］－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－２－（３，３－ジフルオロ－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
エチル１－［１－［７－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－２－イル］アゼチジン－３－イル］ピラゾール－３－カルボキシレート；
４－［６－クロロ－２－（２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－２－［３－チアゾール－２－イル－１－ピペリジル］キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－クロロ－２－（（２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロキナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－２－（（１－エチルピペリジン－４－イル）オキシ）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）－６－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）－７－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６，８－ジフルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－メチルキナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（３－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（３－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－４－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）－６－ビニルキナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－６－ビニルキナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－６－ビニルキナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－エチル－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－エチル－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－エチル－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（８－フルオロ－６－メチル－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－６－カルボニトリル；
７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キノリン－３－カルボニトリル；
７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キノリン－３－カルボニトリル；
７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キノリン－３－カルボニトリル；
７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キノリン－３－カルボニトリル；又は
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キノリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン。

実施形態３５５として、本明細書では、化合物が

である、実施形態１の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。

実施形態３５６として、本明細書では、化合物が

実施形態３５７として、本明細書では、化合物が

実施形態３５８として、本明細書では、化合物が

ある、実施形態１の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。

実施形態３５９として、本明細書では、化合物が

実施形態３６０として、本明細書では、化合物が

実施形態３６１として、本明細書では、化合物が

実施形態３６２として、本明細書では、化合物が

実施形態３６３として、本明細書では、化合物が

実施形態３６４として、本明細書では、化合物が

実施形態３６５として、本明細書では、化合物が

実施形態３６６として、本明細書では、化合物が

実施形態３６７として、本明細書では、化合物が

実施形態３６８として、本明細書では、化合物が

実施形態３６９として、本明細書では、化合物が

実施形態３７０として、本明細書では、化合物が

実施形態３７１として、本明細書では、化合物が

実施形態３７２として、本明細書では、化合物が

実施形態３７３として、本明細書では、化合物が

実施形態３７４として、本明細書では、化合物が

実施形態３７５として、本明細書では、化合物が

実施形態３７６として、本明細書では、化合物が

実施形態３７７として、本明細書では、化合物が

実施形態３７８として、本明細書では、化合物が

実施形態３７９として、本明細書では、化合物が

実施形態３８０として、本明細書では、化合物が

実施形態３８１として、本明細書では、化合物が

実施形態３８２として、本明細書では、化合物が

実施形態３８３として、本明細書では、化合物が

実施形態３８４として、本明細書では、化合物が

実施形態３８５として、本明細書では、化合物が

実施形態３８６として、本明細書では、化合物が

実施形態３８７として、本明細書では、化合物が

実施形態３８８として、本明細書では、化合物が

実施形態３８９として、本明細書では、化合物が

実施形態３９０として、本明細書では、化合物が

実施形態３９１として、本明細書では、化合物が

実施形態３９２として、本明細書では、化合物が

実施形態３９３として、本明細書では、化合物が

実施形態３９４として、本明細書では、化合物が

実施形態３９５として、本明細書では、化合物が

実施形態３９６として、本明細書では、化合物が

実施形態３９７として、本明細書では、化合物が

実施形態３９８として、本明細書では、化合物が

実施形態３９９として、本明細書では、化合物が

実施形態４００として、本明細書では、化合物が

実施形態４０１として、本明細書では、化合物が

実施形態４０２として、本明細書では、化合物が

実施形態４０３として、本明細書では、化合物が

実施形態４０４として、本明細書では、化合物が

実施形態４０５として、本明細書では、化合物が

実施形態４０６として、本明細書では、化合物が

実施形態４０７として、本明細書では、化合物が

実施形態４０８として、本明細書では、化合物が

実施形態４０９として、本明細書では、化合物が

実施形態４１０として、本明細書では、化合物が

実施形態４１１として、本明細書では、化合物が

実施形態４１２として、本明細書では、化合物が

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実施形態４１４として、本明細書では、化合物が

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実施形態４９７として、本明細書では、化合物が

実施形態４９８として、本明細書では、化合物が

実施形態４９９として、本明細書では、化合物が

実施形態５００として、本明細書では、化合物が

実施形態５０１として、本明細書では、化合物が

実施形態５０２として、本明細書では、化合物が

実施形態５０３として、本明細書では、化合物が

実施形態５０４として、本明細書では、化合物が

実施形態５０５として、本明細書では、化合物が

実施形態５０６として、本明細書では、化合物が

実施形態５０７として、本明細書では、化合物が

実施形態５０８として、本明細書では、化合物が

実施形態５０９として、本明細書では、化合物が

実施形態５１０として、本明細書では、化合物が

実施形態５１１として、本明細書では、化合物が

実施形態５１２として、本明細書では、化合物が

実施形態５１３として、本明細書では、化合物が

実施形態５１４として、本明細書では、化合物が

前述の記載は単に本開示のある特定の態様をまとめたものであり、決して本開示を制限することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきではない。

製剤化及び投与経路
開示される使用において、本明細書で開示される化合物を単独で投与することも可能であろうが、投与される化合物は、通常、医薬組成物中の活性成分として存在することになる。したがって、一実施形態では、本明細書では、本明細書で開示される化合物を希釈剤、担体、アジュバントなどの１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、及び必要に応じて他の活性成分と併せて含む医薬組成物が提供される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＶｏｌｕｍｅＩａｎｄＶｏｌｕｍｅＩＩ，第２２版，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，２０１２；ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ（Ｖｏｌ．１－３），Ｌｉｂｅｒｍａｎｅｔａｌ．，Ｅｄｓ．，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ，１９９２；ＡｒｔｈｕｒＨ．Ｋｉｂｂｅによって編集されたＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（３ｒｄＥｄ．），ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，２０００；ＧＤＴｏｖｅｙによって編集されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｆＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ（ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ），第１版，ＲｏｙａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８を参照されたい。一実施形態では、医薬組成物は、治療的有効量の本明細書で開示される化合物を含む。

本明細書で開示される化合物は、任意の好適な投与経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形態及び目的の治療に有効な用量で投与され得る。本明細書で提供される化合物及び組成物は、例えば、経口、粘膜、局所、経皮、直腸、肺、非経口、鼻腔内、血管内、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、皮下、舌下、筋肉内、胸骨内、膣内に、又は注入技法によって、従来の薬学的に許容される賦形剤を含有する投薬単位配合物中で投与され得る。

医薬組成物は、例えば、錠剤、咀しゃく錠剤、ミニ錠剤、カプレット、丸薬、ビーズ、硬カプセル、軟カプセル、ゼラチンカプセル、顆粒、粉剤、舐剤、貼付剤、クリーム、ジェル、サッシェ、マイクロニードルアレイ、シロップ、風味付きシロップ、ジュース、ドロップ、注射液、エマルション、マイクロエマルション、軟膏、エアロゾル、水性懸濁液、又は油性懸濁液の形態であり得る。医薬組成物は、通常、特定量の活性成分を含有する投薬単位の形態で作製される。

実施形態５１５として、本明細書では、実施形態１～５１４のいずれか１つの化合物、若しくはその互変異性体、又は上記の化合物若しくは上記の互変異性体の薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。

実施形態５１６として、本明細書では、薬剤として使用するための、実施形態１～５１４のいずれか１つの化合物、若しくはその互変異性体、若しくは上記の化合物若しくは上記の互変異性体の薬学的に許容される塩、又は実施形態５１５の医薬組成物が提供される。

使用方法
本明細書に記載されるように（「定義」と題する節を参照されたい）、本明細書で説明される化合物は、全ての立体異性体、互変異性体、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩、若しくは上記のいずれかの溶媒和物を含むものと理解される。したがって、本開示において提供される方法及び使用の範囲は、全てのこのような形態を用いる方法及び使用も包含するものと理解されるべきである。

ヒトの治療に有用である他に、本明細書で提供される化合物は、哺乳類、齧歯類などを含むコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜の獣医学的治療に有用であり得る。例えば、ウマ、イヌ及びネコを含む動物を本明細書で提供される化合物で治療し得る。

一実施形態では、本開示は、ＫＲＡＳＧ１２Ｄの突然変異の影響で生じる病態（例えば、癌）を含むが、これに限定されない疾患状態を治療するために本開示の化合物又は医薬組成物を使用する方法を提供する。前記癌の種類は、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌、又は黒色腫である。

ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異は、以下の表に示す変化頻度で発生する（ＴＣＧＡデータセット；^１～３）。例えば、この表は、１つ以上の細胞がＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異タンパク質を発現している癌を、膵臓癌の対象の３２．４％が有していることを示している。したがって、ＫＲＡＳ ^Ｇ１２Ｄに結合する本明細書で提供される化合物（以下の「生物学的評価」と題するセクションを参照されたい）は、以下の表に列挙される癌を含むが、これに限定されない癌を有する対象の治療に有用である。

実施形態５１７として、本明細書では、癌の治療に使用するための、実施形態１～５１４のいずれか１つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５１５の医薬組成物が提供される。

実施形態５１８として、本明細書では、１つ以上の細胞が、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異タンパク質を発現する、癌の治療に使用するための、実施形態１～５１４のいずれか１つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５１５の医薬組成物が提供される。

実施形態５１９として、本明細書では、癌が、膵臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、原発不明癌、子宮内膜癌、原発不明混合性型癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、実施形態５１７又は５１８の使用のための化合物又は医薬組成物が提供される。

実施形態５２０として、本明細書では、癌を治療するための薬剤の調製における、実施形態１～５１４のいずれか１つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５１５の医薬組成物の使用が提供される。

実施形態５２１として、本明細書では、１つ以上の細胞が、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異タンパク質を発現する、癌を治療するための薬剤の調製における、実施形態１～５１４のいずれか１つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５１５の医薬組成物の使用が提供される。

実施形態５２２として、本明細書では、癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、原発不明混合性型癌、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、実施形態５２０又は５２１の使用が提供される。

実施形態５２３として、本明細書では、癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、対象に、治療有効量の実施形態１～５１４のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。

実施形態５２４として、本明細書では、１つ以上の細胞が、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異タンパク質を発現する、癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、対象に、治療有効量の実施形態１～５１４のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。

実施形態５２５として、本明細書では、癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、原発不明混合性型癌、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、実施形態５２３又は５２４の方法が提供される。

実施形態５２６として、本明細書では、癌が、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌、又は黒色腫である、実施形態５２３又は５２４の方法が提供される。

実施形態５２７として、本明細書では、肺癌が非小細胞肺癌である、実施形態５２６の方法が提供される。

実施形態５２８として、本明細書では、肺癌が結腸直腸癌である、実施形態５２６の方法が提供される。

実施形態５２９として、本明細書では、肺癌が膵臓癌である、実施形態５２６の方法が提供される。

実施形態５３０として、本明細書では、対象が、化合物又はその薬学的に許容される塩を投与される前にＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有すると判定された癌を有している、実施形態５２３～５２９のいずれか１つの方法が提供される。

併用療法
本発明の開示は更に、他の経路、若しくは同じ経路の他の成分を調節することが知られている薬剤、又は更には標的酵素の重複するセットが、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される、併用治療の方法も提供する。一態様において、そのような治療には、相乗的又は相加的な治療効果をもたらすための、本開示の１つ又は複数の化合物と、化学療法剤、治療抗体及び放射線治療との併用が含まれるが、これらに限定されない。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年１２月３１日発行の米国特許第１０，５１９，１４６Ｂ２号明細書の、具体的には２０１段目（３７行目）から２１２段目（４６行目）まで、及び２１９段目（６４行目）から２２０段目（３９行目）までの節を参照されたい。

実施形態５３１として、本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物は、オーロラキナーゼＡ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＥｒｂＢファミリー阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＫＩＦ１８Ａ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、又は１つ以上の化学療法剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つの方法が提供される。

一実施形態では、第２の化合物は、薬学的に許容される塩として投与される。別の実施形態では、第２の化合物は、第２の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として投与される。

オーロラキナーゼＡ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がオーロラキナーゼＡ阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つの方法が提供される。

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なオーロラキナーゼＡ阻害剤としては、アリセルチブ（ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）、セニセルチブ（ｃｅｎｉｓｅｒｔｉｂ）、ダヌセルチブ（ｄａｎｕｓｅｒｔｉｂ）、トザセルチブ（ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ）、ＬＹ３２９５６６８（２Ｒ，４Ｒ）－１－［（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル］－４－［［３－フルオロ－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］メチル］－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸）、ＥＮＭＤ－２０７６（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－［（Ｅ）－２－フェニルエテニル］ピリミジン－４－アミン）、ＴＡＫ－９０１（５－（３－エチルスルホニルフェニル）－３，８－ジメチル－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－７－カルボキサミド）、ＴＴ－００４２０（４－［９－（２－クロロフェニル）－６－メチル－２，４，５，８，１２－ペンタザトリシクロ［８．４．０．０３，７］テトラデカ－１（１４），３，６，８，１０，１２－ヘキサエン－１３－イル］モルホリン）、ＡＭＧ９００（Ｎ－［４－［３－（２－アミノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル］オキシフェニル］－４－（４－メチルチオフェン－２－イル）フタラジン－１－アミン）、ＭＬＮ８０５４（４－［［９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］［２］ベンザゼピン－２－イル］アミノ］安息香酸）、ＰＦ－０３８１４７３５（Ｎ－［２－［（１Ｒ，８Ｓ）－４－［［４－（シクロブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－１１－アザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ－２（７），３，５－トリエン－１１－イル］－２－オキソエチル］アセトアミド）、ＳＮＳ－３１４（１－（３－クロロフェニル）－３－［５－［２－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）エチル］－１，３－チアゾール－２－イル］ウレア）、ＣＹＣ１１６（４－メチル－５－［２－（４－モルホリン－４－イルアニリノ）ピリミジン－４－イル］－１，３－チアゾール－２－アミン）、ＴＡＳ－１１９、ＢＩ８１１２８３、及びＴＴＰ６０７が挙げられるが、これらに限定されない。

ＡＫＴ阻害剤
本明細書では、有効量の第２の化合物の同時、個別、又は逐次投与を更に含み、第２の化合物がＡＫＴ阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つの方法が提供される。

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＡＫＴ阻害剤には、アフアレスチブ、カピバセルチブ、イパタセルチブ、ウプロセルチブ、ＢＡＹ１１２５９７６（２－［４－（１－アミノシクロブチル）フェニル］－３－フェニルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド）、ＡＲＱ０９２（３－［３－［４－（１－アミノシクロブチル）フェニル］－５－フェニルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル］ピリジン－２－アミン）、ＭＫ２２０６（８－［４－（１－アミノシクロブチル）フェニル］－９－フェニル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３－オン）、ＳＲ１３６６８（インドロ［２，３－ｂ］カルバゾール－２，１０－ジカルボン酸、５，７－ジヒドロ－６－メトキシ－、２，１０－ジエチルエステル）、ＯＮＣ２０１（１１ベンジル－７－［２－メチルフェニル）メチル］－２，５，７，１１テトラザトリシクロ［７．４．０．０２、６］トリデカ－１（９）、５－ジエン－８－オン）、ＡＲＱ７５１（Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（３－アニリノ－７－クロロ－４－オキソキナゾリン－２－イル）ブタ－３－イニル］－３－クロロ－２－フルオロベンズアミド）、ＲＸ－０２０１及びＬＹ２７８０３０１が含まれるが、これらに限定されない。

アルギナーゼ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がアルギナーゼ阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なアルギナーゼ阻害剤としては、限定されないが、ｎｕｍｉｄａｒｇｉｓｔａｔ及びＣＢ２８０が挙げられる。

ＣＤＫ４／６阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＣＤＫ４／６阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。

本明細書で使用される「ＣＤＫ４／６」という用語は、哺乳動物セリン／トレオニンプロテインキナーゼのメンバーであるサイクリン依存性キナーゼ（「ＣＤＫ」）４及び６を指す。

本明細書で使用される「ＣＤＫ４／６阻害剤」という用語は、ＣＤＫ４及び／又は６の酵素活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することができる化合物を指す。

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＣＤＫ４／６阻害剤には、限定されないが、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ及びＰＦ－０６８７３６００（（ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン、６－（ジフルオロメチル）－８－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチルシクロペンチル］－２－［［１－（メチルスルホニル１）－４－ピペリジニル］アミノ］）が挙げられる。

一実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブである。

ＥｒｂＢファミリー阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＥｒｂＢファミリー阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。

本明細書で使用される「ＥｒｂＢファミリー」という用語は、以下を含む哺乳動物膜貫通タンパク質チロシンキナーゼファミリーのメンバーを指す：ＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）及びＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）。

本明細書で使用される「ＥｒｂＢファミリー阻害剤」という用語は、ＥｒｂＢファミリーの少なくとも１つのメンバーの活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することができる薬剤、例えば化合物又は抗体を指す。１つ以上のＥｒｂＢチロシンキナーゼの調節又は阻害は、１つ以上のＥｒｂＢファミリーメンバーのキナーゼ酵素活性を調節又は阻害するか、又はＥｒｂＢファミリーメンバーのホモ二量体化又はヘテロ二量体化を遮断することによって起こり得る。

一実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤、例えば抗ＥＧＦＲ抗体である。本明細書中に提供される方法において使用するための例示的な抗ＥＧＦＲ抗体には、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ及びセツキシマブが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブである。一実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、パニツムマブである。

別の実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ＨＥＲ２阻害剤、例えば抗ＨＥＲ２抗体である。本明細書で提供される方法で使用するための例示的な抗ＨＥＲ－２抗体には、ペルツズマブ、トラスツズマブ及びトラスツズマブエムタンシンが含まれるが、これらに限定されない。

なおも別の実施形態において、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ＨＥＲ３阻害剤、例えば抗ＨＥＲ３抗体、例えばＨＭＢＤ－００１（ＨｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）である。

一実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、抗ＥＧＦＲ抗体と抗ＨＥＲ２抗体との組合わせである。

一実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、不可逆的阻害剤である。本明細書で提供される方法で使用するための例示的な不可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤には、アファチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ポジオチニブ、ＡＶ４１２（（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－メチル－３－（４－メチル－１－ピペラジニル）－１－ブチン－１－イル］－６－キナゾリニル］－２－プロペンアミド）、ＰＦ６２７４４８４（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－メトキシ－６－キナゾリニル］－２－プロペンアミド）及びＨＫＩ３５７（（Ｅ）－Ｎ－［４－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシキノリン－６－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド）が含まれるが、これらに限定されない。

一実施形態では、不可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、アファチニブである。一実施形態では、不可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、ダコミチニブである。

一実施形態では、ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、可逆的阻害剤である。本明細書で提供される方法で使用するための例示的な可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤には、エルロチニブ、ゲフィチニブ、サピチニブ、バリチニブ、タルロキソチニブ、ＴＡＫ－２８５（Ｎ－（２－（４－（（３－クロロ－４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）アミノ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）、ＡＥＥ７８８（（Ｓ）－６－（４－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＢＭＳ５９９６２６（（３Ｓ）－３－モルホリニルメチル－［４－［［１－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］アミノ］－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－カルバマート）及びＧＷ５８３３４０（Ｎ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６－［２－［（２－メチルスルホニルエチルアミノ）メチル］－１，３－チアゾール－４－イル］キナゾリン－４－アミン）が含まれるが、これらに限定されない。

一実施形態では、可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、サピチニブである。一実施形態では、可逆的ＥｒｂＢファミリー阻害剤は、タルロキソチニブである。

ＥＲＫ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＥＲＫ阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。

本明細書中に提供される方法において使用するための例示的なＥＲＫ阻害剤には、ウリキセルチニブ、ラボセルチニブ、ＣＣ－９０００３（Ｎ－［２－［［２－［（２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－メチルフェニル］プロパ－２－エンアミド）、ＬＹ３２１４９９６（６，６－ジメチル－２－［２－［（２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－５－（２－モルホリン－４－いるエチル）チエノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン）、ＫＯ－９４７（１，５，６，８－テトラヒドロ－６－（フェニルメチル）－３－（４－ピリジニル）－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｇ］キナゾリン－７－オン）、ＡＳＴＸ０２９、ＬＴＴ４６２及びＪＳＩ－１１８７が含まれるが、これらに限定されない。

ＦＡＫ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＦＡＫ阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＦＡＫ阻害剤には、ＧＳＫ２２５６０９８（２－［［５－クロロ－２－［（５－メチル－２－プロパン－２－イルピラゾール－３－イル）アミノ］ピリジン－４－イル］アミノ］－Ｎ－メトキシベンズアミド）、ＰＦ－００５６２２７１（Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［［［２－［（２－オキソ－１，３－ジヒドロインドール－５－イル）アミノ］－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ］メチル］ピリジン－２－イル］メタンスルホンアミド）、ＶＳ－４７１８（２－［［２－（２－メトキシ－４－モルホリン－４－イルアニリノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］アミノ］－Ｎ－メチルベンズアミド）及びＡＰＧ－２４４９が含まれるが、これらに限定されない。

ＦＧＦＲ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＦＧＦＲ阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＦＧＦＲ阻害剤には、フチバチニブ、ペミガチニブ、ＡＳＰ５８７８（２－［４－［［５－［（２，６－ジフルオロ－３，５－ジメトキシフェニル）メトキシ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピラゾール－１－イル］エタノール）、ＡＺＤ４５４７（Ｎ－［５－［２－（３，５－ジメトキシフェニル）エチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］ベンズアミド）、デバイオ１３４７（［５－アミノ－１－（２－メチル－３Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）ピラゾール－４－イル］－（１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン）、ＩＮＣＢ０６２０７９、Ｈ３Ｂ－６５２７（Ｎ－［２－［［６－［（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）カルバモイル－メチルアミノ］ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル］プロパ－２－エンアミド）、ＩＣＰ－１０５、ＣＰＬ３０４１１０、ＨＭＰＬ－４５３及びＨＧＳ１０３６が含まれるが、これらに限定されない。

グルタミナーゼ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がグルタミナーゼ阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なグルタミナーゼ阻害剤には、限定されないが、テラグレナスタット、ＩＰＮ６００９０及びＯＰ３３０が含まれる。

ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＩＧＦ－１Ｒ阻害剤には、シクスツムマブ、ダロツズマブ、リンシチニブ、ガニツマブ、ロバツムマブ、ＢＭＳ－７５４８０７（（２Ｓ）－１－［４－［（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル］Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２－メチルピロリジン－２－カルボキサミド）、ＫＷ－２４５０（Ｎ－［５－［［４－（２－ヒドロキシアセチル）ピペラジン－１－イル］メチル］－２－［（Ｅ）－２－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）エテニル］フェニル］－３－メチルチオフェン－２－カルボキサミド）、ＰＬ２２５Ｂ、ＡＶＥ１６４２及びＢＩＩＢ０２２が含まれるが、これらに限定されない。

ＫＩＦ１８Ａ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＫＩＦ１８Ａ阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＫＩＦ１８Ａ阻害剤には、米国特許出願公開第２０２０／０２３９４４１号明細書、国際公開第２０２０／１３２６４９号パンフレット、国際公開第２０２０／１３２６５１号パンフレット及び国際公開第２０２０／１３２６５３号パンフレットに開示されている阻害剤が含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

ＭＣＬ－１阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＭＣＬ－１阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＭＥＫ阻害剤には、ムリザトクラックス、タポトクラックス、ＡＺＤ５９９１（（３ａＲ）－５－クロロ－２，１１，１２，２４，２７，２９ヘキサヒドロ－２，３，２４，３３テトラメチル－２２Ｈ－９，４，８－（メテニミノメチルノ）－１４，２０：２６，２３ジメテノ－１０Ｈ，２０Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｌ］［２、１５、２２、１８、１９］ベンゾオキサジチアジアザシクロヘキサコシン－３２－カルボン酸）、ＭＩＫ６６５（（αＲ）－α－［［（５Ｓ）－５－［３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチル－１－ピぺラジニル）エトキシ］フェニル］－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ］－２－［［２－（２－メトキシフェニル）－４－ピリミジニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸）及びＡＢＢＶ－４６７が含まれるが、これらに限定されない。

一実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、ムリザトクラックスである。別の実施形態では、ＭＣＬ－１阻害剤は、タポトクラックスである。

ＭＥＫ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＭＥＫ阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＭＥＫ阻害剤としては、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ、ＰＤ－３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド）、ＡＺＤ８３３０（２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド）、ＧＤＣ－０６２３（５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド）、ＲＯ４９８７６５５（３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［（３－オキソオキサジナン－２－イル）メチル］ベンズアミド）、ＴＡＫ－７３３（３－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７－ジオン）、ＰＤ０３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド）、ＣＩ－１０４０（２－（２－クロロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロベンズアミド）、ＰＤ３１８０８８（５－ブロモ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド）、ＰＤ９８０５９（２－（２－アミノ－３－メトキシフェニル）－４Ｈ－クロメン－４－オン）、ＰＤ３３４５８１（Ｎ－［５－［３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－４－モルホリンエタンアミン）、ＦＣＮ－１５９、ＣＳ３００６、ＨＬ－０８５、ＳＨＲ７３９０、及びＷＸ－５５４が挙げられるが、これらに限定されない。

一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブである。

ｍＴＯＲ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なｍＴＯＲ阻害剤には、エベロリムス、ラパマイシン、ゾタロリムス（ＡＢＴ－５７８）、リダフォロリムス（デフォロリムス、ＭＫ－８６６９）、サパニセルチブ、ブパルリシブ、ピチリシブ、ビストセルチブ、ダクトリシブ、トリン－１（１－（４－（４－プロピオニルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－９－（キノリン－３－イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン）、ＧＤＣ－０３４９（（Ｓ）－１－エチル－３－（４－（４－（３－メチルモルホリノ）－７－（オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）尿素）及びＶＳ－５５８４（ＳＢ２３４３、（５－（８－メチル－２－ノルホリン－４－イル－９－プロパン－２－イルプリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン）が含まれるが、これらに限定されない。

一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスである。

ＰＤ－１阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＰＤ－１阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＰＤ－１阻害剤としては、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、カムレリズマブ（ＳＨＲ１２１０）、シンチリマブ（ＩＢＩ３０８）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、トリパリマブ（ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）（ＪＳ００１）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２、ＷＢＰ－２８５）、ＩＮＣＭＧＡ０００１２（ＭＧＡ０１２）、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、及び参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，６４０，５０４Ｂ２号明細書（「Ａｎｔｉ－ＰＤ－１ＡｎｔｉｂｏｄｙＡ」６６段目の５６行目から６７段目の２４行目、及び６７段目の５４～５７行目）に記載される抗ＰＤ－１抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はペムブロリズマブである。別の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は抗ＰＤ－１抗体Ａである。

ＰＤ－Ｌ１阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＰＤ－Ｌ１阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＰＤ－Ｌ１阻害剤には、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＺＫＡＢ００１、ＴＧ－１５０１、ＳＨＲ－１３１６、ＭＳＢ２３１１、ＭＤＸ－１１０５、ＫＮ０３５、ＩＭＣ－００１、ＨＬＸ２０、ＦＡＺ０５３、ＣＳ１００１、ＣＫ－３０１、ＣＢＴ－５０２、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５及びＡ１６７が含まれるが、これらに限定されない。

一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。

ＰＩ３Ｋ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＰＩ３Ｋ阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。

本明細書中に提供される方法において使用するための例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤には、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、タセリシブ、ペリホシン、ブパルリシブ、アンブラリシブ、ピチリシブ、ダクトリシブ、ボクタリシブ、ソノリシブ、テナリシブ、セラベリシブ、アカリシブ、ＣＵＤＣ－９０７（Ｎ－ヒドロキシ－２－［［２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－モルホリン－４－イルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］メチル－メチルアミノ］ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＭＥ－４０１（Ｎ－［２－メチル－１－［２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル］プロパン－２－イル］－４－（２－メチルスルホニルベンズイミダゾール－１－イル）－６－モルホリン－４－イル－１，３，５－トリアジン－２－アミン）、ＩＰＩ－５４９（２－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［８－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）エチニル］－１－オキソ－２－フェニルイソキノリニル－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラゾロピリミジン－３－カルボキサミド）、ＳＦ１１２６（（（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－カルボキシ－２－［［２－［［（２Ｓ）－５－（ジアミノメチリデンアミノ）－２－［［４－オキソ－４－［［４－（４－オキソ－８－フェニルクロメン－２－イル）モルホリン－４－イウム－４－イル］メトキシ］ブタノイル］アミノ］ペンタノイル］アミノ］アセチル］アミノ］プロパノイル］アミノ］－３－ヒドロキシプロパノアート）、ＸＬ１４７（Ｎ－［３－（２，１，３ベンゾチアジアゾール－５－イルアミノ）キノキサリン－２－イル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド）、ＧＳＫ１０５９６１５（（５Ｚ）－５－［（４－ピリジン－４－イルキノリン－６－イル）メチリデン］－１，３－チアゾリジン－２，４－ジオン）及びＡＭＧ３１９（Ｎ－［（１Ｓ）－１－（７－フルオロ－２－ピリジン－２－イルキノリン－３－イル）エチル］－７Ｈ－プリン－６－アミン）が含まれるが、これらに限定されない。

Ｒａｆキナーゼ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＲａｆキナーゼ阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。

本明細書で使用される「ＲＡＦキナーゼ」という用語は、３つのアイソフォーム（Ｃ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ及びＡ－Ｒａｆ）から構成される哺乳動物セリン／トレオニンキナーゼのメンバーを指し、各アイソフォームのホモ二量体並びにアイソフォーム間のヘテロ二量体、例えばＣ－Ｒａｆ／Ｂ－Ｒａｆヘテロ二量体を含む。

本明細書で使用される「Ｒａｆキナーゼ阻害剤」という用語は、Ｒａｆファミリーキナーゼの１つ又は複数のメンバーの酵素活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することができるか、又はＲａｆホモ二量体若しくはヘテロ二量体形成を破壊して活性を阻害することができる化合物を指す。

１つの実施形態において、Ｒａｆキナーゼ阻害剤には、エンコラフェニブ、ソラフェニブ、リフィラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＰＬＸ－８３９４（Ｎ－（３－（５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－３ａ，７ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド）、Ｒａｆ－７０９（Ｎ－（２－メチル－５，－モルホリノ－６’－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－［３，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）、ＬＸＨ２５４（Ｎ－（３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－２－（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）、ＬＹ３００９１２０（１－（３，３－ジメチルブチル）－３－（２－フルオロ－４－メチル－５－（７－メチル－２－（メチルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）尿素）、Ｔａｋ－６３２（Ｎ－（７－シアノ－６－（４－フルオロ－３－（２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）フェノキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド）、ＣＥＰ－３２４９６（１－（３－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－（１，１，１トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）尿素）、ＣＣＴ１９６９６９（１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（２－フルオロ－４－（（３－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－８－イル）オキシ）フェニル）尿素）が含まれるが、これらに限定されず、及びＲＯ５１２６７６６（Ｎ－［３－フルオロ－４－［［４－メチル－２－オキソ－７－（２－ピリミジニルオキシ）－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル］メチル］－２－ピリジニル］－Ｎ’－メチル－スルファミド）が挙げられるが、これらに限定されない。

一実施形態では、Ｒａｆキナーゼ阻害剤は、エンコラフェニブである。一実施形態では、Ｒａｆキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブである。一実施形態では、Ｒａｆキナーゼ阻害剤は、リフィラフェニブである。

ＳＨＰ２阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＳＨＰ２阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＳＨＰ２阻害剤には、ＳＨＰ－０９９（６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミン二塩酸塩）、ＲＭＣ－４５５０（［３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチルピラジン－２－イル］メタノール）、ＴＮＯ１５５、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［６－アミノ－５－（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニルピラジン－２－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン）及びＲＭＣ－４６３０（ＲｅｖｏｌｕｔｉｏｎＭｅｄｉｃｉｎｅ）が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するためのＳＨＰ阻害剤は、ＲＭＣ－４６３０（ＲｅｖｏｌｕｔｉｏｎＭｅｄｉｃｉｎｅ）である。

別の実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＳＨＰ２阻害剤としては、３－［（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メトキシ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－ピラジンメタノール（ＣＡＳ２１７２６５１－０８－８）、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－５－メチル－２－ピラジンメタノール（ＣＡＳ２１７２６５２－１３－８）、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－［［３－クロロ－２－（３－ヒドロキシ－１－アゼチジニル）－４－ピリジニル］チオ］－５－メチル－２－ピラジンメタノール（ＣＡＳ２１７２６５２－３８－７）、及び６－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－５－メチル－２－ピラジンメタノール（ＣＡＳ２１７２６５２－４８－９）が挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態において、本明細書中に提供される方法において使用するための例示的なＳＨＰ２阻害剤には、１－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチル－４－ピペリジナミン（ＣＡＳ２２４０９８１－７５－１）、（１Ｒ）－８－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（ＣＡＳ２２４０９８１－７８－４）、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（ＣＡＳ２２４０９８２－４５－８）、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（ＣＡＳ２２４０９８２－５７－２）、４－［（３Ｓ、４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－メタノール（ＣＡＳ２２４０９８２－６９－６）、７－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－４－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－メチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－メタノール（ＣＡＳ２２４０９８２－７３－２）及び（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（ＣＡＳ２２４０９８２－７７－６）が挙げられるが、これらに限定されない。

一実施形態では、本明細書において提供される方法で使用するためのＳＨＰ阻害剤は、（１Ｒ）－８－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（ＣＡＳ２２４０９８１－７８－４）である。

別の実施形態において、本明細書中に提供される方法において使用するための例示的なＳＨＰ２阻害剤には、３－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－５４－３）、３－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－５６－５）、５－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－２－（２，３－ジクロロフェニル）－３－ピリジノール（ＣＡＳ２２３８８４０－５８－７）、３－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６０－１）、（１Ｒ）－８－［６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－３－ピリジニル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（ＣＡＳ２２３８８４０－６２－３）、３－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－５－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６３－４）、（１Ｒ）－８－［６－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－５－メチル－３－ピリジニル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（ＣＡＳ２２３８８４０－６４－５）、５－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジニル）－２－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－３－ピリジノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６５－６）、５－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－２－［［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－３－ピリジノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６６－７）、６－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－３－３Ｓ、４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６７－８）、３－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジニル）－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６８－９）、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－６９－０）、６－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－５－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７０－３）、３－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジニル）－６－［（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７１－４）、６－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－３－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジニル）－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７２－５）、５－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジニル）チオ］－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－－６－メチル－３－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７３－６）、２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－３－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７４－７）、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－７５－８）及び２－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニル］－５－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－オールが挙げられるが、これらに限定されない。

一実施形態では、本明細書において提供される方法で使用するためのＳＨＰ阻害剤は、３－［（１Ｒ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－［（２，３－ジクロロフェニル）チオ］－５－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール（ＣＡＳ２２３８８４０－５６－５）である。

一実施形態では、本明細書で提供される方法で使用するためのＳＨＰ２阻害剤は、それぞれ全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第１０，５９０，０９０Ｂ２号明細書、米国特許出願公開第２０２０／０１７５１７Ａ１号明細書、同第２０２０／０１７５１１Ａ１号明細書、又は国際公開第２０１９／０７５２６５Ａ１号パンフレットに開示される阻害剤である。

ＳＯＳ１阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＳＯＳ１阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＳＯＳ１阻害剤には、ＢＩ３４０６（Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－メトキシ－２－メチル－６－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシキナゾリン－４－アミン）及びＢＩ１７０１９６３が含まれるが、これらに限定されない。

Ｓｒｃキナーゼ阻害剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物がＳｒｃキナーゼ阻害剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。

本明細書で使用される「Ｓｒｃキナーゼ」という用語は、以下を含む哺乳動物非受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーを指す：Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ及びＦｇｒ（ＳｒｃＡサブファミリー）；Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｂｌｋ及びＬｙｎ（ＳｒｃＢサブファミリー）並びにＦｒｋサブファミリー。

本明細書で使用される「Ｓｒｃキナーゼ阻害剤」という用語は、Ｓｒｃキナーゼの１つ又は複数のメンバーの酵素活性の全部又は一部を負に調節又は阻害することができる化合物を指す。

本明細書で提供される方法で使用するための例示的なＳｒｃキナーゼ阻害剤には、ダサチニブ、ポナチニブ、バンデタニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、ＫＸ２－３９１（Ｎ－ベンジル－２－（５－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド）、ＳＵ６６５６（（Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－３－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチレン）インドリン－５－スルホンアミド）、ＰＰ１（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＷＨ－４－０２３（２，６－ジメチルフェニル（２，４－ジメトキシフェニル）（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）カルバメート）及びＫＸ－０１（Ｎ－ベンジル－２－（５－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド）が含まれるが、これらに限定されない。

一実施形態において、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、ダサチニブである。一実施形態において、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、サラカチニブである。一実施形態において、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、ポナチニブである。一実施形態において、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、バンデタニブである。一態様において、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、ＫＸ－０１である。

化学療法剤
有効量の第２の化合物の同時の、別個の又は逐次的な投与を更に含み、第２の化合物が１つ又は複数の化学療法剤である、実施形態５２３～５３０のいずれか１つに記載の方法が本明細書で提供される。

本明細書で提供される方法で使用するための例示的な化学療法剤には、ロイコボリンカルシウム（葉酸カルシウム）、５－フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ペメトレキセド、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、シクロホスファミド及びメトトレキサートが含まれるが、これらに限定されない。

定義
以下の定義は、本開示の範囲の理解を助けるために提供される。

別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲に使用される成分の量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において用語「約」によって修飾されるものとして理解すべきである。したがって、そうでない旨の指示がない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、それらの各試験測定値において判明する標準偏差に応じて変動し得る近似値である。

本明細書で使用する場合、任意の可変要素が化学式に２個以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義と無関係である。化学構造及び化学名が相反する場合、化学構造によって化合物の同一性を決定する。

立体異性体
本開示の化合物は、例えば、二重結合、１つ以上の不斉炭素原子及び回転障害を有する結合を含有する場合があり、従って二重結合異性体（すなわち幾何異性体（Ｅ／Ｚ））、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体などの立体異性体として存在し得る。したがって、本開示の範囲は、立体化学が特に特定されていない限り、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、ジアステレオ異性的に純粋な且つアトロプ異性的に純粋な）並びに本明細書で開示される任意の化学構造（全て又は一部）の立体異性体の混合物（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びアトロプ異性体の混合物又は前述のいずれかの混合物）を含む、例示される化合物の可能な全ての立体異性体を包含することを理解すべきである。

構造の立体化学又は構造の一部が、例えば太線又は破線で示されていない場合、その構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものとして解釈されるべきである。構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は破線で示されていない場合、この構造又は構造の一部は、指定される立体異性体のみを包含するものとして解釈されるべきである。波線で描かれる結合は、両方の立体異性体が包含されていることを示す。この波線は、結合に対して垂直に描かれる波線（基が分子の残部に結合する箇所を示している）と混同すべきではない。

本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」又は「立体異性体的に純粋な」化合物は、当該化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物の１種の立体異性体（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアトロプ異性体）を指す。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の鏡像エナンチオマーを実質的に含まないことになり、２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のエナンチオマー又はジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体及び約２０重量％以下のその化合物の他の立体異性体、約９０重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体及び約１０重量％以下のその化合物の他の立体異性体、約９５重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体及び約５重量％以下のその化合物の他の立体異性体、又は約９７重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体及び約３重量％以下のその化合物の他の立体異性体を含む。

本開示は、立体異性体的に純粋な形態を含む医薬組成物及び本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用も包含する。更に、本開示は、本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体の混合物を含む医薬組成物、及び上記の医薬組成物又は立体異性体の混合物の使用も包含する。これらの立体異性体又はその混合物は、当技術分野でよく知られる方法及び本明細書で開示される方法に従って合成され得る。立体異性体の混合物は、キラルカラム又はキラル分割剤などの標準的な手法を用いて分割され得る。更に、本開示は、本明細書に開示される化合物のうちいずれかと本明細書に開示される１つ以上のその他の活性剤との混合物を含む医薬組成物を包含する。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓｅｔａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，ＲａｃｅｍａｔｅｓａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎｅｔａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３３：２７２５；Ｅｌｉｅｌ，ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，ＴａｂｌｅｓｏｆＲｅｓｏｌｖｉｎｇＡｇｅｎｔｓａｎｄＯｐｔｉｃａｌＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐａｇｅ２６８（Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆＮｏｔｒｅＤａｍｅＰｒｅｓｓ，ＮｏｔｒｅＤａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照されたい。

互変異性体
当業者に知られる通り、本明細書で開示されるある種の化合物は、１種以上の互変異性形態で存在し得る。１つの化学構造は、１つの互変異性形態を表すためにのみ使用され得るため、便宜上、所与の構造式の化合物に対する参照は、前記構造式の他の互変異性体を含むと理解されるはずである。

同位体標識化合物
更に、本開示の範囲は、式Ｉの化合物などの本明細書で開示される化合物の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、ここで、１つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。本明細書で開示される化合物への含有に好適な同位体の例としては、^２Ｈ及び^３Ｈなどの水素、^１１Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃなどの炭素、^３６Ｃｌなどの塩素、^１８Ｆなどのフッ素、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉなどのヨウ素、^１３Ｎ及び^１５Ｎなどの窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏ及び^１８Ｏなどの酸素、^３２Ｐなどのリン、並びに^３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。式Ｉのある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位体のトリチウム（^３Ｈ）及び炭素－１４（^１４Ｃ）は、組み込みが簡単であり、容易な検出手段であることを考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素（^２Ｈ又はＤ）などの同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大又は投薬必要量の減少をもたらし得、従って有利であり得る。^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、例えば、標的占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。本明細書で開示される化合物の同位体標識化合物は、通常、当業者に知られる従来の手法により、又は従来用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる添付の一般的合成スキーム及び実施例において記載されるものと類似のプロセスにより調製することができる。

溶媒和物
上述の通り、本明細書で開示される化合物並びにその立体異性体、互変異性体、及び同位体標識形態、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、溶媒和形態又は非溶媒和形態で存在し得る。

本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、本明細書で記載される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び化学量論的又は非化学量論的な量の１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、「水和物」と呼ばれる。

したがって、本開示の範囲は、本明細書で開示される化合物並びにその立体異性体、互変異性体、及び同位体標識形態、又は前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の全ての溶媒和物を包含するものと理解されるべきである。

種々の定義
本セクションでは、本明細書で開示される化合物、組成物及び使用の範囲を説明するために使用される追加の用語を定義することになる。

用語「アリール」は、環部分において６～２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。通常、アリールは、６～２０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式アリールである。更に、用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、単一の芳香環又は共に縮合された複数の芳香環であり得る芳香族置換基を指す。非限定的な例としては、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルが挙げられ、その各々は、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、アリール－Ｏ－、ヘテロアリール－Ｏ－、アミノ、チオール、アルキル－Ｓ－、アリール－Ｓ－－、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－－、カルバモイル、アルキル－Ｓ（Ｏ）－、スルホニル、スルホンアミド、フェニル及びヘテロシクリルなどの１～４個の置換基で任意選択的に置換され得る。

本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_１～４アルキル」及び「Ｃ_１～６アルキル」は、それぞれ１～４個及び１～６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を指す。Ｃ_１～４アルキル又はＣ_１～６アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「Ｃ_１～４アルキレン」及び「Ｃ_１～６アルキレン」は、それぞれ１～４個及び１～６個の炭素原子を含む本明細書で定義される直鎖又は分岐鎖の二価のアルキル基を指す。アルキレンの代表的な例としては、メチレン、エチレン、ｎ－プロピレン、イソ－プロピレン、ｎ－ブチレン、ｓｅｃ－ブチレン、イソ－ブチレン、ｔｅｒｔ－ブチレン、ｎ－ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ－ヘキシレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_２～４アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する２～４個の炭素原子を含有する飽和炭化水素を指す。アルケニル基は、直鎖部分及び分岐鎖部分の両方を含む。Ｃ_２～４アルケニルの代表的な例としては、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル及びブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、「Ｃ_２～４アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する２～４個の炭素原子を含有する飽和炭化水素を指す。この用語は、直鎖部分及び分枝鎖部分の両方を含む。Ｃ_３～６アルキニルの代表的な例としては、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、２－ブチニル及び３－ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_１～４アルコキシ」又は「Ｃ_１～６アルコキシ」は、－ＯＲを指し、式中、本明細書で定義される通り、Ｒ^＃は、それぞれＣ_１～４アルキル基又はＣ_１～６アルキル基を表す。Ｃ_１～４アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ_１～６アルコキシの代表的な例としては、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_３～８シクロアルキル」は、環状骨格が３～８個の炭素を有する飽和炭素環分子を指す。Ｃ_３～８シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル及びシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。

化学基の別の用語の接頭辞として本明細書で使用する場合、「重水素」という用語は、１個以上の水素原子が重水素（「Ｄ」又は「^２Ｈ」）で置換されている化学基の修飾を指す。例えば、「Ｃ_１～４重水素アルキル」という用語は、１個以上の水素原子がＤで置換されている、本明細書で定義されるようなＣ_１～４アルキルを指す。Ｃ_１～４重水素アルキルの代表的な例としては、－ＣＨ_２Ｄ、－ＣＨＤ_２、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＤ_３、－ＣＤＨＣＤ_３、－ＣＤ_２ＣＤ_３、－ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＤ（ＣＨＤ_２）_２、及び－ＣＨ（ＣＨ_２Ｄ）（ＣＤ_３）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、－Ｆ、－ＣＩ、－Ｂｒ、又は－Ｉを指す。

化学基の別の用語の接頭辞として本明細書で使用する場合、「ハロ」という用語は、１個以上の水素原子が本明細書で定義されるようにハロゲンで置換されている化学基の修飾を指す。ハロゲンは、出現の度に独立して選択される。例えば、「Ｃ_１～４ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定義されるようなＣ_１～４アルキルを指す。Ｃ_１～４ハロアルキルの代表的な例としては、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦＣｌ、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦＨＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＨ（ＣＦ_３）_２、－ＣＦ（ＣＨＦ_２）_２及び－ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）（ＣＦ_３）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～８個のヘテロ原子を有する５～２０員の単環式又は二環式又は三環式の芳香環系を指す。特定の好ましい態様では、ヘテロアリールは、５～１０員環系（例えば、５～７員単環式又は８～１０員二環式又は１１～１４員三環式）又は５～７員環系である。例示的な単環式ヘテロアリール基としては、２－又は３－チエニル、２－又は３－フリル、２－又は３－ピロリル、２－、４－、又は５－イミダゾリル、３－、４－、又は５－ピラゾリル、２－、４－、又は５－チアゾリル、３－、４－、又は５－イソチアゾリル、２－、４－、又は５－オキサゾリル、３－、４－、又は５－イソオキサゾリル、３－若しくは５－１，２，４－トリアゾリル、４－若しくは５－１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、２－、３－若しくは４－ピリジル、３－若しくは４－ピリダジニル、３－、４－若しくは５－ピラジニル、２－ピラジニル並びに２－、４－及び５－ピリミジニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロアリール基としては、１－、３－、４－、５－、６－、７－又は８－イソキノリニル、２－、３－、４－、５－、６－、７－又は８－キノリニル、１－、３－、４－、５－、６－、７－又は８－イソキノリニル、１－、２－、４－、５－、６－、７－又は８－ベンゾイミダゾリル及び１－、２－、３－、４－、５－、６－、７－又は８－インドリルが挙げられる。

用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、脂肪族環、又はヘテロシクリル環に縮合されている基も指す。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロ」は、飽和若しくは不飽和非芳香環又は環系を指し、例えば、それは、４、５、６若しくは７員単環式、７、８、９、１０、１１若しくは１２員二環式又は１０、１１、１２、１３、１４若しくは１５員三環式環系であり、且つＯ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、Ｎ及びＳは、様々な酸化状態にも任意選択的に酸化され得る。複素環式基は、ヘテロ原子又は炭素原子で結合され得る。ヘテロシクリルは、縮合又は架橋環並びにスピロ環式環を含み得る。ヘテロ環の例としては、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、１，４－ジオキサン、モルホリン、１，４－ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３－ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３－ジオキサン、１，３－ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、アゼチジン、チアゾリジン、モルホリンなどが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は通常、対象、特にヒトにおける使用について認識されているものを指す。

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、且つ親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。このような塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンにより置き換えられる場合；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基と配位させる場合に形成される塩が挙げられる。このような塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１）：１－１９（１９７７）において見出すことができる。Ｓｔａｈｌｅｔａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ，２^ｎｄＲｅｖｉｓｅｄＥｄｉｔｉｏｎ（２０１１）も参照されたい。

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物又は製剤を調製するために本明細書で開示される化合物又は塩と組み合わされ得る広範囲の成分を指す。典型的に、賦形剤としては、希釈剤、着色剤、ビヒクル、抗粘着剤、流動促進剤、崩壊剤、香味剤、コーティング剤、結合剤、甘味料、潤滑剤、吸着剤、保存剤などが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、用語「対象」は、ヒト及び哺乳動物を指し、これとしては、霊長動物、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、及びマウスが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、対象は、ヒトである。

本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医学博士若しくは他の臨床医によって求められる組織、系、又は対象の生物学的又は医学的応答を誘発する、本明細書で開示される化合物の量を指す。

一般的合成手順
本明細書で提供される化合物は、本節及び以下のセクションにおいて記載される手順に従って合成することができる。本明細書で記載される合成方法は、単に例示的なものであり、本明細書で開示される化合物は、当業者によって理解される通りの代替の合成戦略を使用する代替経路によっても合成され得る。一般的合成手順及び本明細書で提供される具体例は、例示に過ぎず、決して本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるはずである。

一般に、式Ｉの化合物を以下のスキームに従って合成することができる。以下のスキームで使用される任意の変数は、別途注記のない限り、式Ｉについて定義される変数である。全ての出発材料は、例えば、ＭｅｒｃｋＳｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＩｎｃ．、ＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍＬｔｄ、及びＥｎａｍｉｎｅＬｔｄ．から市販されているか、又は当該技術分野において公知であるかのいずれかであり、通常の技術を用いて公知の手順を使用することによって合成してもよい。出発材料はまた、本明細書で開示される手順を介して合成され得る。本節で述べられるスキームに関する溶媒、反応温度、及び試薬などの好適な反応条件は、本明細書に提供される実施例に見出され得る。

スキームＩ

式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに従って調製することができる。工程Ａでは、化合物（１）をテトラヒドロフランなどの溶媒中でナトリウムチオメトキシドで処理することで化合物（２）を得る。工程Ｂでは、化合物（２）を、フッ化カリウムなどのフッ化物源で前処理するか、又は水素化ナトリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどの求核触媒あり又はなしで、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中又はテトラヒドロフランとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒混合物中で、式Ｒ^１－Ｌ－Ｈを有する求核試薬と直接Ｓ_ＮＡｒ反応させることで、化合物（３）を得る。工程Ｃでは、化合物（３）を、ボロン酸（エステル）などの２－アミノベンゾチアゾールから誘導される有機金属試薬とカップリングさせることで、化合物（４）を得る。このカップリング反応は、１，４－ジオキサンなどの溶媒及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２などの触媒の中で、リン酸カリウムなどの塩基の有無にかかわらず進行する。工程Ｄでは、化合物（４）をジクロロメタンなどの溶媒中で塩化スルフリルで処理することで、化合物（５）を得る。工程Ｅでは、化合物（５）を、アセトニトリルなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、任意選択的に置換されたモノ－Ｂｏｃ保護アミンとＳ_ＮＡｒ反応させることで、化合物（６）を得る。工程Ｆでは、当該技術分野で公知の条件を使用して保護基を除去する。例えば、ＢｏｃはＴＦＡ又はＨＣｌを用いて除去することができる。

スキームＩＩ

式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＩに従って調製することができる。工程Ａでは、化合物（１）を、アセトニトリルなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、任意選択的に置換されたモノ－Ｂｏｃ保護アミンとＳ_ＮＡｒ反応させることで、化合物（７）を得る。工程Ｂでは、化合物（７）をテトラヒドロフランなどの溶媒中でナトリウムチオメトキシドで処理することで化合物（８）を得る。工程Ｃでは、化合物（８）を、ボロン酸（エステル）などの２－アミノベンゾチアゾールから誘導される有機金属試薬とカップリングさせることで、化合物（９）を得る。このカップリング反応は、１，４－ジオキサンなどの溶媒及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２などの触媒の中で、リン酸カリウムなどの塩基の有無にかかわらず進行する。工程Ｄでは、化合物（９）を３－クロロ過安息香酸などの酸化剤で処理することで、化合物（１０）を得る。工程Ｅでは、化合物（１０）を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの塩基の存在下、式Ｒ^１－Ｌ－Ｈを有する求核試薬とＳ_ＮＡｒ反応させることで、化合物（６）を得る。工程Ｆでは、当該技術分野で公知の条件を使用して保護基を除去する。例えば、ＢｏｃはＴＦＡ又はＨＣｌを用いて除去することができる。

スキームＩＩＩ

式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＩＩに従って調製することができる。工程Ａでは、化合物（１）を、アセトニトリルなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、任意選択的に置換されたモノ－Ｂｏｃ保護アミンとＳ_ＮＡｒ反応させることで、化合物（７）を得る。工程Ｂでは、化合物（７）を、フッ化カリウムなどのフッ化物源で前処理するか、又は水素化ナトリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどの求核触媒あり又はなしで、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中又はテトラヒドロフランとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒混合物中で、式Ｒ^１－Ｌ－Ｈを有する求核試薬と直接Ｓ_ＮＡｒ反応させることで、化合物（１１）を得る。工程Ｃでは、化合物（１１）を、ボロン酸（エステル）などの２－アミノベンゾチアゾールから誘導される有機金属試薬とカップリングさせることで、化合物（６）を得る。このカップリング反応は、１，４－ジオキサンなどの溶媒及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２などの触媒の中で、リン酸カリウムなどの塩基の有無にかかわらず進行する。工程Ｄでは、当該技術分野で公知の条件を使用して保護基を除去する。例えば、ＢｏｃはＴＦＡ又はＨＣｌを用いて除去することができる。

スキームＩＶ

式（ＩＩ）の化合物は、スキームＩＶに従って調製することができる。工程Ａでは、化合物（５）を、ボロン酸（エステル）などの有機金属試薬とカップリングさせることで、化合物（１２）を得る。このカップリング反応は、１，４－ジオキサンなどの溶媒及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２などの触媒の中で、リン酸カリウムなどの塩基の有無にかかわらず進行する。工程Ｂでは、当該技術分野で公知の条件を使用して保護基を除去する。例えば、ＢｏｃはＴＦＡ又はＨＣｌを用いて除去することができる。

スキームＶ

式（ＩＩＩ）の化合物は、スキームＶに従って調製することができる。工程Ａでは、化合物（１３）を、１，４－ジオキサンなどの溶媒中、硫酸などの酸の存在下で加水分解する。工程Ｂでは、ジクロロメタンなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理することにより、化合物（１４）を化合物（１５）に変換する。工程Ｃでは、化合物（１５）を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、式Ｒ^１－Ｌ－Ｈを有する求核試薬とＳ_ＮＡｒ反応させることで、化合物（１６）を得る。工程Ｄでは、化合物（１６）を、ボロン酸（エステル）などの２－アミノベンゾチアゾールから誘導される有機金属試薬とカップリングさせることで、化合物（１７）を得る。このカップリング反応は、１，４－ジオキサンなどの溶媒及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２などの触媒の中で、リン酸カリウムなどの塩基の有無にかかわらず進行する。工程Ｅでは、化合物（１７）を任意選択的に置換されたモノ－Ｂｏｃ保護アミンとカップリングさせることで、化合物（１８）を得る。カップリング反応は、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ＲｕｐｈｏｓＰｄＧ４などの触媒を含む１，４－ジオキサンなどの溶媒中で進行する。工程Ｆでは、当該技術分野で公知の条件を使用して保護基を除去する。例えば、ＢｏｃはＴＦＡ又はＨＣｌを用いて除去することができる。

スキームＶＩ

式（ＩＶ）の化合物は、スキームＶＩに従って調製することができる。工程Ａでは、化合物（６）を、ボロン酸（エステル）などの求核試薬又は有機金属試薬とカップリングさせることで、化合物（１９）を得る。このカップリング反応は、１，４－ジオキサンなどの溶媒及びＳＰｈｏｓＰｄＧ３などの触媒の中で、リン酸カリウムなどの塩基の有無にかかわらず進行する。工程Ｂでは、当該技術分野で公知の条件を使用して保護基を除去する。例えば、ＢｏｃはＴＦＡ又はＨＣｌを用いて除去することができる。

スキームＶＩＩ

式（Ｖ）の化合物は、スキームＶＩＩに従って調製することができる。工程Ａでは、エタノールなどの溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの触媒を用いて、水素ガスなどの還元剤を使用して化合物（１９）を還元することで、化合物（２０）を得る。工程Ｂでは、当該技術分野で公知の条件を使用して保護基を除去する。例えば、ＢｏｃはＴＦＡ又はＨＣｌを用いて除去することができる。

本セクションでは、式Ｉの化合物及びその作製方法の具体例を提供する。

略称の一覧表

一般的な分析方法及び精製方法
本セクションでは、本明細書で提供される特定の実施例を調製するために使用される一般的な分析方法及び精製方法の説明が提供される。

クロマトグラフィー：別途指示しない限り、粗生成物を含有する残渣は、粗製物質又は濃縮物をフラッシュシリカ（ＳｉＯ２）で予め充填されたＢｉｏｔａｇｅ又はＩＳＣＯブランドのシリカゲルカラムに通すことによって精製し、指示通りの溶媒勾配で生成物をカラムから溶出した。

分取ＨＰＬＣ法：そのように指示される場合、本明細書に記載される化合物は、以下の２つのＨＰＬＣカラムのうちの一方を使用した、ＷａｔｅｒｓＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘセミ分取ＨＰＬＣ－ＭＳシステムによる逆相ＨＰＬＣによって精製した：（ａ）ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム（５ミクロン、Ｃ１８、１５０×３０ｍｍ）又は（ｂ）ＷａｔｅｒｓＸ－ｓｅｌｅｃｔＣＳＨカラム（５ミクロン、Ｃ１８、１００×３０ｍｍ）。機器を介した典型的な実験は、水（０．１％ギ酸）中１０％（ｖ／ｖ）～１００％のＭｅＣＮ（０．１％ｖ／ｖギ酸）の直線勾配で、１０分かけて４５ｍＬ／分で溶出することを含み、条件は、最適な分離を達成するために変動させてもよい。

プロトンＮＭＲスペクトル：別段の指示がない限り、全ての１ＨＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＮＭＲ装置で３００、４００、又は５００ＭＨｚで収集した。そのように特性決定される場合、全ての観察されるプロトンは、内部溶媒ピークを参照として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの百万分率（ｐｐｍ）の低磁場として報告される。

マススペクトル（ＭＳ）：別段の指示がない限り、出発物質、中間体及び／又は例示的化合物の全てのマススペクトルデータは、［Ｍ＋Ｈ］＋分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告される。報告される分子イオンは、ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ／ＭＳシステムを使用したエレクトロスプレー検出法（一般にＥＳＩＭＳと称される）によって得た。当業者により理解されるように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、通常、検出された同位体パターンに従って報告される。

中間体の調製
（（２Ｒ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（中間体Ａ）

工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（４Ｒ）－２－（３－クロロプロピル）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート。ＴＨＦ（２５０ｍｍｏｌ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４５．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）とＨＭＰＡ（４２．４ｇ、２３７ｍｍｏｌ、４１．６ｍＬ）との混合物に、Ｎ_２中－７０℃でＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、２３７ｍＬ）を少しずつ添加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物に、１－ブロモ－３－クロロ－プロパン（１４３．３ｇ、９１０ｍｍｏｌ、９０ｍＬ）をＮ_２中－７０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を１５℃まで温め、５時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ（１－Ｌ）水溶液の中に注ぎ入れ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０／１～１／１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（４Ｒ）－２－（３－クロロプロピル）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（６８．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色オイルとして得た。

工程２：メチル（４Ｒ）－２－（３－クロロプロピル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキシレート。ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（４Ｒ）－２－（３－クロロプロピル）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３４．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ_２中、１５℃でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５０ｍＬ）を一度に添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、材料が完全に消費されたことを示した。混合物を、４５℃で減圧濃縮した。粗製メチル（４Ｒ）－２－（３－クロロプロピル）－４－フルオロ－ピロリジン－２－カルボキシレート（５５．０ｇ、粗製）を得た。これは次の工程で直接使用した。

工程３：メチル（２Ｒ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。ＣＨ_３ＣＮ（５５０ｍＬ）中のメチル（４Ｒ）－２－（３－クロロプロピル）－４－フルオロ－ピロリジン－２－カルボキシレート（５５．０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ_２中、１５℃でＮａＨＣＯ_３（８８．８ｇ、１．０６ｍｏｌ、４１ｍＬ）とＫＩ（３．５１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、物質が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１～０／１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル（２Ｒ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（２７．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ、収率４９％）を黄色オイルとして得た。

工程４：（（２Ｒ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル（２Ｒ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１０．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、－４０℃でＬｉＡｌＨ_４（４．０５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その後、混合物を－４０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物にＮａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏ（２０ｇ）を０℃で少しずつゆっくり添加した。混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。フィルターケーキをＴＨＦ（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。粗製の（（２Ｒ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１０．０ｇ、粗製）を無色オイルとして得た。これは次の工程で直接使用した。

工程５：（２Ｒ）－７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（（２Ｒ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（２０．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３４．２ｇ、５０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＤＰＳＣｌ（６９．１ｇ、２５１ｍｍｏｌ、６４．５４ｍＬ）を添加した。その後、混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝６：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０／１～１０／１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（２Ｒ）－７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン（１１．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、２段階での収率２６％）を無色オイルとして得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３９８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程６：（２Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン。（２Ｒ）－７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン（６．５０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（７／１～０／１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離することで、（２Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン（２．３５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、収率３６％、純度９６％）を黄色オイルとして得た。

工程７：（（２Ｒ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ_２中、１５℃でＣｓＦ（１．９１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を７０℃で７２時間撹拌した。９ｇの（２Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジンを含む別のバッチを、同じ手順に従って設定した。２つのバッチを精製のために合わせた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／メタノール（６／１～１／１、ＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ添加剤を含有）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（（２Ｒ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（２．６０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄色オイルとして得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ５．２２（ｄｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．００－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５５（ｍ，１Ｈ）．

（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）ボロン酸（中間体Ｂ）

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバメート。ＤＣＭ（２Ｌ）中の４－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（５０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）とＢｏｃ_２Ｏ（４２．９ｇ、１９６ｍｍｏｌ、４５．１ｍＬ）の混合物に、ＤＭＡＰ（１．８７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２中で２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮することで残渣を得た。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：０～３０：１）で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバメート（４０ｇ、１２２ｍｍｏｌ、収率５６％）を白色固体として得た。

工程２：（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）ボロン酸。ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバメート（５０．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６７５ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（６０％、９．１１ｇ、２２８ｍｍｏｌ）をＮ_２中、２０℃で少しずつ添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌し、次いで－７８℃に冷却した。混合物に、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、９１．１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を－７８℃で２５分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（８５．７ｇ、４５６ｍｍｏｌ、１０５ｍＬ）を滴下し、反応を２５分間撹拌した。反応混合物を２０℃まで温め、１時間撹拌した。０℃で５００ｍＬのＨ_２Ｏを添加することにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を石油エーテル（５００ｍＬ）中で１０分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを減圧乾燥した。化合物（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）ボロン酸（２０．６ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、収率４６％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：２９５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（２－アミノ－６－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）ボロン酸（中間体Ｃ）

８ｍＬのバイアルに、ビス（ピナコラト）ジボロン（２４７ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１１８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、酢酸カリウム（１１９ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、４－ブロモ－６－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン、及び１，４－ジオキサン（４０４７μＬ）を入れた。反応物を、８０℃で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。合わせた有機層を真空乾燥した。粗生成物は更に精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：２０９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（２－アミノ－７－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）ボロン酸（中間体Ｄ）

中間体Ｄは、４－ブロモ－７－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンを使用して、中間体Ｃと同様の方法で合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：２６２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（メチルチオ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバメート（中間体Ｅ）

工程１：７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロ－４－（メチルチオ）キナゾリン。ＮａＳＭｅ（６．４０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、５．８２ｍＬ、純度２０％）を、Ｎ_２中、０℃で７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロ－キナゾリン（６．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水１５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ３００ｍＬで抽出した。有機層を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を真空乾燥した後、目的の化合物である７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロ－４－（メチルチオ）キナゾリン（４．３５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、収率７０％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３４２．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：（Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（メチルチオ）キナゾリン。ＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びＤＭＦ（６０．５ｍＬ）中の７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロ－４－（メチルチオ）キナゾリン（９．９０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）と［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（５．００ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、５．１６ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２中、２０℃でＤＩＰＥＡ（７．４８ｇ、５７．９ｍｍｏｌ、１０．１ｍＬ）を一度に添加した。混合物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／０～０／１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物（Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（メチルチオ）キナゾリン（５．４８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４２２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（メチルチオ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバメート。ジオキサン（９０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（９ｍＬ）中の（Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（メチルチオ）キナゾリン（４．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）と［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル］ボロン酸（３．７８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ_２中、２０℃でＫ_２ＣＯ_３（４．４３ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．７８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／０～０／１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（メチルチオ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバメート（４．６０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、収率７３％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５９０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルスルフィニル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体Ｋ）

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ＭｅＣＮ（２４０ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロ－キナゾリン（２０．０ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２３．５ｇ、１８３ｍｍｏｌ、３１．６ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（１１．３ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌することで、オレンジ色の懸濁液を得た。この懸濁液を別のバッチ（５ｇスケール）と合わせた。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを１５ｍＬのＭｅＣＮで洗浄し、真空乾燥することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２．０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロ－キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＦ（１９．４ｇ、３３３ｍｍｏｌ、７．８１ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を１２０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。同じスケールの別のバッチを精製のために合わせた。反応混合物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００／１～１／１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジフルオロ－キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１９．０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、２段階での収率５４％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４６３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジフルオロ－キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＳＭｅ（５．２９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、４．８１ｍＬ、純度２０％）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／０～５／１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－メチルスルファニル－キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、収率６７％）を黄色固体として得た。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ジオキサン（１１６ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－メチルスルファニル－キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル］ボロン酸（３．２９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（４．３２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２中でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．７４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ_２中、９５℃で７時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／０～３／１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．３５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６６１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルスルフィニル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ＤＣＭ（４８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルチオ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６．７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２．４６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、純度８５％）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（５００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１～１／０）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－メチルスルフィニル－キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．４６ｇ、７．８２ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６７７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロキノリン（中間体Ｌ）

工程１：３－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロアニリン。ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の３－ブロモ－２－フルオロ－アニリン（１００ｇ、５２６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ_２中、２５℃でＮＣＳ（７３．７９ｇ、５５３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。目的生成物（６０ｇ、２６７ｍｍｏｌ、収率５１％）を黄色固体として得た。

工程２：５－（（（３－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）メチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン。２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（１４．１３ｇ、９８ｍｍｏｌ）をトリメトキシメタン（４７．２８ｇ、４４６ｍｍｏｌ、４８．８４ｍＬ）に添加し、Ｎ_２中で、０．５時間にわたって混合物を１１０℃で温めた。得られた溶液を８５℃で１．５時間撹拌した。３－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロアニリン（２０ｇ、８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８５℃で更に１時間撹拌した。反応を２５℃まで冷却し、その後濾過した。フィルターケーキを乾燥させた。粗製の５－（（（３－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）メチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（２５ｇ、６６ｍｍｏｌ、収率７４％）をオフイエローの固体として得た。これは更に操作することなく次の工程で使用した。

工程３：７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロキノリン－４（１Ｈ）－オン。ジフェニルエーテル（４４．９６ｇ、２６４ｍｍｏｌ、４２．０２ｍＬ）中の５－（（（３－ブロモ－４－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）メチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（１０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、１８０℃で４０分間撹拌した。反応を２５℃まで冷却した。石油エーテル（２００ｍｌ）を添加し、反応を１０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを乾燥させた。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～１／１で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。目的生成物（１．８３ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、収率２５％）を褐色の固体として得た。

工程４：トルエン（５ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロキノリン－４（１Ｈ）－オン（２．５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ_２中、２５℃でＰＯＣｌ_３（５．５５ｇ、３６．１７ｍｍｏｌ、３．３６ｍＬ）、ＤＭＦ（６．６１ｍｇ、９０．４２ｕｍｏｌ、６．９６μＬ）を添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してＰＯＣｌ_３とトルエンを除去した。残渣をＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～２００／１で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。目的生成物（２．３ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５：７－ブロモ－４，６－ジクロロ－８－フルオロキノリン１－オキシド。ＤＣＭ（２４０ｍＬ）中の７－ブロモ－４，６－ジクロロ－８－フルオロキノリン（１２ｇ、４０．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ_２中、０℃で過酸化水素尿素（２２．９６ｇ、２４４．１２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５５．６７ｇ、４８８．２４ｍｍｏｌ、３６ｍＬ）を一度に添加した。混合物を０℃で３０分間、次いで４０℃で２３．５時間撹拌した。反応混合物を１５℃でＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、次いでＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、生成物（６ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程６：７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロキノリン。ＰＯＣｌ_３（４６．６０ｇ、３０４ｍｍｏｌ、２８ｍＬ）中の７－ブロモ－４，６－ジクロロ－８－フルオロキノリン１－オキシド（６．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１５℃でＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロキノリン（５ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２９．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実験手順
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（実施例１）

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４，６－ジクロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバメート。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（メチルチオ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、塩化スルフリル（１．０ＭのＤＣＭ溶液、０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）をゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を加熱せずに濃縮し、次の工程で直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５７８．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート。アセトニトリル（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（４，６－ジクロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（１３ｍｇ、０．０１８ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及び２－トリフルオロメチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルＨＣｌ（１７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、ＡｎｉｃｈｅｍＩｎｃ．）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７９６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３：４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン。ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを０．５ｍＬのＤＣＭに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．７７ｇ、０．５ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製することで、４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（８．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率４１％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５９６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４２（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｔｄ，Ｊ＝６．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０５－２．１９（ｍ，２Ｈ）．

７ａ－（（（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オン（実施例４３）

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（３－オキソテトラヒドロ－１Ｈ）－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の７ａ－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オン（８．３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）の溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．０７１ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を添加した。次いで、この混合物を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルスルフィニル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（３－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７６８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：７ａ－（（（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オン。ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（３－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－）７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを０．５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．７７ｇ、０．５ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製することで、７ａ－（（（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オン（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５６８．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．４７（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒｓ，４Ｈ），３．５７－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．９９－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．３２（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．８３（ｍ，１Ｈ）．

４－（６－クロロ－２－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（実施例７６）

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－２－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－８－フルオロキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルスルフィニル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１当量、１００ｍＭのＤＭＳＯ溶液）の溶液に、Ｎ，Ｎ，３－トリメチルアゼチジン－３－アミンの溶液（１当量、１００ｍＭのＤＭＳＯ溶液）、続いてＤＩＰＥＡ（４．７５当量）を添加した。混合物を８０℃で一晩、次いで１００℃で４時間振盪した。その後、揮発性物質を減圧下で除去し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－２－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－８－フルオロキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。これは次の工程で直接使用した。

工程２：４－（６－クロロ－２－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン。ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－２－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－８－フルオロキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを、ＤＣＭ中３０％のＴＦＡ（２４ｍＭ）に溶解した。反応を室温で２時間振盪した。揮発性物質を空気流の中で除去して粗生成物を得た。これをその後ＨＰＬＣで精製することで、最終生成物である４－（６－クロロ－２－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンを得た。ＵＶによる純度９５％。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｒ．Ｔ．：１．６４分。

４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（実施例１２２）

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－９－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート。アセトニトリル（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート（０．２８ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、ＡｕｒｕｍＰｈａｒｍａｔｅｃｈＬＬＣ）の撹拌されている溶液に、１，１’－ジメチルトリエチルアミン（０．４７ｇ、０．６３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及び７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロキナゾリン（０．４０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓＩｎｃ．）を添加した。反応を室温で３０分撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させることで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－９－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート（０．６４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色固体として得た。これは更に精製せずに次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５２２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－９－（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－９－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール塩酸塩（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、及び炭酸セシウム（０．１３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の混合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の中で室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧濃縮し、０～５０％（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ）／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、続いて逆相ＨＰＬＣによって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－９－（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート（３８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率４３％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６４４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－９－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート。８ｍＬバイアル中で、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－９－（７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート（３８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－７－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル］ボロン酸（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、及び三塩基性リン酸カリウム（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－９－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレートを白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：８３２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４：４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－９－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレートを０．５ｍＬのＤＣＭに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．７７ｇ、０．５ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製することで、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（２８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６３２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ７．８７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．３３（ｍ，４Ｈ），３．８５－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．２６（ｍ，１Ｈ）．

４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（実施例１４４）

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート。８ｍＬバイアルに、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ボロン酸ピナコールエステル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－ＢｌｏｃｋｓＩｎｃ．）、三塩基性リン酸カリウム（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４，６－ジクロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバメート（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１．４ｍＬ）、及び水（０．３５ｍＬ）を入れた。反応を９０℃で１時間撹拌した。粗混合物を、２％トリエチルアミン添加剤を含むヘプタン中の０～５０％ＥｔＯＡｃ／エタノールで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７２５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン。ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（９３μＬ）及びＤＣＭ（９３μＬ）中で室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製することで、４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（１４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ８．２５－８．３１（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．４３（ｍ，２Ｈ），６．４０－６．４９（ｍ，１Ｈ），４．９６－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９１－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９７－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．３２（ｍ，３Ｈ）．

４－（８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）－６－ビニルキナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（実施例１４９）

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、バイアルを窒素ガスで５分間パージし、ビニルボロン酸ピナコールエステル（４４ｍｇ、４８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１，４－ジオキサン（０．４５ｍＬ）及び水（０．１１ｍＬ）の中に懸濁した。次いで、反応物をマイクロ波照射により１５０℃に加熱した。１．５時間後、反応を室温まで冷却し、水（３ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。その後、粗製オイルを、２％トリエチルアミンを含むヘプタン中の３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物の０～５０％の勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６２０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：４－（８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）－６－ビニルキナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン。ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートをＤＣＭ（２．４ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．４７ｇ、０．３２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製することで、４－（８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）－６－ビニルキナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（５．３ｍｇ、１０．２μｍｏｌ、２段階での収率１８％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５２０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ７．９２－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．２３－６．５２（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．００－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８３－４．００（ｍ，４Ｈ），３．０１－３．１２（ｍ，５Ｈ），２．７５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．８９（ｍ，３Ｈ）．

４－（６－エチル－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（実施例１５２）

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－エチル－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。反応管に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－ビニルキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、純度６０％）を入れた。固体をエタノール（２．５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、５％Ｐｄ／炭素（１５ｍｇ、７．１８μｍｏｌ）を添加し、反応を室温で水素ガス雰囲気（１ａｔｍ）に置いた。反応を１．５時間激しく撹拌し、次いで圧力を３ａｔｍまで上げた。２日後、反応物をセライトのプラグを通して濾過し、プラグをＭｅＯＨで洗浄した。その後、得られた溶液を減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－エチル－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６２２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：４－（６－エチル－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン。ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－エチル－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．８ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．３５ｇ、０．２４ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製することで、４－（６－エチル－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、２段階での収率５６％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５２２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ７．８３－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３８（ｍ，１Ｈ），４．９０－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，４Ｈ），３．８４－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１９－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｂｒｓ，３Ｈ），２．４９－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）．

４－（８－フルオロ－６－メチル－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（実施例１５５）

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－６－メチル－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。８ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（トリメチルアルマン）（１４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、及び（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ））メタンスルホネート（７．０ｍｇ、８．２４μｍｏｌ）を入れた。バイアルを窒素ガスでパージした。固体をテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）に懸濁し、次いで反応混合物を７０℃に加熱した。１時間後、反応を室温まで冷却し、水（１．５ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。その後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製残渣を、２％のトリエチルアミンを含むヘプタン中で０～５０％の３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物の勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、及びそれに続く逆相ＨＰＬＣを使用して連続的に精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－６－メチル－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６０７．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：４－（８－フルオロ－６－メチル－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン。ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－６－メチル－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートをＤＣＭ（２．４ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．４７ｇ、０．３２ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製することで、４－（８－フルオロ－６－メチル－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（２．５４ｍｇ、５．００μｍｏｌ、２段階での収率９％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５０７．８５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ７．６２－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．２５（ｍ，２Ｈ），５．４３－５．６６（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．０３－３．１６（ｍ，５Ｈ），２．６８－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｓ，４Ｈ），１．９９－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．９１（ｍ，２Ｈ），０．８４－１．１８（ｍ，３Ｈ）．

７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－６－カルボニトリル（実施例１５６）

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－シアノ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。４ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、フェロシアン化カリウム三水和物（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及び（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを窒素ガスでパージし、次いで固体をテトラヒドロフラン（０．３３ｍＬ）に懸濁し、水（０．３３ｍＬ）を添加した。次いで、反応を密封し、１００℃で撹拌した。２．５時間後、反応を室温まで冷却し、水（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトに通して濾過した。層を分離し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。その後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。その後、得られた粗製オイルを、２％のトリエチルアミンを含むヘプタン中で０～５０％の３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物の勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－シアノ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７１９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル））キナゾリン－６－カルボニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－シアノ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートをＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５６ｇ、０．３８ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製することで、７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－６－カルボニトリル（２．７ｍｇ、５．１１μｍｏｌ、２段階での収率８％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５１８．８５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ８．３９－８．４３（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．３３（ｍ，１Ｈ），４．９３－５．００（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．２２（ｍ，４Ｈ），３．８９－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．１６（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．１８（ｍ，２Ｈ）．

７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キノリン－３－カルボニトリル（実施例１５７）

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－３－シアノ－８－フルオロキノリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。ＤＣＭ（６．７ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロキノリン－３－カルボニトリル（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、続いてｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．３７ｇ、２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－ＢｌｏｃｋｓＩｎｃ．）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。形成された析出物を濾過によって回収し、６０℃の真空オーブンで乾燥することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－３－シアノ－８－フルオロキノリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．３１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、収率６１％）をオフホワイトの固体として得た。これは次の工程で直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５０５．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－クロロ－３－シアノ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キノリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－３－シアノ－８－フルオロキノリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）－１－メチル－２－ピロリジンメタノール（２３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の混合物に、水素化ナトリウム（９．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で逆抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、ヘプタン中で１０～４０％の３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－クロロ－３－シアノ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キノリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５８２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－３－シアノ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キノリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。バイアルの中で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－クロロ－３－シアノ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キノリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）ボロン酸（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、ｅ－Ｎｏｖａｔｉｏｎ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、及び三塩基性リン酸カリウム（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ）の混合物を、真空で脱酸素し、次いで窒素でフラッシュした。１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ）及び水（５７μＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。硫酸ナトリウムを反応混合物に添加した。粗製物質を、ヘプタン中で０～４０％の３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－３－シアノ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キノリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０ｍｇ、１３μｍｏｌ、収率２１％）をオフホワイトの固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７７０．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程４：７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キノリン－３－カルボニトリル。ＤＣＭ（５０μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－３－シアノ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キノリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０ｍｇ、１３μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。粗製物質をＤＭＳＯに溶解し、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１５０×３０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、１５分で０％～７０％の勾配、を使用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製することで、７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キノリン－３－カルボニトリル（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５７０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．６４，８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔｄ，Ｊ＝２．９０，１３．０１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１２，７．５２，１２．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－４．１０（ｍ，５Ｈ），３．７３－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｂｒｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，５Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．３２（ｍ，３Ｈ）．

４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キノリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（実施例１６１）

工程１：７－ブロモ－４，６－ジクロロ－８－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン。水で２０％に希釈した硫酸（４．９４ｇ、４．９９ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（２５．３ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロキノリン（１．００ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、５０℃の真空オーブンで２日間乾燥することで、７－ブロモ－４，６－ジクロロ－８－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン（０．８５５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率９１％）をオフホワイトの固体として得た。これは次の工程で直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３１０．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程２：７－ブロモ－４，６－ジクロロ－８－フルオロキノリン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート。７－ブロモ－４，６－ジクロロ－８－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン（０．８４ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍＬ）懸濁液に、１，１’－ジメチルトリエチルアミン（０．５３ｇ、０．７１ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を添加し、続いて塩化メチレン中１Ｍのトリフルオロメタンスルホン酸無水物溶液（３ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残留固体を次の工程で直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４４１．８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程３：７－ブロモ－４，６－ジクロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キノリン。ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（０．８６ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２３ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、ＴＣＩＡｍｅｒｉｃａ）を添加した。反応混合物を室温で２５分間撹拌し、７－ブロモ－４，６－ジクロロ－８－フルオロキノリン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．２０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に滴下した。アルコキシドのバイアルをＴＨＦ（１ｍＬ）ですすぎ、すぐに反応に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を６０℃で４０分間、そして５５℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、水を添加して反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し（２×）、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗製物質を、ヘプタン中で０％～３０％の３：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（８０ｇ）を通すクロマトグラフィーにより精製することで、７－ブロモ－４，６－ジクロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キノリン（０．３７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率３１％）を淡褐色固体として得た。これは次の工程で直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４５０．７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４，６－ジクロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キノリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバメート。丸底フラスコの中で、７－ブロモ－４，６－ジクロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キノリン（０．１８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）ボロン酸（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ）－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、及び三塩基性リン酸カリウム（０．１７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ）の混合物を、真空で脱酸素し、次いで窒素でフラッシュした。１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）及び水（０．３８ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。Ｎａ_２ＳＯ_４を反応に添加した。ヘプタン中で０～２０％の３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲルカラム（４０ｇ）を通すクロマトグラフィーによって粗製物質を精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４，６－ジクロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キノリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバメート（４４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率１７％）を淡褐色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６４０．７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キノリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。丸底フラスコの中で、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４，６－ジクロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キノリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバメート（４４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、８－ｂｏｃ－３，８－ジアザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ－ＩｍｐｅｘＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）、ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ４（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、及び炭酸セシウム（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）の混合物を脱酸素し、次いで窒素でフラッシュした。１，４－ジオキサン（０．３４ｍＬ）を添加し、反応混合物を８５℃で１時間撹拌した。更にアミン（１５ｍｇ）及びＲｕＰｈｏｓＧ４（６ｍｇ）を添加し、反応混合物を８５℃で更に１時間撹拌した。室温まで冷却した後、ヘプタン中で０～４０％の３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲルカラム（１２ｇ）を通すクロマトグラフィーによって粗製物質を精製することで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キノリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４ｍｇ、４．９１μｍｏｌ、収率７．１％）白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：８１５．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程６：４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キノリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ジクロロメタン（１６μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キノリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４ｍｇ、４．９１μｍｏｌ）の溶液に、１，１，１－トリフルオロ酢酸（１５ｍｇ、１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で留去し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１５０×３０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分で５％～８０％の勾配、を使用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製することで、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キノリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（２．５ｍｇ、２．９７μｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９９－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．３８（ｍ，４Ｈ），１．２９－１．４２（ｍ，８Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６１４．８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

生物学的評価
本セクションでは、本明細書で提供される具体例の生物学的評価が提供される。

ＫＲＡＳＧ１２ＤＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ
対象の化合物をＤＭＳＯ中で用量反応滴定で調製し、８０ｎＬをＬａｂｃｙｔｅＥｃｈｏから３８４ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ６００８２８０）の各ウェルに添加した。Ｈｉｓタグ付きＫＲＡＳＧ１２Ｄタンパク質（Ａｍｇｅｎ）をアッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＢＳＡ、０．０１％のＴｗｅｅｎ－２０、１０μのＭＧＤＰ）で２０ｎＭに希釈し、２μＬを３８４ウェルプレートの適切なウェルに添加した。このプレートを室温で３０分間インキュベートした。ビオチン化ＫＲＰｅｐ－２ｄ基質（Ａｍｇｅｎ）をアッセイ緩衝液で２０ｎＭに希釈し、２μＬを全てのウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。検出試薬（０．４ｎＭのＬＡＮＣＥＥｕ－Ｗ１０２４Ａｎｔｉ－６ｘＨｉｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＡＤ０４０１）、５ｎＭのストレプトアビジン－ｄ２（Ｃｉｓｂｉｏ６１０ＳＡＤＬＡ））をアッセイ緩衝液中で調製し、次いで４μＬをプレートに添加し、室温で１時間インキュベートした。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎＶｉｓｉｏｎ（ｅｘ：３２０ｎｍ、ｅｍ１：６６５ｎｍ、ｅｍ２：６１５ｎｍ）を使用してプレートを読み取り、ｅｍ１／ｅｍ２データを使用して、４パラメータロジスティックモデルを用いてカーブフィットを生成し、ＩＣ_５０値を計算した。

ＫＲＡＳＧ１２Ｄ結合ヌクレオチド交換アッセイ
Ｇ１２ＤとＣ１１８Ａの両方のアミノ酸置換とＮ末端Ｈｉｓタグを含む精製ＧＤＰ結合ＫＲＡＳタンパク質（ａａ１－１６９）を、アッセイ緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、及び０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００）中でプレインキュベートし、化合物の用量反応滴定を２時間行った。化合物のプレインキュベーション後、精製ＳＯＳタンパク質（ａａ５６４－１０４９）及びＧＴＰ（Ｒｏｃｈｅ１０１０６３９９００１）をアッセイウェルに添加し、更に３０分間インキュベートした。ＳＯＳを介したヌクレオチド交換の阻害の程度を決定するために、精製ＧＳＴタグ付きｃＲＡＦ（ａａ１－１４９）、ニッケルキレートＡｌｐｈａＬＩＳＡアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＡＬ１０８Ｒ）、及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎグルタチオンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ６７６５３０２）をアッセイウェルに添加し、１０分間インキュベートした。その後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）技術を使用して、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌＲｅａｄｅｒでアッセイプレートを読み取り、４パラメータロジスティックモデルを使用してデータを解析し、ＩＣ_５０値を計算した。

Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ１／２ＭＳＤアッセイ
Ａ－４２７（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－５３（商標））細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ１６００００４４）及び１×ペニシリン－ストレプトマイシン－グルタミン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ１０３７８０１６）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ１１８７５０９３）中で培養した。化合物処理の１６時間前にＡ－４２７細胞を９６ウェル細胞培養プレートに２５，０００細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。化合物の用量反応滴定を増殖培地で希釈し、細胞培養プレートの適切なウェルに添加し、その後３７℃、５％ＣＯ_２で２時間インキュベートした。化合物を処理した後、細胞を化合物処理した後、Ｃａ^２＋又はＭｇ^２＋を含まない氷冷ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ１４１９０１４４）で細胞を洗浄し、次いでプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ４６９３１３２００１）及びホスファターゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ４９０６８３７００１）を含有するＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１％Ｉｇｅｐａｌ、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、１５０ｍＭのＮａＣｌ、及び０．５％のドデシル硫酸ナトリウム）中に溶解させた。化合物処理した溶解物中のＥＲＫ１／２のリン酸化を、ホスホ－ＥＲＫ１／２全細胞溶解物キット（ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙＫ１５１ＤＷＤ）を使用し、製造元のプロトコルに従ってアッセイした。アッセイプレートをＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙＳｅｃｔｏｒＩｍａｇｅｒ６０００で読み取り、４パラメータロジスティックモデルを使用してデータを解析し、ＩＣ_５０値を算出した。

参考文献
本明細書で引用された全ての参考文献、例えば、科学論文又は特許出願公報は、各参考文献があらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれると具体的且つ個別に示されるのと同程度に、あらゆる目的のために、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims

式（Ｉ）の化合物：

若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩
（式中、

は、単結合又は二重結合であり；
Ｗは、Ｃ、ＣＨ、又はＮであり、ＷがＮである場合、

は単結合であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
各Ｒ^ｘは、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、－Ｔ－Ｒ^ｙであるか、或いは２つのＲ^ｘがそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_３～８シクロアルキル又は架橋環を形成することができ、架橋原子は：－Ｃ_１～４アルキレン、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン－、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｓ－Ｃ_１～４アルキレン－、又は－Ｃ_１～４アルキレン－Ｓ－のうちの１つから選択され；各架橋又はＣ_３～８シクロアルキルは、０～３個のＲ^ｖで置換されており；
Ｚは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、ハロゲン、シアノ、又はＣ_１～４アルキルであり；
Ｌは、結合、－Ｃ_１～４アルキレン、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン、－Ｓ－Ｃ_１～４アルキレン、－ＮＲ^ｚ－、－ＮＲ^ｚ－Ｃ_１～４アルキレン、－Ｏ－、又は－Ｓ－であり、各－Ｃ_１～４アルキレン、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン、又は－Ｓ－Ｃ_１～４アルキレンは、０～２個のＲ^ｂで置換されていてもよく；
Ｒ^１は、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３～８、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルは、０～３個のＲ^５で更に置換されており；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、又はシアノであり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、又はＣ_２～４アルキニルであり；
Ｒ^４は、水素又はハロゲンであり；
各Ｒ^５は、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｚ、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであるか、或いは２つのＲ^５が同じ炭素原子と一緒にスピロ環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、各ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、０～３個のＲ^７で更に置換されており；
ｐは、１、２、又は３であり；
各Ｒ^７は、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｚ、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｚであり；
Ｔは、Ｃ_１～４アルキレン、－Ｏ－、又は－Ｓ－であり；
各Ｒ^ａは、水素、Ｃ_１～４アルキル、又はＣ_１～４アルコキシであり；
各Ｒ^ｂは、ヒドロキシル又はＣ_１～４アルキルであり；
各Ｒ^ｖは、ハロゲン又はＣ_１～４アルキルであり；
各Ｒ^ｗは、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^ｑは、水素、ハロゲン、又はＣ_１～４アルキルであり；
Ｒ^ｙは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、又はアミノであり；
Ｒ^ｚは、水素又はＣ_１～４アルキルである）。
ＺがＣＨ又はＮである、請求項１に記載の化合物。
ＷがＮ又はＣである、請求項１又は２に記載の化合物。
ｎが、０、１、又は２である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
ｍが、０、１、２、３、又は４である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
ｎが１であり、ｍが１である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
ｎが１であり、ｍが２である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
ｎが１であり、ｍが３である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
ｎが１であり、ｍが４である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
ｎが２であり、ｍが１である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
ｎが１であり、ｍが０である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
ｎが２であり、ｍが０である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^ｘが、Ｃ_１～４アルキル、オキソ、ハロアルキル、又は－Ｔ－Ｒ^ｙである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^ｘが、メチル、トリフルオロメチル、－ＣＨ_２ＯＨ、又は－ＣＨ_２ＣＮである、請求項１３に記載の化合物。
２つのＲ^ｘが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～８シクロアルキル環又は架橋環を形成している、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
２つのＲ^ｘが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～８シクロアルキル環（例えばシクロプロピル）を形成している、請求項１５に記載の化合物。
２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成することができ、前記架橋が、－Ｃ_１～４アルキレン、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン－、－Ｃ_１～４アルキレン－Ｓ－Ｃ_１～４アルキレン－、又は－Ｃ_１～４アルキレン－Ｓ－のうちの１つから選択される、請求項１５に記載の化合物。
２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、前記架橋が、メチレン、エチレン、－Ｏ－メチレン－、－メチレン－Ｏ－、又は－メチレン－Ｏ－メチレンである、請求項１７に記載の化合物。
１つのＲ^ｘが、Ｃ_１～４アルキル、シアノ、オキソ、又は－Ｔ－Ｒ^ｙであり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、前記架橋が、－Ｃ_１～４アルキレン又は－Ｃ_１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレン－である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
１つのＲ^ｘが、メチル、エチル、シアノ、オキソ、－ＣＨ_２ＯＨ、又は－ＣＨ_２ＣＮであり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、前記架橋が、メチレン、エチレン、又はメチレン－Ｏ－メチレンである、請求項１９に記載の化合物。
２つのＲ^ｘが、それぞれ独立してＣ_１～４アルキルであり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、前記架橋がＣ_１～４アルキレンである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
２つのＲ^ｘが共にメチルであり、他の２つのＲ^ｘが一緒に架橋環を形成しており、前記架橋がメチレン又はエチレンである、請求項２１に記載の化合物。
が、

である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが、結合、０～２個のＲ^ｂで置換された－Ｃ_１～４アルキレン、－ＮＲ^ｚ－Ｃ_１～４アルキレン、－ＮＲ^ｚ－、－Ｏ－、又は－Ｏ－Ｃ_１～４アルキレンである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが、メチレン、エチレン、－Ｏ－メチレン、－Ｏ－エチレン、－ＮＲ^ｚ－エチレン、－ＮＲ^ｚ－、－Ｏ－、又は結合であり、各メチレン、エチレン、－Ｏ－メチレン、－Ｏ－エチレン、又は－ＮＲ^ｚ－エチレンが、０～２個のＲ^ｂで置換されている、請求項２４に記載の化合物。
Ｒ^ｂがメチル又はヒドロキシルである、請求項２５に記載の化合物。
Ｒ^ｚが水素である、請求項２５に記載の化合物。
Ｒ^１が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又は－Ｎ（Ｒ^ａ）_２であり、各ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールが０～３個のＲ^５で置換されている、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換されたヘテロシクロアルキルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された７－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン）、８ａ－（オクタヒドロインドリジン）、２－ピロリジン、３－ピロリジン、２－アゼチジニル、２－ピペリジニル、４－ピペリジニル、１－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、６－（２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル）、６－（（１Ｓ，５Ｒ）－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル）、３－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル）、５－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル）、５－（（３ａＳ，６ａＳ）－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル））、４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル）、４－（（５Ｓ）－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル））、３－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル）、３－（（１Ｓ，５Ｓ）－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル））、１－（オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピペリジニル）、１－（（３ａＲ，７ａＲ）－（オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピペリジニル））、６－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル）、６－（４ａＳ，７ａＳ）－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル）、６－（４ａＳ，７ａＲ）－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル）、Ｎ－アゼチジニル、Ｎ－ピロリジニル、又はＮ－ピペリジニルである、請求項２９に記載の化合物。
Ｒ^１が、０個のＲ^５で置換された７－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン）、８ａ－（オクタヒドロインドリジン）、２－ピロリジン、１－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、６－（２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル）、６－（（１Ｓ，５Ｒ）－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル）、３－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル）、５－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル）、５－（（３ａＳ，６ａＳ）－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル））、４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル）、４－（（５Ｓ）－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル））、３－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル）、３－（（１Ｓ，５Ｓ）－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル））、Ｎ－アゼチジニル、Ｎ－ピロリジニル、又はＮ－ピペリジニルである、請求項３０に記載の化合物。
Ｒ^１が、１個のＲ^５で置換された７－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン）、２－ピロリジン、３－ピロリジン、２－アゼチジニル、２－ピペリジニル、４－ピペリジニル、５－（（３ａＳ，６ａＳ）－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル））、１－（オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピペリジニル）、１－（（３ａＲ，７ａＲ）－（オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピペリジニル））、６－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル）、６－（４ａＳ，７ａＳ）－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル）、６－（４ａＳ，７ａＲ）－（オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル）、Ｎ－アゼチジニル、Ｎ－ピロリジニル、又はＮ－ピペリジニルである、請求項３０に記載の化合物。
Ｒ^５が、オキソ、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_ｐ－ＯＨ、Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^ｚ、Ｃ_１～４ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ^ｗ）_２、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、各ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルが０～３個のＲ^７で置換されている、請求項３２に記載の化合物。
各Ｒ^ｗが、水素、メチル、メトキシ、３－テトラヒドロフラニル、又は２－オキセタニルである、請求項３３に記載の化合物。
Ｒ^５が、オキソ、フッ素、－ＣＨ_２ＯＨ、メチル、エチル、－Ｃ（Ｏ）－メチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、Ｎ－ピペリジニル、Ｎ－ピロリジニル、Ｎ－ピペラジニル、Ｎ－モルホリニル、Ｎ－アゼチジニル、７－（３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル）、Ｎ－チオモルホリニル、又はＮ－（チオモルホリニル－１，１－ジオキシド）、１－イミダゾリル、又は１－ピラゾリルであり、各ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルが０～３個のＲ^７置換されている、請求項３３に記載の化合物。
各Ｒ^７が、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～４アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｚ、又はＣ_１～４アルキルである、請求項３３に記載の化合物。
各Ｒ^７が、ヒドロキシル、フッ素、メトキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－エチル、メチル、又はエチルである、請求項３６に記載の化合物。
Ｒ^１が、２個のＲ^５で置換された７－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン）、８ａ－（オクタヒドロインドリジン）、２－ピロリジン、Ｎ－アゼチジニル、Ｎ－ピロリジニル、又はＮ－ピペリジニルである、請求項３０に記載の化合物。
各Ｒ^５が、独立して、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、－Ｎ（Ｒ^ｗ）_２であるか、或いは２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、０～３個のＲ^７で置換されたスピロ環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルを形成している、請求項３８に記載の化合物。
各Ｒ^ｗが、メチル、エチル、又は水素である、請求項３８に記載の化合物。
各Ｒ^５が、独立して、フッ素、メチル、エチル、－ＮＨ_２、－ＮＨＭｅ、又は－Ｎ（Ｍｅ）_２であるか、或いは２つのＲ^５が、同じ炭素原子と一緒に、スピロ環式２－アゼチジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル、５－（１，４－オキサゼパニル）、５－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾリル）、又は５－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル）を形成しており、各スピロ環式ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールが０～３個のＲ^７で置換されている、請求項３９に記載の化合物。
各Ｒ^７が、独立して、オキソ、ヒドロキシル、ハロゲン、又はＣ_１～４アルキルである、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｒ^７が、独立して、オキソ、ヒドロキシル、フッ素、又はメチルである、請求項４２に記載の化合物。
Ｒ^１が、３個のＲ^５で置換された２－ピロリジン又はＮ－アゼチジニルである、請求項３０に記載の化合物。
各Ｒ^５が、独立して、ハロゲン又はＣ_１～４アルキルである、請求項４４に記載の化合物。
各Ｒ^５がフッ素又はメチルである、請求項４５に記載の化合物。
Ｒ^１が－Ｎ（Ｒ^ａ）_２である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｒ^ａが、独立して、Ｃ_１～４アルキル（例えばメチル）である、請求項４７に記載の化合物
Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換されたヘテロアリールである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された５－チアゾリル又は６－（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル）である、請求項４９に記載の化合物。
Ｒ^１が、０～３個のＲ^５で置換された５－チアゾリル又は６－（４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル）である、請求項５０に記載の化合物。
－Ｌ－Ｒ^１が、

である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_２～４アルケニル、又はシアノである、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、塩素、メチル、エチル、ビニル、又はシアノである、請求項５３に記載の化合物。
Ｒ^４がハロゲン（例えばフッ素）である、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３が水素又はハロゲンである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^ｑが水素又はハロゲンである、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物。
前記化合物が、以下の化合物：
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－２－オン；
４－（４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロ－２－（（２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロキナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（２－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－２－オン；
１－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－５－オン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－６－クロロ－２－（（２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロキナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－２－オン；
４－（４－（２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
１－（７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－５－オン；
４－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－２－オン；
４－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オン；
１－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－５－オン；
（（２Ｒ）－４－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－イル）メタノール；
２－（（２Ｓ）－４－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル；
４－（４－（（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－３－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン－９－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン－９－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（２，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
２－（（２Ｓ）－１－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－イル）エタン－１－オール；
（（２Ｒ）－１－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－イル）メタノール；
４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（オクタヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
７ａ－（（（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－２－（（（Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
（（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－３－イル）メタノール；
（（３Ｒ，７ａＳ）－７ａ－（（（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－３－イル）メタノール；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルアゼチジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－２－（（２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－（２－フルオロエチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロインドリジン－８ａ（１Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｒ）－１－メチルアゼチジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（２－（１－メチルピペリジン－２－イル）エトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（２－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－２－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピペリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－２－（（（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－２－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
（５Ｓ）－５－（（（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－２－オン；
４－（６－クロロ－２－（（（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
１－（（２Ｓ）－２－（（（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｒ）－２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（２－（（（１ｓ，４ｓ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メトキシ）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－２－（３－（ジメチルアミノ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［３－メチル－３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－２－［３－（１－ピペリジル）アゼチジン－１－イル］キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［２－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［２－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２－メチル－アゼチジン－１－イル］－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［２－（３－アミノ－３－エチル－アゼチジン－１－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
８－（７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－オン；
１－［１－［７－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－２－イル］アゼチジン－３－イル］ピペリジン－４－オール；
４－［６－クロロ－２－（２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
１－［１－［７－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－２－イル］アゼチジン－３－イル］アゼチジン－３－オール；
１－［１－［７－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－２－イル］アゼチジン－３－イル］－３－メチル－アゼチジン－３－オール；
４－（２－（３－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）アゼチジン－１－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［３－（４－メトキシ－１－ピペリジル）アゼチジン－１－イル］－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［３－［メチル－［（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル］アミノ］アゼチジン－１－イル］－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［３－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
１－［１－［７－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－２－イル］アゼチジン－３－イル］ピペリジン－３－オール；
４－［６－クロロ－２－［（１Ｓ，５Ｒ）－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル］－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－２－［３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－２－［（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル］－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［２－（３－アミノアゼチジン－１－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－２－［３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（１－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（４－メチルオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［３－［メチル（オキセタン－３－イル）アミノ］アゼチジン－１－イル］－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（ｔｒａｎｓ－４－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－２－（１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（ｃｉｓ－４－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－［３－［メトキシ（メチル）アミノ］アゼチジン－１－イル］－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
２－［７－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－２－イル］－８－オキサ－２，５－ジアザスピロ［３．６］デカン－６－オン；
２－［［７－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－２－イル］アミノ］－１－チアゾール－５－イル－エタノール；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－２－［１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル］キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
１’－［７－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－２－イル］スピロ［６，７－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－５，３’－アゼチジン］－７－オール；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－２－［１，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－２－［［（６Ｓ）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］アミノ］キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－２－［３－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）アゼチジン－１－イル］－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－２－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
１’－［７－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－２－イル］－８－メチル－スピロ［６Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－５，３’－アゼチジン］－７－オン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－２－［３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－２－［（１Ｓ，５Ｓ）－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル］－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－２－（３－イミダゾｌ－１－イルアゼチジン－１－イル）－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－２－［３－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）アゼチジン－１－イル］－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－２－（３，３－ジフルオロ－１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
エチル１－［１－［７－（２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－２－イル］アゼチジン－３－イル］ピラゾール－３－カルボキシレート；
４－［６－クロロ－２－（２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－［６－クロロ－８－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－２－［３－チアゾール－２－イル－１－ピペリジル］キナゾリン－７－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－クロロ－２－（（２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロキナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－２－（（１－エチルピペリジン－４－イル）オキシ）－８－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）－６－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）－７－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６，８－ジフルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－メチルキナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－６，８－ジフルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（３－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（３－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－８－フルオロ－４－（５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－クロロ－４－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）－６－ビニルキナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－６－ビニルキナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－６－ビニルキナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（６－エチル－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－エチル－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－エチル－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キナゾリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
４－（８－フルオロ－６－メチル－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；
７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－６－カルボニトリル；
７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キノリン－３－カルボニトリル；
７－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）キノリン－３－カルボニトリル；
７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キノリン－３－カルボニトリル；
７－（２－アミノ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）キノリン－３－カルボニトリル；又は
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）キノリン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン；のうちの１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
薬剤として使用するための、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、又は請求項５９に記載の医薬組成物。
癌の治療に使用するための、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５９に記載の医薬組成物。
癌の治療に使用するためのものであり、１つ以上の細胞がＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異タンパク質を発現する、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５９に記載の医薬組成物。
前記癌が、膵臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、原発不明癌、子宮内膜癌、原発不明混合性型癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、請求項６１又は６２に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
癌を治療するための薬剤の調製における、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５９に記載の医薬組成物の使用。
癌を治療するための薬剤の調製における、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５９に記載の医薬組成物の使用であって、１つ以上の細胞がＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異タンパク質を発現する、使用。
前記癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、原発不明混合性型癌、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、請求項６４又は６５に記載の使用。
癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５９に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５９に記載の医薬組成物を投与することを含み、１つ以上の細胞がＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異タンパク質を発現する、方法。
前記癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、原発不明混合性型癌、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、請求項６７又は６８に記載の方法。
前記癌が、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌、又は黒色腫である、請求項６７又は６８に記載の方法。
前記癌が非小細胞肺癌である、請求項７０に記載の方法。
前記癌が結腸直腸癌である、請求項７０に記載の方法。
前記癌が膵臓癌である、請求項７０に記載の方法。
前記対象が、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を投与される前に前記ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有すると判定された癌を有している、請求項６７～７３のいずれか一項に記載の方法。