CN117651700A - 2-氨基苯并噻唑化合物及使用方法 - Google Patents

2-氨基苯并噻唑化合物及使用方法 Download PDF

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Abstract

本披露提供了可用于抑制KRAS G12D的化合物。这些化合物具有通式I：(I)其中本文定义了式I的变量。本披露还提供了包含这些化合物的药物组合物、这些化合物和组合物用于治疗例如癌症的用途。

Description

2-氨基苯并噻唑化合物及使用方法
技术领域
本披露提供了具有作为G12D突变KRAS蛋白抑制剂的活性的化合物。本披露还提供了包含这些化合物的药物组合物、治疗某些障碍的用途和方法，这些障碍诸如包括但不限于非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌和/或胰腺癌的癌症。
背景技术
从1982年被鉴定为第一批人致癌基因之一(Der等人,1982)以来，KRAS(Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)作为MAPK信号转导通路中的关键节点，作为平行效应通路网络中的转化因子(例如，PI3K/AKT)(Vojtek等人,1998)以及作为抗癌剂的潜在靶标(Malumbres等人,2003)，一直是大量学术和工业研究的焦点。尽管在MAPK通路(例如，EGFR(Sridhar等人,2003)、BRAF(Holderfield等人,2014)和MOK(Caunt等人,2015))中的上游和下游节点抑制剂的开发方面取得了进展，但从历史上来看，KRAS蛋白已被证明对直接抑制具有抗性。
KRAS是G蛋白，其将细胞外促有丝分裂信号传导与细胞内促增殖反应相结合。KRAS充当细胞内的“开/关”开关。丝裂原刺激诱导GTP与KRAS的结合，引起构象变化，使KRAS能够与下游效应蛋白相互作用，从而导致细胞增殖。通常，促增殖信号受GTP酶激活蛋白(GAP)的作用调节，以使KRAS恢复到其GDP结合的非增殖状态。KRAS的突变削弱KRAS在这些GDP结合状态和GTP结合状态之间的调节循环，导致GTP结合活性状态的积累和失调的细胞增殖(Simanshu等人,2017)。
开发突变KRAS蛋白抑制剂的尝试历来因蛋白质表面缺乏可成药口袋而受阻(Cox等人,2014)。2013年，Shokat及其同事鉴定出KRAS的常见致癌突变体KRAS、KRAS G12C的共价抑制剂(O'Bryan，2019)，该突变体与GDP-KRAS G12C上先前未被识别的变构袋结合并阻止其随后的激活(Ostream等人,2013)。这一发现为KRAS抑制剂研究注入了重大的新努力，最近在KRAS抑制剂进入人临床试验中达到了高潮。
尽管在KRAS G12C抑制剂方面取得了一些进展，但仍对开发KRAS抑制剂、特别是诸如KRAS G12D等其他KRAS的抑制剂有持续的兴趣并为之努力。因此，需要开发用于治疗障碍如癌症的KRAS G12D的新抑制剂。
发明内容
在一方面，本申请涉及具有式(I)的化合物：
或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
---是单键或双键；
W是C、CH或N，其中当W是N时，---是单键；
n是0、1、2、或3；
m是0、1、2、3或4；
每个Rx是羟基、氧代基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-T-Ry，或者两个Rx与它们所附接的碳原子一起可以形成C3-8环烷基或桥接环，其中桥原子选自以下之一：-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-S-C1-4亚烷基-或-C1-4亚烷基-S-；
Z是CH、CR'或N；
R'是卤素、氰基或C1-4烷基；
L是键、-C1-4亚烷基、-O-C1-4亚烷基、-S-C1-4亚烷基、-NRz-、-NRz-C1-4亚烷基、-O-或-S-，其中每个-C1-4亚烷基、-O-C1-4亚烷基和-S-C1-4亚烷基可以被0-2次出现的Rb取代；
R1是-N(Ra)2、芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环烷基，其中每个芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基进一步被0-3次出现的R5取代；
R2是氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基或氰基；
R3氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C2-4炔基；
R4是氢或卤素；
每个R5是卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-N(Rw)2、-(CH2)p-OH、-C(O)-Rz、杂芳基或杂环烷基，或者两个R5与同一碳原子一起可以形成螺环杂芳基或杂环烷基，其中每个杂芳基或杂环烷基进一步被0-3次出现的R7取代；
p是1、2或3；
每个R7是羟基、氧代基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)Rz或-C(O)ORz；
T是C1-4亚烷基、-O-或-S-；
每个Ra是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每个Rb是羟基或C1-4烷基；
每个Rv是卤素或C1-4烷基；
每个Rw是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或杂环烷基；
Rq是氢、卤素或C1-4烷基；
Ry是卤素、羟基、氰基或氨基；并且
Rz是氢或C1-4烷基。
在第二方面，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含具有式I的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在第三方面，本文提供了一种具有式I的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐、或如本文所述的药物组合物，用于治疗癌症。
现将详细参考本披露的实施例。尽管将描述本披露的某些实施例，但是将理解的是，不旨在将本披露的实施例限制为那些描述的实施例。相反，对本披露实施例的提及旨在覆盖可以包括在如由所附权利要求书定义的本披露实施例的精神和范围内的替代、修改和等同物。
具体实施方式
本文提供的作为实施例1的是一种具有式(I)的化合物：
或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
---是单键或双键；
W是C、CH或N，其中当W是N时，---是单键；
n是0、1、2、或3；
m是0、1、2、3或4；
每个Rx是羟基、氧代基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-T-Ry，或者两个Rx与它们所附接的碳原子一起可以形成C3-8环烷基或桥接环，其中桥原子选自以下之一：-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-S-C1-4亚烷基-或-C1-4亚烷基-S-；
Z是CH、CR'或N；
R'是卤素、氰基或C1-4烷基；
L是键、-C1-4亚烷基、-O-C1-4亚烷基、-S-C1-4亚烷基、-NRz-、-NRz-C1-4亚烷基、-O-或-S-，其中每个-C1-4亚烷基、-O-C1-4亚烷基和-S-C1-4亚烷基可以被0-2次出现的Rb取代；
R1是-N(Ra)2、芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环烷基，其中每个芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基进一步被0-3次出现的R5取代；
R2是氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基或氰基；
R3氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C2-4炔基；
R4是氢或卤素；
每个R5是卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-N(Rw)2、-(CH2)p-OH、-C(O)-Rz、杂芳基或杂环烷基，或者两个R5与同一碳原子一起可以形成螺环杂芳基或杂环烷基，其中每个杂芳基或杂环烷基进一步被0-3次出现的R7取代；
p是1、2或3；
每个R7是羟基、氧代基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)Rz或-C(O)ORz；
T是C1-4亚烷基、-O-或-S-；
每个Ra是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每个Rb是羟基或C1-4烷基；
每个Rv是卤素或C1-4烷基；
每个Rw是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或杂环烷基；
Rq是氢、卤素或C1-4烷基；
Ry是卤素、羟基、氰基或氨基；并且
Rz是氢或C1-4烷基。
本文提供的作为实施例2的是如实施例1所述的化合物，其中Z是CH。本文提供的作为实施例3的是如实施例1所述的化合物，其中Z是N。
本文提供的作为实施例4的是如实施例1-3中任一项所述的化合物，其中W是C，并且---是双键。本文提供的作为实施例5的是如实施例1-3中任一项所述的化合物，其中W是N。
本文提供的作为实施例6的是如实施例1-5中任一项所述的化合物，其中n是0。本文提供的作为实施例7的是如实施例6所述的化合物，其中m是0。本文提供的作为实施例8的是如实施例1-5中任一项所述的化合物，其中n是0，并且m是0。
本文提供的作为实施例9的是如实施例8所述的化合物，其中是
本文提供的作为实施例10的是如实施例1-5中任一项所述的化合物，其中n是1。本文提供的作为实施例11的是如实施例10所述的化合物，其中m是0。本文提供的作为实施例12的是如实施例10所述的化合物，其中m是1。本文提供的作为实施例13的是如实施例1-5中任一项所述的化合物，其中n是1，并且m是0。本文提供的作为实施例14的是如实施例1-5中任一项所述的化合物，其中n是1，并且m是1。
本文提供的作为实施例15的是如实施例14所述的化合物，其中Rx是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例16的是如实施例14所述的化合物，其中Rx是氧代基。本文提供的作为实施例17的是如实施例14所述的化合物，其中Rx是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例18的是如实施例14所述的化合物，其中Rx是C1-4卤代烷基(例如，三氟甲基)。本文提供的作为实施例19的是如实施例14所述的化合物，其中Rx是-T-Ry。本文提供的作为实施例20的是如实施例19所述的化合物，其中T是-C1-4亚烷基(例如，亚甲基或亚乙基)。本文提供的作为实施例21的是如实施例20所述的化合物，其中Ry是羟基。本文提供的作为实施例22的是如实施例20所述的化合物，其中Ry是氰基。本文提供的作为实施例23的是如实施例19所述的化合物，其中-T-Ry是-CH2OH。本文提供的作为实施例24的是如实施例19所述的化合物，其中-T-Ry是-CH2CN。本文提供的作为实施例25的是如实施例19所述的化合物，其中-T-Ry是-CH2CH2OH。
本文提供的作为实施例26的是如实施例14所述的化合物，其中是
本文提供的作为实施例27的是如实施例1-5中任一项所述的化合物，其中n是1，并且m是2。
本文提供的作为实施例28的是如实施例27所述的化合物，其中两个Rx与它们所附接的碳原子一起形成C3-8环烷基环(例如，环丙基或环戊基)。本文提供的作为实施例29的是如实施例27所述的化合物，其中两个Rx与它们所附接的碳原子一起形成环丙基环。本文提供的作为实施例30的是如实施例27所述的化合物，其中两个Rx与它们所附接的碳原子一起形成环戊基环。
本文提供的作为实施例31的是如实施例27所述的化合物，其中两个Rx一起可以形成桥接环，其中桥接原子选自以下之一：-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-或-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-。本文提供的作为实施例32的是如实施例27所述的化合物，其中两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是-C1-4亚烷基(例如，亚甲基或亚乙基)。本文提供的作为实施例33的是如实施例27所述的化合物，其中两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是-O-C1-4亚烷基(例如，-O-亚甲基-或-亚甲基-O-)。本文提供的作为实施例34的是如实施例27所述的化合物，其中两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基(例如，-亚甲基-O-亚甲基)。
本文提供的作为实施例35的是如实施例27所述的化合物，其中是
本文提供的作为实施例36的是如实施例1-5中任一项所述的化合物，其中n是1，并且m是3。
本文提供的作为实施例37的是如实施例36所述的化合物，其中一个Rx是C1-4烷基(例如，甲基)并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是-C1-4亚烷基(例如，亚甲基或亚乙基)。
本文提供的作为实施例38的是如实施例36所述的化合物，其中一个Rx是C1-4烷基(例如，甲基)并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是-C1-4亚烷基(例如，亚乙基)。
本文提供的作为实施例39的是如实施例36所述的化合物，其中一个Rx是C1-4烷基(例如，甲基)并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是-C1-4亚烷基(例如，亚甲基)。
本文提供的作为实施例40的是如实施例36所述的化合物，其中一个Rx是C1-4烷基(例如，甲基)并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-(例如，亚甲基-O-亚甲基)。
本文提供的作为实施例41的是如实施例36所述的化合物，其中一个Rx是氰基并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是-C1-4亚烷基(例如，亚甲基或亚乙基)。
本文提供的作为实施例42的是如实施例36所述的化合物，其中一个Rx是氰基并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是亚甲基。
本文提供的作为实施例43的是如实施例36所述的化合物，其中一个Rx是氰基并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是亚乙基。
本文提供的作为实施例44的是如实施例36所述的化合物，其中一个Rx是氧代基并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是-C1-4亚烷基(例如，亚甲基或亚乙基)。
本文提供的作为实施例45的是如实施例36所述的化合物，其中一个Rx是氧代基并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是亚乙基。
本文提供的作为实施例46的是如实施例36所述的化合物，其中一个Rx是氰基并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-(例如，亚甲基-O-亚甲基)。
本文提供的作为实施例47的是如实施例36所述的化合物，其中一个Rx是-T-Ry并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是-C1-4亚烷基(例如，亚甲基或亚乙基)。本文提供的作为实施例48的是如实施例47所述的化合物，其中一个Rx是-T-Ry并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是亚甲基。本文提供的作为实施例49的是如实施例47所述的化合物，其中一个Rx是-T-Ry并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是亚乙基。
本文提供的作为实施例50的是如实施例47-49中任一项所述的化合物，其中T是-C1-4亚烷基(例如，亚甲基)。本文提供的作为实施例51的是如实施例50所述的化合物，其中Ry是羟基。本文提供的作为实施例52的是如实施例50所述的化合物，其中Ry是氰基。本文提供的作为实施例53的是如实施例50所述的化合物，其中-T-Ry是-CH2OH。本文提供的作为实施例54的是如实施例50所述的化合物，其中-T-Ry是-CH2CN。
本文提供的作为实施例55的是如实施例36所述的化合物，其中-T-Ry是-CH2OH并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥是-C1-4亚烷基(例如，亚甲基)。
本文提供的作为实施例56的是如实施例36所述的化合物，其中-T-Ry是-CH2CN并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥是-C1-4亚烷基(例如，亚甲基)。
本文提供的作为实施例57的是如实施例36所述的化合物，其中-T-Ry是-CH2OH并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是-C1-4亚烷基(例如，亚乙基)。
本文提供的作为实施例58的是如实施例36所述的化合物，其中-T-Ry是-CH2CN并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是-C1-4亚烷基(例如，亚乙基)。
本文提供的作为实施例59的是如实施例36所述的化合物，其中一个Rx是-T-Ry并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基(例如，亚甲基-O-亚甲基)。本文提供的作为实施例60的是如实施例59所述的化合物，其中一个Rx是-T-Ry并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是-亚甲基-O-亚甲基-。本文提供的作为实施例61的是如实施例59-60中任一项所述的化合物，其中T是-C1-4亚烷基(例如，亚甲基)。本文提供的作为实施例62的是如实施例61所述的化合物，其中Ry是羟基。本文提供的作为实施例63的是如实施例61所述的化合物，其中Ry是氰基。本文提供的作为实施例64的是如实施例61所述的化合物，其中-T-Ry是-CH2OH。本文提供的作为实施例65的是如实施例61所述的化合物，其中-T-Ry是-CH2CN。
本文提供的作为实施例66的是如实施例36所述的化合物，其中-T-Ry是-CH2OH并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥是-C1-4亚烷基-O-C1-4亚甲基(例如，-亚甲基-O-亚甲基-)。
本文提供的作为实施例67的是如实施例36所述的化合物，其中-T-Ry是-CH2CN并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥是-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基(例如，-亚甲基-O-亚甲基-)。
本文提供的作为实施例68的是如实施例36所述的化合物，其中是
本文提供的作为实施例69的是如实施例1-5中任一项所述的化合物，其中n是1，并且m是4。本文提供的作为实施例70的是如实施例69所述的化合物，其中两个Rx各自独立地是C1-4烷基(例如，甲基)并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是C1-4亚烷基(例如，亚甲基或亚乙基)。本文提供的作为实施例71的是如实施例69所述的化合物，其中两个Rx各自独立地是C1-4烷基(例如，甲基)并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是亚甲基。本文提供的作为实施例72的是如实施例69所述的化合物，其中两个Rx各自独立地是C1-4烷基(例如，甲基)并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是亚乙基。本文提供的作为实施例73的是如实施例69所述的化合物，其中两个Rx各自独立地是C1-4烷基(例如，甲基)并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥接原子是-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基(例如，-亚甲基-O-亚甲基)。
本文提供的作为实施例74的是如实施例69所述的化合物，其中是
本文提供的作为实施例75的是如实施例1-5中任一项所述的化合物，其中n是2。本文提供的作为实施例76的是如实施例75所述的化合物，其中m是0。本文提供的作为实施例77的是如实施例75所述的化合物，其中m是1。本文提供的作为实施例78的是如实施例1-5中任一项所述的化合物，其中n是2，并且m是0。本文提供的作为实施例79的是如实施例1-5中任一项所述的化合物，其中n是2，并且m是1。本文提供的作为实施例80的是如实施例79所述的化合物，其中Rx是氧代基。
本文提供的作为实施例81的是如实施例78-79中任一项所述的化合物，其中是/>
本文提供的作为实施例82的是如实施例1-5中任一项所述的化合物，其中n是2，并且m是2。本文提供的作为实施例83的是如实施例82所述的化合物，其中两个Rx一起可以形成桥接环，其中桥接原子选自以下之一：-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-或-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-。本文提供的作为实施例84的是如实施例82所述的化合物，其中两个Rx一起可以形成桥接环，其中桥接原子是-C1-4亚烷基(例如，亚甲基或亚乙基)。本文提供的作为实施例85的是如实施例82所述的化合物，其中两个Rx一起可以形成桥接环，其中桥接原子是亚甲基。本文提供的作为实施例86的是如实施例82所述的化合物，其中两个Rx一起可以形成桥接环，其中桥接原子是亚乙基。
本文提供的作为实施例87的是如实施例82所述的化合物，其中是
本文提供的作为实施例88的是如实施例1-5中任一项所述的化合物，其中n是2，并且m是3。本文提供的作为实施例89的是如实施例88所述的化合物，其中一个Rx是卤素(例如，氟)并且其他两个Rx一起可以形成桥接环，其中桥接原子选自以下之一：-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-或-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-。本文提供的作为实施例90的是如实施例88所述的化合物，其中一个Rx是卤素(例如，氟)并且其他两个Rx一起可以形成桥接环，其中桥接原子是-C1-4亚烷基(例如，亚甲基或亚乙基)。本文提供的作为实施例91的是如实施例88所述的化合物，其中一个Rx是卤素(例如，氟)并且其他两个Rx一起可以形成桥接环，其中桥接原子是亚乙基。
本文提供的作为实施例92的是如实施例88所述的化合物，其中是
本文提供的作为实施例93的是如实施例1-5中任一项所述的化合物，其中n是2，并且m是4。本文提供的作为实施例94的是如实施例93所述的化合物，其中两个Rx是卤素(例如，氟)并且其他两个Rx一起可以形成桥接环，其中桥接原子选自以下之一：-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-或-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-。本文提供的作为实施例95的是如实施例93所述的化合物，其中两个Rx是卤素(例如，氟)并且其他两个Rx一起可以形成桥接环，其中桥接原子是-C1-4亚烷基(例如，亚甲基或亚乙基)。本文提供的作为实施例96的是如实施例93所述的化合物，其中两个Rx是卤素(例如，氟)并且其他两个Rx一起可以形成桥接环，其中桥接原子是亚乙基。
本文提供的作为实施例97的是如实施例93所述的化合物，其中是
本文提供的作为实施例98的是如实施例1-97中任一项所述的化合物，其中是
本文提供的作为实施例99的是如实施例98所述的化合物，其中是/>
本文提供的作为实施例100的是如实施例99所述的化合物，其中是
本文提供的作为实施例101的是如实施例1-100中任一项所述的化合物，其中L是被0-2次出现的Rb取代的键、-C1-4亚烷基、-NRz-C1-4亚烷基、-NRz-、-O-或-O-C1-4亚烷基。
本文提供的作为实施例102的是如实施例101所述的化合物，其中L是被0-2次出现的Rb取代的-C1-4亚烷基(例如，亚甲基或亚乙基)。本文提供的作为实施例103的是如实施例101所述的化合物，其中L是被0次出现的Rb取代的-C1-4亚烷基(例如，亚甲基或亚乙基)。本文提供的作为实施例104的是如实施例103所述的化合物，其中L是被0次出现的Rb取代的亚甲基。本文提供的作为实施例105的是如实施例103所述的化合物，其中L是被0次出现的Rb取代的亚乙基。
本文提供的作为实施例106的是如实施例101所述的化合物，其中L是被0-2次出现的Rb取代的-O-C1-4亚烷基(例如，-O-亚甲基-或-O-亚乙基-)。本文提供的作为实施例107的是如实施例106所述的化合物，其中L是被0次出现的Rb取代的-O-C1-4亚烷基(例如，-O-亚甲基-或-O-亚乙基-)。本文提供的作为实施例108的是如实施例107所述的化合物，其中L是被0次出现的Rb取代的-O-亚甲基。本文提供的作为实施例109的是如实施例107所述的化合物，其中L是被0次出现的Rb取代的-O-亚乙基。本文提供的作为实施例110的是如实施例106所述的化合物，其中L是被一次出现的Rb取代的-O-C1-4亚烷基(例如，-O-亚甲基-或-O-亚乙基-)。本文提供的作为实施例111的是如实施例110所述的化合物，其中L是被一次出现的Rb取代的-O-亚甲基。本文提供的作为实施例112的是如实施例110所述的化合物，其中L是被一次出现的Rb取代的-O-亚乙基。本文提供的作为实施例113的是如实施例111或112中任一项所述的化合物，其中Rb是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例114的是如实施例113所述的化合物，其中L是/>
本文提供的作为实施例115的是如实施例101所述的化合物，其中L是-O-。
本文提供的作为实施例116的是如实施例101所述的化合物，其中L是被0-2次出现的Rb取代的-NRz-C1-4亚烷基-。本文提供的作为实施例117的是如实施例116所述的化合物，其中L是被一次出现的Rb取代的-NRz-C1-4亚烷基-。本文提供的作为实施例118的是如实施例117所述的化合物，其中Rz是氢。本文提供的作为实施例119的是如实施例117所述的化合物，其中Rb是羟基。本文提供的作为实施例120的是如实施例117所述的化合物，其中L是
本文提供的作为实施例121的是如实施例101所述的化合物，其中L是键。
本文提供的作为实施例122的是如实施例101所述的化合物，其中L是-NRz-。本文提供的作为实施例123的是如实施例122所述的化合物，其中L是Rz是氢。本文提供的作为实施例124的是如实施例122所述的化合物，其中L是-NH-。
本文提供的作为实施例125的是如实施例1-124中任一项所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5可选取代的杂环烷基。
本文提供的作为实施例126的是如实施例125所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的7-(六氢-1H-吡咯嗪)。本文提供的作为实施例127的是如实施例126所述的化合物，其中R1是被0次出现的R5取代的7-(六氢-1H-吡咯嗪)。本文提供的作为实施例128的是如实施例127所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例129的是如实施例126所述的化合物，其中R1是被一次出现的R5取代的7-(六氢-1H-吡咯嗪)。本文提供的作为实施例130的是如实施例129所述的化合物，其中R5是卤素(例如，氟)。本文提供的作为实施例131的是如实施例129所述的化合物，其中R5是氧代基。本文提供的作为实施例132的是如实施例129所述的化合物，其中R5是-(CH2)p-OH。本文提供的作为实施例133的是如实施例132所述的化合物，其中p是1。本文提供的作为实施例134的是如实施例129所述的化合物，其中R5是-(CH2)p-OH，并且p是1。本文提供的作为实施例135的是如实施例129所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例136的是如实施例126所述的化合物，其中R1是被2次出现的R5取代的7-(六氢-1H-吡咯嗪)。本文提供的作为实施例137的是如实施例136所述的化合物，其中两个R5都是卤素(例如，氟)。本文提供的作为实施例138的是如实施例136所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例139的是如实施例126所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的8a-(八氢吲哚嗪)。本文提供的作为实施例140的是如实施例139所述的化合物，其中R1是被0次出现的R5取代的8a-(八氢吲哚嗪)。本文提供的作为实施例141的是如实施例140所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例142的是如实施例125所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的2-吡咯烷。本文提供的作为实施例143的是如实施例142所述的化合物，其中R1是被0次出现的R5取代的2-吡咯烷。
本文提供的作为实施例144的是如实施例142所述的化合物，其中R1是被一次出现的R5取代的2-吡咯烷。本文提供的作为实施例145的是如实施例144所述的化合物，其中R5是卤素(例如，氟)。本文提供的作为实施例146的是如实施例144所述的化合物，其中R5是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例147的是如实施例144所述的化合物，其中R5是氧代基。本文提供的作为实施例148的是如实施例144所述的化合物，其中R5是-C(O)Rz。本文提供的作为实施例149的是如实施例148所述的化合物，其中Rz是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例150的是如实施例148所述的化合物，其中R5是-C(O)-甲基。本文提供的作为实施例151的是如实施例144所述的化合物，其中R5是C1-4卤代烷基(例如，2-氟乙基或2,2-二氟乙基)。本文提供的作为实施例152的是如实施例144所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例153的是如实施例142所述的化合物，其中R1是被2次出现的R5取代的2-吡咯烷。本文提供的作为实施例154的是如实施例153所述的化合物，其中两个R5都是卤素(例如，氟)。本文提供的作为实施例155的是如实施例153所述的化合物，其中一个R5是C1-4烷基(例如，甲基)，并且另一个R5是卤素(例如，氟)。本文提供的作为实施例156的是如实施例153所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例157的是如实施例142所述的化合物，其中R1是被3次出现的R5取代的2-吡咯烷。本文提供的作为实施例158的是如实施例157所述的化合物，其中两个R5是卤素(例如，氟)，并且第三个R5是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例159的是如实施例157所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例160的是如实施例125所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的3-吡咯烷。本文提供的作为实施例161的是如实施例160所述的化合物，其中R1是被一次出现的R5取代的3-吡咯烷。本文提供的作为实施例162的是如实施例160所述的化合物，其中R5是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例163的是如实施例160所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例164的是如实施例125所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的2-氮杂环丁烷基。本文提供的作为实施例165的是如实施例164所述的化合物，其中R1是被一次出现的R5取代的2-氮杂环丁烷基。本文提供的作为实施例166的是如实施例165所述的化合物，其中R5是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例167的是如实施例164所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例168的是如实施例125所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的2-哌啶基。本文提供的作为实施例169的是如实施例168所述的化合物，其中R1是被一次出现的R5取代的2-哌啶基。本文提供的作为实施例170的是如实施例169所述的化合物，其中R5是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例171的是如实施例168所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例172的是如实施例125所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的4-哌啶基。本文提供的作为实施例173的是如实施例172所述的化合物，其中R1是被一次出现的R5取代的4-哌啶基。本文提供的作为实施例174的是如实施例173所述的化合物，其中R5是C1-4烷基(例如，乙基)。本文提供的作为实施例175的是如实施例172所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例176的是如实施例125所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的1-(7-氮杂双环[2.2.1]庚基)。本文提供的作为实施例177的是如实施例176所述的化合物，其中R1是被0次出现的R5取代的1-(7-氮杂双环[2.2.1]庚基)。本文提供的作为实施例178的是如实施例176所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例179的是如实施例125所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的6-(2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)。本文提供的作为实施例180的是如实施例179所述的化合物，其中R1是被0次出现的R5取代的6-(2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)。本文提供的作为实施例181的是如实施例179所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的6-((1S,5R)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)。本文提供的作为实施例182的是如实施例181所述的化合物，其中R1是被0次出现的R5取代的6-((1S,5R)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)。本文提供的作为实施例183的是如实施例181所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例184的是如实施例125所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的3-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)。本文提供的作为实施例185的是如实施例184所述的化合物，其中R1是被0次出现的R5取代的3-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)。本文提供的作为实施例186的是如实施例184所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例187的是如实施例125所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的5-(八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基)。本文提供的作为实施例188的是如实施例187所述的化合物，其中R1是被0次出现的R5取代的5-(八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基)。本文提供的作为实施例189的是如实施例187所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的5-((3aS,6aS)-(八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基))。本文提供的作为实施例190的是如实施例189所述的化合物，其中R1是被0次出现的R5取代的5-((3aS,6aS)-(八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基))。本文提供的作为实施例191的是如实施例189所述的化合物，其中R1是被一次出现的R5取代的5-((3aS,6aS)-(八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基))。本文提供的作为实施例192的是如实施例191所述的化合物，其中R5是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例193的是如实施例187所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例194的是如实施例125所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的4-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基)。本文提供的作为实施例195的是如实施例194所述的化合物，其中R1是被0次出现的R5取代的4-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基)。本文提供的作为实施例196的是如实施例194所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的4-((5S)-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基))。本文提供的作为实施例197的是如实施例196所述的化合物，其中R1是被0次出现的R5取代的4-((5S)-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基))。本文提供的作为实施例198的是如实施例194所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例199的是如实施例125所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的3-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛基)。本文提供的作为实施例200的是如实施例199所述的化合物，其中R1是被0次出现的R5取代的3-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛基)。本文提供的作为实施例201的是如实施例199所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的3-((1S,5S)-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛基))。本文提供的作为实施例202的是如实施例201所述的化合物，其中R1是被0次出现的R5取代的3-((1S,5S)-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛基))。本文提供的作为实施例203的是如实施例199所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例204的是如实施例125所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的1-(八氢-1H-吡咯并[3,2-b]哌啶基)。本文提供的作为实施例205的是如实施例204所述的化合物，其中R1是被一次出现的R5取代的1-(八氢-1H-吡咯并[3,2-b]哌啶基)。本文提供的作为实施例206的是如实施例205所述的化合物，其中R5是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例207的是如实施例204所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的1-((3aR,7aR)-(八氢-1H-吡咯并[3,2-b]哌啶基))。本文提供的作为实施例208的是如实施例207所述的化合物，其中R1是被一次出现的R5取代的1-((3aR,7aR)-(八氢-1H-吡咯并[3,2-b]哌啶基))。本文提供的作为实施例209的是如实施例208所述的化合物，其中R5是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例210的是如实施例204所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例211的是如实施例125所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的6-(八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基)。本文提供的作为实施例212的是如实施例211所述的化合物，其中R1是被一次出现的R5取代的6-(八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基)。本文提供的作为实施例213的是如实施例212所述的化合物，其中R5是C1-4烷基(例如，甲基)。
本文提供的作为实施例214的是如实施例211所述的化合物，其中R1是被一次出现的R5取代的6-(4aS,7aS)-(八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基)。本文提供的作为实施例215的是如实施例214所述的化合物，其中R5是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例216的是如实施例211所述的化合物，其中R1是被一次出现的R5取代的6-(4aS,7aR)-(八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基)。本文提供的作为实施例217的是如实施例216所述的化合物，其中R5是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例218的是如实施例211所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例219的是如实施例125所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的N-氮杂环丁烷基。
本文提供的作为实施例220的是如实施例219所述的化合物，其中R1是被0次出现的R5取代的N-氮杂环丁烷基。
本文提供的作为实施例221的是如实施例219所述的化合物，其中R1是被一次出现的R5取代的N-氮杂环丁烷基。本文提供的作为实施例222的是如实施例221所述的化合物，其中R5是-N(RW)2、杂芳基或杂环烷基，其中每个杂芳基或杂环烷基被0-3次出现的R7取代。本文提供的作为实施例223的是如实施例222所述的化合物，其中R5是被0-3次出现的R7取代的杂环烷基。本文提供的作为实施例224的是如实施例223所述的化合物，其中R5是N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-吗啉基、N-氮杂环丁烷基、7-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基)、N-硫代吗啉基或N-(硫代吗啉基-1,1-二氧化物)，其各自被0-3次出现的R7取代。本文提供的作为实施例225的是如实施例223所述的化合物，其中R5是被0次出现的R7取代的杂环烷基。本文提供的作为实施例226的是如实施例225所述的化合物，其中R5是N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-吗啉基、N-氮杂环丁烷基、7-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基)、N-硫代吗啉基或N-(硫代吗啉基-1,1-二氧化物)，其各自被0次出现的R7取代。本文提供的作为实施例227的是如实施例226所述的化合物，其中R5是N-哌啶基、N-吗啉基、7-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基)或N-(硫代吗啉基-1,1-二氧化物)，其各自被0次出现的R7取代。本文提供的作为实施例228的是如实施例227所述的化合物，其中R5是被0次出现的R7取代的N-哌啶基。本文提供的作为实施例229的是如实施例227所述的化合物，其中R5是被0次出现的R7取代的N-吗啉基。本文提供的作为实施例230的是如实施例227所述的化合物，其中R5是被0次出现的R7取代的7-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基)。本文提供的作为实施例231的是如实施例227所述的化合物，其中R5是被0次出现的R7取代的N-(硫代吗啉基-1,1-二氧化物)。本文提供的作为实施例232的是如实施例221所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例233的是如实施例223所述的化合物，其中R5是被一次出现的R7取代的杂环烷基。本文提供的作为实施例234的是如实施例233所述的化合物，其中R5是N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-吗啉基、N-氮杂环丁烷基、7-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基)、N-硫代吗啉基或N-(硫代吗啉基-1,1-二氧化物)，其各自被一次出现的R7取代。本文提供的作为实施例235的是如实施例234所述的化合物，其中R5是被一次出现的R7取代的N-氮杂环丁烷基、N-哌啶基或N-哌嗪基。本文提供的作为实施例236的是如实施例234所述的化合物，其中R5是被一次出现的R7取代的N-氮杂环丁烷基。本文提供的作为实施例237的是如实施例234所述的化合物，其中R5是被一次出现的R7取代的N-哌啶基。本文提供的作为实施例238的是如实施例234所述的化合物，其中R5是被一次出现的R7取代的N-哌嗪基。本文提供的作为实施例239的是如实施例234所述的化合物，其中R7是羟基、卤素、C1-4烷氧基(例如，甲氧基)或C1-4烷基(例如，甲基或乙基)。本文提供的作为实施例240的是如实施例239所述的化合物，其中R7是羟基。本文提供的作为实施例241的是如实施例239所述的化合物，其中R7是卤素(例如，氟)。本文提供的作为实施例242的是如实施例239所述的化合物，其中R7是C1-4烷氧基(例如，甲氧基)。本文提供的作为实施例243的是如实施例239所述的化合物，其中R7是C1-4烷基(例如，乙基)。本文提供的作为实施例244的是如实施例233所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例245的是如实施例223所述的化合物，其中R5是被两次出现的R7取代的杂环烷基。本文提供的作为实施例246的是如实施例245所述的化合物，其中R5是N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-吗啉基、N-氮杂环丁烷基、7-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基)、N-硫代吗啉基或N-(硫代吗啉基-1,1-二氧化物)，其各自被两次出现的R7取代。本文提供的作为实施例247的是如实施例246所述的化合物，其中R5是被两次出现的R7取代的N-氮杂环丁烷基或N-吗啉基。本文提供的作为实施例248的是如实施例247所述的化合物，其中R5是被两次出现的R7取代的N-吗啉基。本文提供的作为实施例249的是如实施例247所述的化合物，其中R5是被两次出现的R7取代的N-氮杂环丁烷基。本文提供的作为实施例250的是如实施例247所述的化合物，其中每个R7独立地是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例251的是如实施例247所述的化合物，其中一个R7是羟基，并且另一个R7是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例252的是如实施例245所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例253的是如实施例222所述的化合物，其中R5是-N(Rw)2。本文提供的作为实施例254的是如实施例253所述的化合物，其中两个Rw是氢。本文提供的作为实施例255的是如实施例253所述的化合物，其中一个Rw是氢，并且另一个Rw是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例256的是如实施例253所述的化合物，其中两个Rw都是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例257的是如实施例253所述的化合物，其中一个Rw是C1-4烷基(例如，甲基)，并且另一个Rw是C1-4烷氧基(例如，甲氧基)。本文提供的作为实施例258的是如实施例253所述的化合物，其中一个Rw是C1-4烷基(例如，甲基)，并且另一个Rw是杂环烷基(例如，3-四氢呋喃基或2-氧杂环丁烷基)。本文提供的作为实施例259的是如实施例253所述的化合物，其中一个Rw是C1-4烷基(例如，甲基)，并且另一个Rw是3-四氢呋喃基。本文提供的作为实施例260的是如实施例253所述的化合物，其中一个Rw是C1-4烷基(例如，甲基)，并且另一个Rw是2-氧杂环丁烷基。本文提供的作为实施例261的是如实施例253所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例262的是如实施例222所述的化合物，其中R5是被0-3次出现的R7取代的杂芳基。本文提供的作为实施例263的是如实施例262所述的化合物，其中R5是被0-3次出现的R7取代的1-咪唑基或1-吡唑基。本文提供的作为实施例264的是如实施例263所述的化合物，其中R5是被0次出现的R7取代的1-咪唑基。
本文提供的作为实施例265的是如实施例263所述的化合物，其中R5是被一次出现的R7取代的1-吡唑基。本文提供的作为实施例266的是如实施例265所述的化合物，其中R7是-C(O)ORz，其中Rz是C1-4烷基(例如，乙基)。本文提供的作为实施例267的是如实施例265所述的化合物，其中R7是-C(O)OEt。本文提供的作为实施例268的是如实施例262所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例269的是如实施例219所述的化合物，其中R1是被两次出现的R5取代的N-氮杂环丁烷基。本文提供的作为实施例270的是如实施例269所述的化合物，其中一个R5是-N(Rw)2，并且另一个R5是C1-4烷基(例如，甲基或乙基)。本文提供的作为实施例271的是如实施例270所述的化合物，其中两个Rw都是氢。本文提供的作为实施例272的是如实施例270所述的化合物，其中两个Rw都是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例273的是如实施例270所述的化合物，其中一个Rw是氢，并且另一个Rw是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例274的是如实施例269所述的化合物，其中一个R5是-NH2，并且另一个R5是甲基。本文提供的作为实施例275的是如实施例269所述的化合物，其中一个R5是-NH2，并且另一个R5是乙基。本文提供的作为实施例276的是如实施例269所述的化合物，其中一个R5是-N(Me)2，并且另一个R5是甲基。本文提供的作为实施例277的是如实施例269所述的化合物，其中一个R5是-NH(Me)，并且另一个R5是甲基。本文提供的作为实施例278的是如实施例269所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例279的是如实施例269所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成被0-3次出现的R7取代的螺环杂芳基或杂环烷基。
本文提供的作为实施例280的是如实施例279所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成被0-3次出现的R7取代的螺环杂环烷基(例如，2-氮杂环丁烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基或5-(1,4-氧杂氮杂环庚烷基))。
本文提供的作为实施例281的是如实施例280所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成被0次出现的R7取代的螺环杂环烷基(例如，2-氮杂环丁烷基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基)。
本文提供的作为实施例282的是如实施例281所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成被0次出现的R7取代的螺环2-氮杂环丁烷基。本文提供的作为实施例283的是如实施例281所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成被0次出现的R7取代的螺环2-吡咯烷基。本文提供的作为实施例284的是如实施例281所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成被0次出现的R7取代的螺环3-吡咯烷基。
本文提供的作为实施例285的是如实施例280所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成被一次出现的R7取代的螺环杂环烷基(例如，5-(1,4-氧杂氮杂环庚烷基))。本文提供的作为实施例286的是如实施例285所述的化合物，其中R7是氧代基。
本文提供的作为实施例287的是如实施例286所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成螺环5-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮基)。本文提供的作为实施例288的是如实施例280所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成被两次出现的R7取代的螺环杂环烷基(例如，2-氮杂环丁烷基)。本文提供的作为实施例289的是如实施例288所述的化合物，其中两个R7都是卤素(例如，氟)。
本文提供的作为实施例290的是如实施例279所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成被0-3次出现的R7取代的螺环杂芳基(例如，5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基)或5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基))。本文提供的作为实施例291的是如实施例290所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成被0次出现的R7取代的螺环杂芳基(例如，5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基)或5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基))。本文提供的作为实施例292的是如实施例290所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成被一次出现的R7取代的螺环杂芳基(例如，5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基)或5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基))。本文提供的作为实施例293的是如实施例292所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成被一次出现的R7取代的螺环5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基)。本文提供的作为实施例294的是如实施例293所述的化合物，其中R7是羟基。本文提供的作为实施例295的是如实施例293所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成螺环5-(7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基)。
本文提供的作为实施例296的是如实施例290所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成被两次出现的R7取代的螺环杂芳基(例如，5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基)或5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基))。本文提供的作为实施例297的是如实施例296所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成被两次出现的R7取代的螺环5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基)。本文提供的作为实施例298的是如实施例297所述的化合物，其中一个R7是氧代基，并且另一个R7是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例299的是如实施例297所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成螺环5-(8-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-7(8H)-酮基)。
本文提供的作为实施例300的是如实施例279所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例301的是如实施例125所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的N-吡咯烷基。本文提供的作为实施例302的是如实施例301所述的化合物，其中R1是被0次出现的R5取代的N-吡咯烷基。本文提供的作为实施例303的是如实施例301所述的化合物，其中R1是被一次出现的R5取代的N-吡咯烷基。本文提供的作为实施例304的是如实施例303所述的化合物，其中R5是-N(Rw)2。本文提供的作为实施例305的是如实施例304所述的化合物，其中两个Rw都是氢。本文提供的作为实施例306的是如实施例304所述的化合物，其中一个Rw是氢，并且另一个Rw是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例307的是如实施例304所述的化合物，其中两个Rw都是C1-4烷基(例如，甲基)。
本文提供的作为实施例308的是如实施例301所述的化合物，其中R1是被两次出现的R5取代的N-吡咯烷基。本文提供的作为实施例309的是如实施例308所述的化合物，其中一个R5是-N(Rw)2，并且另一个R5是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例310的是如实施例309所述的化合物，其中两个Rw都是氢。本文提供的作为实施例311的是如实施例309所述的化合物，其中一个R5是-NH2，并且另一个R5是甲基。本文提供的作为实施例312的是如实施例308所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成被0-3次出现的R7取代的螺环杂芳基或杂环烷基。本文提供的作为实施例313的是如实施例312所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成被0-3次出现的R7取代的螺环杂环烷基(例如，2-氮杂环丁烷基)。本文提供的作为实施例314的是如实施例313所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成被0次出现的R7取代的螺环杂环烷基(例如，2-氮杂环丁烷基)。本文提供的作为实施例315的是如实施例313所述的化合物，其中两个R5与同一碳原子一起形成被0次出现的R7取代的螺环2-氮杂环丁烷基。本文提供的作为实施例316的是如实施例301所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例317的是如实施例125所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的N-哌啶基。本文提供的作为实施例318的是如实施例317所述的化合物，其中R1是被一次出现的R5取代的N-哌啶基。本文提供的作为实施例319的是如实施例318所述的化合物，其中R5是被0-3次出现的R7取代的杂芳基。本文提供的作为实施例320的是如实施例319所述的化合物，其中R5是被0-3次出现的R7取代的2-噻唑基。本文提供的作为实施例321的是如实施例320所述的化合物，其中R5是被0次出现的R7取代的2-噻唑基。本文提供的作为实施例322的是如实施例317所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例323的是如实施例1-124中任一项所述的化合物，其中R1是-N(Ra)2。本文提供的作为实施例324的是如实施例323所述的化合物，其中每个Ra是C1-4烷基(例如，甲基)。本文提供的作为实施例325的是如实施例323所述的化合物，其中R1是-N(Ra)2，并且每个Ra是甲基。本文提供的作为实施例326的是如实施例323所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例327的是如实施例1-124中任一项所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的杂芳基(例如，5-噻唑基)。本文提供的作为实施例328的是如实施例327所述的化合物，其中R1是被0次出现的R5取代的杂芳基(例如，5-噻唑基)。本文提供的作为实施例329的是如实施例327所述的化合物，其中R1是被0次出现的R5取代的5-噻唑基。本文提供的作为实施例330的是如实施例327所述的化合物，其中R1是被0-3次出现的R5取代的6-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基)。本文提供的作为实施例331的是如实施例330所述的化合物，其中R1是被0次出现的R5取代的6-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基)。本文提供的作为实施例332的是如实施例327所述的化合物，其中L-R1是
本文提供的作为实施例333的是如实施例1-124中任一项所述的化合物，其中-L-R1是 />
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本文提供的作为实施例334的是如实施例333所述的化合物，其中-L-R1是
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本文提供的作为实施例335的是如实施例334所述的化合物，其中-L-R1是
本文提供的作为实施例336的是如实施例1-335中任一项所述的化合物，其中R2是卤素、C1-4烷基、C2-4烯基或氰基。本文提供的作为实施例337的是如实施例336所述的化合物，其中R2是氯、甲基、乙基、乙烯基或氰基。本文提供的作为实施例338的是如实施例336所述的化合物，其中R2是氯。本文提供的作为实施例339的是如实施例336所述的化合物，其中R2是甲基或乙基。本文提供的作为实施例340的是如实施例339所述的化合物，其中R2是甲基。本文提供的作为实施例341的是如实施例339所述的化合物，其中R2是乙基。本文提供的作为实施例342的是如实施例336所述的化合物，其中R2是乙烯基(即，2-乙烯基)。本文提供的作为实施例343的是如实施例336所述的化合物，其中R2是氰基。
本文提供的作为实施例344的是如实施例1-343中任一项所述的化合物，其中R4是卤素(例如，氟)。
本文提供的作为实施例345的是如实施例1-343中任一项所述的化合物，其中R4是氟。
本文提供的作为实施例346的是如实施例1-345中任一项所述的化合物，其中R3是氢或卤素(例如，氟)。本文提供的作为实施例347的是如实施例1-345中任一项所述的化合物，其中R3是氢。本文提供的作为实施例348的是如实施例1-345中任一项所述的化合物，其中R3是氟。
本文提供的作为实施例349的是如实施例1-348中任一项所述的化合物，其中Rq如式(IIa)中所示附接：
本文提供的作为实施例350的是如实施例1-348中任一项所述的化合物，其中Rq如式(IIb)中所示附接：
本文提供的作为实施例351的是如实施例1-350中任一项所述的化合物，其中Rq是氢。本文提供的作为实施例352的是如实施例1-350中任一项所述的化合物，其中Rq是卤素(例如，氯或氟)。本文提供的作为实施例353的是如实施例1-350中任一项所述的化合物，其中Rq是C1-4烷基(例如，甲基)。
本文提供的作为实施例354的是如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自以下化合物中的一种：
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮；
4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-6-氯-8-氟-2-(2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮；
1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
4-(4-((1R,5S)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-6-氯-2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮；
4-(4-(2,5-二氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
4-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮；
4-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-酮；
1-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
((2R)-4-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)甲醇；
2-((2S)-4-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
4-(4-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-(3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-9-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-(3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-9-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-(2,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
2-((2S)-1-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙-1-醇；
((2R)-1-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)甲醇；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-(2,5-二氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(八氢-1H-环戊并[b]吡嗪-1-基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-6-氯-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
7a-(((7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氢-3H-吡咯嗪-3-酮；
4-(6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-2-(((S)-1-(二甲基氨基)丙-2-基)氧基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
((3R,7aR)-7a-(((7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲醇；
((3R,7aS)-7a-(((7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲醇；
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-((六氢吲哚嗪-8a(1H)-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((R)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-2-(((S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((2S,4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-2-((1-乙基哌啶-4-基)甲氧基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-2-(((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-2-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
(5S)-5-(((7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮；
4-(6-氯-2-(((R)-1-(二甲基氨基)丙-2-基)氧基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-((2S)-2-(((7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
4-(6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)-2-(((S)-吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-2-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(2-(((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)-6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-2-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-2-[3-甲基-3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-2-[3-(1-哌啶基)氮杂环丁烷-1-基]喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[2-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[2-[(2R,3S)-3-氨基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[2-(3-氨基-3-乙基-氮杂环丁烷-1-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
8-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-酮；
1-[1-[7-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-醇；
4-[6-氯-2-(2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
1-[1-[7-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]氮杂环丁烷-3-醇；
1-[1-[7-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]-3-甲基-氮杂环丁烷-3-醇；
4-(2-(3-((1R,5S)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-2-[3-(4-甲氧基-1-哌啶基)氮杂环丁烷-1-基]-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-2-[3-[甲基-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-2-[3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-2-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
1-[1-[7-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]哌啶-3-醇；
4-[6-氯-2-[(1S,5R)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基]-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-2-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-2-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(4-甲基八氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-2-[3-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]氮杂环丁烷-1-基]-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(反式-4-甲基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-[6-氯-2-(1,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(顺式-4-甲基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-2-[3-[甲氧基(甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-基]-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
2-[7-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基]-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.6]癸-6-酮；
2-[[7-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基]氨基]-1-噻唑-5-基-乙醇；
4-[6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-2-[1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛-4-基]喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
1'-[7-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基]螺[6,7-二氢吡咯并[1,2-a]咪唑-5,3'-氮杂环丁烷]-7-醇；
4-[6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-2-[1,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基]喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-2-[[(6S)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-6-基]氨基]喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-2-[3-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)氮杂环丁烷-1-基]-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-2-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
1'-[7-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基]-8-甲基-螺[6H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5,3'-氮杂环丁烷]-7-酮；
4-[6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-2-[3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-2-[(1S,5S)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基]-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-2-(3-咪唑-1-基氮杂环丁烷-1-基)-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-2-[3-(2,2-二甲基吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基]-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-2-(3,3-二氟-1,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
1-[1-[7-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]吡唑-3-甲酸乙酯；
4-[6-氯-2-(2,7-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-2-[3-噻唑-2-基-1-哌啶基]喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-氯-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-氯-2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-2-((1-乙基哌啶-4-基)氧基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)-6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6,8-二氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-甲基喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-4-(3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-4-(3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-4-(5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-4-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-6-乙烯基喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-乙烯基喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-乙烯基喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-乙基-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-乙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-乙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(8-氟-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-甲腈；
7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲腈；
7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲腈；
7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈；
7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈；或
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺。
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本文提供的作为实施例514的是如实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是：
前述内容仅总结了本披露的某些方面，并且不旨在也不应解释为以任何方式限制本披露。
制剂和施用途径
尽管有可能以所述用途单独施用本文披露的化合物，但是通常施用的化合物将作为活性成分存在于药物组合物中。因此，在一个实施例中，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂(诸如稀释剂、载体、佐剂等)以及其他活性成分(如果需要)组合的本文披露的化合物。参见，例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy[雷明顿：药剂科学与实践],第I卷和第II卷,第二十二版,由LoydV.Allen Jr.编辑,Philadelphia,PA,Pharmaceutical Press[费城，宾夕法尼亚州，药物出版社],2012；Pharmaceutical Dosage Forms[药物剂型](第1-3卷),Liberman等人编辑.,Marcel Dekker,New York,NY[马塞尔·德克尔出版社，纽约，纽约州],1992；Handbook ofPharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册](第3版),由Arthur H.Kibbe编辑,American Pharmaceutical Association,Washington[美国药学会，华盛顿],2000；Pharmaceutical Formulation:The Science and Technology of Dosage Forms(DrugDiscovery)[药物制剂：剂型科学与技术(药物发现)],第一版,由GD Tovey编辑,RoyalSociety of Chemistry[皇家化学学会],2018。在一个实施例中，药物组合物包含治疗有效量的本文披露的化合物。
可以通过任何合适的途径以适于这种途径的药物组合物的形式并且按对于预期治疗有效的剂量来施用本文披露的一种或多种化合物。可以按含有常规药学上可接受的赋形剂的剂量单位制剂，例如经口、粘膜、局部、经皮、直肠、经肺、肠胃外、鼻内、血管内、静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、皮下、舌下、肌内、胸骨内、阴道内或通过输注技术施用本文提出的化合物和组合物。
该药物组合物可以处于以下形式：例如片剂、咀嚼片、小片、囊片、丸剂、珠、硬胶囊、软胶囊、明胶胶囊、颗粒、粉剂、锭剂、贴剂、乳膏、凝胶、小袋、微针阵列、糖浆、调味糖浆、汁液、滴剂、可注射液、乳液、微乳液、软膏、气雾剂、水性悬浮液、或油性悬浮液。该药物组合物典型地以含有特定量的活性成分的剂量单位的形式制备。
本文提供的作为实施例515的是一种药物组合物，该药物组合物包含如实施例1-514中任一项所述的化合物、或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
本文提供的作为实施例516的是如实施例1-514中任一项所述的化合物、或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或如实施例515所述的药物组合物，其用作药物。
使用方法
如本文中所讨论的(参见，标题为“定义”的章节)，本文所述的化合物应被理解为包括任何前述物质的所有立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或任何前述物质的溶剂化物。因此，本披露中提供的方法和用途的范围应被理解为还涵盖采用所有此类形式的方法和用途。
本文提供的化合物除了可用于人治疗外，还可用于兽医治疗伴侣动物、外来动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿类动物等。例如，可以用本文提供的化合物治疗包括马、狗、和猫的动物。
在一个实施例中，本披露提供了使用本披露的化合物或药物组合物治疗疾病病症的方法，这些疾病病症包括但不限于受累于KRAS G12D突变的病症(例如，癌症)。这些癌症类型是非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、阑尾癌、子宫内膜癌、食道癌、原发灶不明癌、壶腹癌、胃癌、小肠癌、鼻窦癌、胆管癌、或黑色素瘤。
KRAS G12D突变随如下表所示的改变频率发生(TCGA数据集；1-3)。例如，该表显示32.4％的胰腺癌受试者患有癌症，其中一个或多个细胞表达KRAS G12D突变蛋白。相应地，本文提供的与KRASG12D结合的化合物(参见下文标题为“生物学评价”的章节)可用于治疗患有癌症的受试者，该癌症包括但不限于下表中列出的癌症。
本文提供的作为实施例517的是如实施例1-514中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如实施例515所述的药物组合物，用于治疗癌症。
本文提供的作为实施例518的是如实施例1-514中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如实施例515所述的药物组合物，用于治疗癌症，其中一个或多个细胞表达KRAS G12D突变蛋白。
本文提供的作为实施例519的是用于实施例517或518的化合物或药物组合物，其中该癌症是胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、肝胆管癌、小细胞肺癌、宫颈癌、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病、或黑色素瘤。
本文提供的作为实施例520的是如实施例1-514中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如实施例515所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本文提供的作为实施例521的是如实施例1-514中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如实施例515所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中一个或多个细胞表达KRAS G12D突变蛋白。
本文提供的作为实施例522的是如实施例520或521所述的用途，其中该癌症是非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、结直肠癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、胰腺癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、宫颈癌、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病、或黑色素瘤。
本文提供的作为实施例523的是治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如实施例1-514中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本文提供的作为实施例524的是治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如实施例1-514中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中一个或多个细胞表达KRAS G12D突变蛋白。
本文提供的作为实施例525的是如实施例523或524所述的方法，其中该癌症是非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、结直肠癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、胰腺癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、宫颈癌、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病、或黑色素瘤。
本文提供的作为实施例526的是如实施例523或524所述的方法，其中该癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、阑尾癌、子宫内膜癌、食道癌、原发灶不明癌、壶腹癌、胃癌、小肠癌、鼻窦癌、胆管癌、或黑色素瘤。
本文提供的作为实施例527的是如实施例526所述的方法，其中该癌症是非小细胞肺癌。
本文提供的作为实施例528的是如实施例526所述的方法，其中该癌症是结直肠癌。
本文提供的作为实施例529的是如实施例526所述的方法，其中该癌症是胰腺癌。
本文提供的作为实施例530的是如实施例523-529中任一项所述的方法，其中该受试者患有癌症，在施用该化合物或其药学上可接受的盐之前，经确定该癌症具有一个或多个表达KRAS G12D突变蛋白的细胞。
组合疗法
本披露还提供了用于组合疗法的方法，其中将已知调节其他通路或相同通路的其他组分、或甚至靶标酶的重叠集合的药剂与本披露的化合物或其药学上可接受的盐组合使用。在一方面，这种疗法包括但不限于本披露的一种或多种化合物与化学治疗剂、治疗性抗体和辐射治疗的组合，以提供协同或累加的治疗效果。参见例如美国专利号10,519,146B2，2019年12月31日发布；具体地，从第201栏(第37行)到第212栏(第46行)和第219栏(第64行)到第220栏(第39行)的章节，将其通过引用并入本文。
本文提供的作为实施例531的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是极光激酶A抑制剂、AKT抑制剂、精氨酸酶抑制剂、CDK4/6抑制剂、ErbB家族抑制剂、ERK抑制剂、FAK抑制剂、FGFR抑制剂、谷氨酰胺酶抑制剂、IGF-1R抑制剂、KIF18A抑制剂、MCL-1抑制剂、MEK抑制剂、mTOR抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PI3K抑制剂、Raf激酶抑制剂、SHP2抑制剂、SOS1抑制剂、Src激酶抑制剂、或一种或多种化学治疗剂。
在一个实施例中，第二化合物作为药学上可接受的盐施用。在另一个实施例中，第二化合物作为包含第二化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物施用。
极光激酶A抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是极光激酶A抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性极光激酶A抑制剂包括但不限于阿立塞替(alisertib)、塞尼舍替(cenisertib)、达鲁舍替(danusertib)、陶扎色替(tozasertib)、LY3295668((2R,4R)-1-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-[[3-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-2-基]甲基]-2-甲基哌啶-4-甲酸)、ENMD-2076(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(E)-2-苯基乙烯基]嘧啶-4-胺)、TAK-901(5-(3-乙基磺酰基苯基)-3,8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲酰胺)、TT-00420(4-[9-(2-氯苯基)-6-甲基-2,4,5,8,12-五氮杂三环[8.4.0.03,7]十四-1(14),3,6,8,10,12-己烯-13-基]吗啉)、AMG 900(N-[4-[3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基]氧基苯基]-4-(4-甲基噻吩-2-基)酞嗪-1-胺)、MLN8054(4-[[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]苯甲酸)、PF-03814735(N-[2-[(1R,8S)-4-[[4-(环丁基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-11-氮杂三环[6.2.1.02,7]十一-2(7),3,5-三烯-11-基]-2-氧代乙基]乙酰胺)、SNS-314(1-(3-氯苯基)-3-[5-[2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]-1,3-噻唑-2-基]脲)、CYC116(4-甲基-5-[2-(4-吗啉-4-基苯胺基)嘧啶-4-基]-1,3-噻唑-2-胺)、TAS-119、BI 811283、和TTP607。
AKT抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是AKT抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性AKT抑制剂包括但不限于：阿呋瑞替(afuresertib)、卡帕塞替尼(capivasertib)、帕他色替(ipatasertib)、优普色替(uprosertib)、BAY1125976(2-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-3-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺)、ARQ 092(3-[3-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-5-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-胺)、MK2206(8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基-2H-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3-酮)、SR13668(吲哚并[2,3-b]咔唑-2,10-二甲酸、5,7-二氢-6-甲氧基-,2,10-二乙基酯)、ONC201(11-苄基-7-[(2-甲基苯基)甲基]-2,5,7,11-四氮杂三环[7.4.0.02,6]十三-1(9),5-二烯-8-酮)、ARQ 751(N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(3-苯胺基-7-氯-4-氧代喹唑啉-2-基)丁-3-炔基]-3-氯-2-氟苯甲酰胺)、RX-0201、和LY2780301。
精氨酸酶抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是精氨酸酶抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性精氨酸酶抑制剂包括但不限于numidargistat和CB280。
CDK4/6抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是CDK4/6抑制剂。
如本文所用，术语“CDK 4/6”是指细胞周期蛋白依赖性激酶(“CDK”)4和6，它们是哺乳动物丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的成员。
如本文所用，术语“CDK 4/6抑制剂”是指能够负调节或抑制CDK 4和/或6的全部或部分酶活性的化合物。
用于本文提供的方法的示例性CDK 4/6抑制剂包括但不限于：阿贝西利(abemaciclib)、帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、曲拉西利(trilaciclib)、和PF-06873600((吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮、6-(二氟甲基)-8-[(1R,2R)-2-羟基-2-甲基环戊基]-2-[[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]氨基])。
在一个实施例中，CDK4/6抑制剂是帕博西尼。
ErbB家族抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是ErbB家族抑制剂。
如本文所用，术语“ErbB家族”是指哺乳动物跨膜蛋白酪氨酸激酶家族的成员，其包括：ErbB1(EGFR HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)、和ErbB4(HER4)。
如本文所用，术语“ErbB家族抑制剂”是指能够负调节或抑制ErbB家族的至少一个成员的全部或部分活性的药剂，例如化合物或抗体。一种或多种ErbB酪氨酸激酶的调节或抑制可以通过调节或抑制一种或多种ErbB家族成员的激酶酶活性或通过阻断ErbB家族成员的同二聚化或异二聚化来进行。
在一个实施例中，ErbB家族抑制剂是EGFR抑制剂，例如抗EGFR抗体。用于本文提供的方法的示例性抗EGFR抗体包括但不限于：扎鲁木单抗(zalutumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、帕尼单抗(panitumumab)、和西妥昔单抗(cetuximab)。在一个实施例中，抗EGFR抗体是西妥昔单抗。在一个实施例中，抗EGFR抗体是帕尼单抗。
在另一个实施例中，ErbB家族抑制剂是HER2抑制剂，例如抗HER2抗体。用于本文提供的方法的示例性抗HER-2抗体包括但不限于：帕妥珠单抗(pertuzumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、和恩美-曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)。
在又另一个实施例中，ErbB家族抑制剂是HER3抑制剂，例如抗HER3抗体，诸如HMBD-001(蜂鸟生物科技公司(Hummingbird Bioscience))。
在一个实施例中，ErbB家族抑制剂是抗EGFR抗体和抗HER2抗体的组合。
在一个实施例中，ErbB家族抑制剂是不可逆抑制剂。用于本文提供的方法的示例性不可逆ErbB家族抑制剂包括但不限于：阿法替尼(afatinib)、达克替尼(dacomitinib)、卡奈替尼(canertinib)、波齐替尼(poziotinib)、AV 412((N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丁炔-1-基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺))、PF6274484((N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺)、和HKI357((E)-N-[4-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺)。
在一个实施例中，不可逆ErbB家族抑制剂是阿法替尼。在一个实施例中，不可逆ErbB家族抑制剂是达克替尼。
在一个实施例中，ErbB家族抑制剂是可逆抑制剂。用于本文提供的方法的示例性可逆ErbB家族抑制剂包括但不限于：厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、沙普替尼(sapitinib)、瓦尼替尼(varlitinib)、他索替尼(tarloxotinib)、TAK-285(N-(2-(4-((3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)乙基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺)、AEE788((S)-6-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺)、BMS 599626((3S)-3-吗啉基甲基-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-氨基甲酸酯)、和GW583340(N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[2-[(2-甲基磺酰基乙基氨基)甲基]-1,3-噻唑-4-基]喹唑啉-4-胺)。
在一个实施例中，可逆ErbB家族抑制剂是沙普替尼。在一个实施例中，可逆ErbB家族抑制剂是他索替尼。
ERK抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是ERK抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性ERK抑制剂包括但不限于：乌利替尼(ulixertinib)、拉沃瑟替尼(ravoxertinib)、CC-90003(N-[2-[[2-[(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]-5-甲基苯基]丙-2-烯酰胺)、LY3214996(6,6-二甲基-2-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基]-5-(2-吗啉-4-基乙基)噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮)、KO-947(1,5,6,8-四氢-6-(苯基甲基)-3-(4-吡啶基)-7H-吡唑并[4,3-g]喹唑啉-7-酮)、ASTX029、LTT462、和JSI-1187。
FAK抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是FAK抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性FAK抑制剂包括但不限于：GSK2256098(2-[[5-氯-2-[(5-甲基-2-丙-2-基吡唑-3-基)氨基]吡啶-4-基]氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺)、PF-00562271(N-甲基-N-[3-[[[2-[(2-氧代-1,3-二氢吲哚-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]甲基]吡啶-2-基]甲烷磺酰胺)、VS-4718(2-[[2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺)、和APG-2449。
FGFR抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是FGFR抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性FGFR抑制剂包括但不限于：福巴替尼(futibatinib)、培美替尼(pemigatinib)、ASP5878(2-[4-[[5-[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)甲氧基]嘧啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]乙醇)、AZD4547(N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺)、debio 1347([5-氨基-1-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)甲酮)、INCB062079、H3B-6527(N-[2-[[6-[(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酰基-甲基氨基]嘧啶-4-基]氨基]-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]丙-2-烯酰胺)、ICP-105、CPL304110、HMPL-453、和HGS1036。
谷氨酰胺酶抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是谷氨酰胺酶抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性谷氨酰胺酶抑制剂包括但不限于：替拉格司他(telaglenastat)、IPN60090、和OP 330。
IGF-1R抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是IGF-1R抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性IGF-1R抑制剂包括但不限于：西妥木单抗(cixutumumab)、达罗托组单抗(dalotuzumab)、林西替尼(linsitinib)、加尼妥单抗(ganitumab)、罗妥木单抗(robatumumab)、BMS-754807((2S)-1-[4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]-N-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺)、KW-2450(N-[5-[[4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基]甲基]-2-[(E)-2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯基]-3-甲基噻吩-2-甲酰胺)、PL225B、AVE1642、和BIIB022。
KIF18A抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是KIF18A抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性KIF18A抑制剂包括但不限于：US2020/0239441、WO2020/132649、WO 2020/132651、和WO 2020/132653中披露的抑制剂，这些专利各自通过引用以其全文并入本文。
MCL-1抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是MCL-1抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性MEK抑制剂包括但不限于：murizatoclax、tapotoclax、AZD 5991((3aR)-5-氯-2,11,12,24,27,29-六氢-2,3,24,33-四甲基-22H-9,4,8-(次甲基亚氨基亚甲基)-14,20:26,23-二亚甲烯基-10H,20H-吡唑并[4,3-l][2,15,22,18,19]苯并氧杂二硫杂二氮杂环二十六烷-32-甲酸)、MIK 665((αR)-α-[[(5S)-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]-2-[[2-(2-甲氧基苯基)-4-嘧啶基]甲氧基]苯丙酸)、和ABBV-467。
在一个实施例中，MCL-1抑制剂是murizatoclax。在另一个实施例中，MCL-1抑制剂是tapotoclax。
MEK抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是MEK抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性MEK抑制剂包括但不限于：曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、司美替尼(selumetinib)、匹玛舍替(pimasertib)、瑞美替尼(refametinib)、PD-325901(N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺)、AZD8330(2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺)、GDC-0623(5-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺)、RO4987655(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-[(3-氧代噁嗪烷-2-基)甲基]苯甲酰胺)、TAK-733(3-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7-二酮)、PD0325901(N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺)、CI-1040(2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲酰胺)、PD318088(5-溴-N-(2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺)、PD98059(2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮)、PD334581(N-[5-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-4-吗啉乙胺)、FCN-159、CS3006、HL-085、SHR 7390、和WX-554。
在一个实施例中，MEK抑制剂是曲美替尼。
mTOR抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是mTOR抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性mTOR抑制剂包括但不限于：依维莫司(everolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、佐他莫司(zotarolimus)(ABT-578)、利罗莫司(ridaforolimus)(deforolimus、MK-8669)、沙帕色替(sapanisertib)、布帕尼西(buparlisib)、匹替利司(pictilisib)、维妥色替(vistusertib)、达克利司(dactolisib)、Torin-1(1-(4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)环己基)-9-(喹啉-3-基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮)、GDC-0349((S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲)、和VS-5584(SB2343、(5-(8-甲基-2-吗啉-4-基-9-丙-2-基嘌呤-6-基)嘧啶-2-胺)。
在一个实施例中，mTOR抑制剂是依维莫司。
PD-1抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是PD-1抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性PD-1抑制剂包括但不限于：派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、西米普利单抗(cemiplimab)、斯巴达珠单抗(spartalizumab)(PDR001)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)(SHR1210)、信迪利单抗(sintilimab)(IBI308)、替雷利珠单抗(tislelizumab)(BGB-A317)、特瑞普利单抗(toripalimab)(JS 001)、多塔利单抗(dostarlimab)(TSR-042、WBP-285)、INCMGA00012(MGA012)、AMP-224、AMP-514、和抗PD-1抗体(如US10,640,504B2(“抗PD-1抗体A”，第66栏第56行至第67栏第24行和第67栏第54-57行)中所述)，将该专利通过引用并入本文。
在一个实施例中，PD-1抑制剂是派姆单抗。在另一个实施例中，PD-1抑制剂是抗PD-1抗体A。
PD-L1抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是PD-L1抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性PD-L1抑制剂包括但不限于：阿特利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐鲁单抗(durvalumab)、ZKAB001、TG-1501、SHR-1316、MSB2311、MDX-1105、KN035、IMC-001、HLX20、FAZ053、CS1001、CK-301、CBT-502、BGB-A333、BCD-135、和A167。
在一个实施例中，PD-L1抑制剂是阿特利珠单抗。
PI3K抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是PI3K抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性PI3K抑制剂包括但不限于：艾代拉利司(idelalisib)、库潘尼西(copanlisib)、杜韦利西布(duvelisib)、阿培利司(alpelisib)、他塞利司(taselisib)、哌立福新(perifosine)、布帕尼西(buparlisib)、厄布利塞(umbralisib)、匹替利司(pictilisib)、达克利司、沃克斯塔利西布(voxtalisib)、sonolisib、泰那利塞(tenalisib)、serabelisib、卡利西布(acalisib)、CUDC-907(N-羟基-2-[[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉-4-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基-甲基氨基]嘧啶-5-甲酰胺)、ME-401(N-[2-甲基-1-[2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]丙-2-基]-4-(2-甲基磺酰基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-胺)、IPI-549(2-氨基-N-[(1S)-1-[8-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙炔基]-1-氧代-2-苯基异喹啉-3-基]乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)、SF1126((2S)-2-[[(2S)-3-羧基-2-[[2-[[(2S)-5-(二氨基亚甲基氨基)-2-[[4-氧代-4-[[4-(4-氧代-8-苯基色烯-2-基)吗啉-4-鎓-4-基]甲氧基]丁酰基]氨基]戊酰基]氨基]乙酰基]氨基]丙酰基]氨基]-3-羟基丙酸酯)、XL147(N-[3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基氨基)喹喔啉-2-基]-4-甲基苯磺酰胺)、GSK1059615((5Z)-5-[(4-吡啶-4-基喹啉-6-基)亚甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮)、和AMG 319(N-[(1S)-1-(7-氟-2-吡啶-2-基喹啉-3-基)乙基]-7H-嘌呤-6-胺)。
Raf激酶抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是Raf激酶抑制剂。
如本文所用，术语“RAF激酶”是指由三种同种型(C-Raf、B-Raf和A-Raf)构成的哺乳动物丝氨酸/苏氨酸激酶的成员，并且包括每种同种型的同源二聚体以及同种型之间的异源二聚体(例如，C-Raf/B-Raf异二聚体)。
如本文所用，术语“Raf激酶抑制剂”是指能够负调节或抑制Raf家族激酶的一个或多个成员的全部或部分酶活性，或者能够破坏Raf同源二聚体或异源二聚体形成抑制活性的化合物。
在一个实施例中，Raf激酶抑制剂包括但不限于：康奈非尼(encorafenib)、索拉非尼(sorafenib)、利法非尼(lifirafenib)、维莫非尼(vemurafenib)、达拉非尼(dabrafenib)、PLX-8394(N-(3-(5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3a,7a-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺)、Raf-709(N-(2-甲基-5,-吗啉代-6'-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺)、LXH254(N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺)、LY3009120(1-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(7-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲)、Tak-632(N-(7-氰基-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺)、CEP-32496(1-(3-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲)、CCT196969(1-(3-(叔丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-((3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)脲)、和RO5126766(N-[3-氟-4-[[4-甲基-2-氧代-7-(2-嘧啶基氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-基]甲基]-2-吡啶基]-N'-甲基-磺酰胺)。
在一个实施例中，Raf激酶抑制剂是康奈非尼。在一个实施例中，Raf激酶抑制剂是索拉非尼。在一个实施例中，Raf激酶抑制剂是利法非尼。
SHP2抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是SHP2抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性SHP2抑制剂包括但不限于：SHP-099(6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺二盐酸盐)、RMC-4550([3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基吡嗪-2-基]甲醇)、TNO155、(3S,4S)-8-[6-氨基-5-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基吡嗪-2-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺)、和RMC-4630(Revolution医药公司)。在一个实施例中，用于本文提供的方法的SHP抑制剂是RMC-4630(Revolution医药公司)。
在另一个实施例中，用于本文提供的方法的示例性SHP2抑制剂包括但不限于：3-[(1R,3R)-1-氨基-3-甲氧基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡嗪甲醇(CAS2172651-08-8)、3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-甲基-2-吡嗪甲醇(CAS2172652-13-8)、3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[[3-氯-2-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-吡啶基]硫代]-5-甲基-2-吡嗪甲醇(CAS2172652-38-7)、和6-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-2-吡嗪甲醇(CAS2172652-48-9)。
在另一个实施例中，用于本文提供的方法的示例性SHP2抑制剂包括但不限于：1-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-4-甲基-4-哌啶胺(CAS 2240981-75-1)、(1R)-8-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺(CAS2240981-78-4)、(3S,4S)-8-[7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(CAS2240982-45-8)、(3S,4S)-8-[7-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(CAS 2240982-57-2)、4-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醇(CAS2240982-69-6)、7-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-4-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醇(CAS2240982-73-2)、和(3S,4S)-8-[7-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(CAS2240982-77-6)。
在一个实施例中，用于本文提供的方法的SHP抑制剂是(1R)-8-[5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺(CAS2240981-78-4)。
在另一个实施例中，用于本文提供的方法的示例性SHP2抑制剂包括但不限于：3-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-羟基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-54-3)、3-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-羟基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-56-5)、5-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-2-(2,3-二氯苯基)-3-吡啶酚(CAS2238840-58-7)、3-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-60-1)、(1R)-8-[6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-3-吡啶基]-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺(CAS2238840-62-3)、3-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-甲基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-63-4)、(1R)-8-[6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-甲基-3-吡啶基]-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺(CAS2238840-64-5)、5-(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)-2-[(2,3-二氯苯基)硫代]-3-吡啶酚(CAS2238840-65-6)、5-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-2-[(2,3-二氯苯基)硫代]-3-吡啶酚(CAS 2238840-66-7)、6-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-羟基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-67-8)、3-(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-羟基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-68-9)、3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡啶甲醇(CAS 2238840-69-0)、6-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-70-3)、3-(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)-6-(2,3-二氯苯基)-5-甲基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-71-4)、6-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-3-(4-氨基-4-甲基-1-哌啶基)-2-吡啶甲醇(CAS2238840-72-5)、5-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫代]-2-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基-3-吡啶甲醇(CAS2238840-73-6)、2-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-5-(2,3-二氯苯基)-6-甲基-3-吡啶甲醇(CAS2238840-74-7)、3-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(2,3-二氯苯基)-5-羟基-2-吡啶甲醇(CAS 2238840-75-8)、和2-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]-5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(羟甲基)吡啶-3-醇。
在一个实施例中，用于本文提供的方法的SHP抑制剂是3-[(1R)-1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-[(2,3-二氯苯基)硫代]-5-羟基-2-吡啶甲醇(CAS2238840-56-5)。
在一个实施例中，用于本文提供的方法的SHP2抑制剂是US10,590,090B2、US2020/017517A1、US2020/017511 A1、或WO 2019/075265 A1中披露的抑制剂，这些专利各自通过引用以其全文并入本文。
SOS1抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是SOS1抑制剂。
用于本文提供的方法的示例性SOS1抑制剂包括但不限于：BI 3406(N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-7-甲氧基-2-甲基-6-[(3S)-氧杂环戊-3-基]氧基喹唑啉-4-胺)、和BI 1701963。
Src激酶抑制剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是Src激酶抑制剂。
如本文所用，术语“Src激酶”是指哺乳动物非受体酪氨酸激酶家族的成员，其包括：Src、Yes、Fyn、和Fgr(SrcA子家族)；Lck、Hck、Blk、和Lyn(SrcB子家族)、和Frk子家族。
如本文所用，术语“Src激酶抑制剂”是指能够负调节或抑制一种或多种Src激酶成员的全部或部分酶活性的化合物。
用于本文提供的方法的示例性Src激酶抑制剂包括但不限于：达沙替尼(dasatinib)、普纳替尼(ponatinib)、凡德他尼(vandetanib)、博舒替尼(bosutinib)、塞卡替尼(saracatinib)、KX2-391(N-苄基-2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酰胺)、SU6656((Z)-N,N-二甲基-2-氧代-3-((4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基)亚甲基)吲哚啉-5-磺酰胺)、PP 1(1-(叔丁基)-3-(对甲苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)、WH-4-023(2,6-二甲基苯基(2,4-二甲氧基苯基)(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸酯)、和KX-01(N-苄基-2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酰胺)。
在一个实施例中，Src激酶抑制剂是达沙替尼。在一个实施例中，Src激酶抑制剂是塞卡替尼。在一个实施例中，Src激酶抑制剂是普纳替尼。在一个实施例中，Src激酶抑制剂是凡德他尼。在一个实施例中，Src激酶抑制剂是KX-01。
化学治疗剂
本文提供的是如实施例523-530中任一项所述的方法，该方法进一步包括同时、分开或顺序施用有效量的第二化合物，其中该第二化合物是一种或多种化学治疗剂。
用于本文提供的方法中的示例性化学治疗剂包括但不限于：亚叶酸钙(leucovorin calcium)(亚叶酸钙(calcium folinate))、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、顺铂、卡铂、培美曲塞、多西紫杉醇、紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、和甲氨蝶呤。
定义
提供以下定义以帮助理解本披露的范围。
除非另外指明，否则在本说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、反应条件等的所有数字均应被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非指明相反情况，否则以下说明书和所附权利要求书中提出的数字参数是近似值，其可以根据在它们各自的测试测量中发现的标准偏差而变化。
如本文所用，如果任何变量在化学式中出现多于一次，则其在每次出现时的定义独立于其在每一次其他出现时的定义。如果化学结构和化学名称冲突，则化学结构将确定化合物的身份。
立体异构体
本披露的化合物可以含有例如双键、一个或多个不对称碳原子、和具有受阻旋转的键，并且因此可以作为立体异构体如双键异构体(即，几何异构体(E/Z))、对映异构体、非对映异构体、和限制构形异构体存在。因此，除非明确确定了立体化学，否则本披露的范围应被理解为涵盖所示化合物的所有可能的立体异构体，包括本文披露的任何化学结构(全部或部分)的立体异构体纯的形式(例如，几何异构体纯的、对映异构体纯的、非对映异构体纯的、和限制构形异构体纯的)和立体异构体混合物(例如，几何异构体、对映异构体、非对映异构体、和限制构形异构体的混合物，或前述任一种的混合物)。
如果未用例如粗线或虚线指示结构或结构的一部分的立体化学，则所述结构或结构的一部分应被解释为涵盖其所有立体异构体。如果用例如粗线或虚线指示结构或结构的一部分的立体化学，则所述结构或结构的一部分应被解释为仅涵盖所指示的立体异构体。用波浪线绘制的键表示涵盖两种立体异构体。请勿将其与垂直于键绘制的表示基团与分子其余部分的附接点的波浪线相混淆。
如本文所用，术语“立体异构体”或“立体异构体纯”化合物是指化合物的一种立体异构体(例如，几何异构体、对映异构体、非对映异构体和限制构形异构体)，其基本上不含该化合物的其他立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构体纯化合物将基本上不含该化合物的镜像对映异构体，并且具有两个手性中心的立体异构体纯化合物将基本上不含该化合物的其他对映异构体或非对映异构体。典型的立体异构体纯化合物包含按重量计大于约80％的化合物的一种立体异构体和按重量计等于或小于约20％的化合物的其他立体异构体、按重量计大于约90％的化合物的一种立体异构体和按重量计等于或小于约10％的化合物的其他立体异构体、按重量计大于约95％的化合物的一种立体异构体和按重量计等于或小于约5％的化合物的其他立体异构体、或按重量计大于约97％的化合物的一种立体异构体和按重量计等于或小于约3％的化合物的其他立体异构体。
本披露还涵盖包含立体异构体纯形式的药物组合物以及本文披露的任何化合物的立体异构体纯形式的用途。此外，本披露还涵盖包含本文披露的任何化合物的立体异构体混合物的药物组合物以及所述药物组合物或立体异构体的混合物的用途。这些立体异构体或其混合物可以根据本领域熟知的方法和本文披露的方法合成。可以使用标准技术(诸如手性柱或手性拆分剂)来拆分立体异构体的混合物。此外，本披露涵盖药物组合物，这些药物组合物包含本文披露的任何化合物和本文披露的一种或多种其他活性药剂的混合物。参见，例如Jacques等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions[对映异构体、外消旋体和拆分](Wiley Interscience[威利国际科学出版社],纽约,1981)；Wilen等人,Tetrahedron[四面体]33:2725；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds[碳化合物的立体化学](McGraw-Hill[麦格劳希尔出版社],纽约,1962)；以及Wilen,Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions[拆分剂和光学拆分的表],第268页(Eliel编辑,Univ.of Notre Dame Press[圣母大学出版社],巴黎圣母院(Notre Dame),印第安纳州,1972)。
互变异构体
如本领域技术人员已知的，本文披露的某些化合物可以以一种或多种互变异构体形式存在。因为一种化学结构仅可以用于代表一种互变异构体形式，所以为方便起见应理解为提及具有给定结构式的化合物包括具有所述结构式的其他互变异构体。
同位素标记的化合物
此外，本披露的范围包括本文披露的化合物的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，诸如具有式I的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数不同于自然界通常发现的原子质量或质量数的原子替代。适合包含在本文披露的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2H和3H；碳的同位素，诸如11C、13C和14C；氯的同位素，诸如36CI；氟的同位素，诸如18F；碘的同位素，诸如123I和125I；氮的同位素，诸如13N和15N；氧的同位素，诸如15O、17O和18O；磷的同位素，诸如32P；和硫的同位素，诸如35S。某些同位素标记的具有式I的化合物(例如，那些掺入放射性同位素的化合物)可用于药物和/或底物组织分布研究中。鉴于易于掺入以及即用的检测方式，放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)特别可用于该目的。用同位素(诸如氘，2H或D)取代可以得到源自较高代谢稳定性的某些治疗优势(例如，延长的体内半衰期或降低的剂量要求)，并且因此在一些情况下可以是有利的。例如，用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查靶占有率。本文披露的化合物中的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过与所附一般合成方案和实例中描述的那些方法类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的未经标记的试剂来制备。
溶剂化物
如上所讨论，本文披露的化合物及其立体异构体、互变异构体和同位素标记的形式或前述任一种的药学上可接受的盐可以以溶剂化或非溶剂化形式存在。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及化学计量用量或非化学计量用量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物被称为“水合物”。
因此，本披露的范围应被理解为涵盖本文披露的化合物的所有溶剂及其立体异构体、互变异构体和同位素标记的形式或前述任一种的药学上可接受的盐。
其他定义
本章节将定义用于描述本文披露的化合物、组合物和用途的范围的附加术语。
术语“芳基”是指环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。典型地，芳基是具有6-20个碳原子的单环、双环或三环芳基。此外，如本文所用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单个芳族环，或稠合在一起的多个芳族环。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基，其各自可以可选地被1-4个取代基取代，这些取代基诸如烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫醇基、烷基-S-、芳基-S--硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)--、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基、苯基、和杂环基。
如本文所用，术语“C1-4烷基”和“C1-6烷基”是指分别含有从1至4个、和1至6个碳原子的直链或支链烃。C1-4烷基或C1-6烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“C1-4亚烷基”和“C1-6亚烷基”是指如本文所定义的分别含有从1至4个、和1至6个碳原子的直链或支链二价烷基。亚烷基的代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基及其类似基团。
如本文所用，术语“C2-4烯基”是指含有2至4个碳原子、具有至少一个碳-碳双键的饱和烃。烯基包括直链部分和支链部分二者。C2-4烯基的代表性实例包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、和丁烯基。
如本文所用，术语“C2-4炔基”是指含有2至4个碳原子、具有至少一个碳-碳三键的饱和烃。该术语包括直链部分和支链部分二者。C3-6炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
如本文所用，术语“C1-4烷氧基”或“C1-6烷氧基”是指-OR#，其中R#分别代表如本文定义的C1-4烷基或C1-6烷基。C1-4烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、和丁氧基。C1-6烷氧基的代表性实例包括但不限于乙氧基、丙氧基、异丙氧基、和丁氧基。
如本文所用，术语“C3-8环烷基”是指饱和碳环分子，其中环状框架具有3至8个碳。C3-8环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基和环丁基。
如本文所用，作为化学基团的另一个术语的前缀的术语“氘代”是指化学基团的修饰，其中一个或多个氢原子被氘(“D”或“2H”)取代。例如、术语“C1-4氘代烷基”是指如本文定义的C1-4烷基，其中一个或多个氢原子被D取代。C1-4氘代烷基的代表性实例包括但不限于-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CD3、-CDHCD3、-CD2CD3、-CH(CD3)2、-CD(CHD2)2、和-CH(CH2D)(CD3)。
如本文所用，术语“卤素”是指-F、-CI、-Br、或-I。
如本文所用，作为化学基团的另一个术语的前缀的术语“卤代”是指化学基团的修饰，其中一个或多个氢原子被如本文定义的卤素取代。在每次出现时独立地选择卤素。例如，术语“C1-4卤代烷基”是指如本文定义的C1-4烷基，其中一个或多个氢原子被卤素取代。C1-4卤代烷基的代表性实例包括但不限于-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCl、-CH2CF3、-CFHCF3、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-CF(CHF2)2、和-CH(CH2F)(CF3)。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有1至8个选自N、O和S的杂原子的5-20元单环或双环或三环芳族环系统。在某些优选方面中，杂芳基是5-10元环系统(例如，5-7元单环、8-10元双环或11-14元三环)或5-7元环系统。示例性单环杂芳基包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，3-或5-1,2,4-三唑基，4-或5-1,2,3-三唑基，四唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-哒嗪基，3-、4-或5-吡嗪基，2-吡嗪基，以及2-、4-和5-嘧啶基。示例性双环杂芳基包括1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并咪唑基，以及1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-吲哚基。
术语“杂芳基”也指其中杂芳环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”或“杂环(heterocyclo)”是指饱和或不饱和的非芳族环或环系统，例如，其为4、5、6或7元单环系统，7、8、9、10、11或12元双环系统，或10、11、12、13、14或15元三环系统，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S也可以可选地被氧化成各种氧化态。杂环基可以在杂原子或碳原子处附接。杂环基可以包括稠合或桥接环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃、二氢呋喃、1,4-二噁烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧杂噻吩、硫代吗啉、氮杂环丁烷、噻唑烷、吗啉及其类似基团。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指通常公认用于在受试者(特别是人)中使用。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的所希望药理活性的化合物的盐。此类盐包括：(1)用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成盐；或用有机酸(诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸等)形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子、或铝离子)替代时形成的盐；或与有机碱(诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、二环己基胺等)配位形成的盐。此类盐的附加实例可以在Berge等人,J.Pharm.Sci.[药学杂志]66(1):1-19(1977)中找到。还参见Stahl等人,Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[药用盐：特性、选择和用途],第2次修订版本(2011)。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指可以与本文披露的化合物或盐组合以制备药物组合物或制剂的多种成分。典型地，赋形剂包括但不限于稀释剂、着色剂、媒介物、抗粘剂、助流剂、崩解剂、调味剂、包衣剂、粘合剂、甜味剂、润滑剂、吸附剂、防腐剂等。
如本文所用，术语“受试者”是指人和哺乳动物，包括但不限于灵长类动物、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、和小鼠。在一个实施例中，受试者是人。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指本文披露的化合物的量，该量将引起研究人员、兽医、医师或其他临床医生所寻求的组织、系统或受试者的生物学或医学应答。
一般合成程序
本文提供的化合物可以根据本章节和以下章节中所述的程序合成。如本领域普通技术人员所理解的，本文所述的合成方法仅是示例性的，并且本文披露的化合物还可以利用替代性合成策略通过备用途径来合成。应当理解，本文提供的一般合成程序和具体实例仅是说明性的，而不应以任何方式解释为限制本披露的范围。
通常，可以根据以下方案合成具有式I的化合物。除非另有说明，否则以下方案中使用的任何变量都是针对式I定义的变量。所有起始材料都是可商购的(例如，购自默克西格玛奥德里奇公司(Merck Sigma-Aldrich Inc.)、氟化学公司(Fluorochem Ltd)和爱尼米公司(Enamine Ltd.))；或是本领域已知的并且可以使用普通技术通过采用已知程序合成。起始材料还可以经由本文披露的程序合成。对于本章节中讨论的方案，合适的反应条件(诸如溶剂、反应温度和试剂)可以在本文提供的实例中找到。
方案I
具有式(I)化合物可以根据方案I制备。在步骤A中，将化合物(1)用在溶剂如四氢呋喃中的甲硫醇钠处理，以给出化合物(2)。在步骤B中，将化合物(2)用氟化物源如氟化钾预处理，或者在溶剂如二甲亚砜或溶剂混合物如四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中，在碱如氢化钠或碳酸铯存在下，在有或没有亲核催化剂如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷的情况下，直接与具有式R1-L-H的亲核试剂经历SNAr反应，以给出化合物(3)。在步骤C中，化合物(3)与衍生自2-氨基苯并噻唑的有机金属试剂如硼酸(酯)偶联以提供化合物(4)。该偶联反应在溶剂如1,4-二噁烷和催化剂如Pd(dppf)Cl2中在有或没有碱如磷酸钾的情况下进行。在步骤D中，将化合物(4)在溶剂如二氯甲烷中用硫酰氯处理以给出化合物(5)。在步骤E中，化合物(5)在溶剂如乙腈中且在碱如N,N-二异丙基乙胺存在下与可选取代的单-Boc保护的胺经历SNAr反应，以给出化合物(6)。在步骤F中，使用本领域已知的条件去除保护基团。例如，可以用TFA或HCl去除Boc。
方案II
具有式(I)的化合物可以根据方案II制备。在步骤A中，化合物(1)在溶剂如乙腈中且在碱如N,N-二异丙基乙胺存在下与可选取代的单-Boc保护的胺经历SNAr反应，以给出化合物(7)。在步骤B中，将化合物(7)在溶剂如四氢呋喃中用甲硫醇钠处理以给出化合物(8)。在步骤C中，化合物(8)与衍生自2-氨基苯并噻唑的有机金属试剂如硼酸(酯)偶联以提供化合物(9)。该偶联反应在溶剂如1,4-二噁烷和催化剂如Pd(dppf)Cl2中在有或没有碱如磷酸钾的情况下进行。在步骤D中，将化合物(9)用氧化剂如3-氯过苯甲酸处理以给出化合物(10)。在步骤E中，化合物(10)在溶剂如四氢呋喃中在碱如叔丁醇钾存在下与具有式R1-L-H的亲核试剂经历SNAr反应，以给出化合物(6)。在步骤F中，使用本领域已知的条件去除保护基团。例如，可以用TFA或HCl去除Boc。
方案III
具有式(I)的化合物可以根据方案III制备。在步骤A中，化合物(1)在溶剂如乙腈中且在碱如N,N-二异丙基乙胺存在下与可选取代的单-Boc保护的胺经历SNAr反应，以给出化合物(7)。在步骤B中，将化合物(7)用氟化物源如氟化钾预处理，或者在溶剂如二甲亚砜或溶剂混合物如四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中，在碱如氢化钠或碳酸铯存在下，在有或没有亲核催化剂如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷的情况下，直接与具有式R1-L-H的亲核试剂经历SNAr反应，以给出化合物(11)。在步骤C中，化合物(11)与衍生自2-氨基苯并噻唑的有机金属试剂如硼酸(酯)偶联以提供化合物(6)。该偶联反应在溶剂如1,4-二噁烷和催化剂如Pd(dppf)Cl2中在有或没有碱如磷酸钾的情况下进行。在步骤D中，使用本领域已知的条件去除保护基团。例如，可以用TFA或HCl去除Boc。
方案IV
具有式(II)的化合物可以根据方案IV制备。在步骤A中，化合物(5)与有机金属试剂如硼酸(酯)偶联以给出化合物(12)。该偶联反应在溶剂如1,4-二噁烷和催化剂如Pd(dppf)Cl2中在有或没有碱如磷酸钾的情况下进行。在步骤B中，使用本领域已知的条件去除保护基团。例如，可以用TFA或HCl去除Boc。
方案V
具有式(III)的化合物可以根据方案V制备。在步骤A中，将化合物(13)在酸如硫酸存在下在溶剂如1,4-二噁烷中水解。在步骤B中，化合物(14)通过在碱如N,N-二异丙基乙胺存在下在溶剂如二氯甲烷中用三氟甲磺酸酐处理转化为化合物(15)。在步骤C中，化合物(15)在溶剂如四氢呋喃中在碱如氢化钠存在下与具有式R1-L-H的亲核试剂经历SNAr反应以给出化合物(16)。在步骤D中，化合物(16)与衍生自2-氨基苯并噻唑的有机金属试剂如硼酸(酯)偶联以提供化合物(17)。该偶联反应在溶剂如1,4-二噁烷和催化剂如Pd(dppf)Cl2中在有或没有碱如磷酸钾的情况下进行。在步骤E中，化合物(17)与可选取代的单-Boc保护的胺偶联，以给出化合物(18)。该偶联反应在溶剂如1,4-二噁烷中在有催化剂如Ruphos PdG4的情况下在碱如碳酸铯存在下进行。在步骤F中，使用本领域已知的条件去除保护基团。例如，可以用TFA或HCl去除Boc。
方案VI
具有式(IV)的化合物可以根据方案VI制备。在步骤A中，化合物(6)与亲核试剂或有机金属试剂如硼酸(酯)偶联以提供化合物(19)。该偶联反应在溶剂如1,4-二噁烷和催化剂如SPhos Pd G3中在有或没有碱如磷酸钾的情况下进行。在步骤B中，使用本领域已知的条件去除保护基团。例如，可以用TFA或HCl去除Boc。
方案VII
具有式(V)的化合物可以根据方案VII制备。在步骤A中，将化合物(19)在溶剂如乙醇中使用还原剂如氢气在有催化剂如Pd/C的情况下还原，以给出化合物(20)。在步骤B中，使用本领域已知的条件去除保护基团。例如，可以用TFA或HCl去除Boc。
实例
本章节提供了具有式I的化合物的具体实例及其制备方法。
缩写列表
表1
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一般分析和纯化方法
本章节提供了用于制备本文提供的特定实例的一般分析和纯化方法的说明。
色谱法：除非另外指明，否则含粗产物的残余物通过使该粗物质或浓缩物穿过Biotage或ISCO牌硅胶柱(用快速二氧化硅(SiO2)预先包装的)并且用所指示的溶剂梯度将产物从柱上洗脱掉来进行纯化。
制备型HPLC方法：在如此指示的情况下，将本文所述的化合物通过反相HPLC，使用Waters FractionLynx半制备型HPLC-MS系统，利用以下两种HPLC柱之一进行纯化：(a)Phenomenex Gemini柱(5微米，C18，150x30mm)或(b)Waters X-select CSH柱(5微米，C18，100x30mm)。通过该仪器进行的典型运行包括：以45mL/min，用在水(0.1％甲酸)中的10％(v/v)至100％ MeCN(0.1％v/v甲酸)的线性梯度在10分钟内进行洗脱；可以改变条件以实现最佳分离。
质子NMR谱：除非另外指明，否则所有1H NMR谱都是在Bruker NMR仪器上以300、400或500MHz收集的。在如此表征的情况下，使用内部溶剂峰作为参照，在所有观察到的质子均以四甲基硅烷(TMS)中的低磁场以百万分率(ppm)报告。
质谱(MS)：除非另外指明，否则起始材料、中间体和/或示例性化合物的所有质谱数据均以具有[M+H]+分子离子的质量/电荷(m/z)报告。所报告的分子离子是利用WatersAcquity UPLC/MS系统通过电喷雾检测方法(通常称为ESIMS)获得的。如本领域技术人员所理解的，通常根据检测到的同位素模式来报告具有同位素原子(诸如溴等)的化合物。
中间体的制备
((2R,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(中间体A)
步骤1：(4R)-2-(3-氯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯。在-70℃下在N2下，向(2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(45.0g，182mmol)和HMPA(42.4g，237mmol，41.6mL)在THF(250mL)中的混合物中分批添加LiHMDS(1.0M，237mL)。将混合物在-70℃下搅拌1h。然后在-70℃下在N2下向混合物中分批添加1-溴-3-氯-丙烷(143.3g，910mmol，90mL)。将所得混合物升温至15℃并且搅拌5h。TLC表明起始材料被完全消耗。将混合物倒入NH4Cl水溶液(1-L)中并且搅拌20min。将水相用EtOAc(500mL x 3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/EtOAc(10/1至1/1)洗脱进行纯化，以给出呈黄色油状物的(4R)-2-(3-氯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(68.0g，210mmol，57％产率)。
步骤2：(4R)-2-(3-氯丙基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯。在15℃下在N2下，向(4R)-2-(3-氯丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(34.0g，105mmol)在CH3CN(200mL)中的混合物中一次性添加HCl/二噁烷(4M，150mL)。将混合物在15℃下搅拌2h。TLC表明该材料被完全消耗。将混合物在45℃下在减压下浓缩。获得粗(4R)-2-(3-氯丙基)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸甲酯(55.0g，粗品)，并且将其直接用于下一步骤。
步骤3：(2R)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸甲酯。在15℃下在N2下，向(4R)-2-(3-氯丙基)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸甲酯(55.0g，211mmol)在CH3CN(550mL)中的混合物中一次性添加NaHCO3(88.8g，1.06mol，41mL)和KI(3.51g，21.1mmol)。将混合物在50℃下搅拌12h。TLC表明该材料被完全消耗，并且形成一个新的斑点。将混合物过滤并且将滤饼用EtOAc(100mL x 3)洗涤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/EtOAc(3/1至0/1)洗脱进行纯化，以给出呈黄色油状物的(2R)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸甲酯(27.0g，144mmol，49％产率)。
步骤4：((2R)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇。在-40℃下，向(2R)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酸甲酯(10.0g，53.4mmol)在THF(100mL)中的混合物中分批添加LiAlH4(4.05g，107mmol)。然后将混合物在-40℃下搅拌1h。TLC显示反应完成。在0℃下，向反应混合物中缓慢分批添加Na2SO4·10H2O(20g)。将混合物用THF(50mL)稀释并过滤。将滤饼用THF(300mL)洗涤。将有机层在真空下浓缩。获得呈无色油状物的粗((2R)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(10.0g，粗品)并且将其直接用于下一步骤。
步骤5：(2R)-7a-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪。向((2R)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(20.0g，126mmol)和咪唑(34.2g，503mmol)在DMF(25mL)中的混合物中添加TBDPSCl(69.1g，251mmol，64.54mL)。然后将混合物在20℃下搅拌3h。TLC(EtOAc:MeOH＝6:1)显示反应完成。将混合物用H2O(100mL)稀释，并且用EtOAc(400mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/EtOAc(20/1至10/1)洗脱进行纯化，以给出呈无色油状物的(2R)-7a-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪(11.0g，17.7mmol，经两个步骤26％产率)。m/z(ESI,+ve离子):398.3(M+H)+。
步骤6：(2R,7aR)-7a-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪。将(2R)-7a-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪(6.50g，16.4mmol)通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/EtOAc(7/1至0/1)洗脱进行分离，以给出呈黄色油状物的(2R,7aR)-7a-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪(2.35g，5.66mmol，36％产率，96％纯度)。
步骤7：((2R,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇。在15℃下在N2下，向(2R,7aR)-7a-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪(500mg，1.26mmol)在DMF(5mL)中的混合物中一次性添加CsF(1.91g，12.6mmol)。将混合物在70℃下搅拌72h。按照相同的程序，设置另一批9g(2R,7aR)-7a-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪。将两批合并用于纯化。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上用EtOAc/甲醇(6/1至1/1，含有NH3.H2O添加剂)洗脱进行纯化，以给出呈黄色油状物的((2R,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(2.60g，16.3mmol，68％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 5.22(dt,J＝54Hz,4.6Hz,1H),3.47-3.31(m,3H),3.00-2.98(m,1H),2.88-2.75(m,1H),2.67-2.65(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.92-1.80(m,4H),1.60-1.55(m,1H)。
(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(中间体B)
步骤1：(4-溴苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在20℃下在N2下，向4-溴-1,3-苯并噻唑-2-胺(50g，218mmol)和Boc2O(42.9g，196mmol，45.1mL)在DCM(2-L)中的混合物中一次性添加DMAP(1.87g，15.3mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h。将反应混合物用水(1L)稀释。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出残余物。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/EtOAc(1/0至30/1)洗脱进行纯化，以获得呈白色固体的(4-溴苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(40g，122mmol，56％产率)。
步骤2：(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)硼酸。将(4-溴苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50.0g，152mmol)溶解在THF(675mL)中。在20℃下在N2下分批添加NaH(60％，9.11g，228mmol)。将混合物在20℃下搅拌10min，然后冷却至-78℃。向混合物中逐滴添加正丁基锂(2.5M，91.1mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌25min。逐滴添加硼酸三异丙酯(85.7g，456mmol，105mL)，并且将反应搅拌25min。将反应混合物升温至20℃并搅拌1h。将反应混合物通过添加在0℃下的H2O(500mL)淬灭，并且用EtOAc(800mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出残余物。将残余物在石油醚(500mL)中搅拌10min。过滤混合物，并在减压下干燥滤饼。获得呈黄色固体的化合物(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(20.6g，70.0mmol，46％产率)。m/z(ESI,+ve离子):295.1(M+H)+。
(2-氨基-6-甲基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(中间体C)
向8-mL小瓶中装入双(频哪醇合)二硼(247mg，0.971mmol，西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Corporation))、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(118mg，0.162mmol，西格玛奥德里奇公司)、乙酸钾(119mg，1.214mmol，西格玛奥德里奇公司)、4-溴-6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺和1,4-二噁烷(4047μL)。将反应在80℃下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土塞过滤，用EtOAc冲洗。将合并的有机层在真空中干燥，并且粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。m/z(ESI,+ve离子):209.0(M+H)+。
(2-氨基-7-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(中间体D)
中间体D以与中间体C类似的方式使用4-溴-7-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-胺合成。m/z(ESI,+ve离子):262.9(M+H)+。
(4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(甲硫基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体E)
步骤1：7-溴-2,6-二氯-8-氟-4-(甲硫基)喹唑啉。在0℃下在N2下，将NaSMe(6.40g，18.3mmol，5.82mL，20％纯度)添加到7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-喹唑啉(6.00g，18.2mmol)在THF(120mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物用水(150mL)稀释，并且用EtOAc(300mL)萃取。将有机层在减压下浓缩以给出残余物。在真空中干燥残余物之后，获得呈黄色固体的所希望的化合物7-溴-2,6-二氯-8-氟-4-(甲硫基)喹唑啉(4.35g，12.7mmol，70％产率)。m/z(ESI,+ve离子):342.8(M+H)+。
步骤2：(S)-7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(甲硫基)喹唑啉。在20℃下在N2下，向7-溴-2,6-二氯-8-氟-4-(甲硫基)喹唑啉(9.90g，29.0mmol)和[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇(5.00g，43.4mmol，5.16mL)在THF(120mL)和DMF(60.5mL)中的混合物中一次性添加DIPEA(7.48g，57.9mmol，10.1mL)。将混合物在80℃下搅拌10h。将反应混合物用水(200mL)稀释，并且用EtOAc(200mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出残余物。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/EtOAc(1/0至0/1)洗脱进行纯化。获得呈黄色固体的化合物(S)-7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(甲硫基)喹唑啉(5.48g，13.0mmol，45％产率)。m/z(ESI,+ve离子):422.0(M+H)+。
步骤3：(4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(甲硫基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在20℃下在N2下，向(S)-7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(甲硫基)喹唑啉(4.50g，10.7mmol)和[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(3.78g，12.8mmol)在二噁烷(90mL)和H2O(9mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(4.43g，32.1mmol)。然后将Pd(dppf)Cl2(0.78g，1.07mmol)添加到混合物中。将反应混合物在100℃下搅拌10h。将反应混合物用水(50mL)稀释，并且用EtOAc(60mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出残余物。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/EtOAc(1/0至0/1)洗脱进行纯化。获得呈黄色固体的(4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(甲硫基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.60g，7.80mmol，73％产率)。m/z(ESI,+ve离子):590.2(M+H)+。
表1：附加中间体，以与中间体E类似的方式制备。
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4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(甲基亚磺酰基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体K)
步骤1：4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-喹唑啉(20.0g，60.5mmol)在MeCN(240mL)中的混合物中添加DIPEA(23.5g，183mmol，31.6mL)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11.3g，60.5mmol)。然后将混合物在25℃下搅拌1h，以给出橙色悬浮液。将悬浮液与另一批次(5g规模)合并。将反应混合物过滤，并且将滤饼用15mL MeCN洗涤，在真空中干燥，以给出呈黄色固体的4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟-喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(32.0g，粗品)。
步骤2：4-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟-喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16.0g，33.3mmol)在DMSO(150mL)中的混合物中添加KF(19.4g，333mmol，7.81mL)。然后将混合物在120℃下加热12h。LCMS显示反应完成。合并相同规模的另一批次用于纯化。将反应混合物用H2O(500mL)和EtOAc(800mL)稀释，并且用EtOAc(500mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出残余物。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/EtOAc(100/1至1/1)洗脱进行纯化，以给出呈黄色固体的4-(7-溴-6-氯-2,8-二氟-喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(19.0g，4.09mmol，2个步骤的产率为54％)。m/z(ESI,+ve离子):463.0(M+H)+。
步骤3：4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，向4-(7-溴-6-氯-2,8-二氟-喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.0g，15.1mmol)在THF(180mL)中的溶液中添加NaSMe(5.29g，15.1mmol，4.81mL，20％纯度)。将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(500mL)稀释，并且用EtOAc(200mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出残余物。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/EtOAc(1/0至5/1)洗脱进行纯化。获得呈黄色固体的4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-甲基硫烷基-喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.0g，10.2mmol，67％产率)。
步骤4：4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。在N2下，向4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-甲基硫烷基-喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.00g，10.2mmol)、[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(3.29g，11.2mmol)和K3PO4(4.32g，20.3mmol)在二噁烷(116mL)和H2O(23mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(0.74g，1.02mmol)。将混合物在95℃下在N2下搅拌7h。将反应混合物在减压下浓缩以给出残余物。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/EtOAc(1/0至3/1)洗脱进行纯化。获得呈白色固体的化合物4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.35g，5.07mmol，50％产率)。m/z(ESI,+ve离子):661.1(M+H)+。
步骤5：4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(甲基亚磺酰基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.7g，10.1mmol)在DCM(48mL)中的溶液中添加m-CPBA(2.46g，12.2mmol，85％纯度)。将混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物通过添加饱和Na2SO3水溶液(500mL)淬灭，并且用DCM(100mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出残余物。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/EtOAc(1/1至1/0)洗脱进行纯化。获得呈白色固体的4-(7-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-甲基亚磺酰基-喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.46g，7.82mmol，80％产率)。m/z(ESI,+ve离子):677.1(M+H)+。
7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉(中间体L)
步骤1：3-溴-4-氯-2-氟苯胺。在25℃下在N2下，向3-溴-2-氟-苯胺(100g，526mmol)在DMF(1000mL)中的混合物中一次性添加NCS(73.79g，553mmol)。将混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物用H2O(3000mL)稀释，并且用EtOAc(700mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出残余物。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1洗脱进行纯化。获得呈黄色固体的所希望的产物(60g，267mmol，51％产率)。
步骤2：5-(((3-溴-4-氯-2-氟苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮。将2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(14.13g，98mmol)添加到三甲氧基甲烷(47.28g，446mmol，48.84mL)中，并且在0.5h的时间段内在N2下将混合物在110℃下温热。将所得溶液在85℃下搅拌1.5h。添加3-溴-4-氯-2-氟苯胺(20g，89mmol)。将溶液在85℃下再搅拌1h。将反应冷却至25℃，然后过滤。干燥滤饼。获得呈灰黄色固体的粗5-(((3-溴-4-氯-2-氟苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(25g，66mmol，74％产率)，其不经进一步处理即用于下一步骤。
步骤3：7-溴-6-氯-8-氟喹啉-4(1H)-酮。将在二苯醚(44.96g，264mmol，42.02mL)中的5-(((3-溴-4-氯-2-氟苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(10g，26mmol)在180℃下搅拌40min。将反应冷却至25℃。添加石油醚(200ml)，并且将反应搅拌10min。过滤悬浮液并且干燥滤饼。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/乙酸乙酯＝30/1至1/1洗脱进行纯化。获得呈棕色固体的所希望的产物(1.83g，6.63mmol，25％产率)。
步骤4：在25℃下在N2下，向7-溴-6-氯-8-氟喹啉-4(1H)-酮(2.5g，9.04mmol)在甲苯(5mL)中的混合物中添加POCl3(5.55g，36.17mmol，3.36mL)、DMF(6.61mg，90.42umol，6.96μL)。将混合物在110℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩，以去除POCl3和甲苯。将残余物用NaHCO3水溶液(20mL)稀释，用EtOAc(20mL x 3)萃取，过滤并且在减压下浓缩以给出残余物。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/乙酸乙酯＝100/1至200/1洗脱进行纯化。获得呈白色固体的所希望的产物(2.3g，7.64mmol，85％产率)。m/z(ESI):295.9(M+H)+。
步骤5：7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉1-氧化物。在0℃下在N2下，向7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉(12g，40.69mmol)在DCM(240mL)中的混合物中一次性添加脲过氧化氢(22.96g，244.12mmol)和TFA(55.67g，488.24mmol，36mL)。将混合物在0℃下搅拌30min，并且然后在40℃下搅拌23.5h。将反应混合物倒入在15℃下的H2O(250mL)中，并且然后用DCM(150mL x3)萃取。将合并的有机层用饱和Na2SO3(200mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液在减压下浓缩以给出残余物。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1洗脱进行纯化，以给出呈白色固体的产物(6g，19.30mmol，47％产率)。m/z(ESI):309.9(M+H)+。
步骤6：7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉。将7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉1-氧化物(6.3g，20mmol)在POCl3(46.60g，304mmol，28mL)中的混合物在110℃下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)稀释并且倒入在15℃下的H2O(100mL)中，并且然后用EtOAc(70mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液在减压下浓缩以给出残余物。将残余物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1洗脱进行纯化，以给出呈白色固体的7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉(5g，15.12mmol，73％产率)。m/z(ESI):329.7(M+H)+。
实验程序
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(实例1)
步骤1：(4-(4,6-二氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向在0℃下的(4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(甲硫基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.10mmol)在DCM(2mL)中的溶液中缓慢添加磺酰氯(1.0M的DCM溶液，0.31mL，0.31mmol，西格玛奥德里奇公司)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物在不加热的情况下浓缩，并且直接用于下一步骤。m/z(ESI,+ve离子)：578.0(M+H+)。
步骤2：4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向(4-(4,6-二氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.034mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中添加胡宁碱(13mg，0.018mL，0.10mmol，西格玛奥德里奇公司)和2-三氟甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯盐酸盐(17mg，0.068mmol，Anichem公司)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物通过反相HPLC纯化，以得到呈白色固体的4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。m/z(ESI,+ve离子):796.2(M+H)+。
步骤3：4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺。将4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解在0.5mL DCM中。添加三氟乙酸(0.77g，0.5mL，6.71mmol，西格玛奥德里奇公司)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，并且通过反相HPLC纯化，以得到呈白色固体的4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(8.4mg，0.014mmol，41％产率)。m/z(ESI,+ve离子):596.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.04(d,J＝1.5Hz,1H),7.87(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.35-7.42(m,2H),4.89-4.97(m,1H),4.58-4.82(m,2H),4.38-4.45(m,1H),4.18(td,J＝6.8,3.6Hz,1H),3.87-3.98(m,1H),3.56-3.81(m,3H),3.35-3.50(m,1H),3.20-3.31(m,2H),3.11(s,3H),2.43(br d,J＝7.3Hz,1H),2.23(brs,1H),2.05-2.19(m,2H)。
表2：附加实例。以与实例1类似的方式制备。
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7a-(((7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(实例43)
步骤1：4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-((3-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向在0℃下的7a-(羟甲基)六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(8.3mg，0.053mmol，药石公司(PharmaBlock))在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(1.0M在THF中，0.071mL，0.071mmol，西格玛奥德里奇公司)。然后在0℃下将混合物添加到4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(甲基亚磺酰基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(24mg，0.035mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌10min。将反应混合物通过反相HPLC纯化，以得到呈白色固体的4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-((3-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。m/z(ESI,+ve离子):768.2(M+H)+。
步骤2：7a-(((7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氢-3H-吡咯嗪-3-酮。将4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-((3-氧代四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解在0.5mL二氯甲烷中。添加三氟乙酸(0.77g，0.5mL，6.71mmol，西格玛奥德里奇公司)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，并且通过反相HPLC纯化，以得到呈白色固体的7a-(((7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氢-3H-吡咯嗪-3-酮(13mg，0.023mmol，65％产率)。m/z(ESI,+ve离子):568.2(M+Na)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.02(s,1H),7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.39-7.47(m,2H),4.70(dd,J＝11.1,8.6Hz,1H),4.48(d,J＝11.4Hz,1H),4.13(br s,4H),3.57-3.70(m,1H),3.46-3.56(m,4H),2.99-3.16(m,2H),2.40-2.50(m,2H),2.05-2.32(m,4H),1.74-1.83(m,1H).
表3：附加实例。以与实例43类似的方式制备。
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4-(6-氯-2-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(实例76)
步骤1：4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(甲基亚磺酰基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的溶液(1当量，100mM的在DMSO中的溶液)中添加N,N,3-三甲基氮杂环丁烷-3-胺的溶液(1当量，100mM的在DMSO中的溶液)，随后添加DIPEA(4.75当量)。将混合物在80℃下振荡过夜，然后在100℃下振荡4h。然后，将挥发物在减压下去除，得到4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，将其直接用于以下步骤。
步骤2：4-(6-氯-2-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺。将4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解在DCM中(24mM)的30％ TFA中。将反应在室温下振荡2h。将挥发物在空气流下去除，以给出粗产物，然后将其通过HPLC纯化，以产生最终产物4-(6-氯-2-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺，通过UV得到纯度为95％。m/z(ESI):527.2(M+H)+。R.T.:1.64min。
表4.实例以与上面针对实例76所述的方式制备。
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4-(4-((1R,5S)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(实例122)
步骤1：(1R,5S)-9-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁酯。向3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.28g，1.21mmol，Aurum Pharmatech公司)在乙腈(6mL)中的搅拌溶液中添加1,1'-二甲基三乙胺(0.47g，0.63mL，3.63mmol，西格玛奥德里奇公司)和7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(0.40g，1.21mmol，高级化学模块有限公司(Advanced ChemBlocks Inc.))。将反应在室温下搅拌30min。将反应混合物用水稀释并且用DCM萃取。将有机层用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发，以得到呈黄色固体的(1R,5S)-9-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.64g，1.23mmol，100％产率)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。m/z(ESI,+ve离子):522.4(M+H)+。
步骤2：(1R,5S)-9-(7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁酯。在室温下，将(1R,5S)-9-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁酯(71mg，0.14mmol)、((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇盐酸盐(53mg，0.27mmol，药石公司)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(3.1mg，0.027mmol，西格玛奥德里奇公司)和碳酸铯(0.13g，0.41mmol，西格玛奥德里奇公司)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(0.4mL)和四氢呋喃(2mL)中搅拌3h。将反应混合物用水稀释并且用DCM萃取。将有机层在减压下浓缩，并且通过柱色谱法在硅胶上用0％-50％(在DCM中的20％ MeOH)/DCM的梯度洗脱进行纯化，随后通过反相HPLC纯化，以得到呈白色固体的(1R,5S)-9-(7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁酯(38mg，0.059mmol，43％产率)。m/z(ESI,+ve离子):644.0(M+H)+。
步骤3：(1R,5S)-9-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁酯。在8-mL小瓶中，将(1R,5S)-9-(7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁酯(38mg，0.059mmol)、[2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸(37mg，0.12mmol，Synnovator公司)、[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(19mg，0.029mmol，西格玛奥德里奇公司)和磷酸三钾(38mg，0.18mmol，Acros Organics)在1,4-二噁烷(1mL)和水(0.1mL)中的混合物在90℃下搅拌2h。将反应混合物通过反相HPLC纯化，以得到呈白色固体的(1R,5S)-9-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁酯。m/z(ESI,+ve离子):832.2(M+H)+。
步骤4：4-(4-((1R,5S)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺。将(1R,5S)-9-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁酯溶解在0.5mL DCM中。添加三氟乙酸(0.77g，0.5mL，6.71mmol，西格玛奥德里奇公司)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，并且通过反相HPLC纯化，以得到呈白色固体的4-(4-((1R,5S)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(28mg，0.044mmol，75％产率)。m/z(ESI,+ve离子):632.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.87(d,J＝1.5Hz,1H),7.24(ddd,J＝8.4,5.4,1.5Hz,1H),7.05(dd,J＝9.1,8.5Hz,1H),5.45-5.73(m,1H),4.79-4.83(m,2H),4.67-4.76(m,2H),4.22-4.33(m,4H),3.85-4.07(m,3H),3.72-3.82(m,4H),3.46-3.54(m,1H),2.57-2.81(m,2H),2.31-2.49(m,3H),2.13-2.26(m,1H)。
表5：附加实例。以与实例122类似的方式制备。
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4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(实例144)
步骤1：4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。向8-mL小瓶中装入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(25mg，0.035mmol，西格玛奥德里奇公司)、(1-叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸频哪醇酯(80mg，0.26mmol，康比乐公司(Combi-Blocks Inc.))、磷酸三钾(0.11g，0.52mmol，阿克洛斯有机物公司(AcrosOrganics))、(4-(4,6-二氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.17mmol)、1,4-二噁烷(1.4mL)和水(0.35mL)。将反应在90℃下搅拌1h。将粗混合物通过柱色谱法在硅胶上用在含有2％三乙胺添加剂的庚烷中的0％-50％ EtOAc/乙醇洗脱进行纯化，以产生4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.10g，0.14mmol，80％产率)。m/z(ESI,+ve离子):725.3(M+H)+。
步骤2：4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺。在室温下，将4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(27mg，0.037mmol)在三氟乙酸(93μL)和DCM(93μL)中搅拌1h。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过反相HPLC纯化，以产生4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(14mg，0.026mmol，70％产率)。m/z(ESI,+ve离子):525.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.25-8.31(m,1H),7.83-7.90(m,1H),7.32-7.43(m,2H),6.40-6.49(m,1H),4.96-5.05(m,1H),4.74-4.82(m,1H),4.05-4.14(m,2H),3.91-4.03(m,1H),3.71-3.84(m,1H),3.57-3.68(m,2H),3.24-3.30(m,1H),3.11-3.18(m,3H),2.97-3.08(m,2H),2.41-2.53(m,1H),2.06-2.32(m,3H)。
表6：附加实例。以与实例144类似的方式制备。
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4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-6-乙烯基喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(实例149)
步骤1：4-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向微波小瓶中装入4-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.056mmol)、磷酸钾(62mg，0.29mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(17mg，0.022mmol)。然后将小瓶用氮气吹扫5min，并且添加乙烯基硼酸频哪醇酯(44mg，48μL，0.28mmol)。将所得混合物悬浮在1,4-二噁烷(0.45mL)和水(0.11mL)中。然后将反应经由微波辐照加热至150℃。1.5h后，将反应冷却至室温并且用水(3mL)稀释。将水层用EtOAc(3x3mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。然后将粗油状物通过柱色谱法在硅胶上用在含有2％三乙胺的庚烷中的0％-50％的3:1EtOAc:EtOH混合物的梯度洗脱进行纯化，以提供4-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。m/z(ESI,+ve离子):620.2(M+H)+。
步骤2：4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-6-乙烯基喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺。将4-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解在DCM(2.4mL)中。添加三氟乙酸(0.47g，0.32mL，4.2mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩，并且通过反相HPLC纯化，以提供呈白色固体的4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-6-乙烯基喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(5.3mg，10.2μmol，经两个步骤18％产率)。m/z(ESI,+ve离子):520.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.92-8.01(m,1H),7.66-7.75(m,1H),7.15 -7.23(m,1H),7.08-7.14(m,1H),6.23-6.52(m,1H),5.59-5.74(m,1H),5.00-5.19(m,1H),4.45-4.56(m,1H),4.32-4.43(m,1H),3.83-4.00(m,4H),3.01-3.12(m,5H),2.75 -2.83(m,1H),2.52(s,3H),2.30-2.40(m,1H),2.06-2.17(m,1H),1.70-1.89(m,3H)。
表7：附加实例。以与实例149类似的方式制备。
4-(6-乙基-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(实例152)
步骤1：4-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-乙基-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向反应管装入4-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.072mmol，60％纯度)。将固体溶解在乙醇(2.5mL)中。向该溶液中添加5％Pd/碳(15mg，7.18μmol)，并且将反应置于室温下的氢气气氛(1atm)中。将反应剧烈搅拌1.5h，并且然后将压力升至3atm。2天后，将反应物通过硅藻土塞过滤，并且将塞用MeOH洗涤。然后将所得溶液在减压下浓缩，并且经由反相HPLC纯化，以提供呈白色固体的4-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-乙基-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。m/z(ESI,+ve离子):622.2(M+H)+。
步骤2：4-(6-乙基-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺。将4-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-乙基-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(13mg，0.021mmol)溶解在DCM(1.8mL)中。添加三氟乙酸(0.35g，0.24mL，3.10mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，并且通过反相HPLC纯化，以提供呈白色固体的4-(6-乙基-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(12mg，0.024mmol，经两个步骤56％产率)。m/z(ESI,+ve离子):522.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.83-7.92(m,1H),7.74-7.79(m,1H),7.39 -7.47(m,1H),7.33-7.38(m,1H),4.90-5.01(m,1H),4.66-4.76(m,1H),4.18(br s,4H),3.84-3.98(m,1H),3.69-3.83(m,1H),3.53(br s,4H),3.19-3.30(m,1H),3.12(br s,3H),2.49-2.73(m,2H),2.36-2.49(m,1H),2.18-2.28(m,1H),2.05-2.18(m,2H),1.09(d,J＝1.3Hz,3H).
表8：附加实例。以与实例152类似的方式制备。
4-(8-氟-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(实例155)
步骤1：4-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向8-mL小瓶中装入4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.055mmol)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(三甲基铝)(14mg，0.055mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(7.0mg，8.24μmol)。将小瓶用氮气吹扫。将固体悬浮在四氢呋喃(1.1mL)中，并且然后将反应混合物加热至70℃。1h后，将反应冷却至室温，并且用水(1.5mL)、饱和氯化铵水溶液(1.5mL)和EtOAc(3mL)稀释。将各层分离，并且然后将水层用EtOAc(3x3mL)萃取。然后将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗残余物依次使用柱色谱法在硅胶上用在含有2％三乙胺的庚烷中的0％-50％的3:1EtOAc:EtOH混合物的梯度洗脱，随后反相HPLC进行纯化，以提供4-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。m/z(ESI,+ve离子):607.9(M+H)+。
步骤2：4-(8-氟-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺。将4-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解在DCM(2.4mL)中。添加三氟乙酸(0.47g，0.32mL，4.16mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物在减压下浓缩，并且通过反相HPLC纯化，以提供呈黄色固体的4-(8-氟-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(2.54mg，5.00μmol，经两个步骤9％产率)。m/z(ESI,+ve离子):507.850(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.62-7.69(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.18 -7.25(m,2H),5.43-5.66(m,1H),4.52-4.68(m,1H),4.25-4.40(m,1H),3.72-3.91(m,4H),3.03-3.16(m,5H),2.68-2.83(m,1H),2.52(d,J＝2.1Hz,3H),2.19(s,4H),1.99-2.13(m,1H),1.79-1.91(m,2H),0.84-1.18(m,3H)。
7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-甲腈(实例156)
步骤1：4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氰基-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向4-mL小瓶中装入4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(48mg，0.066mmol)、乙酸钾(19mg，0.20mmol)、三水合亚铁氰化钾(0.11g，0.26mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(21mg，0.026mmol)。将小瓶用氮气吹扫，并且然后将固体悬浮在四氢呋喃(0.33mL)中，并且添加水(0.33mL)。然后将反应密封，并且在100℃下搅拌。2.5h后，将反应物冷却至室温，并且用水(3mL)和EtOAc(3mL)稀释。将溶液通过硅藻土过滤。将各层分离，并且然后将水层用EtOAc(3x3mL)萃取。然后将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。然后将所得粗油状物通过柱色谱法在硅胶上用在含有2％三乙胺的庚烷中的0％-50％的3:1EtOAc:EtOH混合物的梯度洗脱进行纯化，以提供呈黄色固体的4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氰基-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。m/z(ESI,+ve离子):719.2(M+H)+。
步骤2：7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-甲腈。将4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氰基-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶解在DCM(3.0mL)中。添加三氟乙酸(0.56g，0.38mL，4.90mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物在减压下浓缩，并且通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体的7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-甲腈(2.7mg，5.11μmol，经两个步骤8％产率)。m/z(ESI,+ve离子):518.850(M+H)+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.39-8.43(m,1H),7.81-7.86(m,1H),7.34 -7.40(m,1H),7.27-7.33(m,1H),4.93-5.00(m,1H),4.68-4.77(m,1H),4.17-4.22(m,4H),3.89-4.01(m,1H),3.74-3.85(m,1H),3.51-3.56(m,4H),3.21-3.29(m,1H),3.10 -3.16(m,3H),2.32-2.51(m,1H),2.21-2.32(m,1H),2.08-2.18(m,2H)。
7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲腈(实例157)
步骤1：4-(7-溴-2,6-二氯-3-氰基-8-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉-3-甲腈(0.35g，1.0mmol，爱尼米公司)在DCM(6.7mL)中的悬浮液中添加三乙胺(0.56mL，4.0mmol，西格玛奥德里奇公司)，随后添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.37g，2mmol，康比乐公司)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，并且在EtOAc与水之间分配。将所形成的沉淀物通过过滤收集，在真空烘箱中在60℃下干燥，以给出呈灰白色固体的4-(7-溴-2,6-二氯-3-氰基-8-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.31g，0.61mmol，61％产率)，将其直接用于以下步骤。m/z(ESI,+ve离子):505.0(M+H+)。
步骤2：(S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向4-(7-溴-2,6-二氯-3-氰基-8-氟喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(81mg，0.16mmol)和(2S)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇(23μL，0.19mmol，西格玛奥德里奇公司)在四氢呋喃(0.8mL)中的混合物中添加氢化钠(9.6mg，0.24mmol，西格玛奥德里奇公司)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。将水层用EtOAc(3x)反萃取，并且将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗材料通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的10％至40％3:1EtOAc/EtOH的梯度洗脱进行纯化，以提供呈白色固体的(S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(55mg，0.09mmol，58％产率)。m/z(ESI,+ve离子):582.1(M+H+)。
步骤3：4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-3-氰基-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。将在小瓶中的(S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.06mmol)、(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(37mg，0.12mmol，e-Novation公司)、[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(20mg，0.03mmol，施特雷姆化学品公司(Strem Chemicals,Inc.))和磷酸三钾(38mg，0.18mmol，阿克洛斯有机物公司)的混合物在真空下脱氧，并且然后用氮气冲洗。添加1,4-二噁烷(0.4mL)和水(57μL)，并且将反应混合物在90℃下搅拌1.5h。将硫酸钠添加到反应混合物中。将粗材料通过柱色谱法在硅胶上用在庚烷中的0％至40％3:1EtOAc/EtOH的梯度洗脱进行纯化，以提供呈灰白色固体的4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-3-氰基-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10mg，13μmol，21％产率)。m/z(ESI,+ve离子):770.5(M+H+)。
步骤4：7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲腈。向4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-3-氰基-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10mg，13μmol)在DCM(50uL)中的溶液中添加三氟乙酸(20μL，0.2mmol，西格玛奥德里奇公司)。将反应混合物在室温下搅拌2h，并且将溶剂在真空下去除。将粗材料溶解在DMSO中，并且通过反相制备型HPLC使用Phenomenex Gemini柱，10微米，C18，150x30mm，含有0.1％ TFA的CH3CN/H2O(梯度0％至70％)在15min内纯化，以提供呈白色固体的7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲腈(9mg，0.011mmol，86％产率)。m/z(ESI,+ve离子):570.1(M+H+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(d,J＝1.25Hz,1H),7.24(dd,J＝5.64,8.36Hz,1H),7.04(t,J＝8.88Hz,1H),5.05(td,J＝2.90,13.01Hz,1H),4.68(ddd,J＝5.12,7.52,12.85Hz,1H),3.95-4.10(m,5H),3.73-3.84(m,1H),3.61(br t,J＝5.02Hz,5H),3.20(s,3H),2.40-2.56(m,1H),2.06-2.32(m,3H)。
表9：附加实例。以与实例157类似的方式制备。
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(实例161)
步骤1：7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉-2(1H)-酮。将7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉(1.00g，3.04mmol)在用水稀释至20％的硫酸(4.94g，4.99mL，50.4mmol)和1,4-二噁烷(25.3mL)中的混合物在100℃下搅拌30h。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释。将固体通过过滤收集，用水洗涤并且在真空烘箱中在50℃下干燥2天，以给出呈灰白色固体的7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉-2(1H)-酮(0.855g，2.75mmol，91％产率)，将其直接用于后续步骤。m/z(ESI,+ve离子):310.0(M+H+)。
步骤2：三氟甲磺酸7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉-2-基酯。向7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉-2(1H)-酮(0.84g，2.71mmol)在二氯甲烷(9mL)中的悬浮液中添加1,1'-二甲基三乙胺(0.53g，0.71mL，4.07mmol，西格玛奥德里奇公司)，随后逐滴添加三氟甲磺酸酐溶液(在二氯甲烷中1M(3mL，2.99mmol，西格玛奥德里奇公司)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将溶剂蒸发，并且将残余固体直接用于后续步骤。m/z(ESI,+ve离子):441.8(M+H+)。
步骤3：7-溴-4,6-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉。向((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(0.86g，5.42mmol，药石公司)在THF(6.5mL)中的溶液中添加氢化钠(0.23g，5.69mmol，TCI美国公司)。将反应混合物在室温下搅拌25min，并且逐滴添加到三氟甲磺酸7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉-2-基酯(1.20g，2.71mmol)在THF(6mL)中的溶液中。将醇盐小瓶用THF(1mL)冲洗，并且立即添加到反应中。将反应混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物在60℃下加热40min，并且在55℃下加热过夜。冷却至室温后，添加水以淬灭反应，并且将水层用EtOAc(2x)反萃取，并且将合并的有机物干燥(Na2SO4)并且浓缩。将粗材料通过色谱法经由Redi-Sep预填充硅胶柱(80g)用在庚烷中的0％至30％3:1EtOAc/EtOH的梯度洗脱进行纯化，以提供呈深褐色固体的7-溴-4,6-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉(0.37g，0.83mmol，31％产率)，将其直接用于后续步骤。m/z(ESI,+ve离子):450.7(M+H+)。
步骤4：(4-(4,6-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯。将在圆底烧瓶中的7-溴-4,6-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉(0.18g，0.40mmol)、(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(0.13g，0.40mmol，斯诺瓦托公司)、[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.10g，0.16mmol，施特雷姆化学品公司)和磷酸三钾(0.17g，0.80mmol，阿克洛斯有机物公司)的混合物在真空下脱氧，并且然后用氮气冲洗。添加1,4-二噁烷(2.3mL)和水(0.38mL)，并且将反应混合物在80℃下搅拌1h。将Na2SO4添加到反应中。将粗材料通过色谱法经由硅胶柱(40g)用在庚烷中的0％至20％3:1EtOAc/EtOH的梯度洗脱进行纯化，以提供呈深褐色固体的(4-(4,6-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(44mg，0.069mmol，17％产率)。m/z(ESI,+ve离子):640.7(M+H+)。
步骤5：(1R,5S)-3-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。将在圆底烧瓶中的(4-(4,6-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(44mg，0.069mmol)、8-boc-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(29mg，0.14mmol，凯姆英派国际公司(Chem-Impex International,Inc.))、RuPhos Pd G4(12mg，0.014mmol，西格玛奥德里奇公司)和碳酸铯(67mg，0.21mmol，施特雷姆化学品公司)的混合物脱氧，然后用氮气冲洗。添加1,4-二噁烷(0.34mL)，并且将反应混合物在85℃下搅拌1h。再添加胺(15mg)和RuPhos G4(6mg)，并且将反应混合物在85℃下再搅拌1h。冷却至室温后，将粗材料通过色谱法经由硅胶柱(12g)用在庚烷中的0％至40％3:1EtOAc/EtOH的梯度洗脱进行纯化，以提供呈白色固体的(1R,5S)-3-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(4mg，4.91μmol，7.1％产率)。m/z(ESI,+ve离子):815.5(M+H+)。
步骤6：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)。向(1R,5S)-3-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(4mg，4.91μmol)在二氯甲烷(16μL)中的溶液中逐滴添加1,1,1-三氟乙酸(15mg，10μL，0.13mmol，西格玛奥德里奇公司)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将溶剂在真空中蒸发，并且将残余物溶解在DMSO中，并且通过反相制备型HPLC使用Phenomenex Gemini柱，10微米，C18，150x30mm，含有0.1％ TFA的CH3CN/H2O(梯度5％至80％)在15min内纯化，以提供呈白色固体的4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)(2.5mg，2.97μmol，60％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99(s,1H),7.21-7.30(m,1H),6.99-7.08(m,1H),6.87(s,1H),4.26-4.33(m,2H),3.91-3.94(m,1H),3.82-3.91(m,3H),3.65-3.74(m,4H),3.49-3.52(m,4H),2.61-2.65(m,1H),2.49(d,J＝7.52Hz,2H),2.28-2.38(m,4H),1.29-1.42(m,8H).m/z(ESI,+ve离子):614.8(M+H+)。
生物学评价
在本章节中提供的是本文提供的具体实例的生物学评价。
KRAS G12D TR-FRET测定
在DMSO中以剂量反应滴定制备目标化合物，并且通过Labcyte Echo添加80nL至384孔板(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)6008280)的每个孔中。将His标记的KRAS G12D蛋白(美商安进公司(Amgen))在测定缓冲液(20mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、50mM NaCl、0.1％ BSA、0.01％吐温-20、10μM GDP)中稀释至20nM，并且将2uL添加到384孔板的适当孔中。将板在室温下孵育30分钟。将生物素化的KRPep-2d底物(美商安进公司)在测定缓冲液中稀释至20nM，并且将2μL添加至所有孔中，并且在室温下孵育1小时。在测定缓冲液中制备检测试剂(0.4nM LANCE Eu-W1024抗6xHis(珀金埃尔默公司AD0401)、5nM链霉亲和素-d2(浠思公司(Cisbio)610SADLA))，然后将4μL添加到板中，并且在室温下孵育1h。使用珀金埃尔默公司EnVision(ex：320nm，em1：665nm，em2：615nm)读取板，并且使用em1/em2数据，使用4参数逻辑模型产生曲线拟合，以计算IC50值。
KRAS G12D偶联核苷酸交换测定
将含有G12D和C118A氨基酸取代和N-末端His-标记二者的纯化的GDP-结合KRAS蛋白(aa 1-169)在测定缓冲液(25mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2和0.01％Triton X-100)中与化合物剂量反应滴定液一起预孵育2h。在化合物预孵育后，将纯化的SOS蛋白(564-1049)和GTP(罗氏公司(Roche)10106399001)添加到测定孔中并且孵育附加30min。为了确定对SOS介导的核苷酸交换的抑制程度，将纯化的GST标记的cRAF(aa 1-149)、镍螯合物AlphaLISA受体珠粒(珀金埃尔默公司AL108R)和AlphaScreen谷胱甘肽供体珠粒(珀金埃尔默公司6765302)添加到测定孔中并孵育10min。然后在珀金埃尔默公司EnVision多标记读取器上，使用技术读取测定板，并且使用4参数逻辑模型分析数据以计算IC50值。
磷酸-ERK1/2 MSD测定
在含有10％胎牛血清(赛默飞世尔科技公司16000044)和1x青霉素-链霉素-谷氨酰胺(赛默飞世尔科技公司10378016)的RPMI 1640培养基(赛默飞世尔科技公司11875093)中培养A-427(HTB-53TM)细胞。在化合物处理前十六小时，将A-427细胞以25,000个细胞/孔的密度接种于96孔细胞培养板中，并且在37℃、5％CO2下孵育。将化合物剂量反应滴定液在生长培养基中稀释，将其添加到细胞培养板的适当孔中，并且然后在37℃、5％CO2下孵育2h。在化合物处理后，将细胞用不含Ca2+或Mg2+的冰冷杜尔贝科氏磷酸盐缓冲盐水(赛默飞世尔科技公司14190144)洗涤，并且然后将其在含有蛋白酶抑制剂(罗氏公司4693132001)和磷酸酶抑制剂(罗氏公司4906837001)的RIPA缓冲液(50mM Tris-HCl pH7.5、1％Igepal、0.5％脱氧胆酸钠、150mM NaCl和0.5％十二烷基硫酸钠)中裂解。根据制造商的方案，使用磷酸-ERK1/2全细胞裂解物试剂盒(Meso Scale Discovery K151DWD)测定化合物处理的裂解物中ERK1/2的磷酸化情况。在Meso Scale Discovery Sector Imager6000上读取测定板，并且使用4参数逻辑模型分析数据以计算IC50值。
表10：实例的生物化学及细胞活性
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NT：未测试。
参考文献
本文引用的所有参考文献(例如科学出版物或专利申请出版物)均通过引用以其全文并入本文，并且就所有目的而言达到的程度就像每个参考文献均被明确地且单独地指示为所有目的通过引用以其全文并入。

Claims (74)

1.一种具有式(I)的化合物：
或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
---是单键或双键；
W是C、CH或N，其中当W是N时，---是单键；
n是0、1、2、或3；
m是0、1、2、3或4；
每个Rx是羟基、氧代基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-T-Ry，或者两个Rx与它们所附接的碳原子一起可以形成C3-8环烷基或桥接环，其中桥原子选自以下之一：-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-S-C1-4亚烷基-或-C1-4亚烷基-S-，其中每个桥或C3-8环烷基被0-3次出现的Rv取代；
Z是CH、CR'或N；
R'是卤素、氰基或C1-4烷基；
L是键、-C1-4亚烷基、-O-C1-4亚烷基、-S-C1-4亚烷基、-NRz-、-NRz-C1-4亚烷基、-O-或-S-，其中每个-C1-4亚烷基、-O-C1-4亚烷基和-S-C1-4亚烷基可以被0-2次出现的Rb取代；
R1是-N(Ra)2、芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环烷基，其中每个芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基进一步被0-3次出现的R5取代；
R2是氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基或氰基；
R3氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C2-4炔基；
R4是氢或卤素；
每个R5是卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、-N(Rw)2、-(CH2)p-OH、-C(O)-Rz、杂芳基或杂环烷基，或者两个R5与同一碳原子一起可以形成螺环杂芳基或杂环烷基，其中每个杂芳基或杂环烷基进一步被0-3次出现的R7取代；
p是1、2或3；
每个R7是羟基、氧代基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)Rz或-C(O)ORz；
T是C1-4亚烷基、-O-或-S-；
每个Ra是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每个Rb是羟基或C1-4烷基；
每个Rv是卤素或C1-4烷基；
每个Rw是氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基或杂环烷基；
Rq是氢、卤素或C1-4烷基；
Ry是卤素、羟基、氰基或氨基；并且
Rz是氢或C1-4烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，Z是CH或N。
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中，W是N或C。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是0、1或2。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，m是0、1、2、3或4。
6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是1，并且m是1。
7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是1，并且m是2。
8.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是1，并且m是3。
9.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是1，并且m是4。
10.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是2，并且m是1。
11.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是1，并且m是0。
12.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，n是2，并且m是0。
13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，Rx是C1-4烷基、氧代基、卤代烷基、或-T-Ry。
14.如权利要求13所述的化合物，其中，Rx是甲基、三氟甲基、-CH2OH或-CH2CN。
15.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，两个Rx与它们所附接的碳原子一起形成C3-8环烷基环或形成桥接环。
16.如权利要求15所述的化合物，其中，两个Rx与它们所附接的碳原子一起形成C3-8环烷基环(例如，环丙基)。
17.如权利要求15所述的化合物，其中，两个Rx一起可以形成桥接环，其中桥选自以下之一：-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-S-C1-4亚烷基-或-C1-4亚烷基-S-。
18.如权利要求17所述的化合物，其中，两个Rx一起形成桥接环，其中桥是亚甲基、亚乙基、-O-亚甲基-、-亚甲基-O-或-亚甲基-O-亚甲基。
19.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，一个Rx是C1-4烷基、氰基、氧代基或-T-Ry，并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥是-C1-4亚烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-。
20.如权利要求19所述的化合物，其中，一个Rx是甲基、乙基、氰基、氧代基、-CH2OH或-CH2CN，并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥是亚甲基、亚乙基或亚甲基-O-亚甲基。
21.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，两个Rx各自独立地是C1-4烷基，并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥是C1-4亚烷基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中，两个Rx都是甲基，并且其他两个Rx一起形成桥接环，其中桥是亚甲基或亚乙基。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中，是/>
24.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中，L是被0-2次出现的Rb取代的键、-C1-4亚烷基、-NRz-C1-4亚烷基、-NRz-、-O-或-O-C1-4亚烷基。
25.如权利要求24所述的化合物，其中，L是亚甲基、亚乙基、-O-亚甲基、-O-亚乙基、-NRz-亚乙基、-NRz-、-O-或键，其中每个亚甲基、亚乙基、-O-亚甲基、-O-亚乙基或-NRz-亚乙基被0-2次出现的Rb取代。
26.如权利要求25所述的化合物，其中，Rb是甲基或羟基。
27.如权利要求25所述的化合物，其中，Rz是氢。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中，R1是杂环烷基、杂芳基或-N(Ra)2，其中每个杂环烷基或杂芳基被0-3次出现的R5取代。
29.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中，R1是被0-3次出现的R5取代的杂环烷基。
30.如权利要求29所述的化合物，其中，R1是被0-3次出现的R5取代的7-(六氢-1H-吡咯嗪)、8a-(八氢吲哚嗪)、2-吡咯烷、3-吡咯烷、2-氮杂环丁烷基、2-哌啶基、4-哌啶基、1-(7-氮杂双环[2.2.1]庚基)、6-(2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)、6-((1S,5R)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)、3-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)、5-(八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基)、5-((3aS,6aS)-(八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基))、4-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基)、4-((5S)-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基))、3-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛基)、3-((1S,5S)-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛基))、1-(八氢-1H-吡咯并[3,2-b]哌啶基)、1-((3aR,7aR)-(八氢-1H-吡咯并[3,2-b]哌啶基))、6-(八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基)、6-(4aS,7aS)-(八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基)、6-(4aS,7aR)-(八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基)、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基或N-哌啶基。
31.如权利要求30所述的化合物，其中，R1是被0次出现的R5取代的7-(六氢-1H-吡咯嗪)、8a-(八氢吲哚嗪)、2-吡咯烷、1-(7-氮杂双环[2.2.1]庚基)、6-(2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)、6-((1S,5R)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)、3-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基)、5-(八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基)、5-((3aS,6aS)-(八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基))、4-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基)、4-((5S)-(1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基))、3-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛基)、3-((1S,5S)-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛基))、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基或N-哌啶基。
32.如权利要求30所述的化合物，其中，R1是被一次出现的R5取代的7-(六氢-1H-吡咯嗪)、2-吡咯烷、3-吡咯烷、2-氮杂环丁烷基、2-哌啶基、4-哌啶基、5-((3aS,6aS)-(八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基))、1-(八氢-1H-吡咯并[3,2-b]哌啶基)、1-((3aR,7aR)-(八氢-1H-吡咯并[3,2-b]哌啶基))、6-(八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基)、6-(4aS,7aS)-(八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基)、6-(4aS,7aR)-(八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基)、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基或N-哌啶基。
33.如权利要求32所述的化合物，其中，R5是氧代基、卤素、-(CH2)p-OH、C1-4烷基、-C(O)-Rz、C1-4卤代烷基、-N(Rw)2、杂芳基或杂环烷基，其中每个杂芳基或杂环烷基被0-3次出现的R7取代。
34.如权利要求33所述的化合物，其中，每个Rw是氢、甲基、甲氧基、3-四氢呋喃基或2-氧杂环丁烷基。
35.如权利要求33所述的化合物，其中，R5是氧代基、氟、-CH2OH、甲基、乙基、-C(O)-甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-吗啉基、N-氮杂环丁烷基、7-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基)、N-硫代吗啉基或N-(硫代吗啉基-1,1-二氧化物)、1-咪唑基或1-吡唑基，其中每个杂芳基或杂环烷基被0-3次出现的R7取代。
36.如权利要求33所述的化合物，其中，每个R7是羟基、卤素、C1-4烷氧基、-C(O)ORz或C1-4烷基。
37.如权利要求36所述的化合物，其中，每个R7是羟基、氟、甲氧基、-C(O)-O-乙基、甲基或乙基。
38.如权利要求30所述的化合物，其中，R1是被两次出现的R5取代的7-(六氢-1H-吡咯嗪)、8a-(八氢吲哚嗪)、2-吡咯烷、N-氮杂环丁烷基、N-吡咯烷基或N-哌啶基。
39.如权利要求38所述的化合物，其中，每个R5独立地是卤素、C1-4烷基、-N(Rw)2，或者两个R5与同一碳原子一起形成被0-3次出现的R7取代的螺环杂芳基或杂环烷基。
40.如权利要求38所述的化合物，其中，每个Rw是甲基、乙基或氢。
41.如权利要求39所述的化合物，其中，每个R5独立地是氟、甲基、乙基、-NH2、-NHMe或-N(Me)2，或者两个R5与同一碳原子一起形成螺环2-氮杂环丁烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、5-(1,4-氧杂氮杂环庚烷基)、5-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基)或5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基)，其中每个螺环杂环烷基或杂芳基被0-3次出现的R7取代。
42.如权利要求38-41中任一项所述的化合物，其中，每个R7独立地是氧代基、羟基、卤素或C1-4烷基。
43.如权利要求42所述的化合物，其中，每个R7独立地是氧代基、羟基、氟或甲基。
44.如权利要求30所述的化合物，其中，R1是被三次出现的R5取代的2-吡咯烷或N-氮杂环丁烷基。
45.如权利要求44所述的化合物，其中，每个R5独立地是卤素或C1-4烷基。
46.如权利要求45所述的化合物，其中，每个R5是氟或甲基。
47.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中，R1是-N(Ra)2。
48.如权利要求47所述的化合物，其中，每个Ra独立地是C1-4烷基(例如，甲基)。
49.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中，R1是被0-3次出现的R5取代的杂芳基。
50.如权利要求49所述的化合物，其中，R1是被0-3次出现的R5取代的5-噻唑基或6-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基)。
51.如权利要求50所述的化合物，其中，R1是被0-3次出现的R5取代的5-噻唑基或6-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基)。
52.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中，-L-R1是
53.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中，R2是卤素、C1-4烷基、C2-4烯基或氰基。
54.如权利要求53所述的化合物，其中，R2是氯、甲基、乙基、乙烯基或氰基。
55.如权利要求1-54中任一项所述的化合物，其中，R4是卤素(例如，氟)。
56.如权利要求1-55中任一项所述的化合物，其中，R3是氢或卤素。
57.如权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中，Rq是氢或卤素。
58.如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物选自以下化合物之一：
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮；
4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-(3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-6-氯-8-氟-2-(2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮；
1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
4-(4-((1R,5S)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-6-氯-2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮；
4-(4-(2,5-二氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-(7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
4-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮；
4-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-酮；
1-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
((2R)-4-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)甲醇；
2-((2S)-4-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
4-(4-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-(3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-9-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-(3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-9-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-(2,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
2-((2S)-1-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙-1-醇；
((2R)-1-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)甲醇；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-(2,5-二氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(八氢-1H-环戊并[b]吡嗪-1-基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-6-氯-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
7a-(((7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氢-3H-吡咯嗪-3-酮；
4-(6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-2-(((S)-1-(二甲基氨基)丙-2-基)氧基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
((3R,7aR)-7a-(((7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲醇；
((3R,7aS)-7a-(((7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯嗪-3-基)甲醇；
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-((六氢吲哚嗪-8a(1H)-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((R)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-2-(((S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((2S,4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-2-((1-乙基哌啶-4-基)甲氧基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-2-(((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-2-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
(5S)-5-(((7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮；
4-(6-氯-2-(((R)-1-(二甲基氨基)丙-2-基)氧基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-((2S)-2-(((7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
4-(6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)-2-(((S)-吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-2-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(2-(((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)-6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-2-(3-(二甲基氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-2-[3-甲基-3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-2-[3-(1-哌啶基)氮杂环丁烷-1-基]喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[2-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[2-[(2R,3S)-3-氨基-2-甲基-氮杂环丁烷-1-基]-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[2-(3-氨基-3-乙基-氮杂环丁烷-1-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
8-(7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-酮；
1-[1-[7-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-醇；
4-[6-氯-2-(2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
1-[1-[7-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]氮杂环丁烷-3-醇；
1-[1-[7-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]-3-甲基-氮杂环丁烷-3-醇；
4-(2-(3-((1R,5S)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)氮杂环丁烷-1-基)-6-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-2-[3-(4-甲氧基-1-哌啶基)氮杂环丁烷-1-基]-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-2-[3-[甲基-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-2-[3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-2-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
1-[1-[7-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]哌啶-3-醇；
4-[6-氯-2-[(1S,5R)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基]-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-2-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-2-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(4-甲基八氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-2-[3-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]氮杂环丁烷-1-基]-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(反式-4-甲基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-[6-氯-2-(1,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(顺式-4-甲基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-2-[3-[甲氧基(甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-基]-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
2-[7-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基]-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.6]癸-6-酮；
2-[[7-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基]氨基]-1-噻唑-5-基-乙醇；
4-[6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-2-[1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛-4-基]喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
1'-[7-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基]螺[6,7-二氢吡咯并[1,2-a]咪唑-5,3'-氮杂环丁烷]-7-醇；
4-[6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-2-[1,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基]喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-2-[[(6S)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-6-基]氨基]喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-2-[3-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)氮杂环丁烷-1-基]-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-2-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
1'-[7-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基]-8-甲基-螺[6H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5,3'-氮杂环丁烷]-7-酮；
4-[6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-2-[3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-2-[(1S,5S)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-基]-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-2-(3-咪唑-1-基氮杂环丁烷-1-基)-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-2-[3-(2,2-二甲基吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基]-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-2-(3,3-二氟-1,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
1-[1-[7-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]吡唑-3-甲酸乙酯；
4-[6-氯-2-(2,7-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-8-氟-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-[6-氯-8-氟-4-哌嗪-1-基-2-[3-噻唑-2-基-1-哌啶基]喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-氯-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-6-氯-2-((2,2-二氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-2-((1-乙基哌啶-4-基)氧基)-8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)-6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6,8-二氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8-甲基喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-4-(3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-4-(3-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-8-氟-4-(5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-氯-4-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-6-乙烯基喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-乙烯基喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-乙烯基喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(6-乙基-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-乙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-乙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺；
4-(8-氟-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-甲腈；
7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲腈；
7-(2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹啉-3-甲腈；
7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈；
7-(2-氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈；或
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺。
59.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1-58中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
60.如权利要求1-58中任一项所述的化合物、或其互变异构体、或所述化合物的药学上可接受的盐、或如权利要求59所述的药物组合物，其用作药物。
61.如权利要求1-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求59所述的药物组合物，其用于在治疗癌症。
62.如权利要求1-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求59所述的药物组合物，其用于治疗癌症，其中一个或多个细胞表达KRAS G12D突变蛋白。
63.如权利要求61或62所述使用的化合物或药物组合物，其中，该癌症是胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、肝胆管癌、小细胞肺癌、宫颈癌、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病、或黑色素瘤。
64.如权利要求1-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求59所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
65.如权利要求1-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求59所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中一个或多个细胞表达KRASG12D突变蛋白。
66.如权利要求64或65所述的用途，其中，该癌症是非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、结直肠癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、胰腺癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、宫颈癌、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病、或黑色素瘤。
67.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求59所述的药物组合物。
68.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的如权利要求1-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求59所述的药物组合物，其中一个或多个细胞表达KRAS G12D突变蛋白。
69.如权利要求67或68所述的方法，其中，该癌症是非小细胞肺癌、小肠癌、阑尾癌、结直肠癌、原发灶不明癌、子宫内膜癌、混合癌症类型、胰腺癌、肝胆管癌、小细胞肺癌、宫颈癌、生殖细胞癌、卵巢癌、胃肠神经内分泌癌、膀胱癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、头颈癌、食管胃癌、软组织肉瘤、间皮瘤、甲状腺癌、白血病、或黑色素瘤。
70.如权利要求67或68所述的方法，其中，该癌症是非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、阑尾癌、子宫内膜癌、食道癌、原发灶不明癌、壶腹癌、胃癌、小肠癌、鼻窦癌、胆管癌、或黑色素瘤。
71.如权利要求70所述的方法，其中，该癌症是非小细胞肺癌。
72.如权利要求70所述的方法，其中，该癌症是结直肠癌。
73.如权利要求70所述的方法，其中，该癌症是胰腺癌。
74.如权利要求67-73中任一项所述的方法，其中，该受试者患有癌症，经确定该癌症在施用该化合物或其药学上可接受的盐之前具有一个或多个表达KRAS G12D突变蛋白的细胞。
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