JP2022546043A - Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤 - Google Patents

Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄを阻害する化合物に関する。特に、本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄの活性を阻害する化合物、その化合物を含む医薬組成物、およびその使用方法に関する。

Description

本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄを阻害する化合物に関する。特に、本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄの活性を阻害する化合物、その化合物を含む医薬組成物、およびその使用方法に関する。
カーステンラット肉腫２ウイルスがん遺伝子ホモログ（「ＫＲａｓ」）は、低分子量ＧＴＰａｓｅであり、がん遺伝子のＲａｓファミリーのメンバーである。ＫＲａｓは、非活性（ＧＤＰ結合）状態と活性（ＧＴＰ結合）状態との間を循環する分子スイッチとして機能し、複数のチロシンキナーゼから受け取った上流の細胞シグナルを下流のエフェクターに形質導入して、細胞増殖を含む様々なプロセスを制御する（例えば、Ａｌａｍｇｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１を参照されたい）。
悪性腫瘍における活性化ＫＲａｓの役割は、３０年以上前に観察された（例えば、Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２３：６６１－６６４を参照されたい）。ＫＲａｓの異常な発現は、すべてのがんの最大２０％を占め、ＧＴＰ結合を安定化し、かつＫＲａｓの構成的活性化および下流のシグナル伝達をもたらす発がん性ＫＲａｓ変異は、肺腺がんの２５～３０％で報告されている（例えば、Ｓａｍａｔａｒ ａｎｄ Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ １３（１２）：９２８－９４２ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８を参照されたい）。ＫＲａｓ一次アミノ酸配列のコドン１２および１３でミスセンス変異をもたらす単一ヌクレオチド置換は、肺腺がんにおけるこれらのＫＲａｓドライバー変異の約４０％を含む。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異は、すべての膵臓導管腺がん患者の２５．０％、すべての大腸がん患者の１３．３％、すべての直腸がん患者の１０．１％、すべての非小細胞肺がん患者の４．１％、およびすべての小細胞肺がん患者の１．７％に存在する（例えば、Ｔｈｅ ＡＡＣＲ Ｐｒｏｊｅｃｔ ＧＥＮＩＥ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，（２０１７）Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ；７（８）：８１８－８３１．Ｄａｔａｓｅｔ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４を参照されたい）。
悪性腫瘍におけるＫＲａｓの周知の役割と、様々な腫瘍タイプのＫＲａｓにおけるこれらの頻繁な変異の発見により、ＫＲａｓはがん療法の製薬業界の非常に魅力的な標的となった。がん療法のためのＫＲａｓの阻害剤を開発するための３０年間の大規模な発見努力にもかかわらず、ＫＲａｓ阻害剤は規制当局の承認を得るのに十分な安全性および／または有効性をまだ示していない（例えば、ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１５）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２１（８）：１７９７－１８０１を参照されたい）。
ＫＲａｓ活性を阻害する化合物は、グアニンヌクレオチド交換因子（例えば、Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ａｇｎｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．５１（２５）：６１４０－６１４３ ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８を参照されたい）などのエフェクターを破壊するものを含め、依然として非常に望ましく、調査中であり、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃのアロステリックポケットの共有結合標的化における最近の進歩でもある（例えば、Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ ５０３：５４８－５５１およびＦｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：１２３０－１２３４を参照されたい）。明らかに、ＫＲａｓの阻害剤、具体的には、ＫＲａｓ変異体、特にＫＲａｓ Ｇ１２Ｄを活性化する阻害剤を開発するための継続的な関心および努力が残っている。
したがって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ媒介性がんを治療するのに十分な有効性を示す新しいＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤を開発する必要がある。
Ａｌａｍｇｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍｃｏｌ．１３：３９４－４０１ Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２３：６６１－６６４ Ｓａｍａｔａｒ ａｎｄ Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ（２０１４）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ １３（１２）：９２８－９４２ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４２８ Ｔｈｅ ＡＡＣＲ Ｐｒｏｊｅｃｔ ＧＥＮＩＥ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，（２０１７）Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ；７（８）：８１８－８３１．Ｄａｔａｓｅｔ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４ ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ（２０１５）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２１（８）：１７９７－１８０１ Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ａｇｎｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．５１（２５）：６１４０－６１４３ ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ２０１２０１３５８ Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ ５０３：５４８－５５１ Ｆｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：１２３０－１２３４
本発明の一態様では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄキナーゼ活性を阻害する化合物が提供される。ある特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）によって表されるか、
Figure 2022546043000001
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、ＨＣ（＝Ｏ）－、－ＣＯ２Ｒ５、－ＣＯ２Ｎ（Ｒ５）２、または５～６員ヘテロアリールであり、
Ｙは、結合、Ｏ、またはＮＲ５であり、
Ｒ２は、水素、－Ｎ（Ｒ５）２、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｌ－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｌ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｌ－ＯＲ５、－Ｌ－（ＣＨ２ＯＲ５）（ＣＨ２）ｎＯＲ５、－Ｌ－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｌ－ＣＯＯＨ、または－ＬＣ（＝Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキルであり、－Ｌ－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－アリールのヘテロシクリルおよびアリール部分ならびに－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分ならびに－Ｌ－シクロアルキルのシクロアルキル部分は、任意選択で、１つ以上のＲ６で置換されてもよく、－Ｌ－アリールおよび－Ｌ－ヘテロアリールのアリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＲ７で置換されてもよく、
各Ｌは独立して、任意選択で、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、またはヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＲ８で置換されており、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ５は独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、シアノ、－Ｑ－フェニル、－Ｑ－フェニルＳＯ２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルＳＯ２Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル置換ピラゾリル、アラＣ１－Ｃ３アルキル－、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ５）２、（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、オキソ、（Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２Ｆ、（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ）Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２（ピラゾリル）、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）フェニル（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）フェニル、または－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＣＨ２ヘテロシクリルであり、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルまたは－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）フェニルのフェニルは、任意選択で、－Ｃ（Ｏ）ＨまたはＯＨで置換されており、－ＣＨ２ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、任意選択で、オキソで置換されており、
Ｑは、結合またはＯであり、
各Ｒ７は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＨＣ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、または－Ｎ（Ｒ５）２であり、
各Ｒ８は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ２－Ｃ４ヒドロキシアルキニル、Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル、トリアゾリル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｃ３－Ｃ４アルキニル（ＮＲ５）２、－Ｎ（Ｒ５）２、ジュウテロＣ２－Ｃ４アルキニル、（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ）ハロＣ１－Ｃ３アルキル－、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、任意選択で、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルキルで置換されている。
本発明の別の態様では、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらに別の態様では、細胞におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ活性を阻害するための方法は、細胞を、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物と接触させることを含む。一実施形態では、接触は、インビトロである。一実施形態では、接触は、インビボである。
インビトロまたはインビボで細胞増殖を阻害する方法もまた本明細書に提供され、方法は、細胞を、本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物と接触させることを含む。
治療有効量の本発明の化合物もしくは医薬組成物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるがんを治療するための方法もまた提供される。
かかる治療を必要とする患者におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連疾患または障害を治療する方法もまた本明細書に提供され、方法は、本明細書で定義される治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む。
療法で使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物もまた本明細書に提供される。
がんの治療で使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物もまた本明細書に提供される。
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄの阻害に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もまた本明細書に提供される。
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連疾患または障害の治療で使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物もまた本明細書に提供される。
がんの治療のための薬剤の製造における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用もまた本明細書に提供される。
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄの活性の阻害のための薬剤の製造における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用もまた本明細書に提供される。
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用もまた本明細書に提供される。
がんの治療を必要とする患者においてそれを治療するための方法もまた本明細書に提供され、方法は、（ａ）がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異に関連していること（すなわち、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がん）を決定することと、（ｂ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することとを含む。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスもまた本明細書に提供される。
本明細書で定義される化合物を調製するプロセスによって得られる式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もまた本明細書に提供される。
本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄの阻害剤に関する。特に、本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄの活性を阻害する化合物、治療有効量の化合物を含む医薬組成物、およびその使用方法に関する。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての特許、特許出願、および刊行物は、参照により組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ」は、アミノ酸位置１２でグリシンのアスパラギン酸のアミノ酸置換を含む、哺乳類のＫＲａｓタンパク質の変異型を指す。ヒトＫＲａｓのアミノ酸コドンおよび残基位置の割り当ては、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｐ０１１１６：Ｖａｒｉａｎｔｐ．Ｇｌｙ１２Ａｓｐによって同定されるアミノ酸配列に基づく。
本明細書で使用される場合、「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤」は、本明細書に記載される式（Ｉ）によって表される本発明の化合物を指す。これらの化合物は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄの酵素活性のすべてまたは一部を負に調節または阻害することができる。
本明細書で使用される「ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連疾患または障害」は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異に関連するか、またはそれによって媒介されるか、またはそれを有する疾患もしくは障害を指す。ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連疾患または障害の非限定的な例は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんである。
本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、交換可能に使用され、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳類を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療および／または予防されるべき疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験および／または呈した。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異を有するがんを有すると同定または診断されている（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイまたはキットを使用して決定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異に対して陽性である腫瘍を有する（例えば、規制当局が承認したアッセイまたはキットを使用して決定される）。対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異に対して陽性である腫瘍（複数可）を有する対象であり得る（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイまたはキットを使用して陽性と同定される）。対象は、腫瘍がＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異を有する対象であり得る（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡ承認のキットまたはアッセイを使用して、腫瘍がそのように同定される場合）。いくつかの実施形態では、対象は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ遺伝子関連がんを有することが疑われる。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する（および任意選択で、臨床記録は、対象が本明細書に提供される組成物のうちのいずれかで治療されるべきであることを示す）。
本明細書に記載される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、試料（例えば、患者（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんを有することが疑われる患者、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんの１つ以上の症状を有する患者、および／またはＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんを発症するリスクが増加した患者）からの生物学的試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料））を使用して、患者がＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異を有するかどうかを決定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡検査、ブレークアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が含まれ得る。当該技術分野で周知であるように、アッセイは、典型的には、例えば、少なくとも１つの標識された核酸プローブまたは少なくとも１つの標識された抗体もしくはその抗原結合断片を用いて行われる。
「規制当局」という用語は、その国での薬学的剤の医療使用を承認するための国の機関である。例えば、規制当局の非限定的な例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。
「アシル」という用語は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を指す。
本明細書で用いられる「Ｃ１－Ｃ６アルキル」、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」、および「Ｃ１－Ｃ３アルキル」という用語は、それぞれ、１～６個の炭素原子、または１～４個の炭素原子、または１～３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖脂肪族基を指す。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
「Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル」および「Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるように、それぞれ、１つ以上の水素がハロゲンで置き換えられているＣ１－Ｃ４アルキル鎖またはＣ１－Ｃ４アルキル鎖を指す。例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、およびフルオロメチルが挙げられる。
「Ｃ１－Ｃ４アルキレン」基は、本明細書で上記に定義されるように、他の２つの化学基の間に配置され、かつそれらを接続するのに役立つＣ１－Ｃ４アルキル基である。例示的なアルキレン基には、これらに限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが含まれる。
「Ｃ１－Ｃ３アルコキシ」および「Ｃ１－Ｃ４４アルコキシ」という用語は、それぞれ、－ＯＣ１－Ｃ３アルキルおよび－ＯＣ１－Ｃ４アルキルを指し、アルキル部分は、本明細書で上記に定義される通りである。
本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語は、３～１２個の炭素、例えば、３～８個の炭素、およびさらなる例として３～６個の炭素を有する飽和および部分的に不飽和の環状炭化水素基を含み、シクロアルキル基は、任意選択で、本明細書に定義されるように、１つ以上のＲ６基で置換されている。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語には、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルなどの架橋シクロアルキルも含まれる。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル」および「Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル」という用語は、それぞれ、－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－ＯＨおよび－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－ＯＨを指す。
本明細書で使用される場合、「Ｃ２－Ｃ４ヒドロキシアルキニル」という用語は、－Ｃ２－Ｃ４アルキニレン－ＯＨを指す。
「アリール」基は、１～３個の芳香族環を含むＣ６－Ｃ１４芳香族部分であり、それは、任意選択で、本明細書で定義されるように、１つ以上のＲ６または１つ以上のＲ７で置換されている。一実施形態では、アリール基は、Ｃ６－Ｃ１０アリール基である。アリール基の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、およびジヒドロベンゾフラニルが挙げられる。「アリール」はまた、当該アリール環系の１つまたは２つの環がそれぞれ、飽和または部分的に飽和であり得る二環式または三環式環系を指し、当該環系が２つの飽和環を含む場合、当該飽和環は融合され得るか、またはスピロ環式であり得る。環がスピロ環式である２つの飽和環を含むアリール環系の例には、以下の環系が挙げられる。
Figure 2022546043000002
「アラＣ１－Ｃ６アルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合されたアリール基を含み、そのいずれかは独立して、任意選択で置換または非置換であり得る。アラルキル基の例は、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－であり、これらに限定されないが、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが含まれる。置換アラＣ１－Ｃ６アルキルの例は、アルキル基がヒドロキシアルキルで置換されている場合である。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」基は、３～１２個の原子、例えば、４～８個の原子を有する環構造であり、１つ以上の原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる基から選択され、環Ｎ原子は、Ｎ－Ｏに酸化され得、環Ｓ原子は、ＳＯまたはＳＯ２に酸化され得、環原子の残りは炭素である。ヘテロシクリルは、単環式、二環式、スピロ環式、または架橋環系であり得る。複素環式基は、任意選択で、１つ以上の位置で環炭素または環窒素上の１つ以上のＲ６で置換されており、Ｒ６は、式Ｉについて定義される通りである。複素環式基はまた独立して、任意選択で、環窒素原子上でアルキル、アラルキル、アルキルカルボニルで、または硫黄上で低級アルキルで置換されている。複素環式基の例には、これらに限定されないが、エポキシ、アゼチジニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾピリジニル、チアゾリジニル、ジチアニル、トリチアニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１オキシド、モルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、アザビシクロヘキサニル、アザビシクロヘプタニル、アザビシクロオクタニル、アザビシクロノナニル（例えば、オクタヒドロインドリジニル）、アザスピロヘプタニル、ジヒドロ－１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－オキサゾロ［３，４－ｃ］オキサゾリル、テトラヒドロ－１’Ｈ，３’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－ピロリジジン］、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジニル、オクタヒドロインドリジニル、オキサアザスピロノナニル、オキサアザスピロオクタニル、ジアザスピロノナニル、オキサアザビオシクロヘプタニル、ヘキサヒドロピロリジニル４（１Ｈ）－オキシド、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル１－オキシド、およびテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル１，１－ジオキシドが挙げられる。この用語の範囲から特に除外されるのは、隣接する環状のＯおよび／またはＳ原子を有する化合物である。
本明細書に記載される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子、好ましくは５、６、９、または１０この環原子を有する、円形アレイで共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する、および炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される環当たり１～３個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。「ヘテロアリール」はまた、炭素原子に加えて、１つの環系が飽和または部分的に飽和であり得るＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される環当たり１～３個のヘテロ原子を有する二環式環系を指す。
本明細書で使用される場合、化合物の「有効量」は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄキナーゼの活性を負に調節または阻害するのに十分な量である。そのような量は、単回投与量として投与され得るか、またはレジメンに従って投与され得、それにより、それは効果的である。
本明細書で使用される場合、化合物の「治療有効量」は、症状を改善するか、もしくはいくつかの方法で低減するか、または状態の進行を停止もしくは逆転させるか、またはＫＲａｓ Ｇ１２Ｄの活性を負に調節もしくは阻害するのに十分な量である。そのような量は、単回投与量として投与され得るか、またはレジメンに従って投与され得、それにより、それは効果的である。
本明細書で使用される場合、治療とは、状態、障害、または疾患の症状または病状が改善されるか、またはそうでなければ有益に変更される任意の方法を意味する。治療はまた、本明細書の組成物の任意の薬学的使用を包含する。
本明細書で使用される場合、特定の医薬組成物の投与による特定の障害の症状の改善は、組成物の投与に起因または関連し得る、永続的または一時的、持続的または一過性の任意の軽減を指す。
化合物
本発明の一態様では、式（Ｉ）によって表されて提供されるか、
Figure 2022546043000003
 またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、ＨＣ（＝Ｏ）－、－ＣＯ２Ｒ５、－ＣＯ２Ｎ（Ｒ５）２、または５～６員ヘテロアリールであり、
Ｙは、結合、Ｏ、またはＮＲ５であり、
Ｒ２は、水素、－Ｎ（Ｒ５）２、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｌ－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｌ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｌ－ＯＲ５、－Ｌ－（ＣＨ２ＯＲ５）（ＣＨ２）ｎＯＲ５、－Ｌ－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｌ－ＣＯＯＨ、または－ＬＣ（＝Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキルであり、－Ｌ－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－アリールのヘテロシクリルおよびアリール部分ならびに－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分ならびに－Ｌ－シクロアルキルのシクロアルキル部分は、任意選択で、１つ以上のＲ６で置換されてもよく、－Ｌ－アリールおよび－Ｌ－ヘテロアリールのアリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＲ７で置換されてもよく、
各Ｌは独立して、任意選択で、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、またはヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＲ８で置換されており、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ５は独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、シアノ、－Ｑ－フェニル、－Ｑ－フェニルＳＯ２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルＳＯ２Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル置換ピラゾリル、アラＣ１－Ｃ３アルキル－、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ５）２、（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、オキソ、（Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２Ｆ、（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ）Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２（ピラゾリル）、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）フェニル（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）フェニル、または－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＣＨ２ヘテロシクリルであり、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルまたは－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）フェニルのフェニルは、任意選択で、－Ｃ（Ｏ）ＨまたはＯＨで置換されており、－ＣＨ２ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、任意選択で、オキソで置換されており、
Ｑは、結合またはＯであり、
各Ｒ７は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＨＣ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、または－Ｎ（Ｒ５）２であり、
各Ｒ８は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ２－Ｃ４ヒドロキシアルキニル、Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル、トリアゾリル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｃ３－Ｃ４アルキニル（ＮＲ５）２、－Ｎ（Ｒ５）２、ジュウテロＣ２－Ｃ４アルキニル、（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ）ハロＣ１－Ｃ３アルキル－、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、任意選択で、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルキルで置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、ＨＣ（＝Ｏ）－、－ＣＯ２Ｒ５、または－ＣＯ２Ｎ（Ｒ５）２である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシである。
他の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＯ２Ｒ５である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、水素である。他の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２である。ある特定の実施形態では、各Ｒ５は、水素であり、各Ｒ５は、独立して選択されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、または１つのＲ５は、水素であり、第２のＲ５は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。
一実施形態では、Ｙは、結合である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｙは、結合であり、Ｒ２は、水素、－Ｎ（Ｒ５）２、または任意選択で１つ以上のＲ６で置換されたヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ５）２である。一実施形態では、各Ｒ５は、水素である。一実施形態では、各Ｒ５は、独立して選択されたＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、水素であり、第２のＲ５は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｙは、結合であり、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ５）２である。
他の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ２は、ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドまたは
Figure 2022546043000004
 －ジアザスピロ［３．３］ヘプタニルである。ある特定の実施形態では、Ｙは、結合であり、Ｒ２は、ヘテロシクリルである。
ある特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、１つのＲ６で置換されたアゼチジニルである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、１つのＲ６で置換されたアゼチジニルであり、Ｒ６は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、または－Ｎ（Ｒ５）２である。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、独立して、－Ｎ（Ｒ５）２およびＣ１－Ｃ３アルキルから選択される２つのＲ６基で置換されたアゼチジニルである。ある特定の実施形態では、Ｙは、結合であり、ヘテロシクリルは、１つのＲ６で置換されたアゼチジニルであり、Ｒ６は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、または－Ｎ（Ｒ５）２である。ある特定の実施形態では、Ｙは、結合であり、ヘテロシクリルは、独立して、－Ｎ（Ｒ５）２およびＣ１－Ｃ３アルキルから選択される２つのＲ６基で置換されたアゼチジニルである。
一実施形態では、Ｙは、Ｏである。
一実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、－Ｌ－ヘテロシクリルは、任意選択で、１つ以上のＲ６、－Ｌ－ヘテロアリールで置換されており、ヘテロアリール部分は、任意選択で、１つ以上のＲ７、－Ｌ－アリールで置換されており、アリール部分は、任意選択で、１つ以上のＲ７、－Ｌ－シクロアルキルで置換されており、シクロアルキル部分は、任意選択で、１つ以上のＲ６、－Ｌ－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｌ－ＮＣ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｌ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｌ－ＣＯＲ５、－Ｌ－（ＣＨ２ＯＲ５）（ＣＨ２）ｎＯＲ５、－Ｌ－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－アリールで置換されている。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、またはイソブチルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、任意選択で、１つ以上のＲ６で置換された－Ｌ－ヘテロシクリルである。
一実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、任意選択で、２つのハロゲンで置換されたテトラヒドロピラニルである。ある特定の実施形態では、２つのハロゲンは、両方ともフルオロである。
別の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、Ｌ－ヘテロシクリルであり、Ｌは、メチレンであり、ヘテロシクリルは、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル、ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジニル、オクタヒドロインドリジニル、ヘキサヒドロピロリジン４（１Ｈ）－オキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オン、オキセタニル、ピペリジニル、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル、チオピラニル、６－オキサ－
Figure 2022546043000005
 －アザスピロ［３．４］オクタニル、７－オキサ－
Figure 2022546043000006
 －アザスピロ［３．５］ノナニル、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデニル］、（２Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、またはテトラヒドロフラニルである。
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロシクリルであり、Ｌは、メチレンであり、ヘテロシクリルは、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルである。
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロシクリルであり、Ｌは、メチレンであり、ヘテロシクリルは、任意選択で１つのＲ６で置換されているヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルであり、Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、フェニル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシＣＨ２－、またはピラゾリルであり、ピラゾリルは、任意選択で、Ｃ１－Ｃ３アルキルで置換されている。一実施形態では、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルは、クロロメチルである。別の実施形態では、ピラゾリルは、Ｃ１－Ｃ３アルキルで置換されている。他の実施形態では、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルは、２つのＲ６基で置換されており、各Ｒ６は、独立して選択されたＣ１－Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、非置換であるヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルである。
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロシクリルであり、Ｌは、メチレンであり、ヘテロシクリルは、１つのＲ６で置換されたアゼチジニルであり、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロシクリルであり、Ｌは、メチレンであり、ヘテロシクリルは、１つのＲ６で置換されたピロリジニルであり、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アラルキル、または－Ｑ－フェニルであり、Ｑは、Ｏ、および－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルである。一実施形態では、－Ｑ－フェニルのフェニル基は、ＳＯ２Ｆで置換されている。別の実施形態では、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルのフェニル基は、ＳＯ２Ｆで置換されている。一実施形態では、Ｃ１－Ｃ３アラルキルは、ベンジルである。
他の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロシクリルであり、Ｌは、メチレンであり、ピロリジニルは、２つのＲ６基で置換されており、一方のＲ６は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ６は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシまたはハロゲンである。
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロシクリルであり、Ｌは、メチレンであり、ヘテロシクリルは、１つのＲ６で置換されたピロリジン－２－オンであり、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロシクリルであり、Ｌは、メチレンであり、ヘテロシクリルは、１つのＲ６で置換されたピペリジニルであり、Ｒ６は、アセチル、（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ）Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌである。
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロシクリルであり、Ｌは、メチレンであり、ヘテロシクリルは、（２Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロシクリルであり、Ｌは、エチレンまたはプロピレンであり、ヘテロシクリルは、モルホリニルまたはオキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロアリールであり、ヘテロアリール部分は、任意選択で、１つ以上のＲ７で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｌは、エチレンであり、ヘテロアリールは、任意選択で１つ以上のＲ７で置換されたベンズイミダゾリルである。一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ４アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロアリールであり、Ｌは、メチレンまたはエチレンである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロアリールであり、Ｌは、メチレンまたはエチレンであり、ヘテロアリールは、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロ１Ｈ－インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、またはピリミジニルである。
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、１つのＲ７で置換されたピリジルである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、１つのＲ７で置換されたピリジルであり、Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｒ５）２、またはＣ１－Ｃ４アルコキシである。
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロアリールであり、Ｌは、メチレンまたはエチレンであり、ヘテロアリールは、１つのＲ７で置換されたピラゾリルである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロアリールであり、Ｌは、メチレンまたはエチレンであり、ヘテロアリールは、１つのＲ７で置換されたピラゾリルであり、Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、アルコキシ、または－Ｎ（Ｒ５）２である。
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロアリールであり、Ｌは、メチレンまたはエチレンであり、ヘテロアリールは、１つのＲ７で置換されたイミダゾリルである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロアリールであり、Ｌは、メチレンまたはエチレンであり、ヘテロアリールは、１つのＲ７で置換されたイミダゾリルであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロアリールであり、Ｌは、メチレンまたはエチレンであり、ヘテロアリールは、１つのＲ７で置換されたトリアゾリルである。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ヘテロアリールであり、Ｌは、メチレンまたはエチレンであり、ヘテロアリールは、１つのＲ７で置換されたトリアゾリルであり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ４アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－アリールであり、アリール部分は、任意選択で、１つ以上のＲ７で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｌは、エチレンであり、アリールは、フェニルである。一実施形態では、フェニルは、１つのＲ７で置換されている。一実施形態では、フェニルは、１つのＲ７で置換されており、Ｒ７は、ハロゲンである。一実施形態では、フェニルは、２つのＲ７基で置換されている。一実施形態では、フェニルは、２つのＲ７基で置換されている。一実施形態では、フェニルは、２つのＲ７基で置換されており、１つのＲ７は、ヒドロキシであり、１つのＲ７は、ＨＣ（＝Ｏ）－である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－シクロアルキルであり、シクロアルキル部分は、任意選択で、１つ以上のＲ６で置換されている。一実施形態では、Ｌは、メチレンである。一実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。ある特定の実施形態では、シクロプロピルおよびシクロペンチルは各々、１つのＲ６で置換されている。ある特定の実施形態では、シクロプロピルおよびシクロペンチルは各々、１つのＲ６で置換されており、Ｒ６は、ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、シクロブチルおよびシクロヘキシルは各々、２つのＲ６基で置換されている。ある特定の実施形態では、シクロブチルおよびシクロヘキシルは各々、２つのＲ６基で置換されており、各Ｒ６基は、ハロゲンである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－Ｎ（Ｒ５）２である。ある特定の実施形態では、Ｌは、エチレンである。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ＮＣ（＝ＮＨ）－ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｌは、エチレンまたはプロピレンである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２である。ある特定の実施形態では、Ｌは、エチレンであり、各Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｌは、メチレンである。ある特定の実施形態では、ハロアルキルは、１，１，３，３－テトラフルオロプロパニルまたはトリフルオロメチルである。他の実施形態では、Ｌは、エチレンまたはプロピレンであり、ハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ＣＯＲ５である。ある特定の実施形態では、Ｌは、プロピレンであり、Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｌは、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、またはヘテロアリールで置換されたプロピレンであり、Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－（ＣＨ２ＯＲ５）（ＣＨ２）ｎＯＲ５である。ある特定の実施形態では、Ｌは、メチレンであり、各Ｒ５は独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、ｎは、１または２である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｙは、Ｏであり、Ｒ２は、－Ｌ－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－アリールである。ある特定の実施形態では、Ｌは、メチレンであり、Ｒ５は、水素である。一実施形態では、アリールは、フェニルである。一実施形態では、フェニルは、１つのＲ６で置換されており、Ｒ６は、－ＳＯ２Ｆである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、任意選択で、１つ以上のＲ８で置換されたアリールである。ある特定の実施形態では、アリールは、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、および２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニルからなる群から選択され、各々が任意選択で１つ以上のＲ８で置換されている。
一実施形態では、アリールは、１つ以上のＲ８基で置換されたフェニルである。一実施形態では、アリールは、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルから選択される１つ以上のＲ８基で置換されたフェニルである。ある特定の実施形態では、フェニルは、２つのＲ８基で置換されている。ある特定の実施形態では、フェニルは、２つのＲ８基で置換されており、２つのＲ８基は、２つの独立して選択されたＣ１－Ｃ３ハロアルキル基、または－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルおよびハロゲンである。
一実施形態では、アリールは、任意選択で１つ以上のＲ８で置換された２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニルである。一実施形態では、アリールは、任意選択で１つのＲ８で置換された２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニルである。一実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１－Ｃアルキルである。
一実施形態では、アリールは、１つ以上のＲ８基で置換されたナフチルである。一実施形態では、アリールは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ２－Ｃ４ヒドロキシアルキニル、Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル、トリアゾリル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルから選択される１つ以上のＲ８基で置換されたナフチルである。
一実施形態では、アリールは、ヒドロキシで置換されたナフチルである。一実施形態では、アリールは、ハロゲンで置換されたナフチルである。ある特定の実施形態では、ハロゲンは、塩素、フッ素、または臭素である。他の実施形態では、ハロゲンは、塩素である。
一実施形態では、アリールは、Ｃ１－Ｃ３アルキルで置換されたナフチルであり、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、メチルまたはエチルである。
一実施形態では、アリールは、Ｃ２－Ｃ４アルケニルで置換されたナフチルである。ある特定の実施形態では、Ｃ２－Ｃ４アルケニルは、プロプ－２－エニルである。
一実施形態では、アリールは、Ｃ２－Ｃ４アルキニルで置換されたナフチルである。ある特定の実施形態では、Ｃ２－Ｃ４アルキニルは、エチンまたはプロプ－２－イニルである。
一実施形態では、アリールは、１つまたは２つのＲ８で置換されたナフチルであり、各Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ２－Ｃ４ヒドロキシアルキニル、Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル、またはトリアゾリルである。一実施形態では、アリールは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ２－Ｃ４アルキニルから選択される２つのＲ８基で置換されたナフチルである。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、任意選択で、１つ以上のＲ８で置換されたヘテロアリールである。一実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択で１つ以上のＲ８で置換されたイソキノリニル、インダゾリル、またはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルである。一実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択で１つ以上のＲ８で置換されたインダゾリルである。一実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択でＣ１－Ｃ３アルキルで置換されたインダゾリルである。他の実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択で１つ以上のＲ８で置換されたイソキノリニルである。他の実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択でハロゲンまたはＣ２－Ｃ４アルキニルで置換されたイソキノリニルである。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択で２つのＲ８基で置換されたベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルである。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択で２つのＲ８基で置換されたベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルであり、各Ｒ８基は、独立して選択されたハロゲンである。一実施形態では、２つのハロゲンは、ｇｅｍ－ジフルオロ置換である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４は、水素である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ４は、フッ素である。一実施形態では、Ｒ４は、塩素である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例は、以下からなる群から選択される：
Figure 2022546043000007
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およびその薬学的に許容される塩。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、上記の化合物のビス－塩酸塩、トリス－塩酸塩、トリフルオロ酢酸、ビス－トリフルオロ酢酸、およびトリス－トリフルオロ酢酸塩を含む。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物に製剤化され得る。
医薬組成物
別の態様では、本発明は、本発明によるＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、当該技術分野で周知の任意の方法によって製剤化され得、これらに限定されないが、非経口、腹腔内、皮内、心臓内、脳室内、頭蓋内、脳脊髄内、滑液嚢内、髄腔内投与、筋肉内注射、硝子体内注射、静脈内注射、動脈内注射、経口、頬側、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、直腸内、皮下、および局所投与を含む任意の経路による投与のために調製され得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、病院において静脈内投与される。一実施形態では、投与は、経口経路によるものであり得る。いくつかの実施形態では、提供される医薬組成物は、静脈内注射などによる全身注射によって、またはシリンジを介した直接注射、もしくは部位が手術で露出している場合の部位への直接適用などによる関連部位への注射もしくは適用によって、または局所投与によって、治療を必要とする対象に投与され得る。
非経口投与は、ボーラス注射または持続注入によって行われ得る。注射用の医薬組成物は、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回用量容器に、防腐剤を添加して与えられ得る。
提供される医薬組成物はまた、デポー調製物として製剤化することができる。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、製剤は、好適なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として修飾され得る。
医薬組成物は、所望である場合、これに限定されないが、有効成分を含む１つ以上の単位剤形を含み得るディスペンサーデバイスを含む、バイアル、パック、または医療デバイスで与えられ得る。一実施形態では、ディスペンサーデバイスは、注射の準備ができた液体製剤の単回用量を有するシリンジを含み得る。シリンジは、投与のための説明書が添付され得る。
担体の特徴は、投与経路に依存する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、細胞、細胞培養物、組織、または生物などの生体系と適合性があり、かつ有効成分（複数可）の生物学的活性の有効性を干渉しない、非毒性材料を意味する。したがって、本発明による組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、および当該技術分野で周知の他の材料を含み得る。薬学的に許容される製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０に記載されている。
本明細書で使用される場合、薬学的に許容される塩という用語は、上記で同定された化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ望ましくない毒性学的効果を最小限呈するかまたは全く呈さない塩を指す。そのような塩の例としては、これらに限定されないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）で形成される酸付加塩、ならびに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸などの有機酸で形成される塩が挙げられる。化合物はまた、当業者に既知である薬学的に許容される四級塩として投与することができ、これは具体的に、式－ＮＲ＋Ｚ－の四級アンモニウム塩を含み、式中、Ｒは、水素、アルキル、またはベンジルであり、Ｚは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、－Ｏ－アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、またはカルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、ベンジル酸塩、およびジフェニル酢酸塩など）を含む対イオンである。
活性化合物は、治療される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく、治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤に含まれる。一実施形態では、上述のすべての条件に対する活性化合物の用量は、１日当たり約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、およびさらなる例として１日当たりレシピエントの体重１キログラム当たり０．５～約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所投与量は、好適な担体中０．０１～３％重量／重量の範囲になる。薬学的に許容される誘導体の有効な投与量範囲は、送達されるべき親化合物の重量に基づいて計算することができる。誘導体がそれ自体で活性を呈する場合、有効投与量は、誘導体の重量を使用して、または当業者に既知である他の手段によって、上記のように推定することができる。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載される使用方法で使用され得る。
使用方法
さらに別の態様では、本発明は、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ活性の阻害が望まれる細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含む、細胞におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ活性を阻害するための方法を提供する。一実施形態では、接触は、インビトロである。一実施形態では、接触は、インビボである。
本明細書で使用される場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を一緒にすることを指す。例えば、本明細書に提供される化合物とＫＲａｓ Ｇ１２Ｄを「接触させる」ことは、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄを有するヒトなどの個体または患者への、本明細書に提供される化合物の投与、ならびに例えば、本明細書に提供される化合物を、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄを含む細胞または精製された調製物を含む試料に導入することを含む。
一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ活性の阻害が望まれる細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させて、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄの活性を負に調節する。
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄの活性を負に調節することにより、本明細書に記載される方法は、細胞内のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ活性の増強によりもたらされる望ましくない細胞増殖を阻害するように設計される。細胞を、特定の治療レジメンに従って単回用量または複数回用量で接触させて、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄの所望の負の調節をもたらすことができる。化合物がＫＲａｓ Ｇ１２Ｄに結合する能力は、以下の実施例ＡおよびＢに記載される方法を含む、周知の方法を使用してインビトロでモニタリングされ得る。さらに、細胞における例示的な化合物の阻害活性は、例えば、以下の実施例Ｃに記載される方法を使用して、例えば、リン酸化ＥＲＫの量のＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ活性の阻害を測定することによってモニタリングされ得る。
別の態様では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を当該患者に投与することを含む、がんの治療を必要とする患者においてそれを治療する方法が提供される。
治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または化合物もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を当該患者に投与することを含む、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんの治療を必要とする患者におけるその治療のために使用され得る本明細書に提供される組成物および方法が提供される。一実施形態では、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんは、肺がんである。
本明細書に提供される組成物および方法は、肺、前立腺、乳房、脳、皮膚、子宮頸がん、精巣がんなどの腫瘍を含む多種多様ながんの治療に使用され得る。より具体的には、本発明の組成物および方法によって治療され得るがんには、これらに限定されないが、星状細胞、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺、および甲状腺のがんおよび肉腫が含まれる。より具体的には、これらの化合物は、以下を治療するために使用され得る：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性がん（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮がん、腺がん、平滑筋腫、リンパ腫）、胃（がん腫、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（導管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器管：腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞がん（ｈｅｐａｔｏｍａ）（肝細胞がん（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆道：胆嚢がん、膨大部がん、胆管がん；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（網状細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞性腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜がん）、子宮頸部（子宮頸がん、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣がん（漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん）、顆粒膜莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫））、外陰部（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫））、卵管（がん腫）；血液学：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、ほくろ異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫。ある特定の実施形態では、がんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、大腸がん、直腸がん、または膵臓がんである。ある特定の実施形態では、がんは、非小細胞肺がんである。
患者に対する濃度および投与経路は、治療するべきがんによって異なる。化合物、その薬学的に許容される塩、ならびにそのような化合物および塩を含む医薬組成物はまた、他の抗腫瘍性化合物、例えば、化学療法と同時投与され得るか、または放射線もしくは外科的介入などの他の治療と組み合わせて、手術前または手術後のいずれかにアジュバントとして使用され得る。
療法で使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物もまた本明細書に提供される。
がんの治療で使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物もまた本明細書に提供される。
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄの阻害に使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物もまた本明細書に提供される。
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連疾患または障害の治療で使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物もまた本明細書に提供される。
がんの治療のための薬剤の製造における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用もまた本明細書に提供される。
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄの活性の阻害のための薬剤の製造における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用もまた本明細書に提供される。
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用もまた本明細書に提供される。
がんの治療を必要とする患者においてそれを治療するための方法もまた本明細書に提供され、方法は、（ａ）がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異に関連していること（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がん）を決定することと（例えば、規制当局が承認した、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイまたはキットを使用して決定される）、（ｂ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を患者に投与することとを含む。
当業者は、好適で、既知であり、一般に受け入れられている細胞および／または動物モデルを使用するインビボおよびインビトロ試験の両方が、所与の障害を治療または予防する試験化合物の能力を予測することを認識するであろう。
当業者は、健康な患者および／または所与の障害に苦しむ患者における、ヒト初の用量範囲および有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床および医療分野で周知である方法に従って完了され得ることをさらに認識するであろう。
反応スキームおよび実施例
本発明の化合物は、本明細書に記載される合成方法および反応スキームを使用して、または当業者に周知の他の試薬および従来の方法を使用して、市販の試薬から調製され得る。
例えば、本発明の化合物は、一般的な反応スキームＩ～Ｖに従って調製され得る。
一般的な反応スキーム
Figure 2022546043000045
 －Ｙ－Ｒ２が水素以外であることを除いて、すべての置換基が式Ｉについて定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに従って調製され得る。ステップＡにおいて、４－アミノ－６－クロロニコチネート（１）は、アリールボロン酸（エステル）にカップリングされて、化合物（２）を提供する。この鈴木カップリングは、ジオキサンなどの溶媒中で、ならびに炭酸カリウムなどの塩基およびＸｐｈｏｓ／Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの触媒の存在下で進行する。ステップＢにおいて、化合物（２）は、ホスゲンに供され、次いで、ジクロロメタンなどの溶媒中で、およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミンなどの塩基の存在下でアンモニアと反応して、尿素（３）を形成する。ステップＣにおいて、トルエンなどの溶媒中の炭酸セシウムなどの塩基の存在下での、高温での化合物（３）の環化により、化合物（４）が得られる。ステップＤにおいて、ジクロロアザキナゾリン（５）は、ホスホリルトリクロリドおよびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミンを用いて化合物（４）から調製される。ステップＥにおいて、化合物（５）は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミンなどの塩基の存在下で、任意選択で置換されたモノ－Ｂｏｃ保護ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンとのＳＮＡｒ反応を受けて、化合物（６）が得られる。ステップＦにおいて、置換基－Ｙ－Ｒ２は、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、ジオキサンなどの極性溶媒中で式Ｈ－Ｙ－Ｒ２を有する求核剤で塩素を置換することによって導入されて、化合物（７）を提供する。ステップＧにおいて、化合物（７）のＢｏｃ基は、当該技術分野で既知の条件を使用して、例えば、ジオキサンなどの溶媒中の冷４Ｎ ＨＣｌを用いて除去されて、化合物（Ｉ）を提供する。いくつかの場合、種Ｒ２および／またはＲ３はまた、保護基（複数可）を含み、これは、合成配列のステップＧの前または後に除去することができる。
スキームＩについて上に示され、記載される化合物（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、および（６）は、式（Ｉ）の化合物を調製するための中間体として有用であり、本発明のさらなる態様として提供される。
Figure 2022546043000046
 －Ｙ－Ｒ２が水素以外であることを除いて、すべての置換基が式Ｉについて定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＩに従って調製され得る。ステップＡにおいて、ニコチン酸誘導体の４－塩素（８）は、ジオキサンなどの極性溶媒中で、およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミンなどの塩基の存在下で、２，４－ジメトキシベンジルアミンで置換されて、化合物（９）が得られる。ステップＢにおいて、化合物（９）は、鈴木またはスティル反応条件下でアリールボロン酸エステルまたはアリールスタンナンとカップリングされて、化合物（１０）が得られる。ステップＣにおいて、化合物（１０）の２，４－ジメトキシベンジル基は、トリフルオロ酢酸も用いて、およびジクロロメタンなどの溶媒中で除去されて、化合物（１１）が得られる。ステップＤでは、化合物（１１）は、ＴＨＦ中のトリクロロアセチルイソシアネート、次いでメタノール中のアンモニアで処理され、熱で環化を促進して、ピリドピリミジンジオン（１２）が得られる。ステップＥにおいて、ジクロロアザキナゾリン（１３）は、ホスホリルトリクロリドおよびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミンを用いて化合物（１２）から調製される。ステップＦにおいて、化合物（１３）は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミンなどの塩基の存在下で、任意選択で置換されたモノ－Ｂｏｃ保護ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンとのＳＮＡｒ反応を受けて、化合物（１４）が得られる。ステップＧにおいて、置換基－Ｙ－Ｒ２は、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、ジオキサンなどの極性溶媒中で式ＨＹＲ２を有する求核剤で塩素を置換することによって導入されて、化合物（１５）を提供する。ステップＨにおいて、化合物（１５）のＢｏｃ基は、当該技術分野で既知の条件を使用して、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中のトリフルオロ酢酸を用いて除去されて、化合物（Ｉ）を提供する。いくつかの場合、種Ｒ２および／またはＲ３はまた、保護基（複数可）を含み、これは、合成配列のステップＨの前または後に除去することができる。
スキームＩＩについて上に示され、記載される化合物（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、および（１５）は、式（Ｉ）の化合物を調製するための中間体として有用であり、本発明のさらなる態様として提供される。
Figure 2022546043000047
 －Ｙ－Ｒ２が水素以外であることを除いて、すべての置換基が式Ｉについて定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＩＩに従って調製され得る。ステップＡにおいて、化合物（９）の２，４－ジメトキシベンジル基は、ジクロロメタンなどの溶媒中で、トリフルオロ酢酸を用いて除去されて、化合物（１６）が得られる。ステップＢでは、化合物（１６）は、ＴＨＦ中のトリクロロアセチルイソシアネート、次いでメタノール中のアンモニアで処理され、熱で環化を促進して、ピリドピリミジンジオン（１７）が得られる。ステップＣにおいて、トリクロロアザキナゾリン（１８）は、ホスホリルトリクロリドおよびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミンを用いて化合物（１７）から調製される。ステップＤにおいて、化合物（１８）は、任意選択で置換されたモノ－Ｂｏｃ保護ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンとのＳＮＡｒ反応を受けて、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミンなどの塩基の存在下で化合物（１９）が得られる。ステップＥにおいて、置換基－Ｙ－Ｒ２は、ジオキサンなどの極性溶媒中で、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、式Ｈ－Ｙ－Ｒ２を有する求核剤で化合物（１９）の２－塩素を置換することによって導入されて、化合物（２０）を提供する。ステップＦにおいて、化合物（２０）は、鈴木またはスティル反応条件下でアリールボロン酸エステルまたはアリールスタンナンとカップリングされて、化合物（１５）が得られる。ステップＧにおいて、化合物（１５）のＢｏｃ基は、当該技術分野で既知の条件を使用して、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中のトリフルオロ酢酸を用いて除去されて、化合物（Ｉ）を提供する。いくつかの場合、種Ｒ２および／またはＲ３はまた、保護基（複数可）を含み、これは、合成配列のステップＧの前または後に除去することができる。
スキームＩＩＩについて上に示され、記載される化合物（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、および（２０）は、式（Ｉ）の化合物を調製するための中間体として有用であり、本発明のさらなる態様として提供される。
Figure 2022546043000048
 －Ｙ－Ｒ２が水素以外であることを除いて、すべての置換基が式Ｉについて定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＶに従って調製され得る。ステップＡにおいて、トリクロロアザキナゾリンの４－塩素（１８）は、ジオキサンなどの極性溶媒中で、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミンなどの塩基の存在下で、ベンジルアルコールで置換されて、化合物（２１）を提供する。ステップＢにおいて、置換基－Ｙ－Ｒ２は、ジオキサンなどの極性溶媒中で、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、式Ｈ－Ｙ－Ｒ２を有する求核剤で化合物（２１）の２－塩素を置換することによって導入されて、化合物（２０）を提供する。ステップＣにおいて、化合物（２２）は、鈴木またはスティル反応条件下でアリールボロン酸エステルまたはアリールスタンナンとカップリングされて、化合物（２３）が得られる。ステップＤにおいて、化合物（２３）のベンジル基は、酢酸エチルなどの溶媒中でパラジウム触媒水素化条件下で除去されて、化合物（２４）が得られる。ステップＥにおいて、化合物（２４）は、任意選択で置換されたモノＢｏｃ保護ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンとカップリングされて、化合物（１５）を提供する。この反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの極性溶媒中の２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）などの活性化試薬で進行する。ステップＦにおいて、化合物（１５）のＢｏｃ基は、当該技術分野で既知の条件を使用して、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中のトリフルオロ酢酸を用いて除去されて、化合物（Ｉ）を提供する。いくつかの場合、種Ｒ２および／またはＲ３はまた、保護基（複数可）を含み、これは、合成配列のステップＧの前または後に除去することができる。
スキームＩＶについて上に示され、記載される化合物（２１）、（２２）、（２３）、および（２４）は、式（Ｉ）の化合物を調製するための中間体として有用であり、本発明のさらなる態様として提供される。
Figure 2022546043000049
 Ｙが結合であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４が式Ｉについて定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、スキームＶに従って調製され得る。ステップＡにおいて、ニコチンアミド誘導体（２５）は、酢酸中のトリメトキシメタンと反応して、アザキナゾリン化合物（２６）が得られる。ステップＢにおいて、ホスホリルトリクロリドおよびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミンによる化合物２６の塩素化は、ジクロロアザキナゾリン（２７）を提供する。ステップＣにおいて、化合物（２７）は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミンなどの塩基の存在下で、任意選択で置換されたモノ－Ｂｏｃ保護ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンとのＳＮＡｒ反応を受けて、化合物（２８）が得られる。ステップＤにおいて、化合物（２８）は、鈴木またはスティル反応条件下でアリールボロン酸エステルまたはアリールスタンナンとカップリングされて、化合物（２９）が得られる。ステップＥにおいて、化合物（２９）のＢｏｃ基は、当該技術分野で既知の条件を使用して、例えば、冷４Ｎ ＨＣｌを用いて、およびジオキサンなどの溶媒中で除去されて、化合物（３０）を提供する。いくつかの場合、種Ｒ３はまた、保護基を含み、これは、合成配列のステップＧの前または後に除去することができる。
スキームＶについて上に示され、記載される化合物（２５）、（２６）、（２７）、（２８）、および（２９）は、式（Ｉ）の化合物を調製するための中間体として有用であり、本発明のさらなる態様として提供される。
Figure 2022546043000050
 －Ｙ－Ｒ２が水素以外であることを除いて、すべての置換基が式Ｉについて定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、スキームＶＩに従って調製され得る。ステップＡにおいて、化合物（１４）は、アセトニトリルなどの極性溶媒中で、薗頭カップリング反応を受けて、化合物（１５）を提供する。ステップＢにおいて、化合物（１５）のＢｏｃ基は、当該技術分野で既知の条件を使用して、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中のトリフルオロ酢酸を用いて除去されて、化合物（Ｉ）を提供する。いくつかの場合、種Ｒ２および／またはＲ３はまた、保護／マスキング基（複数可）を含み、これは、合成配列のステップＢの前または後に除去することができる。
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有し得、立体異性体混合物、空間におけるそれらの原子の配置が異なる同一の構成の異性体として合成され得る。化合物は、混合物として使用され得るか、または個々の構成成分／異性体は、市販の試薬および当該技術分野で周知の立体異性体および鏡像異性体を単離するための従来の方法を使用して、例えば、製造業者の説明書に従ってＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）またはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｏｒｐ）キラルクロマトグラフィーＨＰＬＣカラムを使用して、調製され得る。あるいは、本発明の化合物は、光学的に純粋なキラル試薬および中間体を使用して合成され、個々の異性体または鏡像異性体を調製することができる。特に指定のない限り、すべてのキラル（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびラセミ形態は、本発明の範囲内である。特に指定のない限り、特許請求の範囲を含む明細書が本発明の化合物に言及するときはいつでも、「化合物」という用語は、すべてのキラル（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびラセミ形態を包含すると理解されるべきである。
本発明の化合物は、無水、溶媒和または水和形態であり得、そのような形態はすべて、本発明の範囲内に含まれる。
以下の中間体は、本発明のさらなるある特定の実施形態を説明することを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図していない。
中間体１
Figure 2022546043000051
 ２－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2022546043000052
 ステップＡ．ジオキサン（４１４ｍｌ、８２．８ｍｍｏｌ）中の１－ブロモ－８－クロロナフタレン（２０．０ｇ、８２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（２４．３８ｇ、２４８．４ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６３．０９ｇ、２４８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＡｒで１５分間脱気し、続いて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．０５９ｇ、８．２８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９５℃まで１８時間加熱した。暗色の混合物を濾過し、濾液を水（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒色の固体を得た。固体を、ヘキサンで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに溶出する２Ｌのフリット漏斗中のシリカゲルプラグを通して濾過して、部分的に精製された生成物を明るい黄色の固体として得た。これを、半分に分割し、０～８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する３３０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカートリッジ（Ｉｓｏｌｅｒａ）で精製することによってさらに精製した。両方のロットからのきれいな画分を合わせて、濃縮し、生成物を淡い黄色の固体として得た。（１４．８ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１２Ｈ）．
中間体２
Figure 2022546043000053
 ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イルピバレート
Figure 2022546043000054
 ステップＡ：４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレン－２－イルピバレート。ＤＣＭ（１７ｍＬ）中の３－ヒドロキシナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）、続いて、塩化ピバロイル（０．４６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで温め、ヘキサン（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブライン（各１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を、２～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレン－２－イルピバレート（１．２２９ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０７－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
ステップＢ：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イルピバレート。Ｎ２雰囲気下での４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレン－２－イルピバレート（１．２２０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９５ｇ、９．７ｍｍｏｌ、３当量）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（１３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．２０７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を、１００℃で５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン（２０ｍＬ／１００ｍＬ）の混合物と水（５０ｍＬ）とに分配した。層を分離した。有機層を水およびブライン（各２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、２０～５０％ジクロロメタン／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イルピバレート（０．７７８ｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７５ （ｄｍ，Ｊ～８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
中間体３
Figure 2022546043000055
 ２－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2022546043000056
 ステップＡ．３－（ベンジルオキシ）－１－ブロモナフタレン。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモナフタレン－２－オール（５．０ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（９８６ｍｇ、６０％、２４．６６ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下で１時間５０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、臭化ベンジル（３．４７ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）、続いて、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８２８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（４×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、次いで、再度０～５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（ベンジルオキシ）－１－ブロモナフタレン（６．１６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
ステップＢ．２－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。３－（ベンジルオキシ）－１－ブロモナフタレン（１．２３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサンボロラン）（２．９９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．１６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中で合わせ、Ａｒで５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２８７ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９５℃まで６時間加熱し、次いで、室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｍ，７Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，１２Ｈ）．
中間体４
Figure 2022546043000057
 ７－クロロ－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール
Figure 2022546043000058
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）カルバメート。トルエン（１．３Ｌ）およびｔ－ＢｕＯＨ（１．０１ｋｇ、１３．６ｍｏｌ、１．３Ｌ、１３．３当量）中の２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－カルボン酸（１８０ｇ、１．０３ｍｏｌ、１．０当量）、４Ａ分子篩（３００ｇ）、およびＥｔ３Ｎ（３１１ｇ、３．０８ｍｏｌ、４２８ｍＬ、３．０当量）の混合物を、窒素下で、１１０℃で０．５時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（４２３ｇ、１．５４ｍｏｌ、３３３ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を１１０℃で５時間撹拌した。完了すると、混合物を水（２０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）カルバメート（１９７ｇ、７９９ｍｍｏｌ、収率７８％、純度１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２４７；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－５５］：１９１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
ステップＢ．２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－アミン。ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）カルバメート（１９９ｇ、８０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７９６ｍＬ、３．９５当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了すると、混合物を濾過し、フィルターケーキを飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－アミン（１０７ｇ、７３１ｍｍｏｌ、収率９１％、純度９９．９％）を黄色の固体として得ると、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１４７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップＣ．２－クロロ－３－フルオロ－５－ヨード－ピリジン－４－アミン。ＭｅＣＮ（５５０ｍＬ）中の２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－アミン（１０７ｇ、７３０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮＩＳ（１９７ｇ、８７６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６．９４ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了すると、混合物を、水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２×２０００ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×１５００ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１×２０００ｍＬ）溶液、およびブライン（１×１５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。２－クロロ－３－フルオロ－５－ヨード－ピリジン－４－アミン（１９０ｇ、６７６ｍｍｏｌ、収率９３％、純度９７．２％）を黄色の固体として得ると、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２７３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ）．
ステップＤ．４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボキシレート。ＥｔＯＨ（１５００ｍＬ）中の２－クロロ－３－フルオロ－５－ヨード－ピリジン－４－アミン（７８．４ｇ、２８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０．２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＥｔ３Ｎ（１０５ｇ、１．０４ｍｏｌ、１４４ｍＬ、３．６１当量）を窒素下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、窒素で数回パージした。混合物を、ＣＯ２（１５．０ｐｓｉ）下で、８０℃で１５時間撹拌した。完了すると、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、７０％のＭｅＯＨを除去し、残留物を濾過した。合わせたフィルターケーキを真空下で濃縮した。エチル４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボキシレート（１４２ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２１９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ＝８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＥ．エチル－６－クロロ－５－フルオロ－４－［（２，２，２－トリクロロアセチル）カルバモイルアミノ］ピリジン－３－カルボキシレート。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のエチル４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボキシレート（２０．３ｇ、７３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２，２，２－トリクロロアセチルイソシアネート（２０．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１３．０ｍＬ、１．５当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。完了すると、混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を用いて２５℃で５分間粉砕した。エチル６－クロロ－５－フルオロ－４－［（２，２，２－トリクロロアセチル）カルバモイルアミノ］ピリジン－３－カルボキシレート（２９．３ｇ、６７．７４ｍｍｏｌ、収率９２％、純度９４．１％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４０８．
ステップＦ．７－クロロ－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール。ＭｅＯＨ（２９０ｍＬ）中のエチル６－クロロ－５－フルオロ－４－［（２，２，２－トリクロロアセチル）カルバモイルアミノ］ピリジン－３－カルボキシレート（２９．３ｇ、６３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＨ３ＭｅＯＨ（２９ｍＬ、純度２０％）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了すると、混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を用いて、２５℃で１０分間粉砕した。７－クロロ－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（１８ｇ、粗製）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２１６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ－ｄ６）δ＝８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
中間体５
Figure 2022546043000059
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
Figure 2022546043000060
 ステップＡ．２，４，７－トリクロロ－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＰＯＣｌ３（８２．５ｇ、５３８ｍｍｏｌ、５０ｍＬ、２３．２当量）中の７－クロロ－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１５ｇ、１１６ｍｍｏｌ、２０．２ｍＬ、５．０当量）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮して、２，４，７－トリクロロ－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（６．５ｇ、粗製）を得ると、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。黄色の油。
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（６．５ｇ、粗製）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２０ｇ、１５５ｍｍｏｌ、２６．９ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４．９２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加した。－４０℃で０．５時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４ｇ、２つのステップで収率４２％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４２８．
中間体６
Figure 2022546043000061
 ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
Figure 2022546043000062
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１．３２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＤＩＥＡ（１．８１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、２．４４ｍＬ、３．０当量）の混合物を、８０℃で６時間撹拌した。完了後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ギ酸、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１．８３ｇ、収率７３％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：５３３．
中間体７
Figure 2022546043000063
 ７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000064
 ステップＡ．２，４，７－トリクロロ－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。トルエン（１００ｍＬ）中の－クロロ－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（２０ｇ、９２．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＰＯＣｌ３（４２．７ｇ、２７８ｍｍｏｌ、２５．９ｍＬ、３．００当量）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３６．０ｇ、２７８ｍｍｏｌ、４８．５ｍＬ、３．００当量）を０℃で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を、４０℃で、減圧下で乾燥するまで濃縮して、２，４，７－トリクロロ－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２３．４ｇ、粗製）黒色の油として得た。
ステップＢ．２，７－ジクロロ－８－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。トルエン（２００ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロエタノール（１１．１ｇ、１１１ｍｍｏｌ、８．０１ｍＬ、１．２０当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２６．７ｇ、２７８ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で添加した。混合物を、最初に１０℃で０．５時間撹拌した。次いで、上記の混合物を、トルエン（２００ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２３．４ｇ、９２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）に－１０℃で添加した。添加後、混合物を－１０℃～２５℃で１６時間撹拌した。モニタリング後、トルエン（２０．０ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＮａ（１．７８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、０．２当量）および２，２，２－トリフルオロエタノール（１．８５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ、０．２０当量）の混合物を、そこに０℃で添加した。混合物を２５℃で３０時間撹拌し続けた。完了後、混合物をＳｉＯ２カラムに注ぎ入れ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～１０／１）によって精製し、次いで、逆相フラッシュ（０．１％ギ酸条件）によってさらに精製して、２，７－ジクロロ－８－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１６．３ｇ、収率５５．６％）を得た；黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３１６．
ステップＣ．７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。２－メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１７．９ｇ、１２６ｍｍｏｌ、２．００当量）、４Å ＭＳ（１５．０ｇ）、およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１６．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ、２２．０ｍＬ、２．００当量）の混合物に、２－メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の２，７－ジクロロ－８－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２０．０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）を０～５℃で添加した。混合物を０～２５℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）によってクエンチし、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を、４０℃で、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）を用いて、２５℃で１５分間粉砕し、濾過し、フィルターケーキを、４０℃で、真空中で乾燥させ、表題化合物（１８．２ｇ、収率６４．６％）を得た。淡い黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．２３－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４２１．
ステップＤ．７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。トルエン（１５０ｍＬ）中の７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（５．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（８－クロロナフタレン－１－イル）トリメチルスタンナン（７．７３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、４Å ＭＳ（５．００ｇ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、ＣｕＩ（７９２ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、０．３５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、０．１５当量）、およびＢＩＮＡＰ（１．８５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、０．２５当量）を、そこに２５℃で添加した。混合物を真空下で脱気し、３０分間にわたってＮ２で数回パージした。次いで、混合物を９０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、次いで、（８－クロロナフタレン－１－イル）トリメチルスタンナン（１．９３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、０．５０当量）を、そこに２５℃で添加した。混合物を９０℃まで加熱し、１時間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、濾液を、４０℃で、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、逆相フラッシュ（０．１％ギ酸条件）によって精製して、表題化合物（２．３ｇ、収率３３．９％）を得た；黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４７．
中間体８
Figure 2022546043000065
 ２，４－ジクロロ－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000066
 ステップＡ．メチル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－クロロ－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボキシレート。ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）およびトルエン（２１０ｍＬ）中の４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－クロロ－５－フルオロニコチン酸（１４．３ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２Ｍ、４４．３ｍＬ、１．８当量）をゆっくりと添加した。１５℃で２時間撹拌した後、混合物を２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、続いて、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０／１～１／１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、メチル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－クロロ－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボキシレート（１５ｇ、９１％）を得た。無色の油；Ｒｆ＝０．５０（３：１の石油エーテル／酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．４９（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３０５．
ステップＢ．メチル４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボキシレート。ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中のメチル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－クロロ－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボキシレート（１５ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２９０ｍＬ、２３．６当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、メチル４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボキシレート（９．０７ｇ、８９％）を得ると、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。橙色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２０５．
ステップＣ．メチル４－アミノ－６－（８－クロロ－１－ナフチル）－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボキシレート。トルエン（１２０ｍＬ）中のメチル４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボキシレート（６ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、（８－クロロナフタレン－１－イル）トリメチルスタンナン（２１．０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ、２．２当量）、ＣｕＩ（１．６８ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．１５ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＢＩＮＡＰ（３．６５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を脱気し、次いで、Ｎ２下で１００℃まで１１時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、３０／１～１／１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製した。生成物を、混合溶液（１／２のＤＭＡｃ／メタノール、３０ｍＬ）を用いて、１５℃で１０分間粉砕し、メチル４－アミノ－６－（８－クロロ－１－ナフチル）－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボキシレート（５．３３ｇ、５４％）を得た。黄色の固体；Ｒｆ＝０．２０（３：１の石油エーテル／酢酸エチル）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３３１．
ステップＤ．メチル６－（８－クロロ－１－ナフチル）－５－フルオロ－４－［（２，２，２－トリクロロアセチル）カルバモイルアミノ］ピリジン－３－カルボキシレート。ＴＨＦ（８２ｍＬ）中のメチル４－アミノ－６－（８－クロロ－１－ナフチル）－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボキシレート（５．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２，２，２－トリクロロアセチルイソシアネート（３．４５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２．１７ｍＬ、１．１当量）を滴下で添加した。混合物を１５℃で１０分間撹拌し、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を用いて、１５℃で１５分間粉砕し、メチル６－（８－クロロ－１－ナフチル）－５－フルオロ－４－［（２，２，２－トリクロロアセチル）カルバモイルアミノ］ピリジン－３－カルボキシレート（８ｇ、粗製）を得た。黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２０．
ステップＥ．７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール。ＮＨ３ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、純度２０％）中のメチル６－（８－クロロ－１－ナフチル）－５－フルオロ－４－［（２，２，２－トリクロロアセチル）カルバモイルアミノ］ピリジン－３－カルボキシレート（８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を、１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）を用いて、１５℃で１５分間粉砕し、７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（５．３ｇ、２つのステップで９３％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ９．５９－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．１１－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３４２．
ステップＦ．２，４－ジクロロ－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＰＯＣｌ３（１．６２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、９８５μＬ、３６．２当量）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１８９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２５５μＬ、５．０当量）の溶液を、０℃で撹拌し、続いて、７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（０．１ｇ、２９３μｍｏｌ、１．０当量）を添加した。懸濁液を１１０℃で１時間撹拌し、混合物を真空下で濃縮して、２，４－ジクロロ－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．１１ｇ、粗製）を得ると、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。黒色の油。
中間体９
Figure 2022546043000067
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－クロロ－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
Figure 2022546043000068
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－クロロ－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２．１１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３．６０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、４．８５ｍＬ、５．０当量）を、得られた混合物のｐＨが８に調節されるまで、－４０℃で添加し、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．０６ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、０．９当量）を添加した。次いで、混合物を－４０℃で０．５時間撹拌し、混合物を水（５０ｍＬ）に添加し、層を分離した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、１０／１～１／１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－クロロ－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２ｇ、６３％）を得た。黄色の固体；Ｒｆ＝０．３０（３／１の石油エーテル／酢酸エチル）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５４．
中間体１０
Figure 2022546043000069
 ４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022546043000070
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）カルバメート。トルエン（１．３Ｌ）およびｔ－ＢｕＯＨ（１．０１ｋｇ、１３．６ｍｏｌ、１．３Ｌ、１３．３当量）中の２－クロロ－３－フルオロ－ピリジン－４－カルボン酸（１８０ｇ、１．０３ｍｏｌ、１．０当量）、４Ａ分子篩（３００ｇ）、およびＥｔ３Ｎ（３１１ｇ、３．０８ｍｏｌ、４２８ｍＬ、３．０当量）の混合物を、窒素下で、１１０℃で０．５時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（４２３ｇ、１．５４ｍｏｌ、３３３ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を１１０℃で５時間撹拌した。完了すると、混合物を水（２０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）によって精製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）カルバメート（１９７ｇ、７９９ｍｍｏｌ、収率７８％、純度１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２４７；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－５５］：１９１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
ステップＢ．２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－アミン。ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）カルバメート（１９９ｇ、８０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７９６ｍＬ、３．９５当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了すると、混合物を濾過し、フィルターケーキを飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－アミン（１０７ｇ、収率９１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１４７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップＣ．２－クロロ－３－フルオロ－５－ヨードピリジン－４－アミン。ＭｅＣＮ（５５０ｍＬ）中の２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－アミン（１０７ｇ、７３０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮＩＳ（１９７ｇ、８７６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６．９４ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了すると、混合物を、水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２０００ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×１５００ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０００ｍＬ）溶液、およびブライン（１５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。２－クロロ－３－フルオロ－５－ヨードピリジン－４－アミン（１９０ｇ、収率９３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２７３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ）．
ステップＤ．４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボニトリル。ＤＭＦ（３．５Ｌ）中の２－クロロ－３－フルオロ－５－ヨードピリジン－４－アミン（４４０ｇ、１．６１ｍｏｌ、１．０当量）および４Ａ ＭＳ（１５０ｇ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９３．３１ｇ、８０．７５ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＺｎ（ＣＮ）２（２４６．５４ｇ、２．１０ｍｏｌ、１３３．２７ｍＬ、１．３当量）を、Ｎ２下で、２５℃で一度に添加した。次いで、混合物を、１００℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を２０℃まで冷却し、次いで、ブライン（２０００ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２０００ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物（１１００ｇ）を、酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて、２５℃で３０分間粉砕し、濾過し、真空中で濃縮した。４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボニトリル（２３０ｇ、収率８３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
ステップＥ．４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボキサミド。Ｈ２ＳＯ４（１４６ｇ、１．４６ｍｏｌ、７９．３ｍＬ、純度９８％、５．０当量）に、４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボニトリル（５０ｇ、２９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０℃で添加した。反応混合物を６０℃まで１時間加熱した。完了すると、反応混合物を、撹拌しながら水（１Ｌ）に注ぎ入れた。黄色の固体が沈殿した。混合物を濾過した。フィルターケーキを、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を用いて粉砕し、濾過した。合わせた濾液を、固体のＮａ２ＣＯ３によってｐＨ＝７に塩基性化した。黄色の固体が沈殿した。混合物を濾過した。フィルターケーキを水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせたフィルターケーキを真空中で乾燥させて、４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロ－ピリジン－３－カルボキサミド（４４ｇ、収率８０％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１９０；１Ｈ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７７－７．４７（ｍ，３Ｈ）．
中間体１１
Figure 2022546043000071
 （１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
Figure 2022546043000072
 ステップＡ．７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール。酢酸（４０ｍＬ）中の４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロニコチンアミド（４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリメトキシメタン（４９．３ｇ、４６４ｍｍｏｌ、５０．９ｍＬ、２２当量）を滴下で添加した。混合物を１３５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、アセトニトリル（１０ｍＬ）を用いて粉砕して、７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２．２ｇ、収率５２％）を得た。黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２００．
ステップＢ．４，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２．８５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、３．８４ｍＬ、２当量）中の１．０当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（８２．５ｇ、５３８ｍｍｏｌ、５０ｍＬ、４８．８当量）を添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、４，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（８．３ｇ、粗製）を得た。黄色の油。
ステップＣ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の４，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（７．８ｇ、粗製）および（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９．１１ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２３．１ｇ、１７９ｍｍｏｌ、３１．２ｍＬ）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（８ｍＬ）を用いて粉砕し、濾過した。フィルターケーキを真空中で乾燥させて、（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２ｇ、２つのステップで４６％）を得た。黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３９４．
中間体１２
Figure 2022546043000073
 （８－クロロ－１－ナフチル）－トリメチル－スタンナン
Figure 2022546043000074
 ステップＡ．１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン。ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中のナフタレン－１，８－ジアミン（１００ｇ、６３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、亜硝酸イソアミル（７２．６ｇ、６１９ｍｍｏｌ、８３．４ｍＬ、０．９８当量）を、冷水浴下で、１８～２１℃に調整された温度で、２時間の間にわたって滴下で添加した。添加後、得られた赤色の懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、エタノール（２×５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン（８４ｇ、４９６ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。赤色の結晶性固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１７０．
ステップＢ．８－クロロナフタレン－１－アミン。ＨＣｌ（１．５Ｌ）中の１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン（８４ｇ、４９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｕ（２．１０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、２３４μＬ、０．０７当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、８５℃で３０分間加熱した。得られたほぼ透明の水溶液を濾過し、冷却し、アンモニア水溶液で塩基性化し（リトマス紙が青色になるまで）、溶液を酢酸エーテル（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１～５／１）によって精製して、８－クロロナフタレン－１－アミン（５７ｇ、２５９ｍｍｏｌ、収率５２％、純度８１％）を得た。赤色固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１７８．
ステップＣ．１－ブロモ－８－クロロナフタレン。ＭｅＣＮ（１０００ｍＬ）中の８－クロロナフタレン－１－アミン（５７ｇ、３２０ｍｍｏｌ、１当量）およびＴｓＯＨ Ｈ２Ｏ（２１９ｇ、１．１６ｍｏｌ、３．６当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３９．８ｇ、５７７ｍｍｏｌ、１．８当量）およびＣｕＢｒ（１３８ｇ、９６３ｍｍｏｌ、２９．３ｍＬ、３当量）の溶液を－５℃で添加し、次いで、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（１００ｍＬ）に添加し、１５分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル）によって精製して、１－ブロモ－８－クロロナフタレン（５６ｇ、２２９ｍｍｏｌ、収率７２％、純度９９％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップＤ．（８－クロロナフタレン－１－イル）トリメチルスタンナン。トルエン（７５０ｍＬ）中の１－ブロモ－８－クロロナフタレン（３７ｇ、１５３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（１５１ｇ、４６０ｍｍｏｌ、９５．３ｍＬ、３当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７．７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下で、１００℃で一度に添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０）によって精製し、次いで、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ＦＡ／アセトニトリル）］によってさらに精製して、（８－クロロナフタレン－１－イル）トリメチルスタンナン（４７ｇ、１４４ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。黄色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８２－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．３４（ｍ，９Ｈ）．
中間体１３
Figure 2022546043000075
 ベンジルカルボンアジデート
Figure 2022546043000076
 ステップＡ．ベンジルカルボンアジデート。ベンジルカルボノクロリデート（１００ｍｇ、５８６μｍｏｌ、８３．３μＬ、１．０当量）を、アセトン（１０ｍＬ）中のＮａＮ３（４５．７ｍｇ、７０３μｍｏｌ、１．２当量）の十分に撹拌した懸濁液に１０℃で添加した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドに注ぎ入れた。濾液を収集して、回転蒸発によって濃縮して、ベンジルＮ－ジアゾカルバメート（１００ｍｇ、粗製）を無色の油として得ると、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体１４
Figure 2022546043000077
 ４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－メチルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2022546043000078
 ステップＡ．４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－メチルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（１５．８ｍｌ）中の１－ブロモ－８－メチルナフタレン（０．７００ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（０．９３２ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．４１ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２で１５分間スパージし、続いて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２３２ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９５℃まで１８時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭに入れた。スラリーを、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過し、有機物を真空中で濃縮した。材料を、溶出液として１０～＞１００％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーに２回付して、４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－メチルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５７６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。ＨＰＬＣ（５～９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）３．７０１分．
中間体１５
Figure 2022546043000079
 （（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン
Figure 2022546043000080
 ステップＡ．５－（２－（４－フルオロフェニル）アセチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン。ＣＨ３ＣＮ（１５００ｍＬ）中の２－（４－フルオロフェニル）酢酸（５００ｇ、３．２４ｍｏｌ、１当量）、メルドラム酸（５１４ｇ、３．５７ｍｏｌ、１．１当量）、ＤＭＡＰ（３３．７ｇ、２７５ｍｍｏｌ、０．０８５当量）の溶液に、４５℃未満の温度を維持しながら、ＤＩＰＥＡ（９０１ｇ、６．９７ｍｏｌ、１．２１Ｌ、２．１５当量）を添加し、次いで、塩化ピバロイル（４３０ｇ、３．５７ｍｏｌ、４３９ｍＬ、１．１当量）を、４５℃未満の温度を維持しながら、３時間にわたってゆっくりと添加した。得られた溶液を４５℃で３時間撹拌した。混合溶液を０℃まで冷却し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（５Ｌ）をゆっくりと添加し、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。多くの固体が生成され、混合物を濾過して、黄色の粗固体を得た。粗製物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３Ｌ／１２Ｌ）で洗浄して、５－（２－（４－フルオロフェニル）アセチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（８００ｇ、収率８８％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１５．３５（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－フルオロフェニル）－３－オキソブタノエート。ｔ－ＢｕＯＨ（３Ｌ）中の５－（２－（４－フルオロフェニル）アセチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（１ｋｇ）の溶液を、９０℃で２時間撹拌し、次いで、混合溶液を濃縮して、粗固体を得ると、粗固体を石油エーテル（３５０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－フルオロフェニル）－３－オキソブタノエート（８５０ｇ、収率９４％）を得た。淡い黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
ステップＣ．４－（４－フルオロフェニル）－３－オキソブタン酸。ＤＣＭ（１．６Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－フルオロフェニル）－３－オキソブタノエート（８００ｇ、３．１７ｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（２．４６ｋｇ、２１．６ｍｏｌ、１．６Ｌ、６．８１当量）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物を、石油エーテル（５００ｍＬ）で洗浄して、４－（４－フルオロフェニル）－３－オキソブタン酸（５１６ｇ、収率８３％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝１０．０１（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．５４－３．５２（ｍ，２Ｈ）．
ステップＤ．７－フルオロナフタレン－１，３－ジオール。ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（８．５ｋｇ、５６ｍｏｌ、５Ｌ、２５当量）中の４－（４－フルオロフェニル）－３－オキソブタン酸（４５０ｇ、２．２９ｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で２４時間撹拌し、反応物を０℃まで冷却し、氷水（１５Ｌ）にゆっくりと添加した。沈殿物が形成され、混合物を濾過して、粗生成物を得た。次いで、粗製物を、石油エーテル（１Ｌ）を用いてスラリー化し、濾過して、７－フルオロナフタレン－１，３－ジオール（３２５ｇ、収率７９％）を得た。淡い黄色の固体。
ステップＥ．７－フルオロ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１，３－ジオール。ジオキサン（８００ｍＬ）中の７－フルオロナフタレン－１，３－ジオール（１２０ｇ、６７３ｍｍｏｌ、１当量）、２－ブロモエチニル（トリイソプロピル）シラン（１８４ｇ、７０７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＡｃＯＫ（１３２ｇ、１．３４ｍｏｌ、２当量）の混合物に、ジクロロルテニウム；１－イソプロピル－４－メチル－ベンゼン二量体（４１．３ｇ、６７．４ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、残留物を得た。次いで、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）によって精製して、７－フルオロ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１，３－ジオール（２１３ｇ、収率８８％）を得た。黒色の油；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３５９．２
ステップＦ．７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－オール。７－フルオロ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１，３－ジオール（１７０ｇ、４７４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１８４ｇ、１．４２ｍｏｌ、３当量）、およびＤＣＭ（１７００ｍＬ）の混合物に、ＭＯＭＣｌ（４９．８ｇ、６１８ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃まで温め、０．５時間撹拌した。反応混合物を、氷水（１０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５０／１）によって精製して、７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－オール（９６ｇ、収率５０％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．１７（ｍ，２１Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４０３．２．
ステップＧ：７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネート。ＤＣＭ（１２００ｍＬ）中の７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－オール（８０ｇ、１９８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（７７．０ｇ、５９６ｍｍｏｌ、１０４ｍＬ、３当量）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（８４．１ｇ、２９８ｍｍｏｌ、４９．２ｍＬ、１．５当量）を－４０℃で添加し、混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～６０／１）によって精製して、７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネート（１００ｇ、収率９４％）を得た。黄色の油；
ステップＨ．（（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン。トルエン（１１００ｍＬ）中の７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネート（１０５ｇ、１９６ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１００ｇ、３９３ｍｍｏｌ、２当量）、ＡｃＯＫ（５７．８ｇ、５８９ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を脱気し、１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物に、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）および水（８００ｍＬ）を添加した。有機相を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～３／１）によって精製し、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）を用いて粉砕して、（（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン（４１ｇ、収率４３％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．６９－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，１２Ｈ），１．１８－１．１６（ｍ，２１Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１３．４．
中間体１６
Figure 2022546043000081
 ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
Figure 2022546043000082
 ステップＡ．エチル２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。ＴＨＦ（７．５０Ｌ）中のエチル５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（１．５０ｋｇ、９．５４ｍｏｌ、１．００当量）および３－クロロ－２－（クロロメチル）プロプ－１－エン（１．９１ｋｇ、１５．３ｍｏｌ、１．７７Ｌ、１．６０当量）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１９．１Ｌ、２．００当量）を、Ｎ２下で、－４０℃で、滴下で添加した。混合物を２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ、２．５０Ｌ）に注ぎ入れ、ｐＨを、０℃で、ＨＣｌ（２Ｍ）で７に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（４．５０Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（４．５０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１、Ｒｆ＝０．４０）によって精製して、表題化合物（８９８ｇ、３．８８ｍｏｌ、収率４０．６％、純度８２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７１６分，ｍ／ｚ＝２１０．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ：５．０２－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．３０（ｍ，３Ｈ）．
ステップＢ．エチル２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。ＤＣＭ（１６５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１６５ｍＬ）中のエチル２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１６５ｇ、６４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｏ３（１５ｐｓｉ）を、Ｎ２下で、－７０℃で添加した。溶液は、薄い青色になり、次いで、混合物をＮ２によって３０分間パージした。Ｍｅ２Ｓ（８０．４ｇ、１．２９ｍｏｌ、９５．０ｍＬ、２．００当量）を、－７０℃で混合物に添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１、Ｒｆ＝０．５０）によって精製して、表題化合物（８２１ｇ、３．６２ｍｏｌ、収率９３．３％、純度９３．１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５４３分，ｍ／ｚ＝２１２．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ：４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９６－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ）．
ステップＣ．エチル２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。ＥｔＯＨ（１３００ｍＬ）中のエチル２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（２５７ｇ、１．２２ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（１３．８ｇ、３６５ｍｍｏｌ、０．３０当量）を、Ｎ２下で、０℃でゆっくりと添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６５．０ｍＬ）で、５℃でクエンチし、５℃で０．５時間撹拌し、次いで、混合物を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製して、表題化合物（収率５６．８％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ：４．６５（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップＤ．エチル（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。ＤＣＭ（７５０ｍＬ）中のエチル２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｇ、６４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＡＳＴ（１３１ｇ、８１３ｍｍｏｌ、１０７ｍＬ、１．５０当量）の溶液を、Ｎ２下で、－７０℃で、滴下で添加した。反応混合物を２５℃まで温め、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）で、１０℃でクエンチし、次いで、水（７５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（７５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（７５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、Ｒｆ＝０．３０）によって精製して、エチル２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（収率５０．６％、純度７４．７％）を黄色の油として得た。この化合物（６１ｇ、２８３．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＮＨ２ ２５０×５０×１０ｕｍ、移動相：［ヘプタン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）］、Ｂ％：１０％～１０％、１０分）によってさらに精製して、黄色の油（４９．０ｇ、２２６．０８ｍｍｏｌ、純度９９．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ：５．３０（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．１１－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．２９（ｍ，３Ｈ）．ラセミ材料（２８０ｇ、１．２２ｍｏｌ、１当量）のＳＦＣ分離（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］、Ｂ％：４０％～４０％、４．７分、２００分、所望の生成物：ピーク２、Ｒｔ＝１．９５９分）により、表題化合物（１１４ｇ、純度９６．０％）を得た。
ステップＥ．（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール。ＴＨＦ（６２５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３３．１ｇ、８７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の懸濁液に、ＴＨＦ（３７５ｍＬ）中のエチル（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１２５ｇ、５８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、Ｎ２下で、０℃で、滴下で添加した。反応混合物を７０℃まで温め、７０℃で３時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却した。次いで、混合物に、水（３３．０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％、９９．０ｍＬ）、および水（９９ｍＬ）を、０℃で順番に滴下で添加した。添加後、混合物を０℃で撹拌し、５分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００／１～１０／１）によって精製して、表題化合物（１８０ｇ、１．１０ｍｏｌ、収率９４．７％、純度９７．３％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ：５．１２－５．２７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．１４－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８６（ｍ，４Ｈ）．
ステップＦ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５３８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（４８７ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、４Ａ ＭＳ（１５０ｍｇ）を添加した。混合物を９０℃で２４時間撹拌した。完了後、反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、収率３７％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５１．２．
中間体１７
Figure 2022546043000083
 トリイソプロピル－［２－［６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフチル］エチニル］シラン
Figure 2022546043000084
 ステップＡ．８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ナフタレン－１，３－ジオール。ジオキサン（６００ｍＬ）中のナフタレン－１，３－ジオール（５０ｇ、３１２ｍｍｏｌ、１当量）、２－ブロモエチニル（トリイソプロピル）シラン（９７．９ｇ、３７５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ジクロロルテニウム；１－イソプロピル－４－メチル－ベンゼン（１９．１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＡｃＯＫ（６１．３ｇ、６２４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。完了後、混合物を、濾過し、水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．６８）によって精製して、表題化合物（１００ｇ、収率８９％）を得た。黄色の油。Ｒｆ＝０．６８（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３４１．３．
ステップＢ．３－（メトキシメトキシ）－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ナフタレン－１－オール。ジクロロメタン（１５００ｍＬ）中の８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ナフタレン－１，３－ジオール（１８０ｇ、５２９ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（２０５ｇ、１．５９ｍｏｌ、２７６ｍＬ、３当量）の混合物に、ＭＯＭＣｌ（６３．８ｇ、７９３ｍｍｏｌ、６０．２ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、混合物を水（１Ｌ）で希釈し、分離した。水相を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．６）によって精製して、表題化合物（１２６ｇ、収率６０％）を得た。黒色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２８５．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．２５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，２１Ｈ）．
ステップＣ．［３－（メトキシメトキシ）－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）－１－ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート。ジクロロメタン（２０００ｍＬ）中の３－（メトキシメトキシ）－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ナフタレン－１－オール（２００ｇ、５２０．０４ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（２０２ｇ、１．５６ｍｏｌ、２７２ｍＬ、３当量）の混合物に、Ｔｆ２Ｏ（２２０ｇ、７８０ｍｍｏｌ、１２９ｍＬ、１．５当量）を－４０℃で添加した。－４０℃で０．５時間撹拌した後、混合物を水（２Ｌ）でクエンチし、分離した。水相を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ＝０．２４）によって精製して、表題化合物（２５０ｇ、収率９２％）を得た。黄色の油。
ステップＤ．トリイソプロピル－［２－［６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフチル］エチニル］シラン。トルエン（２Ｌ）中の［３－（メトキシメトキシ）－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）－１－ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート（２３０ｇ、４４５ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２２６ｇ、８９０ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．６ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＫＯＡｃ（１５２．９２ｇ、１．５６ｍｏｌ、３．５当量）の混合物を、Ｎ２下で、１１０℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、Ｒｆ＝０．３９）によって精製した。化合物を、アセトニトリル（５００ｍＬ）を用いて粉砕し、９８ｇの純粋な生成物を得た。濾液を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、２７ｇの生成物をさらに得た。表題化合物の合計は、１２５ｇ（収率５７％）である。黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７２－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，１２Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，２１Ｈ）．
中間体１８
Figure 2022546043000085
 ２－（８－エチル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2022546043000086
 ステップＡ．７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イルピバレート。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－オール（２．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、９９９μｍｏｌ、０．２当量）、ＴＥＡ（１．５１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（１．８０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を、０℃で、滴下で添加し、次いで、混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１５／１）によって精製して、表題化合物（３．００ｇ、粗製）を得た。黄色の油。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４８７．２．
ステップＢ．８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルピバレート。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イルピバレート（３．００ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣｓＦ（９．３６ｇ、６１．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、混合物を２０℃で０．２５時間撹拌した。完了後、反応混合物に、水（２５０ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を酢酸エチル（２×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（２．２０ｇ、粗製）を得た。黄色の油。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３３１．１．
ステップＣ．８－エチル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルピバレート。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルピバレート（２．００ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、純度１０％）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、２０℃で２０分間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（１．０６ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３３５．１．
ステップＤ．８－エチル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－オール。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の８－エチル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルピバレート（１．００ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＫＯＨ（５０４ｍｇ、８．９８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応溶液を、０℃で、０．５Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝４に調節し、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を、ブライン５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０／１）によって精製して、表題化合物（５７０ｍｇ、４つのステップで収率５１％）を得た。黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５５－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．２５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＥ．８－エチル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネート。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の８－エチル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－オール（５２０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（８０６ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（８７９ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、－４０℃で、滴下で添加し、次いで、混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を、氷水（１５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～３０／１）によって精製して、表題化合物（６２０ｍｇ、収率７８％）を得た。黄色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６７－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．１４（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＦ．２－（８－エチル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（６ｍＬ）中の８－エチル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６６５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＡｃＯＫ（３８５ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９６．０ｍｇ、１３１μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を脱気し、１００℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～２５／１）によって精製して、表題化合物（１４３ｍｇ、収率３０％）を得た。黄色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６２－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，１２Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，３Ｈ）．
中間体１９
Figure 2022546043000087
 ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
Figure 2022546043000088
 ステップＡ．２－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ＴＨＦ（８５０ｍＬ）中の１－ブロモ－８－フルオロナフタレン（５５．０ｇ、２４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１１７ｍＬ、１．２０当量）を、－７０℃で、滴下で添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、－７０℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６３．６ｇ、３４２ｍｍｏｌ、６９．８ｍＬ、１．４０当量）の溶液を－７０℃で添加した。得られた混合物を－７０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、１－ブロモ－８－フルオロナフタレンが完全に消費され、所望の質量での１つのメインピーク（ＲＴ＝１．０７３分）が検出されたことを示した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）によって１０℃でクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＰＥ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１００ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～４％酢酸エチル／石油エーテルの溶出液、ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、Ｒｆ＝０．６７）によって精製して、化合物表題化合物（３０．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ、収率４５．１％、純度１００％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１，２７３．
ステップＢ．８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール。ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９４７ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）および７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（０．５０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１．５０Ｍ、４．６４ｍＬ、３．０当量）およびＡｄ２ｎＢｕＰ Ｐｄ Ｇ３（ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３）（２５３ｍｇ、３４８μｍｏｌ、０．１５当量）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～４０％ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率５０％）を得た；白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １１．２４－９．４７（ｍ，２Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０９－６．９６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３２６．１．
ステップＣ．２，４－ジクロロ－８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（８００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（９５４ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ、３．０当量）をＮ２下で添加した。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ、粗製）を得た。黒色の油。
ステップＤ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＭＡｃ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（３９０ｍｇ、８７２μｍｏｌ、純度８１％、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３３８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、４５６μＬ、３．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１９４ｍｇ、９１６μｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～９０％ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、２つのステップでの収率：３２％）を得た。黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３８．２．
中間体２０
Figure 2022546043000089
 ８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000090
 ステップＡ．２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。トルエン（５００ｍＬ）中の７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１００ｇ、４６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（２１３ｇ、１．３９ｍｏｌ、１２９ｍＬ、３．００当量）およびＤＩＥＡ（１７９ｇ、１．３９ｍｏｌ、２４２ｍＬ、３．００当量）を０℃で添加した。混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応物を真空中で蒸留して（８０℃、水ポンプ）、２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１００ｇ、３９６．１０ｍｍｏｌ、収率８５．３９％）を茶色の油として得た。
ステップＢ．２，７－ジクロロ－８－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。トルエン（２Ｌ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１００ｇ、３９６ｍｍｏｌ、１．００当量）および２，２，２－トリフルオロエタノール（５９．４ｇ、５９４ｍｍｏｌ、４２．７ｍＬ、１．５０当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１５２ｇ、１．５８ｍｏｌ、４．００当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ブライン（３Ｌ×２）で洗浄し、減圧下で濃縮して、残留物を得ると、それを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、２，７－ジクロロ－８－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（４５．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、収率３５．５％、純度９９．０％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１，３１６．
ステップＣ．７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。２－メチルテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（３５．７ｇ、２５３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（３２．７ｇ、２５３ｍｍｏｌ、４４．０ｍＬ、２．００当量）、および４Ａ ＭＳ（４０．０ｇ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いで、２－メチルテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の２，７－ジクロロ－８－フルオロ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（４０．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、アセトニトリル（３００ｍＬ）を用いて、２５℃で３０分間粉砕して、７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２６．０ｇ、６１．１ｍｍｏｌ、収率４８．３％、純度９９．０％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１，４２１．
ステップＤ．８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。トルエン（１７０ｍＬ）中の７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１７．０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１６．４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４．２５ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．１６ｅ－１当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．５Ｍ、８０．８ｍＬ、３．００当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液をトルエン（１７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１０．８５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、収率４１．２％、純度９５．８％）を黄色の固体として得た。ＮＭＲ：δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝５．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４７－５．３７（ｍ，２Ｈ），４．７７－４．６７（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．００（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｍ＋１，５３１．
中間体２１
Figure 2022546043000091
 ２－［８－エチル－３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2022546043000092
 ステップＡ．３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－オール。ジクロロメタン（４００ｍＬ）中のナフタレン－１，３－ジオール（５０ｇ、３１２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（１２０ｇ、９３５ｍｍｏｌ、１６３ｍＬ、３．０当量）の溶液に、クロロ（メトキシ）メタン（２７．５ｇ、３４２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、３０分間にわたって０～５℃で、滴下で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、５℃未満で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。混合物のｐＨを１０℃未満で、２Ｎ ＨＣｌで３～４に調節した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、８／１）によって精製して、表題化合物（３１．３ｇ、収率４９％）を得た。赤茶色の液体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．１７－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．６３（ｍ，２Ｈ），５．３８－５．２８（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，３Ｈ）．
ステップＢ．３－（メトキシメトキシ）－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ナフタレン－１－オール。ＤＣＥ（２００ｍＬ）中の３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－オール（２０ｇ、９７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、（ブロモエチニル）トリイソプロピルシラン（３２ｇ、粗製）、Ｋ２ＣＯ３（１３．６ｇ、９８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸ナトリウム（２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、０．２５当量）、およびジクロロルテニウム；１－イソプロピル－４－メチル－ベンゼン二量体（９．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、０．１５当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、４０℃で１３時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５０／１）によって精製して、表題化合物（１０．６ｇ、収率２８％）を得た。黄色の液体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．２６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），１．２９－１．１４（ｍ，２１Ｈ）．
ステップＣ．３－（メトキシメトキシ）－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）－１－ナフチルアセテート。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３－（メトキシメトキシ）－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ナフタレン－１－オール（１０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（８．４０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ、１１．３ｍＬ、２．５当量）の混合物に、塩化アセチル（３．０６ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、２．７８ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈して、分離した。水相を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、表題化合物（９ｇ、収率８０％）を得た。黄色の油。Ｒｆ＝０．２８（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，２１Ｈ）．
ステップＤ．８－エチニル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルアセテート。ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の３－（メトキシメトキシ）－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）－１－ナフチルアセテート（９．３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｓＦ（２３．２ｇ、１５３ｍｍｏｌ、５．６３ｍＬ、７当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、表題化合物（２．５ｇ、収率４２％）を得た。黄色の油。Ｒｆ＝０．２１（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）．［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２７１．２
ステップＥ．［８－エチル－３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］アセテート。メタノール（１０ｍＬ）中の［８－エチニル－３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］アセテート（２．５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ、純度１０％）の混合物を、１５ｐｓｉでのＨ２下で、２５℃で１０分間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（２．１ｇ、収率８３％）を得ると、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。黄色の油。［ＥＳＩ，Ｍ－４１］：２３３．３．
ステップＦ．８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－オール。ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の［８－エチル－３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］アセテート（２ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１当量）およびＬｉＯＨ（８７３ｍｇ、３６．５ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、表題化合物（１．４２ｇ、収率６６％）を得た。黄色の油。Ｒｆ＝０．２６（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＧ．［８－エチル－３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－オール（１．４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（３．１２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、４．２０ｍＬ、４当量）の混合物に、Ｔｆ２Ｏ（２．５５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ、１．５当量）を－４０℃で添加した。混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈して、分離した。水相を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ＝０．６７）によって精製して、表題化合物（１．８７ｇ、収率８３％）を得た。黄色の油。Ｒｆ＝０．６７（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）．
ステップＨ．２－［８－エチル－３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（２０ｍＬ）中の［８－エチル－３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート（１．８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．１４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６２ｍｇ、４９４μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）によって精製して、表題化合物（８１０ｍｇ、収率４６％）を得た。黄色の油。Ｒｆ＝０．７（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，１２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体２２
Figure 2022546043000093
 （（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン
Figure 2022546043000094
 ステップＡ．７－フルオロナフタレン－１－オール。酢酸（１．５０Ｌ）中の７－フルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（７５．０ｇ、４５７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＡｃＯＨ（３３％、７．５０ｍＬ）中の臭化水素の溶液に、酢酸（５０ｍＬ）中の臭素（８０．３ｇ、５０３ｍｍｏｌ、２５．９ｍＬ、１．１当量）を０℃で添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１．５Ｌ）で希釈し、水（３×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油を得ると、それをＤＭＦ（７５０ｍＬ）中に溶解した。臭化リチウム（６７．４ｇ、７７７ｍｍｏｌ、１９．５ｍＬ、１．７０当量）、炭酸リチウム（５７．４ｇ、７７７ｍｍｏｌ、１．７０当量）を添加した。反応混合物を１６０℃で３．５時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１．００Ｌ）で希釈し、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）によって精製して、表題化合物（６１．０ｇ、収率８２％）を得た。茶色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８４－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ）．
ステップＢ．７－フルオロ－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ナフタレン－１－オール。ＤＣＥ（５００ｍＬ）中の（ブロモエチニル）トリイソプロピルシラン（７２．０ｇ、２７５ｍｍｏｌ、１．２０当量）および７－フルオロナフタレン－１－オール（３７．２ｇ、２３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジクロロルテニウム；１－イソプロピル－４－メチル－ベンゼン（２１．１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３１．７ｇ、２３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＮａＯＡｃ（３．７７ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５０／１）によって精製して、表題化合物（７３．０ｇ、収率９３％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１４（ｍ，２１Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１，２Ｍ＋１］：３４３．１，６８５．３．
ステップＣ．［７－フルオロ－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）－１－ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート。ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の７－フルオロ－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ナフタレン－１－オール（７３．０ｇ、２１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５５．１ｇ、４２６ｍｍｏｌ、７４．２ｍＬ、２．００当量）およびＴｆ２Ｏ（９０．２ｇ、３２０ｍｍｏｌ、５２．７ｍＬ、１．５０当量）を－４０℃で添加した。混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した。合わせた反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５０／１）によって精製して、表題化合物（７８．０ｇ、収率７７％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３２－１．１６（ｍ，２１Ｈ）．
ステップＤ．（（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン。ジオキサン（６．００ｍＬ）中の［７－フルオロ－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）－１－ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート（２０．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびビス（ピナコラート）ジボロン（１６．０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（８．２７ｇ、８４．３ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．０８ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製して、表題化合物（９．０ｇ、収率４７％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８５－７．７５（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，１２Ｈ），１．２１－１．１４（ｍ，２１Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４５３．２．
中間体２３
Figure 2022546043000095
 （Ｓ）－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2022546043000096
 ステップＡ．２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．９３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＰＯＣｌ３（８ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴で冷却し、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、混合物を１００℃で２０時間撹拌した。溶液を冷却し、濃縮して、茶色の油を得た。油をＤＣＭ中に溶解し、溶液を、Ｋ３ＰＯ４（３７％、１０ｍＬ）および氷（２０ｇ）の混合物でクエンチした。混合物を１０分間撹拌した。２つの層を分離し、有機層をブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジンを得ると、それを収率１００％と想定して精製することなく直ちに使用した。
ステップＢ．４－（ベンジルオキシ）－２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。粗２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、分子篩（３Å、０．４ｇ）、１，４－ジオキサン（２２ｍＬ）、ベンジルアルコール（０．５０ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で、６０℃で７時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、０～２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－（ベンジルオキシ）－２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．６８ｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（０．６７ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）、続いて、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で、８０℃で３時間加熱し、続いて、室温で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濾過し、残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．９１ｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４０３．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．（Ｓ）－４－（４－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール。ジオキサン（１６ｍＬ）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オール（０．５８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．６６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を含むフラスコを、Ｎ２でスパージした。混合物を、Ｎ２下で、８０℃で７時間加熱し、室温まで冷却した。得られた混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる５～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－４－（４－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（０．３９ｇ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１１．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．（Ｓ）－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール。撹拌棒を備えたフラスコに、Ｐｄ／Ｃ（１６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（４－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（０．３９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。フラスコをセプタムで密閉し、Ｈ２のバルーン下で、室温で１５時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、セライトをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：１、２００ｍＬ）でさらに洗浄した。合わせた有機物を濃縮し、乾燥させて、（Ｓ）－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（０．２９ｇ、収率９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４２１．２（Ｍ＋Ｈ）．
中間体２４
Figure 2022546043000097
 ８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000098
 ４－（ベンジルオキシ）－７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ステップＣでラセミ（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールを（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに、およびステップＤで２－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、中間体２３に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６４５．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＡ．８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール。ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１，０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）に、－７０℃で、１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、トリクロロボラン（８．０ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応物を－７０℃で３０分間撹拌し、０℃まで温めた。反応物を０℃で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）でクエンチした。水層をＩＰＡ／ＤＣＭ（２０％、３回）で抽出した。合わせた有機相を次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、エーテルを用いて粉砕し、固形分を濾過して、８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（０．５９ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４６５．１（Ｍ＋Ｈ）．
中間体２５
Figure 2022546043000099
 ８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール
Figure 2022546043000100
 ４－（ベンジルオキシ）－７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ステップＣでテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールを（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに、およびステップＤで２－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、中間体２３に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６２７．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＡ．８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／６ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（５．３ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２およびＨ２でフラッシュし、次いで、４５ｐｓｉのＨ２で１６時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、セライトを２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２．１ｇ、収率５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）．
中間体２６
Figure 2022546043000101
 （（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール
Figure 2022546043000102
 （３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールの混合物を、７０ｍＬ／分の流量および２２０ｎＭでのモニタリングで、１００バールの圧力で、２０％メタノール／ＣＯ２で溶出する、１ｍＬのメタノール中２０ｍｇ／ｍＬの化合物溶液を注入するＡＤ－Ｈ（３ｘ２５ｃｍ）カラムを使用するキラルＳＦＣを使用して、Ｌｏｔｕｓ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓによって分離した。
以下の実施例は、本発明のさらに特定の実施形態を説明することを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図していない。
実施例１
Figure 2022546043000103
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オールトリス－塩酸塩
Figure 2022546043000104
 ステップＡ．エチル４－アミノ－６－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）ニコチネート。ジオキサン中のエチル４－アミノ－６－クロロニコチネート（０．８５０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．００Ｍ溶液、１０．６ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イルピバレート（２．２５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素で１５分間スパージした。混合物に、Ｘｐｈｏｓ（０．１５０ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１５０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、溶出液として０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－アミノ－６－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）ニコチネート（１．２３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率７４．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３９３．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．エチル６－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）－４－ウレイドニコチネート。０℃まで冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５．４８ｍｌ、０．２０Ｍ）中の２０％ホスゲン（８１３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５．４８ｍｌ）中のエチル４－アミノ－６－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）ニコチネート（４３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３９３μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を、周囲温度に温めながら１時間撹拌した。反応混合物に、ジオキサン（４．４０ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）中のアンモニアを添加し、得られた混合物をさらに１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をＭｅＯＨで希釈し、濾過して、固体を収集し、ＭｅＯＨ（２回）で洗浄した。固体を真空中で２４時間乾燥させて、エチル６－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）－４－ウレイドニコチネート（３３７ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、７０．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４３６．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．４－（２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－イルピバレート。トルエン（１０．０ｍｌ、０．２６９ｍｍｏｌ）中のエチル６－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）－４－ウレイドニコチネート（１３０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で１時間加熱した。反応混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ５に酸性化した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４－（２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－イルピバレート（１１８ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、純度９０％、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３９３．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．４－（２，４－ジクロロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－イルピバレート。４－（２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－イルピバレート（１０４ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、ホスホリルトリクロリド（０．５００ｍｌ、５．３７ｍｍｏｌ）、およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２０９ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物を、水（３ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、さらに精製することなく使用した。４－（２，４－ジクロロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－イルピバレート（７０．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、７０％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４２６．１（１００％）／４２８．１（６０％）（Ｍ，Ｍ＋２）．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－７－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．００ｍｌ）中の４－（２，４－ジクロロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－イルピバレート（７０．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４２．４ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５２．３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃと１０％ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、２０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－７－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２２．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、２２．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６０２．３（１００％）／６０４．３（３０％）（Ｍ，Ｍ＋２）．
ステップＦ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（０．５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－７－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２２．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（１３．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでスパージし、８０℃で５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、５％ＭｅＯＨ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１１．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、５０．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９７．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オールトリス－塩酸塩。ＣＨ２Ｃｌ２（０．５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１１．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（９２２μＬ、３．６９ｍｍｏｌ）中の冷４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オールトリス－塩酸塩（１１．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４９７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２
Figure 2022546043000105
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000106
 ステップＡ．エチル４，６－ジクロロ－５－フルオロニコチネート。エタノール（２３８ｍｌ、４７．６ｍｍｏｌ）中の４，６－ジクロロ－５－フルオロ－３－ピリジンカルボン酸（１０．０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で加熱し、チオニルクロリド（６．９５ｍｌ、９５．２ｍｍｏｌ）をコンデンサにより滴下で添加した。混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、０～１００酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製された残留物を得た。生成物の画分を収集し、濃縮して、所望の生成物（９．６１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２３７．９（１００％），２４０．１（５０％）（Ｍ，Ｍ＋２）．
ステップＢ．エチル６－クロロ－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－フルオロニコチネート。ジオキサン（１５．８ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）中のエチル４，６－ジクロロ－５－フルオロニコチネート（７５０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．３８ｍｌ，７．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、２，４－ジメトキシベンジルアミン（５２１μＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル６－クロロ－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－フルオロニコチネート（８６２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３６９．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．エチル４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－フルオロ－６－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）ニコチネート。ジオキサン（１１．７ｍｌ）中のエチル６－クロロ－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－フルオロニコチネート（０．８６２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．０Ｍ、５．８４ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イルピバレート（１．０４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、アルゴンでスパージし、続いて、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０８０ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル（０．０８４ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）（ＸＰｈｏｓ）を添加した。混合物を８０℃で５時間加熱した。反応物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、溶出液として０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－フルオロ－６－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）ニコチネート（８３５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６１．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．エチル４－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）ニコチネート。ＣＨ２Ｃｌ２（１４．４ｍｌ）中のエチル４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－フルオロ－６－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）ニコチネート（８１０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＦＡ（１．１１ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）で、０℃で処理した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３の溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、エチル４－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）ニコチネート（５２８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．４－（８－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－イルピバレート。０℃でのＴＨＦ（６．４８ｍｌ、３．２４ｍｍｏｌ）中のエチル４－アミノ－５－フルオロ－６－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）ニコチネート（１．３３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（０．４６１ｍｌ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ＭｅＯＨ（１６．２ｍｌ、３．２４ｍｍｏｌ）およびアンモニア（１６．２ｍｌ、３．２４ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ中の７Ｍ）を残留物に添加した。混合物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去した（熱なし）。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、固形分を濾過によって除去し、生成物の最初の収穫（９４１ｍｇ）を得た。濾液を０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２０２ｍｇさらに多い生成物を得た。４－（８－フルオロ－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－イルピバレート（合計１．１４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率６０．４％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４０８．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ．４－（２，４－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－イルピバレート。オキシ塩化リン（１．３９ｍｌ、０．２７８ｍｍｏｌ）中の４－（８－フルオロ－２，４－ジヒドロキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－イルピバレート（１６２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１３９μＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、層を分離した。有機物を濾過し、真空中で濃縮し、４－（２，４－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－イルピバレート（１４９ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、収率６０．２％、粗製物を使用）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４４４．１（１００％），４４６（７０％）（Ｍ，Ｍ＋２）．
ステップＧ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－８－フルオロ－７－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＭＡ（１．５１ｍＬ）中の４－（２，４－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－イルピバレート（１４９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）および８－ｂｏｃ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（５１．３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２６４μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－８－フルオロ－７－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７７．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率４１％）で得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６２０．２（１００％），６２１．３（４０％）（Ｍ，Ｍ＋２）．
ステップＨ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－８－フルオロ－７－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．２４ｍｌ）の混合物を、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（２１．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８１．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）で、室温で処理した。混合物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、０～２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２５％ＮＨ４ＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１７．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６１５．３（１００％）（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ＣＨ２Ｃｌ２（１６３μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１０．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１３．０μＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる５～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（９．００ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１５．２（１００％）（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３
Figure 2022546043000107
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000108
 ステップＡ．エチル４，６－ジクロロ－５－フルオロニコチネート：エタノール（１１９１ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－５－フルオロ－３－ピリジンカルボン酸（５０ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で加熱し、チオニルクロリド（３４．８ｍＬ、４７６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を６５℃で撹拌し、次いで、冷却し、真空中で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル４，６－ジクロロ－５－フルオロニコチネート（５０．４ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２４８．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．エチル６－クロロ－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－フルオロニコチネート：ジオキサン（６０５ｍＬ）中のエチル４，６－ジクロロ－５－フルオロニコチネート（５０．４ｇ、２１２ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（９２．４ｍＬ、５２９ｍｍｏｌ）の混合物に、２，４－ジメトキシベンジルアミン（３５．０ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相を、濾過し、シリカゲル上に乾燥充填し、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル６－クロロ－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－フルオロニコチネート（５５．０ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３６９．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．エチル４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロニコチネート：０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（１９．２ｍＬ）中のエチル６－クロロ－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－フルオロニコチネート（１．０６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（４．４３ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）で、滴下で処理した。混合物を４５分間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ Ｋ３ＰＯ４（３０．０ｍＬ）で処理した。混合物を、ＧＦ紙を通して濾過し、濾液層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロニコチネート（６５７ｍｇ、収率１０５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン：ＴＨＦ（６ｍＬ）中のエチル４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロニコチネート（６２８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃まで冷却し、トリクロロアセチルイソシアネート（０．４１０ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（１４．４ｍＬ）中に懸濁し、０℃まで冷却し、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１４．４ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。固形分を濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６５６ｍｇ、収率１０６％）を白色の固体として得た。
ステップＥ．２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン：オキシ塩化リン（１５．４ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）中の７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（６６３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．５４ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１１０℃まで加熱し、そこで１８時間撹拌した。冷却した混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、水（３回）および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を濾過し、真空中で濃縮し、２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（６５６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：０℃でのＤＭＡ（２．５ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２５４ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の溶液を、８－Ｂｏｃ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（８５．４ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４３９μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機相を濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１１０ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４２９．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：ジオキサン（１１．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の混合物を、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール（２９．５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１８時間撹拌した。混合物をブライン（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、０～５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３４．３ｍｇ、収率５７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１８．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：ジオキサン（６６２μＬ）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オール（２６．８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３４．３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０９９ｍＬ、２．００Ｍ、０．２００ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．６５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでスパージし、８５℃で１８時間加熱し、次いで、室温で４８時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、１５～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、次いで、再度０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２３．７ｍｇ、収率５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６２６．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール：０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（０．７６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２３．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５８．４μＬ、０．７５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＴＦＡ（５８．４μＬ、０．７５８ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間撹拌した後、溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、０～２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ、２％ＮＨ４ＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（２０分間にわたって０～９５％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。純粋な画分を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の混合物に添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（９ｍｇ、収率４３％）をベージュ色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４
Figure 2022546043000109
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（ピリジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オールを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（２８．１ｍｇ、６４％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例５
Figure 2022546043000110
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノールを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（２３．７ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６
Figure 2022546043000111
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（３－メチルピリジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
２－（３－メチルピリジン－２－イル）エタン－１－オールを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（１４．９ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７
Figure 2022546043000112
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（ピリミジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
２－（ピリミジン－２－イル）エタン－１－オールを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（７．１ｍｇ、ｘｍｍｏｌ、１７％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８
Figure 2022546043000113
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノールを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（９．２ｍｇ、１１％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９
Figure 2022546043000114
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノールを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（８．６ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０
Figure 2022546043000115
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
（Ｓ）－２－（１－メチルピロリジン－２－イル）エタノールを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉと同様に合成した（１．０３ｍｇ、０．００１９５ｍｍｏｌ、３．５％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１
Figure 2022546043000116
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－エチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、［（２Ｓ）－１－エチル－２－ピロリジニル］メタノールを用いて、実施例３のステップＧ～Ｉと同様に合成した（１．３８ｍｇ、０．００２６２ｍｍｏｌ、２．４％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２
Figure 2022546043000117
 ４－（２－（（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
（Ｓ）－（－）－１－ベンジル－２－ピロリジンメタノールを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉと同様に合成した（２．６７ｍｇ、０．００４５２ｍｍｏｌ、１０．４％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３
Figure 2022546043000118
 ３－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド
３－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミドを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉと同様に合成した（０．８８５ｍｇ、０．００１７１ｍｍｏｌ、３．５２％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４
Figure 2022546043000119
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－ブロモナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000120
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（４－ブロモ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＭＦ中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７９．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、実施例２で合成）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２７．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で５時間撹拌した。水を反応物に添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム（２４ｇ、０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物（３６．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６９３．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－ブロモナフタレン－２－オール。ＤＣＭ（１．０４ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（４－ブロモ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡ（１６０μＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を室温まで温め、数時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、１０～７０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。生成物を、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）とクロロホルム／イソプロパノール（３：１）とに分配した。有機層を分離し、濃縮した。クロロホルムを残留物に添加した。混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色の固体（５．１６ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ、１７％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５
Figure 2022546043000121
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000122
 ステップＡ．４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－メチルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（１５．８ｍｌ）中の１－ブロモ－８－メチルナフタレン（０．７００ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（０．９３２ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．４１ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２で１５分間スパージし、続いて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２３２ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９５℃まで１８時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭに入れた。スラリーを、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、有機物を真空中で濃縮した。材料を、溶出液として１０～＞１００％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーに２回付して、４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－メチルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５７６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。ＨＰＬＣ（５～９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）３．７０１分．
ステップＢ．４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－メチルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イルピバレートの代わりに用いて、実施例２のステップＣ～Ｉに従って、表題化合物を合成した（１７．０ｍｇ、７８％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１３．３［Ｍ＋Ｈ］．
実施例１６
Figure 2022546043000123
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000124
 ステップＡ．（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール。ギ酸（１４．６ｍｌ）中に溶解した（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロ－２－ヒドロキシメチルピロリジン（１．７０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、次いで、ホルムアルデヒド（１１．７ｍｌ、１５５ｍｍｏｌ）（３７％水溶液）を添加した。混合物を６５℃まで加熱し、そこで４時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、高真空下で３時間さらに乾燥させて、（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、収率６７．８％）を得ると、それを次の反応で粗製物として使用した。
ステップＢ．（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って表題化合物を合成した（８．００ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３３．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例１７
Figure 2022546043000125
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
（Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－オールを（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２のステップＤ～Ｉに従って合成した（４．００ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５０３．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例１８
Figure 2022546043000126
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
Ｎ，Ｎ－ジメチルエタノールアミンを（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２のステップＤ～Ｉに従って合成した（７．００ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４８９．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例１９
Figure 2022546043000127
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000128
 ステップＡ．７－フルオロナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネート。ＤＭＡ（１５．４ｍｌ）中の７－フルオロナフタレン－１－オール（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．５３９ｍｌ、３．０８ｍｍｏｌ）、および次いで、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．６５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濾過した。濾液を、真空中で蒸発させ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、７－フルオロナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（９０５ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ ３．５７７分．
ステップＢ．２－（７－フルオロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（８．４９ｍｌ）中の７－フルオロナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネート（０．５００ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（４６７ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．２９ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２で１５分間スパージし、続いて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃まで１８時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭに入れた。スラリーを、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、溶出液として１０～＞１００％ＤＣＭ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－（７－フルオロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１８０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ、３９％）を得た。ＨＰＬＣ ３．８６分．
（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、および２－（７－フルオロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って表題化合物を合成した（６ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２０
Figure 2022546043000129
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、およびナフタレン－１－イルボロン酸を４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（２．００ｍｇ、８％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４９９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２１
Figure 2022546043000130
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000131
 ステップＡ．４，４，５，５－テトラメチル－２－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（１６．６ｍｌ）中の５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（７００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（９７６ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．５３ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２で１５分間スパージし、続いて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４３ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９５℃で１８時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭに入れた。スラリーを、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、有機物を真空中で濃縮した。材料を、溶出液として０～３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーに付して、４，４，５，５－テトラメチル－２－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２７ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、収率１１９％）を得た。ＬＣ ４．０２分．
（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、および４，４，５，５－テトラメチル－２－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って表題化合物を合成した（２３．０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５０３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２２
Figure 2022546043000132
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（３－モルホリノプロプオキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
Ｎ－３－モルホリノプロパン－１－オールを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（６．００ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２３
Figure 2022546043000133
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000134
 ステップＡ．２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（１２．７ｍｌ）中の４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（７４７ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．９３ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２で１５分間スパージし、続いて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９５℃まで１８時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭに入れた。スラリーを、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、有機物を真空中で濃縮した。材料を、溶出液として０～＞３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーに付して、２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。ＨＰＬＣ ３．９１６分．
ステップＢ．（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、および２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って表題化合物を合成した（２．００ｍｇ、２１％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２４
Figure 2022546043000135
 ４－（２－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロポキシ）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロパン－１－オールを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（４．００ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２５
Figure 2022546043000136
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－モルホリノエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
Ｎ－ヒドロキシエチルモルホリンを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（１５．０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２６
Figure 2022546043000137
 ４－（２－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）エトキシ）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）エタン－１－オールを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って表題化合物を合成した（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、５６％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２７
Figure 2022546043000138
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（１－（１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000139
 ステップＡ：１－（１－メチルピロリジン－２－イル）エタン－１－オール。ギ酸（４．３８ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、ホルムアルデヒド（３．４９ｍｌ、４６．４ｍｍｏｌ）（３７％水溶液）に添加し、混合物を６５℃まで加熱し、４時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、高真空下で３時間さらに乾燥させて、１－（１－メチルピロリジン－２－イル）エタン－１－オール（４６２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
ステップＢ：１－（１－メチルピロリジン－２－イル）エタン－１－オールを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って表題化合物を合成した（４．００ｍｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２８
Figure 2022546043000140
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000141
 ステップＡ．（（２Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－イル）メタノール。ギ酸（３．５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、ホルムアルデヒド（２．７９ｍｌ、３７．１ｍｍｏｌ）（３７％水溶液）に添加し、混合物を６５℃まで加熱し、４時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、高真空下で１８時間さらに乾燥させて、（（２Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－イル）メタノール（７６９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率１３６％）を得た。
ステップＢ．（（２Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－イル）メタノールを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って表題化合物を合成した（３．００ｍｇ、４２％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５８３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２９
Figure 2022546043000142
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000143
 ステップＡ．エチル４，６－ジクロロ－５－フルオロニコチネート。エタノール（２３８ｍｌ、４７．６ｍｍｏｌ）中の４，６－ジクロロ－５－フルオロ－３－ピリジンカルボン酸（１０．０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で加熱し、チオニルクロリド（６．９５ｍｌ、９５．２ｍｍｏｌ）をコンデンサにより滴下で添加した。得られた混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、０～１００ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製された残留物を得た。生成物の画分を収集し、濃縮して、所望の生成物（９．６１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２３７．９（１００％），２４０．１（５０％）（Ｍ，Ｍ＋２）．
ステップＢ．エチル６－クロロ－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－フルオロニコチネート。ジオキサン（１５．８ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）中のエチル４，６－ジクロロ－５－フルオロニコチネート（７５０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．３８ｍｌ、７．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、２，４－ジメトキシベンジルアミン（５２０μＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４０℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル６－クロロ－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－フルオロニコチネート（８６２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３６９．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．エチル６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－フルオロニコチネート。エチル６－クロロ－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－フルオロニコチネート（４．４８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、２－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１０．５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．３９ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、密封された容器中のトルエン（１００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）、および水（２５ｍＬ）中で合わせて、１００℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を、水（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とに分配し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０～４０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－フルオロニコチネート（２．５１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４９５．１（Ｍ＋）．
ステップＤ．エチル４－アミノ－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－５－フルオロニコチネート。ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のエチル６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－フルオロニコチネート（２．５１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７．８１ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌し、次いで、１Ｍ Ｋ３ＰＯ４で慎重に塩基性化した。ＧＦ紙を通して濾過した後、濾液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル４－アミノ－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－５－フルオロニコチネート（１．７４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３４５．０（Ｍ＋）．
ステップＥ．７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル４－アミノ－６－（８－クロロナフタレン－１－イル）－５－フルオロニコチネート（１．７４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃まで冷却し、トリクロロアセチルイソシアネート（７１８μＬ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、濃縮し、ＭｅＯＨ（２５．２ｍＬ）中に懸濁し、０℃まで冷却し、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１４．４ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、１６時間にわたって室温まで温め、濾過し、最小限のメタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．３８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３４２．０（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ．２，４－ジクロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＰＯＣｌ３（１４．１ｍＬ）中の７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．９６ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．４１ｍＬ）を添加した。混合物を１１０℃まで温め、１．５時間撹拌した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、乾燥させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配し、次いで、ＮａＨＣＯ３を塩基性になるまで添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，４－ジクロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジンを得ると、それを収率１００％と想定して精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３７８．０（Ｍ＋）．
ステップＧ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．０７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５４０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１．１８ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）とに分配した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、５～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．２９ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５４．２（Ｍ＋）．
ステップＨ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（０．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノール（６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｃｓ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１６時間、密封されたチューブ中で撹拌した。冷却した混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０～２０から５０～１００％（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／ＤＣＭの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６６１．３（Ｍ＋）．
ステップＩ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２００ｕｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物を、逆相分取ＨＰＬＣ（２０分間にわたって５～９５％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。所望の生成物を含むきれいな画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６１．２（Ｍ＋）．
実施例３０
Figure 2022546043000144
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000145
 ステップＡ．エチル６－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－フルオロニコチネート。エチル６－クロロ－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－フルオロニコチネート（１．０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、２－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．７５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１３ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１４ｍＬ）中で合わせ、Ｋ２ＣＯ３（４．０７ｍＬ、２Ｍ、８．１３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、８５℃で１６時間、密封された容器中で撹拌し、次いで、冷却し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、５～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル６－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－フルオロニコチネート（１．２１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６７．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．エチル４－アミノ－６－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－５－フルオロニコチネート。乾燥ＤＣＭ（１４．２ｍＬ）中のエチル６－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５－フルオロニコチネート（１．２１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．２９ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、１Ｍ Ｋ３ＰＯ４で慎重に塩基性化し、ＧＦ紙を通して濾過した。濾液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル４－アミノ－６－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－５－フルオロニコチネート（０．８８４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４１７．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル４－アミノ－６－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－５－フルオロニコチネート（８８４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリクロロアセチルイソシアネート（３０２μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁し、０℃まで冷却し、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、６ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、１６時間にわたって室温まで温め、固形分を濾過し、最小限のメタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７２０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、８２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４１４．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２，４－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＰＯＣｌ３（２．４２ｍＬ）中の７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２４２ｕｌ）を添加した。混合物を１１０℃まで温め、２時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２，４－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２４７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１１３％）を得ると、それを収率１００％と想定して粗製物として使用した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４５０．０（Ｍ＋）．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＣＥ（５ｍＬ）中の７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２，４－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、続いて、Ｅｔ３Ｎ（２０２μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）とに分配した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２０１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、６６％）を発泡体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６２６．２（Ｍ＋）．
ステップＦ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール二水和物（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で１６時間、密封されたチューブ中で撹拌し、次いで、冷却し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０～２０％（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、４６％）を白色の固体として得た。
ステップＧ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（ウェット、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、１０ｍｇ）を添加した。混合物を、二重壁バルーン下で１６時間水素化し、次いで、ＧＦ紙を通して濾過した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、８９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６７６．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール。ＤＣＭ（０．６５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）とに分配した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０～４０から１００％（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（６．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、３４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３１
Figure 2022546043000146
 ３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール
Figure 2022546043000147
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－７－カルボキシレート。エタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－５－オキソ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－７－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分配し、層を分離した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。無色の固体を、空気乾燥させ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×０．５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、主な材料からの洗浄物と合わせて、２０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を、最初に得られた固体と合わせて、ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－７－カルボキシレート（５００ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．５９（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ）．
ステップＢ ｔｅｒｔ－ブチル５－（（トリエチルシリル）オキシ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－７－カルボキシレート。ジクロロメタン（４．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－７－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６０μＬ、４．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロトリエチルシラン（０．６０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）とＭＴＢＥ（１５ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、溶出液として１０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（トリエチルシリル）オキシ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－７－カルボキシレート（７１８ｍｇ、９３％）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２２６．３（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．４７（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．４５－４．３９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，９Ｈ），０．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５７（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジホルミル－３－（（トリエチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート。ジクロロメタン（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（（トリエチルシリル）オキシ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－７－カルボキシレート（７１８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、乾燥氷エタノール浴中で冷却し、オゾン（Ｏ２中約１％）流を導入した。反応混合物が青色に達した後（約４５分）、それをＮ２でフラッシュし、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１４４６ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で添加した。粗製ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジホルミル－３－（（トリエチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの得られた溶液を、１時間にわたって室温まで温め、次の反応で直ちに使用した。
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（（トリエチルシリル）オキシ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル３－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－ヒドロキシ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の粗製ｔｅｒｔ－ブチル－２，５－ジホルミル－３－（（トリエチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（７８９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１６９ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いて、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（３６９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、約０．１ｍＬ／分の速度で少しずつ添加した。添加の完了後、反応物を室温で９０分間撹拌し、次いで、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を添加した。反応物をもう１時間撹拌し、層を分離した。有機相を、水およびブライン（各１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液として１０～２０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（（トリエチルシリル）オキシ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２５１ｍｇ、２３％）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－ヒドロキシ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５５ｍｇ、１９％）を無色の結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４９３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（（トリエチルシリル）オキシ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（（トリエチルシリル）オキシ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２５１ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素（２００ｍｇ）を添加し、反応混合物を脱気した。水素雰囲気（ラバーバルーン）を導入し、反応物を１時間撹拌した。スラリーをセライトを通して濾過し、セライトをＭｅＯＨ（３×２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。残留物を、ＭＴＢＥ（１ｍＬ）中に溶解し、コットンプラグを通して濾過し、Ｎ２流下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（（トリエチルシリル）オキシ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、２，４－ジメトキシトルエンとの１：１の混合物として得た。材料を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３４３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ．Ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（（トリエチルシリル）オキシ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ２下でのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．６ｍＬ）中の（Ｓ）－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、室温で１５分間撹拌した。固体２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム（ＨＡＴＵ試薬、１８１ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌し、次いで、氷浴で冷却した。ＤＭＡ（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（（トリエチルシリル）オキシ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートおよび２，４－ジメトキシ－１－メチルベンゼン（１：１）（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。トリエチルアミン（０．１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応物を真空下で蒸発させ、残留物を、溶出液として４～１０％［１０％ＮＨ４ＯＨ／メタノール）／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（（トリエチルシリル）オキシ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを無色の固体（３７ｍｇ、４２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７４５．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ．３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール。ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（（トリエチルシリル）オキシ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに使用して、実施例２のステップＩに従って合成した。無色の固体、収率３０％。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３２
Figure 2022546043000148
 （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール
Figure 2022546043000149
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－７－カルボキシレート。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－７－カルボキシレート（４．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（３．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で１時間、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）とＭＴＢＥ（１００ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、１０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、表題化合物を無色の油（５．６ｇ、８９％）として得た。
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｒ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ステップＣでｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－７－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（（トリエチルシリル）オキシ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－７－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例３１のステップＣ～Ｅに従って合成した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３４３．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＣＥ（２４ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．９０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．９９ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）とに分配した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、５～３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．０８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６８４．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オール（６２、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｃｓ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１６時間、密封されたチューブ中で撹拌した。冷却した混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７８９．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＢＡＦ（４２μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１００ｕｌ）で処理した。２時間撹拌した後、さらに３００μＬのＴＦＡを添加し、２時間撹拌し続けた。混合物を真空中で濃縮し、次いで、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（２０分間にわたって０～９５％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）上で精製した。画分を、飽和ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭで後処理し、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール（５ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３３
Figure 2022546043000150
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（５－クロロイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000151
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３３．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－クロロイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：トルエン（３．１３ｍＬｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、５－クロロ－４－（トリメチルスタンニル）イソキノリン（９１．９ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（５．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間アルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、９０℃で１６時間、密封されたチューブ中で撹拌した。冷却した混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配し、次いで、ＧＦ紙を通して濾過した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、０～１００％（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、１００％（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－クロロイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１０．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６６０．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（５－クロロイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）：ＣＨ２Ｃｌ２（０．３１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－クロロイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１０．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０２４ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残留物を、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（２０分間にわたって５～９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）上で精製し、次いで、凍結乾燥させて、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（５－クロロイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（６．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３４
Figure 2022546043000152
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000153
 ステップＡ．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート：アセトニトリル（２．１ｍｌ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５００ｍｇ、２．０４ｍｏｌ）、ヨードメタン（０．３３０ｍｌ、５．３０ｍｍｏｌ）、および酸化銀（５２０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。追加の酸化銀（５２０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．３３０ｍｌ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、シリカゲルカラムによって精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレートを油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ４．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
ステップＢ．（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール：氷浴中でのオキソラン（５４ｍｌ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４２２ｍｇ、１６３ｍｍｏｌ）を、水素化アルミニウムリチウム（４．８８ｍｌ、４．８８ｍｍｏｌ）に滴下で添加した。反応物を３０分間撹拌し、続いて、６６℃まで３時間加熱し、室温で一晩撹拌した。反応物を、１．５ｍｌの飽和硫酸ナトリウム（水溶液）を０℃で、滴下で添加することによってクエンチし、反応物を１時間撹拌した。混合物を、セライトのベッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、クロロホルムに入れ、濾過して、（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ３．８９－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，２Ｈ）．
ステップＣ．（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨに従って、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンを合成し、続いて、実施例２のステップＩを使用して脱保護した（１３．１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率２６％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６３．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例３５
Figure 2022546043000154
 ２－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジオール
Figure 2022546043000155
 ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨに従って合成した。
ステップＡ．２－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジオール：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９０３４ｍｍｏｌ）の粗混合物に、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）、ＴＦＡ（０．２５ｍｌ）、および水（０．２５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを用いる５～９５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ、１５分間）によって精製して、不純な生成物を得ると、それを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを用いる５～９５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ、２０分間）によってさらに精製して、所望の生成物（ＴＦＡ塩）を得た。生成物を含む画分を、飽和ＮａＨＣＯ３に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（遊離塩基）を白色の固体（４．３１ｍｇ、０．００８２３ｍｍｏｌ、収率９．１％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２４．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例３６
Figure 2022546043000156
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000157
 ステップＡ．２，４－ジブロモ－５－クロロナフタレン－１－アミン：クロロホルム（３０ｍｌ）中の５－クロロナフタレン－１－アミン（１０００ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム（３０ｍｌ）中の臭素（０．５８ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を５０℃で一晩加熱した。３０ｍｌのクロロホルム中の追加の臭素（０．５８ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）を、室温で、滴下で添加し、混合物を５０℃までさらに４時間温めた。反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。水を残留物に添加し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。プールした有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムによって精製して、２，４－ジブロモ－５－クロロナフタレン－１－アミンを茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４６（ｂｓ，２Ｈ）．
ステップＢ．５－ブロモ－６－クロロナフト［１，２－ｄ］［１，２，３］オキサジアゾール：２，４－ジブロモ－５－クロロナフタレン－１－アミン（９００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、酢酸（２２ｍｌ）およびプロピオン酸（２．２ｍｌ）中に溶解し、氷浴中で冷却し、続いて、亜硝酸ナトリウム（２７８ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、０℃で１時間、および室温で１時間撹拌した。水を反応物に添加し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。プールした有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムによって精製して、５－ブロモ－６－クロロナフト［１，２－ｄ］［１，２，３］オキサジアゾールを茶色／黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）．
ステップＣ．４－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－オール：５－ブロモ－６－クロロナフト［１，２－ｄ］［１，２，３］オキサジアゾール（２８２ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を、０℃でエタノール（１５ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（８６．５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、２時間にわたって室温まで温めた。溶媒を除去し、水を残留物に添加した。混合物を、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムによって精製して、４－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－オールを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．６１－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ）．
ステップＤ．１－ブロモ－８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン：０℃でのＴＨＦ（３９００μＬ）中の４－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－オール（２０３ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４７．３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、続いて、クロロメチルメチルエーテル（７７．８μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間にわたって室温まで温めた。反応物を真空中で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、層を分離した。水層を、追加の酢酸エチルで抽出した。プールした有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲルカラムによって精製して、１－ブロモ－８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレンを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）．
ステップＥ．（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）トリメチルスタンナン：１－ブロモ－８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン（２００ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２－ヘキサメチルジスタンナン（０．６９ｍｌ、３．３２ｍｍｏｌ）、およびトルエン（４．１ｍｌ）の混合物を、アルゴンで５分間スパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（７６．６ｍｇ、０．０６６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに数分間アルゴンでスパージした。混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応物を水で希釈し、水層をヘキサンで２回抽出した。プールした有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムによって精製して、（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）トリメチルスタンナンを油として得た。１Ｈ ＮＭＲ ５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），０．４２（ｓ，９Ｈ）．
ステップＦ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：トルエン（４．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１９２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）トリメチルスタンナン（２０８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０．６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（４４．９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間アルゴンで脱気した。ジクロロ［１，１’－ビス（ビフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２９．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに５分間アルゴンでスパージした。混合物を９０℃で一晩加熱した。反応物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲルカラムによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７１９．３［Ｍ＋Ｈ］．
ステップＧ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール：ＭｅＯＨ（１．１ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ、１３９μＬ、０．５５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。追加の塩酸溶液（１３９μＬ、０．５５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１．５時間室温で撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ Ｃ１８（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる５～５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール（７．８６ｍｇ、０．００９７８ｍｍｏｌ、収率８．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７５．１［Ｍ＋Ｈ］．
実施例３７
Figure 2022546043000158
 １－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000159
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：ジオキサン（４ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の混合物に、アゼチジン－３－オール（ＨＣｌ塩、９５％；２７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２２８ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。追加のアゼチジン－３－オール（ＨＣｌ塩、２７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２２８ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で３．５時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲルカラム（２４ｇ、２０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０４０９ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例３のステップＨに従って、続いて実施例２のステップＩに従って、表題化合物を合成した（１．１６ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ、７０％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４７３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３８
Figure 2022546043000160
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
４，４，４－トリフルオロブタン－１－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧおよびＨに従って合成し、続いて、実施例２のステップＩを使用して脱保護した（４５．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、８０％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２８．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例３９
Figure 2022546043000161
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧに従い、ナフタレン－１－イルボロン酸を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＨに従って合成し、続いて、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（７．２６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率９１％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例４０
Figure 2022546043000162
 ４－（２－（（（２Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メトキシ）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000163
 ステップＡ．（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メタノール：水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２．５６ｍｌ、２．５６ｍｍｏｌ）を撹拌し、氷浴中で冷却した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－エチル１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．２５５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、滴下で添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を、０．８ｍｌの飽和硫酸ナトリウム（水溶液）を０℃で、滴下で添加することによってクエンチし、反応物を１時間撹拌した。混合物を、セライトのベッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、クロロホルムに入れ、濾過して、粗（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ３．３２－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１．６３－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９５（ｍ，１Ｈ）．
ステップＢ：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧおよびＨに従って表題化合物を合成し、続いて、実施例２のステップＩを使用して脱保護した（１５．５９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率２２％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２７．３［Ｍ＋Ｈ］．
実施例４１
Figure 2022546043000164
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（１－（３－メトキシプロピル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
１－（３－メトキシプロピル）－４－ピペリジノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧおよびＨに従って合成し、続いて、実施例２のステップＩを使用して脱保護した（１１．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率３４％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］．
実施例４２
Figure 2022546043000165
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧおよびＨに従って合成し、続いて、実施例２のステップＩを使用して脱保護した（８．３２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３５％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］．
実施例４３
Figure 2022546043000166
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－エトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＡでヨウ化エチルをヨウ化メチルの代わりに用いて、実施例３４に従って合成した（６．９５ｍｇ、０．００８９７ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７７．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例４４
Figure 2022546043000167
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000168
 ステップＡ．８－ブロモ－１－クロロナフタレン－２－アミン：ＣＣｌ４（１０４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）中の８－ブロモナフタレン－２－アミン（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＣＳ（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。スラリーを濾過して、固体生成物を単離した。固体を、０～２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．９ｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２５６．１，２５８．１［Ｍ＋Ｈ］
ステップＢ．８－ブロモ－１－クロロ－２－フルオロナフタレン：ＤＣＭ（２．５ｍｌ）中のテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムのスラリー（３７８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却した。８－ブロモ－１－クロロナフタレン－２－アミン（６８０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、溶媒を除去した。１，２－ジクロロベンゼン（１０ｍｌ）を添加し、反応混合物を１６０～１８０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルカラム（８０ｇ、１００％ヘキサン）によって精製して、８－ブロモ－１－クロロ－２－フルオロナフタレンを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．９５－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ステップＣ．２－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン：ジオキサン（４．３ｍｌ）中の８－ブロモ－１－クロロ－２－フルオロナフタレン（２２３ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（２５３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４３６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間アルゴンでスパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３１．４ｍｇ、０．０４３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃まで６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水を添加した。水層を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で２回抽出した。プールした有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲルカラム（２４ｇ、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．４５（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：トルエン（２．４ｍｌ）、ＥｔＯＨ（０．６４ｍＬ）、および水（０．３２ｍＬ）中の２－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１５７ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＡ～Ｇに従って合成）（１２４ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２８．３ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間アルゴンでスパージし、８５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、水を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラム（２４ｇ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６５１．１［Ｍ＋Ｈ］．
ステップＥ：４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。実施例２のステップＩの方法に従って表題化合物を合成した（６．９３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率８６％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例４５
Figure 2022546043000169
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－メタノールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨに従って合成し、続いて、実施例２のステップＩを使用して脱保護した（５．９３ｍｇ、０．００７８６ｍｍｏｌ、収率１８％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５９．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例４６
Figure 2022546043000170
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
［１－（トリフルオロメチル）シクロペンチル］メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧおよびＨに従って合成し、続いて、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（１０．２９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率９％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６８．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例４７
Figure 2022546043000171
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－プロポキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
１－プロパノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧおよびＨに従って合成し、続いて、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（３７．９１ｍｇ、０．０５７８ｍｍｏｌ、収率３２％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例４８
Figure 2022546043000172
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
２，２，２－トリフルオロエタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧおよびＨに従って合成し、続いて、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（４２．１５ｍｇ、０．０６０６ｍｍｏｌ、収率３３％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５００．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例４９
Figure 2022546043000173
 （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール
Figure 2022546043000174
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレー：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートおよびヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イルメタノールを、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－８－フルオロ－７－（３－（ピバロイルオキシ）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートおよび（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２のステップＨに従って合成した。
ステップＡ：３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２７ｍｇ、０．０３４２００ｍｍｏｌ）の混合物を、７：３のＤＣＭ：ＴＦＡ（１ｍＬ）中に入れ、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、エタノール（３ｍｌ）中の２．５Ｍ ＨＣｌを残留物に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを用いる５～９５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）によって精製して、３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール（１０．２９、０．０１２８ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７５．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５０
Figure 2022546043000175
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧおよびＨに従って合成し、続いて、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（５３．０３ｍｇ、０．０７６１ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５１
Figure 2022546043000176
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧおよびＨに従って合成し、続いて、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（１８．０ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ、収率１５．７％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４０．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５２
Figure 2022546043000177
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
２，２，３，３－テトラフルオロプロパン－１－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧおよびＨに従って合成し、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（３１．７ｍｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ、収率３３．５％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３２．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５３
Figure 2022546043000178
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（オキセタン－３－イルメトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
オキセタン－３－イルメタノールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨに従って合成し、続いて、実施例２のステップＩを使用して脱保護した（１０．４ｍｇ、０．０２０６ｍｍｏｌ、収率３４％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５０６．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５４
Figure 2022546043000179
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロインドリジン－８ａ（１Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
（ヘキサヒドロインドリジン－８ａ（１Ｈ）－イル）メタノールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨに従って合成し、続いて、実施例２のステップＩを使用して脱保護した（６．２０ｍｇ、０．００８０６ｍｍｏｌ、収率４２％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５５
Figure 2022546043000180
 （Ｓ）－３－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）プロパン－１，２－ジオール
（Ｒ）－（－）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－メタノールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨに従って合成し、続いて、実施例３５のステップＡを使用して脱保護した（１５．１、０．０２５ｍｍｏｌ、収率２３％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１０．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５６
Figure 2022546043000181
 （Ｒ）－３－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）プロパン－１，２－ジオール
（ｓ）－（＋）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－メタノールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨに従って合成し、続いて、実施例３５のステップＡを使用して脱保護した（１６．６ｍｇ、０．０３２４ｍｍｏｌ、収率３０％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１０．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５７
Figure 2022546043000182
 ４－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）ブタン－１，２－ジオール
２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）エタノールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨに従って合成し、続いて、実施例３５のステップＡを使用して脱保護した（１２．１ｍｇ、０．０１９４ｍｍｏｌ、収率３１％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２４．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５８
Figure 2022546043000183
 （Ｓ）－２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）ブタン－１，４－ジオール
Figure 2022546043000184
 ステップＡ．（Ｓ）－２，２，３，３，１０，１０，１１，１１－オクタメチル－４，９－ジオキサ－３，１０－ジシラドデカン－６－オール：ジクロロメタン（１５．６ｍｌ）中の（Ｓ）－（－）－１，２，４－ブタントリオール（７７６ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２４２５ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、および４－（ジメチルアミノ）ピリジン（８９．３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．７７ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。クロロホルムを混合物に添加し、有機物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムによって精製して、（Ｓ）－２，２，３，３，１０，１０，１１，１１－オクタメチル－４，９－ジオキサ－３，１０－ジシラドデカン－６－オールを得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３３５．３［Ｍ＋Ｈ］．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－２，２，３，３，１０，１０，１１，１１－オクタメチル－４，９－ジオキサ－３，１０－ジシラドデカン－６－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：氷浴中で冷却したジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の（Ｓ）－２，２，３，３，１０，１０，１１，１１－オクタメチル－４，９－ジオキサ－３，１０－ジシラドデカン－６－オール（３０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、反応物を室温まで温め、室温で５０分間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間にわたって室温まで温めた。反応物を水でクエンチし、水層を酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲルカラムによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－２，２，３，３，１０，１０，１１，１１－オクタメチル－４，９－ジオキサ－３，１０－ジシラドデカン－６－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。
ステップＣ．（Ｓ）－２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）ブタン－１，４－ジオール：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－２，２，３，３，１０，１０，１１，１１－オクタメチル－４，９－ジオキサ－３，１０－ジシラドデカン－６－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（２ｍｌ、エタノール中２．５Ｍ）を０℃で添加し、混合物を２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残留物にＤＣＭ（０．７５ｍｌ）およびＴＦＡ（０．２５ｍｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、残留物を、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを用いる５～９５％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ、２０分間）によって精製して、（Ｓ）－２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）ブタン－１，４－ジオール（３．５２ｍｇ、０．００５６６ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２４．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例５９
Figure 2022546043000185
 ３－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－２－（ピリジン－３－イル）プロパン－１－オール
２－（ピリジン－３－イル）プロパン－１，３－ジオールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨに従って合成し、続いて、実施例２のステップＩを使用して脱保護した（２５．２３ｍｇ、０．０３７７ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］．
実施例６０
Figure 2022546043000186
 ７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロピロリジン４（１Ｈ）－オキシド
Figure 2022546043000187
 ステップＡ．７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロピロリジン ４（１Ｈ）－オキシド：ジクロロメタン（０．４ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ過安息香酸（１２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を１時間撹拌した。追加の３－クロロ過安息香酸（１２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに１時間撹拌した。反応物に、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムによって精製して、７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロピロリジン４（１Ｈ）－オキシドを得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．７－４．３（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，６Ｈ），２．５０－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，６Ｈ），１．８０（ｂｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
ステップＢ：７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロピロリジン４（１Ｈ）－オキシド。７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロピロリジン４（１Ｈ）－オキシドを、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（５．５５ｍｇ、０．００８２５ｍｍｏｌ、収率３７％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７５．３［Ｍ＋Ｈ］．
実施例６１
Figure 2022546043000188
 ３２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒドを含む－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）プロパン酸化合物
エチル３－ヒドロキシプロパノエートを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨに従って合成し、続いて、実施例２のステップＩを使用して脱保護した（１．６６ｍｇ、０．００２７５ｍｍｏｌ、収率１６％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３０．３［Ｍ＋Ｎａ］．
実施例６２
Figure 2022546043000189
 ５－（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－ヒドロキシベンズアルデヒド
Figure 2022546043000190
 ステップＡ．５－（２－ヒドロキシエチル）－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド：ＤＭＦ（１．８６ｍｌ）中の２－ヒドロキシ－５－（２－ヒドロキシエチル）－ベンズアルデヒド（２２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンジルクロリド（２４８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３６６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水を添加した。混合物水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を、シリカゲルカラムによって精製して、５－（２－ヒドロキシエチル）－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアルデヒドを得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．４１－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９３－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．８４－３．８１（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（３－ホルミル－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェネトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：トルエン（０．４５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、５－（２－ヒドロキシエチル）－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（１８９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１１．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８８．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、窒素下で、室温で固体としてニートで添加した。反応物を５分間アルゴンでスパージし、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．０２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水を添加し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲルカラム（２４ｇ、溶出液として０～１５％酢酸エチル／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（３－ホルミル－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェネトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８０４．２［Ｍ＋Ｈ］．
ステップＣ．５－（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－ヒドロキシベンズアルデヒド：ＤＣＭ（０．７５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（３－ホルミル－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェネトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３と酢酸エチルとに分配し、層を分離した。水層を、追加の酢酸エチルで抽出した。プールした有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲルカラムによって精製して、５－（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（８．８３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５８４．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例６３
Figure 2022546043000191
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール
ステップＦでｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＡ～Ｇに従って合成）を、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例３６のステップＡ～Ｇに従って合成した（６．０８ｍｇ、０．００８１６ｍｍｏｌ、収率７．２％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４９．３［Ｍ＋Ｈ］．
実施例６４
Figure 2022546043000192
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
出発材料としてｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートおよび（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールを使用して、実施例２のステップＨに従って合成し、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（５．７２ｍｇ、０．００６１４ｍｍｏｌ、収率２１％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７０３．３［Ｍ＋Ｈ］．
実施例６５および６６
Figure 2022546043000193
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（３－（クロロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン異性体１および４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（３－（クロロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン異性体２
Figure 2022546043000194
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：テトラヒドロフラン（１．１ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１２３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。追加のフッ化テトラブチルアンモニウム（１２３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムによって精製して、粗ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６８９．３［Ｍ＋Ｈ］．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（３－（クロロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：ジクロロメタン（０．８ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、チオニルクロリドを添加した（１７μＬ、０．２３９ｍｍｏｌ）。反応物を、０℃で３０分間および室温で１時間撹拌した。追加のピリジン（１９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびチオニルクロリド（１７．４μＬ、０．２３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、材料を次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７０７．３［Ｍ＋Ｈ］．
ステップＣ：４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（３Ｒ，７ａＳ）－３－（クロロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジンおよび４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（３Ｓ，７ａＳ）－３－（クロロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン：実施例２のステップＩに従って合成して、２つの異性体生成物を得た。（９．４５ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６０７．２［Ｍ＋Ｈ］．（３．５７ｍｇ、０．００４２８ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６０７．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例６７
Figure 2022546043000195
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－フルオロフェネトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
２－フルオロフェネチルアルコールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈと同様に合成し、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（６７．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、５３％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６８
Figure 2022546043000196
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（３－メトキシプロポキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
３－メトキシプロパン－１－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈと同様に合成し、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（８６．５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、９５％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４９０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６９
Figure 2022546043000197
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
エチレングリコール（４０当量）を、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈと同様に合成し、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（８６．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、９５％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４６２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７０
Figure 2022546043000198
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
２－メトキシエタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈと同様に合成し、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（２８．０ｍｇ、０．０５８８ｍｍｏｌ、６８％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７１
Figure 2022546043000199
 ４－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド
１，１－ジオキソ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈと同様に合成し、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（１０．６ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ、４２％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７２
Figure 2022546043000200
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈと同様に合成し、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（７５．９ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、９１％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５０２．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７３
Figure 2022546043000201
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（シクロペンチルメトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
シクロペンタンメタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈと同様に合成し、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（２８．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、２６％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５００．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７４
Figure 2022546043000202
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナンＨＣｌを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈと同様に合成し、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（９４．１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、６４％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７５
Figure 2022546043000203
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
１，３－プロパンジオール（４０当量）を、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈと同様に合成し、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（１１．４ｍｇ、０．０２３９ｍｍｏｌ、２０％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７６
Figure 2022546043000204
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタンを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈと同様に合成し、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（５２．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、７９％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７７
Figure 2022546043000205
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈと同様に合成し、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（５０．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１７％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７８
Figure 2022546043000206
 １－（４－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン
１－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エタン－１－オンを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈと同様に合成し、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（６．５０ｍｇ、０．０１２０ｍｍｏｌ、３８％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７９
Figure 2022546043000207
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈと同様に合成し、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（５３．９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、８２％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８０
Figure 2022546043000208
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
４，４－ジフルオロシクロヘキサノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈと同様に合成し、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（１４．３ｍｇ、０．０２６８ｍｍｏｌ、２４％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８１
Figure 2022546043000209
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈと同様に合成し、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（７７．２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、６２％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８２
Figure 2022546043000210
 ４－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１－オキシド
Figure 2022546043000211
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、３－クロロ過安息香酸（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６３４．２［Ｍ＋Ｈ］．
ステップＢ：４－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１－オキシド：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（３７．９ｍｇ、０．０４９８ｍｍｏｌ、８５％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３４．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８３
Figure 2022546043000212
 ７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
ステップＧで７ａ－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オンを、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９に従って合成した（３９．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、６８％）。最終生成物をＴＦＡ塩として調製した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７３．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例８４
Figure 2022546043000213
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタン－１－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（１３．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８５
Figure 2022546043000214
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－イソブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
２－（１－イソブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－イソブチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（４２．４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８６
Figure 2022546043000215
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（６－メトキシピリジン－３－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
２－（６－メトキシピリジン－３－イル）エタン－１－オールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨ～Ｉに従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（６－メトキシピリジン－３－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（３６．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８７
Figure 2022546043000216
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
２－（６－メチルピリジン－２－イル）エタン－１－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（３３．８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８８
Figure 2022546043000217
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＨ～Ｉに従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（７．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８９
Figure 2022546043000218
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（ピリジン－２－イルメトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
ピリジン－２－イルメタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（ピリジン－２－イルメトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（２．８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９０
Figure 2022546043000219
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＧで２－（ピリジン－３－イル）エタン－１－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、およびステップＨで２－（７－フルオロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１６．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９１
Figure 2022546043000220
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
２－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（３０．９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５４．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９２
Figure 2022546043000221
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＡで２－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを、２－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに、およびステップＦで２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール二水和物の代わりに用いて、実施例３０のステップＡ～Ｆ、Ｈに従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（５．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５８０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９３
Figure 2022546043000222
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
（２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨ～Ｉに従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，２－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（９．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９４
Figure 2022546043000223
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
４，４，５，５－テトラメチル－２－（ナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＨ～Ｉに従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（８．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９５
Figure 2022546043000224
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（１０．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９６
Figure 2022546043000225
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－フェネトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
２－フェニルエタン－１－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－フェネトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（２９．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９７
Figure 2022546043000226
 ２－（（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＡで２－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを、２－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに、およびステップＦで（Ｓ）－（１－ベンジルピロリジン－２－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール二水和物の代わりに用いて、実施例３０のステップＡ～Ｆ、Ｈに従って合成して、２－（（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６０９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９８
Figure 2022546043000227
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
ステップＣで２－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（実施例４４のステップＡ～Ｃに従って合成）を、２－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに、およびステップＨで（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＣ～Ｉに従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（１０．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例９９
Figure 2022546043000228
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（ピリジン－３－イルメトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
ピリジン－３－イルメタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（ピリジン－３－イルメトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（２２．１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１００
Figure 2022546043000229
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－メチルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＨ～Ｉに従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（４．１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０１
Figure 2022546043000230
 （１Ｓ，４Ｓ）－５－（３－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）プロピル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ステップＧで２－（ピリジン－３－イル）エタン－１－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、およびステップＨで４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－メチルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０２
Figure 2022546043000231
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（７９．２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０３
Figure 2022546043000232
 （１Ｓ，４Ｓ）－５－（３－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）プロピル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ステップＧで３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロパン－１－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、およびステップＨで２－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、（１Ｓ，４Ｓ）－５－（３－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）プロピル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５．１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０４
Figure 2022546043000233
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（１２．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０５
Figure 2022546043000234
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000235
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：室温での無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．１１７ｍＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、５～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９７．２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４２４．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：ジオキサン（２．３ｍＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オール（９３ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９７ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３４４ｍＬ、０．６８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでスパージし、８５℃で１６時間加熱した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１０６．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３２．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ、０．２００２ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．２００２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３０８ｍＬ、４．００３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を、飽和重炭酸塩（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、飽和重炭酸塩（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、０～１００％（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（７１．９ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０６
Figure 2022546043000236
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
２－（ピリジン－３－イル）エタン－１－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（１６．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０７
Figure 2022546043000237
 ２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン
ステップＧで２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、およびステップＨで２－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（５．１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５０７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０８
Figure 2022546043000238
 ２－（（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＧで（Ｓ）－（１－ベンジルピロリジン－２－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、およびステップＨで４，４，５，５－テトラメチル－２－（ナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、２－（（（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１０９
Figure 2022546043000239
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000240
 ステップＡ：ステップＧで（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、およびステップＨで２－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈに従って合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２８．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７３１．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：ＭｅＯＨ（０．１９６ｍＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２８．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（５％Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、１５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、脱気し、Ｈ２雰囲気下で２時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを、濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２０．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６４１．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）：ＣＨ２Ｃｌ２（０．６３４ｍＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２０．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０４９ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残留物を、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（２０分間にわたって５～９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、次いで、凍結乾燥させて、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（７．５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４１．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１０
Figure 2022546043000241
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エタン－１－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（１４．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１１
Figure 2022546043000242
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－アミン ジヒドロクロリドを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（１６．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１２
Figure 2022546043000243
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
２－（７－フルオロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（７－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１２．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１３
Figure 2022546043000244
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＧで２－（ピリジン－３－イル）エタン－１－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、およびステップＨで２－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（ピリジン－３－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（９．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１４
Figure 2022546043000245
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
２－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（３．７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１５
Figure 2022546043000246
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＧで（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、およびステップＨで２－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（６．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１６
Figure 2022546043000247
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000248
 ステップＡ．４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－メチルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（２３ｍＬ）中の１－ブロモ－８－メチルナフタレン（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（１．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２で１５分間スパージし、続いて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９５℃まで１８時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭに入れた。スラリーを、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、有機物を真空中で濃縮した。粗材料を、溶出液として０～＞３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーに付して、４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－メチルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ＨＰＬＣ（５～９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）４．６７分．
ステップＢ：４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、および４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－メチルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（８．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２５％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４９５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１７
Figure 2022546043000249
 ３－（８－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）プロパンニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000250
 ステップＡ．（Ｅ）－１－ブロモ－８－（２－エトキシビニル）ナフタレン。１，８－ジブロモナフタレン（１．００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４０４ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（５．２５ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）の混合物を、脱気し、ニートの（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．８３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。反応混合物を９５℃で２．５日間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、デカンテーションし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物を、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、（Ｅ）－１－ブロモ－８－（２－エトキシビニル）ナフタレンを黄色の油として得ると、－２０℃で結晶化した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ．２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エタン－１－オール。テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の（Ｅ）－１－ブロモ－８－（２－エトキシビニル）ナフタレン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃縮塩化水素水溶液（０．５ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配し、層を分離した。有機層を０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３で洗浄し、フラスコに注ぎ入れた。水素化ホウ素ナトリウム（２７３ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら添加した。１時間後、有機層をデカンテーションし、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エタン－１－オールを淡い黄色の結晶性固体として得ると、収率はほぼ定量的であった。
ステップＣ．２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エチルメタンスルホネート。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の粗２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エタン－１－オール（１８１ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１９ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、氷塩浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド（６７μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温まで２時間温め、次いで、ヘキサン－ＥｔＯＡｃ（１：１、１５ｍＬ）と０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）とに分配した。層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）中に溶解し、濾過し、Ｎ２下で蒸発させて、粗２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エチルメタンスルホネートを無色の油として得た。
ステップＤ．３－（８－ブロモナフタレン－１－イル）プロパンニトリル。粗２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エチルメタンスルホネート（３９３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（８８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．４ｍＬ）の混合物を、室温で３日間撹拌し、次いで、５０℃まで４時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、３－（８－ブロモナフタレン－１－イル）プロパンニトリルを無色の重油（２９０ｍｇ、９３％）として得た。
ステップＥ．３－（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）プロパンニトリル。ジオキサン（１．４２ｍＬ）中の３－（８－ブロモナフタレン－１－イル）プロパンニトリル（７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（１．３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２で１５分間スパージし、続いて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９５℃まで１８時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭに入れた。スラリーを、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、有機物を真空中で濃縮した。材料を、溶出液として０～＞３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーに付して、３－（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）プロパンニトリル（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．８（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＦ：３－（８－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）プロパンニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、および３－（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）プロパンニトリル（３２．５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（５．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、６０％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５２．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１８
Figure 2022546043000251
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール ２，２，２－トリフルオロアセテート
ピロリジンを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（４９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、６８％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４７１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１９
Figure 2022546043000252
 ４－（２－（アゼチジン－１－イル）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール ２，２，２－トリフルオロアセテート
アゼチジンを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、８８％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４５７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２０
Figure 2022546043000253
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Ｎ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－アミンヒドロクロリドを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、８８％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５００．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２１
Figure 2022546043000254
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール ２，２，２－トリフルオロアセテート
（Ｓ）－２－アゼチジンメタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（２０．９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２２
Figure 2022546043000255
 １－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－アミン
Ｎ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－アミンヒドロクロリドを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、および２－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３７％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２３
Figure 2022546043000256
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＤでエチル４－アミノ－６－クロロニコチネートを、エチル４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロニコチネートの代わりに用いるが、一方で、ステップＧで（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、およびステップＨで２－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＤ～Ｉに従って合成した（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２１％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２４
Figure 2022546043000257
 ４－（２－（３－アミノ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
３－（Ｂｏｃ－アミノ）－３－メチルアゼチジンヒドロクロリドを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４２％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２５
Figure 2022546043000258
 １－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－アミン
３－（Ｂｏｃ－アミノ）－３－メチルアゼチジンヒドロクロリドを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール の代わりに、および２－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５１％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５０４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２６
Figure 2022546043000259
 ４－（２－（３－アミノ－３－エチルアゼチジン－１－イル）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
３－（Ｂｏｃ－アミノ）－３－エチルアゼチジンヒドロクロリドを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（３４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、４１％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５００．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２７
Figure 2022546043000260
 １－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチルアゼチジン－３－アミン
Ｎ，Ｎ，３－トリメチルアゼチジン－３－アミンヒドロクロリドを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨ～Ｉに従って合成した（２１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２８
Figure 2022546043000261
 １－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－３－エチルアゼチジン－３－アミン
３－（Ｂｏｃ－アミノ）－３－エチルアゼチジンヒドロクロリドを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨ～Ｉに従って合成した（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、８８％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２９
Figure 2022546043000262
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
（３，３－ジフルオロシクロブチル）エタノールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨ～Ｉに従って合成した（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、５９％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３０
Figure 2022546043000263
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
３，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨ～Ｉに従って合成した（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１８％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３１
Figure 2022546043000264
 ４－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－２－オン
４－（ヒドロキシメチル）－１－メチルピロリジン－２－オンを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨ～Ｉに従って合成した（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、６７％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３２
Figure 2022546043000265
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、および２－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成した（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、７２％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３３
Figure 2022546043000266
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000267
 ステップＡ．８－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール。テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中の８－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ナフタレン－１－オン（１５００ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、氷アセトン浴上で冷却し、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミド（２．６７ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を－３０℃で１時間撹拌し、室温まで温めた。混合物を、氷浴中で冷却し、氷（５０ｇ）および酢酸（１０ｍＬ）の撹拌混合物に滴下で添加した。懸濁液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、分離し、水、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３、およびブライン（各２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相をＭＴＢＥで再抽出した。合わせた有機抽出物を、真空中で蒸発させ、メタノール（１０ｍＬ）中に再溶解し、３５％ヒドラジン（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流するまで１時間加熱した。反応物を冷却し、ヘキサンと水（各５０ｍＬ）とに分配し、層を分離した。有機相を水およびブライン（各２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。合わせた水相をヘキサン（３０ｍｌ）で再抽出し、真空中で濃縮し、以前の抽出物と合わせた。材料を、溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、８－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（９３７ｍｇ、５８％）を無色の悪臭い固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２２３．１ （Ｍ－ＯＨ）．
ステップＢ．８－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の８－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、乾燥氷アセトン浴中で冷却し、トリエチルシラン（１．６６ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．４８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を、２０分間にわたって－３０℃まで、次いで、１時間にわたって－２０℃まで、および一晩室温まで温めた。混合物を水（１０ｍＬ）とヘキサン（３０ｍＬ）とに分配し、有機層を分離した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で慎重に蒸発させ、溶出液としてペンタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、８－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（３１０ｍｇ、６６％）を無色の油として得た。
ステップＣ．４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン。Ｎ２下でのテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の８－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＣＯ２アセトン浴中で冷却し、ブチルリチウム（０．５９ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下で添加した。溶液を－７８℃で５分間撹拌し、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．３３ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温まで２時間にわたって温め、ヘキサン（３０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離した。有機層を水およびブライン（各１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、溶出液として２～１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２８９ｍｇ、８０％）を無色の粘性油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５８ （ｄｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１１ （ｄｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ステップＧで（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、および４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈに従って合成して、表題化合物を無色の固体（２６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６１７．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに使用して、実施例３のステップＩと同様に合成した。遊離塩基として提出した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３４
Figure 2022546043000268
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000269
 ステップＡ．エチル２－（２－（クロロメチル）アリル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート。窒素下で、－４０℃での３６ｍＬのＴＨＦ中のエチル（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（５．７ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）および３－クロロ－２－（クロロメチル）プロプ－１－エン（１６．８ｍｌ、１４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（７６．２ｍｌ、７６．２ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくりとカニューレ挿入することによって添加した。１５分後、冷却浴を除去した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、約６０ｍＬに部分的に濃縮した。残りの材料を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配し、層を分離した。有機物を、１×１００ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン勾配（２０％～８０％酢酸エチル）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物（合計５．５５ｇ）は、エチル２－（２－（クロロメチル）アリル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレートおよびエチル２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（ステップＢの生成物）の混合物（約２．７：１）を含み、それをさらに精製することなく粗製で進めた。
ステップＢ．エチル２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。窒素下で、０℃での４０ｍＬのＴＨＦ中のＮａＨ（１３９ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、エチル２－（２－（クロロメチル）アリル）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレートおよびエチル２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（７１０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の２．７：１の混合物を、シリンジによって２０ｍＬのＴＨＦ中の溶液として添加した。添加が完了した後、混合物を還流するまで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。ほとんどのＴＨＦを回転蒸発によって除去し、残りの溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレートをオレンジ色の油として得ると、それをさらに精製することなく粗製で進めた。
ステップＣ．エチル２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。－７８℃での１４ｍＬのジクロロメタン中の粗エチル２－メチレン－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１．１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、溶液に挿入されたピペットを介してオゾンガスを添加した。オゾンを、淡い青色が見られるまで溶液に連続的に通した（約１５分間）。オゾン発生器をオフにし、次いで、酸素を反応物に５分間通した。オゾン発生器を取り外し、窒素ガスを溶液にさらに５分間通した。ポリマー結合トリフェニルホスフィン（３．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、－７８℃で固体としてニートで添加した。反応物を室温まで温め、一晩ゆっくりと撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、１ｇの淡い黄色の油を得ると、それをさらに精製することなく粗製で進めた。
ステップＤ．エチル２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。エチル２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１．０８ｇ、５．１１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１７ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を含む、撹拌棒および窒素入口を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに充填した。撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をニートで添加した。５分後、混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液でゆっくりとクエンチし、水層を５分量の２５％ＩＰＡ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、９６９ｍｇの白色の固体として得ると、それをさらに精製することなく粗製で進めた。
ステップＥ．エチル２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。－７８℃でのジクロロメタン（１４．２ｍｌ、４．６９ｍｍｏｌ）中の粗エチル２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（４．８：１のシス：トランス異性体）（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シリンジによってデオキソ－フルオル（０．８６ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）をニートで添加した。反応物を一晩撹拌し、室温まで温めた。次いで、混合物を、２５％ＩＰＡ／ＤＣＭと水とに分配し、層を分離した。水層を、２５％ＩＰＡ／ＤＣＭで３回洗浄し、有機物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン勾配（０％～６０％酢酸エチル）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して濃縮して、エチル２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレートを、単一のラセミトランスジアステレオマーを含む透明の油として得た（２１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３０，（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）．
ステップＦ．（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール。エチル２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（．２１ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）を、撹拌棒を備えた２５ｍＬの梨型フラスコに充填した。混合物を０℃まで冷却し、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．９７ｍｌ、２．９７ｍｍｏｌ）を、滴下で添加した。容器に、冷水コンデンサを備え、７０℃まで４時間加熱した。混合物を、エチルエーテルで希釈し、０℃まで冷却し、１１０μＬのＤＩ水でクエンチした。１１０μＬの１５％ＮａＯＨ水溶液を、混合物に添加し、続いて、３３０μＬのＤＩ水を添加した。容器を室温まで温め、１５分間撹拌した。混合物に、無水硫酸マグネシウムを添加した。混合物を１５分間撹拌した後、濾過し、真空中で濃縮した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ １６０．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ．（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨ～Ｉに従って４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンを合成した（３４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、６２％）。ＴＦＡ塩として提出した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３５
Figure 2022546043000270
 （７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－３－イル）メタノール
Figure 2022546043000271
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：０．２７ｍＬのトルエン中の（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（０．０４６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．０３ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（０．００６７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物に、撹拌棒を備えた１０ｍＬのガラス圧力容器中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００１２ｇ、０．００５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで５分間スパージし、次いで、密封し、１１０℃まで８時間加熱した。容器を室温まで冷却し、混合物を濾過し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ ４ｇ、１％ＮＨ４ＯＨを用いる０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、３５％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８０３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．（７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－３－イル）メタノール：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．０１５ｇ、０．０１８７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍｌ、０．０１８７ｍｍｏｌ）中で構成し、室温で撹拌した。２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ、０．０１８７ｍｍｏｌ）を、容器に滴下で添加し、混合物を室温で２．２５時間撹拌した。混合物を、真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（２０分間にわたって５～９５％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含む画分を、凍結し、一晩凍結乾燥させて、所望の生成物を白色の固体として提供した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５８９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３６
Figure 2022546043000272
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
（Ｓ）－（テトラヒドロフラン－２－イル）メタノールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨ～Ｉに従って合成した（２１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、４９％）。ＴＦＡ塩として提出した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３７
Figure 2022546043000273
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
（Ｒ）－（テトラヒドロフラン－２－イル）メタノールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨ～Ｉに従って合成した（２１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、４９％）。ＴＦＡ塩として提出した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３８
Figure 2022546043000274
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（Ｒ）－２－メトキシプロポキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－オールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨ～Ｉに従って合成した（１ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ、４％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５０８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３９
Figure 2022546043000275
 ４－（２－（２－（６－アミノピリジン－２－イル）エトキシ）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
ステップＦで２－（６－アミノピリジン－２－イル）エタン－１－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール二水和物の代わりに用いて、実施例３０に従って合成した（９．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、４６％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４０
Figure 2022546043000276
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（３－メトキシピリジン－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
ステップＦで２－（３－メトキシピリジン－２－イル）エタン－１－オールを、２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール二水和物の代わりに用いて、実施例３０に従って合成した（１２．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、６８％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４１
Figure 2022546043000277
 ５－（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）エチル）ピリジン－２－アミン
ステップＨで２－（６－アミノピリジン－３－イル）エタン－１－オールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９に従って合成した（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、６９％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４２
Figure 2022546043000278
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＨで４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－オールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９に従って合成した（８．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、４１％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４３
Figure 2022546043000279
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＨで４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－オールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９に従って合成した（１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、５６％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４４
Figure 2022546043000280
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＨで２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタン－１－オールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９に従って合成した（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、５２％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４５
Figure 2022546043000281
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＨで２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９に従って合成した（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、３９％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４６
Figure 2022546043000282
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＨで２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９に従って合成した（１９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、７０％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４７
Figure 2022546043000283
 ２－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エトキシ）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＨで２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９に従って合成した（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、２２％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４８
Figure 2022546043000284
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＨで１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－オールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９に従って合成した（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、５７％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４９
Figure 2022546043000285
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＨで（（２Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９に従って合成した（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、６７％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５０
Figure 2022546043000286
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イルメトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＨでイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イルメタノールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９に従って合成した（１７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、４３％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５１
Figure 2022546043000287
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（５－クロロイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＧで（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを、（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例３３に従って合成した（１４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、４４％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５２
Figure 2022546043000288
 （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（２－（アゼチジン－１－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール
ステップＢでアゼチジンを、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３２に従って合成した（２６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率５２％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４９１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５３
Figure 2022546043000289
 （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール
ステップＢで（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールを、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３２に従って合成した（５ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ、収率６２％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５４
Figure 2022546043000290
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＨで２－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）エタン－１－オールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９に従って合成した（１９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率５３％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５５
Figure 2022546043000291
 （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール
ステップＢで３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オールを、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３２に従って合成した（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率２４％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５６
Figure 2022546043000292
 ４－（８－フルオロ－４－（１－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000293
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－トリｔｙｌ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＣＭ（２３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７９ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリチル－Ｃｌ（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１日撹拌した。追加のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．４０ｇ）を添加し、反応物を８時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機物を残留物に濃縮して、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．０ｇ、９３％）を得た。
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－３－トリチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ２下で－３０℃でのジエチルエーテル（４．４ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－トリチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミンアミン（０．２３ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｓＢｕｌｉ（シクロヘキサン中１．４Ｍ、１．１ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を０℃までゆっくりと温め、黄色の懸濁液を得た。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて、ヨードメタン（０．０４１ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の粗生成物（０．２９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、９４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２２７．３（Ｍ＋Ｈ－Ｐｈ３Ｃ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。室温での１，４－ジオキサン（６．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－３－トリチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．２８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１．０Ｎ、１．８ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、固体ＮａＨＣＯ３（０．１５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた混合物を乾燥するまで濃縮して、白色の固体を得た。固体をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出し、得られた懸濁液をセライトの短いパッドに通した。濾液を濃縮して、所望の粗生成物（０．３１ｇ）を白色の半固体として得た。
ステップＤ．２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．９３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＰＯＣｌ３（８．０ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴で冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、混合物を、透明の溶液が得られるまで１００～１１０℃に加熱した（約２０時間）。得られた溶液を冷却し、濃縮して、茶色の油を得た。油をＤＣＭ中に溶解し、溶液を、Ｋ３ＰＯ４（３７％、１０ｍｌ）および氷（２０ｇ）の混合物でクエンチした。得られた混合物を、１０分間激しく撹拌した。得られた２つの層を分離し、有機層をブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の粗生成物（１．５ ｇ）を茶色の固体として得た。
ステップＥ．４－（ベンジルオキシ）－２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。粗２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．５ｇ、約４．３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＭＳ（３Ａ、０．４０ｇ）、１，４－ジオキサン（２２ｍｌ）、ベンジルアルコール（０．４９ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．３ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で、６０℃で７時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、０～２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．６８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、４９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ．（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。１，４－ジオキサン（４０ｍｌ）中の４－（ベンジルオキシ）－２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．３０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（０．６６７ｍｌ、５．６１ｍｍｏｌ）、続いて、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で３時間８０℃加熱し、室温で１５時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濾過し、残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（０．９１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、５６％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４０３．１（１００％），４０５．１（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３Ｈ．
ステップＧ．（Ｓ）－４－（４－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール。ジオキサン（１６．４ｍｌ）中の（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．６３ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オール（０．５７５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．０５ｍｌ、４．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を含むフラスコを、Ｎ２でスパージした。混合物を、Ｎ２下で、８０℃で７時間加熱し、室温まで冷却した。得られた混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる５～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、所望の生成物（３８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、４６％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１１．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ．（Ｓ）－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール。撹拌棒を備えたフラスコに、Ｐｄ／Ｃ（１６０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）中の（Ｓ）－４－（４－（ベンジルオキシ）－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（３８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。フラスコをセプタムで密閉し、Ｈ２のバルーン下で、室温で１５時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、セライトをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：１、２００ｍｌ）でさらに洗浄した。合わせた有機物を、濃縮し、乾燥させて、所望の生成物（２９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、９２％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４２１．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ．（Ｓ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール。ＤＭＦ（５．９ｍｌ）中の（Ｓ）－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２０２ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳ－Ｃｌ（４４８ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２％Ｅｔ３Ｎを用いる１～３０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、７２％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３５．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＪ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃでクエンチした。得られた溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の粗生成物を茶色の油として得た（１７．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、４５％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７４３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＫ．４－（８－フルオロ－４－（１－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート。ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中の粗ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍｌ）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物に、ＴＢＡＦ（０．１ｍｌ、１Ｍ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる５～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、２つのステップにわたって３５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５７
Figure 2022546043000294
 ３－（３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）プロパンニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000295
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル１－ホルミル－３－トリチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。０℃でのジエチルエーテル（１９．９ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－トリチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．３６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（０．７７ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｓＢｕｌｉ（３．６ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、オレンジ色の懸濁液を得た。エチルホルメート（０．７３ｍｌ、８．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌し続けた後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０～２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６８９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、４８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ １８５．２（Ｍ＋Ｈ－Ｐｈ３Ｃ－イソブテン）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル１－ホルミル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートアセテート。ＤＣＭ（２．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－ホルミル－３－トリｔｙｌ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２．５ｍｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残留物を、ヘプタン（５ｍｌ×３）で共蒸発させて、所望の粗生成物を固体として得た。
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－ホルミル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＣＭ（７．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－ホルミル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートアセテート（０．４２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．９８ｍｌ、５．６０ｍｍｏｌ）、続いて、２，４，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．５０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．２４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３８％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４５６．１（１００％），４５８．１（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－ホルミル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。１，４－ジオキサン（２．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－ホルミル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．２３ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（０．０７８ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）、続いて、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１．５時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（飽和、２０ｍｌ）で洗浄した。次いで、溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮して、油を得た。油を、０～１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１８６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、６９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６７．２（１００％），５６９．３（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－ホルミル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（３．７ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－ホルミル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オール（１０６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３９ｍｌ、０．７９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でスパージし、８５℃で１５時間、密封されたチューブ中で加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。得られた２つの層を分離した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を、０～１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、８１％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６４３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ．ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－シアノビニル）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。０℃でのＴＨＦ（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－ホルミル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルシアノメチルホスホネート（２５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＨ（６．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を乾燥するまで濃縮して、黄色の固体を得た。固体を、ＮａＨＣＯ３（飽和）とＤＣＭ／ＩＰＡ（５：１）とに分配した。２つの層を分離し、有機層を乾燥させ、濃縮して、所望の粗生成物（４０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１１７．０％）を淡い茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６６６．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ．ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－シアノエチル）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｅ）－２－シアノビニル）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４０．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）の混合物を、Ｈ２のバルーン下で、室温で３時間撹拌した。混合物を、セライトの短いパッドを通して濾過した。セライトをＭｅＯＨですすぎ、合わせた濾液を濃縮して、所望の粗生成物（２４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、９５％）を淡い黄色の材料として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６６８．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ．３－（３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）プロパンニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（２－シアノエチル）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、４５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５８
Figure 2022546043000296
 メチル３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１－カルボキシレートビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000297
 ステップＡ．８－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－メチル３－トリチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１，８－ジカルボキシレート。－４０℃でのジエチルエーテル（９．９ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－トリチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．４５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン（０．２２ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ｓｅｃ－ブチルリチウム（１．０６ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃まで温め、その温度で３０分間維持した後、－７０℃まで冷却した。次いで、メチルクロロホルメート（０．１５ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、０～４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（５０５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２７１．２（Ｍ＋Ｈ－Ｐｈ３Ｃ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル１－ホルミル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートアセテート。室温での１，４－ジオキサン（３．１ｍｌ）中の８－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－メチル３－トリｔｙｌ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１，８－ジカルボキシレート（１５７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１．０Ｎ、０．７７ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３（７７．２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、乾燥するまで濃縮して、白色の固体を得た。固体を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出し、フィルタープラグに通した。濾液を濃縮して、所望の粗生成物を白色の固体として得た。
ステップＣ．８－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－メチル３－（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１，８－ジカルボキシレート。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．３ｍｌ）中の８－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－メチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１，８－ジカルボキシレート（７１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（実施例１５６に従って合成）（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（６９μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃでクエンチした。得られた混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン（２％Ｅｔ３Ｎを用いる）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（８７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７８７．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．８－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－メチル３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１，８－ジカルボキシレート。ＴＨＦ（１．０ｍｌ）およびメタノール（０．５０ｍｌ、０．１０ｍｍｏｌ）中の８－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－メチル３－（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１，８－ジカルボキシレート（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．３０ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０～１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２％Ｅｔ３Ｎを用いる）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（８．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６７３．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．メチル３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１－カルボキシレートビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中の８－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－メチル３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１，８－ジカルボキシレート（８．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、所望の生成物（８．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、８４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５９
Figure 2022546043000298
 ３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１－カルボキサミドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000299
 ステップＡ．８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－トリチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１－カルボン酸。ジオキサン（５．０ｍｌ）中の８－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－メチル３－トリチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１，８－ジカルボキシレート（１３１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、２．２ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、クエン酸（１０％、１０ｍｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～１００％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（９６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７５％）を白色の発泡体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２０１．０（Ｍ＋Ｈ－Ｐｈ３Ｃ－イソブテン）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル１－カルバモイル－３－トリチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＭＦ（１．９ｍｌ）中の８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－トリチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１－カルボン酸（９６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（５９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＮＨ４ＯＨ（０．２ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃｓｗクエンチし、クエン酸（１０％、２０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶出液としてヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～１００％）を使用するシリカカラムで精製して、所望の生成物（４９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、５１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２５６．３（Ｍ＋Ｈ－Ｐｈ３Ｃ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル１－カルバモイル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。室温での１，４－ジオキサン（０．９９ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－カルバモイル－３－トリチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．２０ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を、固体ＮａＨＣＯ３（１７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を乾燥するまで濃縮して、白色の固体を得た。固体を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を用いて粉砕し、フィルタープラグに通した。濾液を濃縮して、所望の粗生成物を白色の固体として得た。
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－カルバモイル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５６ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－カルバモイル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（実施例１５６に従って合成）（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の反応物を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、不純な所望の生成物（５０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１１５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７７２．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル１－カルバモイル－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。０℃でのＴＨＦ（０．９０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－カルバモイル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．１８ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（３１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、７２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６５８．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ．３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１－カルボキサミドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－カルバモイル－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．３．０ｍｌ）を添加した。混合物を濃縮し、残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物（５ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ、１７％）を、吸湿性の黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１６０
Figure 2022546043000300
 ４－（４－（１－クロロ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000301
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル１－クロロ－３－トリチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。－４０℃でのエトキシエタン（３．０ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－トリチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン（６８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ｓｅｃ－ブチルリチウム（０．３２ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃まで温め、その温度で２０分間維持した後、－７０℃まで冷却した。次いで、ヘキサクロロエタン（１４２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～２０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８４％）を白色の発泡体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ １９１．２（１００％），１９３．１ （４０％）（Ｍ＋Ｈ－Ｐｈ３Ｃ－イソブテン，Ｍ＋３－Ｐｈ３Ｃ－イソブテン）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル１－クロロ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。室温での１，４－ジオキサン（２．５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－クロロ－３－トリチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．６３ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を、固体ＮａＨＣＯ３（６３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を乾燥するまで濃縮して、白色の固体を得た。固体を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を用いて粉砕し、フィルタープラグに通した。濾液を濃縮して、所望の粗生成物を白色の固体として得た。
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－クロロ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５６ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－クロロ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌した。混合物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、７０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７６３．３（１００％），７６５．２（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル１－クロロ－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。０℃でのＴＨＦ（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－クロロ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．２０ｍｌ、１．０Ｍ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の粗生成物を白色の固体として得た。
ステップＥ．４－（４－（１－クロロ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ＤＣＭ（２．０ｍｌ、０．０４０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－クロロ－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４０ｍｌ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（１６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、５０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１６１
Figure 2022546043000302
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000303
 ステップＡ．７－ブロモ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン。－４０℃でのＤＣＭ（５．０ｍｌ）中のＴｉＣｌ４（０．４９ｍｌ、４．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチル亜鉛（２Ｍ、２．２ｍｌ、４．４０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。添加後、得られた混合物を、－４０℃および－３０℃で２０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２．０ｍｌ）中の７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（４２２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で添加した。添加後、混合物を室温まで温め、室温で１５時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮して、黄色の油を得た。油をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。ｍＣＰＢＡ（７０％、４９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０％、５ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（飽和、５ｍｌ）でクエンチし、層を分離した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２９７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、６６％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）．
ステップＢ．２－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。－７０℃でのＴＨＦ（２０ｍｌ）中の７－ブロモ－１，１－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（２８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（０．７５ｍｌ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を－７０℃で１時間撹拌した。次いで、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．３８ｍｌ、１．８７ｍｍｏｌ）を、混合物に添加した。冷浴を除去し、反応物を室温まで温め、室温でさらに２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１１２％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート ２，２，２－トリフルオロアセテート。Ｔｏ ａ ｖｉａｌ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ の混合物を、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＡ～Ｇに従って合成）（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびＳ－Ｐｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物を含むバイアルに、２－メチルブタン－２－オール（１．０ｍｌ）中の２－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。バイアルをＮ２でパージし、キャップで密封し、９０℃で１５時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、所望の生成物（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６１７．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３０ｍｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、８７％）を黄色の材料として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１６２
Figure 2022546043000304
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン］－７’－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000305
 ステップＡ．７－ブロモ－１－メチレン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン。テトラヒドロフラン（２８．４ｍｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．３２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カリウム２－メチルプロパン－２－オレート（３．７０ｍｌ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（０．６０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、それを室温で２時間撹拌して、灰色の懸濁液を得た。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ヘキサンで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（５２８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、８９％）を淡い黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ）．
ステップＢ．７’－ブロモ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン。Ｎ２下で、０℃でのＤＣＭ（６．２ｍｌ）の溶液に、ヘキサン中のジエチル亜鉛（５．０ｍｌ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液０℃で５分間撹拌し、ＤＣＭ（２．５ｍｌ）中のＴＦＡ（０．３８ｍｌ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で添加した。添加後、溶液０℃で２０分間撹拌し続けた後、ＤＣＭ（２．５ｍｌ）中のジヨードメタン（０．４０ｍｌ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液を導入した。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２．５ｍｌ）中の７－ブロモ－１－メチレン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（５２０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温まで温め、室温で１時間撹拌し続けた。次いで、混合物を、ＨＣｌ （１．０Ｍ、５ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）および水（５ｍｌ）でクエンチした。混合物を室温で３分間撹拌し、２つの層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（４８５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、８７％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップＣ．２－（２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン］－７’－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（１１ｍｌ）中の７’－ブロモ－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン］（４８５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（６４０ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．６６ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で１分間フラッシュし、キャップで密閉し、１００℃で７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＳＯ４（１０％、１０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１６０ｍｇ、０．５９ｍｏｌ、２７％）を淡い黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン］－７’－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールを用いて、実施例３のステップＡ～Ｇに従って合成）（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびＳ－Ｐｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物に、２－メチルブタン－２－オール（０．９９ｍｌ）中の２－（２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン］－７’－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。バイアルをＮ２でパージし、バイアルを密封し、１００℃で２０時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮した。得られた溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、２０％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６１５．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン］－７’－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ＤＣＭ（１．２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン］－７’－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、６９％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１６３
Figure 2022546043000306
 １－（４－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－２－クロロエタン－１－オンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000307
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。１，４－ジオキサン（３．６ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびベンジル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（８４．９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間、次いで、１００℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、ブラインとＥｔＯＡｃとに分配した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を０～１００ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題生成物（１１４ｍｇ、０．１５ｍｍ０ｌ、８４％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７５４．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリド ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－Ｃ（７．８ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（２．９ｍｌ）の混合物を、Ｈ２のバルーン下で、室温で６時間撹拌し、セライトを混合物に添加した。混合物を、セライトの短いパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で抽出した。濾液を濃縮して、所望の粗生成物（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、７７％）を白色の発泡体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６１９．３（１００％），６２１．３（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（２－クロロアセチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。０℃でのＤＣＭ（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３１ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、続いて、クロロアセチル クロリド（１２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、０～１００ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題生成物（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６９５．２（１００％），６９７．３（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
ステップＤ．１－（４－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－２－クロロエタン－１－オンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（１－（２－クロロアセチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解し、続いて、ヘキサン（１ｍｌ）を添加した。得られた懸濁液を濃縮し、乾燥させて、表題化合物（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、９７％）を淡い黄色の固体として得た。注意：粗生成物は、約２：１の比率の所望の生成物およびＤｅｓ－Ｃｌ生成物を含んでいた。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９５．２（１００％），５９７．２（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
実施例１６４
Figure 2022546043000308
 ４－（（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）エチル）カルバモイル）ベンゼンスルホニルフルオリドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000309
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－アミノエトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。０℃でのＴＨＦ（２．０ｍｌ）中のＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－アミノエタン－１－オール（６０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、－１０℃まで冷却した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１１１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－１０℃～－５℃で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。混合物を濃縮し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびヘキサン中に溶解し、濃縮して、表題生成物（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７９．３（１００％），５８１．２（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（４－（フルオロスルホニル）－ベンズアミド）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。０℃でのＤＣＭ（０．９８ｍｌ）中の４－（フルオロスルホニル）ベンジルクロリド（１５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－アミノエトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、続いて、Ｅｔ３Ｎ（８μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）でクエンチした。有機層を収集し、濃縮し、０～１００ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題生成物（１３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、５８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７６５．２（１００％），７６７．２（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
ステップＣ．４－（（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）エチル）カルバモイル）ベンゼンスルホニルフルオリドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（４－（フルオロスルホニル）ベンズアミド）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、ヘキサンを含むバイアルに移した。懸濁液を乾燥するまで濃縮して、粗製表題化合物（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１０５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６６５．２（１００％），６６７．１（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
実施例１６５
Figure 2022546043000310
 ４－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル）カルバモイル）ベンゼンスルホニルフルオリドトリス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000311
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。－１０℃でのＤＭＦ（４．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（６４．１ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５時間撹拌した。混合物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（１０：１）で抽出した。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題生成物（７２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２５％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６４８．３（１００％），６５０．３（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（フルオロスルホニル）ベンズアミド）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートビス（２，２，２－トリフルオロアセテート。０℃でのＤＣＭ（１．１ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９．５μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）、続いて、４－（フルオロスルホニル）ベンジルクロリド（１７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させて、所望の生成物（３０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色の固体として得た。
ステップＣ．４－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル）カルバモイル）ベンゼンスルホニルフルオリドトリス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ジクロロメタン（０．９５ｍｌ、０．０２４ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（フルオロスルホニル）ベンズアミド）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０２３５４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．４７ｍｌ）を添加した。溶液を室温で０．５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮して、表題化合物（２６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率１０３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７３４．２（１００％），７３６．２（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
実施例１６６
Figure 2022546043000312
 （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール
Figure 2022546043000313
 ステップＡ：２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール（１．００ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）に、１Ｈ－イミダゾール（３．０４ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（１．４８ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。混合物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、溶出液としてヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．８１ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、８９％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２２７．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（０．２６５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。次いで、クロロジフルオロメタン（０．４２０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を、反応混合物を通して５分間バブリングした。次いで、反応物を密封し、５０℃で３時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。材料を、溶出液としてヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、３２％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２７７．１（Ｍ＋Ｈ）
ステップＣ：２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール。０℃でのＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（２ｍｌ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。材料を、溶出液としてヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、８１％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ １６３．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール。ステップＢで２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールを、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３２に従って合成した（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率６５％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１６７
Figure 2022546043000314
 （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール
ステップＢで２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールを、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３２に従って合成した（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率５３％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６０．１（Ｍ＋）．
実施例１６８
Figure 2022546043000315
 （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（２－（フルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール
Figure 2022546043000316
 ステップＡ：メチル１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（２．８７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（４．７２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）および（（２－ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（３．９６ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で３時間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、溶出液としてヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３．９１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２６１．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）に、ＬｉＢＨ４（３．６ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、溶出液としてヘキサン中０～１００％でＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２．５１ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－２－（フルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール。０℃でのＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．０７ｍｌ、７．７５ｍｍｏｌ）、１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド（０．４６４ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド（０．４２９ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）を、（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（０．２００ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）の溶液に逐次的に添加した。冷浴を１５分後に除去し、混合物を２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶出液として０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１０１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２３５．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：２－（２－（フルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタン－１－オール。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－２－（フルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６５．１ｍｇ、０．０８５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２および次いでＨ２でフラッシュし、Ｈ２下で１６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。次いで、濾液を濃縮して、粗生成物を得ると、それをさらに精製することなく次のステップの反応で使用した（６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、９９％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ １４５．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（２－（フルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール。ステップＢで２－（２－（フルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタン－１－オールを、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３２に従って合成した（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率３７％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１６９
Figure 2022546043000317
 （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール
Figure 2022546043000318
 ステップＡ：１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール（２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）および（（２－ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（２．５６ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で３時間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、溶出液として０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３．５１ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２７１．１（Ｍ＋）．
ステップＢ：２－（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタン－１－オール。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール（４５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１２７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２およびＨ２でフラッシュし、次いで、Ｈ２下で１６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。次いで、濾液を濃縮して、粗生成物を得ると、それをさらに精製することなく次のステップの反応で使用した（２８０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、９３％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ １８１．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール。ステップＢで２－（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタン－１－オールを、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３２に従って合成した（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６１４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７０
Figure 2022546043000319
 （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－（フルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール
Figure 2022546043000320
 ステップＡ：２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１－（フルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２６５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。次いで、クロロフルオロメタン（０．３３３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を、反応混合物を通して５分間バブリングした。次いで、反応物を密封し、７０℃で１８時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。材料を、溶出液としてヘキサン中０～１００％でＥｔＯＡｃ（０～１００％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（６５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２５９．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：２－（１－（フルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール。０℃でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１－（フルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１９３５μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。材料を、溶出液としてヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ １４５．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－（フルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール。ステップＢで２－（１－（フルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールを、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３２に従って合成した（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率３３％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７１
Figure 2022546043000321
 （１－（２－（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール
Figure 2022546043000322
 ステップＡ：１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（４００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－イミダゾール（５８６ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（５１９ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。材料を、溶出液としてヘキサン中０～１００％でＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３４７．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：２－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタン－１－オール。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｎ２およびＨ２でパージし、Ｈ２バルーン下で、室温で一晩撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。溶液を濃縮して、粗生成物（３５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２５７．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：（１－（２－（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール。ステップＡでｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに、およびステップＢで２－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタン－１－オールを、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３２に従って合成した（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率５８％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７２
Figure 2022546043000323
 （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（２－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール
Figure 2022546043000324
 ステップＡ：１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド。０℃でのＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（２．４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）に、デスマーチン（６．５７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、溶出液としてヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．６１ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２３１．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール。１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（６２０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、窒素下で、事前乾燥させたフラスコに添加した。無水ＤＣＭ（１５ｍｌ）を添加し、続いて、デオキソフルオル（９９３μＬ、５．３９ｍｍｏｌ）および最後にＥｔＯＨ（２滴）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とＤＣＭとに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、溶出液として０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２５３．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：２－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタン－１－オール。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール（３１０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１８７ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２およびＨ２でフラッシュし、５０ｐｓｉのＨ２下で１６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。次いで、濾液を濃縮して、粗生成物を得ると、それをさらに精製することなく次のステップの反応で使用した（１６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、８０％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ １６３．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ：（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（２－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール。ステップＢで２－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタン－１－オールを、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３２に従って合成した（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率６４％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７３
Figure 2022546043000325
 （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール
ステップＢで２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールを、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３２に従って合成した（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率６４％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６０．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７４
Figure 2022546043000326
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000327
 ステップＡ．７－ブロモ－１－メチレン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１３２０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）に、カリウム２－メチルプロパン－２－オレート（３６００μＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（６００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、混合物に添加し、反応物を３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７－ブロモ－１－メチレン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（４９０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
ステップＢ．４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチレン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン。－７０℃でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７－ブロモ－１－メチレン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）に、ブチルリチウム（１１４８μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を－７０℃で１時間撹拌した。次いで、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６３４μＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を、混合物に添加し、冷浴を除去した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチレン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
ステップＣ．４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチレン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ－Ｃ（５０ｍｇ、０．０４７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｎ２およびＨ２（３回）でパージし、次いで、Ｈ２バルーン下で１時間撹拌した。次いで、反応物を、Ｎ２でパージし、セライトを通して濾過した。セライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、粗４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２５２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、８９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ （ｐｐｍ）７．８１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２８ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６２ （１Ｈ，ｍ），３．０１ （１Ｈ，ｍ），２．７８ （１Ｈ，ｍ），２．２１ （１Ｈ，ｍ），１．７９ （１Ｈ，ｍ），１．１９ （３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イルピバレートの代わりに用いて、実施例２のステップＣ～Ｉに従って合成した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５０３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７５
Figure 2022546043000328
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロ－３－メチルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000329
 ステップＡ．２－（４－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランおよび２－（５－ブロモ－４－クロロナフタレン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－８－クロロ－ナフタレン（１．５ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．３８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、２．７０ｍＬ、３．０当量）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（２０５ｍｇ、３１０μｍｏｌ、０．０５当量）、および４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１００ｍｇ、３７２μｍｏｌ、０．０６当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、２－（４－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランおよび２－（５－ブロモ－４－クロロナフタレン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（合計４．５ｇ）を茶色の油として得た。
ステップＢ．４－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－オール。Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランおよび２－（５－ブロモ－４－クロロナフタレン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．５ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（３６．７ｇ、６１１ｍｍｏｌ、３５．０ｍＬ、６４．２当量）およびＨ２Ｏ２（２０．６ｇ、１８２ｍｍｏｌ、１７．５ｍＬ、純度３０％、１９．１当量）を添加した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＳＯ３溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）によって精製して、ＳＦＣ （カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］、Ｂ％：３０％～３０％、３．４分；９５０分）および（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］、Ｂ％：３５％～３５％、２．４分、６８０分）によって精製して、４－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－オール（１．５ｇ、収率６１％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－１］：２５７．
ステップＣ．１－ブロモ－８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－オール（７００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭＯＭＣｌ（１．７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ、７．７７当量）およびＤＩＥＡ（７０２ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ、９４６μＬ、２．０当量）を０℃で添加した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３／１）によって精製して、１－ブロモ－８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン（７００ｍｇ、収率８５％）を得た。白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７１ －７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）．
ステップＤ．（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）トリメチルスタンナン。１トルエン（５０ｍＬ）中の－ブロモ－８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン （２．３ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（７．５０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、４．７４ｍＬ、３．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８８１ｍｇ、７６２μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）によって精製して、（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）トリメチルスタンナン（１．５ｇ、収率５１％）を得た。無色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７２ －７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０ －７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ －７．３０（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），０．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップＥ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（１０ｍＬ）中の（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）トリメチルスタンナン（８６７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４００ｍｇ、７５０μｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＩ（４２．９ｍｇ、２２５μｍｏｌ、０．３当量）、ＢＩＮＡＰ（９３．４ｍｇ、１５０μｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４．９ｍｇ、７５．１μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、収率５２％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７１９．
ステップＦ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール。ＨＣｌ ＭｅＯＨ（４Ｍ、３ｍＬ、２８．８当量）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、４１７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール（２７０ｍｇ、粗製、２ＨＣｌ）を得た。黄色の固体。固体を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７５．
ステップＧ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール（２７０ｍｇ、４１６μｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２６９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３６２μＬ、５．０当量）およびＢｏｃ２Ｏ（９０．９ｍｇ、４１６μｍｏｌ、９５μＬ、１．０当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２１０ｍｇ、収率６５％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７５．
ステップＨ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロ－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７０ｍｇ、１０３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（５８．５ｍｇ、２０７μｍｏｌ、３４．４μＬ、２．０当量）およびＤＩＥＡ（５３．６ｍｇ、４１４μｍｏｌ、７２．２μＬ、４．０当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロ－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６０ｍｇ、収率７２％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８０７．
ステップＩ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロ－３－メチルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロ－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、４９．５μｍｏｌ、１．０当量）、メチルボロン酸（２９．７ｍｇ、４９５μｍｏｌ、１０．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１５．７ｍｇ、１４８μｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．７３ｍｇ、４．９６μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３分間パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロ－３－メチルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、収率５７％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７３．
ステップＪ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロ－３－メチルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＭｅＣＮ（１５０ｕｌ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロ－３－メチルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、２９．７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１４８μＬ、１．０当量）を添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、水（１ｍＬ）で希釈した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約８に調節し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２８％～５８％、１０分）によって精製して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロ－３－メチルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（４ｍｇ、収率２３％）を得た。白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．００（ｓ，１Ｈ），７．８１ －７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４９ －７．３３（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７２ －３．５７（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７７ －２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２３ －２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０２ －１．８７（ｍ，７Ｈ），１．７８ －１．６７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７３．
実施例１７６
Figure 2022546043000330
 １－［２－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシエチル］グアニジン
Figure 2022546043000331
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［［（Ｚ）－Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバミミドイル］アミノ］エトキシ］－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－（２－ヒドロキシエチルアミノ）メチレン］カルバメート（１２３ｍｇ、４０６μｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＮａＨ（２１．６ｍｇ、５４１μｍｏｌ、純度６０％、２．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２７１μｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を、Ｎ２下で、０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）によって０℃でクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル（６ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、次いで、分離した。水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ギ酸０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１６９ｍｇ、収率５１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝１１．４８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５８（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８２１．
ステップＢ．１－［２－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシエチル］グアニジン。ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－［［（Ｚ）－Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバミミドイル］アミノ］エトキシ］－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、６０．９μｍｏｌ、１．０当量）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。次いで、ｐＨ値を 飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で９に調節し、メタノール（２４ｍＬ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］、Ｂ％：０％～３０％、１０分）によって精製して、１－［２－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシエチル］グアニジン（８．７２ｍｇ、収率２５％、ギ酸）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１７－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０４－８．００（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／２＋１，Ｍ＋１）：２６１，５２１．
実施例１７７
Figure 2022546043000332
 １－［３－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシプロピル］グアニジン
Figure 2022546043000333
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［３－［［（Ｚ）－Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバミミドイル］アミノ］プロポキシ］－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）メチレン］カルバメート（８５．９ｍｇ、２７０μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＮａＨ（１４．４ｍｇ、３６１μｍｏｌ、純度６０％、２．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１８０μｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を、０℃で０．５時間撹拌し、水（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］によって精製した。所望の画分を収集し、固体ＮａＨＣＯ３で中和し、真空下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［３－［［（Ｚ）－Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバミミドイル］アミノ］プロポキシ］－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１４０ｍｇ、９２％）をピンク色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．５３－１１．４５（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．４９（ｍ，４Ｈ），４．４８－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．５７（ｍ，４Ｈ），２．２１－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップＢ．１－［３－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシプロピル］グアニジン。ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［３－［［（Ｚ）－Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバミミドイル］アミノ］プロポキシ］－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７０ｍｇ、８３．８μｍｏｌ、１．０当量）およびＴＦＡ（１９１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１２４μＬ、２０当量）の混合物を、１５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．３ｍＬ）で中和した。混合物を濾過し、濾液を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４％～３４％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集し、凍結乾燥させて、１－［３－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシプロピル］グアニジン（２３．２ｍｇ、収率４７％、ギ酸）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｂｒ ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３５．
実施例１７８
Figure 2022546043000334
 １－［２－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシエチル］イミダゾール－２－アミン
Figure 2022546043000335
 ステップＡ．メチル２－（２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）アセテート。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣＨ３ＯＮａ（３．５８ｇ、６６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、メチル２－クロロアセテート（４．８０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、３．９０ｍＬ、１．０当量）を、９０℃で、滴下で添加した。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチル２－（２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）アセテート（６．７ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１８６．
ステップＢ．２－（２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタノール。エタノール（６０ｍＬ）中のメチル２－（２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）アセテート（６．７ｇ、粗製）の溶液に、ＮａＢＨ４（６．８５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空中で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸）によって精製し、凍結乾燥させて、２－（２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタノール（１．４ｇ、２つのステップで収率２０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝８．５４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，２Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－２－［２－（２－ニトロイミダゾール－１－イル）エトキシ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－クロロ－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．２ｇ、３６１μｍｏｌ、１．０当量）、２－（２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタノール（１１３ｍｇ、７２１μｍｏｌ、２．０当量）、ＢＩＮＡＰ（４４．９ｍｇ、７２．１μｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８．１０ｍｇ、３６．１μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ２下で、１００℃で５時間撹拌した。完了後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー［水（ギ酸、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－２－［２－（２－ニトロイミダゾール－１－イル）エトキシ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、収率１６％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７５．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－（２－アミノイミダゾール－１－イル）エトキシ］－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ －ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－２－［２－（２－ニトロイミダゾール－１－イル）エトキシ］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、５９．３μｍｏｌ、１．０当量）、Ｆｅ（３３．１ｍｇ、５９３μｍｏｌ、１０当量）、およびＮＨ４Ｃｌ（６．３４ｍｇ、１１９μｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、６０℃で１時間を撹拌した。完了後、混合物を濾過し、水（６．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー［水（ギ酸、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－（２－アミノイミダゾール－１－イル）エトキシ］－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４５．
ステップＥ．１－［２－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシエチル］イミダゾール－２－アミン。ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－（２－アミノイミダゾール－１－イル）エトキシ］－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３５ｍｇ、粗製）の溶液に、２，６－ルチジン（６９．８ｍｇ、６５１μｍｏｌ、７５．８ｕｌ）で－４０℃で添加し、混合物を－４０℃で１０分間撹拌し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（７２．４ｍｇ、３２６μｍｏｌ、５８．８ｕｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、１０分）を使用して精製して、１－［２－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシエチル］イミダゾール－２－アミン（６．６３ｍｇ、２つのステップで収率２０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７３－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．４７（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４５．
実施例１７９
Figure 2022546043000336
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000337
 ステップＡ．（（８－ブロモナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン。ＴＥＡ（１００ｍＬ）中の１，８－ジブロモナフタレン（７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチニル（トリイソプロピル）シラン（４．９１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、６．０４ｍＬ、１．１当量）、ＣｕＩ（４６６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＰＰｈ３（６４２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８５９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、Ｎ２下で、８０℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０）によって精製して、２－（８－ブロモ－１－ナフチル）エチニル－トリイソプロピル－シラン（７ｇ、収率７４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２ －７．７３（ｍ，３Ｈ），７．４１ －７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１９ －１．１６（ｍ，２１Ｈ）．
ステップＢ．トリイソプロピル－［２－（８－トリメチルスタンニル－１－ナフチル）エチニル］シラン。トルエン（１００ｍＬ）中の２－（８－ブロモ－１－ナフチル）エチニル－トリイソプロピル－シラン（６．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（２７．５ｇ、８３．９ｍｍｏｌ、１７．４ｍＬ、５．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．９４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ２下で、１１０℃で４８時間を撹拌した。完了後、混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル＝０／１）によって精製し、次いで、逆相クロマトグラフィー［水（ギ酸、０．１％）／アセトニトリル］で再精製して、トリイソプロピル－［２－（８－トリメチルスタンニル－１－ナフチル）エチニル］シラン（０．６５ｇ、収率８％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６ －７．７９（ｍ，３Ｈ），７．４７ －７．３９（ｍ，２Ｈ），１．２５ －１．１８（ｍ，２１Ｈ），０．５４ －０．４４（ｍ，９Ｈ）．
ステップＣ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２５０ｍｇ、４６９μｍｏｌ、１．０当量）、トリイソプロピル－［２－（８－トリメチルスタンニル－１－ナフチル）エチニル］シラン（３３１ｍｇ、７０３μｍｏｌ、１．５当量）、ＣｕＩ（２６．８ｍｇ、１４０μｍｏｌ、０．３当量）、ＢＩＮＡＰ（５８．４ｍｇ、９３．８μｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４．３ｍｇ、４６．９μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、９０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール＝１００／１～１０／１）によって精製し、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によってさらに精製して、（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、収率２５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８０５．
ステップＤ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＡＣＮ（５００ｕｌ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６０ｍｇ、７４．５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、３７２ｕｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、水（２ｍＬ）で希釈し、ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で約８に調節した。混合物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、収率９５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７０５．
ステップＥ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（４５ｍｇ、６３．８μｍｏｌ、１当量）およびＣｓＦ（９６．９ｍｇ、６３８μｍｏｌ、２３．５μＬ、１０当量）の混合物を、１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２８％～５８％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集し、凍結乾燥させて、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（６．１７ｍｇ、収率１７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．９９（ｓ，１Ｈ），８．０３ －７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４ －７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３ －４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３２ －４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７２ －３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２４ －３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７２ －２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），２．２１ －２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９４ －１．７５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４９．
実施例１８０
Figure 2022546043000338
 ７－（８－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ナフタレン－１－イル）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000339
 ステップＡ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３０ｍｇ、３７．３μｍｏｌ、１．０当量）およびＣｓＦ（２８．３ｍｇ、１８６μｍｏｌ、５．０当量）を、１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２４ｍｇ、収率９９％）を黄色の油として得ると、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４９．
ステップＢ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、７７．１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（２．８７ｍｇ、７．７１μｍｏｌ、０．１当量）およびベンジルＮ－ジアゾカルバメート（２７．３ｍｇ、１５４μｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２２％～５２％、１０分）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１０ｍｇ、収率１５％、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．９７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６ －７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６３ －７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１ －４．２２（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８３ －３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６７ －３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１９ －３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６１ －２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４１ －２．２３（ｍ，３Ｈ），２．２２ －２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０６ －１．７４（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６９２．
ステップＣ．７－（８－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ナフタレン－１－イル）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。アセトニトリル（１００ｕｌ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１０ｍｇ、１２．４μｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１００ｕｌ）を添加した。混合物を１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をアセトニトリル（２．０ｍＬ）で希釈した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約７に調節した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１２％～４２％、９分）によって精製して、７－（８－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ナフタレン－１－イル）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２．７３ｍｇ、収率３６％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８０ －７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７２ －４．５０（ｍ，３Ｈ），４．１４ －３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８１ －３．６２（ｍ，３Ｈ），３．３１ －３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３９ －２．０２（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９２．ＳＦＣ分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ５０×４．６ｍｍ ＩＤ、３μｍ、移動相：ＣＯ２については相Ａ、およびＭｅＯＨについては相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）、勾配溶出：ＣＯ２中４０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、流量：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ、カラム温度：３５℃、背圧：１００バール。
実施例１８１
Figure 2022546043000340
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000341
 ステップＡ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、５０８μｍｏｌ、１．０当量）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オール（２０６ｍｇ、７６２μｍｏｌ、１．５当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８．７ｍｇ、５０．８μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１８０ｍｇ、収率７１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４ （ｄｔ，Ｊ＝０．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０２．
ステップＢ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール。アセトニトリル（２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１６０ｍｇ、３１９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、１２．５当量）を滴下で添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５％～３５％、１０分）によって精製し、凍結乾燥させて、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（５１．７ｍｇ、収率３９％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝９．３９－９．１８（ｍ，１Ｈ），８．９３－８．６９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－１．８８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４０２．
実施例１８２
Figure 2022546043000342
 ４－［２－アミノ－４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000343
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－アミノ－７－クロロ－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｉ－ＰｒＯＨ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．３ｇ、７００μｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（１．９６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、２．１６ｍＬ、２０当量）を滴下で添加した。得られた混合物を７０℃まで加熱し、７０℃で６時間、密封されたチューブ中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、逆相クロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］によって精製した。所望の画分を収集し、固体ＮａＨＣＯ３で中和し、真空下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－アミノ－７－クロロ－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、収率３４％）を黄色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８－６．９２（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４０（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－アミノ－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－（２－アミノ－７－クロロ－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．０９ｇ、２２０μｍｏｌ、１．０当量）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オール（１０１ｍｇ、３７４μｍｏｌ、１．７当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５．４ｍｇ、２２．０μｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、４４０μｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、脱気し、次いで、Ｎ２下で、１００℃まで７時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル］によって精製した。所望の画分を収集し、固体ＮａＨＣＯ３で中和し、真空下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－アミノ－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１０２ｍｇ、収率７７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップＣ．４－［２－アミノ－４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール。ＤＣＭ（９０ｕｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－アミノ－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９７ｍｇ、１６１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（２７６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１７９μＬ、１５当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１％～２６％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集し、凍結乾燥させて、４－［２－アミノ－４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール（４３．７ｍｇ、収率５８％、ギ酸）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４１７．
実施例１８３
Figure 2022546043000344
 ４－［４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（メチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000345
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル－３－［７－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１ｇ、２３３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、メタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１．１７ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を、１５℃で２時間、密封されたチューブ中で撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、ｔｅｒｔ－ブチル－３－［７－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１０２ｍｇ、収率９８％）を黄色の固体として得ると、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４２３．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル３－［８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－（メチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（１．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－［７－クロロ－８－フルオロ－２－（メチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７５．０ｍｇ、１７７μｍｏｌ、１．０当量）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オール（７１．９ｍｇ、２６６μｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、４４３μｍｏｌ、２．５当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０．５ｍｇ、１７．８μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、次いで、Ｎ２下で、９０℃まで３時間加熱した。完了後、反応混合物を１ｍＬの水に注ぎ入れ、酢酸エチル（１ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ （石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－（メチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、収率３１％）を黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．６７ （１／１の石油エーテル／酢酸エチル）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３１．
ステップＣ．４－［４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（メチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール。ＡＣＮ（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシ－１－ナフチル）－２－（メチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、７５．４μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４．０Ｍ、０．４ｍＬ、２１当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空中で濃縮した。ｐＨを、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で８に調節した。水層を、混合した混合物（酢酸エチル／メタノール＝１０／１、１．５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４５％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集し、凍結乾燥させて、４－［４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（メチルアミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール（１２．７ｍｇ、収率３８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，２Ｈ），５．９６－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４３１．
実施例１８４
Figure 2022546043000346
 ４－［４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（ジメチルアミノ）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］ナフタレン－２－オール
ジメチルアミンを、白色の固体として、メチルアミンの代わりに用いて、実施例１８３に従って合成した（１５．０ｍｇ、収率２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４４５．
実施例１８５
Figure 2022546043000347
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000348
 ステップＡ．（（８－ブロモナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン。ＴＥＡ（６５０ｍＬ）中のエチニル（トリイソプロピル）シラン（２５．５１ｇ、１４０ｍｍｏｌ、３１．４ｍＬ、１．０当量）、１，８－ジブロモナフタレン（４０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＩ（２．６６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＰＰｈ３（３．６７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４．９１ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水（３×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製して、ブロモナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン （５１ｇ、収率９４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８７ －７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８０ －７．７４（ｍ，３Ｈ），７．３９ －７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２６ －７．２４（ｍ，１Ｈ），１．１８ －１．１５（ｍ，２１Ｈ）．
ステップＢ．（（８－ブロモ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のブロモナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン （１５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン （１２．４ｇ、９６．８ｍｍｏｌ、１４．０ｍＬ、２．５当量）、１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（２．５７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、０．１当量）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１．２５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、０．１２当量）の混合物を、グローブボックス中で脱気し、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、（（８－ブロモ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシランおよび［８－ブロモ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフチル］エチニル－トリイソプロピル－シラン（２０ｇ、粗製）の混合物を茶色の油として得ると、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＣ．４－ブロモ－５－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－２－オール。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）中の［８－ブロモ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフチル］エチニル－トリイソプロピル－シランａｎｄ ［８－ブロモ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフチル］エチニル－トリイソプロピル－シラン（２０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（３６．３ｇ、３２０ｍｍｏｌ、３０．８ｍＬ、純度３０％、８．２当量）およびＡｃＯＨ（１６１ｇ、２．６９ｍｏｌ、１５４ｍＬ、６９当量）を添加した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。完了すると、反応混合物を、飽和ＮａＨＳＯ３溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～３／１）によって精製し、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によってさらに精製した。ＳＦＣクロマトグラフィーは、ピーク１（保持時間：１．２２３分）／ピーク２（保持時間：１．４２９分）＝６６／３３を示した。残留物を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］、Ｂ％：２５％～２５％、２．７分；１３５分）によって分離して、４－ブロモ－５－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－２－オール（ピーク１、１．５ｇ、収率９．５４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７３ －７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２０ －１．１６（ｍ，２１Ｈ）．
ステップＤ．（（８－ブロモ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ナフタレン－２－オール（１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（９６１ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ、３．０当量）およびメトキシメチルクロリド（２９９ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、２８２μＬ、１．５当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）によって精製して、（（８－ブロモ－６－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン（９００ｍｇ、収率８１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６ －７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７ －７．３５（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），１．２０ －１．１６（ｍ，２１Ｈ）．
ステップＥ．トリイソプロピル（（６－（メトキシメトキシ）－８－（トリメチルスタンニル）ナフタレン－１－イル）エチニル）シラン。トルエン（２０ｍＬ）中の２－［８－ブロモ－６－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］エチニル－トリイソプロピル－シラン（１．１０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（４．０３ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ、５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８４ｍｇ、２４６μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１１０℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、トリイソプロピル（（６－（メトキシメトキシ）－８－（トリメチルスタンニル）ナフタレン－１－イル）エチニル）シラン（３００ｍｇ、収率２３％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６ －７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３８ －７．３４（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），１．２０ －１．１８（ｍ，２１Ｈ），０．４９（ｓ，９Ｈ）．
ステップＦ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８１．４μｍｏｌ、１．０当量）、トリイソプロピル（（６－（メトキシメトキシ）－８－（トリメチルスタンニル）ナフタレン－１－イル）エチニル）シラン（２９９ｍｇ、５６３μｍｏｌ、２．０当量）、ＣｕＩ（１６．１ｍｇ、８４．４μｍｏｌ、０．３当量）、ＢＩＮＡＰ（３５．０ｍｇ、５６．３μｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．６ｍｇ、２８．１μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６０ｍｇ、収率１８．２４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８６５．
ステップＧ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（７－（８－エチニル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、５７．８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣｓＦ（８７．８ｍｇ、５７８μｍｏｌ、２１．３μＬ、１０当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３０ｍｇ、収率７２．５０％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７０９．
ステップＨ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール。（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２５．０ｍｇ、３５．３μｍｏｌ、１．０当量）およびＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３００μＬ、３４当量）の混合物を、１０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸－ＡＣＮ］、Ｂ％：２％～３２％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集し、凍結乾燥させて、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール（２．１２ｍｇ、収率８．８％、２ＦＡ）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝９．０９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２ －７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２ －４．６１（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７２ －３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），２．３３ －１．９８（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６５．
実施例１８６
Figure 2022546043000349
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000350
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、７００μｍｏｌ、１．０当量）および（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（２４７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（２７２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、３６６μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）で希釈し、次いで、分離した。水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和ブライン（７ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ギ酸、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（２４５ｍｇ、収率６５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３３．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２１５ｍｇ、４０３μｍｏｌ、１．０当量）、１－ナフチルボロン酸（２０８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（３９４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６．６ｍｇ、４０．３μｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下で添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（６ｍＬ）および水（７ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ギ酸、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（２８１ｍｇ、収率８２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２５．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。アセトニトリル（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、１７５μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ、６８当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。次いで、ｐＨ値を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で９に調節し、混合物をメタノール（２×６ｍＬ）で洗浄し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、１０分）によって２回精製して、表題化合物（２２．５ｍｇ、収率２４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝９．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４２（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，８Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１，Ｍ＋１］：２６３，５２５．
実施例１８７
Figure 2022546043000351
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000352
 ステップＡ．１－ブロモ－８－エチル－ナフタレン。ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の１，８－ジブロモナフタレン（１０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、０．０７当量）の混合物に、ＺｎＥｔ２（１Ｍ、１７．５ｍＬ、０．５当量）を－７８℃で添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、石油エーテル（５０ｍＬ）を用いて、２５℃で２０分間粉砕し、次いで、濾過し、石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸条件）によって精製して、１－ブロモ－８－エチル－ナフタレン（３．３ｇ、収率３８％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ．２－（８－エチル－１－ナフチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の１－ブロモ－８－エチル－ナフタレン（６００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．６２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＫＯＡｃ（１．５０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、６．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８７ｍｇ、２５５μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ２下で、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で希釈し、分離した。有機層を、水（３×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０）によって精製して、２－（８－エチル－１－ナフチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４５０ｍｇ、収率６０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，１２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、３７５μｍｏｌ、１．０当量）、２－（８－エチル－１－ナフチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６５ｍｇ、９３８μｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３．４ｍｇ、３７．５μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製し、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によってさらに精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率１５％）を得た。黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５３．
ステップＤ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４５ｍｇ、６８．９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１．０ｍＬ）で希釈した。混合物のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で約８に調節し、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ ｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２８％～５８％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集し、真空下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。混合物を凍結乾燥させて、表題化合物（１５．２ｍｇ、収率３９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝８．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，８Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５３．
実施例１８８
Figure 2022546043000353
 ４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニル－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000354
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル３－［８－フルオロ－７－［８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）－１－ナフチル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、５０８μｍｏｌ、１．０当量）、トリイソプロピル（（８－（トリメチルスタンニル）ナフタレン－１－イル）エチニル）シラン（３５９ｍｇ、７６２μｍｏｌ、１．５当量）、ＣｕＩ（２９．０ｍｇ、１５２μｍｏｌ、０．３０当量）、およびＢＩＮＡＰ（６３．２ｍｇ、１０２μｍｏｌ、０．２０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７．２ｍｇ、５０．８μｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下で添加した。混合物を９５℃で１４時間撹拌した。完了後、混合物を濾過した。次いで、混合物を酢酸エチル（８ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、分離した。水相を、酢酸エチル（１×８ｍＬ）で抽出し、有機層を、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、石油エーテル：酢酸エチル＝３／１～０／１）および逆相クロマトグラフィー［水（ギ酸、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［８－フルオロ－７－［８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）－１－ナフチル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１６７ｍｇ、収率４９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６６．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－（８－エチニル－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［８－フルオロ－７－［８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）－１－ナフチル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１３０ｍｇ、１９５μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＣｓＦ（２９７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、７２．０μＬ、１０当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了後、残留物を、逆相クロマトグラフィー［水（ギ酸、０．１％）／アセトニトリル］によって直接精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－（８－エチニル－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７０ｍｇ、収率６９％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１０．
ステップＣ．４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニル－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。アセトニトリル（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［７－（８－エチニル－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７０ｍｇ、１３７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、５８当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。ｐＨを、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で９に調節し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１８％～４８％、１０分）によって精製して、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニル－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（３５．７ｍｇ、収率６３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．５６（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４１０．
実施例１８９
Figure 2022546043000355
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000356
 ステップＡ．（ブロモエチニル）トリイソプロピルシラン。アセトン（３０．０ｍＬ）中のエチニルトリイソプロピルシラン（１．００ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ、１．００当量）の溶液に、ＮＢＳ（１．１３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１．１６当量）、続いて、硝酸銀（９３．１ｍｇ、５４８μｍｏｌ、０．１０当量）を添加し、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を氷に注ぎ入れた。氷を溶かした後、水層を石油エーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（ブロモエチニル）トリイソプロピルシラン（１．２０ｇ、収率８４％）を茶色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２５－０．８３（ｍ，２１Ｈ）．
ステップＢ．７－フルオロ－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ナフタレン－１－オール。ＤＣＥ（４．００ｍＬ）中の（ブロモエチニル）トリイソプロピルシラン（４４５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．２０当量）および７－フルオロナフタレン－１－オール（２３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸カリウム（１９６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸ナトリウム（２３．３ｍｇ、２８４μｍｏｌ、０．２０当量）、およびジクロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（２１７ｍｇ、３５５μｍｏｌ、０．２５当量）を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応物を２５℃まで冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、７－フルオロ－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ナフタレン－１－オール（４５０ｍｇ、収率９３％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，２Ｍ＋１］：６８５．１．
ステップＣ．［７－フルオロ－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）－１－ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート。７－フルオロ－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）ナフタレン－１－オール（４５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のＤＩＥＡ（５０９ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、６８７μＬ、３．００当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５５６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３２５μＬ、１．５０当量）を－４０℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１００／１）によって精製して、［７－フルオロ－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）－１－ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート（５６０ｍｇ、収率９０％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６６（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１０（ｍ，２１Ｈ）．
ステップＤ．２－［２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフチル］エチニル－トリイソプロピル－シラン。ジオキサン（６．００ｍＬ）中の［７－フルオロ－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）－１－ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート（２５０ｍｇ、５２７μｍｏｌ、１．００当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２００ｍｇ、７９０μｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８．５ｍｇ、５２．７μｍｏｌ、０．１０当量）および乾燥酢酸カリウム（１０３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．００当量）を、窒素雰囲気下で添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１）によるカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフチル］エチニル－トリイソプロピル－シラン（８０．０ｍｇ、粗製）を赤色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），１．２４－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．０９（ｍ，１９Ｈ）．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（７－フルオロ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（０．８０ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９４．２ｍｇ、１７７μｍｏｌ、１．００当量）および２－［２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフチル］エチニル－トリイソプロピル－シラン（８０．０ｍｇ、１７７μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０．４ｍｇ、１７．７μｍｏｌ、０．１０当量）、酸性フッ化カリウム（１３．８ｍｇ、１７７μｍｏｌ、５．８３μＬ、１．００当量）、および炭酸セシウム（１７３ｍｇ、５３０μｍｏｌ、３．００当量）を、窒素雰囲気下で添加した。混合物を１００℃で６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、表題化合物（２５．０ｍｇ、収率１７％）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８２３．３．
ステップＦ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（７－フルオロ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２５．０ｍｇ、３０．３μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、フッ化セシウム（３６．９ｍｇ、２４３μｍｏｌ、８．９６μＬ、８．００当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。残留物を、水（１．００ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２×３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。次いで、残留物をアセトニトリル（０．５０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ・ジオキサン（０．５０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残留物を得た。得られた混合物を、水酸化アンモニウム（１．００ｍＬ）でｐＨ約８に調節し、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中に溶解した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（中和条件カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２８％～５８％、１０分）によって精製して、表題化合物（６．００ｍｇ、収率３４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．７２－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，８Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６７．２．
実施例１９０
Figure 2022546043000357
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－メチル－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000358
 ステップＡ．２－クロロ－５－ヨード－３－メチルピリジン－４－アミン。アセトニトリル（２５．０ｍＬ）中の２－クロロ－３－メチルピリジン－４－アミン（１．００ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．８９ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）によって精製して、２－クロロ－５－ヨード－３－メチルピリジン－４－アミン（７６０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。茶色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ．エチル－４－アミノ－６－クロロ－５－メチルニコチネート。エチルアルコール（２５．０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ヨード－３－メチルピリジン－４－アミン（７１０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリエチルアミン（５．１６ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、７．１０ｍＬ、１９．３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８６ｍｇ、２６４μｍｏｌ、０．１０当量）を、窒素下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、一酸化炭素で数回パージした。混合物を、一酸化炭素（１５．０ｐｓｉ）下で、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～２：１）によって精製して、エチル－４－アミノ－６－クロロ－５－メチルニコチネート（４５３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ．エチル６－クロロ－５－メチル－４－（３－（２，２，２－トリクロロアセチル）ウレイド）ニコチネート。ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のエチル－４－アミノ－６－クロロ－５－メチルニコチネート（４５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２，２，２－トリクロロアセチルイソシアネート（４７４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２９８μＬ、１．２０当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０．０ｍＬ）を用いて粉砕して、エチル６－クロロ－５－メチル－４－（３－（２，２，２－トリクロロアセチル）ウレイド）ニコチネート（１．００ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４０３．９．
ステップＤ．７－クロロ－８－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール。メチルアルコール（２０．０ｍＬ）中のエチル６－クロロ－５－メチル－４－（３－（２，２，２－トリクロロアセチル）ウレイド）ニコチネート（１．００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、アンモニア（３．１Ｍ、８００μＬ、１．００当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、７－クロロ－８－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（１．０５ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ステップＥ．２，４，７－トリクロロ－８－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。 オキシ塩化リン（１６．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ、２５．３当量）中の７－クロロ－８－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（９００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ、２．００当量）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製して、２，４，７－トリクロロ－８－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率３８％、純度９９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２４７．８．
ステップＦ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，７－ジクロロ－８－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロ－８－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３１２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、４２０μＬ、２．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２５６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、および４Ａ ＭＳ（３００ｍｇ）を添加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～２：１）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，７－ジクロロ－８－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４４８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３７－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップＧ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－メチル－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（５．００ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（２，７－ジクロロ－８－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２９０ｍｇ、６８３μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４４２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、５９５μＬ、５．００当量）および［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（３９４ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、４０６μＬ、５．００当量）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（７－クロロ－８－メチル－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２４９μｍｏｌ、収率３６％、純度９６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０３．０．
ステップＨ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－メチル－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－メチル－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１１０ｍｇ、２１９μｍｏｌ、１．００当量）、２－［３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２２９ｍｇ、４３７μｍｏｌ、２．００当量）、炭酸カリウム（６０．４ｍｇ、４３７μｍｏｌ、２．００当量）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．３ｍｇ、２１．９μｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージした。混合物を、窒素雰囲気下で、１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－メチル－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３５．０ｍｇ、４８．８μｍｏｌ、収率２２％、純度９１％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５５．２．
ステップＩ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－メチル－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール。アセトニトリル（０．５０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－メチル－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５．０ｍｇ、２０．９μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４．００Ｍ、０．５０ｍＬ、９５．６当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件およびＴＦＡ条件）によって精製して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－メチル－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（５．２９ｍｇ、８．１７μｍｏｌ、収率３９％、純度９６％、ＴＦＡ）を黄色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５１－９．４６（ｍ，１Ｈ），９．２７（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６３（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．９１－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１５－１．８８（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１１．１．
実施例１９１
Figure 2022546043000359
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－クロロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000360
 ステップＡ．メチル４－アミノ－５，６－ジクロロニコチネート。アセトニトリル（１．００ｍＬ）中のメチル４－アミノ－６－クロロ－ピリジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、５３６μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（２８６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）によって精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、３１７μｍｏｌ、収率５９％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－クロロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール。メチル４－アミノ－５，６－ジクロロニコチネートを、エチル－４－アミノ－６－クロロ－５－メチルニコチネートの代わりに用いて、実施例１９０のステップＢ～Ｉに従って合成して、表題化合物（１６．１ｍｇ、２４．５μｍｏｌ、収率３３％、純度９８．４％、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６５（ｍ，３Ｈ），４．２２－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３１．３．
実施例１９２
Figure 2022546043000361
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
ステップＧでＳ－プロリノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、およびステップＨで８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフトニトリルを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（２－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（１５ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２４．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９３
Figure 2022546043000362
 ３－（８－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）プロプ－２－イン－１－オール
Figure 2022546043000363
 ステップＡ．（（３－（８－ブロモナフタレン－１－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン。１，８－ジブロモナフタレン（７．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．６９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチルジメチル（２－プロピニルオキシ）シラン（５．４ｇ、３１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（５０ｍＬ）を添加し、反応物をＡｒで１０分間スパージし、続いて、トランス－ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．９２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで３時間加熱した。追加のｔｅｒｔ－ブチルジメチル（２－プロピニルオキシ）シラン（３ｇ）を添加し、反応物をさらに３時間撹拌した。反応物を水に注ぎ入れ、ＭＴＢＥで抽出した。層を分離した。有機物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、溶出液としてヘキサンを使用するクロマトグラフィーに付して、不純な生成物を得た。残留物を、修飾剤として０．１％ギ酸を用いる５０～＞１００％ＡＣＮ／水を使用する逆分取ＨＰＬＣによって精製して、（（３－（８－ブロモナフタレン－１－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８０（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（３－（８－（トリメチルスタンニル）ナフタレン－１－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）シラン。Ａｒの雰囲気下で、－７８℃まで冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（（３－（８－ブロモナフタレン－１－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（１．２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を－７８℃で３０分間保持し、続いて、クロロトリメチルスタンナン（０．５８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、４時間撹拌した。反応物を水に注ぎ入れ、ＭＴＢＥで抽出した。層を分離した。有機物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、溶出液として０．２％ギ酸を用いる８０～１００％ＡＣＮ／水を使用する逆分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（０．７４ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８１（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．４４（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロプ－１－イン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。マイクロ波バイアル中のヨウ化銅（Ｉ）（０．０１１ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ （０．０２３ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１５ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（３－（８－（トリメチルスタンニル）ナフタレン－１－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）シラン（０．２２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（２ｍＬ）を添加し、スラリーを１０分間Ａｒでスパージした。反応物をキャッピングし、１００℃まで一晩加熱した。反応物をカラムに直接充填し、１：１のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、続いて、修飾剤として０．２％ＮＨ４ＯＨを用いる０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、３－（７－（８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロプ－１－イン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（純度７０％、０．０５０ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。
ステップＤ．３－（８－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）プロプ－２－イン－１－オール。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロプ－１－イン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、材料を、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＡＣＮ／水を使用するＧｉｌｓｏｎによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸塩とに分配した。層を分離した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、３－（８－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）プロプ－２－イン－１－オール（０．００４ｇ、０．００６９ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９４
Figure 2022546043000364
 ３－（８－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）プロプ－２－イン－１－オール
ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例１９３に従って合成して、表題化合物（１１．４ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９５
Figure 2022546043000365
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－（プロプ－１－イン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000366
 ステップＡ．１－ブロモ－８－（プロプ－１－イン－１－イル）ナフタレン。ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の１，８－ジブロモナフタレン（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ブタ－２－イン酸（０．７１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、１，４－ビス（ジフェニルホスファニル）ブタン（０．３０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミド［１，２－ａ］アゼピン（３．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）、およびトランス－ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＡｒで１０分間スパージし、１００℃まで１時間加熱した。反応物を冷却し、ＭＴＢＥと水とに分配し、層を分離した。有機物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、溶出液として０～５０％ＤＣＭ／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーに付して、１－ブロモ－８－（プロプ－１－イン－１－イル）ナフタレン（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップＢ：４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－（プロプ－１－イン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン。－７８℃まで冷却したＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１－ブロモ－８－（プロプ－１－イン－１－イル）ナフタレン（０．３９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（０．７０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、続いて、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで１時間温めた。反応混合物を、水とＭＴＢＥとに分配し、層を分離した。有機物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。材料を、溶出液として０～５０％ＤＣＭ／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーによって精製して、４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－（プロプ－１－イン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－（プロプ－１－イン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．０７０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－（プロプ－１－イン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のスラリーに、Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ、０．２６ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＡｒで１０分間スパージし、続いて、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４０ｍｇ）を添加した。反応物を９０℃まで２時間加熱した。反応混合物を、１：１のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、続いて、修飾剤として０．２％ＮＨ４ＯＨを用いる０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－（プロプ－１－イン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率１１５％）を得た。
ステップＤ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－（プロプ－１－イン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－（プロプ－１－イン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．０７５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、材料を、修飾剤として０．２％ＴＦＡを用いる５～９５％ＡＣＮ／水で溶出するＧｉｌｓｏｎ逆分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。層を分離した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－（プロプ－１－イン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．０１１３ｇ、０．０２０１ｍｍｏｌ、収率２６．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９６
Figure 2022546043000367
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソｌ－４－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000368
 ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（２３．３ｍＬ）の混合物を、（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．２８ｇ、７ｍｍｏｌ）で、室温で処理した。混合物を９５℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。濃縮物を、０％～１０％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ修飾剤として）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．５９２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率４７．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソｌ－４－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（１．９ｍＬ）中の２，２－ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール－４－ボロン酸（１１４ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２Ｍ水溶液）（０．２８１ｍＬ、０．５６３ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた圧力容器中で混合した。混合物をアルゴンで１５分間スパージし、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（６２．８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を直ちにキャッピングし、９０℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２％ＮＨ４ＯＨを用いる０％～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソｌ－４－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率６９．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６５５．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ：４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソｌ－４－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソｌ－４－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる５～９５％ＡＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、ＤＣＭと１Ｍ ＮａＯＨとに分配し、層を分離した。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソｌ－４－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（５５．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率７６．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９７
Figure 2022546043000369
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２，３－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＢで（２，３－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を、２，２－ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール４－ボロン酸の代わりに用いて、実施例１９６に従って合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２，３－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３９．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２９．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６１１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９８
Figure 2022546043000370
 ８－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－ナフトニトリル
ステップＢで８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフトニトリルを、２，２－ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール－４－ボロン酸の代わりに、およびメタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）を、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３の代わりに用いて、実施例１９６に従って合成して、８－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－ナフトニトリル（１０．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率４２．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５０．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９９
Figure 2022546043000371
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－（メチルチオ）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000372
 ステップＡ．（８－ブロモナフタレン－１－イル）（メチル）スルファン。－７８℃まで冷却したＮ２下でのテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の１，８－ジブロモナフタレン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブチルリチウム（０．７７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。ジメチルジスルフィド（０．１７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を、０℃まで温めながら撹拌した。反応物に、１：１の水－ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（７４９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、セライトをＭＴＢＥ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、Ｎ２下で約５ｍＬまで濃縮し、水（５ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）とに分配した。層を分離した。有機相を、水および飽和ＮａＨＣＯ３（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液としてヘキサンを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、（８－ブロモナフタレン－１－イル）（メチル）スルファン（３２８ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップＢ．４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－（メチルチオ）ナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン。－７８℃まで冷却したＮ２下でのテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の（８－ブロモナフタレン－１－イル）（メチル）スルファン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブチルリチウム（０．３５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１７６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応物を０℃まで温めながら撹拌した。反応物を、０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、混合物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出した。層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液として５～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－（メチルチオ）ナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン （１８８ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－（メチルチオ）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－（メチルチオ）ナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）の混合物を、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を脱気した。混合物をキャッピングし、６０℃で一晩、および次いで、９０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配した。層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を、約１％ＴＦＡ（２ｍＬ）を用いて１：１のＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ中でスラリー化し、分離し、残りの油を、約１％ＴＦＡ（１ｍＬ）を用いて１：１のＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた水相を濾過し、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる５～９５％ＭｅＣＮ／水を使用する逆分取ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーに付した。最も純粋な画分を遊離塩基化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－（メチルチオ）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４．０ｍｇ、６．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６７１．３［Ｍ＋Ｈ］．
ステップＤ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－（メチルチオ）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－（メチルチオ）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを使用して、実施例１のステップＧの脱保護に従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－（メチルチオ）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（３．２８ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］．
実施例２００
Figure 2022546043000373
 ８ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン
Figure 2022546043000374
 ステップＡ．メチル１－（２－クロロアセチル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－カルボキシレート。メチル２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－カルボキシレートヒドロクロリド（９７８ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物を、トリエチルアミン（１．７４ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を、結晶が溶解するまで撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、２－クロロアセチルクロリド（０．４４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで、１時間還流させた。混合物を真空中で蒸発させ、残留物を、溶出液として４～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、メチル１－（２－クロロアセチル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２３６．１［Ｍ＋Ｈ］．
ステップＢ．メチル４－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８ａ（６Ｈ）－カルボキシレート。２－メチルプロパン－２－オール（１８ｍＬ）中のメチル１－（２－クロロアセチル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－カルボキシレート（８３０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウム２－メチルプロパン－２－オレート（０．４４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した（各５ｍＬ）。有機物を真空中で濃縮し、水層を濾過した。濾液をＮ２下で蒸発させ、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ２まで酸性化し、ＮａＣｌで飽和させ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、溶出液として６０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、メチル４－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８ａ（６Ｈ）－カルボキシレート（５２８ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２００．２［Ｍ＋Ｈ］．
ステップＣ．（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８ａ（６Ｈ）－イル）メタノール。ジエチルエーテル中のメチル４－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８ａ（６Ｈ）－カルボキシレート（５２８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＡｌＨ４（４０２ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（５３ｍＬ）の撹拌および還流した混合物に、Ｎ２雰囲気下で、滴下で添加した。反応物を、還流で２時間撹拌し、続いて、室温で一晩撹拌した。反応物をＨ２ＯおよびＮａＯＨでクエンチし、スラリーを濾過した。水層をＫＯＨで飽和させ、層を分離した。エーテル層を、ＫＯＨで乾燥させ、濾過し、Ｎ２下で濃縮した。粗材料を、メタノール（５ｍＬ）中に溶解し、ジヒドロキシパラジウム炭素（２０％、３７２ｍｇ）を添加した。反応混合物を脱気し、水素雰囲気下で３時間撹拌した。スラリーを、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、添加剤として１０％ＮＨ４ＯＨを用いる４～８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８ａ（６Ｈ）－イル）メタノール（０．１５ｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ １５８．２［Ｍ＋Ｈ］．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８ａ（６Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８ａ（６Ｈ）－イル）メタノールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに使用して、実施例２９のステップＨに従って合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８ａ（６Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３７ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６７５．３［Ｍ＋Ｈ］．
ステップＥ．８ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８ａ（６Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを使用して、実施例２９のステップＩの脱保護に従って合成して、８ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（２２ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７５．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例２０１
Figure 2022546043000375
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－ビニルナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000376
 ステップＡ．２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エチルメタンスルホネート。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の粗２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エタン－１－オール（０．１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０６７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を、２時間にわたって室温まで温め、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１、１５ｍＬ）と０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。材料を、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）中に溶解し、濾過し、Ｎ２下で蒸発させて、粗生成物（０．２２ｇ、９３％）を得た。
ステップＢ．１－ブロモ－８－ビニルナフタレン。－１０℃まで冷却したＮ２下でのテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エチルメタンスルホネート（１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウム２－メチルプロパン－２－オレート（０．３４ｇ、３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。溶液を室温まで温め、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とヘキサン（３０ｍＬ）とに分配し、層を分離した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で蒸発させ、溶出液としてヘキサンを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、１－ブロモ－８－ビニルナフタレンを無色の油（０．２５ｇ、９０％）として得た。
ステップＣ．４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－ビニルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン。１－ブロモ－８－ビニルナフタレンを、１－ブロモ－８－クロロナフタレンの代わりに使用して、中間体１に従って合成して４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－ビニルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１０８ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，１．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，３Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－ビニルナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＡ～Ｇに従って合成）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－ビニルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを、カップリングパートナーとして使用して、実施例１のステップＡに従って合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－ビニルナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７ｍｇ、１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６２５．３［Ｍ＋Ｈ］．
ステップＥ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－ビニルナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－ビニルナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに使用して、実施例１のステップＧに従って合成して、表題化合物（１．８ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２５．３［Ｍ＋Ｈ］．
実施例２０２
Figure 2022546043000377
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000378
 ステップＡ．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート。Ｎ２下で、室温でのＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１９６ｍｇ、６０％、４．８９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。バブリングが停止した後（３０分）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（５７５μＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。さらなる３００μＬの１－ブロモ－２－メトキシエタンを添加し、撹拌を１６時間続けた。混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（６×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０～２５％（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（０．２９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、収率２４．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３０４．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール。Ｎ２下で、０℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２９５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム溶液（２．９２ｍＬ、１Ｍ、２．９２ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって滴下で添加した。混合物を３０分間撹拌し、３時間還流するまで加熱し、次いで、０℃まで冷却し、０．５ｍＬの飽和硫酸ナトリウムを滴下で添加することによってクエンチした。１時間撹拌した後、混合物を、セライトのベッドを通して濾過した。濾液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（０．１５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ １９０．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ステップＨで（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９に従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６０７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２０３
Figure 2022546043000379
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（５－クロロイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000380
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－クロロイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例３３のステップＢに従って合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－クロロイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６７９．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（５－クロロイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。生成物を、真空濾過によって収集し、真空中で乾燥させて、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（５－クロロイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンをジヒドロクロリド塩（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、５１％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２０４
Figure 2022546043000381
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（５－エチニルイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000382
 ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）イソキノリン－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－クロロイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびトリイソプロピルシリルアセチレン（８１μＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンでパージした後、バイアルを８５℃まで２．５時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、０～５０％（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）イソキノリン－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８２５．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－エチニルイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ （０．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）イソキノリン－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１７５ｍＬ、０．１７５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに懸濁し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－エチニルイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、＞９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６６８．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（５－エチニルイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－エチニルイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－クロロイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに使用して、実施例２０３のステップＢに従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（５－エチニルイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンを、ジヒドロクロリド塩（１．８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、８％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２０５
Figure 2022546043000383
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000384
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（（トリメチルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（５００ｕｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリメチル（（８－（トリメチルスタンニル）ナフタレン－１－イル）エチニル）シラン（７９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、アルゴンでパージした。ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびパラジウム テトラキス（トリフェニルホスフィン）（３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をアルゴンで５分間スパージした。バイアルを密封し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物に、追加のトリメチル（（８－（トリメチルスタンニル）ナフタレン－１－イル）エチニル）シラン（７９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。３．５時間１００℃で撹拌した後、反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、０～５０％（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（（トリメチルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７４０．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（（トリメチルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）イソキノリン－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例２０４のステップＢに従って合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、＞９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６６７．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－クロロイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例２０４のステップＣに従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンを、ジヒドロクロリド塩（３．９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、４５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２０６
Figure 2022546043000385
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000386
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ２下でのｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（実施例１３２に従って合成、３３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、純度８０％）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（２．２ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（１１．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、アセトニトリル（０．８０ｍＬ）、続いて、トリイソプロピルシリルアセチレン（４７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、８５℃で２．５時間加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。得られた溶液を濃縮して、所望の生成物（２３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率７１％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７７９．５（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。０℃でのＤＣＭ（０．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の粗生成物を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６７９．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＨＦ（０．６ｍＬ）中の４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンの溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、０．０５０ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＮＨ４ＯＡｃを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和した。混合物を、ＤＣＭ／ＩＰＡ（５：１）で抽出した。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、２つのステップで収率８２％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２０７
Figure 2022546043000387
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（６－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000388
 ステップＡ．（５－ブロモナフタレン－２－イル）メタノール。０℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中の５－ブロモ－２－ナフトエ酸（０．５１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ボラン－メチルスルフィド複合体（０．４８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加後、氷浴を除去し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を４５℃で２時間加熱し、透明の溶液を得た。溶液を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。溶液を０℃で１０分間撹拌し、続いて、氷（２ｇ）および水（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、溶液を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機物を、水（４０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の粗生成物（０．４７ｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップＢ．１－ブロモ－６－（ブロモメチル）ナフタレン。ＤＣＭ（３．４ｍＬ）中の（５－ブロモナフタレン－２－イル）メタノール（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化リン（７２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機物を、水、ＮａＨＣＯ３（飽和）、およびブラインで洗浄した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の粗生成物（８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップＣ．１－ブロモ－６－メチルナフタレン。ＤＭＳＯ（２．８ｍＬ）中の１－ブロモ－６－（ブロモメチル）ナフタレン（８４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で抽出した。抽出物を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の粗生成物（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率３９％）を淡い紫色の油として得た。
ステップＤ．４，４，５，５－テトラメチル－２－（６－メチルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン。１－ブロモ－６－メチルナフタレン（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ジオキサン（１．１ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２で１分間フラッシュし、キャップで密閉し、９０℃まで１５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンでクエンチした。混合物を、フィルタープラグを通して濾過し、濾液を濃縮し、０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０～１５％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率９２％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（６－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＡ～Ｇに従って合成）（３８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（６－メチルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８．７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）の混合物を含むバイアルに、ジオキサン（０．７５ｍＬ）およびＮａＯＨ（２．０Ｍ、７５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でスパージし、バイアルを密閉した。混合物を８５℃で２０時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和した。混合物をＤＣＭで抽出し、層を分離した。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（４６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６１３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（６－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＤＣＭ（１．０ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（６－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和した。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２０８
Figure 2022546043000389
 ３－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ベンゼンスルホニルフルオリドトリス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000390
 ステップＡ．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート。０℃でのテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジンｅ－１，２－ｄｉカルボキシレート（０．４９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢｎＢｒ（０．３１ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＨ（９６ｍｇ、６０％、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温まで温め、室温で１５時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（４５８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、６８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２３６．２（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）．
ステップＢ．（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール。Ｎ２下で、０℃でのＴＨＦ（１３ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（粉末）（１０２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって３つに分けて添加した。混合物を、バブリングが停止するまで０℃で２０分間撹拌し、次いで、６０℃で２．５時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、ブライン（１．５ｍＬ）をゆっくりと添加した。添加後、混合物を、０℃でさらに３０分間撹拌し、セライトの短いパッドを通して濾過した。セライトをＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄した。ブライン溶液をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の粗生成物（０．２８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率９４．３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２２２．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。０℃でのＴＨＦ（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．３３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（０．１７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３１ｍｇ、６０％、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、室温まで温め、室温で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、０．５ｍＬ）でクエンチした。混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、ＣＨ３ＣＮを除去した。得られた溶液を塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（２９８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７３９．３（１００％），７４１．３（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。０℃でのＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ３（１．６ｍＬ、１．０Ｍ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、溶液を室温までゆっくりと温め、室温で１時間撹拌した。混合物を氷およびＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＤＣＭ／ＩＰＡ（５：１）で抽出した。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、灰色がかった白色の固体を得た。固体を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の固体を得た。固体を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ－無水物（８６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（４２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率１７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６４９．３（１００％），６５１．３（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（３－（フルオロスルホニル）フェノキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ２下でのバイアル中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシベンゼンスルホニルフルオリド（１１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（６１６μＬ）、続いて、ＤＩＡＤ（１２μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４５℃で１時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率８０％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８０７．３（１００％），８０９．３（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
ステップＦ．３－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ベンゼンスルホニルフルオリドトリス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。室温でのＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（３－（フルオロスルホニル）フェノキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（２２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７０７．２（１００％），７０９．２（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
実施例２０９
Figure 2022546043000391
 ４－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ベンゼンスルホニルフルオリドトリス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000392
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（フルオロスルホニル）フェノキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート ビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。Ｎ２下でのバイアル中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシベンゼンスルホニルフルオリド（８．１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．４６ｍＬ）、続いて、ＤＩＡＤ（９．０μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１５時間撹拌し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させて、所望の生成物（９ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ、収率３８％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８０７．３（１００％），８０９．３（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
ステップＢ．４－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ベンゼンスルホニルフルオリドトリス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。室温でのＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（フルオロスルホニル）フェノキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート ビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮して、表題化合物（９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７０７．２（１００％），７０９．２（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
実施例２１０
Figure 2022546043000393
 ３－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ベンゼンスルホニルフルオリドトリス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000394
 ステップＡ．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート。ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２２２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１８５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（０．４７ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２２時間撹拌した。追加のｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（１当量）を添加した。混合物を５０℃で３時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３８５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、８８％）を無色のゲルとして得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３８４．３（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）．
ステップＢ．メチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボキシレート。ＤＣＭ（３．６ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．９ｍＬ）を添加した。溶液を室温で０．５時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨ９に塩基性化した。混合物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の粗生成物（２８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１００％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３８４．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．メチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－カルボキシレート。ＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボキシレート（２７６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．２７ｍＬ、３７％、３．６０ｍｍｏｌ）および酢酸（４１μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＢＨ３ＣＮ（１８１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３でクエンチした。混合物をＭＴＢＥで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の粗生成物（２９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１０１％）を淡い黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール。メチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－カルボキシレート（１２９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素カリウム（１０５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、亜鉛クロリド（１３３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（６．５ｍＬ）の混合物を、１００℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、スラリーを濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃでさらに洗浄した。濾液を、ＨＣｌ（１Ｍ、５ｍＬ）で処理し、次いで、混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化した。有機物を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和した。水層をＤＣＭで抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率５４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３７０．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。－１０℃でのＴＨＦ（１．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１６ｍｇ、６０％、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、９６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７８７．２（１００％），７８９．２（５０％）（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ，Ｍ＋３－Ｂｏｃ）．
ステップＦ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（０．８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．８２ｍＬ、１．０Ｍ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（５６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６４９．３（１００％），６５１．３（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
ステップＧ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（フルオロスルホニル）フェノキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ２下でのバイアル中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシベンゼンスルホニルフルオリド（１１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）、続いて、ＤＩＡＤ（１２μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４５℃で１時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率４４％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８０７．３（１００％），８０９．３（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
ステップＨ．３－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ベンゼンスルホニルフルオリドトリス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。室温でのＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（フルオロスルホニル）フェノキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物（１１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７０７．２（１００％），７０９．２（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
実施例２１１
Figure 2022546043000395
 ３－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル）カルバモイル）ベンゼンスルホニルフルオリドトリス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000396
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。－１０℃でのＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の（（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（６４．１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４７．３ｍｇ、６０％、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－１０℃で５分間撹拌し、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで温め、０℃で１５時間撹拌した。混合物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、水層をＤＣＭ／ＩＰＡ（１０：１）で抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（７２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率２５％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６４８．３（１００％），６５０．３（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（３－（フルオロスルホニル）ベンズアミド）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、３－（フルオロスルホニル）安息香酸（２０．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミンヒドロクロリド（１９．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌し、水（２滴）およびＣＨ３ＣＮでクエンチした。混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させて、所望の生成物（２６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８３４．３（１００％），８３６．３（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
ステップＣ．３－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル）カルバモイル）ベンゼンスルホニルフルオリドトリス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（３－（フルオロスルホニル）ベンズアミド）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮して、表題化合物（２１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率１０４％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７３４．２（１００％），７３６．２（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
実施例２１２
Figure 2022546043000397
 ４－（（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）エチル）カルバモイル）ベンゼンスルホニルフルオリドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000398
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－アジドエトキシ）－７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。０℃でのＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の２－アジドエタン－１－オール（４３．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２６．０ｍｇ、６０％、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２１４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２０７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４７９．２（１００％），４８１．２（５０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－アミノエトキシ）－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。Ａｒ下での４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オール（１３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－アジドエトキシ）－７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４８．３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を含むバイアルに、Ｋ２ＣＯ３（０．６３ｍＬ、２．０Ｍ、１．２６ｍｍｏｌ）およびジオキサンを添加した。バイアルを密閉し、８０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥させて、所望の生成物（３７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率１１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６１．３（Ｍ＋Ｈ）
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（２－（４－（フルオロスルホニル）ベンズアミド）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート。０℃でのＤＣＭ（０．８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－アミノエトキシ）－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（１６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９．０μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）、続いて、４－（フルオロスルホニル）ベンジルクロリド（７．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、水（２滴）およびＣＨ３ＣＮでクエンチした。混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させて、所望の生成物（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７４７．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．４－（（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）エチル）カルバモイル）ベンゼンスルホニルフルオリドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（２－（４－（フルオロスルホニル）ベンズアミド）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮して、表題化合物（５ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ、収率４５％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６４７．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２１３
Figure 2022546043000399
 ３－（（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）エチル）カルバモイル）ベンゼンスルホニルフルオリドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000400
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（２－（３－（フルオロスルホニル）ベンズアミド）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート ２，２，２－トリフルオロアセテート。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（２－アミノエトキシ）－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートビス（２，２，２－トリフルオロアセテート（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ）（１９μＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、黄色の懸濁液を得た。懸濁液を乾燥するまで濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（０．７６ｍＬ）中に懸濁し、続いて、３－（フルオロスルホニル）安息香酸（７．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミンヒドロクロリド（７．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。追加の３－（フルオロスルホニル）安息香酸（７．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミンヒドロクロリド（７．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（８μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２滴）およびＣＨ３ＣＮでクエンチした。混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させて、所望の生成物（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７４７．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．３－（（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）エチル）カルバモイル）ベンゼンスルホニルフルオリドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ＤＣＭ（１．０ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（２－（３－（フルオロスルホニル）ベンズアミド）エトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート ２，２，２－トリフルオロアセテート（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮して、表題化合物（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率１０７％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６４７．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２１４
Figure 2022546043000401
 ３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１－カルバルデヒド
Figure 2022546043000402
 ステップＡ．３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１－カルバルデヒド。ＤＣＭ（０．７８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－ホルミル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（実施例１５７で合成）（５０．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２６ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で０．５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮して、黄色の固体を得た。固体を、ＮａＨＣＯ３（飽和）とＤＣＭ／ＩＰＡ（５：１）とに分配した。２つの層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（３６ｍｇ、８５％）を淡い茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２１５
Figure 2022546043000403
 ４－（８－フルオロ－４－（１－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000404
 ステップＡ．４－（８－フルオロ－４－（１－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。メタノール（１．０ｍＬ）中の３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１－カルバルデヒド （実施例１５８）（１８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（１５ｍｇ、５９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２１６
Figure 2022546043000405
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（ラセミ、トランス）
ステップＧで（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（１．５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２１７
Figure 2022546043000406
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロベンジル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
２－フルオロベンジルアルコールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧおよびＨに従って合成し、続いて、実施例２のステップＩの方法に従って脱保護した（４．１７ｍｇ、０．００７９４ｍｍｏｌ、１６％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２６．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例２１８
Figure 2022546043000407
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（２－（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）エチル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000408
 ステップＡ．１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬＤＡ（２．０Ｍ、２６．２ｍＬ、１．２０当量）を添加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、（３－ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（１６．５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を－７０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１／０～１／１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（９．５０ｇ、収率４１％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７１－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４８－７．３３（ｍ，６Ｈ），３．７８－３．５７（ｍ，６Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，９Ｈ），１．１１－１．０２（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－９９］：４２６．１．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５．０ｇ、９．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．０８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を、Ｎ２雰囲気下で、－４０℃で３０分間の期間、少しずつ添加し、混合物を－４０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を、０℃で、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）によってクエンチした。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．２ｇ、収率８８％）を得た。白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６５－７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，６Ｈ），４．７８－４．６３（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．４７（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．４２（ｍ，７Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，９Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－９９，Ｍ＋１］：３９８．４，４９８．３．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（１，１－ジアセトキシ－３－オキソ－１，２－ベンジオドキソール－１－イル）アセテート（１．２８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０／１～８／１）によって精製して、表題化合物（０．８５ｇ、収率８５％）を得た。無色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，６Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．４１（ｍ，７Ｈ），１．３９－１．２７（ｍ，９Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－９９］：３９６．１．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－２－エチニルピロリジン－１－カルボキシレート。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（５．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．６０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、３．０当量）および１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（３．２０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）によって精製して、表題化合物（５．５０ｇ、収率９５％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７２－７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，６Ｈ），３．７８－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．１３（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－９９］：３９２．３．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル２－エチニル－２－（３－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレート。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－２－エチニルピロリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＫＦ（２．３６ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、９５３μＬ、１０．０当量）を添加した。混合物を６０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ、収率８７％）を得た。黄色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．７４－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
ステップＦ．ｔｅｒｔ－ブチル２－エチニル－２－（３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）ピロリジン－１－カルボキシレート。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－エチニル－２－（３－ヒドロキシプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（９５９ｍｇ、９．４７ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ、３．０当量）およびＭｓＣｌ（５４３ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、３６７μＬ、１．５０当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３／１）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ、収率９５％）を得た。黄色の油、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．３５－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．１４（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
ステップＧ．３－（２－エチニルピロリジン－２－イル）プロピル メタンスルホネート。ＡＣＮ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－エチニル－２－（３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４．０Ｍ、５．０ｍＬ、６．６３当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を１５℃まで温め、１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０ｇ、粗製）を得た；白色の固体。
ステップＨ．７ａ－エチニルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン。ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の３－（２－エチニルピロリジン－２－イル）プロピルメタンスルホネート（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．９７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２７０ｍｇ、２つのステップで収率：６６％）を得た；黄色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．８７－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．７５－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８４（ｍ，４Ｈ）．
ステップＩ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）エチニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＥＡ（１．０ｍＬ）およびＡＣＮ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１８６μｍｏｌ、１．０当量）および７ａ－エチニルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン（１２６ｍｇ、９２９μｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２６．１ｍｇ、３７．２μｍｏｌ、０．２当量）、ＣｕＩ（３５．４ｍｇ、１８６μｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、収率６７％）を得た；黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３７．２．
ステップＪ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（２－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）エチル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）エチニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、純度１０％）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、粗製）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４１．３．
ステップＫ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（２－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）エチル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＡＣＮ（１．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（２－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）エチル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、１２５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４．０Ｍ、１．１４ｍＬ、３６．６当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：７％～３７％、１１分）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（１５．７ｍｇ、１．６ＦＡ、２つのステップで収率：２０％）を得た；黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．１３－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２７－１．８８（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４１．３．
実施例２１９
Figure 2022546043000409
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス－ヒドロクロリド
Figure 2022546043000410
 ステップＡ．エチル２－（ベンジルオキシ）－５－オキサテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。エチル２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（２．７：１のシス：トランス）（０．２５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５．８６ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（０．４６１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、および安息香酸（０．２１４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却した。ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．３４ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、混合物を室温まで温めた。１．５時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３で１回洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、溶出液として１０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（ベンジルオキシ）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレートを透明の油（１２６ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、３４％）として得ると、それをＮＭＲ分析に基づいてトランスジアステレオマー（ラセミ）のみであると決定した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５，（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップＢ．メチル２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。エチル２－（ベンジルオキシ）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（０．２３３ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．４７ｍＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．０２０３ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を、室温で１時間撹拌した。混合物を少量の水およびＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、溶出液として酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（トランスラセミ体）を白色の粉末（９９．０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、６８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．６２（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ステップＣ．メチル２－メトキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。メチル２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（トランスラセミ体）（０．０４ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（０．１８６ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）ａｎｄ アセトニトリル （１．００ｍＬ）の混合物に、ヨードメタン（０．１００ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、濾過し、真空中で濃縮し、さらに精製することなく使用した。
ステップＤ．（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール。ＴＨＦ（０．３７ｍＬ）中のメチル２－メトキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（０．０３９５ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液）（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を７０℃まで４時間加熱した。混合物を、エチルエーテルで希釈し、０℃まで冷却し、２１μＬの水でクエンチし、続いて、２１μＬの１５％ＮａＯＨ水溶液および６３μＬの水を添加した。容器を室温まで温め、１５分間撹拌した。混合物に、無水硫酸マグネシウムを添加した。混合物を１５分間撹拌した後、濾過し、濃縮した。材料を、次の反応で粗製で使用した。
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（０．２１ｍＬ）、（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（トランスラセミ体）（１７．５ｍｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．０３０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇ３（１．７７ｍｇ、０．００２１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．０４１４ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた１０ｍＬのガラス圧力容器に充填した。混合物をアルゴンで５分間スパージし、次いで、密封し、９０℃まで８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、修飾剤として１％ＮＨ４ＯＨを用いる５～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１７．５ｍｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６８９．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス－ヒドロクロリド。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．０１７５ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈した。撹拌混合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。２５分後、揮発物を、真空中で除去し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス－ヒドロクロリドを黄色の固体（１３．１ｍｇ、０．０１９８ｍｍｏｌ、７８％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５８９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２２０
Figure 2022546043000411
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジントリス－塩酸塩
（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールヒドロクロリド（シスラセミ体）を、（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２１９のステップＥ～Ｆに従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス－ヒドロクロリドをシスラセミ体（０．０３３ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率９８％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６３９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２２１
Figure 2022546043000412
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フェニルテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス－塩酸塩
（２－フェニルテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（シスラセミ体）を、（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２１９のステップＥ～Ｆに従って合成した。（１４．２ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ、９５％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６３５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２２２
Figure 2022546043000413
 （２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールビス－ＴＦＡ塩
Figure 2022546043000414
 ステップＡ．７ａ－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２－オール。ＴＨＦ（９．５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）中のエチル２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。１０分間撹拌した後、混合物を７０℃まで２時間加熱した。混合物を、エチルエーテルで希釈し、０℃まで冷却し、５３９μＬの水、５３９μＬの１５％ＮａＯＨ水溶液、および１６１７μＬの水を添加してクエンチした。容器を室温まで温め、１５分間撹拌した。混合物に、無水硫酸マグネシウムを添加した。混合物を１５分間撹拌した後、濾過した。溶液を、真空中で濃縮し、次の反応で粗製で使用した。
ステップＢ：７ａ－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２－オールを、（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２１９のステップＥ～Ｆに従って表題化合物を合成した。粗残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる５～５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の生成物を含む画分を、プールし、凍結乾燥させて、（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールをビスＴＦＡ塩（５．００ｍｇ、０．００６２３ｍｍｏｌ、１６．２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２２３
Figure 2022546043000415
 ７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２－オールビス－２，２，２－トリフルオロアセテート
７ａ－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２－オールを、（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２１９のステップＥ～Ｆに従って合成した。粗残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる５～５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の生成物を含む画分を、プールし、一晩凍結乾燥させて、７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２－オールビス－２，２，２－トリフルオロアセテート（５．００ｍｇ、０．００６２３ｍｍｏｌ、１６．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２２４
Figure 2022546043000416
 ７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２－オールビス－ヒドロクロリド
７ａ－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－２－オールを、（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２１９のステップＥ～Ｆに従って合成して、（２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールビス－ヒドロクロリドを無色の固体、シスラセミ体（６．０７ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ、１００％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２２５
Figure 2022546043000417
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス－２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2022546043000418
 ステップＡ．エチル２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。０℃でのＭｅＯＨ（３５．５ｍＬ）中のエチル２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（２．２５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．１０１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をニートで固体として添加した。１５分後、反応物を１０％炭酸カリウム水溶液でゆっくりとクエンチし、層を分離した。水層を、２５％イソプロピルアルコール／ジクロロメタンで３回抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、エチル２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレートを黄褐色の固体（１．８５ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、８１．４％）として得た。
ステップＢ．エチル２－メトキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。エチル２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（０．２３５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．２０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの梨型フラスコに充填し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（０．０５２９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ヨードメタン（０．０８２３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、混合物を室温まで温めた。１６時間後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離した。有機層をブラインで５回洗浄し、真空中で濃縮して、生成物を得ると、それを次の反応で粗製で使用した。
ステップＣ．２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール。ＴＨＦ（０．５５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）中の粗エチル２－メトキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（０．０６３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．８３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。１０分間撹拌した後、混合物を７０℃まで２時間加熱した。混合物をエチルエーテルで希釈し、０℃まで冷却し、３２μＬの水、３２μＬの１５％ＮａＯＨ水溶液、続いて、９６μＬの水によってクエンチした。容器を室温まで温め、１５分間撹拌した。混合物に、無水硫酸マグネシウムを添加した。混合物を１５分間撹拌した後、濾過した。溶液を、真空中で濃縮し、次の反応で粗製で使用した。
ステップＤ．実施例２１９のステップＥ～Ｆに従って表題化合物を合成した。粗残留物を、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる５～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を、プールし、一晩凍結乾燥させて、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス－２，２，２－トリフルオロアセテートをシスラセミ体（３．６３ｍｇ、０．００６１６ｍｍｏｌ、７６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５８９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２２６
Figure 2022546043000419
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス－ヒドロクロリド
Figure 2022546043000420
 ステップＡ．メチル２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。－７８℃でのジクロロメタン（０．６７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）中のメチル２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（０．０４９０ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シリンジによってデオキソフルオル（０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）をニートで添加した。反応物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。混合物を４０℃まで４時間加熱し、室温まで冷却し、メタノールでクエンチし、５分間撹拌した。粗材料を、真空中で濃縮し、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を、プールし、濃縮して、メチル２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレートを透明の油（７．００ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３０－５．４９（ｍ，１Ｈ），３．９１－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．７７－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．９２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ステップＢ．（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール。ＴＨＦ（０．１３９ｍＬ、０．０６９７ｍｍｏｌ）中のメチル２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（０．０１５ｇ、０．０６９７ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．２０９ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を７０℃まで４時間加熱した。混合物をエチルエーテルで希釈し、０℃まで冷却し、８μＬの水、８μＬの１５％ＮａＯＨ水溶液、続いて、２４μＬの水を添加することによってクエンチした。容器を室温まで温め、１５分間撹拌した。混合物に、無水硫酸マグネシウムを添加した。混合物を１５分間撹拌した後、濾過した。揮発物を、真空中で除去し、（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールを黄色の油として得ると、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＣ．（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールを、（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２１９のステップＥ～Ｆに従って４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス－ヒドロクロリドを合成し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス－ヒドロクロリドをシスラセミ体（３．８４ｍｇ、０．００５９１ｍｍｏｌ、８０％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２２７
Figure 2022546043000421
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メチルテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス－ヒドロクロリド
Figure 2022546043000422
 ステップＡ．１－ベンジル２－メチル２－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート。テトラヒドロフラン（７６ｍＬ）中の１－ベンジル２－メチル（Ｓ）－ピロリジンｅ－１，２－ｄｉカルボキシレート（３．４０ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷やし、次いで、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ ＴＨＦ溶液）（９．１１ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を、５分間の期間にわたってシリンジによって添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。エチル３－ブロモプロパノエート（５．８２７ｍＬ、４５．５８ｍｍｏｌ）をニートで添加した。一旦添加が完了すると、冷却浴を除去した。混合物を３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、２０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。材料を、次の反応で粗製で使用した。
ステップＢ．メチル３－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。１－ベンジル２－メチル２－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．９７ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）、メタノール（８１．７ｍＬ）、およびジヒドロキシパラジウム（１．１５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、密封したフラスコに入れ、窒素下で、室温で撹拌した。混合物を、二重壁バルーンを介してＨ２でパージした。混合物を室温で１時間撹拌した。容器をＮ２で５分間パージし、次いで、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過した。揮発物を、真空中で除去し、混合物をトルエン（８１．７ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）中で構成した。混合物を１１０℃で一晩加熱し、濃縮し、添加剤として１％ＮＨ４ＯＨを用いる０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル３－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（８６０ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、５７％）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０２－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．１７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ステップＣ．７ａ－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オン。メチル３－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（０．８６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびメタノール（９．４ｍＬ）を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．７１ｇ、１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温まで温めると、そこで著しい発熱が観察された。容器を氷浴中に１０分間入れ、撹拌した。氷浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、５分間撹拌し、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離した。水層を２５％ＩＰＡ／ＤＣＭで３回洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を得ると、次の反応で粗製で使用した。
ステップＤ．７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オン。７ａ－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オン（０．５９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（７．６ｍＬ）、１Ｈ－イミダゾール（０．３９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を合わせ、室温で７２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、有機物を水で２回洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、溶出液として０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オンを白色の粉末（７６０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、５１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．４７（ｍ，６Ｈ），３．６３－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．４３（ｍ，２Ｈ），１．７８－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．５７（ｍ，１Ｈ）．１．０６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップＥ．７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オン。７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オン（０．７６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．５２ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に置き、－７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ ＴＨＦ溶液）（１．２６ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して撹拌溶液に滴下で添加し、混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．１５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下で添加し、反応物を３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶性でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。混合物を、溶出液として１０～９０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オンを黄色の油（３８４ｍｇ、９４２ｍｍｏｌ、４９％）として得ると、トランスラセミ体を単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），７．３６－７．４７（ｍ，６Ｈ），３．６２－３．７２ （ｍ １Ｈ），３．４４－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．８８－２．００（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップＦ．７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン。ＴＨＦ（１．９ｍＬ）中の（２Ｒ，７ａＳ）－７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オン（０．１９２ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ １Ｍ溶液）（１．４１ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を７０℃まで４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エチルエーテルで希釈し、０℃まで冷却し、５４μＬの水、５４μＬの１５％ＮａＯＨ水溶液、続いて、１６２μＬの水でクエンチした。容器を室温まで温め、１５分間撹拌した。混合物に、無水硫酸マグネシウムを添加した。混合物を１５分間撹拌した後、濾過した。フィルターケーキをエチルエーテルで洗浄し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、生成物を次の反応で粗製で使用した。
ステップＧ．（２－メチルテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール。７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン（１４１ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．１ｍＬ）を、シリンジを介して、ＨＦ ピリジン溶液（７０％ＨＦ、０．４６ｍｍｏｌ、１２０μＬ）で、滴下で処理し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。次いで、水層をブラインで希釈し、２５％ＩＰＡ／ＤＣＭで４回抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色の油を得ると、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＨ．（２－メチルテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールを、（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２１９のステップＥ～Ｆに従って表題化合物を合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メチルテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス－ヒドロクロリド、トランスラセミ体（１０．０ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２２８
Figure 2022546043000423
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス－２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2022546043000424
 ステップＡ．７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オン。７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチルヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オン（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０．４９ｍＬ）を、Ｎ２下に置き、－７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ ＴＨＦ溶液）（０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して撹拌溶液に滴下で添加し、混合物を４５分間撹拌した。ヨードメタン（０．０１６０ｍＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下で添加し、３時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。混合物を、０～８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オンを黄色の油（６０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、８３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６３－７．６７（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．４７（ｍ，６Ｈ），３．６８－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９１－２．００（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３４－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップＢ．７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン。乾燥ＴＨＦ（０．５７ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）中の７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オン（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を７０℃まで４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エチルエーテルで希釈し、０℃まで冷却し、１６μＬの水でクエンチした。１６μＬの１５％ＮａＯＨ水溶液を、混合物に添加し、続いて、４８μＬの水を添加した。容器を室温まで温め、１５分間撹拌した。混合物に、無水硫酸マグネシウムを添加した。混合物を１５分間撹拌した後、濾過した。濾液をエチルエーテル洗浄し、合わせた有機物を真空中で濃縮した。生成物を、さらに精製することなく無色の油で使用した。
ステップＣ．（２，２－ジメチルテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール。７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン（０．０５１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌと合わせた。混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を、真空中で除去し、粗混合物を、５ｍＬのＡＣＮ中で構成し、２ｍＬのヘキサンで４回洗浄した。アセトニトリルの層を真空中で濃縮して、黄褐色の油を得ると、生成物をさらに精製することなく使用した。
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（０．３０ｍＬ）、（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（０．０２０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．０３３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．００７５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、およびジアセトキシパラジウム（０．００１３ｇ、０．００６０ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた１０ｍＬのガラス圧力容器に充填した。混合物をアルゴンで５分間スパージし、次いで、密封し、１１０℃まで１２時間加熱した。容器を室温まで冷却し、混合物を濾過し、真空中で濃縮し、添加剤として１％ＮＨ４ＯＨを用いる０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６８７．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス－２，２，２－トリフルオロアセテート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．０１５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および２，２，２－トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、室温で１５分間撹拌した。揮発物を、真空中で除去し、粗残留物を、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる５～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ Ｇｉｌｓｏｎによって精製して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス－２，２，２－トリフルオロアセテートをラセミ体（３．６０ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ、２０％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５８７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２２９
Figure 2022546043000425
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス－ヒドロクロリド
Figure 2022546043000426
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（０．６２５ｍＬ）、（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸 （０．０１９３ｇ、０．０９３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．０３３３ｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（０．００２６ｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２Ｍ水溶液）（０．０９３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた１０ｍＬのガラス圧力容器に充填した。混合物をアルゴンで５分間スパージし、次いで、密封し、９０℃まで８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、添加剤として１％ＮＨ４ＯＨを用いる０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２４６ｍｇ、０．０３７３ｍｍｏｌ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６５９．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス－ヒドロクロリド。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．０３ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（０．５ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．１４ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの梨型フラスコに充填した。混合物を、室温で１５分間撹拌し、次いで、揮発物を、真空中で除去して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス－ヒドロクロリド（２５．０ｍｇ、０．０３９６ｍｍｏｌ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２３０
Figure 2022546043000427
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2022546043000428
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．０４４ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（０．０１ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．０６２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．４２ｍＬ）、およびＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｌｅ Ｇ３（０．００１７ｇ、０．００２１ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた１０ｍＬのガラス圧力容器に充填した。混合物をアルゴンで５分間スパージし、次いで、密封し、９０℃まで８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離した。水層を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、添加剤として１％ＮＨ４ＯＨを用いる０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、不純な生成物を得ると、それを次の反応に粗製で進めた。
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス－２，２，２－トリフルオロアセテート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．０２ｇ、０．００７２ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの梨型フラスコに充填し、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）および塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（０．５ｍＬ、０．００７２ｍｍｏｌ）で希釈した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗残留物を、添加剤として０．１％ＴＦＡを用いる５～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取Ｃ１８ ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む画分を、プールし、一晩凍結乾燥させて、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（．００１ｇ、０．００１２ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２３１
Figure 2022546043000429
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニル－３－メトキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000430
 ステップＡ．３－メトキシナフタレン－１－オール。ＨＣｌを、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のナフタレン－１，３－ジオール（１５ｇ、９３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０ドで１０分間バブリングし、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１０．７ｇ、５６．９ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。茶色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：１７５．
ステップＢ．３－メトキシ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－オール。ＤＣＥ（３ｍＬ）中の３－メトキシナフタレン－１－オール（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（ブロモエチニル）トリイソプロピルシラン（９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．９７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロルテニウム；１－イソプロピル－４－メチル－ベンゼン（２．６４ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、０．１５当量）、およびＮａＯＡｃ（４７０．９３ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、４０℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１０．５ｇ、２８．１３ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。茶色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝９．２３（ｓ，１Ｈ），７．７０～７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４９～７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３～７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７６～６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７０～６．６９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．２９～１．０９（ｍ，２１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：３５５．
ステップＣ．［３－メトキシ－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）－１－ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３－メトキシ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－オール（３．０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（２．１９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、２．９５ｍＬ、２．０当量）およびＴｆ２Ｏ（３．５８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、２．０９ｍＬ、１．５当量）を－３０℃で添加した。混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈して、次いで、分離した。有機層を、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。水相を、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和ブライン（６ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０）によって精製して、表題化合物（３．７６ｇ、収率９１％）を得た。黄色の油。Ｒｆ＝０．５ （１０：１、石油エーテル／酢酸エチル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．７４－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，１９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：４８７．
ステップＤ．トリイソプロピル－［２－［６－メトキシ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフチル］エチニル］シラン。ジオキサン（２０ｍＬ）中の［３－メトキシ－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）－１－ナフチル］トリフルオロメタンスルホネート（１．２８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン （１．３４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＫＯＡｃ（７７４ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を脱気し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９２ｍｇ、２６３μｍｏｌ、０．１０当量）を、Ｎ２下で、上記の混合物に添加した。混合物を、Ｎ２下で、１１０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、次いで、分離した。水相を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）によって２回精製した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（５５５ｍｇ、収率２３％）を得た。赤い油。Ｒｆ＝０．６ （１０：１、石油エーテル／酢酸エチル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．７０－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，１２Ｈ），１．１６（ｓ，２１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：４６５．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－メトキシ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５５ｍｇ、１０３μｍｏｌ、１．０当量）、トリイソプロピル－［２－［６－メトキシ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－ナフチル］エチニル］シラン（６２．３ｍｇ、１３４μｍｏｌ、１．３０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０１ｍｇ、３１０μｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．５５ｍｇ、１０．３μｍｏｌ、０．１０当量）を、上記の混合物に添加し、混合物を、Ｎ２下で、１００℃で２．５時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、分離した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール＝１０／１）および逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（２１ｍｇ、収率８．８％）を得た。茶色の固体。Ｒｆ＝０．２５ （１０：１、ジクロロメタン：メタノール）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：８３５．
ステップＦ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニル－３－メトキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－メトキシ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７７．０ｍｇ、３３．２μｍｏｌ、１．０当量、純度３６％）の混合物に、ＣｓＦ（２５．２ｍｇ、１６６μｍｏｌ、６．１２μＬ、５．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を、後処理なしで直接精製した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（３３ｍｇ、粗製）を得た。
ステップＧ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニル－３－メトキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニル－３－メトキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３３．０ｍｇ、３３．５μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、１１９当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮して、ｐＨ値を濃縮ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）で９に調節した。次いで、混合物を酢酸エチル（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈し、次いで、分離した。水相を酢酸エチル（２×４ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和ブライン（６ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：７％～３７％、１０分）によって精製して、表題化合物（８．９２ｍｇ、２つのステップで収率４４％）を得た。黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．３８－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．０２（ｍ，８Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／２＋１，Ｍ＋１）：２９０，５７９．
実施例２３２
Figure 2022546043000431
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニル－６－フルオロナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000432
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（３．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１．００当量）、炭酸セシウム（１２２ｍｇ、３７５μｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、真空下で脱気し、窒素で数回パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．７ｍｇ、１８．８μｍｏｌ、０．１当量）および（（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン （１４４ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、窒素で数回パージした。反応物を、窒素雰囲気下で、１００℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物に、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率２４％）を得た。茶色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８８３．５．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、４５．３μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、フッ化セシウム（３４．４ｍｇ、２２６μｍｏｌ、８．３５μＬ、５．００当量）を添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率６１％）を得た。茶色の油；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７２７．３．
ステップＣ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニル－６－フルオロナフタレン－２－オール。アセトニトリル（０．５０ｍＬ）およびＨＣｌ・ジオキサン（０．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２０．０ｍｇ、２７．５μｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。反応物を、２５℃で、真空中で濃縮して、残留物を得た。次いで、残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ）でｐＨ約７に調節し、水相をＤＣＭ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２×１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２２％～５２％、１０分）によって精製して、表題化合物（６．４２ｍｇ、収率３９％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８３．２．
実施例２３３
Figure 2022546043000433
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000434
 ステップＡ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、５２４μｍｏｌ、１．０当量）、１－ナフチルボロン酸（１８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（５１２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０．６ｍｇ、５２．４μｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下で一度に添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）によってクエンチし、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～１０：１）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．３１ｇ、収率７７％）を得た。黄色の固体；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：６０７．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、４９４μｍｏｌ、１当量）およびＭｅＣＮ（２ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、８．０９当量）を一度に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。残留物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４５％、９分）によって精製して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（８．９７ｍｇ、収率３．５％）を得た。灰色がかった白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．６４（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：５０７．
実施例２３４
Figure 2022546043000435
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000436
 ステップＡ．２－（８－フルオロ－１－ナフチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の１－ブロモ－８－フルオロナフタレン（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０２ｇ、４．００ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＫＯＡｃ（４５７．８８ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ、３．５当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８．８ｍｇ、６６．７μｍｏｌ、０．０５当量）を、Ｎ２下で添加した。混合物を、Ｎ２下で、８０℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（８ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、分離した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～１０／１）によって精製して、２－（８－フルオロ－１－ナフチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２２０ｍｇ、収率６１％）を得た。黄色の固体。Ｒｆ＝０．７ （５：１、石油エーテル／酢酸エチル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．９０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２２５μｍｏｌ、１．０当量）、２－（８－フルオロ－１－ナフチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７９．６ｍｇ、２９３μｍｏｌ、１．３当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、６７５μｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．４７ｍｇ、２２．５１μｍｏｌ、０．１０当量）を、Ｎ２下で添加した。混合物を９０℃で５時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）で希釈し、次いで、分離した。水相を酢酸エチル（２×８ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３３ｍｇ、収率２２％）を得た。黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝９．０２（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６５ （ｔｄ，Ｊ＝６．８，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４３．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４５ｍｇ、７０．０μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、５７当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。次いで、ｐＨ値を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で９に調節し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）～ＡＣＮ］、Ｂ％：１８％～４８％、１０分）によって精製して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１８．６９ｍｇ、収率４９％）を得た。白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝９．０２（ｓ，１Ｈ），７．９８ （ｔｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６４ （ｔｄ，Ｊ＝６．８，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，８Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１，Ｍ／２＋１］：５４３，２７２．
実施例２３５
Figure 2022546043000437
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000438
 ステップＡ．（８－ブロモナフタレン－１－イル）トリブチルスタンナン。ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の１，８－ジブロモナフタレン（１２ｇ、４１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ｎ－Ｂｕｌｉ（２．５Ｍ、１６．８ｍＬ、１．０当量）を、－７０℃で４０分間、滴下で添加し、次いで、トリブチル（クロロ）スタンナン（１３．７ｇ、４１．９ｍｍｏｌ、１１．３ｍＬ、１．０当量）を混合物を添加した。混合物を－５０℃で１時間撹拌し、最大２０℃まで１２時間温めた。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、（８－ブロモナフタレン－１－イル）トリブチルスタンナン（１４ｇ、収率６７％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８９－７．７８（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４２－１．１９（ｍ，１２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈ）．
ステップＢ．４－アミノ－６－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－５－フルオロニコチノニトリル。トルエン（２０ｍＬ）中の（８－ブロモナフタレン－１－イル）トリブチルスタンナン（２．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロニコチノニトリル（中間体１０に従って合成、１．１８ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、１．７当量）、ＣｕＩ（２３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、０．３当量）、ＢＩＮＡＰ（５０２ｍｇ、８０６μｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９４ｍｇ、４０３μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～３／１）によって精製し、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によってさらに精製して、４－アミノ－６－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－５－フルオロニコチノニトリル （１ｇ、収率２３％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３４４．
ステップＣ．４－アミノ－６－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－５－フルオロニコチンアミド。Ｈ２ＳＯ４（４．６０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ、３２．１当量）中の４－アミノ－６－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－５－フルオロニコチノニトリル（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、３０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ約８に調節し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－アミノ－６－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－５－フルオロニコチンアミド（４００ｍｇ、収率７６％）を黄色の固体として得ると、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３６２．
ステップＤ．７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール。ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４－アミノ－６－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－５－フルオロニコチンアミド（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（８８．８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、純度６０％、２．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物に、ＣＤＩ（２７０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＨＣｌ（２Ｍ）によってｐＨ約５に酸性化した。混合物を濾過し、フィルターケーキを水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（３００ｍｇ、収率７０％）を黄色の固体として得ると、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３８８．
ステップＥ．７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２，４－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＰＯＣｌ３（４．１２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ、４１．５当量）中の７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（２５０ｍｇ、６４７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４１８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、５６３μＬ、５．０当量）を添加し、混合物を１１０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２，４－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２７０ｍｇ、粗製）を茶色の油として得ると、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４２４．
ステップＦ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２，４－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２７０ｍｇ、６３８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８２４ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、１０．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２０３ｍｇ、９５７μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）によって精製して、表題化合物（２９０ｍｇ、収率７３％）を黄色の固体として精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．３０（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４７（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６００．
ステップＧ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－２－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、３３３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１７４μＬ、３．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９４．３ｍｇ、６６７μｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率５４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７０５．
ステップＨ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＡＣＮ（０．５ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－ブロモナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、５６．８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２８４μＬ、１．０当量）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、水（２ｍＬ）で希釈した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約８に調節し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、表題化合物（１０ｍｇ、収率２９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２ －７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．８０ －３．６１（ｍ，４Ｈ），３．２９ －３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９８ －２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２１ －２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０７ －１．７２（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０５．
実施例２３６
Figure 2022546043000439
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（８－メトキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000440
 ステップＡ．５－ブロモ－１，４－ジヒドロ－１，４－エポキシナフタレン。トルエン（７０ｍＬ）中の１，３－ジブロモ－２－フルオロベンゼン（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびフラン（２．６８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、２．８６ｍＬ、２．０当量）の混合物に、ｎ－Ｂｕｌｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、９．４５ｍＬ、１．２当量）を、Ｎ２下で、－２０℃で一度に添加した。混合物を－２０℃で３０分間撹拌し、次いで、最大２５℃まで温め、１５．５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（１００ｍＬ）によってクエンチした。反応混合物を濾過し、溶液を分離した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～６５％ＭｅＣＮ］によって精製して、５－ブロモ－１，４－ジヒドロ－１，４－エポキシナフタレン（２．１ｇ、収率４７％）を得た；黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．５５（ｍ，２Ｈ）．
ステップＢ．８－ブロモナフタレン－１－オール。ＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－１，４－ジヒドロ－１，４－エポキシナフタレン（２．１０ｇ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ（５．１５ｇ、１４１ｍｍｏｌ、１１．７ｍＬ、純度３０％、１５．０当量）を、Ｎ２下で、２５℃で一度に添加した。混合物を７８℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～８０％ＭｅＣＮ］によって精製して、８－ブロモナフタレン－１－オール（１．８ｇ、収率８８％）を得た。赤色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）
ステップＣ．１－ブロモ－８－メトキシ－ナフタレン。ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の８－ブロモナフタレン－１－オール（２．９０ｇ、１．０当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５．３９ｇ、３．０当量）およびＭｅＩ（１８．５ｇ、１０．０当量）を、Ｎ２下で、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～７８％ＭｅＣＮ］によって精製して、１－ブロモ－８－メトキシ－ナフタレン（２．８６ｇ、９３％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．８０－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
ステップＤ．（８－メトキシ－１－ナフチル）－トリメチル－スタンナン。トルエン（３０ｍＬ）中の１－ブロモ－８－メトキシ－ナフタレン（２．５６ｇ、１．０当量）およびトリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（１０．６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、６．７２ｍＬ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下で、２５℃で一度に添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１００／１）によって精製して、（８－メトキシ－１－ナフチル）－トリメチル－スタンナン（１２．６ｇ、収率７３％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），０．３１（ｓ，９Ｈ）．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－メトキシナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（２０．０ｍＬ）およびトルエン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１．０当量）および（８－メトキシ－１－ナフチル）－トリメチル－スタンナン（１５０ｍｇ、２．５当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．７ｍｇ、１８．８μｍｏｌ、０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（２３．４ｍｇ、３７．５μｍｏｌ、０．２当量）およびＣｕＩ（１０．７ｍｇ、５６．３μｍｏｌ、０．３当量）を、Ｎ２下で、２５℃で一度に添加した。混合物を、Ｎ２下で、９０℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～６０％ＭｅＣＮ］によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－メトキシナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、収率２９％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝８．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９０ －１．８３（ｍ，５Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，５Ｈ），１．４８－１．４６（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５５．
ステップＦ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－メトキシナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＡＣＮ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－メトキシナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４５ｍｇ、６８．７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）を、Ｎ２下で、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了すると、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、塩基性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２２％～５２％、１０分）によって精製し、次いで、凍結乾燥させて、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－メトキシナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１３．９ｍｇ、収率３５％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝９．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５５．
実施例２３７
Figure 2022546043000441
 ８－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－オール
Figure 2022546043000442
 ステップＡ．８－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－オール。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－メトキシナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（４０．０ｍｇ、６１．１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＢＢｒ３（１１５ｍｇ、４５８μｍｏｌ、７．５当量）を、Ｎ２下で、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＡＣＮ（１ｍＬ）で希釈した。溶液を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～４０％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集し、凍結乾燥させて、８－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－オール（４．８９ｍｇ、収率１４％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０２－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．０６（ｍ，８Ｈ），２．０５－１．８６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４１．
実施例２３８
Figure 2022546043000443
 （８－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）メタノール
Figure 2022546043000444
 ステップＡ．２－［（８－ブロモ－１－ナフチル）メトキシ］テトラヒドロピラン。ジクロロメタン（４２ｍＬ）中の（８－ブロモ－１－ナフチル）メタノール（２．１ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴｓＯＨ Ｈ２Ｏ（１６８ｍｇ、８８６μｍｏｌ、０．１当量）およびＤＨＰ（１．４９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ、２．０当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０／１～３／１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、２－［（８－ブロモ－１－ナフチル）メトキシ］テトラヒドロピラン （２．７ｇ、収率９５％）を得た。無色の油；Ｒｆ＝０．８０ （石油エーテル／酢酸エチル１０／１）．
ステップＢ．トリメチル－［８－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）－１－ナフチル］スタンナン。トルエン（１４ｍＬ）中の２－［（８－ブロモ－１－ナフチル）メトキシ］テトラヒドロピラン（７００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５２ｍｇ、２１８μｍｏｌ、０．１当量）およびトリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（２．８６ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．８１ｍＬ、４．０当量）を添加した。混合物を、Ｎ２下で、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、トリメチル－［８－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）－１－ナフチル］スタンナン（５００ｍｇ、収率５６％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９０ －７．７２（ｍ，４Ｈ），７．５３ －７．３８（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５ －４．７７（ｍ，１Ｈ），３．９９ －３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６５ －３．５４（ｍ，１Ｈ），２．０４ －１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８７ －１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７１ －１．５９（ｍ，３Ｈ），０．５８ －０．３６（ｍ，９Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２７０ｍｇ、５０６μｍｏｌ、１．０当量）、トリメチル－［８－（テトラヒドロピラン－２－イルオキシメチル）－１－ナフチル］スタンナン（４１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＢＩＮＡＰ（６３．１ｍｇ、１０１μｍｏｌ、０．２当量）、ＣｕＩ（２８．９ｍｇ、１５２μｍｏｌ、０．３当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７．１ｍｇ、５０．６μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、収率２３％）を得た。黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７３９．
ステップＤ．（８－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）メタノール。アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、６７．７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、反応混合物を水（１．０ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約８に調節し、ジクロロメタン（３×５．０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ ｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４５％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集し、真空下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。混合物を凍結乾燥させて、表題化合物（１１．９ｍｇ、収率３１％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．９６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８ －７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９ －４．２８（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７５ －３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５９ －３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１５ －３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６９ －２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１５ －２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９４ －１．８４（ｍ，６Ｈ），１．７５ －１．６２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５５．
実施例２３９
Figure 2022546043000445
 ２－（８－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）エタン－１－オール
Figure 2022546043000446
 ステップＡ．２－（８－ブロモ－１－ナフチル）エタノール。－６５℃でのＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１，８－ジブロモナフタレン（１０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｎ－Ｂｕｌｉ（２．５Ｍ、１５．４ｍＬ、１．１当量）を添加し、得られた溶液を、－６５℃で３０分間撹拌した。次いで、オキシラン（３０．８ｇ、６９９ｍｍｏｌ、３４．９ｍＬ、２０当量）を添加し、得られた溶液を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、２－（８－ブロモ－１－ナフチル）エタノール（４．７ｇ、収率５４％）を得た。黄色の固体。Ｒｆ＝０．４３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７５－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，２Ｈ）．
ステップＢ．２－［２－（８－ブロモ－１－ナフチル）エトキシ］テトラヒドロピラン。ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２－（８－ブロモ－１－ナフチル）エタノール（３．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＨＰ（１．５１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１．６４ｍＬ、１．５当量）、およびＴｓＯＨ Ｈ２Ｏ（２２７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、２５℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈して、分離した。次いで、有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、２－［２－（８－ブロモ－１－ナフチル）エトキシ］テトラヒドロピラン（２．８ｇ、収率６９％）を得た。黄色の油。Ｒｆ＝０．８ （３：１、石油エーテル／酢酸エチル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．８１ （ｔｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６，１９．６Ｈｚ，３Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４８（ｍ，３Ｈ）．
ステップＣ．４，４，５，５－テトラメチル－２－［８－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエチル）－１－ナフチル］－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－［２－（８－ブロモ－１－ナフチル）エトキシ］テトラヒドロピラン （１．５０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１．０当量），４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン （２．２７ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＫＯＡｃ（１．３２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２７ｍｇ、４４７μｍｏｌ、０．１０当量）を、Ｎ２下で添加した。混合物を脱気し、次いで、Ｎ２下で、１１０℃まで１時間加熱した。完了後、混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、分離した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］およびカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）によって精製して、４，４，５，５－テトラメチル－２－［８－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエチル）－１－ナフチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（５９６ｍｇ、収率２８％）を得た。茶色の油。Ｒｆ＝０．４ （１０：１、石油エーテル／酢酸エチル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．４３（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１２Ｈ）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４２０ｍｇ、７８８μｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－［８－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエチル）－１－ナフチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（６０２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（７７０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７．７ｍｇ、７８．８μｍｏｌ、０．１０当量）を、上記の混合物に添加し、混合物を、Ｎ２下で、９０℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）で希釈し、次いで、分離した。水相を酢酸エチル（８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール＝１０／１）および逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、収率２７％）を得た。茶色の固体。Ｒｆ＝０．４ （１０：１、ジクロロメタン：メタノール）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７５３．
ステップＥ．２－（８－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）エタン－１－オール。アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１３３μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、３０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。次いで、残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１％～３０％、９分）によって精製して、表題化合物（１５．１ｍｇ、収率２０％、２ＦＡ）を得た。黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－１．９６（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６９．
実施例２４０
Figure 2022546043000447
 ２－（８－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）アセトアミド
Figure 2022546043000448
 ステップＡ．２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）アセトニトリル。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のブロモ－８－（ブロモメチル）ナフタレン（１００ｍｇ、３３３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＣＮ（２４．５ｍｇ、５００μｍｏｌ、１．５当量）およびＨ２Ｏ（３００ｕｌ）を添加した。反応物を５０℃で１時間撹拌した。反応物に、水（２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）、および酢酸エチル（５ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３００／１～１０／１）によって精製して、２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）アセトニトリル（８０ｍｇ、収率９７％）を得た。白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９５ －７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ）．
ステップＢ．２－（８－（トリメチルスタンニル）ナフタレン－１－イル）アセトニトリル。トルエン（２ｍＬ）中の２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）アセトニトリル（１００ｍｇ、４０６μｍｏｌ、１．０当量）、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（５３２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、３３７μＬ、４．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６．９ｍｇ、４０．６μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、２－（８－（トリメチルスタンニル）ナフタレン－１－イル）アセトニトリル（６０ｍｇ、収率４５％）を得た。黒色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９１ －７．８１（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４ －７．４３（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），０．４９（ｓ，９Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－（シアノメチル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（１０ｍＬ）中の２－（８－（トリメチルスタンニル）ナフタレン－１－イル）アセトニトリル （３３０ｍｇ、９９９μｍｏｌ、２．６７当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、３７５μｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＩ（２１．４ｍｇ、１１２μｍｏｌ、０．３当量）、ＢＩＮＡＰ（４６．７ｍｇ、７５．０μｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７．４ｍｇ、３７．５μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、収率２９％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６４．
ステップＤ．２－（８－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）アセトアミド。Ｈ２ＳＯ４（３６８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、２００μＬ、純度９８％、６１．０当量）およびＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ、２２４当量）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－（シアノメチル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、６０．２μｍｏｌ、１当量）の溶液を、３０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水（１ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ約９に調節し、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～４０％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、表題化合物（５．８４ｍｇ、収率１６％）を得た。白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．９５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３ －７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５５ －７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４ －７．３８（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．７６ －４．５３（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７４ －３．３７（ｍ，６Ｈ），３．２１ －３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１９ －２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９６ －１．７７（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８２．
実施例２４１
Figure 2022546043000449
 ３－（８－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）プロプ－２－イン－１－アミン
Figure 2022546043000450
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．５５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（８－クロロ－１－ナフチル）－トリメチル－スタンナン（３．７９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＣｕＩ（１６６ｍｇ、８７２μｍｏｌ、０．３当量）、ＢＩＮＡＰ（３６２ｍｇ、５８２μｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１３ｍｇ、２９１μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ２下で、１００℃で６時間撹拌した。完了後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７００ｍｇ、収率３６％）を得た。黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５９．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロプ－１－イン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。アセトニトリル（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１５１μｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－プロプ－２－イニルカルバメート（４７１ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、２０当量）、ＸＰｈｏｓ（４３．４ｍｇ、９１．０μｍｏｌ、０．６当量）、アセトニトリル；ジクロロパラジウム（７．８７ｍｇ、３０．３μｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、４５５μｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、Ｎ２下で、９０℃で５時間撹拌した。完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０．１５）および逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロプ－１－イン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２４ｍｇ、収率１６％）を得た。黄色の油。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７７８．
ステップＣ．３－（８－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）プロプ－２－イン－１－アミン。ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ、５６．６当量）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロプ－１－イン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５５ｍｇ、７０．７μｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、飽和炭酸ナトリウム（２．０ｍＬ）によってｐＨを８に調節し、酢酸エチル／メタノール＝１０／１（５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２２％～５２％、１０分）によって精製して、３－（８－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－１－イル）プロプ－２－イン－１－アミン（１８．９ｍｇ、収率４６％）を得た。黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７８．
実施例２４２
Figure 2022546043000451
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－（ｂｕｔ－１－イン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000452
 ステップＡ．１－ブロモ－８－エチニル－ナフタレン。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２－（８－ブロモ－１－ナフチル）エチニル－トリイソプロピル－シラン（実施例１７９に従って合成、５．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣｓＦ（９．８０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、分離した。有機層を、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、１－ブロモ－８－エチニル－ナフタレン（２．０ｇ、収率６７％）を得た。茶色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９１ －７．７２（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８ －７．２１（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ）．
ステップＢ．１－ブロモ－８－ブタ－１－イニル－ナフタレン。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－８－エチニル－ナフタレン（１．２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＭＰＡ（１．２１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ、１．３当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、６．７５ｍＬ、１．３当量）を、－７０℃で、滴下で添加した。添加後、混合物を－７０℃で１時間撹拌し、ＣＨ３ＣＨ２Ｉ（４．０５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、２．０８ｍＬ、５．０当量）を、－７０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、１－ブロモ－８－ブタ－１－イニル－ナフタレン（６００ｍｇ、収率４４％）を得た。黄色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８６ －７．７３（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ －７．２３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ．（８－ブタ－１－イニル－１－ナフチル）－トリメチル－スタンナン。トルエン（２．０ｍＬ）中の１－ブロモ－８－ブタ－１－イニル－ナフタレン（１００ｍｇ、３８６μｍｏｌ、１．０当量）、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（３７９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２４０μＬ、３．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４４．６ｍｇ、３８．６μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５．０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、（８－ブタ－１－イニル－１－ナフチル）－トリメチル－スタンナン（８０ｍｇ、収率６０％）を得た。黄色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８８ －７．６８（ｍ，４Ｈ），７．４７ －７．３５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．４４（ｓ，９Ｈ）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－（ブタ－１－イン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、５６３μｍｏｌ、１．０当量）、（８－ブタ－１－イニル－１－ナフチル）－トリメチル－スタンナン（３８６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＣｕＩ（３２．２ｍｇ、１６９μｍｏｌ、０．３当量）、ＢＩＮＡＰ（７０．１ｍｇ、１１２μｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１．２ｍｇ、５６．３μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～酢酸エチル／メタノール＝１０／１）によって精製した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によってさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－（ブタ－１－イン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８５ｍｇ、収率２０％）を得た。白色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７７．
ステップＥ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－（ブタ－１－イン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。アセトニトリル（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－（ブタ－１－イン－１－イル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、１１８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４．０Ｍ、０．７５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（１．０ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約８に調節し、（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）（３×５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％～６５％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集し、真空下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。混合物を凍結乾燥させて、表題化合物（２９．２ｍｇ、収率４２％）を得た。白色の固体、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９ －７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１ －３．５５（ｍ，４Ｈ），３．０７ －３．１４（ｍ，２Ｈ），２．５６ －２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０４ －２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８７ －１．７４（ｍ，８Ｈ），１．７１ －１．６２（ｍ，４Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７７．
実施例２４３
Figure 2022546043000453
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000454
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７１．５ｍｇ、１２９．８７μｍｏｌ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、３９０μｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．０ｍｇ、２６．０μｍｏｌ、０．２当量）、トリイソプロピル（（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）シラン（８６．５ｍｇ、１６９μｍｏｌ、１．３当量）を、Ｎ２下で一度に添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ ｍＬ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率４０％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：８８３．
ステップＢ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－２－オール。ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５５ｍｇ、６２．２８μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ、３２．１１当量）を、Ｎ２下で一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了後、残留物を、減圧下で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、収率８０％）を得ると、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７３９．
ステップＣ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－２－オール（５０ｍｇ、６７．６６μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＣｓＦ（５１．３９ｍｇ、３３８．３０μｍｏｌ、１２．４７μＬ、５当量）を、Ｎ２下で一度に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、１０分）によって精製して、表題化合物（７．２８ｍｇ、収率１８％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４ －７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４２ －５．２２（ｍ，１Ｈ），４．７０ －４．５４（ｍ，４Ｈ），４．３６ －４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７８ －３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２９ －３．１４（ｍ，３Ｈ），３．０９ －２．９９（ｍ，２Ｈ），２．４０ －２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１９ －２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０７ －１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９６ －１．７７（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８３．
実施例２４４
Figure 2022546043000455
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000456
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル３－［８－フルオロ－７－［３－（メトキシメトキシ）－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）－１－ナフチル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３８１μｍｏｌ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３７２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７．９ｍｇ、３８．１μｍｏｌ、０．１当量）およびトリイソプロピル（（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）シラン（２８２ｍｇ、５７１μｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を、Ｎ２下で、９５℃で３．５時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、分離した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）および逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１０２ｍｇ、収率３５％）を得た。黄色の油。Ｒｆ＝０．４ （３：１、石油エーテル／酢酸エチル）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７２６．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－［８－エチニル－３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［８－フルオロ－７－［３－（メトキシメトキシ）－８－（２－トリイソプロピルシリルエチニル）－１－ナフチル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１７０ｍｇ、２３４μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＣｓＦ（１７８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、４３．２μＬ、５．０当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を、後処理なしで直接精製した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率９７％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７０．
ステップＣ．４－［４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－５－エチニル－ナフタレン－２－オール。アセトニトリル（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［７－［８－エチニル－３－（メトキシメトキシ）－１－ナフチル］－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１７５μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、４５当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮して、ｐＨを濃縮ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）で９に調節した。次いで、混合物を酢酸エチル（６ｍＬ）および水（４ｍＬ）で希釈し、次いで、分離した。水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、１０分）によって精製して、表題化合物（３０．２ｍｇ、収率４０％）を得た。オレンジ色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），１．８２－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．５７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１，Ｍ＋１］：２１４，４２６．
実施例２４５
Figure 2022546043000457
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロ－６－フルオロナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000458
 ステップＡ．１－クロロ－２－フルオロ－８－（メトキシメトキシ）ナフタレン。８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－オール（５０．０ｇ、２５４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＣＭ（１０００ｍＬ）の混合物に、ＤＩＥＡ（９８．７ｇ、７６３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびクロロ（メトキシ）メタン（４１．０ｇ、５０９ｍｍｏｌ、２．０当量）を、Ｎ２下で、０℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を、水（８００ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、濃縮した。残留物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（６００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～１０／１）によって精製して、表題化合物（５２．０ｇ、収率８２％）を得た。無色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ －７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ．２－［５－クロロ－６－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）－２－ナフチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１－クロロ－２－フルオロ－８－（メトキシメトキシ）ナフタレン（２５．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２６．４ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｉｒ（ＯＭｅ）（ｃｏｄ））２（３．４４ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ｄｔｂｂｐｙ（３．３５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、０．１２当量）の混合物を、脱気し、次いで、混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～８／１）によって精製して、表題化合物（４０．０ｇ、粗製）を得た。黄色の油。
ステップＣ．５－クロロ－６－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）ナフタレン－２－オール。ＴＨＦ（４００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中の２－［５－クロロ－６－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）－２－ナフチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４０．０ｇ、粗製）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（１００ｇ、８８２ｍｍｏｌ、純度３０％、８．０８当量）およびＡｃＯＨ（３２８ｇ、５．４６ｍｏｌ、５０．０当量）を１０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（８００ｍＬ×２）でクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～８／１）によって精製して、表題化合物（３．９５ｇ、２つのステップで収率１５％）を得た。灰色がかった白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２５７
ステップＤ．［５－クロロ－６－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）－２－ナフチル］アセテート。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－クロロ－６－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）ナフタレン－２－オール（０．５００ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（３９４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＡＰ（２３．８ｍｇ、１９５μｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、塩化アセチル（２２９ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０℃で、滴下で添加した。次いで、反応混合物を、２５℃まで温め、０．５時間撹拌した。完了後、混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～６／１）によって精製して、表題化合物（５４０ｍｇ、収率９３％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
ステップＥ．（５－クロロ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－ナフチル）アセテート。ＡＣＮ（５ｍＬ）中の［５－クロロ－６－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）－２－ナフチル］アセテート（５４０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ、１１．１当量）を０℃で添加し、次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、収率８６％）を得ると、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
ステップＦ．［５－クロロ－６－フルオロ－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２－ナフチル］アセテート。ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（５－クロロ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－ナフチル）アセテート（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（６０９ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（６６５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、－４０℃で、滴下で添加し、次いで、反応物を２５℃まで温め、０．５時間撹拌した。完了後、混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～３／１）によって精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、収率４４％）を得た。黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０ －７．４０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
ステップＧ．（８－クロロ－７－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート。［５－クロロ－６－フルオロ－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２－ナフチル］アセテート（１．７０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）、およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物に、ＬｉＯＨ（２１１ｍｇ、８．７９ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、そのｐＨをＡｃＯＨで６に調節した。得られた混合物を、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、粗製）を得た。茶色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ステップＨ．８－クロロ－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネート。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（８－クロロ－７－フルオロ－３－ヒドロキシ－１－ナフチル）トリフルオロメタンスルホネート（１．８０ｇ、粗製）およびＤＩＥＡ（２．０２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＭＯＭＣｌ（８４１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を、０℃で水４０ｍＬによってクエンチし、次いで、ＤＣＭ １００ｍＬで抽出した。有機層を、ブライン６０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～６／１）によって精製し、表題化合物（９２０ｍｇ、２つのステップで収率５４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２ －７．３５（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）．
ステップＩ．（８－クロロ－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）トリメチルスタンナン。トルエン（１５ｍＬ）中の８－クロロ－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネート（６２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（１．５７ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＬｉＣｌ（２０３ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８４ｍｇ、１６０μｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下で添加した。混合物を脱気し、１１０℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ブライン６０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製した。無色の油。次いで、油を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（４１６ｍｇ、収率６４％）によって精製した。無色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７０ －７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），０．４４（ｓ，９Ｈ）．
ステップＪ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロ－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２１６ｍｇ、４０５μｍｏｌ、１．０当量）、（８－クロロ－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）トリメチルスタンナン（２４５ｍｇ、６０７μｍｏｌ、１．５当量）、ＣｕＩ（２３．２ｍｇ、１２２μｍｏｌ、０．３当量）、ＢＩＮＡＰ（５０．５ｍｇ、８１．１μｍｏｌ、０．２当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９．７ｍｇ、４０．５μｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下で添加し、混合物を９０℃で５．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を水５０ｍＬでクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１、次いで、ＭｅＯＨ／酢酸エチル＝１：１０）によって精製して、黄色の油を得た。次いで、油を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（７６．７ｍｇ、収率２５％）によって精製した。無色の油。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７３７．
ステップＫ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロ－６－フルオロナフタレン－２－オール。ＡＣＮ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロ－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、８１．４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、９８．３当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を２５℃で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：７％～２７％、８分）によって精製して、表題化合物（２５．７ｍｇ、収率４５％）を得た。黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ －７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４ －３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３９ －２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２７ －１．９４（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９３．
実施例２４６
Figure 2022546043000459
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５，６－ジフルオロナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000460
 ステップＡ．５，６－ジフルオロ－１，４－ジヒドロ－１，４－エポキシナフタレン。トルエン（１０００ｍＬ）中の１－ブロモ－２，３，４－トリフルオロベンゼン（１００ｇ、４７４ｍｍｏｌ、５６．２ｍＬ、１．０当量）およびフラン（６４．５ｇ、９４８ｍｍｏｌ、６８．９ｍＬ、２．０当量）の溶液に、ｎ－Ｂｕｌｉ（２．５Ｍ、２２７ｍＬ、１．２０当量）を－１５℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（１００ｍＬ）によってクエンチし、濾過した。濾液を分離した。水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～４０％ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（３９．０ｇ、収率４６％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１２－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ）．
ステップＢ．７，８－ジフルオロナフタレン－１－オール。ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の５，６－ジフルオロ－１，４－ジヒドロ－１，４－エポキシナフタレン（３９．０ｇ、２１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、２５２ｍＬ、１４．０当量）を添加した。混合物を７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残留物を、ＮａＯＨ固体でｐＨ７に調節し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、石油エーテル（１００ｍＬ）を用いて、２５℃で０．５時間粉砕して、表題化合物（２６．０ｇ、収率６１％）を得た。灰色がかった白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７１ －６．５８（ｍ，１Ｈ）．
ステップＣ．７，８－ジフルオロナフタレン－１－オール。ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の７，８－ジフルオロナフタレン－１－オール（２６．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５６．０ｇ、４３３ｍｍｏｌ、７５．４ｍＬ、３．０当量）およびクロロ（メトキシ）メタン（２３．２ｇ、２８９ｍｍｏｌ、２１．９ｍＬ、２．０当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮してＤＣＭを除去した。残留物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）によって精製して、表題化合物（２８．８ｇ、収率８９％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４３ （ｍ １Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）．
ステップＤ．２－（５，６－ジフルオロ－４－（メトキシメトキシ）ナフタレン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の７，８－ジフルオロナフタレン－１－オール（１．７５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン （２．５０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、２．８３ｍＬ、２．５当量）の溶液に、（Ｉｒ（ＯＭｅ）（ｃｏｄ））２（５１７ｍｇ、７８１μｍｏｌ、０．１当量）およびｄｔｂｂｐｙ（２５１ｍｇ、９３７μｍｏｌ、０．１２当量）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（２２ｇ、粗製）を得た。黒茶色の油。
ステップＥ．５，６－ジフルオロ－４－（メトキシメトキシ）ナフタレン－２－オール。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－（５，６－ジフルオロ－４－（メトキシメトキシ）ナフタレン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２２．０ｇ、６２．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（２６４ｇ、４．４０ｍｏｌ、２５２ｍＬ、７０当量）およびＨ２Ｏ２（６４．１ｇ、５６５ｍｍｏｌ、５４．３ｍＬ、純度３０％、９当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了すると、反応混合物を、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～５／１）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ ｃ１８ ２５０ｍｍ×１００ｍｍ×１５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％～６０％、２５分）によって再精製して、表題化合物（７００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、２つのステップで収率４．６％、純度９９．２％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－１］：２３９．０．
ステップＦ．５，６－ジフルオロ－４－（メトキシメトキシ）ナフタレン－２－イルアセテート。ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５，６－ジフルオロ－４－（メトキシメトキシ）ナフタレン－２－オール（７４０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６２３ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ、８５８μＬ、２当量）およびＤＭＡＰ（３７．６ｍｇ、３０８μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。次いで、ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の塩化アセチル（４８４ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ、４４０μＬ、２当量）を、０℃で、滴下で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（１５．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５．００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～２０／１）によって精製して、表題化合物（７１０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率７８％、純度９５．０％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５１－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
ステップＧ．５，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシナフタレン－２－イルアセテート。ＥＡ（１．００ｍＬ）中の５，６－ジフルオロ－４－（メトキシメトキシ）ナフタレン－２－イルアセテート（７１０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、７．００ｍＬ、１１．１３当量）を－４０℃で添加した。混合物を、－４０℃で０．５時間および０℃でさらに０．５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０．０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、粗製）を得た。黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－１］：２３７．０．
ステップＨ．５，６－ジフルオロ－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレン－２－イルアセテート。ＤＣＭ（６．００ｍＬ）中の５，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシナフタレン－２－イルアセテート（５８０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（９４４ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ、３当量）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（８２４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、４８２μＬ、１．２当量）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０～３０／１）によって精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２つのステップで収率４７％、純度９５．０％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６９－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
ステップＩ．７，８－ジフルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネート。ＴＨＦ（３．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の５，６－ジフルオロ－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレン－２－イルアセテート（４３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（３３．４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了すると、反応混合物をＡｃＯＨでｐＨ約６に調節した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、粗製）を得た。黄色の油。
ステップＪ．７，８－ジフルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネート。ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の７，８－ジフルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネート（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４７３ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、６３７μＬ、３当量）を０℃で添加し、次いで、ＭＯＭＣｌ（１９６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１８５μＬ、２当量）を滴下で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／１～３０／１）によって精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、８４６μｍｏｌ、収率６９％、純度９０．０％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）．
ステップＫ．２－（７，８－ジフルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の７，８－ジフルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（３３０ｍｇ、８８６μｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４．９ｍｇ、８８．７μｍｏｌ、０．１当量）およびＫＯＡｃ（４３５ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、８０℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０～１００／１）によって精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、６２４μｍｏｌ、収率７０％、純度９５．０％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＬ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（７，８－ジフルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｈ２Ｏ（５００ｕｌ）およびジオキサン（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５７ｍｇ、２８６μｍｏｌ、１当量）および２－（７，８－ジフルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２００ｍｇ、５７１μｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１８２ｍｇ、８５７μｍｏｌ、５７．１μＬ、３当量）、４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリン（１５．２ｍｇ、５７．１μｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２６．２ｍｇ、２８．６μｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、７０℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過した。濾液を水（２０．０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、１２６μｍｏｌ、収率４４％、純度９３．８％）を得た。黄色の油；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７３９．４．
ステップＭ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５，６－ジフルオロナフタレン－２－オール。ＨＣｌ ＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（７，８－ジフルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９０．０ｍｇ、１２２μｍｏｌ、１当量）の溶液を、０℃で１時間撹拌した。完了すると、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～７０％、１０分）によって精製して、表題化合物（１８．８ｍｇ、３１．０μｍｏｌ、収率２５％、純度９８．４％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝９．０６（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．０８－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０７－１．６９（ｍ，７Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９５．１．
実施例２４７
Figure 2022546043000461
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－（２，２－ジフルオロエチル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000462
 ステップＡ．２－（８－ブロモ－１－ナフチル）アセトアルデヒド。０℃での乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のデスマーチン試薬（１．１８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、８６３μＬ、１．４当量）を、２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エタン－１－オール（実施例２３９に従って合成、０．５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）によってクエンチした。室温（２５℃）で１５分間撹拌した後、層を分離した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０／１～４／１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（０．２ｇ、４０％）を得た。黄色の油；Ｒｆ＝０．４３ （３／１ 石油エーテル／酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．０５－１０．００（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６７（ｍ，２Ｈ）．
ステップＢ．１－ブロモ－８－（２，２－ジフルオロエチル）ナフタレン。ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の２－（８－ブロモ－１－ナフチル）アセトアルデヒド（１９５ｍｇ、７８３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＡＳＴ （５０５ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、４１４μＬ、４．０当量）を－４０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、氷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６ｍＬ）でクエンチした。層を分離した。水相を酢酸エチル（４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１／０～１００／１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１６０ｍｇ、７５％）を得た。黄色の油；Ｒｆ＝０．９０ （石油エーテル／酢酸エチル１００／１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９５－７．７９（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．１３（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．０９（ｍ，２Ｈ）．
ステップＣ．２－［８－（２，２－ジフルオロエチル）－１－ナフチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の１－ブロモ－８－（２，２－ジフルオロエチル）ナフタレン（５０ｍｇ、１８４μｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１４１ｍｇ、５５３μｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．５ｍｇ、１８．４μｍｏｌ、０．１当量）、およびＫＯＡｃ（５４．３ｍｇ、５５３μｍｏｌ、３．０当量）を、脱気し、次いで、Ｎ２下で、１１０℃まで０．５時間加熱した。完了後、混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１／０～１００／１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（４０ｍｇ、６８％）を得た。黄色の油；Ｒｆ＝０．１０ （石油エーテル）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，３Ｈ），６．３３－５．９９（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－（２，２－ジフルオロエチル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）およびジオキサン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、３７．５μｍｏｌ、１．０当量）、２－［８－（２，２－ジフルオロエチル）－１－ナフチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９．１ｍｇ、６０．０μｍｏｌ、１．６当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．３４ｍｇ、３．７５μｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（２４．５ｍｇ、７５．０μｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、脱気し、次いで、Ｎ２下で、９０℃まで５時間加熱した。完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］によって精製した。所望の画分を収集し、固体ＮａＨＣＯ３で中和し、真空下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（１２ｍｇ、４０％）を得た。黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８９．
ステップＥ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－（２，２－ジフルオロエチル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－（２，２－ジフルオロエチル）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３７ｍｇ、４６．２μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．３７ｍＬ、３２．０当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２４％～５４％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、表題化合物（８．９１ｍｇ、３２％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），６．０６－５．６８（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６５ （ｔｄ，Ｊ＝７．２，９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７２（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８９．
実施例２４８
Figure 2022546043000463
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－（２－フルオロエチル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000464
 ステップＡ．１－ブロモ－８－（２－フルオロエチル）ナフタレン。ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２－（８－ブロモナフタレン－１－イル）エタン－１－オール（実施例２３９に従って合成、９００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＤＡＳＴ（６７１．００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１．１６当量）を、０～５℃で、滴下で添加し、混合物を５～３０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で、１０℃未満でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０）によって精製して、表題化合物（６０６ｍｇ、収率６６％）を得た。淡い黄色の液体；Ｒｆ＝０．９０ （石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９２－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，１Ｈ）．
ステップＢ．２－［８－（２－フルオロエチル）－１－ナフチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（１２ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８７０．００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）、１－ブロモ－８－（２－フルオロエチル）ナフタレン（５８０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＡｃＯＫ（４５３ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４ｍｇ、１１５μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で４回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１／０～５０／１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（３５０ｍｇ、収率５０％）を得た。黄色の発泡体；Ｒｆ＝０．０５ （石油エーテル／酢酸エチル＝１／０）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９１－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，３Ｈ），４．８６－４．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３６（ｍ，１２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝－２１２．７８．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－（２－フルオロエチル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２２５μｍｏｌ、１．０当量）、２－［８－（２－フルオロエチル）－１－ナフチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１１０ｍｇ、３６６μｍｏｌ、１．６３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、６７５μｍｏｌ、３当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、２７．３μｍｏｌ、０．１２当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で４回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル＝１１／９］によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率６０％）を得た。淡い黄色のガム；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７１．
ステップＤ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－（２－フルオロエチル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－（２－フルオロエチル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４５ｍｇ、６１．５７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、０．６ｍＬ）を１０℃未満で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥＡ（５ｍＬ）で希釈した。混合物のｐＨを、１０℃未満で、固体ＮａＨＣＯ３で８～９に調節した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：６％～３６％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、表題化合物（１０．３０ｍｇ、収率２６％、２ＦＡ）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．２１－９．０９（ｍ，１Ｈ），８．６３－８．３８（ｍ，２Ｈ），８．１３－８．０３（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７７ －３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２８－１．９０（ｍ，１０Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝－１３９．７６，－２１４．１０；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７１．
実施例２４９
Figure 2022546043000465
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000466
 ステップＡ．５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール。ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の４－ブロモ－５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（４７６ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１８ｍｇ、１６２μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を１１０℃で０．５時間撹拌し、Ａｌ２Ｏ３のパッドを通して濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５．０×３）を抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３００／１～１０／１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、６７％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３５７．
ステップＢ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（１３４ｍｇ、３７５μｍｏｌ、２．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２．０ｍｇ、１８．８μｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、３７５μｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物を９０℃で１時間撹拌した。水（３．０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（３．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］によって精製した。所望の画分を収集し、固体ＮａＨＣＯ３中和し、真空下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、６０％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．６８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６５ （ｔｄ，Ｊ＝６．８，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０ （ｔｄ，Ｊ＝６．０，１２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０２－１．８１（ｍ，１０Ｈ），１．６９ （ｔｄ，Ｊ＝７．６，１２．８Ｈｚ，４Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７２７．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＡＣＮ（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（５，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、６８．８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ、２９当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を、メタノール（１．０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３で中和した。混合物を濾過し、濾液を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ ｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２８％～５８％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、表題化合物（１１．３ｍｇ、３０％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．８５－９．９１（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６５ （ｔｄ，Ｊ＝６．９，１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１１ （ｔｄ，Ｊ＝６．０，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．８４（ｍ，８Ｈ），１．７２－１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４３．
実施例２５０
Figure 2022546043000467
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000468
 ステップＡ．３－ブロモ－１，２，４－トリメチル－５－ニトロベンゼン。１，２，４－トリメチル－５－ニトロベンゼン（１０ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＣＥ（２００ｍＬ）の混合物に、ＦｅＢｒ３（３５８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、０．０２当量）、Ｆｅ（８７９ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ、０．２６当量）、およびＢｒ２（２４．２ｇ、１５１ｍｍｏｌ、７．８０ｍＬ、２．５当量）を、２５℃で一度に添加した。混合物を４０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２００ｍＬ）を添加した。混合物を分離し、水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（１７ｇ、粗製）を得た。黄色の固体。
ステップＢ．（Ｅ）－２－（２－ブロモ－３，４－ジメチル－６－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエテンアミン。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－１，２，４－トリメチル－５－ニトロベンゼン（１７ｇ、６９．７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（４９．８ｇ、４１８ｍｍｏｌ、５５．５ｍＬ、６当量）を、２５℃で一度に添加した。混合物を１３０℃まで加熱し、１０時間撹拌した。完了後、混合物を２５℃まで冷却し、４０℃で、減圧で濃縮し、化合物（２５ｇ、粗製）を得た。
ステップＣ．４－ブロモ－５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール。ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（２－ブロモ－３，４－ジメチル－６－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエテンアミン（２５ｇ、８３．６ｍｍｏｌ、１当量）およびＡｃＯＨ（５０．２ｇ、８３６ｍｍｏｌ、４７．８ｍＬ、１０当量）の混合物に、Ｆｅ（２３．４ｇ、４１８ｍｍｏｌ、５当量）を、Ｎ２下で、２５℃で一度に添加した。混合物を６０℃まで加熱し、３時間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、３／１）によって精製して、表題化合物（１ｇ、３つのステップで収率５％）を得た。黄色の油；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２２６．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート。４－ブロモ－５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１当量）およびＢｏｃ２Ｏ（４．８７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、５．１３ｍＬ、５当量）の混合物に、ＤＭＡＰ（５４．５ｍｇ、４４６μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を４０℃で０．５時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、表題化合物（１．５ｇ、収率９３％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ）．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル５，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート。ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＫＯＡｃ（６０５ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２６ｍｇ、３０８μｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下で、２５℃で一度に添加した。混合物を１１０℃まで加熱し、３時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（４９０ｍｇ、収率４０％）を得た。白色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＦ．ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート。ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、５６３μｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル５，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、６１９μｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１．２ｍｇ、５６．３μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３６７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｎ２下で、２５℃で一度に添加した。混合物を９０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率１４％）を得た。黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７４２．
ステップＧ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５，６－ジメチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、８０．８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ ＭｅＯＨ（４Ｍ、２０．２μＬ、１当量）を、Ｎ２下で、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、（Ｂ％：６％～３６％、７分）によって精製して、表題化合物（７．６９ｍｇ、収率１５％、２ＦＡ）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６２－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１６－１．９１（ｍ，１１Ｈ），１．８６－１．６９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４２．
実施例２５１
Figure 2022546043000469
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000470
 ステップＡ．２－（４－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランおよび２－（５－ブロモ－４－クロロナフタレン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－８－クロロ－ナフタレン（１．５ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．３８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、２．７０ｍＬ、３．０当量）、（Ｉｒ（ＯＭｅ）（ｃｏｄ））２（２０５ｍｇ、３１０μｍｏｌ、０．０５当量）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１００ｍｇ、３７２μｍｏｌ、０．０６当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、表題化合物（合計４．５ｇ）を茶色の油として得た。
ステップＢ．４－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－オール。Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランおよび２－（５－ブロモ－４－クロロナフタレン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．５ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（３６．７ｇ、６１１ｍｍｏｌ、３５．０ｍＬ、６４．２当量）およびＨ２Ｏ２（２０．６ｇ、１８２ｍｍｏｌ、１７．５ｍＬ、純度３０％、１９．１当量）を添加した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＳＯ３溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）によって精製して、ＳＦＣ （カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］、Ｂ％：３０％～３０％、３．４分；９５０分）および（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］、Ｂ％：３５％～３５％、２．４分、６８０分）によって精製して、表題化合物（１．５ｇ、収率６１％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－１］：２５７．
ステップＣ．１－ブロモ－８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－オール（７００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭＯＭＣｌ（１．７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ、７．７７当量）およびＤＩＥＡ（７０２ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ、９４６ｕＬ、２．０当量）を０℃で添加した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３／１）によって精製して、表題化合物（７００ｍｇ、収率８５％）を得た。白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７１ －７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）．
ステップＤ．（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）トリメチルスタンナン。トルエン（５０ｍＬ）中の１－ブロモ－８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン（２．３ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（７．５０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、４．７４ｍＬ、３．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８８１ｍｇ、７６２μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（１．５ｇ、収率５１％）を得た。無色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７２ －７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０ －７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ －７．３０（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），０．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．５ｇ、９０７μｍｏｌ、１．０当量）および（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）トリメチルスタンナン（７７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．２当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６．４ｍｇ、９０．７μｍｏｌ、０．１当量）、ＢＩＮＡＰ（１１３ｍｇ、１８１μｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｕＩ（５１．８ｍｇ、２７２μｍｏｌ、０．３当量）を、Ｎ２下で、２５℃で一度に添加した。次いで、それを脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～酢酸エチル／メタノール＝１０／１）によって精製し、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によってさらに精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率１５％）を得た。黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７３７．３．
ステップＦ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３３０ｍｇ、４４８μｍｏｌ、１．０当量）に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５．２１ｍＬ、４７．０当量）を、Ｎ２下で、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。完了すると、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１％～３０％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、表題化合物（１４０ｍｇ、収率４３％、２ＦＡ）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１１（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９５－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１６－１．９５（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９３．２．
実施例２５２
Figure 2022546043000471
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニル－６－フルオロナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000472
 ステップＡ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（７．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１８１μｍｏｌ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、５４４μｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．３ｍｇ、１８．１μｍｏｌ、０．１当量）および（（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン （１２１ｍｇ、２３６μｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物を、Ｎ２下で、１００℃で２．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（７６ｍｇ、粗製）を得た。黄色の油。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：９０１．４．
ステップＢ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－フルオロ－５－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－２－オール。（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５５ｍｇ、６１．０μｍｏｌ、１．０当量）およびＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）を、Ｎ２下で一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了後、残留物を、減圧下で濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、粗製）を得ると、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。黄色の固体；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：７５７．７．
ステップＣ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニル－６－フルオロナフタレン－２－オール。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－フルオロ－５－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－２－オール（４０ｍｇ、粗製）の混合物に、ＣｓＦ（４０．１３ｍｇ、２６４μｍｏｌ、５．０当量）を、Ｎ２下で一度に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、１０分）によって精製して、表題化合物（４．８８ｍｇ、収率１５％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５５（ｍ，５Ｈ），４．３６－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．１，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２３－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０３ （ｄｔ，Ｊ＝５．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０１．３．
実施例２５３
Figure 2022546043000473
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチル－６－フルオロナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000474
 ステップＡ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－エチル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、７２．６μｍｏｌ、１．０当量）、２－（８－エチル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３６．０ｍｇ、１００μｍｏｌ、１．４当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．５Ｍ、１４５μＬ、３．０当量）の混合物に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（５．２９ｍｇ、７．２６μｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下で添加した。混合物を６０℃まで１時間温めた。完了後、反応混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（３９．４ｍｇ、収率７１％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７４９．２．
ステップＢ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチル－６－フルオロナフタレン－２－オール。ＡＣＮ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－エチル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、８０．１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を２０℃で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：８％～２８％、１０分）によって精製して、表題化合物（１５．２４ｍｇ、収率２６％、２ＦＡ）を得た。灰色がかった白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．７３ －７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３５ －７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６３ －５．３５（ｍ，１Ｈ），４．８５ －４．７３（ｍ，２Ｈ），４．６５ －４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００ －３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８５ －３．６２（ｍ，３Ｈ），３．３９ －３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７１ －２．４１（ｍ，３Ｈ），２．４０ －２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０ －２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１４ －１．９６（ｍ，５Ｈ），０．８５ －０．７３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０５．２．
実施例２５４
Figure 2022546043000475
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（８－プロピルナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000476
 ステップＡ．１－ブロモ－８－プロプ－１－イニル－ナフタレン。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－ブロモ－８－エチニルナフタレン（２．８０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＭＰＡ（３．９１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、３．８ｍＬ、１．８当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２１．８ｍＬ、１．８当量）を、－７０℃で、滴下で添加した。添加後、混合物を－７０℃で１時間撹拌し、次いで、ＣＨ３Ｉ（１７．２ｇ、１２１ｍｍｏｌ、７．５ｍＬ、１０当量）、－７０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、表題化合物（２．３ｍｇ、収率７７％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８７ －７．７２（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ －７．２２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ．１－ブロモ－８－［（Ｅ）－プロプ－１－エニル］ナフタレン。酢酸エチル（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－８－プロプ－１－ｙｎｙｌ－ナフタレン（２．０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰｔＯ２（１．８５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターを濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、表題化合物（１．３ｍｇ、収率６４％）を得た。黄色の油。
ステップＣ．１－ブロモ－８－プロピル－ナフタレン。酢酸エチル（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－８－［（Ｅ）－プロプ－１－エニル］ナフタレン（１．０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰｔＯ２（４５９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、０．５当量）を、Ｎ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶液を濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、収率３４％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６ －７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４３ －７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２５ －７．１９（ｍ，１Ｈ），３．５２ －３．４５（ｍ，２Ｈ），１．８２ －１．７１（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＤ．４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－プロピルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（３．０ｍＬ）中の１－ブロモ－８－プロピル－ナフタレン、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－イオキサボロラン２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５８３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（４５０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１４ｍｇ、１５６μｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下で添加した。混合物を脱気し、１００℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１）によって精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率４８％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９２ －７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７４ －７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４９ －７．３５（ｍ，３Ｈ），３．２７ －３．１３（ｍ，２Ｈ），１．９１ －１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，１２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ステップＥ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（８－プロピルナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２４０ｍｇ、４５０μｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－プロピルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１６０ｍｇ、５４０μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１．５Ｍ、９０５μＬ、３．０当量）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（６５．６ｍｇ、９０．１μｍｏｌ、０．２当量）を添加し、混合物を脱気し、６０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１２５ｍｇ、収率４１％）を得た。黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６７．４．
ステップＦ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（８－プロピルナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（８－プロピルナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、１０５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２．０ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了後、混合物を２５℃で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：８％～３８％、１０分）によって精製して、表題化合物（２８．８ｍｇ、収率４１％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），８．１２ －８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０ －７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５１ －７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４５ －７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１ －４．７４（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０２ －３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５ －３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３４ －３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２９ －３．２６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ），２．２６ －２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１４ －２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０６ －１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９６ －１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４０ －１．２５（ｍ，２Ｈ），０．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６７．３．
実施例２５５
Figure 2022546043000477
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－（３－フルオロプロピル）ナフタレン－１－イル）－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000478
 ステップＡ．３－（８－ブロモ－１－ナフチル）プロプ－２－イン－１－オール。ＴＥＡ（１００ｍＬ）中の１，８－ジブロモナフタレン（１０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、プロプ－２－イン－１－オール（１．９６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ、１．０当量）、ＣｕＩ（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、０．３当量）、ＰＰｈ３（１．８３ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２ （２．４５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ２下で、８０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を水（２００ｍＬ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。混合物を分離した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．２２）によって精製して、表題化合物（４ｇ、収率４３％）を得た。黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８７－７．７５（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ）．
ステップＢ．２－［３－（８－ブロモ－１－ナフチル）プロプ－２－イノキシ］テトラヒドロピラン。ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３－（８－ブロモ－１－ナフチル）プロプ－２－イン－１－オール（２．５ｇ、９．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＨＰ（１．２１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ、１．５当量）、およびＴｓＯＨ Ｈ２Ｏ（１８２ｍｇ、９５７μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．５３）によって精製して、表題化合物（３ｇ、収率８９％）を得た。黄色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８７－７．７５（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．６１（ｍ，６Ｈ）．
ステップＣ．２－［３－（８－ブロモ－１－ナフチル）プロポキシ］テトラヒドロピラン。酢酸エチル（６ｍＬ）中の２－［３－（８－ブロモ－１－ナフチル）プロプ－２－イノキシ］テトラヒドロピラン（２．４ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｔＯ２ （３０ ｍｇ）の混合物を、１５ｐｓｉでのＨ２下で、２５℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、Ｒｆ＝０．６４）によって精製して、表題化合物（０．５ｇ、収率２１％）を得た。黄色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８９－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，４Ｈ）．
ステップＤ．３－（８－ブロモ－１－ナフチル）プロパン－１－オール。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３ｍＬ、９．３当量）中の２－［３－（８－ブロモ－１－ナフチル）プロポキシ］テトラヒドロピラン（４５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ＞８に調節し、酢酸エチル（２×３．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（３．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、粗製）を得ると、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。黄色の油。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－１５］：２４９．１．
ステップＥ．１－ブロモ－８－（３－フルオロプロピル）ナフタレン。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３－（８－ブロモ－１－ナフチル）プロパン－１－オール（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＡＳＴ（３６５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２９９μＬ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、２つのステップで収率７６％）を得た。黄色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７８－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．００（ｍ，２Ｈ）．
ステップＦ．２－［８－（３－フルオロプロピル）－１－ナフチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（３ｍＬ）中の１－ブロモ－８－（３－フルオロプロピル）ナフタレン（０．１５ｇ、５６２μｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン （２８５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１．１ｍｇ、５６．２μｍｏｌ、０．１当量）、およびＫＯＡｃ（１６５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、Ｒｆ＝０．６６）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、収率２８％）を得た。黄色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８２－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３５（ｍ，１２Ｈ）．
ステップＧ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－（３－フルオロプロピル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３０ｍｇ、５６．３μｍｏｌ、１．０当量）、２－［８－（３－フルオロプロピル）－１－ナフチル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２１．２ｍｇ、６７．５μｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．１２ｍｇ、５．６３μｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（５５．０ｍｇ、１６９μｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率４４％）を得た。黄色の油。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５８．４．
ステップＨ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－（３－フルオロプロピル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）およびアセトニトリル（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－（３－フルオロプロピル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの混合物を、１５℃で１０分間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～３５％、９分）によって精製して、表題化合物（４．６２ｍｇ、収率２４％、２ＦＡ）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４０（ｍ，３Ｈ），４．７２－４．５６（ｍ，４Ｈ），４．１９－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．０８（ｍ，６Ｈ），２．０３－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７８ －１．６２（ｍ，２Ｈ）．ＦＮＭＲ：－１３９．６０３，－２２１．６６４．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８５．３．
実施例２５６
Figure 2022546043000479
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－メチルフェノール
Figure 2022546043000480
 ステップＡ．２－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）－１－メチル－ベンゼン。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メチルフェノール（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（３．４６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、４．６６ｍＬ、２．５当量）の混合物に、ＭＯＭＣｌ（１．１２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．３当量）を、Ｎ２下で、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了すると、混合物を濃縮した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１００／１）によって精製して、表題化合物（２．１ｇ、収率８５％）を得た；無色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ．２－［５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）－１－メチル－ベンゼン（１．９０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５．２２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、ＫＯＡｃ（２．４２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０２ｍｇ、８２２μｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下で、２５℃で一度に添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５００／１～１０／１）によって精製し、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によってさらに精製して、表題化合物（１．７ｇ、収率７３％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（５－（メトキシメトキシ）－２－メチルフェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、５６３μｍｏｌ、１．０当量）および２－［５－（メトキシメトキシ）－２－メチル－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３１３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１．２ｍｇ、５６．３μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）を、Ｎ２下で、２５℃で一度に添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率５５％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝９．００（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７９－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４９．７．
ステップＤ．３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－メチルフェノール。ＡＣＮ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（５－（メトキシメトキシ）－２－メチルフェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１５４μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２．００ｍＬ、５２．０当量）を、Ｎ２下で、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：０％～１８％、８分）によって精製した。所望の画分を収集し、真空下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、表題化合物（２６．７ｍｇ、収率２８％、２ＦＡ）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８１（ｍ，２Ｈ），４．８５－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０５．５．
実施例２５７
Figure 2022546043000481
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール
Figure 2022546043000482
 ステップＡ．Ｎ－（４－ブロモナフタレン－１－イル）アセトアミド。ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の４－ブロモナフタレン－１－アミン（５０．０ｇ、２２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水酢酸（２７．６ｇ、２７０ｍｍｏｌ、２５．３ｍＬ、１．２当量）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。混合物を、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を用いて粉砕した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（５７．０ｇ、収率９４％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２０ －８．１３（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６ －７．６４（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２６５．９．
ステップＢ．Ｎ－（４－ブロモ－２－ニトロナフタレン－１－イル）アセトアミド。ＡｃＯＨ（４００ｍＬ）中のＮ－（４－ブロモナフタレン－１－イル）アセトアミド（５０．０ｇ、１８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、発煙硝酸（１３．１ｇ、２０８ｍｍｏｌ、８．５７ｍＬ、１．１当量）を、４５℃で、滴下で添加した。混合物を７５℃で０．５時間撹拌した。完了後、懸濁液を濾過し、冷ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３６０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（４５．０ｇ、収率７７％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３１０．９．生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＣ．４－ブロモ－２－ニトロナフタレン－１－アミン。ＨＣｌ（４Ｍ、２７０ｍＬ、７．４当量）およびＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＮ－（４－ブロモ－２－ｎｉｔｒｏナフタレン－１－イル）アセトアミド（４５．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、８０℃まで５０時間加熱した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。混合物を濾過し、ＥＡ（３００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（３６．５ｇ、収率８８％）を得た。赤色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９９－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６７（ｍ，１Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２６８．９．生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＤ．１－ブロモ－３－ニトロナフタレン。ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（１８４ｇ、１．８４ｍｏｌ、１００ｍＬ、純度９８％、４９．１当量）中の４－ブロモ－２－ニトロナフタレン－１－アミン（１０．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＮＯ２（４．６５ｇ、６７．４ｍｍｏｌ、１．８当量）を５℃で添加した。反応物を５～２０℃で２時間撹拌した。混合物にＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、ＣｕＳＯ４（７．１７ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、６．９ｍＬ、１．２当量）およびＨ３ＰＯ２（３０．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１００ｍＬ、純度３２％、３．９当量）の混合物に添加し、反応物を６５℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（７．８ｇ、収率８８％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，１Ｈ）．
ステップＥ．４－ブロモナフタレン－２－アミン。ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－ｎｉｔｒｏナフタレン（７．８０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＣｌ（３．０５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ、純度３７％、１．０当量）の溶液に、Ｆｅ（８．６４ｇ、１５５ｍｍｏｌ、５．０当量）を８０℃で添加した。反応混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、表題化合物（６．３ｇ、収率８３％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，６．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２２１．９．
ステップＦ．１－ブロモ－３－フルオロナフタレン。４－ブロモナフタレン－２－アミン（５．００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヒドロフルオリドピリジン（５５．０ｇ、５５５ｍｍｏｌ、５０ｍＬ、２４．６当量）の混合物に、ＮａＮＯ２（２．０２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を、Ｎ２下で、０℃で一度に添加した。混合物を８０℃で８時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（２．５ｇ、収率４９％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０９－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，２Ｈ）．
ステップＧ．１－ブロモ－３－フルオロ－２－ナフトアルデヒド。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．０８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．５１ｍＬ、１．２当量）の溶液に、Ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．５５ｍＬ、１．０当量）を、０℃で、Ｎ２下で５分間にわたって滴下で添加した。１０分後、反応混合物を－７８℃まで冷却し、１－ブロモ－３－フルオロナフタレン（２．０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）を５分間にわたって滴下で添加した。－７８℃で１時間後、ＤＭＦ（７７９ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ、８２０μＬ、１．２当量）を１０分間にわたって滴下で添加した。完了後、反応混合物を、２０℃で、水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（２．０ｇ、収率８３％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．７８（ｍ，２Ｈ）．生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップＨ．４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール。ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－フルオロ－２－ナフトアルデヒド（２．０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ヒドラジン水和物（２．０２ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、１．９６ｍＬ、純度９８％、５．０当量）およびＤＩＥＡ（８．１７ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、１１．０ｍＬ、８．０当量）を、Ｎ２下で、一度に添加した。混合物を１３０℃で８時間撹拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～１００％ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物（４１０ｍｇ、収率１８％）を得た。灰色がかった白色の固体；［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２４６．９．
ステップＩ．４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（１５０ｍｇ、６０７μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＨＰ（１５３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１６６μＬ、３．０当量）の混合物に、ＴｓＯＨ（５．２３ｍｇ、３０．３μｍｏｌ、０．０５当量）を、Ｎ２下で、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２０／１～１０／１）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率５４％）を得た。黄色の固体；［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３３１．０．
ステップＪ．１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール。ジオキサン（２ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（１１０ｍｇ、３３２μｍｏｌ、１．０当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１０１ｍｇ、３９８μｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＫＯＡｃ（９７．８ｍｇ、９９６μｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．３ｍｇ、３３．２μｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下で一度に添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２０／１～１０／１）によって精製して、表題化合物（９０ｍｇ、収率５５％）を得た。黄色の固体；［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３７９．２．
ステップＫ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（２ｍＬ）中の１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール（９０ｍｇ、２３８μｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１２７ｍｇ、２３８μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ａｄ２ｎＢｕｐ－Ｐｄ－Ｇ３（２６ｍｇ、３５．７μｍｏｌ、０．１５当量）およびＫ３ＰＯ４（１．５Ｍ、４７６μＬ、３．０当量）を、Ｎ２下で一度に添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～１００％ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物（４５ｍｇ、収率２３％）を得た。黄色の固体；［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７４９．４
ステップＬ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、５３．４μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、５０６当量）を、Ｎ２下で、０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５％～３５％、８．５分）によって精製して、表題化合物（５．３９ｍｇ、収率１６％、１．１ＦＡ）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．３１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５５ －７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．０１（ｍ，１０Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６５．３．
実施例２５８
Figure 2022546043000483
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000484
 ステップＡ．４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－５－オール。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１Ｈ－インダゾール－５－オール（１４ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＢＳ（１８．６ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）によって精製して、表題化合物（２０ｇ、収率９０％）を得た。オレンジ色の固体；Ｒｆ＝０．５ （１：１、石油エーテル／酢酸エチル）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ－インダゾール－１－カルボキシレート。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－５－オール（２０ｇ、９３．９ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（２．３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２２．８ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２５／１）によって精製して、表題化合物（１３ｇ、収率３１％）を得た。淡い黄色の固体；Ｒｆ＝０．６５ （３：１、石油エーテル／酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ－５５］：３５７．０．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－５－ヒドロキシ－インダゾール－１－カルボキシレート。ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ－インダゾール－１－カルボキシレート（１３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（３．１５ｇ、７８．８ｍｍｏｌ、２．７当量）を、５℃未満で少しずつ添加した。混合物を２０℃で４０時間撹拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物のｐＨを １０℃未満で、２Ｎ ＨＣｌで７～８に調節した。有機層を分離した。水相を、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）によって精製して、表題化合物（４．２ｇ、収率３７％）を得た。淡い黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ－５５＋２］：２５９．０．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－５－［ブロモ（ジフルオロ）メトキシ］インダゾール－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－５－ヒドロキシ－インダゾール－１－カルボキシレート（１．１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（３１０ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ、純度６０％、２．２当量）を、０℃で少しずつ添加した。０℃で５分間撹拌した後、ジブロモ（ジフルオロ）メタン（２．２７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１ｍＬ、３当量）を０℃で添加し、混合物を、０～２５℃で１７時間５５分撹拌した。完了後、反応混合物を注ぎ入れ、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）およびＥＡ（６０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル＝３／１７］によって精製して、表題化合物（０．６ｇ、収率３８％）を得た。茶色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ－５５＋２］：３８６．８．
ステップＥ．４－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール。ＤＣＥ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－４－ブロモ－５－［ブロモ（ジフルオロ）メトキシ］インダゾール－１－カルボキシレート（２．４ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＡｇＢＦ４（７．４０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、７当量）を、Ｎ２雰囲気下で、１５℃未満で添加した。混合物を６５℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。有機層を分離した。水層をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル＝１／９］によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率７７％）を得た。茶色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．６９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）；［ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ］：２８１．０．
ステップＦ．４－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメトキシ）インダゾール。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール（０．６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１当量）およびＴｓＯＨ Ｈ２Ｏ（４１ｍｇ、２１６μｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、ＤＨＰ（５４０ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ、３当量）を、０℃で、滴下で添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥＡ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物のｐＨを、１０℃未満で、ＮａＨＣＯ３固体で８～９に調節した。混合物をＥＡ（１５ｍＬ×４）で希釈した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル＝３／１７］によって精製して、表題化合物（０．６４ｇ、収率８０％）を得た。茶色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６４（ｍ，３Ｈ）；
ステップＧ．１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２ －ジオキサボロラン－２－イル）５－（トリフルオロメトキシ）インダゾール。ジオキサン（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（トリフルオロメトキシ）インダゾール（６４０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８９０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、２当量）、ＫＯＡｃ（５１７ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ、３当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３０ｍｇ、１７８μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で１．５時間撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル＝１／９］によって精製して、表題化合物（０．１９ｇ、収率２１％）を得た。灰色の固体；［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４１３．１．
ステップ：Ｈ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびＫ３ＰＯ４（Ｈ２Ｏ中１．５Ｍ、０．５ｍＬ、４．００当量）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（２１ｍｇ、２８．８μｍｏｌ、０．１５当量）を添加し、続いて、１－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）５－（トリフルオロメトキシ）インダゾール（１７０ｍｇ、３２６μｍｏｌ、１．７当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル＝３／２］によって精製して、表題化合物（６２．５ｍｇ、収率３７％）を得た。淡い黄色のガム；［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７８３．３．
ステップＩ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＡＣＮ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７０ｍｇ、７９．６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、６ｍＬ）を、１５℃未満で、滴下で添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を１５℃で得た（加熱なし）。残留物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に溶解した。混合物のｐＨを、５℃未満で、ＮａＨＣＯ３固体で８～９に調節した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×５）で希釈した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：９％～２９％、９分）によって精製して、表題化合物（５．３７ｍｇ、収率１０％、１．８ＦＡ）を得た。灰色がかった白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．２６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３８ －２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．０８（ｍ，６Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝－５９．１，－１３８．［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９９．２．
実施例２５９
Figure 2022546043000485
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチルナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000486
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の混合物２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン （５４７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ３ＰＯ４（Ｈ２Ｏ中１．５Ｍ、２．９０ｍＬ、３当量）、および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（１０６ｍｇ、１４５μｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下で、６０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、収率６０％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７３１．４．
ステップＢ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチルナフタレン－２－オール。ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．７９ｍＬ、１２．３当量）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３％～３３％、１０分）によって精製して、表題化合物（４５０ｍｇのギ酸塩、収率５７％）を得た。灰色がかった白色の固体。ＳＦＣ ：「カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍ ＩＤ、３ｕｍ、移動相：ＣＯ２については相Ａ、およびＭｅＯＨ＋ＡＣＮについては相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）、勾配溶出：ＣＯ２中６０％ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（０．０５％ＤＥＡ）。流量：３ｍＬ／分、検出器：ＰＤＡ、カラム温度：３５℃、背圧：１００バール」１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．６１（ｍ，５Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．１７（ｍ，７Ｈ），２．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，５Ｈ），０．８９ （ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，３Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８７．２．
実施例２６０
Figure 2022546043000487
 （３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル （２－（（４－ヒドロキシベンジル）オキシ）エチル）カルバメート
Figure 2022546043000488
 ステップＡ．（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、１当量）およびイミダゾール（８．３３ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、ＴＢＤＰＳ－Ｃｌ（１６．８ｇ、６１．２ｍｍｏｌ、１５．７ｍＬ、１．５当量）を、Ｎ２下で、０℃で一度に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～１００％ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物（１３．５ｇ、収率６２％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），７．５２－７．４１（ｍ，６Ｈ），４．４５－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，４Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，９Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ－９９］：３８４．１．
ステップＢ．（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３．００ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（１．４１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、６．０当量）を、Ｎ２下で、－４０℃で一度に添加した。混合物を－４０℃で１時間撹拌し、次いで、４０℃まで加熱し、１時間撹拌した。完了後、反応混合物を、水（１．４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（１．４ｍｌ）、水（５．２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～１００％ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、収率２８％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，５．０，７．７Ｈｚ，４Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，６Ｈ），４．４９－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．０４－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３７０．１．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（ｐ－トリルオキシ）シラン。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｐ－クレゾール（１０．０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ、９．７１ｍＬ、１．０当量）およびイミダゾール（１８．９ｇ、２７７．４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、ＴＢＤＭＳＣｌ（２０．９ｇ、１３８．７ｍｍｏｌ、１７．０ｍＬ、１．５当量）を、Ｎ２下で、０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル）によって精製して、表題化合物（１７．６ｇ、収率８６％）を得た。無色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），０．８２－０．７４（ｍ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
ステップＤ．（４－（ブロモメチル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン。ＣＣｌ４（５０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルジメチル（ｐ－トリルオキシ）シラン（５．００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮＢＳ（４．４０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１．１当量）、および過酸化ベンゾイル（５４．４６ｍｇ、２２４．８２μｍｏｌ、０．０１当量）を、Ｎ２下で、一度に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、溶液を真空下で濃縮して、表題化合物（８．５ｇ、粗製）を得ると、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。赤色の油。
ステップＥ．２－（２－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）オキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－（２－ヒドロキシエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．６４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（１．１１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、純度６０％、２．０当量）を、Ｎ２下で、０℃で３０分間の期間にわたって添加した。次いで、（４－（ブロモメチル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（５．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、Ｎ２下で、０℃でさらに３０分間にわたって混合物に添加した。反応混合物を２０℃まで１時間温めた。完了後、反応混合物を水（１２０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、２つのステップで収率１１％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．７５－７．６６（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
ステップＦ：２－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）オキシ）エタンアミン。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２－（２－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）オキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、２４３．０μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ヒドラジン水和物（５７．２ｍｇ、９７１．９μｍｏｌ、５５．８μＬ、純度８５％、４．０当量）を、Ｎ２下で一度に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、粗製）を得ると、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６６－６．６１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．２１－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）；［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２８２．２．
ステップＧ．４－（（２－アミノエトキシ）メチル）フェノール。ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の２－（（４－（（Ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）オキシ）エタンアミン（６０ｍｇ、２１３．２μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２１３．１７μＬ、１．０当量）を、Ｎ２下で一度に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～１００％ＭｅＣＮ］によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、粗製）を得た。白色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１６８．１．
ステップＨ．２，４－ジクロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＰＯＣｌ３（２３．６ｇ、１５４ｍｍｏｌ、１４．３ｍＬ、３５当量）中の７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（１．５０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（２．８４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、３．８２ｍＬ、５．０当量）を、Ｎ２下で、２０℃で一度に添加した。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、粗製）を得た。茶色の油。粗生成物を、さらに精製することなく次にステップで使用した。
ステップＩ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．６ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（８１９．２６ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ、１．５当量）の溶液に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８０７．４ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、０．９当量）の溶液を、Ｎ２下で、－４０℃で５分間の期間にわたって滴下で添加し、混合物を－４０℃で２５分間撹拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～１００％ＭｅＣＮ］によって精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、２つのステップで収率３０％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．５８（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．６７（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５４．１．
ステップＪ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルピロリジン －２－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（８．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５００ｍｇ、９０２μｍｏｌ、１．０当量）および（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ｔＢｕＯＮａ（２６０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）を、Ｎ２下で、一度に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～１００％ＭｅＣＮ］によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率６０％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５４（ｍ，６Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，６Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．２３（ｍ，５Ｈ），３．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，４Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８８７．３．
ステップＫ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルピロリジン －２－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４５０ｍｇ、５０７μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５０７μＬ、１．０当量）を、Ｎ２下で一度に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、表題化合物（５８０ｍｇ、粗製）を得た。黄色の油；［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４９．２．
ステップＬ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、７７．０μｍｏｌ、１．０当量）および（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（４６．６ｍｇ、２３１．μｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、ｔＢｕＯＫ（１Ｍ、１５４μＬ、２．０当量）を、Ｎ２下で、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を、２０℃で、水（５．０ｍＬ）によってクエンチし、水（５．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～１００％ＭｅＣＮ］によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、収率７８％）を得た。黄色の固体；［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８１４．２．
ステップＭ．（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル （４－ニトロフェニル）カーボネート。ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロナフタレン －１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、６１．４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．２５ｍＬ、１６．３当量）をＮ２下で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、粗製）を得た。茶色の油。［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７１４．２．粗生成物を、さらに精製することなく次にステップで使用した。
ステップＮ．（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル（２－（（４－ヒドロキシベンジル）オキシ）エチル）カルバメート。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート（３０ｍｇ、４２．０μｍｏｌ、１．０当量）および４－（（２－アミノエトキシ）メチル）フェノール（１７．６ｍｇ、１０５μｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（２７．１ｍｇ、２１０μｍｏｌ、３６．６μＬ、５．０当量）を、Ｎ２下で一度に添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１３％～４３％、８．５分）によって精製して、表題化合物（２．２７ｍｇ、２つのステップで収率６．５％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ＝９．０７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０９ －８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７３－６．６７（ｍ，２Ｈ），４．９４－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４７－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２６（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．７６（ｍ，６Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７４２．３．
実施例２６１
Figure 2022546043000489
 ２－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）エタンアミン
Figure 2022546043000490
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－アジドエトキシ）－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２１６μｍｏｌ、１．０当量）、２－アジドエタノール（３７．７ｍｇ、４３３μｍｏｌ、２．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１１ｍｇ、６４９μｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（３．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２．０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率９１％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６ －７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４７ －７．３９（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７ －４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４７ －４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７８ －３．６３（ｍ，４Ｈ），２．０２ －１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８９ －１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０５．２．
ステップＢ．２－（２－アジドエトキシ）－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン －３－イル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。アセトニトリル（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－アジドエトキシ）－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９０ｍｇ、１４９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、反応混合物を水（１．０ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約８に調節し、ジクロロメタン（３×２．０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、粗製）を得た。黄色の固体。
ステップＣ．２－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］オキシエタンアミン。Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２－（２－アジドエトキシ）－７－（８－クロロ－１－ナフチル）－４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ、１１９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰＰｈ３（１５６ｍｇ、５９４μｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１８％～４８％、１０分）によって精製して、表題化合物（６．８３ｍｇ、収率１１％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．９３ －８．７８（ｍ，１Ｈ），８．２２ －８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２ －７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６４ －７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５９ －７．５１（ｍ，２Ｈ），４．６９ －４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５ －４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８１ －３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５９ －３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５１ －３．４０（ｍ，２Ｈ），２．０９ －１．８２（ｍ，４Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４７９．２．
実施例２６２
Figure 2022546043000491
 １－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンアミン
Figure 2022546043000492
 ステップＡ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－アミノシクロヘキシル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（１－アミノシクロヘキシル）メタノール（５１．３ｍｇ、３９７μｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＮａＨ（４３．３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、純度６０％、３．０当量）を、Ｎ２下で、－１０℃で５分間の期間にわたって添加した。次いで、（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、３６１μｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ２下で、－１０℃で混合物に添加した。反応混合物を０℃で１時間５５分撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）によってクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～８０％ＭｅＣＮ］によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、収率２９％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２４－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５３（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．２０（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．４９（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｓ，１４Ｈ），１．３２－１．２２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４７．３．
ステップＢ．１－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）シクロヘキサンアミン。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－アミノシクロヘキシル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５２．０ｍｇ、８０．３μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２，６－ジメチルピリジン（１０３ｍｇ、９６３μｍｏｌ、１１２．２μＬ、１２当量）、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート（１０７ｍｇ、４８２μｍｏｌ、８７．１μＬ、６．０当量）を、Ｎ２下で、－４０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了後、残留物を、減圧下で濃縮し、残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～１００％ＭｅＣＮ］によって精製して、表題化合物（６．０８ｍｇ、収率１３％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２０－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１１－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５２（ｍ，２Ｈ），６．７７－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４６（ｂｒ ｓ，７Ｈ），１．３５－１．１９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４７．２．
実施例２６３
Figure 2022546043000493
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－エチルフェノール
Figure 2022546043000494
 ステップＡ．３－ブロモ－４－エチルフェノール。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１－（２－ブロモ－４－ヒドロキシ－フェニル）エタノン（２ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（２．６４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、２．３０ｍＬ、２．０当量）およびトリエチルシラン（３．２４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、４．４６ｍＬ、３．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）によって精製して、表題化合物（１．８ｇ、収率９６％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．１３ －７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ．４－エチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－ブロモ－４－エチルフェノール（１００ｍｇ、４９７μｍｏｌ、１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３１５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．４ｍｇ、４９．７μｍｏｌ、０．１当量）、ＫＯＡｃ（１４６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、９０℃で８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率４９％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－エチル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、３７５μｍｏｌ、１．０当量）、４－エチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（１８６ｍｇ、７５０μｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７．４ｍｇ、３７．５μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率５３％）を得た。黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１９．４．
ステップＤ．３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ －１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－エチルフェノール。ＡＣＮ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－エチル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７０ｍｇ、１１３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２２％～５２％、１０分）によって精製して、表題化合物（１１．５ｍｇ、収率１９％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７４ －３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１７ －３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７９ －２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４ －２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０１ －１．７２（ｍ，１０Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１９．３．
実施例２６４
Figure 2022546043000495
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000496
 ステップＡ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ －イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１．０当量）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（７８．７ｍｇ、５６３μｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７．４ｍｇ、３７．５μｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、５６３μｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、９０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～６０％ＭｅＣＮ］によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、収率４０％）を得た。黄色の油；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９３．４．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（２－フルオロフェニル）－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン －７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４５ｍｇ、７５．９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１２％～４２％、１０分）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（７．３６ｍｇ、収率１９％）を得た。灰色がかった白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．６７ （ｔｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９３．３．
実施例２６５
Figure 2022546043000497
 ２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－フルオロアニリン
Figure 2022546043000498
 ステップＡ．３－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロアニリン（１．２０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．２１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９２４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＫＯＡｃ（３．１０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、８０℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率８０％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．２７（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＢ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、５６３μｍｏｌ、１．０当量）、３－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．５Ｍ、１．１３ｍＬ、３．０当量）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（６１．５ｍｇ、８４．４μｍｏｌ、０．１５当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６０℃で３時間撹拌した。完了すると、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～７０％ＭｅＣＮ］によって精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、収率８４％）を得た。黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０８．４．
ステップＣ．２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－フルオロアニリン。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－８－フルオロ－２ －（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１６５μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１％～３０％、１０分）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（２９．２ｍｇ、収率３３％、２ＦＡ）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１７（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０８．３．
実施例２６６
Figure 2022546043000499
 ２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４，６－ジクロロ－３－フルオロアニリン
Figure 2022546043000500
 ステップＡ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＡＣＮ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９０ｍｇ、１４８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＣＳ（５９．３ｍｇ、４４４μｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～４０％ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、収率９．０％）を得た。茶色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７６．２．
ステップＢ．２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４，６－ジクロロ－３－フルオロアニリン。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、２９．６μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～５０％、８分）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（１１．２ｍｇ、収率５６％、２ＦＡ）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０４－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．０７（ｍ，６Ｈ），２．０４－１．８６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７６．２．
実施例２６７
Figure 2022546043000501
 ２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェノール
Figure 2022546043000502
 ステップＡ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－ヒドロキシフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．０当量）および２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（１８６ｍｇ、８４４μｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．９ｍｇ、４２．２μｍｏｌ、０．１５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２７５ｍｇ、８４４μｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～４０％ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率２７％）を得た。灰色がかった白色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９１．２．
ステップＢ．２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェノール。アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－ヒドロキシフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、６４．３μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１．５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３固体でｐＨ７に調節し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、１０分）によって精製して、表題化合物（１７．６ｍｇ、収率５５％）を得た。灰色がかった白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８２（ｍ，６Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９１．２．
実施例２６８
Figure 2022546043000503
 ２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン
Figure 2022546043000504
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモ－６－フルオロフェニル）カルバメート。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロアニリン（５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、２．９９ｍＬ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２７．１ｍＬ、１．０３当量）を、－４０℃で、滴下で添加した。添加後、混合物をこの温度で２０分間撹拌し、次いで、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．１７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、５．４４ｍＬ、０．９当量）を、－４０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を－４０℃で３０分間撹拌した。完了すると、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～１００％ＭｅＣＮ］によって精製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）によってさらに精製して、表題化合物（１．６ｇ、収率２１％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．４０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモ－６－フルオロフェニル）（メチル）カルバメート。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモ－６－フルオロフェニル）カルバメート（１．６０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、８．２７ｍＬ、１．５当量）を、０℃で、滴下で添加した。添加後、混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いで、ＣＨ３Ｉ（３．９１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ、５．０当量）を、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）によって精製して、表題化合物（１．６ｇ、収率９４％）を得た。無色の油；［ＥＳＩ，Ｍ－５５］：２５０．１．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）（メチル）カルバメート。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモ－６－フルオロフェニル）（メチル）カルバメート（８００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（１．２９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、５．０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８９ｍｇ、３９４μｍｏｌ、０．１５当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、８０℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１）によって精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、収率８１％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．５３－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
ステップＤ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－３－フルオロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３５０ｍｇ、６５７μｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）（メチル）カルバメート（６９２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３．０当量）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（７１．７ｍｇ、９８．５μｍｏｌ、０．１５当量）、およびＫ３ＰＯ４（１．５Ｍ、１．５ｍＬ、３．４３当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６０℃で３時間撹拌した。完了すると、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～５０％ＭｅＣＮ］によって精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、収率５４％）を得た。黄色の固体；［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７２２．４．
ステップＥ．２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン。アセトニトリル（２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－３－フルオロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２４０ｍｇ、３３２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。完了すると、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１％～３０％、１０分）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（９９．９ｍｇ、収率４８％、２ＦＡ）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．１３－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．９４（ｍ，２Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２２．４．
実施例２６９
Figure 2022546043000505
 ２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ－エチル－６－フルオロアニリン
ステップＢでヨードエタンを、ヨードメタンの代わりに用いて、反応温度を２０℃まで上昇させて、実施例２６８に従って合成した。黄色の固体（１２．５ｍｇ、１．７当量ＨＣＯＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７６（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．５４（ｍ，４Ｈ），４．１０－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．２４－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．８５（ｍ，８Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３６．３．
実施例２７０
Figure 2022546043000506
 ２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－フルオロアニリン
Figure 2022546043000507
 ステップＡ．２－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロアニリン（１．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、５９９μＬ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．６７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＫＯＡｃ（２．５８ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８５ｍｇ、５２６μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～２０：１）によって精製して、表題化合物（６１０ｍｇ、収率４９％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．５５（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＢ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－アミノ－３－フルオロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、３７５μｍｏｌ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３６７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４．９ｍｇ、７５．０μｍｏｌ、０．２当量）を添加した。次いで、２－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１７８ｍｇ、７５０μｍｏｌ、２．０当量）を、混合物に添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｎ２で数回パージした。混合物を９０℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ギ酸条件）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率４９％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７２（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４６－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８１－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，８Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０８．３．
ステップＣ．２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－６－フルオロアニリン。ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－アミノ－３－フルオロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９０ｍｇ、１４８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１３．５ｍＬ、３６５当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１％～３０％、１０分）によって精製して、表題化合物（１４．８ｍｇ、収率１９％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１４（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，２Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０８．３．
実施例２７１
Figure 2022546043000508
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェノール
Figure 2022546043000509
 ステップＡ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８２μｍｏｌ、１．０当量）および（３－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（７７．７ｍｇ、５６３μｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．６ｍｇ、２８．２μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３ （２７５ｍｇ、８４５μｍｏｌ、３．０当量）を、Ｎ２下で一度に添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ＦＡ）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ、収率５３％）を得た。灰色がかった白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），７．５１ －７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６ －６．８４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２ －２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６１ －２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９４ －１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．７０ －１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．（ＥＳＩ，Ｍ＋１）：５９１．２．
ステップＢ．３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェノール。ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、６７．７μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、３２０μＬ、１８．９当量）を、Ｎ２下で一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了後、残留物を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、１０分）によって精製して、表題化合物（１３．３５ｍｇ、収率３９％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．４９ －７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３ －６．８６（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６２ －３．４８（ｍ，４Ｈ），２．９９ －２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５９ －２．５３（ｍ，３Ｈ），１．９３ －１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８５ －１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６６ －１．５３（ｍ，６Ｈ）．［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９１．２．
実施例２７２
Figure 2022546043000510
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（ｏ－トリル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000511
 ステップＡ．４，４，５，５－テトラメチル－２－（ｏ－トリル）－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（２５ｍＬ）中の１－ブロモ－２－メチルベンゼン（２．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ、１．０当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５．９４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＫＯＡｃ（３．４４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を脱気し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、Ｎ２下で、上記の混合物に添加した。混合物を、Ｎ２下で、１００℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０／１～３０／１）によって２回精製して、表題化合物（１．７ｇ、収率６７％）を得た。無色の油；Ｒｆ＝０．２５ （石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．８０－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３１ （ｔｄ，Ｊ＝１．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（ｏ－トリル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２２５μｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（ｏ－トリル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１４７ｍｇ、６７５μｍｏｌ、３．０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、６７５μｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．５ｍｇ、２２．５μｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下で添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した。水相を酢酸エチル（８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（９１ｍｇ、収率６７％）を得た。黄色の油；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８９．３．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（ｏ－トリル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。アセトニトリル（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（ｏ－トリル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１０９ｍｇ、１８５μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、４３当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３％～２３％、７分）によって精製して、表題化合物（６．９５ｍｇ、収率７．６％、２ＦＡ）を得た。灰色がかった白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４８９．３．
実施例２７３
Figure 2022546043000512
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－メトキシフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000513
 ステップＡ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－メトキシフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２２５μｍｏｌ、１当量）、（２－メトキシフェニル）ボロン酸（１０３ｍｇ、６７５μｍｏｌ、３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９３ｍｇ、９００μｍｏｌ、４当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．５ｍｇ、２２．５μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加し、混合物を脱気し、９０℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（４４．６ｍｇ、収率３３％）を得た。無色の油；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０５．４．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－メトキシフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＡＣＮ（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－メトキシフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、８２．７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、４８．４当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮した。次いで、残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に調節し、溶媒（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１８％～４８％、１０分）によって精製して、表題化合物（１６．３ｍｇ、収率３８％）を得た。灰色がかった白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１０ （ｔｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１７－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０５．４．
実施例２７４
Figure 2022546043000514
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000515
 ステップＡ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１．０当量）、（３－クロロ－２－メチルフェニル）ボロン酸（１６０ｍｇ、９３８μｍｏｌ、５．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０６ｍｇ、９３８μｍｏｌ、５．０当量）の混合物に、ジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１２．２ｍｇ、１８．８μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加し、混合物を６５℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率６０％）を得た。黄色の油。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２３．３．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＡＣＮ（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、１１２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、３６当量）を０℃で添加し、次いで、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を２５℃で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：６％～２６％、８分）によって精製して、表題化合物（１０．０ｍｇ、収率１４％）を得た。黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５ －３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３０ －３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２９ －２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２５ －１．８７（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２３．３．
実施例２７５
Figure 2022546043000516
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２，３－ジメチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000517
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２２５μｍｏｌ、１．０当量）、（２，３－ジメチルフェニル）ボロン酸（１０１ｍｇ、６７５μｍｏｌ、３．０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、６７５μｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．５ｍｇ、２２．５μｍｏｌ、０．１０当量）を、Ｎ２下添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した。水相を酢酸エチル（８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率６０％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１，Ｍ／２＋１］：６０３．４，３０２．４．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２，３－ジメチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。アセトニトリル（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２，３－ジメチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１４０ｍｇ、１５８μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、５１当量）を０℃で添加した。混合物０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：６％～２６％、８分）によって精製して、表題化合物（２１．３ｍｇ、収率２２％、２ＦＡ）を得た。白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１，Ｍ／２＋１］：２５２．４，５０３．３．
実施例２７６
Figure 2022546043000518
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000519
 ステップＡ．２－（２－クロロ－３－メチル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－クロロ－３－メチルベンゼン（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．８５ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＡｃＯＫ（１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２．１当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５６ｍｇ、４８６μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル＝０／１］によって精製して、表題化合物（０．９ｇ、収率７３％）を得た。赤茶色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．４４－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３ Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．０当量）、２－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、５．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４５９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２ （１９ｍｇ、２９．１５μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル＝７／１３］によって精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率７８％）を得た。淡い黄色の発泡体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２３．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７５ｍｇ、１１８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、０．７ｍＬ、２４当量）を、５℃未満で、滴下で添加した。混合物を５～１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で加熱することなく濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：９％～２９％、８分）によって精製した。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、表題化合物（２９．４ｍｇ、収率３９％、２ＦＡ）を得た。灰色がかった白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２６－１．９８（ｍ，８Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２３．
実施例２７７
Figure 2022546043000520
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２，３－ジクロロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000521
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２，３－ジクロロフェニル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－ｙｌ）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、３７５μｍｏｌ、１．０当量）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（３５８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、５．０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（６１２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で４回パージした。Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２６．０ｍｇ、３９．９μｍｏｌ、０．１１当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で４回パージした。反応物を、Ｎ２雰囲気下で、６５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル＝７／１３］によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、収率３２％）を得た。淡い黄色の発泡体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４３．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２，３－ジクロロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＭｅＣＮ（３．６ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２，３－ジクロロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７２ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、０．９ｍＬ）を１０℃未満で添加した。混合物を５～１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で加熱することなく濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：８％～２８％、８分）によって精製した。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、表題化合物（１２．９１ｍｇ、収率１８％、２ＦＡ）を得た。灰色がかった白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），７．７９－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．０７（ｍ，８Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４３．
実施例２７８
Figure 2022546043000522
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－（エチニル－ｄ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000523
 ステップＡ．（（８－ブロモナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン。ＴＥＡ（６０．０ｍＬ）中の１，８－ジブロモナフタレン（５．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．００当量）ａｎｄ エチニル（トリイソプロピル）シラン（３．１９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、３．９２ｍＬ、１．００当量）の混合物に、ＣｕＩ（３３３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６１４ｍｇ、８７４μｍｏｌ、０．０５当量）およびＰＰｈ３（４５９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、Ｎ２雰囲気で添加し、次いで、混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了すると、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０）によって精製して、表題化合物（５．５０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。淡い黄色の油。
ステップＢ．トリイソプロピル（（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）シラン。トルエン（２０ｍＬ）中の（（８－ブロモナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン （２．００ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．６２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＫＯＡｃ（２．５３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７８ｍｇ、５１６μｍｏｌ、０．１０当量）を、Ｎ２雰囲気で添加し、次いで、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０～５／１）によって精製して、表題化合物（１．６０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。淡い黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８５－７．７７（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１２Ｈ），１．２３－１．１２（ｍ，２１Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリイソプロピル（（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）シラン（５４３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）および（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、５６３μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（６１．５ｍｇ、８４．４μｍｏｌ、０．１５当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．５０Ｍ、１．１３ｍＬ、３．００当量）を添加し、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６０℃で１２時間撹拌した。完了すると、混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）によってクエンチし、次いで、ＥＡ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、３５４μｍｏｌ、収率６３％）を得た。淡い黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．１８（ｍ，５Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．６８（ｍ，１４Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），０．９１－０．８３（ｍ，１８Ｈ），０．５８－０．４９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８０５．８．
ステップＤ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＥｔＯＡｃ（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、５９．０μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ・ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥＡ（６０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、５６．２μｍｏｌ、収率９５％）を得た。淡い黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７０５．６．
ステップＥ．７４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－（エチニル－ｄ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＤＭＡｃ（１ｍＬ）中の４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（４０．０ｍｇ、５６．２μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣＨ３ＯＤ（１ｍＬ）およびＣｓＦ（７６．８ｍｇ、５０５μｍｏｌ、１８．６μＬ、９当量）を添加し、混合物を４０℃で１２時間を撹拌した。完了すると、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～７０％、１０分）によって精製して、表題化合物（５．１４ｍｇ、８．９０μｍｏｌ、収率１６％、純度９５．２％）を得た。淡い黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．７５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５０．３．
実施例２７９
Figure 2022546043000524
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（プロプ－２－イン－１－イル）フェノール
Figure 2022546043000525
 ステップＡ．２－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃まで冷却し、ＮａＨ（２．４９ｇ、６２．２ｍｍｏｌ、純度６０％、２．５当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、クロロ（メトキシ）メタン（５．０１ｇ、６２．２ｍｍｏｌ、４．７２ｍＬ、２．５当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）によってクエンチした。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０～１００／１）によって精製して、表題化合物（３．８０ｇ、収率６２％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ．１－（２－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－３－（トリイソプロピルシリル）プロプ－２－イン－１－オール。ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のエチニル（トリイソプロピル）シラン（２．９５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、３．６３ｍＬ、１．１当量）の溶液を０℃まで冷却し、ｎ－Ｂｕｌｉ（２．５Ｍ、６．４６ｍＬ、１．１当量）を、Ｎ２下で、滴下で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、２－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（３．６０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１当量）を、０℃で、滴下で添加した。混合物を、Ｎ２下で、２０℃で４時間撹拌した。完了すると、反応混合物を０℃でＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）水溶液によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０～５／１）によって精製して、表題化合物（４．５０ｇ、収率７２％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．００－１．０２（ｍ，２１Ｈ）．
ステップＣ．（３－（２－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロプ－１－イン－１－イル）トリイソプロピルシラン。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１－（２－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－３－（トリイソプロピルシリル）プロプ－２－イン－１－オールの溶液に、トリエチルシラン（２．４７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、３．３９ｍＬ、２．０２当量）を添加し、次いで、ＴＦＡ（４．８２ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、３．１３ｍＬ、４．０２当量）を滴下で添加した。混合物を２０℃で２０分間撹拌した。完了すると、反応混合物を０℃でＮＨ４Ｃｌ（１２０ｍＬ）水溶液によってクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０～０／１）によって精製して、表題化合物（３．５０ｇ、収率８１％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．０１－１．０７（ｍ，２１Ｈ）．
ステップＤ．トリイソプロピル（３－（４－（メトキシメトキシ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロプ－１－イン－１－イル）シラン。ＤＭＦ（１５ｍＬ）、ＫＯＡｃ（１．７９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、５当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６７ｍｇ、３６５μｍｏｌ、０．１当量）中の（３－（２－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロプ－１－イン－１－イル）トリイソプロピルシラン （１．５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１当量），４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．８５ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２下で、８０℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥＡ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０～５／１）によって精製して、表題化合物（１．３２ｇ、収率７９％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），１．０７－１．１２（ｍ，２１Ｈ）．
ステップＥ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（５－（メトキシメトキシ）－２－（３－（トリイソプロピルシリル）プロプ－２－イン－１－イル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、１５０μｍｏｌ、１当量）およびトリイソプロピル（３－（４－（メトキシメトキシ）－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロプ－１－イン－１－イル）シラン（１３８ｍｇ、３００μｍｏｌ、２当量）の溶液に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（２１．８ｍｇ、３０．０μｍｏｌ、０．２当量）、およびＫ３ＰＯ４（１．５Ｍ、４００μＬ、４当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２下で、６０℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＮＨ４ＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（５５．０ｍｇ、収率４４％）を得た。黄色の油；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８２９．５．
ステップＦ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（５－（メトキシメトキシ）－２－（プロプ－２－イン－１－イル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（５－（メトキシメトキシ）－２－（３－（トリイソプロピルシリル）プロプ－２－イン－１－イル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、６０．３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｓＦ（８２．４ｍｇ、５４３μｍｏｌ、２０．０μＬ、９当量）を添加した。混合物を３０℃で５時間撹拌した。完了すると、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＮＨ４ＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率４９％）を得た。黄色の油；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７３．３．
ステップＧ．３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（プロプ－２－イン－１－イル）フェノール。ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（５－（メトキシメトキシ）－２－（プロプ－２－イン－１－イル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、２９．７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ・ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１ｍＬ、１３４当量）を滴下で添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。完了すると、反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。次いで、残留物を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（７Ｍ）をｐＨ約９まで滴下で添加した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～５５％、１０分）によって精製して、表題化合物（６．３４ｍｇ、収率３７％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．７５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２９．３．
実施例２８０
Figure 2022546043000526
 （３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル（２－メトキシエチル）カルバメート
Figure 2022546043000527
 ステップＡ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（実施例２６０のステップＨ～Ｋに従って合成、１００ｍｇ、１５４μｍｏｌ、１．０当量）および（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（９３．１ｍｇ、４６２μｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１Ｍ、３０８μＬ、２．０当量）を、Ｎ２下で、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を、２０℃で水（１０ｍＬ）によってクエンチし、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～１００％ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率５４％）を得た。黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８１４．２．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（（２－メトキシエチル）カルバモイル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、８６．０μｍｏｌ、１．０当量）および２－メトキシエタンアミン（１６．１ｍｇ、２１５μｍｏｌ、１８．７μＬ、２．５当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（５５．５ｍｇ、４３０μｍｏｌ、７４．９μＬ、５．０当量）を、Ｎ２下で一度に添加した。混合物を２０℃で８時間撹拌した。完了後、混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を得ると、残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～１００％ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物（４５．０ｍｇ、収率５７％）を得た。黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７５０．２．
ステップＣ．（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル （２－メトキシエチル）カルバメート。ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（（２－メトキシエチル）カルバモイル）オキシ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、５３．３μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４．０Ｍ、０．２ｍＬ、１５．０当量）を、Ｎ２下で、一度に添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を 減圧下で濃縮して、残留物を得ると、残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、１０分）によって精製して、表題化合物（２．２１ｍｇ、収率６．２％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３ －７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６５ －７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５６ －７．４９（ｍ，１Ｈ），５．１４ －５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６６ －４．５７（ｍ，２Ｈ），４．５３ －４．４７（ｍ，２Ｈ），３．７９ －３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５６ －３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４７ －３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３０ －３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１２ －３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０ －２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９３ －１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５０．４．
実施例２８１
Figure 2022546043000528
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000529
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（７－フルオロ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ３ＰＯ４（Ｈ２Ｏ中１．５Ｍ、４．００ｍＬ、３．３１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（１４０ｍｇ、１９２μｍｏｌ、１．０６ ｅ－１当量）を添加し、続いて、（（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン（１．００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．２２当量）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル＝１１／９］によって精製して、表題化合物（１．４５ｇ、収率９３％）を得た。淡い赤色の発泡体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８４１．４．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（７－フルオロ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．６０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．０当量、純度９８％）の溶液に、ＣｓＦ（２．９０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、７０４μＬ、１０．２当量）を添加した。混合物を２５℃で１．２５時間撹拌した。反応混合物を、アセトニトリル（２ｍＬ）で希釈し、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル＝２／３］によって精製して、表題化合物（１．２０ｇ、収率９３％）を得た。淡い黄色の発泡体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８５．３．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．２０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４．０Ｍ、１５ｍＬ、３４．６当量）を、５℃未満で、滴下で添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、室温で、減圧下で濃縮して（加熱なし）、残留物を得た。残留物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解した。混合物のｐＨを、５℃未満で、少しずつＮａＨＣＯ３固体で８～９に調節した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×４）で希釈した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３％～３３％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、表題化合物（９８６ｍｇ、収率６８％、２ＦＡ）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．００（ｍ，１０Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝－１０６．７７，－１３９．３２，－１７３．９３；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８５．３．
実施例２８２
Figure 2022546043000530
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000531
 ステップＡ．Ｎ－（５－ブロモナフタレン－１－イル）－１，１，１－トリメチル－Ｎ－（トリメチルシリル）シランアミン。Ｎ２下で、－７８℃でのＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５－ブロモナフタレン－１－アミン（１０．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、９９．１ｍＬ、２．２当量）を添加した。混合物は直ちに暗い赤色の溶液になった。添加後、混合物を２０℃まで温めた。混合物は最初に濁った茶色になり、次いで、２０℃まで温めると暗い赤色の溶液になった。撹拌を２０℃で５分間続けた。次いで、溶液を－７８℃まで再度冷却し、ＴＭＳＣｌ（１０．３ｇ、９４．６ｍｍｏｌ、１２．０ｍＬ、２．１当量）を滴下で添加した。添加後、得られた混合物を２０℃までゆっくりと温め、２０℃で１時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をヘキサンで抽出した。固体を濾過し、ヘキサンでさらに抽出した。合わせた抽出物を濃縮して、表題化合物（１６．５ｇ、粗製）を赤色の油として得た。
ステップＢ．５－フルオロナフタレン－１－アミン。Ｎ－（５－ブロモナフタレン－１－イル）－１，１，１－トリメチル－Ｎ－（トリメチルシリル）シランアミン（５７．８ｇ、１５７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ２下でＴＨＦ（７００ｍＬ）中に溶解し、－７８℃まで冷却し、ｎ－Ｂｕｌｉ（２．５Ｍ、９４．７ｍＬ、１．５当量）を滴下で添加した。添加後、混合物を１５分間撹拌し、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（７９．５ｇ、２５２ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。得られた混合物を、２０℃まで１時間ゆっくりと温めた。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）を抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。次いで、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油）によって精製した。所望の生成物を含むすべての画分を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＨＣｌ（３０ｍＬ、１．０Ｍ）で３分間処理した。次いで、混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、水中のＭｅＣＮを使用する逆相精製（０．１ＴＦＡを用いる０～９５％）に晒して、表題化合物（１０ｇ、収率３９％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ）．
ステップＣ．２，４－ジブロモ－５－フルオロナフタレン－１－アミン。ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）中の５－フルオロナフタレン－１－アミン（８．５５ｇ、５３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）中のＢｒ２（１８．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ、５．９６ｍＬ、２．１８当量）の溶液を０℃で添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＡｃＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、残留物を、１５％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）に添加した。混合物を２０分間撹拌し、濾過した。固体を水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１５．５ｇ、収率８１％）を黒色の固体として得ると、さらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４９－４．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
ステップＤ．５－ブロモ－６－フルオロナフト［１，２－ｄ］［１，２，３］オキサジアゾール。２，４－ジブロモ－５－フルオロナフタレン－１－アミン（１５．５ｇ、４８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＡｃＯＨ（３２５ｇ、５．４２ｍｏｌ、３１０ｍＬ、１１１当量）およびプロピオン酸（３８．５ｇ、５１９ｍｍｏｌ、３８．７ｍＬ、１０．７当量）中に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、ＮａＮＯ２（５．０３ｇ、７２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、最大２０℃まで１時間温めた。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを水（２００ｍＬ）で洗浄した。表題化合物（９ｇ、収率６９％）を黄色の固体として得ると、精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５３ （ｔｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップＥ．４－ブロモ－５－フルオロナフタレン－２－オール。０℃でのＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－フルオロナフト［１，２－ｄ］［１，２，３］オキサジアゾール （９．０ｇ、３３．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＮａＢＨ４（２．６ｇ、６８．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。気泡が直ちに発生した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＮａＨＳＯ４（１０％、１００ｍｌ）でクエンチし、真空下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。次いで、混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～３／１）によって精製して、表題化合物（５．２ｇ、収率５２％）を黒い固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－１］：２３８．９．
ステップＦ．ブロモ－８－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロナフタレン－２－オール（５．２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（６．９７ｇ、５３．９ｍｍｏｌ、９．３９ｍＬ、２．５当量）およびＭＯＭＣｌ（３．１ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、２．９２ｍＬ、１．７８当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（４．２ｇ、収率６５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）．
ステップＧ．２－（８－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（２０ｍＬ）中のブロモ－８－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン（１．０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｉｎ２Ｂ２（２．２３ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＫＯＡｃ（１．０３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５６ｍｇ、３５０μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（１．４ｇ、収率１０３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＨ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５００ｍｇ、９０７μｍｏｌ、１．０当量）、２－（８－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４２１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．５Ｍ、１．８１ｍＬ、３．０当量）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（６６．１ｍｇ、９０．７μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、収率９８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７２１．３．
ステップＩ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オール。ＡＣＮ（７ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６３０ｍｇ、８７４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、７ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１％～３０％、１１分）によって精製した。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、表題化合物（４００．１ｍｇ、収率６８％、１．７ＦＡ）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０ （ｔｄ，Ｊ＝５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９ －７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３ （ｄｔ，Ｊ＝３．２，５２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４ －４．７６（ｍ，２Ｈ），４．６７ －４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０１ －３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８６ －３．６４（ｍ，３Ｈ），３．４１ －３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７１ －２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４２ －２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１７ －１．９５（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７７．３．
実施例２８３
Figure 2022546043000532
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロ－４－シクロプロピルフェノール
Figure 2022546043000533
 ステップＡ．１－ブロモ－３－クロロ－２－シクロプロピルベンゼン。ジオキサン（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の１－ブロモ－３－クロロ－２－ヨードベンゼン（５．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ３ＰＯ４（１２．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ、３．６０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７６ｍｇ、７８８μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。次いで、シクロプロピルボロン酸（１．７６ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１．３０当量）を、混合物に添加した。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～２０：１）によって精製して、表題化合物（３．３０ｇ、収率７２％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００ （ｔｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７６（ｍ，２Ｈ）．
ステップＢ．２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ヘキサン（４０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－クロロ－２－シクロプロピルベンゼン（２．３０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．８１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、４．３２ｍＬ、３．０当量）、（Ｉｒ（ＯＭｅ）（ｃｏｄ））２（３２９ｍｇ、４９７μｍｏｌ、０．０５当量）、および４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１６０ｍｇ、５９６μｍｏｌ、０．０６当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮して、表題化合物（４．０ｇ、粗製）を得た。茶色の油。
ステップＣ．３－ブロモ－５－クロロ－４－シクロプロピルフェノール。ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（３８．８ｇ、６４７ｍｍｏｌ、３７．０ｍＬ、６４．２当量）およびＨ２Ｏ２（２１．８ｇ、１９２ｍｍｏｌ、１８．５ｍＬ、１９．１当量）を得た。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了すると、反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ギ酸条件）によって精製して、表題化合物（１．７ｇ、２つのステップで収率６８％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．６８（ｍ，２Ｈ）．
ステップＤ．１－ブロモ－３－クロロ－２－シクロプロピル－５－（メトキシメトキシ）ベンゼン。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロ－４－シクロプロピルフェノール（１．７０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（２．６６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、３．５９ｍＬ、３．０当量）の溶液に、クロロ（メトキシ）メタン（１．１１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ、２．０当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～３０：１）によって精製して、表題化合物（１．３ｇ、収率６５％）を得た。無色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．６７（ｍ，２Ｈ）．
ステップＥ．２－（３－クロロ－２－シクロプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（３ｍＬ）中の１－ブロモ－３－クロロ－２－シクロプロピル－５－（メトキシメトキシ）ベンゼン（２００ｍｇ、６８６μｍｏｌ、１．０当量）、ＫＯＡｃ（２０２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）、および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン （３４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０．２ｍｇ、６８．６μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。完了すると、反応混合物に水（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～５０：１）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率６９％）を得た；無色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１２－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ），１．０２－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．５６－０．５０（ｍ，２Ｈ）．
ステップＦ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（７－（３－クロロ－２－シクロプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１８１μｍｏｌ、１．０当量）、２－（３－クロロ－２－シクロプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１２０ｍｇ、３５４μｍｏｌ、１．９５当量）、およびＫ３ＰＯ４（１．５Ｍ、３６３μＬ、３．０当量）の混合物に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（１３．２ｍｇ、１８．２μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物に水（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ギ酸条件）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率４５％）を得た；黄色の固体。
ステップＧ．３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロ－４－シクロプロピルフェノール。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（７－（３－クロロ－２－シクロプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５５ｍｇ、７５．６μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、１０６当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１２％～３２％、９分）によって精製して、表題化合物（９．７１ｍｇ、収率２２％、１．７ＨＣＯＯＨ）を得た。黄色の固体；ＳＦＣ分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍ ＩＤ、３ｕｍ、移動相：ＣＯ２については相Ａ、およびＭｅＯＨ＋ＣＡＮについては相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）、勾配溶出：ＣＯ２中５０％ＭｅＯＨ＋ＣＡＮ（０．０５％ＤＥＡ）、流量：３ｍＬ／分、検出器：ＰＤＡ、カラム温度：３５℃、背圧：１００バール；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．９６（ｍ，５Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８３．３．
実施例２８４
Figure 2022546043000534
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2022546043000535
 ステップＡ．２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４．９３ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ｄｔｂｂｐｙ（６２１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、０．１２当量）および（Ｉｒ（ＯＭｅ）（ｃｏｄ））２（１．２８ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下で添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を 濃縮して、表題化合物（１２．０ｇ、粗製）を得ると、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。黒色の油。
ステップＢ．３－ブロモ－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール。ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１２．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（７４．８ｇ、１．２５ｍｏｌ、４０．０当量）およびＨ２Ｏ２（７０．６ｇ、６２３ｍｍｏｌ、純度３０％、２０．０当量）を１０℃で添加した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物に水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２００ｍＬ×２）および次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（５．２０ｇ、２つのステップで収率８３％）を得た。黒色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップＣ．１－ブロモ－３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン。ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（５．２０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（７．３３ｇ、５６．７ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、ＭＯＭＣｌ（３．０５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（４．０５ｇ、収率８４％）を得た。白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）．
ステップＤ．２－（３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５９ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＡｃＯＫ（９２３ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３３ｍｇ、３１８μｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下で添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率５２％）を得た。黒色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＥ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２５．０ｍｇ、４５．４μｍｏｌ、１．０当量）、２－（３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２０．０ｍｇ、５４．６μｍｏｌ、１．２当量）、およびＫ３ＰＯ４（１．５Ｍ、９０．８μＬ、３．０当量）の混合物に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（３．３１ｍｇ、４．５５μｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下で添加し、次いで、混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）を抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１４．０ｍｇ、収率３７％）を得た。黄色の油。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７５５．２．
ステップＦ．３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール。ＡＣＮ（０．８ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、５３．０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１．６ｍＬ、１２１当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を２０℃で濃縮して、残留物を得ると、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を添加してい、ｐＨを８に調節した。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、１０分）によって精製して、表題化合物（９．７２ｍｇ、収率２９％）を得た。白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．１０－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７３（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１１．１．
実施例２８５
Figure 2022546043000536
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（２－（トランス－２－フルオロシクロプロピル）フェニル）－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000537
 ステップＡ．２－ビニルフェノール。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１２１ｇ、３３８ｍｍｏｌ、１．３８当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３８．０ｇ、３３９ｍｍｏｌ、１．３８当量）を少しずつ添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を－７０℃まで冷却し、２－ヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｇ、２４６ｍｍｏｌ、２６．１ｍＬ、１．０当量）を混合物に少しずつ添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３００：１～５０：１）によって精製して、表題化合物（７１ｇ、粗製）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８２ （ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップＢ．１－（メトキシメトキシ）－２－ビニルベンゼン。ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２－ビニルフェノール（６０ｇ、４９９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（１９３ｇ、１．５０ｍｏｌ、２６１ｍＬ、３．０当量）の溶液に、ＭＯＭＣｌ（４０．２ｇ、４９９ｍｍｏｌ、３７．９ｍＬ、１．０当量）を０℃で添加した。混合物を０～２０℃で１時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（４００ｍＬ）でクエンチし、分離した。水層を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～２０：１）によって精製して、表題化合物（１５ｇ、収率１８％）を得た。無色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）．
ステップＣ．１－（２－ブロモ－２－フルオロシクロプロピル）－２－（メトキシメトキシ）ベンゼン。ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の１－（メトキシメトキシ）－２－ビニルベンゼン（１４．０ｇ、８５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジブロモ（フルオロ）メタン（４０．９ｇ、２１３ｍｍｏｌ、２．５０当量）、およびＴＥＢＡＣ （９７１ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２０．５ｇ、５１２ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液を、０℃で、少しずつ添加した。混合物を２０℃で７２時間撹拌した。完了後、水（２００ｍＬ）を添加し、有機相を分離した。水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ ｃ１８ ２５０ｍｍ×１００ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５５ＡＣＮ％～８５ＡＣＮ％、１６分）によって精製して、表題化合物（１３ｇ、収率５５％）を得た。茶色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３０－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．２３（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．６２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－３１］：２４３．１．
ステップＤ．１－（トランス－２－フルオロシクロプロピル）－２－（メトキシメトキシ）ベンゼン。ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の１－（２－ブロモ－２－フルオロシクロプロピル）－２－（メトキシメトキシ）ベンゼン（１３ｇ、４７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５．３８ｇ、１４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加した。混合物を０～２０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（１６．２ｍＬ）でクエンチし、濾過した。フィルターケーキをＴＨＦ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３８％～６６％、２０分）によって精製して、シス異性体（４ｇ、収率４１％）を得た。無色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．９７－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．１２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－３１］：１６５．２．および表題化合物２（２．６ｇ、収率２７％）。無色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２２－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９３ （ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．７７－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７３－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－３１］：１６５．２．
ステップＥ．２－（トランス－２－フルオロシクロプロピル）フェノール。ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中の１－（トランス－２－フルオロシクロプロピル）－２－（メトキシメトキシ）ベンゼン（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ、７．８５当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濃縮した。残留物のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で約７に調節した。混合物を、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（３６０ｍｇ、粗製）を得た。黄色の油。
ステップＦ．２－（トランス－２－フルオロシクロプロピル）フェニル トリフルオロメタンスルホネート。ジクロロメタン（４ｍＬ）中の２－（トランス－２－フルオロシクロプロピル）フェノール（３５０．００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、４Å分子篩（１００ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（１．１９ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ、４．０当量）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１．３０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、７５９μＬ、２．０当量）を－４０℃で添加した。混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した。完了すると、反応混合物に水（５ｍＬ）を添加し、分離した。水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）によって精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率６８％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３４－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０１－６．９３（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．５２（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．０９（ｍ，１Ｈ）．
ステップＧ．２－（２－（トランス－２－フルオロシクロプロピル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（３ｍＬ）中の２－（トランス－２－フルオロシクロプロピル）フェニル トリフルオロメタンスルホネート（２００ｍｇ、７０４μｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３５７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＫＯＡｃ（２７６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１．５ｍｇ、７０．４μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。完了すると、反応混合物に水（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ギ酸条件）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率８７％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４ （ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０ （ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．０９（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．０２（ｍ，１Ｈ）．
ステップＨ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（２－（トランス－２－フルオロシクロプロピル）フェニル）－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（３ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２２０ｍｇ、４１３μｍｏｌ、１．０当量）およびＫ３ＰＯ４（１．５Ｍ、８２５μＬ、３．０当量）の溶液に、Ａｄ２ｎＢｕＰ－Ｐｄ－Ｇ３（ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３）（６０．１ｍｇ、８２．６μｍｏｌ、０．２当量）および２－（２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２００ｍｇ、７６３μｍｏｌ、１．８５当量）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（８ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ギ酸条件）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率６０％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．２６（ｍ，５Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３３．５．
ステップＩ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（２－（トランス－２－フルオロシクロプロピル）フェニル）－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（２－（トランス－２－フルオロシクロプロピル）フェニル）－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２３７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ、５０．６当量）を添加した。混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１％～３０％、１０分）によって精製して、表題化合物（５．４４ｍｇ、収率４．２％）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１８（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．６６－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３３．３．
実施例２８６
Figure 2022546043000538
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000539
 ステップＡ．１－ブロモ－２－（プロプ－１－エン－１－イル）ベンゼン。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５５．４ｇ、１４９ｍｍｏｌ、１．３８当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１６．７ｇ、１４９ｍｍｏｌ、１．３８当量）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、２－ブロモベンズアルデヒド（２０ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１２．５ｍＬ、１当量）を、反応混合物に添加した。溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、２００～３００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０）によって精製して、表題化合物（１２ｇ、粗製）を得た。白色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．６２－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．２５－５．８６（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップＢ．１－ブロモ－２－（２－メチルシクロプロピル）ベンゼン。新鮮に蒸留したＤＣＭ（１００ｍＬ）に、ＺｎＥｔ２（１Ｍ、９６．４ｍＬ、２当量）をＮ２下で添加し、溶液を０℃まで冷却した。次いで、ＴＦＡ（１１．０ｇ、９６．４ｍｍｏｌ、７．１４ｍＬ、２当量）を、シリンジを介して反応物に非常にゆっくりと添加した。混合物を２０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｉ２（２５．８ｇ、９６．４ｍｍｏｌ、７．７８ｍＬ、２当量）を添加した。さらに２０分間撹拌した後、１－ブロモ－２－（プロプ－１－エン－１－イル）ベンゼン（９．５０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（カラム高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、２００～３００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０）によって精製して、残留物を得た。次いで、残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た。黄色の油。
ステップＣ．４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－（２－メチルシクロプロピル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－（２－メチルシクロプロピル）ベンゼン（９５０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５－トリメチル－２－（４，４，５－トリメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＡｃＯＫ（８８４ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３０ｍｇ、４５０μｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下で一度に添加した。混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。完了後、混合物を２５℃まで冷却し、４０℃で、減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（５８０ｍｇ、粗製）を得た。茶色の油；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋３］：２５９．２．
ステップＤ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－（２－メチルシクロプロピル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４５４ｍｇ、８５２μｍｏｌ、１当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２．４ｍｇ、８５．２μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５５５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｎ２下で、２５℃で一度に添加した。次いで、４，４，５，５－テトラメチル－２－［２－（２－メチルシクロプロピル）フェニル］－１，３，２－ジオキサボロラン（３３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を９０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、４０℃で、減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、収率４６％）を得た。茶色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－１００］：６２９．３
ステップＥ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－（２－メチルシクロプロピル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－（２－メチルシクロプロピル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２７０ｍｇ、４２９μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ、４６．６当量）を０℃で添加し、２０℃で１時間撹拌した。混合物を、２０℃で、減圧で濃縮して、粗表題化合物を得た。
ステップＦ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（実施例２８６）。４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（実施例２８８）。４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（実施例２８９）。４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（実施例２８７）。立体異性体の混合物を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］、Ｂ％：５５％～５５％、５０分；１８０分）によって精製して、ピーク３（Ｒｔ＝６．４４０）およピーク４（Ｒｔ＝７．４３５）を得、ピーク３を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：８％～３８％、８．５分）によって精製して、実施例２８９（１４．８ｍｇ、２３．２μｍｏｌ、収率５％）を得た。灰色がかった白色のガム；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．５７（ｍ，５Ｈ），３．９６－３．７４（ｍ，７Ｈ），２．９８－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５７（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｍ，４Ｈ），０．８８－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６１－０．５３（ｍ，１Ｈ）．ピーク４を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：８％～３８％、８．５分）によって精製して、実施例２８７（５．３９ｍｇ、８．６１μｍｏｌ、収率２％）を得た。灰色がかった白色のガム；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５６（ｍ，４Ｈ），３．９１－３．６６（ｍ，６Ｈ），２．８９ （ｔｄ，Ｊ＝６．４，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，６Ｈ），０．９４－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．３９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２９．２．他の２つのピークを、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］、Ｂ％：２５％～２５％、１４．２分；２４１分）によって精製して、ピーク１（Ｒｔ＝３．９６４）およびピーク２（Ｒｔ＝５．４０２）を得た。次いで、ピーク１を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～４０％、８．５分）によって精製して、実施例２８６（４．２２ｍｇ、６．６５μｍｏｌ、収率２％）を得た。黄色のガム；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４６－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６９－４．５７（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，６Ｈ），２．９８－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，６Ｈ），０．９３－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．４４－０．３６（ｍ，１Ｈ）．ピーク２を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～４０％、８．５分）によって精製して、実施例２８８（１１．４ｍｇ、１９．８μｍｏｌ、収率５％）を得た。白色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２９．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝９．０５（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．３６（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．３６（ｍ，６Ｈ），２．８５－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｂｒ ｓ，６Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９２－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．５４（ｍ，１Ｈ）．
実施例２８７
Figure 2022546043000540
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。
実施例２８６の合成を参照されたい。
実施例２８８
Figure 2022546043000541
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
実施例２８６の合成を参照されたい。
実施例２８９
Figure 2022546043000542
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
実施例２８６の合成を参照されたい。
実施例２９０
Figure 2022546043000543
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロ－４－イソプロピルフェノール
Figure 2022546043000544
 ステップＡ．２－（３－ブロモ－５－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ヘキサン（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－フルオロ－２－イソプロピルベンゼン（１．８３ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．２４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、３．６７ｍＬ、３．０当量）、（Ｉｒ（ＯＭｅ）（ｃｏｄ））２（５５９ｍｇ、８４３μｍｏｌ、０．１０当量）、および４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（２７１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．１２当量）の混合物を、Ｎ２下で、６０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（１４．７７ｇ、粗製）を得た。茶色の油。
ステップＢ．３－ブロモ－５－フルオロ－４－イソプロピルフェノール。Ｈ２Ｏ（７４ｍＬ）およびＴＨＦ（１４８ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－５－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１４．８ｇ、粗製）の混合物に、ＡｃＯＨ（７７．７ｇ、１．２９ｍｏｌ、７４ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（４６．４ｇ、４０９ｍｍｏｌ、３９．３ｍＬ、純度３０％）を０℃で添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（２００ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）によって精製して、表題化合物（２．６７ｇ、粗製）を得た。黄色の油；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２３３．１．
ステップＣ．１－ブロモ－３－フルオロ－２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）ベンゼン。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロ－４－イソプロピルフェノール（２．６７ｇ、粗製）の混合物に、ＤＩＥＡ（４．４４ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、５．９９ｍＬ）およびＭＯＭＣｌ（１．６３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１．１５ｇ、３つのステップで収率１６％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．０６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＤ．２－［３－フルオロ－２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（１２ｍＬ）中の１－ブロモ－３－フルオロ－２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）ベンゼン（６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＫＯＡｃ（６３７ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を脱気し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５８ｍｇ、２１６μｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下で添加した。混合物を、Ｎ２下で、１１０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（４１３ｍｇ、収率３４％）を得た。茶色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ），１．３２－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．２９（ｍ，３Ｈ）．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－フルオロ－２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（３ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２７２μｍｏｌ、１．０当量）、２－［３－フルオロ－２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１７６ｍｇ、５４４μｍｏｌ、２当量）、およびＫ３ＰＯ４（Ｈ２Ｏ中１．５Ｍ、５４４μＬ、３．０当量）の混合物に、Ａｄ２ｎＢｕＰ－Ｐｄ－Ｇ３（１９．７ｍｇ、２７．２μｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下で添加した。混合物を、Ｎ２下で、９０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（６ｍＬ）および水（８ｍＬ）で希釈し、次いで、分離した。水相を酢酸エチル（８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（５９ｍｇ、収率３０％）を得た。黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１，Ｍ＋１］：３５７．４，７１３．３．
ステップＦ．３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロ－４－イソプロピルフェノール。ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－フルオロ－２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４５．０ｍｇ、６３．１μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、６３当量）を１０℃で添加した。混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。次いで、ｐＨ値を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で９に調節し、混合物を濾過して（固体をメタノールで洗浄した）、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４０％～７０％、１０分）によって精製して、表題化合物（１９．５ｍｇ、収率５４％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１ （ｄｔ，Ｊ＝２．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５－６．５０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．０６－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９１－１．７４（ｍ，５Ｈ），１．３１－１．２０（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝－１１３．９６３，－１４０．０５３，－１７３．６４７．ＳＦＣ条件：「カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ５０×４．６ｍｍ ＩＤ、３ｕｍ、移動相：ＣＯ２については相Ａ、およびＭｅＯＨ＋ＡＣＮについては相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）、勾配溶出：ＣＯ２中５０％ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（０．０５％ＤＥＡ）、流量：３ｍＬ／分、検出器：ＰＤＡ、カラム温度：３５℃、背圧：１００バール」ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１，Ｍ＋１］：２８５．４，５６９．２．
実施例２９１
Figure 2022546043000545
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロ－４－イソプロピルフェノール
Figure 2022546043000546
 ステップＡ．１－ブロモ－３－クロロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ベンゼン。ジオキサン（９０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－クロロ－２－ヨード－ベンゼン（５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－イソプロぺニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン （２．９１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７６ｍｇ、７８７μｍｏｌ、０．０５当量）、Ｋ３ＰＯ４（１０．０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル）によって精製して、表題化合物（２．７ｇ、収率７４％）を得た。無色の油、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０ －５．３４（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），２．０７ －２．０２（ｍ，３Ｈ）．
ステップＢ．１－ブロモ－３－クロロ－２－イソプロピルベンゼン。酢酸エチル（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－クロロ－２－（プロプ－１－ｅｎ－２－イル）ベンゼン（１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰｔＯ２（２００ｍｇ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル）によって精製して、表題化合物（７６０ｍｇ、収率７５％）を得た。無色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．５７ －７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３９ －７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップＣ．２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－イソプロピルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ヘキサン（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－クロロ－２－イソプロピルベンゼン（１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．８６ｍＬ、３．０当量）、（Ｉｒ（ＯＭｅ）（ｃｏｄ））２（１７０ｍｇ、２５６μｍｏｌ、０．０６当量）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（８０．４ｍｇ、２９９μｍｏｌ、０．０７当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、７０℃で１０時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（１．５４ｇ、粗製）を得た。茶色の固体。
ステップＤ．３－ブロモ－５－クロロ－４－イソプロピルフェノール。ＴＨＦ（２４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－イソプロピルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（２５．２ｇ、４１９ｍｍｏｌ、２４ｍＬ、６２．８当量）およびＨ２Ｏ２（５．９０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、５ｍＬ、７．７９当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＳＯ３溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（１ｇ、収率６０％）を得た。無色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップＥ．１－ブロモ－３－クロロ－２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）ベンゼン。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロ－４－イソプロピルフェノール（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ、２．５当量）およびＭＯＭＣｌ（０．８７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、８２０μＬ、２．７０当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率６８％）を得た。無色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップＦ．２－（３－クロロ－２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（２ｍＬ）中の１－ブロモ－３－クロロ－２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）ベンゼン（２００ｍｇ、６８１μｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｉｎ２Ｂ２（４３２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９．８ｍｇ、６８．１μｍｏｌ、０．１当量），ＫＯＡｃ （２００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率５６％）を得た。無色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．６９ －３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．
ステップＧ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（３－クロロ－２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、７２．５μｍｏｌ、１．０当量）、２－（３－クロロ－２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン （３７．１ｍｇ、１０８μｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（Ｈ２Ｏ中１．５Ｍ、１４５μＬ、３．０当量）、ＡＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４．６１ｍｇ、７．２６μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率７４％）を得た。黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７２９．５．
ステップＨ．３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロ－４－イソプロピルフェノール。ＡＣＮ（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（３－クロロ－２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３５ｍｇ、４７．９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、７００ｕｌ）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、表題化合物（１１．８ｍｇ、収率４０％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０ －５．１３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２ －３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３１ －３．１０（ｍ，３Ｈ），３．０４ －２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２７ －２．０９（ｍ，３Ｈ），２．００ －１．７４（ｍ，７Ｈ），１．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８５．２．
実施例２９２
Figure 2022546043000547
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000548
 ステップＡ．２－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．６２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、３当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０１ｍｇ、４１２μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、Ｒｆ＝０．４２）によって精製して、表題化合物（０．７ｇ、収率５９％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４３ （ｄｔ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１当量）、２－［３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１０９ｍｇ、３７５μｍｏｌ、２当量）、Ｋ３ＰＯ４（Ｈ２Ｏ中１．５Ｍ、３７５μＬ、３当量）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（１３．７ｍｇ、１８．８μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率８８％）を得た。黄色の油；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６１．３．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、５５．６当量）およびアセトニトリル（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９５ｍｇ、１４４μｍｏｌ、１当量）の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：９％～２９％、８分）によって精製して、表題化合物（２５．６ｍｇ、収率２７％、２ＦＡ）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），７．８２ （ｄｔ，Ｊ＝５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２７－１．９４（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６１．３．
実施例２９３
Figure 2022546043000549
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000550
 ステップＡ．２－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（４ｍＬ）中の１－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（９２０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＡｃＯＫ（７１１ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７７ｍｇ、２４２μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。完了後、反応溶液を酢酸エチル８ｍＬで希釈し、濾過し、ブライン８ｍＬで洗浄し、酢酸エチル５ｍＬで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率６９％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．１０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＢ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１．０当量）、２－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９５．３ｍｇ、３７５μｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．５Ｍ、３７４μＬ、３．０当量）の溶液に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（１３．７ｍｇ、１８．８μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル５ｍＬで希釈し、飽和ブライン５ｍＬで洗浄した。水層を酢酸エチル５ｍＬで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（７５．０ｍｇ、収率６４％）を得た。黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２５．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－（ジフルオロメチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＡＣＮ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（ｄｉフルオロメチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ －イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６５．０ｍｇ、１０４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、７６．９当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を２５℃で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１％～３０％、１０分）によって精製して、表題化合物（３１．４５ｍｇ、収率４９％、２ＦＡ）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０５（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），７．１５－６．８６（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．８４（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２５．
実施例２９４
Figure 2022546043000551
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000552
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１８７μｍｏｌ、１．０当量）、（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）ボロン酸（４３．３ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（Ｈ２Ｏ中の１．５Ｍ、３７５μＬ、３．０当量）、および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（１３．７ｍｇ、１８．８μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、収率９１％）を得た。黄色の油；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０７．４．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９５ｍｇ、１５７μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、５１．１当量）、およびアセトニトリル（１ｍＬ）の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：６％～２６％、８分）によって精製して、表題化合物（１５．１ｍｇ、収率１６％、２ＦＡ）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１５（ｓ，１Ｈ），７．４１ －７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２６ －７．２０（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５ －３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３０ －３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３９ －２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２６ －２．０５（ｍ，１１Ｈ），２．０２ －１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０７．３．
実施例２９５
Figure 2022546043000553
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－エチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000554
 ステップＡ．（ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－エチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（２．２８ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１．０当量）、（２－エチルフェニル）ボロン酸（５６．３ｍｇ、３７５μｍｏｌ、２．０当量）、および Ｋ３ＰＯ４（１．５Ｍ、３７５μＬ、３．０当量）の混合物に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（１３．７ｍｇ、１８．８μｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下で添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈し、次いで、分離した。水相を酢酸エチル（３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、収率６１％）を得た。茶色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１，Ｍ＋１］：３０２．４，６０３．４．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－エチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－エチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６５ｍｇ、１０８μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、７４当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：７％～２７％、８分）によって精製して、表題化合物（２３．０ｍｇ、収率３７％、１．５ＦＡ）を得た。灰色がかった白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），４．８４－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１，Ｍ＋１］：２５２．３，５０３．３．
実施例２９６
Figure 2022546043000555
 ２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン
Figure 2022546043000556
 ステップＡ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（ジメチルアミノ）フェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（２．２８ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（９２．７ｍｇ、３７５μｍｏｌ、２．０当量）、およびＫ３ＰＯ４（１．５Ｍ、３７５μＬ、３．０当量）の混合物に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（１３．７ｍｇ、１８．８μｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下で添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（９６ｍｇ、収率８２％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１，Ｍ＋１］：３０９．９，６１８．４．
ステップＢ．２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（ジメチルアミノ）フェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９１．０ｍｇ、１４７μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、５４．０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：０％～２０％、８分）によって精製して、表題化合物（１９．４ｍｇ、収率２１％、２ＦＡ）を得た。黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０ （ｔｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１，Ｍ＋１］：２５９．９，５１８．３．
実施例２９７
Figure 2022546043000557
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－シクロプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000558
 ステップＡ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－シクロプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１．０当量）、（２－シクロプロピルフェニル）ボロン酸（６１．０ｍｇ、３７７μｍｏｌ、２．０１当量）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１．５Ｍ、３７４μＬ、２．９９当量）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（１３．７ｍｇ、１８．８μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了後、反応溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率６１％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１５．４．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－シクロプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＡＣＮ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－シクロプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、９７．６μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２．０ｍＬ、８２．０当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を２０℃で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３％～３３％、１０分）によって精製して、表題化合物（２９．４５ｍｇ、収率５１％）を得た。白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．７０（ｍ，６Ｈ），２．９８－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，５Ｈ），０．８７－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１５．３．
実施例２９８
Figure 2022546043000559
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（３－クロロ－２－イソプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000560
 ステップＡ．２－（３－クロロ－２－イソプロピル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－クロロ－２－イソプロピルベンゼン（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．３６ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびＫＯＡｃ（６３０ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５６ｍｇ、２１４μｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下で、２０℃で一度に添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０～５０／１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率５０％）によって精製した；黄色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－クロロ－２－イソプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、３７５μｍｏｌ、１．０当量）および２－（３－クロロ－２－イソプロピル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１５８ｍｇ、５６３μｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（５４．７ｍｇ、７５μｍｏｌ、０．２当量）およびリン酸三カリウム（１．５Ｍ、７５０μＬ、３．０当量）を、Ｎ２下で、２５℃で一度に添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率７４％）を得た；黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５１．３．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（３－クロロ－２－イソプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＡＣＮ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－クロロ－２－イソプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、１２３μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ、１６当量）を、Ｎ２下で、０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了すると、混合物を濃縮した。次いで、残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約８に塩基性化し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８（７５×３０ｍｍ×３ｕｍ）、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２４％～５４％、８分）によって精製した。所望の画分を収集し、真空下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。混合物を凍結乾燥させて、表題化合物（１７．３ｍｇ、収率２５％）によって精製した；白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝８．９９（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．１９－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８１（ｍ，７Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５１．３．
実施例２９９
Figure 2022546043000561
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（３－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000562
 ステップＡ．１－ブロモ－３－フルオロ－２－イソプロぺニル－ベンゼン。ジオキサン（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の１－ブロモ－３－フルオロ－２－ヨード－ベンゼン（４．５ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ、１当量）、２－イソプロぺニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．７７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（９．５３ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、３当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ２下で、１００℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル＝０／１）によって精製して、表題化合物（２．６ｇ、収率８１％）を得た。黄色の油。Ｒｆ＝０．７７ （０：１、酢酸エチル／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１１ （ｄｔ，Ｊ＝６．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．３７（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ．１－ブロモ－３－フルオロ－２－イソプロピル－ベンゼン。酢酸エチル（６０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－フルオロ－２－イソプロぺニル－ベンゼン（２．６０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＰｔＯ２（２６０ｍｇ）をＮ２下で添加した。混合物を、１５ｐｓｉのＨ２下で、２５℃で３．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．４３ｇ、収率９２％）を得ると、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。黄色の油。Ｒｆ＝０．９ （０：１、酢酸エチル／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．３５－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９３（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ．２－（３－フルオロ－２－イソプロピル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－フルオロ－２－イソプロピル－ベンゼン（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＫＯＡｃ（６７８ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６８ｍｇ、２３０μｍｏｌ、０．１０当量）を、Ｎ２下で添加した。混合物を、Ｎ２下で、１１０℃で１．５時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（８ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～２０：１）によって精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率３７％）を得た。黄色の油。Ｒｆ＝０．７ （１０：１、石油エーテル／酢酸エチル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１４ （ｄｔ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．３５（ｍ，１５Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２６０ｍｇ、４８８μｍｏｌ、１．０当量）、２－（３－フルオロ－２－イソプロピル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９３ｍｇ、７３２μｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．５Ｍ、９７５μＬ、３．０当量）、および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（３５．５ｍｇ、４８．８μｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を、Ｎ２下で、６０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（２５６ｍｇ、収率８３％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３５．３．
ステップＥ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（３－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１５７μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、５１当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１２％～３２％、９分）によって精製して、表題化合物（５３．０ｍｇ、収率５５％、ＦＡ）を得た。黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），７．３６ （ｔｄ，Ｊ＝５．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１，Ｍ＋１］：２６８．４，５３５．３．
実施例３００
Figure 2022546043000563
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－（ｓｅｃ－ブチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000564
 ステップＡ．２－（ｓｅｃ－ブチル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２－（ｓｅｃ－ブチル）フェノール（１．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（３．４４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、４．６４ｍＬ、４．０当量）およびＴｆ２Ｏ（２．８２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ、１．５当量）を－４０℃で添加した。混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）によってクエンチし、分離した。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、表題化合物（１．７８ｇ、収率９５％）を得た。無色の油。Ｒｆ＝０．７ （５：１、石油エーテル／酢酸エチル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ．２－（２－（ｓｅｃ－ブチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（１６ｍＬ）中の２－（ｓｅｃ－ブチル）フェニル トリフルオロメタンスルホネート（１．７８ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．２０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＫＯＡｃ（１．８６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を脱気し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６１ｍｇ、６３１μｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下で添加した。混合物を、Ｎ２下で、１１０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１．２３ｇ、収率７５％）を得た。茶色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３６ （ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１７ （ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（ｓｅｃ－ブチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（２．２８ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）￥ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１．０当量）、２－（２－（ｓｅｃ－ブチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９７．６ｍｇ、３７５μｍｏｌ、２．０当量）、およびＫ３ＰＯ４水溶液（１．５Ｍ、３７５μＬ、３．０当量）の混合物に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（１３．６６ｍｇ、１８．７６μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）で希釈し、次いで、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率９０％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３１．４．
ステップＤ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－（ｓｅｃ－ブチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（ｓｅｃ－ブチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１０５ｍｇ、１６６μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、４８当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～３５％、８分）によって精製して、表題化合物（５１．４ｍｇ、収率５８％）を得た。黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．８４－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１４－１．９９（ｍ，６Ｈ），１．６８－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１，Ｍ＋１］：２６６．４，５３１．４．
実施例３０１
Figure 2022546043000565
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロピル－３－メチルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000566
 ステップＡ．３－メチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノール。ジオキサン（４２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１４ｍＬ）中の２－ブロモ－３－メチル－フェノール（５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８．９８ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（１７．０ｇ、８０．２ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．９６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３０／１）によって精製して、この表題化合物（３ｇ、収率７６％）を得た。黄色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５４ －５．５１（ｍ，１Ｈ），５．３９ －５．３１（ｍ，１Ｈ），５．１０ －５．０３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ．２－イソプロピル－３－メチルフェノール。酢酸エチル（３０ｍＬ）中の３－メチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノール（３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰｔＯ２（４６０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（３ｇ、収率９８％）を得た。白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．３７ －３．２５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
ステップＣ．２－イソプロピル－３－メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート。ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２－イソプロピル－３－メチルフェノール（２．９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（７．４９ｇ、５７．９ｍｍｏｌ、１０．１ｍＬ、３．０当量）およびＴｆ２Ｏ（８．１７ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、４．７８ｍＬ、１．５当量）を－４０℃で添加した。混合物を－４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５０／１）によって精製して、表題化合物（３ｇ、収率５５％）を得た。無色の油。
ステップＤ．２－（２－イソプロピル－３－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（２５ｍＬ）中の２－イソプロピル－３－メチルフェニル トリフルオロメタンスルホネート（３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｉｎ２Ｂ２（５．４０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＫＯＡｃ（３．１３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７７８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０～５０／１）によって精製して、表題化合物（２．１ｇ、収率７６％）を得た。黄色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（２－イソプロピル－３－メチルフェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（４．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、３７５μｍｏｌ、１．０当量）、２－（２－イソプロピル－３－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９５ｍｇ、７５０μｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（水中１．５Ｍ、７５０μＬ、３．０当量）、および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（２７．３ｍｇ、３７．５μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率５４％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３１．５．
ステップＦ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロピル－３－メチルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロピル－３－メチルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６０ｍｇ、９５．１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、反応混合物を水（０．５ｍＬ）で希釈した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約８に塩基性化した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集し、真空下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。混合物を凍結乾燥させて、表題化合物（２５．６６ｍｇ、収率５１％）を得た。白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．９９（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．６９－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７９（ｍ，７Ｈ），１．７６－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３１．４．
実施例３０２
Figure 2022546043000567
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000568
 ステップＡ．１－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンゼン。ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロフェノール（２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．８２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、２当量）およびナトリウム２－クロロ－２，２－ジフルオロ－アセテート（３．９９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を、Ｎ２下で、１００℃で６時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（２．４ｇ、収率９５％）を得ると、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。無色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３３ （ｔｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７３ －６．３０（ｍ，１Ｈ）．
ステップＢ．２－（２－（ｄｉフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンゼン（７００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン （１．４８ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１３ｍｇ、２９０μｍｏｌ、０．１当量）、およびＫＯＡｃ（８５５ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、１１０℃で１時間を撹拌した。完了後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率４８％）を得た。黄色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５４－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７９－６．３７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＣ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２ －（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１当量）、２－（２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１０８ｍｇ、３７５μｍｏｌ、２当量）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（１３．７ｍｇ、１８．７μｍｏｌ、０．１当量）、およびＫ３ＰＯ４（ＴＨＦ中の１．５Ｍ、３７５μＬ、３当量）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率８９％）を得た。黄色の油。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５９．３．
ステップＤ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１５２μｍｏｌ、１当量）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、２６．４当量）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）の混合物を、１５℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：９％～２９％、８分）によって精製して、表題化合物（５７．３９ｍｇ、収率６０％、１．４ＦＡ）を得た。灰色がかった白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４－７．３９（ｍ，３Ｈ），６．９５－６．５５（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２ （ｔｄ，Ｊ＝６．８，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３３－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３０－１．９９（ｍ，１０Ｈ）．ＦＮＭＲ：－８３．１７０，－１３０．１５０，－１３９．０４０．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５９．３．
実施例３０３
Figure 2022546043000569
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000570
 ステップＡ．１－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ベンゼン。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２－ブロモフェノール（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１当量）、ナトリウム２－クロロ－２，２－ジフルオロ－アセテート（３．０８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．７５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．５３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ，２当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１０５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、氷水（１Ｌ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ×４）、ブライン（２５ｍＬ×５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（６ｇ、粗製）を得ると、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。白色のガム；Ｒｆ＝０．４７ （１０／１ 石油エーテル／酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１ （ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．７１（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝－８１．３．
ステップＢ．２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（２５ｍＬ）中の１－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（１．２ｇ、粗製、実質量を３ｇであった）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．０５ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＡｃＯＫ（１．０６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、２当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４００ｍｇ、５４６μｍｏｌ、１．０２ｅ－１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル＝３／１７］によって精製して、表題化合物（０．５５ｇ、２つのステップで収率２７％）を得た。赤茶色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ （ｄｔ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．２７－６．８０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－８１．５；ＲＴ＝１．０５分．
ステップＣ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２２５μｍｏｌ、１当量）およびＫ３ＰＯ４（Ｈ２Ｏ中１．５Ｍ、０．５ｍＬ、３．３３当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム （１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（１７ｍｇ、２３．３μｍｏｌ、１．０４ｅ－１当量）を添加し、続いて、２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１００ｍｇ、２７０μｍｏｌ、１．２０当量、純度７３％）を添加した。混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル＝１／１］によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率８９％）を得た。淡い黄色のガム；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４１．３．
ステップＤ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９０ｍｇ、１３９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）を１５℃未満で添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、室温で残留物を得た（加熱なし）。残留物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に溶解した。混合物のｐＨを、１０℃未満で、ＮａＨＣＯ３固体で８に調節した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×４）で希釈した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５％～２５％、８分）によって精製した。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、表題化合物（３０．５ｍｇ、収率３４％、１．８ＦＡ）を得た。灰色がかった白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１．８Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．．６８（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１４－１．９４（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝－８２．７，－１３９ ；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４１．２．
実施例３０４
Figure 2022546043000571
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000572
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１８７μｍｏｌ、１．０当量）、（２－シクロプロピル－３－フルオロ－フェニル）ボロン酸（６７．５ｍｇ、３７５μｍｏｌ、２．０当量）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（１３．６ｍｇ、１８．７μｍｏｌ、０．１当量）、およびＫ３ＰＯ４（１．５Ｍ、３７５μＬ、３．０当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３分間パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率２８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３３．４．
ステップＢ．４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＡＣＮ（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３５ｍｇ、５５．３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１．７５ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３％～３３％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、表題化合物（１３．７ｍｇ、収率３９％、１．９ＦＡ）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１５（ｓ，１Ｈ），７．４２ －７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２７ －７．１６（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５ －３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３０ －３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３９ －２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２７ －１．９４（ｍ，１０Ｈ），１．８９ －１．８０（ｍ，１Ｈ），０．７３ －０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４３ －０．３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３３．３．
実施例３０５
Figure 2022546043000573
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000574
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－［２－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］－１，３，２－ジオキサボロラン（１４５ｍｇ、５６３μｍｏｌ、２．０当量）、およびＫ３ＰＯ４（１．５Ｍ、５６３μＬ、３．０当量）の混合物に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（２０．５ｍｇ、２８．１μｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下で添加した。混合物を、Ｎ２下で、６０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１６５ｍｇ、収率９３％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２９．４．
ステップＢ．４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１５９μｍｏｌ、１．０当量）およびアセトニトリル（１ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、５０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～３０％、９分）によって精製して、表題化合物（６７．１ｍｇ、収率７３％、ＦＡ）を得た。灰色がかった白色。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６ （ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４ （ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．６１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．３４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１，Ｍ＋１］：２６５．４，５２９．３．
実施例３０６
Figure 2022546043000575
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（４－イソプロピルピリジン－３－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000576
 ステップＡ．３－ブロモ－４－イソプロピルピリジン。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３－ブロモピリジン（１０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ、６．１０ｍＬ、１．０当量）の溶液を０℃まで冷却した。次いで、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（９．８８ｇ、６９．６ｍｍｏｌ、８．５９ｍＬ、１．１当量）を、滴下で添加し、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を－５０℃まで冷却し、続いて、リチウム；クロロ（イソプロピル）マグネシウム；クロリド（５８．４ｍＬ、１．３Ｍ、１．２当量）を滴下で添加し、反応混合物を－５０℃で３０分間撹拌した。次いで、２，３，５，６－テトラクロロ－１，４－ベンゾキノン（３１．１ｇ、１２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下で添加し、混合物を最大２０℃まで温め、２時間撹拌した。完了すると、混合物を濃縮し、次いで、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１／０～２０：１）によって精製して、表題化合物（５．１ｇ、収率３７％）を得た；赤色の油；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２００．１．
ステップＢ．４－イソプロピル－３－（トリメチルスタンニル）ピリジン。トルエン（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－イソプロピルピリジン（１ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（４．０９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２．５９ｍＬ、２．５当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７８ｍｇ、５００μｍｏｌ、０．１当量）を得た。反応物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、１１０℃まで加熱し、１０時間撹拌した。完了すると、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１／０～１５：１）によって精製して、表題化合物（０．６６ｇ、収率４７％）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５２－８．４７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．４８－０．２６（ｍ，９Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（４－イソプロピルピリジン－３－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３７５ｍｇ、７０４μｍｏｌ、１．０当量）および４－イソプロピル－３－（トリメチルスタンニル）ピリジン（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１．５ｍｇ、７０．４μｍｏｌ、０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（８７．７ｍｇ、１４１μｍｏｌ、０．２当量）およびＣｕＩ（４０．２ｍｇ、２１１μｍｏｌ、０．３当量）を添加した。次いで、それを脱気し、Ｎ２で３回パージした。反応物を１０５℃で１０時間撹拌した。完了すると、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率２３％）を得た。赤色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６７－８．５３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４８－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７９－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．６８（ｍ，１０Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１８．３．
ステップＤ．４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（４－イソプロピルピリジン－３－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（４－イソプロピルピリジン－３－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９０ｍｇ、１４６μｍｏｌ、１．０当量）およびＡＣＮ（２ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、５４．９当量）を０℃で添加した。次いで、それを脱気し、Ｎ２下で３回パージした。反応物を１５℃で２０分間撹拌した。完了すると、混合物を濃縮した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調節した。混合物をＭｅＯＨによって希釈し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１６％～４６％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集し、真空下で濃縮して、ＡＣＮを除去した。所望の画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物（２５．３ｍｇ、収率３３％）を得た。灰色がかった白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，８Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１８．３．
実施例３０７
Figure 2022546043000577
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロピルピリジン－３－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000578
 ステップＡ．３－ブロモ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン。メチル（トリフェニル）ホスホニウム；ブロミド（２．６８ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（８４２ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタンオン（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）によって精製して、表題化合物（０．６ｇ、収率６０％）を得た。無色の油；Ｒｆ＝０．５７ （１０：１、石油エーテル／酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７－５．３８（ｍ，１Ｈ），５．３０ －５．２３（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，３Ｈ）．
ステップＢ．（２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－ブロモ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。ｎ－Ｂｕｌｉ（２．５Ｍ、０．５ｍＬ、１．２４当量）を、－７０℃で、滴下で添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、－７０℃で０．５時間撹拌した。２－イソプロポキシ－４，６－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン（２０８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、－７０℃で添加し、混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を－７０～１５℃で１時間撹拌した。ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中２Ｍ）を、０℃で、滴下で添加し（混合物のｐＨを２に調節した）、混合物を０～１５℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応混合物のｐＨを、５℃未満で、２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏで８～９に調節し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル＝１／０］で精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、粗製）を得た。黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１６４．１．
ステップＣ．（２－イソプロピルピリジン－３－イル）ボロン酸。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸 （２５０ｍｇ、粗製）の溶液に、ＰｔＯ２（５０ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）で、１５℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２１０ｍｇ、粗製）を得た。淡い黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１６６．１．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１１０ｍｇ、２０６μｍｏｌ、１．０当量）、（２－イソプロピルピリジン－３－イル）ボロン酸（７０ｍｇ、粗製）、Ｋ２ＣＯ３（８６ｍｇ、６２２μｍｏｌ、３．０２当量）、ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（１０ｍｇ、２１．４μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（１８ｍｇ、２１．５μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を、Ｎ２下で、１１０℃で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチル（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル＝１３／７］によって精製して、表題化合物（２３ｍｇ、収率１７％）を得た。淡い黄色のガム；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１８．３．
ステップＥ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロピルピリジン－３－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＡＣＮ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２３ｍｇ、３７．２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を、１０℃未満でｍ滴下で添加した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１０℃で残留物を得た（加熱なし）。残留物を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解した。混合物のｐＨを、ＭｅＣＮ （３ｍＬ）］中に溶解した２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）で、７～８に調節した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：０％～２０％、１０分）によって精製して、表題化合物（７．３６ｍｇ、収率３１％、１．８ＦＡ）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５ －３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１０ －３．００（ｍ，１Ｈ），２．４０ －２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２８ －２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１６ －２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０６ －１．９５（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１８．３．
実施例３０８
Figure 2022546043000579
 （３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル（２－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）オキシ）エチル）カルバメート
Figure 2022546043000580
 ステップＡ．４－（（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ）メチル）ベンズアルデヒド。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２－（２－ヒドロキシエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（８３６ｍｇ、２０．９ｍｍｏｌ、純度６０％、２．０当量）を０℃で添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（２．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、反応物を２０℃まで１２時間温めた。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）によって精製して、表題化合物（１．３１ｇ、収率４０％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９ －７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６ －７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．０１ －３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８２ －３．７５（ｍ，２Ｈ）．
ステップＢ．２－（２－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）オキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－（（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ）メチル）ベンズアルデヒド（１．３１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ－メチルメタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３．１８ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加し、混合物を２０℃で３時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８０ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。混合物を最大２０℃まで温め、３時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（０．６３ｇ、収率４３％）を得た。無色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６ －７．１７（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３３９．１．
ステップＣ．２－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）オキシ）エタンアミン。エチルアルコール（１５ｍＬ）中の２－（２－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）オキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．６３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン；水和物（１．１０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ、純度８５％、１０．０当量）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（５７５ｍｇ、粗製）を得た。白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．３６ －７．２７（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）．
ステップＤ．（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル（４－ニトロフェニル）カーボネート。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（実施例２８０のステップＡに従って合成、５０．０ｍｇ、６１．４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、５００μＬ、３２．５当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で直接濃縮して、表題化合物（５７ｍｇ、粗製）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７１４．３．
ステップＥ．（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル （２－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）オキシ）エチル）カルバメート。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル （４－ニトロフェニル）カーボネート（５７ｍｇ、７９．８μｍｏｌ、１．０当量）および２－（（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）オキシ）エタンアミン（４９．９ｍｇ、２３９μｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５１．６ｍｇ、３９９μｍｏｌ、６９．５μＬ、５．０当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～３０％、７分）によって精製した。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、表題化合物（１０．５ｍｇ、収率１０％、３ＴＦＡ）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４ －７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６４ －７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５６ －７．４４（ｍ，５Ｈ），５．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０３ －４．８９（ｍ，３Ｈ），４．８０ －４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３３ －４．２４（ｍ，４Ｈ），４．２３ －４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０２ －３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１ －３．３４（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．５６ －２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２４ －２．０６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７８３．０．
実施例３０９
Figure 2022546043000581
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（２－イソプロピルフェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000582
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（２－イソプロピルフェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート．ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１１０ｍｇ、２０６μｍｏｌ、１当量）およびＫ３ＰＯ４（Ｈ２Ｏ中１．５Ｍ、０．５ｍＬ、３．６当量）の溶液を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、２－（２－イソプロピルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５１ｍｇ、３１０μｍｏｌ、１．５当量）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（１５ｍｇ、２０．６μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル＝２／３］によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率９３％）を得た。淡い黄色のガム；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１７．３．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（２－イソプロピルフェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（２－イソプロピルフェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１９４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０～１５℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を、室温で、減圧下で濃縮して（加熱なし）、残留物を得た。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中に溶解した。混合物のｐＨを、１０℃未満で、ＮａＨＣＯ３固体で７～８に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×４）で希釈した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１１％～３１％、９分）によって精製した。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、表題化合物（７４．２ｍｇ、収率６２％、２ＦＡ）を得た。灰色がかった白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２６－１．９５（ｍ，１０Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１７．３．
実施例３１０
Figure 2022546043000583
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－クロロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000584
 ステップＡ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－クロロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、５６２μｍｏｌ、１．０当量）およびトルエン（５ｍＬ）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１．５Ｍ、１．１３ｍＬ、３当量）を、Ｎ２下で、２５℃で一度に添加した。次いで、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（６１．４ｍｇ、８４．４μｍｏｌ、０．１５当量）および（２－クロロフェニル）ボロン酸（４４０ｍｇ、２．８１μｍｏｌ、５．０当量）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｎ２で数回パージした。混合物を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。完了すると、混合物を濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率４９％、純度９３％）を得た。黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０９．１．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－クロロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－クロロフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２９５μｍｏｌ、１当量）およびＡＣＮ（０．５ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。完了すると、混合物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１％～３０％、１０分）によって精製して、表題化合物（７０．１ｍｇ、収率４３％、１．９ＦＡ）を得た。灰色がかった白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１５（ｓ，１ Ｈ），７．６２－７．４７（ｍ，４Ｈ），４．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２５－１．９６（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５０９．
実施例３１１
Figure 2022546043000585
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（３－クロロ－２－メトキシフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000586
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル－３－（７－（３－クロロ－２－メトキシフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ、１．０当量）およびＫ３ＰＯ４（Ｈ２Ｏ中１．５Ｍ、３７５μＬ、３．６当量）の溶液を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、（３－クロロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（５２．４ｍｇ、２８１．４μｍｏｌ、１．５当量）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（１３．６ｍｇ、１８．７μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル＝２／３］によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率４９％）を得た。淡い黄色のガム；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３９．２．
ステップＢ．４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（３－クロロ－２－メトキシフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－（７－（３－クロロ－２－メトキシフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、７８．２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を、室温で、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解した。混合物のｐＨを、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で７～８に調節した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：７％～２７％、９分）によって精製した。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、表題化合物（２３．８ｍｇ、収率４９％、１．７ＦＡ）を得た。灰色がかった白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３８－１．９４（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３９．２．
実施例３１２
Figure 2022546043000587
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（３－クロロ－２－エチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000588
 ステップＡ．１－ブロモ－３－クロロ－２－ビニル－ベンゼン。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル（トリフェニル）ホスホニウム；ブロミド（８９５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．７３ｍＬ、１．２当量）を、０℃で、滴下で添加した。混合物を０℃で０．５時間および１０℃で１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－６－クロロ－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を１０℃で２１時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１）によって精製して、表題化合物（３０８ｍｇ、収率５９％）を得た。無色の油。Ｒｆ＝０．８ （５：１、石油エーテル／酢酸エチル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．５２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１－５．６８（ｍ，１Ｈ）．
ステップＢ．１－ブロモ－３－クロロ－２－エチル－ベンゼン。酢酸エチル（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－クロロ－２－ビニルベンゼン（３０８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰｔＯ２（４０ｍｇ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、１０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率６５％）を得ると、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。緑色の油。Ｒｆ＝０．９５ （０：１、酢酸エチル／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．４６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ．２－（３－クロロ－２－エチル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（５ｍＬ）中の１－ブロモ－３－クロロ－２－エチルベンゼン（２４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５５３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＫＯＡｃ（３２１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を脱気し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７９．８ｍｇ、１０９μｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下で添加した。混合物を、Ｎ２下で、１１０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）で希釈し、次いで、分離した。水相を酢酸エチル（８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１７５ｍｇ、収率５８％）を得た。茶色の油。Ｒｆ＝０．６ （１０：１、石油エーテル／酢酸エチル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－クロロ－２－エチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２２５μｍｏｌ、１．０当量）および２－（３－クロロ－２－エチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン （１２０ｍｇ、４５０μｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（水中１．５Ｍ、４５０μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を脱気し、次いで、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（１６．４０ｍｇ、２２．５１μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、Ｎ２下で、６０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（９６ｍｇ、収率６６％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３７．２．
ステップＥ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（３－クロロ－２－エチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－クロロ－２－エチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、９４．２μｍｏｌ、１．０当量）およびＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、４２当量）を１０℃で添加した。混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１３％～３３％、９分）によって精製して、表題化合物（１２．５ｍｇ、収率２２％、１．５ＦＡ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１４－１．９７（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１，Ｍ＋１］：２６９．４，５３７．１．
実施例３１３
Figure 2022546043000589
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－メトキシ－３－メチルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000590
 ステップＡ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－メトキシ－３－メチルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．００当量）、（２－メトキシ－３－メチル－フェニル）ボロン酸（１４２ｍｇ、８５５μｍｏｌ、３．０４当量）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（４１．０ｍｇ、５６．３μｍｏｌ、０．２０当量）、およびＫ３ＰＯ４（１．５０Ｍ、５００μＬ、２．６７当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［Ｃ１８、水中０．１％ＦＡ、０～５０％ＭｅＣＮ］によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率６９％）を得た。白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝９．０２（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３９－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．７７－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１９．３．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－メトキシ－３－メチルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－メトキシ－３－メチルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１６２μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。完了後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：７％～２７％、９分）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（５３．４ｍｇ、収率５４％、１．９ＦＡ）を得た。灰色がかった白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１４－１．９６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１９．２．
実施例３１４
Figure 2022546043000591
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチル－６－フルオロナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000592
 ステップＡ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．０当量）、（（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン （１８８ｍｇ、３６７μｍｏｌ、１．３当量）、およびＫ３ＰＯ４（水中１．５Ｍ、５６３μＬ、３．０当量）の混合物に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（２０．５ｍｇ、２８．１μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を脱気し、６０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物をＥＡ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ，０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１８５ｍｇ、収率７４％）を得た。黄色の固体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８８３．５．
ステップＢ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１８５ｍｇ、２０９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣｓＦ（３１８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１３５ｍｇ、収率８８％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７２７．４．
ステップＣ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－エチル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１３０ｍｇ、１７９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２６．０ｍｇ、純度１０％）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、１５℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率８２％）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７３１．４．
ステップＤ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ －１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチル－６－フルオロナフタレン－２－オール。ＡＣＮ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－エチル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１０５ｍｇ、１４４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を２０℃で濃縮して、残留物を得た。残留物のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で約８に調節した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１３％～３３％、１０分）によって精製して、表題化合物（４７．６５ｍｇ、収率５１％）を得た。灰色がかった白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），７．７４ －７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６ －４．７４（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００ －３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７８ －３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３０ －３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５６ －２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４１ －２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２９ －１．９５（ｍ，１１Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８７．４．
実施例３１５
Figure 2022546043000593
 ２－（２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）エタノール
Figure 2022546043000594
 ステップＡ．２－（２－ブロモフェネトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン。ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２－（２－ブロモフェニル）エタノール（２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１当量）、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（９４．６ｍｇ、４９７μｍｏｌ、０．０５当量）の溶液に、ＤＨＰ（１．２６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、表題化合物（２．４ｇ、収率８４％）を得た。無色の油；Ｒｆ＝０．７１ （３：１、石油エーテル／酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２ －７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４ （ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８ （ｔｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６ （ｄｔ，Ｊ＝７．２，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５ －３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６６ （ｄｔ，Ｊ＝７．２，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２ －３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８６ －１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．４９（ｍ，３Ｈ）．
ステップＢ．４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（２５ｍＬ）中の２－（２－ブロモフェネトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン （１．３４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＡｃＯＫ（８６０ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５４ｍｇ、２１０μｍｏｌ、０．０６当量）を添加した。混合物を、Ｎ２下で、１０５℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル＝１／９］によって精製して、表題化合物（１ｇ、収率８５％）を得た。黒茶色の液体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８２ －７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３８ －７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２７ －７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．６３ －４．５９（ｍ，１Ｈ），４．００ －３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８ －３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６７ －３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４８ －３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＣ．（１Ｒ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．０当量）、およびＫ３ＰＯ４（Ｈ２Ｏ中１．５Ｍ、０．６ｍＬ、３．２０当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（２１ｍｇ、２８．８μｍｏｌ、０．１当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１５０ｍｇ、４５１μｍｏｌ、１．６０当量）を添加した。混合物を、Ｎ２下で、６５℃で２．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル＝１／１］によって精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率６５％）を得た。淡い黄色の発泡体；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７０３．４．
ステップＤ．２－（２－（４－（（１Ｒ，５Ｒ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）エタノール。ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、１１４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ、１４０当量）を、１０℃未満で、滴下で添加した。混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を１０℃で得た（加熱なし）。残留物を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解した。混合物のｐＨを、２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ＭｅＣＮ （３ｍＬ）中に溶解した０．１ｍＬ）で、７～８に調節した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２％～２２％、１０分）によって精製して、表題化合物（１３．３ｍｇ、収率１９％、１．８ＦＡ）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），７．４９ －７．３９（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３ －３．６０（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６ －１．８９（ｍ，１４Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１９．３．
実施例３１６
Figure 2022546043000595
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＨで（２－フルオロ－６－メチルフェニル）ボロン酸を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＨ～Ｉに従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１２ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４９２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３１７
Figure 2022546043000596
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－メトキシ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000597
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。室温での無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．２０ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、１０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１８ｇ、９０％）を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４２４．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－メトキシ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－メチルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン （０．１７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、および水（０．６５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）中の２Ｍ Ｋ２ＣＯ３、およびジオキサン（４ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（４８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンでスパージし、８５℃で一晩加熱した。さらなる４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－メチルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ ｍｇ）を添加し、反応物を８５℃まで３時間加熱した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、０～３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－メトキシ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４４ｍｇ、２０％）を黄色の発泡体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３０．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－メトキシ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－メトキシ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４．５時間撹拌した。溶液を、飽和重炭酸塩（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸塩（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－メトキシ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（３３ｍｇ、９０％）を黄色の発泡体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４３０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３１８
Figure 2022546043000598
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール
Figure 2022546043000599
 ステップＡ．（（４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン。Ｎ２下で、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．４２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳ－Ｃｌ（０．８５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０～２０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．５ｇ、９５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１ Ｈ），２．７４（ｍ，１ Ｈ），２．４４（ｍ，１ Ｈ），１．９３（ｍ，１ Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１７（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）シラン。－７０℃でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（（４－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（０．２８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．５１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を－７０℃で０．５時間撹拌し、続いて、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．２６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（０～３０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２３ｇ、７２％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，１ Ｈ），５．３０－５．１６（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２０（ｍ，１Ｈ），２＝３．００－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，１２ Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。撹拌棒を有するバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＡ～Ｇに従って合成）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）シラン（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをＮ２でフラッシュし、セプタムで密閉した。バイアルに、Ｎａ２ＣＯ３（２．０Ｍ、０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１ｍＬ）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃で１５時間加熱し、室温まで冷却し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液を濃縮して、表題化合物（１７ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７１９．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オールホルメート。ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、ジオキサン（１ｍＬ）中に溶解し、水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）で、室温で１５分間処理した。混合物を乾燥するまで濃縮し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ギ酸を用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、乾燥するまで濃縮して、表題生成物（１０ｍｇ、８４％）をビスギ酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５０５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３１９
Figure 2022546043000600
 エチル４－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）ブタノエート
ステップＨでエチル４－ヒドロキシブタノエートを、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨおよびＩに従って合成して、表題生成物（２．２ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３２０
Figure 2022546043000601
 ５－（３－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）プロピル）－２－ヒドロキシベンズアルデヒド
２－ヒドロキシ－５－（３－ヒドロキシプロピル）ベンズアルデヒドを、２－ヒドロキシ－５－（２－ヒドロキシエチル）－ベンズアルデヒドの代わりに用いて、実施例６２に従って合成して、表題生成物（４．６ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３２１
Figure 2022546043000602
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（７－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000603
 ステップＡ．４，４，５，５－テトラメチル－２－（７－メチルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン。Ｎ２下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（３１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、トルエン（０．５０ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２下で３分間撹拌し、トルエン（１ｍＬ）中の１－クロロ－７－メチルナフタレン（８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．２１ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。バイアルをキャップで密閉し、１１０℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル／ヘキサンでクエンチし、濾過した。濾液を濾過し、酢酸エチル／ヘキサン（０～２０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９４ｍｇ、７０％）を淡い黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，１ Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（７－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ２下でのバイアル中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＡ～Ｇに従って合成）（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（７－メチルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．０Ｍ、０．９０ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でスパージし、９５℃で２０時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（１９ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６１３．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（７－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（７－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、ＮＨ３．Ｈ２Ｏで中和し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．２％ＮＨ４．ＨＣＯ３を用いる０～９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（１５ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３２２
Figure 2022546043000604
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（３－クロロ－２－シクロプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＢで２－（３－クロロ－２－シクロプロピルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを、２，２－ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール－４－ボロン酸の代わりに用いて、実施例１９６に従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（３－クロロ－２－シクロプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（３．８ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３２３
Figure 2022546043000605
 （２－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール
Figure 2022546043000606
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－（ヒドロキシメチル）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：トルエン（１．５ｍＬ）中の（１－メチルピロリジン－２，２－ジイル）ジメタノールヒドロクロリド（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１７ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（３８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、窒素下で、室温で添加した。反応混合物を５分間アルゴンでスパージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、水を添加し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（０～１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、粗生成物（３７ｍｇ、１９％）を得た。
ステップＢ．（２－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－（ヒドロキシメチル）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例２のステップＩに従って合成して、表題生成物（１．１ｍｇ、３％）をビスＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３２４
Figure 2022546043000607
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（５－エチルイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000608
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－ビニルイソキノリン－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）：ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（５－クロロイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（実施例２０３のステップＡに従って合成、６５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（３９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（６６ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）の混合物中に懸濁した。アルゴンで脱気した後、密封されたバイアルを９５℃まで１８時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣ（１５分間で５～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。所望の画分を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－ビニルイソキノリン－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（２６ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６７０．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－エチルイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－ｖｉｎｙｌイソキノリン－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（２６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、エタノール（１ｍＬ）中に溶解した。溶液アルゴンで脱気し、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを水素でフラッシュした。反応物を、水素雰囲気下で１時間撹拌し、混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－エチルイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（２６ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６７２．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（５－エチルイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－エチルイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）を、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例２２９のステップＢに従って合成して、４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（５－エチルイソキノリン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）（５ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７２．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３２５
Figure 2022546043000609
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（６－フルオロ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
（（６Ｓ，７ａＲ）－６－フルオロ－２，２ ジメチルテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールヒドロクロリド（トランスラセミ体）を、（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（トランスラセミ体）の代わりに用いて、実施例２１９のステップＥおよびＦに従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（６－フルオロ－２，２－ジメチルテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス－塩酸塩（ラセミ、トランス）（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６０５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３２６
Figure 2022546043000610
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000611
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（７４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）で、室温で処理した。混合物を９５℃で一晩撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、１０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６７ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５１．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、２－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．１９ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．５ｍＬ）中で合わせ、アルゴンでパージした。混合物を密封されたチューブ中で１００℃まで一晩加熱した。冷却した混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７２ｍｇ、７９％）をオレンジ色の発泡体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７４９．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。メタノール（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、およびパラジウム炭素、５％、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、脱気し、Ｈ２雰囲気下で５時間撹拌した。さらなるパラジウム炭素、５％、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物をＨ２雰囲気下で２時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。残留物を、５～９５％ＭｅＣＮ／水で溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１９ｍｇ、３０％）を黄色のフレークとして得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６５９．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オールジヒドロクロリド。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１９ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。さらなるＨＣｌ（１００ｕｌ）を、１時間後に反応物に添加した。室温で９０分間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮した。固体を、エーテルを用いて粉砕し、濾過して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オールジヒドロクロリド（１０ｍｇ、５８％）を黄色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３２７
Figure 2022546043000612
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール
ステップＡで（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールを、（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ラセミ、トランス）の代わりに用いて、実施例３２６のステップＡ～Ｄに従って合成 して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール ジヒドロクロリド（１８ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３２８
Figure 2022546043000613
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＢで２－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを、２，２－ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール－４－ボロン酸の代わりに用いて、実施例１９６に従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１２ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３２９
Figure 2022546043000614
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（２－（メチルチオ）フェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＢで２－（メチルチオ）フェニルボロン酸を、２，２－ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール４－ボロン酸の代わりに用いて、実施例１９６に従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（２－（メチルチオ）フェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２２ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２１．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３３０
Figure 2022546043000615
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000616
 ステップＡ．（（４－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン。イミダゾール（２７１ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（０．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－オールの溶液（実施例３６のステップＡ～Ｃに従って合成、０．４１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を３０分間撹拌し、水でクエンチした。有機物を分離し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ ２４ｇカラム、０～５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（（４－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（０．４８ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ，６Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（（５－クロロ－４－（トリメチルスタンニル）ナフタレン－２－イル）オキシ）ジメチルシラン．（（４－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（０．４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジチン（１．４ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）に入れた。混合物を脱気し、アルゴンでパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を脱気し、アルゴンでパージした。反応物を密封し、１１０℃まで１６時間加熱した。冷却した混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ ４０ｇカラム、０～５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（５－クロロ－４－（トリメチルスタンニル）ナフタレン－２－イル）オキシ）ジメチルシラン（０．５０ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．４８－０．３４（ｍ，９Ｈ），０．２６（ｓ，６Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（（５－クロロ－４－（トリメチルスタンニル）ナフタレン－２－イル）オキシ）ジメチルシランを、５－クロロ－４－（トリメチルスタンニル）イソキノリンの代わりに用いて、実施例３３のステップＢに従って合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（２６ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８０８．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解した。テトラ－ｎ－フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＴＨＦ溶液を添加し、反応物を３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ ４ｇカラム、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ｒラセミ、トランス）（９．０ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６９３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）を、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例２２９のステップＢに従って合成して、表題化合物（４．０ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３３１
Figure 2022546043000617
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
ステップＧで（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ラセミ、トランス）を、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、およびステップＨで（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（ラセミ、トランス）（２７ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３３２
Figure 2022546043000618
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＧで（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、およびステップＨで（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（１４ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３３３
Figure 2022546043000619
 ４－（４－（（６Ｒ）－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000620
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－ベンジル－６－ヒドラジニル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ２で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ）－３－ベンジル－６－オキソ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１Ｍヒドラジンの撹拌混合物を、６時間還流させた。反応混合物を、Ｎ２流下で蒸発させ、高真空下で一晩乾燥させた。残留物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、氷塩浴で冷却した。ＴＨＦ（ｙ０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）中の１Ｍボランを滴下で添加した。溶液を還流するまで１時間加熱し、ＴＨＦをＮ２下で蒸発させ、トルエン（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下で９０℃まで１時間加熱し、室温で冷却し、蒸発させ、２～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を無色の固体（４７ｍｇ、２８％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３３３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ）－３－ベンジル－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ２下で、絶対エタノール（０．２ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ）－３－ベンジル－６－ヒドラジニル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、－７８℃まで冷却し、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（２１μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。溶液を室温まで温め、１，３，５－トリアジン（１４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を一度添加した。反応混合物を還流するまで３時間加熱し、室温まで冷却し、Ｎ２流下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥させ、真空中で蒸発させ、２０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を無色の粘性油（１５ｍｇ、４３％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３７０．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－ベンジル－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－２－（フルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾールの代わりに用いて、実施例１６８のステップＤに従って合成した。粗生成物をＭＴＢＥ（２ｍＬ）中に溶解し、コットンプラグを通して濾過し、蒸発させた。材料を、次の反応で粗製で使用した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２８０．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｒ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（トリエチルシリル）オキシ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに、および８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オールを、（Ｓ）－８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オールの代わりに用いて、実施例３１のステップＦに従って合成した。逆相、Ｃ１８、５～９５％ＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡでのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物をＴＦＡ塩（１５ｍｇ、４５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７２６．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．４－（４－（（６Ｒ）－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｒ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）を、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例３のステップＩに従って合成した（４．５ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６２６．４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３３４
Figure 2022546043000621
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＢで４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－メチルナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを、２，２－ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール－４－ボロン酸の代わりに用いて、実施例１９６に従って合成して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１３ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３３５
Figure 2022546043000622
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－シクロプロピルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000623
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－シクロプロピルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート ビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。バイアル中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（実施例２４１のステップＡに従って合成、３３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）を添加し、続いて、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン（７．２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。バイアルを密閉し、１００℃で１５時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、粗表題化合物（４ｍｇ、５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６６５．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－シクロプロピルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジントリス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－シクロプロピルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（０．５ｍｇ、２８％）をビスＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３３６
Figure 2022546043000624
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
ステップＣで２－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（実施例４４のステップＡ～Ｃに従って合成）を、２－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに、およびステップＨで（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ラセミ、トランス）を、（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＣ～Ｈに従って合成し、続いて、実施例３９１のステップＡを使用して脱保護して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）（１１ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３３７
Figure 2022546043000625
 ４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－クロロナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000626
 ステップＡ．３－メトキシ－１－（メトキシメトキシ）ナフタレン。０℃でのテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３－メトキシナフタレン－１－オール（０．５２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、０．１４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて、ＭＯＭ－Ｃｌ（０．２５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、室温まで温めた。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０～１０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．４２ｇ、６４％）を淡い黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２１９．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．２－クロロ－３－メトキシ－１－（メトキシメトキシ）ナフタレン。０℃でのＴＨＦ（３ｍＬ）中の３－メトキシ－１－（メトキシメトキシ）ナフタレン（０．１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－Ｂｕｌｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．３８ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液０℃で１時間撹拌し、続いて、ヘキサクロロエタン（０．２２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで温めた。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（０～１０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９８ｍｇ、８１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２５３．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．２－クロロ－３－メトキシナフタレン－１－オール。メタノール（１．２ｍＬ）中の２－クロロ－３－メトキシ－１－（メトキシメトキシ）ナフタレン（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（６．０Ｍ、０．２４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、５０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。得られた溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗表題化合物（７０ｍｇ、９４％）をピンク色がかった固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）．
ステップＤ．２－クロロ－３－メトキシナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート。０℃でのＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－クロロ－３－メトキシナフタレン－１－オール（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、続いて、Ｔｆ２Ｏ（７４μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０～１０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１１ｇ、９７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ）．
ステップＥ．２－（２－クロロ－３－メトキシナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。Ｎ２下で、２－クロロ－３－メトキシナフタレン－１－イル トリフルオロメタンスルホネート（０．１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．１５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（５８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を含むバイアルに、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。バイアルを密閉し、混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．１５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。混合物を９０℃で１５時間加熱し、室温まで冷却し、濾過し、酢酸エチルで抽出した。濾液を濾過し、酢酸エチル／ヘキサン（０～１０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、８６％）を淡い緑色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＦ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－クロロ－３－メトキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ２下で、２－（２－クロロ－３－メトキシナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールを、２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＡ～Ｇに従って合成、１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５ｍｇ、０．００６７ｍｍｏｌ）、および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（５．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）、続いて、Ｋ２ＣＯ３（２．０Ｍ、４０μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、８０℃で２．５時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液を濃縮して、表題化合物（１０ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６６３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ．４－（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－クロロナフタレン－２－オールトリス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。０℃でのＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－クロロ－３－メトキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０１５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、７５μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。混合物を０℃で１５時間および室温で１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．１ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。追加のＢＢｒ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．１ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ、０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）でクエンチした。混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物（６ｍｇ、３９％）を、ＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３３８
Figure 2022546043000627
 ２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）アセトニトリル
Figure 2022546043000628
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル３－ベンジル－６－（シアノメチレン）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ２下でのテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中の（シアノメチル）トリメチルホスファニウムヨージド（０．４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＮａＨ（６０％、７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ）－３－ベンジル－６－オキソ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．３６ ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、酢酸エチル／ヘキサン（０～３０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．３８ｇ、９８％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３４０．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．２－（３－ベンジル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イリデン）アセトニトリルヒドロクロリド。バイアル中の１，２－ジクロロエタン（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－ベンジル－６－（シアノメチレン）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．２４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１－クロロエチルクロロホルメート（０．３１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、溶液を８０℃で１８時間加熱した。溶液を冷却し、乾燥するまで濃縮した。残留物を５０℃で２時間ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、乾燥するまで濃縮して、粗表題化合物を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２４０．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．ベンジル３－ベンジル－６－（シアノメチレン）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。０°ＣでのＤＣＭ（７．０ｍＬ）中の２－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－ベンジル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イリデン）アセトニトリルヒドロクロリドの懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、続いてベンジルクロロホルメート（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、酢酸エチル／ヘキサン（０～３０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１７ｇ、２つのステップにわたって６６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３７４．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．ベンジル６－（シアノメチレン）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートヒドロクロリド。バイアル中のベンジル（１Ｒ，５Ｓ，Ｅ）－３－ベンジル－６－（シアノメチレン）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－クロロエチルクロロホルメート（０．１１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、混合物を８０℃で２日間、９０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、乾燥するまで濃縮し、メタノール（２ｍＬ）でクエンチした。溶液を５０℃で２時間加熱し、乾燥するまで濃縮した。残留物をヘキサンで粉砕し、乾燥させて、粗表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２８４．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．ベンジル６－（シアノメチレン）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。フラスコ中の８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ベンジル６－（シアノメチレン）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートヒドロクロリド（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾール［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡ（１ｍＬ）、続いてＤＩＰＥＡ（６８μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、６０℃で１０分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、２滴のＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２８％）でクエンチした。混合物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、濃縮し、ＣＨ３ＣＮを除去した。残りの溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（１７ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７１２．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ．ベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（シアノメチル）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。－２０°ＣでのＴＨＦ（０．８０ｍＬ）中のベンジル（１Ｒ，５Ｓ，Ｅ）－６－（シアノメチレン）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ－セレクトリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７２μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。溶液を－２０℃で０．５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、０．２ｍＬ）でクエンチし、室温まで温めた。混合物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、濃縮し、ＣＨ３ＣＮを除去した。残りの溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（１２ｍｇ、７０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７１４．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ．２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）アセトニトリルトリヒドロクロリド。室温でのＤＣＭ（０．８０ｍＬ）中のベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（シアノメチル）－３－（８－フルオロ－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ３（ヘキサン中１．０Ｍ、８４μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に追加のＢＣｌ３（ヘキサン中１．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物を分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、凍結乾燥させ、表題化合物（８ｍｇ、６７％）をビスＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５８０．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３３９
Figure 2022546043000629
 ２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）アセトニトリル（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000630
 ステップＡ．ベンジル６－（シアノメチレン）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。ＤＭＡ（１ｍＬ）中の８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（ラセミ、トランス）（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３分間撹拌し、続いてベンジル（１Ｒ，５Ｓ，Ｚ）－６－（シアノメチレン）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートヒドロクロリド（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２分間にわたって添加した。溶液を室温で５分間撹拌し、２滴のＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２８％）でクエンチした。混合物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、濃縮した。水層をＮａＨＣＯ３（飽和）で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（２５ｍｇ、６４％）を非常に不純な黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７３０．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．ベンジル（６Ｓ）－６－（シアノメチル）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。－２０°ＣでのＴＨＦ（１．１ｍＬ）中のベンジル（１Ｒ，５Ｓ，Ｚ）－６－（シアノメチレン）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ－セレクトリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。溶液を－２０℃で０．５時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチした。溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～４０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７３２．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）アセトニトリルトリヒドロクロリド（ラセミ、トランス）。室温でのＤＣＭ（１．１ｍＬ）中のベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（シアノメチル）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（４ｍｇ、０．００５４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ３（ヘキサン中１．０Ｍ、０．１１ ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、乾燥するまで濃縮して、残留物を分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、凍結乾燥させ、表題化合物（２．５ｍｇ、６５％）をビスＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３４０
Figure 2022546043000631
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノール（ラセミ、トランス）
ステップＧにおいて、（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ラセミ、トランス）を２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、ステップＨにおいて、（５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフトール－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成し、３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（ラセミ、トランス）（２０ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３４１
Figure 2022546043000632
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノール
ステップＧにおいて、（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、ステップＨにおいて、（５－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフトール－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成し３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（１７ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３４２
Figure 2022546043000633
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（３－クロロ－２－シクロプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
ステップＡにおいて、（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ラセミ、トランス）を（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールの代わりに用いて、さらにステップＢにおいて、（３－クロロ－２－シクロプロピルフェニル）ボロン酸を２，２－ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール－４－ボロン酸の代わりに用いて、実施例１９６に従って合成し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（３－クロロ－２－シクロプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）（１９ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３４３
Figure 2022546043000634
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
ステップＧにおいて、（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ラセミ、トランス）を２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、ステップＨにおいて、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾールを４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフトール－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈに従って合成し、続いて実施例３９１のステップＡを使用して脱保護して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）（２８ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６０１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３４４
Figure 2022546043000635
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＧにおいて、（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールを２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、ステップＨにおいて、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾールを４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフトール－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈに従って合成し、続いて実施例３９１のステップＡを使用して脱保護して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（９．８ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５８３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３４５
Figure 2022546043000636
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメトキシ）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000637
 ステップＡ．１－ブロモ－８－（ブロモジフルオロメトキシ）ナフタレンおよび１－ブロモ－８－（ジフルオロメトキシ）ナフタレン。０℃でのＮ２下のＤＭＦ（２．６ｍＬ）中の８－ブロモナフタレン－１－オール（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、０．１２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＫＯｔＢｕ（０．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジフルオロジブロモメタン（０．３８ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。バイアルを密閉し、７０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、酢酸エチル／ヘキサン（０～２０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－ブロモ－８－（ブロモジフルオロメトキシ）ナフタレン（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、５７％）およびブロモ－８－（ジフルオロメトキシ）ナフタレン（２３ｍｇ、８％）を得た。１－ブロモ－８－（ブロモジフルオロメトキシ）ナフタレン １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２ Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップＢ．１－ブロモ－８－（トリフルオロメトキシ）ナフタレン。－７８°ＣでのＤＣＭ（４ｍＬ）中の１－ブロモ－８－（ブロモジフルオロメトキシ）ナフタレン（０．２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でテトラフルオロホウ酸銀（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をゆっくりと室温まで温め、週末にわたって撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）およびＤＣＭでクエンチした。懸濁液を濾過し、２層を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１４ｇ、８５％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２ Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップＣ．４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－（トリフルオロメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン。Ｎ２下の１－ブロモ－８－（トリフルオロメトキシ）ナフタレン（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．２８ ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を室温にまで却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（０～２０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８７ｍｇ、５８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２ Ｈ），１．４３（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメトキシ）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ２下の４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－（トリフルオロメトキシ）ナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（６．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）、続いてＫ２ＣＯ３（２．０Ｍ、５０μＬ、０．１０ ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液を濃縮して、表題化合物（１４ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７０９．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメトキシ）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジントリス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。室温でのＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメトキシ）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、凍結乾燥させ、表題化合物（１３ｍｇ、６９％）をビスＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６０９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３４６
Figure 2022546043000638
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－（ジフルオロメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000639
 ステップＡ．２－（８－（ジフルオロメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。Ｎ２下の１－ブロモ－８－（ジフルオロメトキシ）ナフタレン（実施例３４５のステップＡに従って合成した、２３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．２ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、Ｎ２でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．２ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を９０℃で１５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（０～２０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１７ｍｇ、６３％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１２ Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－（ジフルオロメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ２下の２－（８－（ジフルオロメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（８．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、アセトニトリル（０．５０ｍＬ）、続いてＫ２ＣＯ３（２．０Ｍ、６０μＬ、０．１２ ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、混合物を８０℃で４時間および９０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、ＣＨ３ＣＮを除去し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（５ｍｇ、１４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６９１．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－（ジフルオロメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジントリス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。室温でのＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－（ジフルオロメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で０．５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、凍結乾燥させ、表題化合物（３ｍｇ、４４％）をビスＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９１．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３４７
Figure 2022546043000640
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（異性体の混合物）
Figure 2022546043000641
 ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（混合物異性体）。１，４－ジオキサン（０．６ｍＬ）中の（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール （異性体の混合物、実施例４００のステップＡ～Ｉに従って合成した、１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇｅｎ３プレ触媒（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで５分間スパージし、密封されたバイアル内で９０°Ｃまで一晩加熱した。溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（修飾剤として１％ＮＨ４ＯＨ用いた１～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。生成物を含む画分を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いた５～９５％ＭｅＣＮ／水）によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１６ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６９１．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．１ｍＬ）およびＤＣＭ（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｓ，７ａＲ）－３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液を、４５分間撹拌した。ジエチルエーテル（０．３ｍＬ）を添加し、スラリーを濾過した。固体を真空中で乾燥させて粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィー（修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いた５～９５％ＭｅＣＮ／水）によって精製した。プールした生成物画分を凍結乾燥させ、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１．５ｍｇ、１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３４８
Figure 2022546043000642
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロピルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロピルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。（２－イソプロピルフェニル）ボロン酸を２－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに用いて、実施例４２４のステップＡに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロピルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（５７ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６３５．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロピルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロピルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例２２９のステップＢに従って合成し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロピルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）（１ｍｇ、２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３４９
Figure 2022546043000643
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［ ４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000644
 ステップＡ．１－ブロモナフタレン－２－アミン。Ｎ－ブロモスクシンイミド（９３４ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＭＦ（１４ｍＬ）中のナフタレン－２－アミン（０．７２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン）によって精製して、１－ブロモナフタレン－２－アミン（０．８７ｇ、７９％）を紫色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップＢ．１－ブロモ－２－クロロナフタレン。水中（５ｍＬ）のＮａＮＯ２（０．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１２．５Ｍ ＨＣｌ（４．２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）および水（５．２ｍＬ）中の１－ブロモナフタレン－２－アミン（０．９２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１２．５Ｍ ＨＣｌ（４．２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）中のＣｕＣｌ（２．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で反応混合物に添加した。反応物を室温まで温め、６５℃で１時間加熱し、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン）によって精製して、１－ブロモ－２－クロロナフタレン（０．５１ｇ、５１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，２Ｈ）．
ステップＣ．２－（２－クロロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。１－ブロモ－２－クロロナフタレン（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．７６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（５．０ｍＬ）を、撹拌棒を備えたバイアルに添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加する前に、バイアルをＮ２で１５分間パージした。反応物を９５℃まで１４時間加熱した。反応物を、水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（２－クロロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１１ｇ、３８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）１．５１（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２－（２－クロロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えたバイアルに添加した。バイアルを脱気し、脱気したＴＨＦ（０．１ｍＬ）および脱気した０．５Ｍの水性Ｋ３ＰＯ４（０．２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加する前に、Ｎ２で３回パージした。反応物を４０℃まで１時間加熱した。反応物を、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１０ｍｇ、３０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６５９．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えたバイアルに添加した。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．１５ｍＬ）を添加した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで３回抽出する前に、室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（９．３ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３５０
Figure 2022546043000645
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，４，６－トリフルオロフェノール
Figure 2022546043000646
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２，４，６－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－２，４，６－トリフルオロフェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えたバイアルに添加した。バイアルを脱気し、脱気したＴＨＦ（０．２ｍＬ）および脱気した０．５Ｍの水性Ｋ３ＰＯ４（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加する前に、Ｎ２で３回パージした。反応物を４０℃まで２時間加熱した。反応物を、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨ）により精製して、２９ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２，４，６－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを２：１の混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６５９．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，４，６－トリフルオロフェノールトリス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２，４，６－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの２：１混合物（２９ｍｇ）を、撹拌棒およびセプタムを備えた丸底フラスコに添加した。丸底フラスコを、乾燥ＤＣＭを添加する前に、脱気しＮ２で３回パージした。丸底フラスコを０℃まで冷却し、１Ｍトリクロロボラン（０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。１Ｍ ＢＢｒ３（０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を１時間撹拌した。追加のＢＢｒ３（０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加し、反応物をクエンチした。水層をＢｉｏｔａｇｅ（０．１％ＴＦＡを用いる水中の０～１００％ＭｅＣＮ）によって精製する前に、ＤＣＭで６回洗浄した。生成物を含む画分を合わせて、凍結し、凍結乾燥させて、３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２，４，６－トリフルオロフェノールトリス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（７．７ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３５１
Figure 2022546043000647
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシピロリジン－１－カルボキシレートを（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨに従って合成し、続いて実施例２のステップＩを使用して脱保護した（２１ｍｇ、１０％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３５２
Figure 2022546043000648
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨに従って合成し、続いて実施例２のステップＩを使用して脱保護した（２９ｍｇ、１５％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３５３
Figure 2022546043000649
 Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル）－４－ホルミルベンズアミド
Figure 2022546043000650
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－ホルミルベンズアミド）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート （実施例１６５のステップＡに従って合成した、２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、実施例１６５で合成した）、４－ホルミル安息香酸（９．３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ （８．３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物を含むバイアルに、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）、続いてＤＩＰＥＡ（２２□Ｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（１４ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７８０．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル）－４－ホルミルベンズアミドトリス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ＤＣＭ（０．６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－ホルミルベンズアミド）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの溶液に、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で４５分間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、凍結乾燥させ、ビスＴＦＡ塩として表題生成物（７．０ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６８０．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３５４
Figure 2022546043000651
 Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル）－３－ホルミルベンズアミド
ステップＡにおいて、３－ホルミル安息香酸を４－ホルミル安息香酸の代わりに用いて実施例３５３に従って合成し、生成物（１１ｍｇ、６６％）をビスＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６８０．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３５５
Figure 2022546043000652
 Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）－１－メチルピロリジン－３－イル）－２－ホルミルベンズアミド
ステップＡにおいて、２－ホルミル安息香酸を４－ホルミル安息香酸の代わりに用いて実施例３５３に従って合成し、生成物（４．５ｍｇ、３７％）をビスＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６８０．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３５６
Figure 2022546043000653
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000654
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。（Ｒ）－（１－メチルピロリジン－３－イル）メタノール（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応物を、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加する前に、０℃で３０分間撹拌した。反応物を室温まで温める前に、０℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３６ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６３３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加した。ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを用いる水中の０～６０％ＭｅＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を合わせて、凍結し、凍結乾燥させて、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（４２ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３５７
Figure 2022546043000655
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＡにおいて、（Ｓ）－（１－メチルピロリドン－３－イル）メタノールを（Ｒ）－（１－メチルピロリジン－３－イル）メタノールの代わりに用いて実施例３５６に従って合成し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（５４ｍｇ、８５％）をビスＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３５８
Figure 2022546043000656
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＡにおいて、（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オールを（Ｒ）－（１－メチルピロリジン－３－イル）メタノールの代わりに用いて実施例３５６に従って合成し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ、５６％）をビスＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３５９
Figure 2022546043000657
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＡにおいて、（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－オールを（Ｒ）－（１－メチルピロリジン－３－イル）メタノールの代わりに用いて実施例３５６に従って合成し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（２７ｍｇ、６２％）をビスＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３６０
Figure 2022546043000658
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000659
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例３１７のステップＡに従って合成した）、ｔｅｒｔ－ブチル（（５－クロロ－４－（トリメチルスタンニル）ナフタレン－２－イル）オキシ）ジメチルシラン（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例３３０のステップＡ～Ｂに従って合成した）、ＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中で合わせて、Ａｒで５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密封されたチューブ内で、９５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２１ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６８０．３［Ｍ＋Ｈ］．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１５０μＬ、１．０Ｍ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６．１ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］．
ステップＣ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮して、真空中で乾燥させた。残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過して、真空中で乾燥させて、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－メトキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オールをＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］．
実施例３６１
Figure 2022546043000660
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－メトキシ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－メトキシ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。（５－メトキシ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を２－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに用いて、実施例４２４のステップＡに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－メトキシ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（３９ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７０７．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－メトキシ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－メトキシ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１ ］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例２２９のステップＢに従って合成し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－メトキシ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）（１５ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６０７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３６２
Figure 2022546043000661
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ボロン酸を２－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに用いて、実施例４２４のステップＡに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（２４ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６４９．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１ ］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例２２９のステップＢに従って合成し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）（１５ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３６３
Figure 2022546043000662
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
２－（メチルアミノ）－１－プロパノールを（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨに従って合成し、続いて実施例２のステップＩを使用して脱保護した（１９ｍｇ、２１％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５０７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３６４
Figure 2022546043000663
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－イソプロピルナフタレン－２－オール（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000664
 ステップＡ．１－ブロモ－８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－オール（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、９３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（０．１５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ ２４ｇカラム、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１－ブロモ－８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン（０．３４ｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ．（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）トリメチルスタンナン。１－ブロモ－８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレンを（（４－ブロモ－５－クロロナフタレン－２－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランの代わりに用いて、実施例３３０のステップＢに従って合成し、（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）トリメチルスタンナン（０．３５ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），０．４９－０．３６（ｍ，９Ｈ）．
ステップＣ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）トリメチルスタンナンをｔｅｒｔ－ブチル（（５－クロロ－４－（トリメチルスタンニル）ナフタレン－２－イル）オキシ）ジメチルシランの代わりに用いて、実施例３３０のステップＣに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（３０ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７３７．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）－８－（プロプ－１－エン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．０５１ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。水性Ｋ２ＣＯ３（２Ｎ、０．１０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンで脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをアルゴンで脱気し、密封して、１００℃で１６時間加熱した。混合物をＭｇＳＯ４を通して濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１５分で５～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）－８－（プロプ－１－エン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（２６ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７４３．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－イソプロピル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－（メトキシメトキシ）－８－（プロプ－１－エン－２－イル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を脱気し、アルゴンでパージし、１０％パラジウム炭素（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素でフラッシュし、水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１５分で５０～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－イソプロピル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（８ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７４５．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－イソプロピルナフタレン－２－オールジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－イソプロピル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１ ］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例２２９のステップＢに従って合成し、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－イソプロピルナフタレン－２－オールジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）（４．０ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６０１．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３６５
Figure 2022546043000665
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－メチルフェノール（ラセミ、トランス）
ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）ボロン酸を２－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに用いて、実施例４２４のステップＡに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（３１ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６２３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－メチルフェノールジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１ ］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例２２９のステップＢに従って合成し、３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－メチルフェノールジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）（３４ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３６６
Figure 2022546043000666
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オール（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000667
 ステップＡ．５－フルオロナフタレン－１－アミン。－７８°ＣでのＮ２下のＴＨＦ（３３ｍＬ）中の５－ブロモナフタレン－１－アミン（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（１．０Ｍ、２２．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、５分間撹拌した。溶液を－７８℃まで冷却した。ＴＭＳ－Ｃｌ（２．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、混合物をゆっくりと室温まで温め、２日間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物をヘキサンで抽出し、固体を濾過した。濾液を濃縮して、赤い油とした。油をＮ２下でＴＨＦ（４０．０ｍＬ）に溶解し、溶液を－７８℃まで冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．６ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を１５分間撹拌し、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（４．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温までゆっくりと温めた。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１．０Ｍ、２．０ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を濃縮し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、濃縮して、ＣＨ３ＣＮを除去した。残りの混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（０．５０ｇ、３％）を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ １６２．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．５－ブロモ－６－フルオロナフト［１，２－ｄ］［１，２，３］オキサジアゾール。０℃でのＣＨ３ＣＮ（１３ｍＬ）中の５－フルオロナフタレン－１－アミン（０．４２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．９２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を超音波処理して濾過し、フィルターケーキを水ですすぎ、風乾して褐色の固体を得た。固体を酢酸（１３ｍＬ）およびプロピオン酸（２．６ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（０．２２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間および室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、酢酸エチル／ヘキサン（０～１００％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．６３ｇ、９１％）を暗い茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２６７．０（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．４－ブロモ－５－フルオロナフタレン－２－オール。０°ＣでのＥｔＯＨ（２３ｍＬ）およびＴＨＦ（１１ｍＬ）中の５－ブロモ－６－フルオロナフト［１，２－ｄ］［１，２，３］オキサジアゾール（０．６０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ４（０．１７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、ＮａＨＳＯ４（２．５％、４０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（０～５０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．３０ｇ、５５％）を淡い茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ）．
ステップＤ．（２－（（（４－ブロモ－５－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン。０℃でのＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロナフタレン－２－オール（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、続いてＳＥＭ－Ｃｌ（０．２７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を濃縮して、酢酸エチル／ヘキサン（０～１０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（０．２９ｇ、６２％）を赤色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１ Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
ステップＥ．（２－（（（５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル）オキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン。１，４－ジオキサン（４．７ｍＬ）を、Ｎ２下で（２－（（（４－ブロモ－５－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を含むフラスコに添加した。混合物を９０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルでクエンチした。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（０～３０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１１ｇ、５５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３０１．２ （Ｍ－ＴＭＳＣＨ２ＣＨ２Ｏ）．
ステップＦ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。Ｎ２下の（２－（（（５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル）オキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＣＨ３ＣＮ（０．７３ｍＬ）、続いてＫ２ＣＯ３（２．０Ｍ、０．１１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（２６ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８０７．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オールトリス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、凍結乾燥させ、表題化合物（２３ｍｇ、１０１％）をビスＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３６７
Figure 2022546043000668
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オールトリス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Figure 2022546043000669
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ２下の（２－（（（５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル）オキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（３８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（９．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＣＨ３ＣＮ（０．６ｍＬ）、続いてＫ２ＣＯ３（２．０Ｍ、８５μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（２０ｍｇ、４５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７８９．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オールトリス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、凍結乾燥させ、表題化合物（２３ｍｇ、１０１％）をビスＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３６８
Figure 2022546043000670
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－シクロプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000671
 ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－シクロプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、（２－シクロプロピルフェニル）ボロン酸（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシ－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０．１３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に懸濁した。バイアルをアルゴンで脱気し、密封して、１００℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、黒色の油に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１５分で５～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。反応物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－シクロプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（４８ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６３３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－シクロプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－シクロプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１ ］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例２２９のステップＢに従って合成し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－シクロプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）（２５ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３６９
Figure 2022546043000672
 ２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－フルオロフェノール（ラセミ、トランス）
ステップＧにおいて、（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ラセミ、トランス）を２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、ステップＨにおいて、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸を４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフトール－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成し、２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－フルオロフェノールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（ラセミ、トランス）（３１ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３７０
Figure 2022546043000673
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000674
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えたバイアルに添加した。バイアルを脱気し、脱気したＴＨＦ（０．２ｍＬ）および脱気した０．５Ｍの水性Ｋ３ＰＯ４（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加する前に、Ｎ２で３回パージした。反応物を４０℃まで２時間加熱した。反応物を、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３６ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６４３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加した。ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを用いる水中の０～８０％ＭｅＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を合わせて、凍結し、凍結乾燥させて、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（３５ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３７１
Figure 2022546043000675
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－シクロブチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－シクロブチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。（２－シクロブチルフェニル）ボロン酸を（２－シクロプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて、実施例３６８のステップＡに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－シクロブチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（３０ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６４７．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－シクロブチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－シクロブチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１ ］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例２２９のステップＢに従って合成し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－シクロブチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）（９．０ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３７２
Figure 2022546043000676
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（メチルチオ）ナフタレン－２－オール（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000677
 ステップＡ．３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ナフタレン－１－オール。１，３－ジヒドロキシナフタレン（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）、１Ｈ－イミダゾール（１．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）、およびクロロトリイソプロピルシラン（２．９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）とＭＴＢＥ（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を水（１５ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、５～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、生成物（１．０ｇ、２６％）を無色の油として得た。最初に溶出された異性体が目的の生成物である。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），１．３１ （ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８ Ｈ）．
ステップＢ．８－（メチルチオ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ナフトール－１－オール。ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム（２．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン（０．２９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を－２０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ナフトール－１－オール（０．６１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間にわたって滴下で添加した。反応混合物を室温まで温め、２４時間撹拌した。混合物を－１０℃まで冷却し、１，２－ジメチルジスルファン（０．５１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を１０分間にわたって室温まで温め、ＭＴＢＥ（３ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌでクエンチした。混合物を水（１０ｍＬ）とＭＴＢＥ（１０ｍＬ）とに分配し、層を分離した。有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層をＮ２流下で蒸発させ、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物（０．３２ｇ、４５％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１０．７５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．３２ （ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８Ｈ）．
ステップＣ．８－（メチルチオ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート。ジクロロメタン（９ｍＬ）中の８－（メチルチオ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ナフトール－１－オール（０．３２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を－７８°Ｃまで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を一晩室温に温めながら撹拌し、０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）とに分配した。有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｎ２流下で蒸発させ、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物（０．３１ｇ、７２％）を黄色の油として得た。
ステップＤ．トリイソプロピル（（５－（メチルチオ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル）オキシ）シラン。８－（メチルチオ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．１５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ２下で３時間撹拌して８０°Ｃまで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＭＴＢＥ（１５ｍＬ）とに分配した。有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物（６４ｍｇ、６７％）を無色の結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．６５－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，１２Ｈ），１．３２ （ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８Ｈ）．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（メチルチオ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、トリイソプロピル（（５－（メチルチオ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル）オキシ）シラン（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．３ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（０．６ｍＬ）、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（９５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を脱気し、Ｎ２下で１６時間８０°Ｃまで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。物質を５～９９％ＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡで溶出する逆相でのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物（１２ｍｇ、２２％）を黄色の固体として得た。
ステップＦ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（メチルチオ）ナフタレン－２－オール（ラセミ、トランス）。ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（メチルチオ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を－２０℃まで冷却し、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（０．３５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、クロロホルムで希釈し、－７０℃まで冷却し、高真空下で蒸発させた。残留物をＴＨＦ中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１５分間撹拌した。溶液をｐＨ約８の水性緩衝液（３ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌで飽和させた。溶液をＤＣＭ（５×７ｍＬ）および１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、５～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡを使用する逆相カラムＣ１８でのクロマトグラフィーに付し、遊離塩基化し（Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥチューブ）、所望の生成物（６．０ｍｇ、６５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６０５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３７３
Figure 2022546043000678
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2022546043000679
 ステップＡ．（２－（（３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン。３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２１ｍＬ）を、撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加した。丸底フラスコを０℃まで冷却した後、６０％水素化ナトリウム（６０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌した後、ＳＥＭ－Ｃｌ（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応物を室温まで温め、４５分間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン）により精製して、（２－（（３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．４５ｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．
ステップＢ．トリメチル（２－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メトキシ）エチル）シラン。（２－（（３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル Ｏｋｕｔａｍｅｃｈｉｒｕ－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．９２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（０．２０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（６．０ｍＬ）を、撹拌棒を備えたバイアルに添加した。バイアルを１５分間Ｎ２でスパージし、反応物を９５℃まで５時間加熱した。反応物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ヘキサンで２回抽出した。ヘキサン層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン）により精製して、トリメチル（２－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メトキシ）エチル）シラン（０．２９ｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９ Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリメチル（２－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メトキシ）エチル）シラン（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えたバイアルに添加した。バイアルを脱気し、脱気したＴＨＦ（０．２ｍＬ）および脱気した０．５Ｍの水性Ｋ３ＰＯ４（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加する前に、Ｎ２で３回パージした。反応物を４０℃まで２時間加熱した。反応物を、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４１ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７８９．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェノールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加した。ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを用いる水中の０～８０％ＭｅＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を合わせて、凍結し、凍結乾燥させて、３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェノールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（３０ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３７４
Figure 2022546043000680
 （Ｓ）－１－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－ｙｌ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
ＢＯＣ－Ｌ－アラニノールを（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨに従って合成し、続いて実施例２のステップＩを使用して脱保護した（９ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４９３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３７５
Figure 2022546043000681
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－ｙｌ）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェノール（ラセミ、トランス）
ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。トリメチル（２－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メトキシ）エチル）シランを２－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに用いて、実施例４２４のステップＡに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（４３ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８０７．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェノールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメチル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソブチルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）の代わりに用いて、実施例４１７のステップＢに従って合成し、３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェノールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（ラセミ、トランス）（３０ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３７６
Figure 2022546043000682
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
ステップＧにおいて、（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ラセミ、トランス）を２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、ステップＨにおいて、５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフトール－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｉに従って合成し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）（１８ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５８１．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３７７
Figure 2022546043000683
 ２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルフェノール（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000684
 ステップＡ．２－（２－（ベンジルオキシ）－６－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。Ｎ２下の丸底フラスコで、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）を－７８℃まで冷却した。ｎ－ブチルリチウム（０．３５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を２分間にわたって、続いてＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－３－メチルベンゼン（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。溶液を１時間撹拌し、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を一晩室温に温めながら撹拌した。反応物を０．５ＭのＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させ、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物（０．１４ｇ、５９％）を無色の結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．５０－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＢ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－（ベンジルオキシ）－６－メチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、２－（２－（ベンジルオキシ）－６－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．１４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２下で、８０℃で３日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させ、２～４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物（３０ｍｇ、４６％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７１３．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．７－（２－（ベンジルオキシ）－６－メチルフェニル）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）。ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－（ベンジルオキシ）－６－メチルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（３０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を氷塩浴で冷却し、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（０．５３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間室温に温めながら撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（３ｘ ５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４乾燥させ、濾過し、Ｎ２下で一晩蒸発させた。材料を次の反応における粗製で使用した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６１３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－メチルフェノール（ラセミ、トランス）。７－（２－（ベンジルオキシ）－６－メチルフェニル）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）（２６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）、炭素上の１０％パラジウム（２０ｍｇ）の混合物を脱気し、５時間水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空で蒸発させ、逆相カラム、Ｃ１８、Ｇｉｌｓｏｎのクロマトグラフィーに付して、５～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡで溶出した。生成物を含む画分を真空で濃縮し、リン酸緩衝液でｐＨ １０に塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出して、生成物（４．０ｍｇ、１８％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３７８
Figure 2022546043000685
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＡにおいて、２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－オールを（Ｒ）－（１－メチルピロリジン－３－イル）メタノールの代わりに用いて実施例３５６に従って合成し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）オキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンをビスＴＦＡ塩（４５ｍｇ、６０％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５８１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３７９
Figure 2022546043000686
 ７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－１－カルボニトリル（トランスジアステレオマーの混合物）
Figure 2022546043000687
 ステップＡ．ベンジル１－シアノテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）。Ｅｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）およびトルエン（４ｍＬ）中のベンジルＬ－プロリネートヒドロクロリド（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびアクリロニトリル（０．１０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｇＯＡｃ（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を暗所で５０℃で１５時間撹拌し、室温まで冷却し、濾過して、フィルターケーキをＭＴＢＥで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（０～３５％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２２ｇ、８０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２７１．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．７ａ－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－１－カルボニトリル（トランスジアステレオマーの混合物）。０℃でのＴＨＦ（３ｍｌ）中のベンジル１－シアノテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）の溶液に、ＬｉＢＨ４（１．０Ｍ、０．４９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で５時間撹拌した。混合物をロッシェル塩（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）でクエンチし、室温で１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２ｍＬ×５）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（０～５０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４１ｍｇ、５１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ １６７．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（１－シアノテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、７ａ－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－１－カルボニトリル（トランスジアステレオマーの混合物）（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（０．４ｍＬ）の混合物を、１１０°Ｃで５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液を濃縮して、表題化合物（４．０ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６８４．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－１－カルボニトリル（トランスジアステレオマーの混合物）室温でのＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（１－シアノテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）（４．０ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で０．５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（３．０ｍｇ、８８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５８４．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３８０
Figure 2022546043000688
 ２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－クロロ－３－フルオロアニリンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（ラセミ、トランス）
ステップＡにおいて、（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ラセミ、トランス）を（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノールの代わりに用いて、ステップＢにおいて、（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ボロン酸を２，２－ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール－４－ボロン酸の代わりに用いて、実施例１９６に従って合成し、２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－クロロ－３－フルオロアニリンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（ラセミ、トランス）（５．６ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３８１
Figure 2022546043000689
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000690
 ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ステップＣにおいて、２－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（実施例４４のステップＡ～Ｃに従って合成した）を２－（８－クロロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに、ステップＨにおいて、（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ラセミ、トランス）を（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＡ～Ｈに従って合成した（４９ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６９５．２［Ｍ＋Ｈ］．
ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（７－フルオロ－８－ビニルナフタレン－１－イル）－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：ジオキサン（２．８ｍＬ）および水（０．５４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロ－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（４９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０．０２８ ｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．０４８ ｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００８ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒでパージし、密封されたバイアル内で、９５°Ｃで１８時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（７－フルオロ－８－ビニルナフタレン－１－イル）－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２ ．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）を得、それを次の反応で粗製物として使用した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６８７．３［Ｍ＋Ｈ］．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（７－フルオロ－８－ビニルナフタレン－１－イル）－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２ ．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（４８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｍｇ）で処理し、Ｈ２雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をメタノール（２ｍＬ）、追加のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０ｍｇ）で処理し、Ｈ２雰囲気下で１６時間撹拌した。追加のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、スラリーをＨ２雰囲気下でさらに１６時間撹拌した。混合物をＧＦ紙を通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、０～７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（１９ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６８９．３［Ｍ＋Ｈ］．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（１８．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮した。残留物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（修飾剤として５～９５％ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。凍結乾燥により、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジ－ＴＦＡ塩（ラセミ、トランス）（１１ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５８９．３［Ｍ＋Ｈ］．
実施例３８２
Figure 2022546043000691
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＳ）－２－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン）（シスジアステレオマーの混合物）
Figure 2022546043000692
 ステップＡ．エチル２－ヒドロキシ－５－オキソ－２－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。０℃でのＴＨＦ（５ｍｌ）中のエチル２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（０．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．３１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、２０時間撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．０５９ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、ＴＢＡＦ（１．０ｍＬ、０．０２０ｍＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗表題化合物（０．４９ｇ、８７％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２８２．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．エチル３－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。Ｎ２下で室温のピリジン（１２ｍＬ）中のエチル２－ヒドロキシ－５－オキソ－２－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、チオニルクロリド（１．３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、乾燥するまで濃縮した。残留物をＨＣｌ（１Ｍ、８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をＨＣｌ（１Ｍ、３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（０～５０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１７ｇ、３７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２６４．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．エチル５－オキソ－２－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（シスジアステレオマーの混合物）。エチル３－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（０．１６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－Ｃ（１０％、３１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、およびエタノール（６ｍＬ）の混合物を、Ｈ２のバルーン下で、室温で２時間撹拌した。混合物を通してセライトで濾過し、濾液を濃縮して、粗表題化合物（０．１６ｇ、１０１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２６６．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．（２－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（シスジアステレオマーの混合物）。０℃でのＴＨＦ（３ｍｌ）中のエチル５－オキソ－２－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（シスジアステレオマーの混合物）（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（２．４Ｍ、ＴＨＦ中、０．４７ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。溶液を６０℃で３時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、ロッシェル塩（１Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗表題化合物（８０ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２１０．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（シスジアステレオマーの混合物）。０℃でのＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および（２－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（シスジアステレオマーの混合物）（１５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、３．９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で３０分間および室温で６時間撹拌した。溶液を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、濃縮し、ＣＨ３ＣＮを除去した。溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（２２ｍｇ、６２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７２７．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（シスジアステレオマーの混合物）。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（シスジアステレオマーの混合物）（２２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で０．５時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、凍結乾燥させ、ビスＴＦＡ塩として表題化合物（２２ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６２７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３８３
Figure 2022546043000693
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロランを２－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに用いて、実施例４２４のステップＡに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（４０ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６７５．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１ ］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例２２９のステップＢに従って合成し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）（２６ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３８４
Figure 2022546043000694
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（異性体の混合物）
Figure 2022546043000695
 ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（異性体の混合物）。１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中の（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（異性体の混合物、実施例４００のステップＡ～Ｉに従って合成した、１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇｅｎ３プレ触媒（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで５分間スパージし、密封されたバイアル内で９０°Ｃまで一晩加熱した。溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（修飾剤として１％ＮＨ４ＯＨ用いた１～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。生成物を含む画分をプールし、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（異性体の混合物）（１９ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７６３．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（異性体の混合物）。－７８℃でのジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（異性体の混合物）（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリクロロボラン（１３０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－７８℃で３０分間および０℃で１時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３でクエンチし、４：１ ＤＣＭ：ＩＰＡで分配した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、逆相カラム（修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いた５～９５％ＭｅＣＮ／水）により精製した。生成物を含む画分をプールし、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（異性体の混合物）（３．５ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３８５
Figure 2022546043000696
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－メトキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
ステップＧにおいて、（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ラセミ、トランス）を２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、ステップＨにおいて、（３－メトキシナフタレン－１－イル）ボロン酸を４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフトール－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈに従って合成し、続いて実施例３９１のステップＡを使用して脱保護して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－メトキシナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）（３８ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３８６
Figure 2022546043000697
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェノール（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000698
 ステップＡ．２－（５－（メトキシメトキシ）－２－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。（２－ブロモ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）（トリフルオロメチル）スルファンを２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに用いて、実施例３９９のステップＥに従って合成し２－（５－（メトキシメトキシ）－２－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５０ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＢ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－（メトキシメトキシ）－２－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。２－（５－（メトキシメトキシ）－２－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに用いて、実施例４２４のステップＡに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－（メトキシメトキシ）－２－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（４９ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７５３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェノール（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－（メトキシメトキシ）－２－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例４２２のステップＢに従って合成し、３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェノール（ラセミ、トランス）（２９ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６０９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３８７
Figure 2022546043000699
 （Ｓ）－１－（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－ｙｌ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－アミンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
Ｎ－Ｂｏｃ－２－アミノ－２－メチル－１－プロパノールを（Ｓ）－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）メタノールの代わりに用いて、実施例２９のステップＨに従って合成し、続いて実施例２のステップＩを使用して脱保護した（２８ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５０７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３８８
Figure 2022546043000700
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オール（トランスジアステレオマーの混合物）
Figure 2022546043000701
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（トランスジアステレオマーの混合物、実施例２１９のステップＡ～Ｃに従って合成した、７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、撹拌棒およびセプタムキャップを備えたバイアルに添加した。バイアルを、ジオキサン（４．１ｍＬ）を添加する前に脱気し、Ｎ２で３回パージした。反応物を９５℃まで１８時間加熱した。反応物を、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）（９９ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）（４２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、（２－（（（５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル）オキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例３６６のステップＡ～Ｆに従って合成した）、およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えたバイアルに添加した。バイアルを脱気し、脱気したＴＨＦ（０．１５ｍＬ）および脱気した０．５Ｍの水性Ｋ３ＰＯ４（０．３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加する前に、Ｎ２で３回パージした。反応物を４０℃まで１．５時間加熱した。反応物を、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）（２９ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８１９．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（トランスジアステレオマーの混合物）。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）（２９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加した。ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを用いる水中の０～８０％ＭｅＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を合わせて、凍結し、凍結乾燥させて、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（トランスジアステレオマーの混合物）（２１ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５８９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３８９
Figure 2022546043000702
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフトール－２－オール（トランスジアステレオマーの混合物）
Figure 2022546043000703
 ステップＡ．（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メチルベンゾエート（トランスジアステレオマーの混合物）。０℃でのジクロロメタン（５ｍｌ）中の（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（トランスジアステレオマーの混合物）（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（０．２４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。溶液を、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（修飾剤として１％ＮＨ４ＯＨを用いた１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メチルベンゾエート（トランスジアステレオマーの混合物）（０．２３ ｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３９０．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．（３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メチルベンゾエート（トランスジアステレオマーの混合物）。ＴＨＦ（３ｍｌ）中の（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メチルベンゾエート（ラセミ、トランス）（０．２３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（修飾剤として１％ＮＨ４ＯＨ用いた１～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メチルベンゾエート（トランスジアステレオマーの混合物）（１４７ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２７６．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．（３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メチルベンゾエート（トランスジアステレオマーの混合物）。０℃でのテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メチルベンゾエート（トランスジアステレオマーの混合物）（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌した。ヨードメタン（１０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液を、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（修飾剤として１％ＮＨ４ＯＨ用いた１～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メチルベンゾエート（トランスジアステレオマーの混合物）（３．２ｍｇ、７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２９０．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．（３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（トランスジアステレオマーの混合物）。０℃でのテトラヒドロフラン（０．１ｍｌ）中の（３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メチルベンゾエート（トランスジアステレオマーの混合物）（３．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＬｉＡｌＨ４（４４μＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物をジエチルエーテル（０．１ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。水（１０μＬ）、１５％ＮａＯＨ（１５μＬ）、および水（３０μＬ）を添加し、スラリーを室温で１５分間撹拌した。ＭｇＳＯ４を添加し、スラリーを１５分間撹拌した。スラリーを濾過し、濾液を窒素流下で蒸発させて、（３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（トランスジアステレオマーの混合物）（２．０ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ １８６．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）。１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中の（３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（トランスジアステレオマーの混合物）（５．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－２－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇｅｎ３プレ触媒（２．６ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで５分間スパージし、密封されたバイアル内で９０°Ｃまで一晩加熱した。溶液を、シリカゲルクロマトグラフィー（修飾剤として１％ＮＨ４ＯＨ用いた１～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）（１３ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７７５．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフトール－２－オール（トランスジアステレオマーの混合物）。－７８℃でのジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－（ベンジルオキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）（１３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（１２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびトリクロロボラン（８４μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－７８℃で３０分間および０℃で１時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３でクエンチし、４：１ ＤＣＭ／ＩＰＡで分配した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、逆相カラム（修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いた５～９５％ＭｅＣＮ／水）により精製した。生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフトール－２－オール（トランスジアステレオマーの混合物）（７．７ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５８５．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３９０
Figure 2022546043000704
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）フェノール（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000705
 ステップＡ．４－ベンジルオキシ－２－ブロモ－ベンズアルデヒド。ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（２５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５１．６ｇ、３７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、ＢｎＢｒ（２５．５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（７５０ｍＬ）で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、水層混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、３→１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３０ｇ、８３％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ －７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ）
ステップＢ．１－（４－ベンジルオキシ－２－ブロモ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノール。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４－ベンジルオキシ－２－ブロモ－ベンズアルデヒド（３０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＴＢＡＦ（１Ｍ、１５５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＴＭＳＣＦ３（４３．０ｇ、３０９ｍｍｏｌ）を、０℃で、滴下で添加した。混合物を２５℃まで温め、１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、３→１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２５ｇ、６７％収率）を黄色の固体として得た。
ステップＣ．４－ベンジルオキシ－２－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシ－エチル）ベンゼン。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－（４－ベンジルオキシ－２－ブロモ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノール（３．３ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（５４８ｍｇ、鉱油中６０％分散液、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃まで温め、０．５時間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（２．５９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、３→１０％酢酸エチル／石油エーテルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－ベンジルオキシ－２－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシ－エチル）ベンゼン（２．１ ｇ、６１％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６ －７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３ －５．０４（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）．
ステップＤ．２－［５－ベンジルオキシ－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシ－エチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。磁気撹拌棒を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、４－ベンジルオキシ－２－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシ－エチル）ベンゼン（４．７ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．８２ ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、続けて追加の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）を添加した。ＫＯＡｃ（３．６９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）およびシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（９１７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを排気し、窒素を３回裏込した。混合物を窒素雰囲気下、９５℃で１２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、０→２％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［５－ベンジルオキシ－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシ－エチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１５ｇ、２１％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ －７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４３ －７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＥ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。２－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに用いて、実施例４２４のステップＡに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（４０ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８１１．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ．３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）フェノール（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）の代わりに用いて、実施例４２４のステップＢに従って合成し、３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル）フェノール（ラセミ、トランス）（１０ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６２１．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３９１
Figure 2022546043000706
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000707
 ステップＧにおいて、（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ラセミ、トランス）を２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、ステップＨにおいて、６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフトール－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（３４ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７３１．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＡ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（３４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２．５時間撹拌した後、さらにジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を添加した。７時間後、反応物を真空中で濃縮した。残留物を、５～９５％ＭｅＣＮ／水で溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）（１３ｍｇ、５１％）を黄色の発泡体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３９２
Figure 2022546043000708
 ２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェノール（ラセミ、トランス）
ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）を２－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに用いて、実施例４２４のステップＡに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（４０ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６９３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェノール（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例４２２のステップＢに従って合成し、２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェノール（ラセミ、トランス）（１４ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３９３
Figure 2022546043000709
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール
４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンをｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２ ．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例３６に従って合成し、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール（１０ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４８．２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例３９４
Figure 2022546043000710
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２，６－ジイソプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000711
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２，６－ジイソプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）：ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（２，６－ジイソプロピルフェニル）ボロン酸（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６．４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで５分間脱気した。反応物を密封し、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２，６－ジイソプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（３８ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６７７．４［Ｍ＋Ｈ］．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２，６－ジイソプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２，６－ジイソプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（３８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、濃縮した。残留物をメタノール（０．５ｍＬ）中に溶解し、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＰカーボネートフリットを通して濾過して遊離塩基にし、メタノールで３回濯いだ。濾液を濃縮して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２，６－ジイソプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）（３１ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７７．３［Ｍ＋Ｈ］．
実施例３９５
Figure 2022546043000712
 （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オール（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000713
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：メタノール（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－ヒドロキシ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、実施例３１のステップＡ～Ｄに従って合成した）撹拌溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２で脱気し、水素雰囲気（バルーンから）を導入した。反応物をＨ２下で３時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトをＭｅＯＨ（３＊２ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させた。残留物をＭＴＢＥに溶解し、コットンプラグを通して濾過した。濾液を窒素流下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを得、これを次の反応で粗製物として使用した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２２９．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－ヒドロキシ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。室温でのＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（５９μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。 溶液を室温で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（０～１００％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１７ｇ、８６％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７０．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－ヒドロキシ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。０℃でのＴＨＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－ヒドロキシ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ラセミ、トランス）（０．１４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、約１ｍＬまで濃縮した。混合物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、濃縮し、ＣＨ３ＣＮを除去した。溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（０．１０ｇ、５２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６９３．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－オールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（ラセミ、トランス）。ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－ヒドロキシ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（７．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で２０分間撹拌し、濃縮して、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、凍結乾燥させ、ビスＴＦＡ塩として表題化合物（７．０ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９３．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３９６
Figure 2022546043000714
 ７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－４－（６－フルオロ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000715
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。室温でのＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－ヒドロキシ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮して、残留物を分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、不純な表題化合物（１４ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６９５．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－４－（６－フルオロ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（ラセミ、トランス）。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－フルオロ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、凍結乾燥させ、ビスＴＦＡ塩として表題化合物（２．０ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３９７
Figure 2022546043000716
 ７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－メトキシ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000717
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メトキシ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。室温でのＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－ヒドロキシ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（１３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（６０％、４．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮して、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（５．０ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７０７．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－メトキシ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（ラセミ、トランス）。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－メトキシ－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（５ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、乾燥するまで濃縮して、残留物を分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、凍結乾燥させ、ビスＴＦＡ塩として表題化合物（３ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６０７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３９８
Figure 2022546043000718
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000719
 ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ２下でのｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）メタノール（１３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（１ｍＬ）の混合物を、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とに分配した。有機相を水（５ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、ＤＣＭ中の４％ ＭｅＯＨ＋１０％ ＮＨ４ＯＨ中のシリカゲルでクロマトグラフィーに付して、標的の生成物（３７ｍｇ、６２％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６６５．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を－２０°Ｃまで冷却し、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭとに分配することにより遊離基にし、標的化合物（２８ｍｇ、８９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３９９
Figure 2022546043000720
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－イソプロピルフェノール（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000721
 ステップＡ．１－（２－ヒドロキシ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）エタン－１－オン。１－（２，４－ジヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃まで冷却し、クロロメチルメチルエーテル（０．７５ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を分離し、水性物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１－（２－ヒドロキシ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）エタン－１－オン（１．２ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１２．６２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ．５－（メトキシメトキシ）－２－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノール。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（４０．０ｍＬ）に懸濁し、０℃まで冷却した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１５分間撹拌した後、１－（２－ヒドロキシ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）エタン－１－オン（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の溶液として添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。材料をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５－（メトキシメトキシ）－２－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノール（０．２６ｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．
ステップＣ．２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェノール。５－（メトキシメトキシ）－２－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノール（２７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、溶液をアルゴンでパージした。１０％パラジウム炭素（０．１５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水素でパージし、反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して、２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェノール（０．２０ｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップＤ．２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェノール（０．２０ｇ、１ｍｍｏｌ）および２，６－ルチジン（０．１５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機物を分離し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（０．１８ ｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップＥ．２－（２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に懸濁した。アルゴンで脱気した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、９０℃まで２時間加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過して、濃縮し、精製して（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ １２ｇカラム、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２－（２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３２ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップＦ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。２－（２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに用いて、実施例４２４のステップＡに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（３０ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６９５．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ．３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－イソプロピルフェノールジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１ ］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例２２９のステップＢに従って合成し、３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－イソプロピルフェノールジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）（１０ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５１．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４００
Figure 2022546043000722
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール（異性体の混合物）
Figure 2022546043000723
 ステップＡ．ジメチル１－ベンジルピロリジン－２，５－ジカルボキシレート（異性体の混合物）。０℃でのテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の１－ベンジルピロリジン－２，５－ジカルボン酸ヒドロクロリド（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（１３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。溶液を、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＯＨ／ヘキサン）によって精製し、ジメチル１－ベンジルピロリジン－２，５－ジカルボキシレート（異性体の混合物）（０．９ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２７８．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．１－ベンジル－５－（メトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸（異性体の混合物）。メタノール（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のジメチル１－ベンジルピロリジン－２，５－ジカルボキシレート（異性体の混合物）（０．７３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層のｐＨを４．０Ｍ ＨＣｌで５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－ベンジル－５－（メトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸（異性体の混合物）（０．１９ｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２６４．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．メチル１－ベンジル－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－カルボキシレート（異性体の混合物）。０℃でのテトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の１－ベンジル－５－（メトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸（異性体の混合物）（１９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート（７６μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、９０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水（０．４ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで分配した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル１－ベンジル－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－カルボキシレート（異性体の混合物）（０．１７ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２５０．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．メチル１－ベンジル－５－（フルオロメチル）ピロリジン－２－カルボキシレート（異性体の混合物）。０℃でのジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の４－（トリフルオロ－λ４－スルファニル）モルホリン（３７μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル１－ベンジル－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－カルボキシレート（０．９７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間にわたってゆっくりと室温まで温めた。溶液を、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、メチル１－ベンジル－５－フルオロピペリジン－２－カルボキシレート（２３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、４４％）およびメチル１－ベンジル－５－（フルオロメチル）ピロリジン－２－カルボキシレート（異性体の混合物）（２４ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２５１．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．メチル５－（フルオロメチル）ピロリジン－２－カルボキシレート（異性体の混合物）。メタノール（０．４ｍＬ）中のメチル１－ベンジル－５－（フルオロメチル）ピロリジン－２－カルボキシレート（異性体の混合物）（１５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ Ｄｅｇｕｓｓａタイプ（６．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の溶液を、水素のバルーン下で４時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して、メチル５－（フルオロメチル）ピロリジン－２－カルボキシレート（異性体の混合物）（９ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ １６１．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ．１－ベンジル２－メチル５－（フルオロメチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（異性体の混合物）。ジクロロメタン（１ｍＬ）中のメチル５－（フルオロメチル）ピロリジン－２－カルボキシレート（異性体の混合物）（３５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルカルボノクロリデート（６１μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。溶液を、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１－ベンジル２－メチル５－（フルオロメチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（異性体の混合物）（６１ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２９６．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ．１－ベンジル２－メチル２－（３－クロロプロピル）－５－（フルオロメチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（異性体の混合物）。－７０°Ｃでのテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１－ベンジル２－メチル５－（フルオロメチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（異性体の混合物）（０．１１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を－７５℃で１時間撹拌した。１－クロロ－３－ヨードプロパン（０．２９ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ）によって精製して、１－ベンジル２－メチル２－（３－クロロプロピル）－５－（フルオロメチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（異性体の混合物）（５５ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３７２．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ．メチル３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（異性体の混合物）。メタノール（０．１ｍＬ）中の１－ベンジル２－メチル２－（３－クロロプロピル）－５－（フルオロメチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（異性体の混合物）（３．６ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ Ｄｅｇｕｓｓａ（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）の溶液を、水素のバルーン下で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、メチル３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（異性体の混合物）（１．８ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２０２．１（Ｍ＋Ｈ）
ステップＩ．（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（異性体の混合物）。０℃でのテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中のメチル３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（異性体の混合物）（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＬｉＡｌＨ４（０．５８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、エーテル（０．３ｍＬ）で希釈した。混合物を０℃に冷却し、水（３０μＬ）、続いて１５％ＮａＯＨ（３０μＬ）、および追加の水（９０μＬ）を添加した。スラリーを室温で１５分間撹拌した。ＭｇＳＯ４を添加し、溶液を１５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＮ２流下で蒸発させて、（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（異性体の混合物）（２３ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ １７４．１（Ｍ＋Ｈ）
ステップＪ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（異性体の混合物）。１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（異性体の混合物）（１２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、密封されたバイアル中で９５℃まで３日間加熱した。溶液を、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機物をＮ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、逆相クロマトグラフィー（５～９５％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（異性体の混合物）（２．２ｍｇ、６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６５．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＫ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（異性体の混合物）。トルエン（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（異性体の混合物）（２．２ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）、（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）トリメチルスタンナン（３．０ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．４８ｍｇ、０．０００７８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ（０．３２ｍｇ、０．０００３９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２２ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで５分間スパージし、密封し、９５°Ｃで一晩加熱した。溶液を濾過して、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いた５～９５％ＭｅＣＮ／水）によって精製した。生成物を含む画分をプールし、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（異性体の混合物）（１．２ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７５１．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＬ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オール（異性体の混合物）。ＴＦＡ（０．１ｍＬ）およびＤＣＭ（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．２ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間撹拌した。溶液を濃縮して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（フルオロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロナフタレン－２－オールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（異性体の混合物）（０．７ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６０７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４０１
Figure 2022546043000724
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（６－クロロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
ステップＧにおいて、（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（ラセミ、トランス）を２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オールの代わりに、ステップＨにおいて、６－クロロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフトール－２－オールの代わりに用いて、実施例３のステップＧ～Ｈに従って合成し、続いて実施例３９１のステップＡを使用して脱保護して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（６－クロロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）（６．９ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５８１．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４０２
Figure 2022546043000725
 ２－（２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）プロパン－２－オール（ラセミ、トランス）
ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。３，３－ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル－１（３Ｈ）－オールを２－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに用いて、実施例４２４のステップＡに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（５９ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６５１．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．２－（２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）プロパン－２－オール（ラセミ、トランス）ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソブチルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）の代わりに用いて、実施例４１７のステップＢに従って合成し、２－（２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）フェニル）プロパン－２－オール（ラセミ、トランス）（５．０ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５１．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４０３
Figure 2022546043000726
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－イソプロピルフェノール
Figure 2022546043000727
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２－（２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、撹拌棒およびセプタムキャップを備えたバイアルに添加した。バイアルを脱気し、脱気したＴＨＦ（０．２ｍＬ）および脱気した０．５Ｍの水性Ｋ３ＰＯ４（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加する前に、Ｎ２で３回パージした。反応物を４０℃まで１時間加熱した。反応物を、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３３ｍｇ、４９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６７７．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－イソプロピルフェノール。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（２－イソプロピル－５－（メトキシメトキシ）フェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加した。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を室温で添加し、反応物を４０分間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを用いる水中の０～８０％ＭｅＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を合わせて、凍結し、凍結乾燥させた。酸性塩をメタノールで２つの ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＥ樹脂プラグに通し、濃縮して固体を得た。固体をエーテルで粉砕し、乾燥させて、３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－イソプロピルフェノール（９．２ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４０４
Figure 2022546043000728
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，２－ジメトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（異性体の混合物）
Figure 2022546043000729
 ステップＡ．（２，２－ジメトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（異性体の混合物）。チオニルクロリド（０．５０ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を、エチル２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（異性体の混合物）（０．２９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭとに分配した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の油を得た。油をＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、２．４Ｍ ＬＡＨ（１．２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、０℃で、滴下で添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応物を４５℃で１時間および５０℃で１０時間加熱した。反応物を、氷および２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）でクエンチした。混合物を４回ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、濃縮し、（２，２－ジメトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（異性体の混合物）（０．１７ｇ、６０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２０２．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，２－ジメトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（異性体の混合物）。（２，２－ジメトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（異性体の混合物）（０．１３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、撹拌棒およびセプタムキャップを備えたバイアルに添加した。バイアルを、ＴＨＦ（４ｍＬ）を添加する前に脱気し、Ｎ２で３回パージした。バイアルを０℃まで冷却し、６０％ＮａＨ（２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．２８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、固体として少しずつ添加した。反応物を０℃で１５分間および室温で４．５時間撹拌した。反応物を、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，２－ジメトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（異性体の混合物）（０．２６ｇ、７３％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７１９．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，２－ジメトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（異性体の混合物）。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，２－ジメトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（異性体の混合物）（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加した。ＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、続いてＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、乾燥するまで濃縮した。ＴＦＡ塩をメタノールで３つの ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＥ樹脂プラグに通し、濃縮して固体を得た。固体をエーテルで粉砕し、乾燥させて、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，２－ジメトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（異性体の混合物）（１．８ｍｇ、２１％）をワックス状の白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６１９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４０５
Figure 2022546043000730
 （７ａ－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルジメチルカルバメート（トランスジアステレオマーの混合物）
Figure 2022546043000731
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）。０℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（トランスジアステレオマーの混合物）（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、４８ ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、４時間撹拌した。混合物を、０～２０％ＭｅＯＨ（５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを用いた）／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．６５ｇ、８０％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８０３．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）。室温でのＴＨＦ（４ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）（０．６４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液を乾固するまで濃縮して固体を得、これをヘキサンで粉砕し、乾燥させ、粗表題化合物（０．６１ｇ、１１２％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６８９．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．（７ａ－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルジメチルカルバメート（トランスジアステレオマーの混合物）。ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１０ｍＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルメチルクロロホルメート（８．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、ジメチルアミン（２．０Ｍ、０．０７３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を室温で添加し、反応物を３０分間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮して、残留物を分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（５：１）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（１１ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６６０．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４０６
Figure 2022546043000732
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オール（シスジアステレオマーの混合物）
Figure 2022546043000733
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（シスジアステレオマーの混合物）。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．３２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（シスジアステレオマーの混合物、実施例２２５のステップＡ～Ｃに従って合成した）（０．１３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．７４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、撹拌棒およびセプタムキャップを備えたバイアルに添加した。バイアルを、ジオキサン（８ｍＬ）を添加する前に脱気し、Ｎ２で３回パージした。反応物を９５℃まで１９時間加熱した。反応物を、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（シスジアステレオマーの混合物）（０．２４ｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（シスジアステレオマーの混合物）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（シスジアステレオマーの混合物）（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、（２－（（（５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル）オキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（１８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、実施例３６６のステップＡ～Ｆに従って合成した）、およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、撹拌棒およびセプタムキャップを備えたバイアルに添加した。バイアルを脱気し、脱気したＴＨＦ（８８μＬ）および脱気した０．５Ｍの水性Ｋ３ＰＯ４（０．１８ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加する前に、Ｎ２で３回パージした。反応物を４０℃まで１時間加熱した。反応物を、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０～１６％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（シスジアステレオマーの混合物）およびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（シスジアステレオマーの混合物）の７．８ｍｇの８：１混合物を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８１９．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オール（シスジアステレオマーの混合物）。ステップＢからのｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ナフタレン－１－イル）－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（シスジアステレオマーの混合物）およびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（シスジアステレオマーの混合物）の混合物、撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加した。ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを用いる水中の０～８０％ＭｅＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を合わせて、凍結し、凍結乾燥させた。ＴＦＡ塩をメタノールで２つの ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＥ樹脂プラグに通し、濃縮して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オール（シスジアステレオマーの混合物）（２．８ｍｇ、５１％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５８９．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４０７
Figure 2022546043000734
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）フェニル）－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000735
 ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。３，３－ジメチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロル－１（３Ｈ）－オールを２－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに用いて、実施例４２４のステップＡに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（３９ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６５１．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）フェニル）－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。－７８℃に冷却した後、ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．０３３ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）フェニル）－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（２２ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６５３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）フェニル）－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）フェニル）－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソブチルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）の代わりに用いて、実施例４１７のステップＢに従って合成し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（２－（２－フルオロプロパン－２－イル）フェニル）－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（ラセミ、トランス）（１．２ｍｇ、５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４０８
Figure 2022546043000736
 （７ａ－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルメチルカルバメート（トランスジアステレオマーの混合物）。
Figure 2022546043000737
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（（（メチルカルバモイル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）。テトラヒドロフラン（０．８３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）（２８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、実施例４０５のステップＡ～Ｂに従って合成した）の溶液に、４－ニトロフェニルメチルクロロホルメート（１２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（１１μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、メチルアミン（２．０Ｍ、０．１６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（１６ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７４６．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．（７ａ－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルメチルカルバメート（トランスジアステレオマーの混合物）ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（（（メチルカルバモイル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で０．５時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（５：１）で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（１２ｍｇ、９２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６４６．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４０９
Figure 2022546043000738
 ２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000739
 ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（４５ｍｌ）を、（（２Ｒ，７ａｓ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（１．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）で、室温で処理した。３Ａ粉末モレキュラーシーブ（１．５ｇ）を添加し、混合物を９５℃で３日間撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。濃縮物を、０％～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ４ＯＨで溶出する順相クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．９８ｇ、３８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５１．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－シアノフェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２－シアノフェニルボロン酸（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）（２Ｍ、水性）の混合物を、アルゴンで１５分間スパージした。これにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で１．５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分配した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。濃縮物を、０％～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ４ＯＨ修飾剤で溶出する順相クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－シアノフェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３０ｍｇ、２７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６１８．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ ２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（２－シアノフェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。濃縮物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、修飾剤として５～９５％ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、一晩凍結乾燥させた。固体を１ｍＬのメタノールに再懸濁し、ＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジで遊離塩基にした。有機物を真空中で濃縮して、２－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（９．４ｍｇ、３７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５１８．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４１０
Figure 2022546043000740
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール（トランスジアステレオマーの混合物）
Figure 2022546043000741
 ステップＡ．２－（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。１－ブロモ－８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．６２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（０．２４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、撹拌棒およびセプタムキャップを備えたバイアルに添加した。バイアルを、ジオキサン（４ｍＬ）を添加する前に脱気し、Ｎ２で３回パージした。バイアルを１５分間Ｎ２でスパージし、反応物を９５℃まで１８時間加熱した。反応物を、水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）で４回精製した。２－（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを、無色の油（０．１７ｇ、５９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，１２ Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマー、実施例３８８のステップＡに従って合成した、３９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、２－（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を、撹拌棒およびセプタムキャップを備えたバイアルに添加した。バイアルを脱気し、脱気したＴＨＦ（０．２ｍＬ）および脱気した０．５Ｍの水性Ｋ３ＰＯ４（０．３ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加する前に、Ｎ２で３回パージした。反応物を４０℃まで２時間加熱した。反応物を、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを用いる水中の０～８０％ＭｅＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を合わせて、ＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）（１０ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７４９．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（３．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（６．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、撹拌棒およびセプタムキャップを備えたバイアルに添加した。バイアルを脱気し、エチニルトリイソプロピルシラン（３１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）を添加する前に、Ｎ２で３回パージした。反応物を８０℃まで２時間加熱する前に、バイアルをＮ２で１０回パージした。反応物を、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０～１５％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）（９ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８９５．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール（トランスジアステレオマーの混合物）。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、撹拌棒およびセプタムを備えたバイアルに添加した。ＴＨＦ（０．２ｍＬ）を添加し、続いてＴＨＦ（６０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ＴＢＡＦを添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物に、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応物を濃縮する前に室温で１時間撹拌した。残留物を逆相カラム（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを用いる水中の０～８０％ＭｅＣＮ）を使用して精製した。生成物を含む画分を合わせて、凍結し、凍結乾燥させた。酸性塩をメタノールでＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＥ樹脂プラグに通し、濃縮して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－メトキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール（トランスジアステレオマーの混合物）（１．１ｍｇ、１８％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４１１
Figure 2022546043000742
 メチル（（７ａ－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチル）カルバメート（トランスジアステレオマーの混合物）
Figure 2022546043000743
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（３－（アミノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（トランスジアステレオマーの混合物）。０℃でのＴＨＦ（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物、実施例４０５のステップＡ～Ｂに従って合成した、６９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、続いてＭｓ－Ｃｌ（０．０１２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温め、濃縮して、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２８％、１ｍＬ）で処理した。バイアルを密閉し、溶液を５０℃で３６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、凍結乾燥させ、表題化合物（２５ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６８８．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．メチル（（７ａ－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチル）カルバメートビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（トランスジアステレオマーの混合物）室温でのＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（３－（アミノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（トランスジアステレオマーの混合物）（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメチルクロロホルメート（３μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で０．５時間撹拌し、続いてＴＦＡ（０．４４ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で０．５時間撹拌し、濃縮して、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、凍結乾燥させ、ビスＴＦＡ塩として表題化合物（５．０ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６４６．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４１２
Figure 2022546043000744
 ３－（（７ａ－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチル）－１，１－ジメチルウレア（トランスジアステレオマーの混合物）
Figure 2022546043000745
 ステップＡ．３－（（７ａ－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチル）－１，１－ジメチルウレアビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（トランスジアステレオマーの混合物）。室温でのＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（３－（アミノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（トランスジアステレオマーの混合物）（８．０ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジメチルカルバミルクロリド（３μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１５時間撹拌し、続いてＴＦＡ（０．４４ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で０．５時間撹拌し、濃縮して、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、凍結乾燥させ、ビスＴＦＡ塩として表題化合物（６ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６５９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４１３
Figure 2022546043000746
 Ｎ－（（７ａ－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチル）アセトアミド（トランスジアステレオマーの混合物）
Figure 2022546043000747
 ステップＡ．Ｎ－（（７ａ－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチル）アセトアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（トランスジアステレオマーの混合物）。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（３－（アミノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（トランスジアステレオマーの混合物）（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（５μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて無水酢酸（３μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で０．５時間撹拌し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮して、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、凍結乾燥させ、ビスＴＦＡ塩として表題化合物（４ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６３０．４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４１４
Figure 2022546043000748
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－クロロフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
（２－クロロフェニル）ボロン酸を２－シアノフェニルボロン酸の代わりに用いて、実施例４０９に従って合成し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－クロロフェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）（２９ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２７．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４１５
Figure 2022546043000749
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
ステップＢにおいて、（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸を２－シアノフェニルボロン酸の代わりに用いて、実施例４０９に従って合成し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）（２０ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５６２．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４１６
Figure 2022546043000750
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロポキシフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロポキシフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。（２－イソプロポキシフェニル）ボロン酸を２－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに用いて、実施例４２４のステップＡに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロポキシフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（４５ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６５１．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロポキシフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロポキシフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソブチルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）の代わりに用いて、実施例４１７のステップＢに従って合成し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロポキシフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）（２２ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５５１．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４１７
Figure 2022546043000751
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソブチルフェニル）ピリド［４、３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソブチルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。２－（２－イソブチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを２－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに用いて、実施例４２４のステップＡに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソブチルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（４１ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６４９．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソブチルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソブチルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例４２６のステップＤに従って合成した。二塩酸塩を分取ＨＰＬＣ（０～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥させて、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－イソブチルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（ラセミ、トランス）（２９ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４１８
Figure 2022546043000752
 ２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（トランスジアステレオマーの混合物）
Figure 2022546043000753
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（３－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）。０℃でのＤＣＭ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物、実施例４０５のステップＡ～Ｂに従って合成した、２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）、続いてＭｓ－Ｃｌ（７μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、油を得た。油をＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、１Ｈ－ピラゾール（９．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％、５．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１５時間および５０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（５：１）で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗表題化合物（７．０ｍｇ、３３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７３９．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．２－（（３－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（トランスジアステレオマーの混合物）。ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（３－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を添加した。溶液を、室温で０．５時間撹拌し、濃縮して、分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、凍結乾燥させ、ビスＴＦＡ塩として表題化合物（４．０ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６３９．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４１９
Figure 2022546043000754
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ、７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに、および４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを（（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシランの代わりに用いて、実施例４２６のステップＡに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（４２ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７１１．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例４２２のステップＢに従って合成し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）（２０ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６１１．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４２０
Figure 2022546043000755
 Ｎ－（（（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（トランスジアステレオマーの混合物）
Figure 2022546043000756
 ステップＡ．Ｎ－（（７ａ－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミドビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（トランスジアステレオマーの混合物）。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（３－（アミノメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスジアステレオマーの混合物）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０１３ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）、続いてＭｓ－Ｃｌ（０．００５１ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。ＭｅＯＨ（１滴）を添加し、混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５０ｍＬ）に溶解し、反応物を３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を分取Ｃ１８ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の画分を合わせて、凍結乾燥させ、ビスＴＦＡ塩として表題化合物（６ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６６６．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４２１
Figure 2022546043000757
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－イソプロピルピリミジン－３ －イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
ステップＡにおいて、（２－イソプロピルピリジン－３－イル）ボロン酸を（２，６－ジイソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて、実施例３９４に従って合成した（７．３ｍｇ、１６％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３６．３［Ｍ＋Ｈ］．
実施例４２２
Figure 2022546043000758
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［ ４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000759
 ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。４，４，５，５－テトラメチル－２－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを（（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシランの代わりに用いて、実施例４２６のステップＡに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４７ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６９３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｎ）を添加した。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、濃縮して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリドを得た。遊離塩基を、材料を最小量のＭｅＯＨに溶解し、炭酸樹脂のカラムを通して溶出することによって得た。濃縮して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（トリフルオロメチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリド（２０ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４２３
Figure 2022546043000760
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（８－（メトキシメチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000761
 ステップＡ．８－ブロモ－１－ナフトアルデヒド。ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の１，８－ジブロモナフタレン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を－７０℃まで冷却した。この溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．１Ｎ、２．０ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を－７０℃で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）を滴下で添加した。溶液を１時間にわたって室温まで温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、有機物を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ ２４ｇカラム、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、８－ブロモ－１－ナフトアルデヒド（０．４４ｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．４４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップＢ．（８－ブロモナフタレン－１－イル）メタノール。８－ブロモ－１－ナフトアルデヒド（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁した。混合物を０℃まで冷却した後、ＮａＢＨ４（５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機物を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（８－ブロモナフタレン－１－イル）メタノール（０．２４ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８９－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップＣ．１－ブロモ－８－（メトキシメチル）ナフタレン。（８－ブロモナフタレン－１－イル）メタノール（０．２４ ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、７９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０９３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をゆっくりと室温まで温め、反応物を１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機物を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ １２ｇカラム、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１－ブロモ－８－（メトキシメチル）ナフタレン（０．１８ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．８７－７．７９（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）．
ステップＤ．２－（８－（メトキシメチル）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。１－ブロモ－８－（メトキシメチル）ナフタレンを１－ブロモ－８－エチル－ナフタレンの代わりに用いて、実施例１８７のステップＢに従って合成し、２－（８－（メトキシメチル）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４６ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ）．
ステップＥ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（メトキシメチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに、および２－（８－（メトキシメチル）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを（（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシランの代わりに用いて、実施例４２６のステップＡに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（メトキシメチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（９ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６８７．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（メトキシメチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（メトキシメチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）をｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例２２９のステップＢに従って合成し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－（メトキシメチル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリド（ラセミ、トランス）（５ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５８７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４２４
Figure 2022546043000762
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェノール（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000763
 ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、２－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．００９０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に懸濁した。Ｋ２ＣＯ３（０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の２Ｍ水溶液を添加した。バイアルをアルゴンで脱気し、密封して、９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を分離し、赤い油に濃縮した。油を分取ＨＰＬＣ（５～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。所望の画分を合わせて、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（４２ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７８０．９（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェノールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（ラセミ、トランス）。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（５－（ベンジルオキシ）－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ラセミ、トランス）（４２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびペンタメチルベンゼン（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。溶液を－７８℃まで冷却し、ＤＣＭ中の１Ｍ三塩化ホウ素（０．３ｍＬ）を滴下で添加した。混合物を３０分間にわたって０℃まで温めた。反応物を１：１のＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を精製し（分取ＨＰＬＣ、５～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）、凍結乾燥させて、３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェノールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（ラセミ、トランス）（１０ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４２５
Figure 2022546043000764
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［ ４，３－ｄ］ピリミジン（異性体の混合物）
Figure 2022546043000765
 ステップＡ．エチル２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（異性体の混合物）。メタノール（４６ｍＬ）中のエチル２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（２．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、エチル２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（異性体の混合物）（２．４ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２１４．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．エチル２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（異性体の混合物）。－７８°Ｃでのジクロロメタン（３７ｍＬ）中のエチル２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（異性体の混合物）（２．４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、デオキソフルオル（２．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をゆっくりと室温まで温め、５時間撹拌した。溶液をメタノールでクエンチし、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを用いた５～９５％ＭｅＣＮ／水）によって精製した。生成物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（異性体の混合物）（１．１ｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２１６．１（Ｍ＋Ｈ）
ステップＣ．６－フルオロ－７ａ－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジジン－３－オン（異性体の混合物）。０℃でのＴＨＦ（２６ｍＬ）中のエチル２－フルオロ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（異性体の混合物）（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（５．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。水素化ホウ素リチウム（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５分間撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、濃縮して、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。水層を濾過し、凍結して、凍結乾燥させた。２つの物質を組み合わせて、６－フルオロ－７ａ－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジジン－３－オン（異性体の混合物）（０．８９ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ １７４．１（Ｍ＋Ｈ）
ステップＤ．７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジジン－３－オン（異性体の混合物）。０℃でのＤＣＭ（８ｍＬ）中の６－フルオロ－７ａ－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジジン－３－オン（異性体の混合物）（０．７１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および １Ｈ－イミダゾール（０．４２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（１．４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジジン－３－オン（異性体の混合物）（１．１ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４１２．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，６－ジフルオロヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジジン－３－オン（異性体の混合物）。－７８℃でのテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中の７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジジン－３－オン（異性体の混合物）（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＬＤＡ（４．１ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を－４０℃で１０分間撹拌した。反応物を－７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮＦＳＩ（１．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。溶液をＮＨ４Ｃｌでクエンチした。溶液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，６－ジフルオロヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジジン－３－オン（異性体の混合物）（５２０ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４３０．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ．７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，６－ジフルオロヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－チオン（異性体の混合物）。ベンゼン（８ｍＬ）中の７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，６－ジフルオロヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジジン－３－オン（異性体の混合物）（０．５２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（０．６４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で４５分間７０°Ｃまで加熱した。溶液を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５～９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，６－ジフルオロヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－チオン（異性体の混合物）（０．４３ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４４６．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＧ．７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン（異性体の混合物）。エタノール（１０ｍＬ）中の７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，６－ジフルオロヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－チオン（異性体の混合物）（０．４３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（０．１０ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩７０℃まで加熱した。反応物を濾過し、ＤＣＭで希釈して、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いた５～９５％ＭｅＣＮ／水）によって精製した。生成物を凍結乾燥させて、７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン（異性体の混合物）（２５ｍｇ、６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４１６．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＨ．（２，６－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（異性体の混合物）。０℃でのテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中の７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン（異性体の混合物）（２５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＴＢＡＦ（０．３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。溶液を４５℃まで温め、１時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、濃縮して、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層を凍結乾燥させて、粗（２，６－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（異性体の混合物）（１１ｍｇ、１０３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ １７８．１（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＩ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，６－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（異性体の混合物）。１，４－ジオキサン（０．２ｍＬ）中の４Ａ分子篩（３０ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、（２，６－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（異性体の混合物）（３ ｍｇ、０．０１７ ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇｅｎ３プレ触媒（１．４ ｍｇ、０．００１７ ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで５分間スパージし、密封されたバイアル内で９０°Ｃまで一晩撹拌した。溶液を濾過して、逆相クロマトグラフィー（修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いた５～＞９５％ＭｅＣＮ／水）によって精製した。生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，６－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（異性体の混合物）（３ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６９５．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＪ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，６－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（異性体の混合物）。ＴＦＡ（０．１ｍＬ）およびＤＣＭ（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，６－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート２，２，２－トリフルオロアセテート（異性体の混合物）（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。溶液を濃縮して、逆相クロマトグラフィー（修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いた５～＞９５％ＭｅＣＮ／水）によって精製した。生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（２，６－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（異性体の混合物）（１．３ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５９５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４２６
Figure 2022546043000766
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000767
 ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（７－フルオロ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート：（（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、およびメシレート［（ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁し、Ｋ３ＰＯ４（０．２８ｍＬ、水中１Ｍ）を添加した。バイアルをアルゴンで脱気し、密封して、６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、茶色の油に濃縮した。残留物を精製し（分取ＨＰＬＣ、１５分で５～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとに分配することにより遊離塩基として単離した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（７－フルオロ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５１ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８２３．９（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（７－フルオロ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（５－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）イソキノリン－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例２０４のステップＢに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２８ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６６６．９（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで脱気した。この溶液に水酸化パラジウム（２０％炭素）を添加した。溶液を水素でパージし、懸濁液をＨ２雰囲気下で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２８ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６７０．９（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリド。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例２２９のステップＢに従って合成し、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンジヒドロクロリド（１５ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７１．０（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４２７
Figure 2022546043000768
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（１－エチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000769
 ステップＡ．７－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール。７－ブロモ－１Ｈ－インドール（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、撹拌棒およびセプタムを備えた丸底フラスコに添加した。丸底フラスコを、乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）を添加する前に、脱気しＮ２で３回パージした。丸底フラスコを０℃まで冷却し、６０％ＮａＨ（０．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を室温まで温め、３０分間撹拌した。丸底フラスコを０℃まで冷却し、ヨードエタン（０．２７ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応物を室温まで温めた。追加のヨードエタン（０．２７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６５℃まで１時間加熱した。丸底フラスコを０℃まで冷却し、水をゆっくりと添加した。反応物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを用いる水中の０～１００％ＭｅＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を合わせて、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール（０．４１ｇ、７２％）を淡い黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２７２．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．１－エチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール。７－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール（０．２０ ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．６８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（０．２６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、撹拌棒およびセプタムキャップを備えたバイアルに添加した。バイアルを、ジオキサン（５ｍＬ）を添加する前に脱気し、Ｎ２で３回パージした。バイアルを１５分間Ｎ２でスパージし、反応物を９５℃まで２時間加熱した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライトプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを用いる水中の０～１００％ＭｅＣＮ）により精製した。生成物を含む画分を合わせて、Ｅｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて水で洗浄した。Ｅｔ２Ｏ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－エチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール（０．１４ｇ、５９％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２７２．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えたバイアルに添加した。ＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、続いてＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を、濃縮する前に、室温で３０分間撹拌した。残留物を、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる０～８０％ＭｅＣＮ／水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせて、凍結し、凍結乾燥させた。ＴＦＡ塩をメタノールでＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＥ樹脂プラグに通し、濃縮して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（７６ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ４３３．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（１－エチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１－エチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、撹拌棒およびセプタムキャップを備えたバイアルに添加した。バイアルを脱気し、脱気したＴＨＦ（０．２５ｍＬ）および脱気した０．５Ｍの水性Ｋ３ＰＯ４（０．２ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加する前に、Ｎ２で３回パージした。反応物を４０℃まで１時間加熱した。反応物を、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる０～８０％ＭｅＣＮ／水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせて、凍結し、凍結乾燥させた。ＴＦＡ塩をメタノールでＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＥ樹脂プラグに通し、濃縮して、４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（１－エチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１０ｍｇ、３５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４２．４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４２８
Figure 2022546043000770
 ４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ２下のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．４ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、Ｋ２ＣＯ３（１．０Ｍ、０．１１ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いて１，４－ジオキサン（０．７ｍｌ）を添加した。バイアルを密閉し、混合物を８０℃で４時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６３３．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中の上記の粗ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートに、ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を添加した。溶液を室温で０．５時間撹拌し、濃縮して、残留物を、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取Ｃ１８ ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色の固体（６．０ｍｇ、２つのステップにわたって１５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５３３．４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４２９
Figure 2022546043000771
 ４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）。
Figure 2022546043000772
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ２下のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．００１０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、Ｋ２ＣＯ３（２．０Ｍ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いて１，４－ジオキサン（１．０ｍｌ）を添加した。バイアルを密閉し、混合物を８０℃で１５時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６４７．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を添加した。溶液を室温で０．５時間撹拌し、濃縮した。残留物を、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取Ｃ１８ ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色の固体（４０ｍｇ、２つのステップにわたって７３％）として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４７．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４３０
Figure 2022546043000773
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（７，８－ジフルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000774
 ステップＡ．５，６－ジフルオロ－１，４－ジヒドロ－１，４－エポキシナフタレン。Ｎ２雰囲気下のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）、フラン（３．６ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）、およびマグネシウム（０．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流させ、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１－ブロモ－２，３，４－トリフルオロベンゼン（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって滴下で添加した。反応混合物を撹拌し、２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水でクエンチした。懸濁液をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機相を水およびブライン（各１５ｍＬ）で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、２～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物（０．９０ｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．０７ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ），７．０４ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ），６．９２ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．７Ｈｚ），６．７５ （１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．６，６．９Ｈｚ），５．９７ （１Ｈ，ｓ），５．７１ （１Ｈ，ｍ）．
ステップＢ．７，８－ジフルオロナフタレン－１－オール。５，６－ジフルオロ－１，４－ジヒドロ－１，４－エポキシナフタレン（０．９０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ヘキサン（３ｍＬ）、メタノール（５ｍｌ）、および１２Ｍ塩酸（１．２ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で１時間還流させた。追加のＨＣｌを添加し（１．２ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）、反応混合物を２時間還流した。混合物を冷却し、水とＤＣＭ（各２０ｍＬ）とに分配した。層を分離した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をリン酸緩衝液（ｐＨ６～７）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を１０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物（０．５９ｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２，４００ＭＨｚ）：７．５３ （１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，５．０，２．２Ｈｚ），７．３６ －７．１９ （３Ｈ，ｍ），６．９１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．４６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ）．
ステップＣ．７，８－ジフルオロナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート。ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の７，８－ジフルオロナフタレン－１－オール（０．５８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．８４ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を－７８まで冷却し、無水トリフリン（０．６０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温まで温め、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。固体を２～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、生成物（０．８０ｇ、８０％）を得た。
ステップＤ．２－（７，８－ジフルオロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。７，８－ジフルオロナフタレン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（０．８０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＊ＣＨ２Ｃｌ２（０．２１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の撹拌混合物を脱気し、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＭＴＢＥと水（各２０ｍＬ）とに分配した。層を分離した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーに付して、生成物（０．６２ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２，４００ＭＨｚ）：７．８０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５６ （１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９，２．２Ｈｚ），７．４０ （１Ｈ，ｔ，Ｊ ～ ７．６Ｈｚ），７．３２ －７．２３ （１Ｈ，ｍ），１．３３ （１２Ｈ，ｓ）．
ステップＥ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（７，８－ジフルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、２－（７，８－ジフルオロナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（０．９ｍＬ）、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．１４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、バイアルにキャップをし、反応物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃ（各１５ｍＬ）とに分配した。層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させ、修飾剤として１％ＮＨ４ＯＨを用いる４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。残留物を、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる５～９５％ＭｅＣＮ／水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。標的画分を合わせ、真空中で濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ （２＊１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、生成物（２３ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップＦ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（７，８－ジフルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（７，８－ジフルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．８ｍＬ）の混合物を、撹拌して０℃まで冷却し、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（０．８４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で２時間維持した。ジオキサン－ＨＣｌ相をデカンテーションして、廃棄した。沈殿物を窒素流下で乾燥させ、２滴の水で湿らせ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）と混合し、超音波処理した。有機相をＮａ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、標的化合物（２０ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４３１
Figure 2022546043000775
 （（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチルナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルモルホリン－４－カルボキシレート（トランスエナンチオマー）
Figure 2022546043000776
 ステップＡ．２－（８－エチルナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。１，４－ジオキサン（６７ｍｌ）中の１－ブロモ－８－エチルナフタレン（４．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（３．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．７３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で、９０℃で１５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ヘキサンでクエンチした。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、０～５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．５ｇ、４５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。０℃でのＴＨＦ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．９２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（０．５４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、室温で１８時間撹拌した。混合物を、溶出液として５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを用いる０～１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．８２ｇ、６４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６７７．４（１００％），６７９．４ （４０％）（Ｍ＋Ｈ，Ｍ＋３）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－エチルナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２－（８－エチルナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＴＨＦ（１．０ｍｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．２０ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをＡｒでパージし、セプタムで密閉した。混合物を７０℃で６時間加熱し、室温まで冷却し、５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏを用いる０～１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６４ｍｇ、８０％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７９７．５（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－エチルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（０．４０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－エチルナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの溶液に、ＴＢＡＦ（０．１６ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取Ｃ１８ ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（５８ｍｇ、１０６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６８３．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－エチルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。０℃でのＴＨＦ（１．７ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－エチルナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２４μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間撹拌した。０℃の懸濁液にモルホリン（１７μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取Ｃ１８ ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１０ｍｇ、２つのステップにわたって３１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７９６．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ．（（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチルナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルモルホリン－４－カルボキシレート。ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中の（（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチルナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルモルホリン－４－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を添加した。溶液を室温で４５分間撹拌し、濃縮した。残留物を、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取Ｃ１８ ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（１０：１）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（５ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６９６．４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４３２
Figure 2022546043000777
 （（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチルナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルメチルカルバメート（トランスエナンチオマー）
ステップＥにおいて、メチルアミンをモルホリンの代わりに用いて、実施例４３１に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６４０．４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４３３
Figure 2022546043000778
 （（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチル－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルメチルカルバメート（トランスラセミ）
Figure 2022546043000779
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。０℃でのＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．０４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）および３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（０．６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（９３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度まで温め、１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．７１ｇ、５０％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６７８．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびメシレート［（ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中で混合し、リン酸カリウム（０．４４ｍＬ、１．０Ｍ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＡｒでパージし、次いで密封したバイアル内で、６０℃で１６時間加熱した。冷却した混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を０～１６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８９ｍｇ、７０％）を淡い黄色の発泡体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８５８．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、次の反応で直接使用する表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７４３．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（メチルカルバモイル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、続いてｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、メチルアミン（０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配して、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、３６％）を無色のガラスとして得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８００．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．（（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチル－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルメチルカルバメート。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（－３－（（（メチルカルバモイル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過して、真空中で乾燥させて、表題化合物（１０ｍｇ、７２％）をＨＣｌ塩として黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６５６．４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４３４
Figure 2022546043000780
 ７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチル－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルジメチルカルバメート（トランスラセミ）
ステップＤにおいて、ジメチルアミンをメチルアミンの代わりに用いて、実施例４３３に従って合成し、表題生成物（１８ｍｇ、７７％）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６７０．４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４３５
Figure 2022546043000781
 （２Ｓ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－２－イルメチルカルバメート（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000782
 ステップＡ．エチル（２Ｓ，７ａＲ）－２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。０℃でのＥｔＯＨ（２９ｍｌ）中のエチル２，５－ジオキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．１２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、３０ｍｌ）および水（５ｍｌ）でクエンチした。混合物をクロロホルム／ＩＰＡ（４：１）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．４４ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１８％）を白色の固体として、シス異性体（１．２２ｇ、５０％）を白色の固体として得た。両異性体について、ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２１４．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．エチル（２Ｓ，７ａＲ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のエチル（２Ｓ，７ａＲ）－２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．３４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＴＢＳ－Ｃｌ（０．６１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃでクエンチした。溶液を水およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．５２ｇ、７９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３２８．２（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．（（２Ｓ，７ａＲ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール。０℃でＬＡＨ（２．４Ｍ ＴＨＦ、０．８４ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）を添加し、続いてＴＨＦ（２．５ｍｌ）中のエチル（２Ｓ，７ａＲ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－カルボキシレート（０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりとした添加した。混合物を室温まで温め、次いで、５０℃で３時間および７０℃で３時間加熱した。溶液を０℃まで冷却し、ブライン（０．５０ｍｌ）でクエンチした。混合物を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）でさらに洗浄した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物（３３ｍｇ、２４％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ３７２．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。室温でのＴＨＦ（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および（（２Ｓ，７ａＲ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。物質をＴＨＦ（１．０ｍｌ）に入れ、ＴＢＡＦ（０．１０ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３．５時間撹拌し、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取Ｃ１８ ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（２９ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６７５．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－（（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）オキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ２下のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－ヒドロキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（０．９ｍｌ）を添加した。溶液を室温で１５時間撹拌した。０℃の溶液に、ＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．０５０ｍｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、室温まで温め、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取Ｃ１８ ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（８．０ｍｇ、５５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７３２．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＦ．（２Ｓ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－２－イルメチルカルバメート。ＤＣＭ（０．６０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｓ，７ａＲ）－２－（（メチルカルバモイル）オキシ）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３０ｍｌ）を添加した。溶液を室温で０．５時間撹拌し、濃縮した。残留物を、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取Ｃ１８ ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（５：１）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（５．０ｍｇ、７２％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６３２．４（１００％）（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４３６
Figure 2022546043000783
 （２Ｓ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－２－イルモルホリン－４－カルボキシレート（ラセミ、トランス）
ステップＥにおいて、モルホリンをメチルアミンの代わりに用いて、実施例４３５に従って合成して、生成物（７．０ｍｇ、８０％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６８８．５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４３７
Figure 2022546043000784
 ４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000785
 ステップＡ．７－ブロモ－１－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール。室温でのＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下でシクロプロピルマグネシウムブロミド（４．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で３時間加熱し、室温まで冷却した。混合物を、０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１１６ｍｇ、４６％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，１ Ｈ），２．３０－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．６０－０．５０（ｍ，１Ｈ），０．５０－０．３５（ｍ，４ Ｈ）．
ステップＢ．７－ブロモ－１－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン。０°ＣでのＤＣＭ（２ｍｌ）中の７－ブロモ－１－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（０．１１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．１６ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチした。２層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９１ｍｇ、８９％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．６５－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．３５（ｍ，１ Ｈ），０．２５－０．１５（ｍ，１Ｈ）．
ステップＣ．２－（３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。１，４－ジオキサン（２．２ｍｌ）中の７－ブロモ－１－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′－オクタメチル－２，２′－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｒで５分間スパージし、１００℃で１５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃでクエンチして、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４８ｍｇ、７６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２８５．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ２下のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－（３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、Ｋ２ＣＯ３（２．０Ｍ、０．１５ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いて１，４－ジオキサン（１．０ｍｌ）を添加した。バイアルを密閉し、混合物を８０℃で１５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物を黄色の油として得た。物質をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に入れ、ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮して、残留物を、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取Ｃ１８ ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（３２ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５７３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４３８
Figure 2022546043000786
 ４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（１，１ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン－５－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ラセミ、トランス）
Figure 2022546043000787
 ステップＡ．５－ブロモ－１，１ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン。Ｅｔ２Ｚｎ（４．０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＤＣＭ（４．０ｍｌ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、続いてＤＣＭ（２．０ｍｌ）中のＴＦＡ（０．３１ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。２０分間撹拌した後、ＤＣＭ（２．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）中のＣＨ２Ｉ２（０．３２ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。さらに２０分間撹拌した後、ＤＣＭ（２．０ｍｌ）中の５－ブロモ－１，１ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン（０．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温まで温め、室温で２時間撹拌し続けた。反応混合物をＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）でクエンチした。室温で５分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を添加した。２層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．４２ｇ、１００％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．２３－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，１ Ｈ），１．１３－０．９２（ｍ，２ Ｈ）．
ステップＢ．４，４，５，５－テトラメチル－２－（１，１ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン－５－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン。５－ブロモ－１，１ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′－オクタメチル－２，２′－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（０．２０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（４．０ｍｌ）を含むバイアルに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＤＣＭ（３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、１０５℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃでクエンチして、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純な表題化合物（４８ｍｇ、４６％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，１２ Ｈ），１．１０－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．０６－０．０１（ｍ，１Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（１，１ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン－５－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｎ２下の４，４，５，５－テトラメチル－２－（１，１ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン－５－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（６．３ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、Ｋ２ＣＯ３（５４μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いて１，４－ジオキサン（０．５０ｍｌ）を添加した。バイアルを密閉し、混合物を９０℃で７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取Ｃ１８ ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、不純な表題化合物（１５ｍｇ、８５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６４５．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（１，１ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン－５－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（１，１ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン－５－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。残留物を、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取Ｃ１８ ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（５：１）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（７．０ｍｇ、５５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５４５．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４３９
Figure 2022546043000788
 （（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルジメチルカルバメート（トランスラセミ）
Figure 2022546043000789
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。０℃でのＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．０４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）および（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（０．６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．９３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．７１ｇ、５０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６７７．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロ－７－（７－フルオロ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（（２－フルオロ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシラン（０．１６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、メシレート［（ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、および１Ｍ Ｋ３ＰＯ４（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、キャップ付きバイアルにＴＨＦ（４ｍＬ）を添加した。反応物をアルゴンでパージし、６０℃まで一晩加熱した。反応を水（３５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロ－７－（７－フルオロ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．２１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ９６８．５（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロ－７－（７－フルオロ－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．２１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、０°Ｃまで冷却した。ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、３．５時間撹拌した。溶液を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、０～７５％（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１５ｇ、９７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６９７．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ジメチルカルバモイル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３０μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で７５分間撹拌し、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（０．２２ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で７５分間撹拌した。溶液を水（３５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、０～５０％（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ジメチルカルバモイル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７．１ｍｇ、１３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７６８．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＥ．（（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルジメチルカルバメートジヒドロクロリド。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ジメチルカルバモイル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７．１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。室温で３０分間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。固体をエーテルで粉砕し、乾燥させて、（（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニル－７－フルオロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルジメチルカルバメート（６．８ｍｇ、７９％）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６６８．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４４０
Figure 2022546043000790
 （（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルジメチルカルバメート（トランスラセミ）
Figure 2022546043000791
 ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロ－７－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（トランスラセミ）。（（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシランを２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに用いて、実施例４３３のステップＢに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロ－７－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１８ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ １０２８．６（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－８－フルオロ－７－（７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）－８－（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ナフタレン－１－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｎテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃに入れた。水で洗浄した後、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９６ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７５７．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ジメチルカルバモイル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートおよびジメチルアミンをｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートおよびメチルアミントの代わりに用いて、実施例４３３のステップＤに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ジメチルカルバモイル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２８ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８２８．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＤ．（（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルジメチルカルバメート。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ジメチルカルバモイル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（１．０ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を添加し、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。真空中で濃縮した後、残留物を、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる５～５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥させ、（（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルジメチルカルバメート（１７ｍｇ、５５％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６８４．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４４１
Figure 2022546043000792
 （（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチル－７－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルジメチルカルバメート（トランスラセミ）
Figure 2022546043000793
 ステップＡ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（実施例４４０のステップＡ～Ｂに従って合成した、６７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解した。混合物をアルゴンで脱気した。１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／カーボンを添加した。懸濁液を水素でパージし、混合物を２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６７ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７６１．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ジメチルカルバモイル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－エチル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートおよびジメチルアミンの代わりに用いて、実施例４３３のステップＤに従って合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ジメチルカルバモイル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－エチル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３４ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８３２．４（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．（（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチル－７－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルジメチルカルバメートビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ジメチルカルバモイル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－エチル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（ジメチルカルバモイル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－７－（８－エチニル－７－フルオロ－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例４４０のステップＤに従って合成し、（（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチル－７－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルジメチルカルバメート（１８ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６８８．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４４２
Figure 2022546043000794
 ３－（（（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチル）オキサゾリジン－２－オン（トランスラセミ）
Figure 2022546043000795
 ステップＡ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。０℃でのＤＣＭ（１．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、実施例４０５のステップＡ～Ｂに従って合成した）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、続いて塩化メシル（１９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温め、室温で１５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物（１１６ｍｇ、９５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７６７．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＭＡ（０．４０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびオキサゾリジン－２－オン（１７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１５時間撹拌し、室温まで冷却し、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取Ｃ１８ ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和し、ＤＣＭで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（６．０ｍｇ、２０％）を灰色がかった白色の固体として得た ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７５８．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣ．３－（（（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチル）オキサゾリジン－２－オンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）。ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）メチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を添加した。溶液を室温で３５分間撹拌し、濃縮して、残留物を、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取Ｃ１８ ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせて、凍結乾燥させ、ＴＦＡ塩として表題化合物（２．０ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６５８．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４４３
Figure 2022546043000796
 （（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルピロリジン－１－カルボキシレート（トランスラセミ）
ステップＡにおいて、ピロリジンをモルホリンの代わりに用いて実施例４４５に従って合成し、表題化合物（６．０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ６８６．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４４４
Figure 2022546043000797
 （（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルピペリジン－１－カルボキシレート（トランスラセミ）
ステップＡにおいて、ピペリジンをモルホリンの代わりに用いて実施例４４５に従って合成し、表題化合物（８．０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７００．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４４５
Figure 2022546043000798
 （（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルモルホリン－４－カルボキシレート
Figure 2022546043000799
 ステップＡ．（（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルモルホリン－４－カルボキシレート。室温でのＴＨＦ（２．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロ－２－（（（３Ｒ，７ａＲ）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例４０５のステップＡ～Ｂに従って合成した）およびＥｔ３Ｎ（５６μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を３つの等しい部分に分割した。１部分をモルホリン（０．０２６ｍｌ、０．０３０ｍｍｏｌ）で、室温で１時間処理した。混合物を、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取Ｃ１８ ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１０ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ８０２．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＢ．（（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルモルホリン－４－カルボキシレート。ＤＣＭ（１．０ｍｌ）中の（（３Ｒ，７ａＲ）－７ａ－（（（４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－３－イル）メチルモルホリン－４－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。残留物を、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる０～９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する分取Ｃ１８ ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（８．０ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ７０２．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４４６
Figure 2022546043000800
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000801
 ステップＡ．７－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール。７－ブロモ－１Ｈ－インドール（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、撹拌棒およびセプタムを備えた丸底フラスコに添加した。丸底フラスコを、乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）を添加する前に、脱気しＮ２で３回パージした。丸底フラスコを０℃まで冷却し、６０％ＮａＨ（０．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を室温まで温め、３０分間撹拌した。丸底フラスコを０℃まで冷却し、ヨードメタン（０．２１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応物を室温まで温めた。水を０℃で添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール（０．４１ｇ、７２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ．１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール。７－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、撹拌棒およびセプタムキャップを備えたバイアルに添加した。バイアルを、ジオキサン（３ｍＬ）を添加する前に脱気し、Ｎ２で３回パージした。バイアルを１５分間Ｎ２でスパージし、反応物を９５℃まで２時間加熱した。反応物をＤＣＭで希釈し、セライトプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、修飾剤として０．１％ＴＦＡを用いる０～１００％ＭｅＣＮ／水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせて、Ｅｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて水で洗浄した。Ｅｔ２Ｏ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール（７５ｍｇ、５９％）を淡い茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ２５８．３（Ｍ＋Ｈ）．
ステップＣおよびＤ．１－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドールを１－エチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドールの代わりに用いて、実施例４２７のステップＣ～Ｄに従って合成した。（９．５ｍｇ、３２％）。ＬＣＭＳ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ）：ｍ／ｚ ５２８．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例４４７
Figure 2022546043000802
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（２－プロピルフェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000803
 ステップＡ．２－プロピルフェニルトリフルオロメタンスルホネート。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－プロピルフェノール（２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．６９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、７．６７ｍＬ、３．０当量）およびＴｆ２Ｏ（６．２１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、３．６３ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を－４０°Ｃで２時間撹拌した。完了後、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１～４０／１）によって精製して、表題化合物（２．８ｇ、７１％収率）を得た。無色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５３ －７．２６（ｍ，４Ｈ），２．６８ －２．５７（ｍ，２Ｈ），１．６５ －１．５０（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ．４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－プロピルフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（５ｍＬ）中の２－プロピルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｉｎ２Ｂ２（５６７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＫＯＡｃ（３２９ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１．８ｍｇ、１１１μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下で、１１０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（１９８ｍｇ、７２％収率）を得た。茶色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８ －７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１ －７．１４（ｍ，２Ｈ），２．９０ －２．８３（ｍ，２Ｈ），１．６２ －１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－プロピルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。トルエン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６０ｍｇ、１１３μｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－プロピルフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５５．４ｍｇ、２２５μｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（Ｈ２Ｏ中１．５Ｍ、２２５μＬ、３．０当量）、ＡＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７．１５ｍｇ、１１．３μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下で、９０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に添加し、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（５４ｍｇ、６７％収率）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１７．４．
ステップＤ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（２－プロピルフェニル）－２－（（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の３－（８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）－７－（２－プロピルフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５４ｍｇ、８７．５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、４５．７当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で直接濃縮した。次いで、残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、ｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で約８に調整した。混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１２％～３２％、１０分）によって精製した。所望の画分を収集し、凍結乾燥させ、表題化合物（２３．４ｍｇ、４４％収率、１．８ＦＡ）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），７．５３ －７．２５（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８ －３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３０ －３．２４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１ －１．８９（ｍ，１２Ｈ），１．５６ －１．４０（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５１７．３．
実施例４４８
Figure 2022546043000804
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－シクロプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000805
 ステップＡ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－シクロプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１７０ｍｇ、３０９μｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．５Ｍ、６１７μＬ、３．０当量）、および（２－シクロプロピルフェニル）ボロン酸（９０．０ｍｇ、５５６μｍｏｌ、１．８０当量）の溶液に、Ａｄ２ｎＢｕＰ Ｐｄ Ｇ３（ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３）（２２．５ｍｇ、３０．９μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（５ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ギ酸条件）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、７６％収率）を得た。黄色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０４（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．１５（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），０．８２－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１，Ｍ＋２３］：６３３．２，６５５．２．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（２－シクロプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－シクロプロピルフェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２０５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、３．０ｍＬ、５８．４当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を水（５ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊ ５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２８％～５８％、８分）によって精製し、表題化合物（４８．９ｍｇ、４５％収率）を得た。白い固体；ＳＦＣ分析：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ５０×４．６ｍｍ ＩＤ、３ｕｍ、移動相：ＣＯ２については相Ａ、およびＭｅＯＨ＋ＣＡＮについては相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶出：ＣＯ２中６０％ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（０．０５％ＤＥＡ）、流量：３ｍＬ／分；検出器：ＰＤＡカラム、カラム温度：３５℃；背圧：１００バール；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０４（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．１３（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．８１（ｍ，８Ｈ），０．８４－０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３３．２．
実施例４４９
Figure 2022546043000806
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－エチルナフタレン－２－オール
Figure 2022546043000807
 ステップＡ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、２５４μｍｏｌ、１当量）、２－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１１３ｍｇ、３３０μｍｏｌ、１．３当量）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（１８．５ｍｇ、２５．４μｍｏｌ、０．１当量）、およびＫ３ＰＯ４（１．５Ｍ、５０８μＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で１．５時間撹拌した。混合物を水（２０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５．００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、分取－ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝２：１）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、６０％収率）を得た。黄色の固体。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７４．３．
ステップＢ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（８－エチルナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１．００ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（８－エチル－３－（メトキシメトキシ）ナフタレン－１－イル）－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１７４μｍｏｌ、１当量）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０．０ｍＬ）でｐＨ約８に調整し、酢酸エチル（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。混合物を真空下で濃縮して、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～５５％、１０分）により精製して、表題化合物（２０．７ｍｇ、２７％収率）を得た；白色の固体；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９０（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．２８－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５３（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８０１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．２６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４４（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４３０．３．
実施例４５０
Figure 2022546043000808
 ４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（１－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2022546043000809
 ステップＡ．１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬＤＡ（２．０Ｍ、２６．２ｍＬ、１．２０当量）を添加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、（３－ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（１６．５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を－７０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル１／０～１／１）によって精製して、表題化合物（９．５０ｇ、４１％収率）を得た。黄色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７１－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４８－７．３３（ｍ，６Ｈ），３．７８－３．５７（ｍ，６Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，９Ｈ），１．１１－１．０２（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－９９］：４２６．１．
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５．０ｇ、９．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．０８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、３．０当量）をＮ２雰囲気下で、－４０℃で３０分間少しずつ添加し、混合物を－４０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）により０℃でクエンチした。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．２ｇ、８８％の収率）を得た。白い固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６５－７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，６Ｈ），４．７８－４．６３（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．４７（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．４２（ｍ，７Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，９Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－９９，Ｍ＋１］：３９８．４，４９８．３．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（１，１－ジアセトキシ－３－オキソ－１，２－ベンズヨードキソール－１－イル）アセテート（１．２８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０／１～８／１）によって精製して、表題化合物（０．８５ｇ、８５％収率）を得た。無色の油；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，６Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．４１（ｍ，７Ｈ），１．３９－１．２７（ｍ，９Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－９９］：３９６．１．
ステップＤ．ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ブロモ（メチル）マグネシウム（３Ｍ、５．３８ｍＬ、１０当量）を－６０℃で添加し、混合物を１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０／１～３／１）によって精製して、表題化合物（０．８ｇ、９７％収率）を得た。無色の油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６３－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．３９（ｍ，６Ｈ），４．７１－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．３９（ｍ，７Ｈ），１．３６－１．３０（ｍ，９Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，９Ｈ），０．９４－０．８６（ｍ，３Ｈ）．
ステップＥ．ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－２－（１－（ピバロイルオキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボキシレート。ＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（２７７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、３８０μＬ、２．０当量）の混合物に、ＤＭＡＰ（３３４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）および２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（２４７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ２雰囲気下で、０°Ｃで添加した。次いで、混合物を１５℃まで温め、１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によって精製して、表題化合物を（５３０ｍｇ、６５％収率）を得た。黄色の油；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－９９］：４９６．５．
ステップＦ．ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ヒドロキシプロピル）－２－（１－（ピバロイルオキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボキシレート。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－２－（１－（ピバロイルオキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、９．５７ｍＬ、３．０当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製し、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル）］によってさらに精製して、表題化合物（８００ｍｇ、７０％収率）を得た。黄色い油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．６２－５．４５（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．４１（ｍ，１２Ｈ），１．２２－１．１５（ｍ，９Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＧ．ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）－２－（１－（ピバロイルオキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボキシレート。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ヒドロキシプロピル）－２－（１－（ピバロイルオキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（４５２ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、６２２μＬ、２．０当量）およびＭｓＣｌ（３０７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、２０７μＬ、１．２当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～３／１）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ、９２％収率）を得た。黄色い油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．６４－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．５５－１．４１（ｍ，９Ｈ），１．２２－１．１６（ｍ，９Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＨ．１－（２－（３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）ピロリジン－２－イル）エチルピバレート。ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）－２－（１－（ピバロイルオキシ）エチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、５．１７ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（７６０ｍｇ、ＨＣｌ）を得、これを精製せずに次のステップで使用した。白い固体。
ステップＩ．１－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）エチルピバレート。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の１－（２－（３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）ピロリジン－２－イル）エチルピバレート（７６０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、７４％収率）を得、これを精製せずに次のステップで使用した。黄色い油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．７３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．５７－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１４（ｍ，１２Ｈ）．
ステップＪ．１－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）エタノール。ＭｅＯＨ（４．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）中の１－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）エチルピバレートの溶液に、ＮａＯＨ（５８．５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（１６３ｍｇ、７２％収率）を得た。淡い黄色の油。
ステップＫ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（１－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２，７－ジクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８４４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）および１－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）エタノール（（１５３ｍｇ、９８５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４
Figure 2022546043000810
 分子篩（８４４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（６３７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、８５８μＬ、５．０当量）を２０°Ｃで添加し、懸濁液を９５℃で１６時間撹拌した。完了後、懸濁液を濾過した。濾液を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２８５ｍｇ、５２％収率）を得た。黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．８４（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，５Ｈ），１．８１－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，９Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４７．２．
ステップＬ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（１－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（１－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、１４６μｍｏｌ、１．０当量）、２－（８－フルオロ－１－ナフチル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５９．７ｍｇ、２１９μｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．５Ｍ、２９２μＬ、３．０当量）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（１０．６ｍｇ、１４．６μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下で、６０℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を２０℃で水（２ｍＬ）によりクエンチし、次いで酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（６３ｍｇ、６３％収率）を得た。黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．０１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４４ （ｄｔ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．２７（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１６－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，６Ｈ），１．７０－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４４－１．３６（ｍ，３Ｈ）．
ステップＭ．４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（１－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロナフタレン－１－イル）－２－（１－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）エトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６３ｍｇ、９５．９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、４１．７０当量）を０°Ｃで添加し、混合物をＮ２下で、０℃で３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を３０℃未満の減圧下で濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ約８に塩基性化した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～２５％、９分）によって精製した。画分を収集し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ約８に塩基性化し、次いでＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、凍結乾燥させて、表題化合物（１２．０ｍｇ、２２％収率）を得た。白い固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．５３（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１９－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．６２（ｍ，１０Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－１１５．１８，－１４１．１４．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５７．２．
実施例４５１
Figure 2022546043000811
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロ－４－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）フェノール
Figure 2022546043000812
 ステップＡ．（３－ブロモ－５－クロロ－フェノキシ）－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロフェノール（１０．０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびイミダゾール（７．２２ｇ、１０６ｍｍｏｌ、２．２当量）の混合物に、ＴＢＤＭＳＣｌ（７．９９ｇ、５３．０ｍｍｏｌ、６．５０ｍＬ、１．１当量）を０°Ｃで添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（１１０ｍＬ）で希釈し、水（１１０ｍＬ）で洗浄てし、次いで分離した。水相を酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル＝０／１）によって精製して、表題化合物（１４．２４ｇ、９２％収率）を得た。無色の油。Ｒｆ＝０．９（５：１、石油エーテル／酢酸エチル）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．１３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｓ，８Ｈ），０．２３－０．２１（ｍ，６Ｈ）．
ステップＢ．２－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＬＤＡ（ヘキサン中２Ｍ、８．５７ｍＬ、１．３当量）を－６５℃まで冷却した。次いで、ＴＨＦ（４３ｍＬ）中の（３－ブロモ－５－クロロ－フェノキシ）－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（４．２４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、上記の混合物に添加し、混合物を－６５℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＤＭＦ（１．９３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、２．０３ｍＬ、２．０当量）を、－６５℃で上記の混合物に添加し、混合物を－６５℃で１時間撹拌した。完了後、ｐＨ値を１Ｍ ＨＣｌで２に調整した。次いで、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、分離した。水相を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）によって精製して、表題化合物（２．４０ｇ、７４％収率）を得た。黄色の固体。Ｒｆ＝０．２（５：１、石油エーテル／酢酸エチル）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝１０．２４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２３７．０．
ステップＣ．２－ブロモ－６－クロロ－４－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（２．４０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（３．９５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、５．３３ｍＬ、３．０当量）およびＭＯＭＣｌ（１．２３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで分離した。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（２．０９ｇ、７２％収率）を得た。白い固体。Ｒｆ＝０．５（５：１、石油エーテル／酢酸エチル）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２８０．９．
ステップＤ．１－ブロモ－３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－［（Ｅ）－プロプ－１－エニル］ベンゼン。ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のエチル（トリフェニル）ホスホニウム；ブロミド（３５．９ｇ、９６．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、８３．７２ｍＬ、１．３当量）を０℃で、滴下で添加した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（１８ｇ、６４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解し、上記の混合物に添加し、混合物を１０℃で４０分間撹拌した。完了後、混合物をＨ２Ｏ（２２０ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。次に、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで分離した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）によって精製して、表題化合物（１８．０ｇ、９５％収率）を得た。黄色い油。Ｒｆ＝０．６（１０：１、石油エーテル／酢酸エチル）。黄色い油。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．３０－６．１７（ｍ，１Ｈ），６．１３－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．１３（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４７（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．５６（ｍ，３Ｈ）．
ステップＥ．１－ブロモ－３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－（２－メチルシクロプロピル）ベンゼン。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＺｎＥｔ２（１Ｍ、１０３ｍＬ、６．０当量）の混合物に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＴＦＡ（１１．７ｇ、１０３ｍｍｏｌ、７．６２ｍＬ、６．０当量）を、Ｎ ２下で、－４０℃でゆっくりと滴下で添加した。０．５時間撹拌した後、ジヨードメタン（２７．６ｇ、１０３ｍｍｏｌ、８．３０ｍＬ、６．０当量）を上記の混合物に－４０℃で添加した。混合物を－４０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－［（Ｅ）－プロプ－１－エニル］ベンゼン（５．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を上記の混合物に－４０℃で添加した。混合物を２０℃で１８時間撹拌した。完了後、混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。混合物を分離し、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１．５８ｇ、２９％収率）を得た。黄色い油。Ｒｆ＝０．５５（１０：１、石油エーテル／酢酸エチル）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．４６（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．８５（ｍ，２Ｈ）．
ステップＦ．２－［３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－（２－メチルシクロプロピル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ジオキサン（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－（２－メチルシクロプロピル）ベンゼン（１．７ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．８３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＫＯＡｃ（１．９１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、３．５当量）の混合物に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０７ｍｇ、５５６μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を脱気し、次いで、Ｎ２下で５時間８０℃まで加熱した。完了後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで分離した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１．１５ｇ、５６％収率）を得た。黄色い油。Ｒｆ＝０．５（１０：１、石油エーテル／酢酸エチル）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝７．１２－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０９（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．１１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），１．６５ （ｄｔ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８６－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．６７（ｍ，２Ｈ）．
ステップＧ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－（２－メチルシクロプロピル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．３０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－［３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－（２－メチルシクロプロピル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．５Ｍ、４．７２ｍＬ、３．０当量）、および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ビス（１－アダマンチル）－ブチル－ホスファン；メタンスルホネート（１７２ｍｇ、２３６μｍｏｌ、０．１当量）の混合物をＮ２下で、６０℃で４．５時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈し、次いで分離した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル］によって精製して、表題化合物（１．０３ｇ、５８％収率）を得た。黄色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ＝９．０１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．２０（ｍ，１Ｈ），５．２０－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１５（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．６１（ｍ，１１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），０．５７－０．２０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７４１．２．
ステップＨ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－（２－メチルシクロプロピル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．２３ｇ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］、Ｂ％：５０％～５０％、９分、１２０分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５４０ｍｇ、４４％）およびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５２７ｍｇ、４３％）を得た（メチルアリールシクロプロピル基の絶対立体化学は任意に割り当てられる）。
ステップＩ．３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロ－４－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）フェノール。ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、２７０１μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ、４４当量）を０°Ｃで添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。次いで、ｐＨ値を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で８に調整し、混合物をメタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１２％～３２％、１０分）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、５７％収率、ＦＡ）を得た。白い固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６１－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．９７（ｍ，５Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），０．４９－０．１９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１，Ｍ＋１］：２９９．５，５９７．２．
実施例４５２
Figure 2022546043000813
 ３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－クロロ－４－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）フェノール
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－（３－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）フェニル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの代わりに用いて、実施例４５１のステップＩに従って合成し、表題の化合物（１００ｍｇ、５７％収率、ＦＡ）を得た。白い固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．９７（ｍ，５Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），０．４８－０．２０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ／２＋１，Ｍ＋１］：２９９．４，５９７．１．
実施例４５３
Figure 2022546043000814
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン
Figure 2022546043000815
 ステップＡ：（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５００ｍｇ、９３８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１．５Ｍ、１．８８ｍＬ、３．０当量）および（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）ボロン酸（３８６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．４０当量）を添加した。反応物をＡｒで１５分間脱気し、続いてＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８５．０ｍｇ、９３．８μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。水（１０．０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ギ酸条件）によって精製して、生成物（４４０ｍｇ、５９％収率）を黄色の固体として得た；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７４７．３．
ステップＢ：４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン。ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４００ｍｇ、５３６μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（６．１６ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、４．０ｍＬ、１０１当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２０℃で濃縮して残留物を得た。残留物のｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で約７に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：６％～３６％、１０分）、続いて分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：６％～３６％、１０分）によって精製して、生成物（１０７ｍｇ、３６％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４Ｈ），４．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．０２（ｍ，８Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４７．１．
実施例４５４
Figure 2022546043000816
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
Figure 2022546043000817
 ステップＡ：（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１０７ｍｇ、２０１μｍｏｌ、０．８当量）およびベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イルボロン酸（４５ｍｇ、２５１μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１．５Ｍ、６７５ｕＬ、４．０当量）を添加した。反応混合物をＡｒで１５分間脱気し、続いてＡｄ２ｎＢｕＰ Ｐｄ Ｇ３（ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３）（２７．５ｍｇ、３７．７μｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、生成物（８０ｍｇ、５０％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３２．１．
ステップＢ：４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール。ＡＣＮ（０．２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（７０ｍｇ、１１１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ・ジオキサン（４Ｍ、２７．７ｍＬ、１．０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１％～３０％、１０分）によって精製して、生成物（４．３４ｍｇ、７％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ）９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．０９（ｍ，６Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３２．３
実施例４５５
Figure 2022546043000818
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン
Figure 2022546043000819
 ステップＡ：（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（９１．１ｍｇ、１７１μｍｏｌ、１．０当量）および（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）ボロン酸（８０ｍｇ、２５６．３１μｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１．５Ｍ、３４２ｕＬ、３．０当量）を添加した。反応混合物をＮ２で１５分間脱気し、続いてＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３１．０ｍｇ、３４．２μｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。水（５．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（５．０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、混合物を濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、生成物（６５ｍｇ、４７％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７６５．３
ステップＢ：４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン。ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、６５．４μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１０００．０ｕＬ、２０７当量）をＮ２下で、０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（５．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：８％～３８％、１０分）によって精製して、生成物（９．５９ｍｇ、２６％収率）を黄色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３０－１．９５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６５．３
実施例４５６
Figure 2022546043000820
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５，６－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン
Figure 2022546043000821
 ステップＡ：２－ブロモ－３，４－ジメチル－１－ニトロベンゼン。ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の２，３－ジメチル－６－ニトロアニリン（１０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－亜硝酸ブチル（１３．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ、２．１当量）を０℃で、滴下で添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ＣｕＢｒ２（２０ｇ、８９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル）および逆相フラッシュ［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル＝１／９］によって精製して、２－ブロモ－３，４－ジメチル－１－ニトロベンゼン（８．５ｇ、６１％収率）を淡い黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ：２－ブロモ－３，４－ジメチルアニリン。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－３，４－ジメチル－１－ニトロベンゼン（３．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｆｅ（２．２ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＮＨ４Ｃｌ（４．２ｇ、７８．５ｍｍｏｌ、６．０当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、８０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）および酢酸エチル（９０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０．０ｍＬ）および酢酸エチル（３０．０ｍＬ）に溶解した。混合物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル＝１／４］によって精製して、２－ブロモ－３，４－ジメチルアニリン（２．１７ｇ、８１％収率）を赤色の油として得た；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ］：２００．０．
ステップＣ：Ｎ－（（２－ブロモ－３，４－ジメチルフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミド。アセトン（３０．０ｍＬ）中の２－ブロモ－３，４－ジメチルアニリン（２．１７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アセトン（１０ｍＬ）中のベンゾイルイソチオシアナート（１．９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を２５°Ｃで添加した。混合物を２５℃で５分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１（４０．０ｍＬ）に分散させ、０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を減圧下で乾燥させて、Ｎ－（（２－ブロモ－３，４－ジメチルフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミド（３．５６ ｇ、９０％収率）を淡い黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
ステップＤ：１－（２－ブロモ－３，４－ジメチルフェニル）チオ尿素。ＮａＯＨ（５０ｍＬ、１０％水溶液、１．３８当量）中のＮ －（（２－ブロモ－３，４－ジメチルフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミド（３．３ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を１０℃まで冷却し、濾過した。フィルターケーキをＨ２Ｏおよび石油エーテル（１０．０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、１－（２－ブロモ－３，４－ジメチルフェニル）チオ尿素（２．２ｇ、９０％収率）を白色の固体として得た；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋２］：２６１．０．
ステップＥ：４－ブロモ－５，６－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン。ＣＨＣｌ３（３０．０ｍＬ）中の１－（２－ブロモ－３，４－ジメチルフェニル）チオ尿素（２．２ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中のＢｒ２（１．３６ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を０°Ｃで、滴下で添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０．０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－ブロモ－５，６－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（２ｇ、８％収率）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６６（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋２］：２５９．０．
ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－５，６－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバメート。ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－５，６－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（２．０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．１ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、１．２５当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＤＭＡＰ（９６ｍｇ、７８６μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０．０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル＝１／１９］によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－５，６－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバメート（２．６ｇ、９１％収率）を淡い黄色の固体として得た；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋２］：３５９．０．
ステップＧ：（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５，６－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）ボロン酸。ジオキサン（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－５，６－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバメート（１．０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン（１．５８ｇ、７．００ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびＫＯＡｃ（１．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、３．６当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；トリシクロヘキシルホスファン（１００ｍｇ、１６９μｍｏｌ、０．０６当量）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で、８０℃で４０時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）および飽和ブライン（１ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２．０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル＝１／９］によって精製して、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５，６－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）ボロン酸（０．７３ｇ、６５％収率）を淡い黄色の固体として得た；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ］：３２３．１．
ステップＨ：（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５，６－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５，６－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）ボロン酸（１５０ｍｇ、４６５μｍｏｌ、１．６５当量）、（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１．０当量）、およびＫ３ＰＯ４（１．５Ｍ、０．６ｍＬ、３．２当量、水性）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［３，６－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（２６ｍｇ、２８．７μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で、６０℃で１３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）およびブライン（１．０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（１．０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー［水（ＦＡ、０．１％）／アセトニトリル＝１／１］によって精製して、生成物（１７０ｍｇ、７６％収率）を淡い黄色の発泡体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ］：７７５．４．
ステップＩ：４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５，６－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン。ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５，６－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、１０３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．８５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を０°Ｃで添加した。混合物を０～１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）に溶解した。混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ３固体で８～９に調整した。混合物を酢酸エチル（１５．０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：７％～３７％、１０分）によって精製して、凍結乾燥させ、生成物（４１．５０ｍｇ、６５％収率、０．７ＦＡ）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．８０－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７５．３．
実施例４５７
Figure 2022546043000822
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５，６－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン
Figure 2022546043000823
 ステップＡ：（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５，６－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２７２μｍｏｌ、１．０当量）および（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５，６－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）ボロン酸（１５０ｍｇ、４６６μｍｏｌ、１．７１当量）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１．５Ｍ、５４４ｕＬ、３．０当量）を添加した。反応混合物をＮ２で１５分間脱気し、続いてＮ２下でＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４．７ｍｇ、２７．２μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、１２時間撹拌した。水（５．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（５．０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、生成物（１２０ｍｇ、５４％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７９３．４．
ステップＢ：４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５，６－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン。ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５，６－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１３９μｍｏｌ、１．０当量）の混合物にＮ２下で、０℃でＴＦＡ（１．６９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ、１０７当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物のｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で８に調整し、混合物を酢酸エチル（３．０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：８％～３８％、１０分）によって精製して、生成物（２８．５ｍｇ、３４％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１７－１．９２（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９３．３．
実施例４５８
Figure 2022546043000824
 ４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン
Figure 2022546043000825
 ステップＡ．１－（２－ブロモ－３－メチルフェニル）チオ尿素。アセトン（５．０ｍＬ）中のＮＨ４ＳＣＮ（５３２ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ、５３２ｕＬ、１．３０当量）の溶液に、ベンジルクロリド（９０７ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ、７４９ｕＬ、１．２０当量）を滴下で添加した。混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、アセトン（５．０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－メチルアニリン（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下で添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を水（２０．０ｍＬ）に添加し、次いで濾過した。沈殿物を水（３×１０．０ｍＬ）、次いで５０％ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、残留物を得た。残留物を１０％ＮａＯＨ水溶液（２０．０ｍＬ）に添加し、反応物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却し、ｐＨをＨＣｌ（１２Ｍ）で約８に調整した。混合物を濾過した。沈殿物を水（３×１０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（９３０ｍｇ、６８％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２４７．０．
ステップＢ．４－ブロモ－５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン。ＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）中の１－（２－ブロモ－３－メチルフェニル）チオ尿素（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣＨＣｌ３（２．０ｍＬ）中の臭素（３２６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１０５ｕＬ、１．０当量）の溶液を０℃で、滴下で添加した。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５．０ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×１５．０ｍＬ）、およびブライン（２×１５．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、表題化合物（４４０ｍｇ、８６％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２４４．９．
ステップＣ．ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバメート。ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（３．７０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（３．９３ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、５．３０ｍＬ、２．０当量）、およびＤＭＡＰ（３７．２ｍｇ、３０４μｍｏｌ、０．０２当量）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．９９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、４．２０ｍＬ、１．２０当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ギ酸条件）によって精製して、表題化合物（２．７０ｇ、５１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２８８．９．
ステップＤ．（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）ボロン酸。ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバメート（１．０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．４８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＫＯＡｃ（８５８ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；トリシクロヘキシルホスファン（１７２ｍｇ、２９１μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を脱気し、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ギ酸条件）によって精製して、表題化合物（４４０ｍｇ、４９％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ－５５，Ｍ－１００］：２５３．０，２０９．１．
ステップＥ．（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３２０ｍｇ、６００μｍｏｌ、１．０当量）およびＫ３ＰＯ４（１．５Ｍ、１．２０ｍＬ、３．０当量）の溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５４．４ｍｇ、６０．０μｍｏｌ、０．１０当量）および（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）ボロン酸（３７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を脱気し、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ギ酸条件）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、２４％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７６１．４
ステップＦ．４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン：ＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）－８－フルオロ－２－（（ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８１．５ｍｇ、１０７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、１８９当量）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：７％～３７％、１０分）によって精製して、表題化合物（２６．３ｍｇ、４２％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．１４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，７Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，５Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６１．２．
実施例Ａ
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）結合アッセイ
この実施例は、本発明の例示的な化合物が、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって測定したように、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄと結合することを示す。
簡単には、１Ｌの１．０５ＸＨＢＳ－Ｍｇ緩衝液（２６２．５ｍＭ Ｂｉｏｕｌｔｒａ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１５７．５ｍＭ ＮａＣｌ、１０５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５２５ｍＭ ＴＣＥＰ、０．０３０５％ Ｂｒｉｊ－３５）を調製し、０．２２μｍボトルトップフィルターを使用してフィルター滅菌した。約５０ｍＬの１．０５ＸＨＢＳ－Ｍｇ緩衝液を除去し、後の希釈のために保存した。ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ＤＭＳＯ、ロット番号ＳＨＢＫ２０７９）の５０ｍＬアリコートを添加し、１０分間撹拌を続けて、最終的な１．０ＸＨＢＳ－Ｍｇ（２５０ｍＭ Ｂｉｏｕｌｔｒａ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１００ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、０．０３％ Ｂｒｉｊ－３５）を作製した。
Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００機器は、ＧＥストレプトアビジン（ＳＡ）チップをドッキングする前に、１．０ＸＨＢＳ－Ｍｇ緩衝液を使用してプライミングし、次いで固定化ステップを開始する前にさらに２回プライミングした。すべての固定化タンパク質混合物は、以下の固定化設定を使用して、３～５ｍｇ／ｍＬのビオチン化アビジンタグ付きＫＲＡＳタンパク質を使用して作製した：ＳＡチップ型、１サイクルあたり１フローセル、７２０秒接触時間、５ｕｌ／分流量。検出器の正規化は、ＧＥ ＢｉａＮｏｒｍａｌｉｚｅ溶液を使用した固定化ステップ中にも実行した。
すべての化合物を、１．０５Ｘ緩衝液で２０倍に希釈する前に、１００％ＤＭＳＯで１０ｍＭに希釈した。別の１０Ｘ希釈を、以下のアッセイ設定を使用して化合物濃度曲線を作製するために一連の３Ｘ希釈を実行する前に、１．０Ｘ緩衝液を使用して作製した：２０Ｃ分析温度、一般設定＝１０Ｈｚデータ収集レートおよびマルチ検出；アッセイステップ＝すべてをＬＭＷ動態に設定；サイクルタイプ＝ＬＭＷ動態（６０秒接触時間、１２０秒解離時間、１００ｕｌ／分流量、５０％ＤＭＳＯによる注入後の追加洗浄、流路１、２、３、４）；流路検出＝２～１、４～３）。データ評価は、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアを使用して実行し、データは、１：１結合モデルに適合した。
式（Ｉ）の例示的な化合物の結果を表１に示す。ＮＤ＝決定されていない。
Figure 2022546043000826
Figure 2022546043000827
Figure 2022546043000828
実施例Ｂ
ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ結合アッセイ
この実施例は、本発明の例示的な化合物が、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄに結合し、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ結合部位を占める標識されたトレーサーリガンドを置換することができることを示す。
化合物がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄに結合する能力を、ＴＲ－ＦＲＥＴ置換アッセイを使用して測定した。ビオチン化ＧＤＰ充填組換えヒトＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ（アミノ酸１：１６９に対応、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａで製造）を、カスタムメイドのＣｙ５標識トレーサー、ユーロピウム標識ストレプトアビジン、および化合物（最終２％ＤＭＳＯ）とともに緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．５］、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．００５％Ｔｗｅｅｎ－２０、および１ｍＭ ＤＴＴ）中でインキュベートした。２２℃で６０分間インキュベートした後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用して、ＴＲ－ＦＲＥＴデュアル波長検出を介して反応を測定し、対照に対するパーセント（ＰＯＣ）をレシオメトリック発光係数を使用して計算した。１００ＰＯＣは、試験化合物を使用せずに決定され、０ＰＯＣは、トレーサーのＫＲＡＳへの結合を完全に阻害する対照化合物の濃度を使用して決定される。ＰＯＣ値は、４パラメータのロジスティック曲線に適合し、ＩＣ５０値は、曲線が５０ＰＯＣと交差する濃度として決定した。
式（Ｉ）の例示的な化合物の結果を表２に示す。ＮＤは「決定されていない」を表す。
Figure 2022546043000829
Figure 2022546043000830
Figure 2022546043000831
Figure 2022546043000832
Figure 2022546043000833
Figure 2022546043000834
実施例Ｃ
式（Ｉ）の例示的な化合物によるＥＲＫのＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ媒介性リン酸化の阻害
この実施例は、本発明の例示的な化合物が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄの下流のＥＲＫのリン酸化を阻害することを示す。
Ｇ１２Ｄを発現するＡＧＳ細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１７３９）は、１０％ウシ胎児血清、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、およびペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ培地で増殖した。細胞を、組織培養処理した９６ウェルプレートに４０，０００細胞／ウェルの密度で播種し、１２～１４時間付着させた。次いで、希釈した化合物を０．５％ＤＭＳＯの最終濃度で添加した。３時間後、培地を除去し、１５０μＬの４．０％ホルムアルデヒドを添加し、プレートを室温で２０分間インキュベートした。プレートをＰＢＳで洗浄し、１５０μＬの氷冷１００％メタノールで１０分間透過処理した。プレートへの非特異的抗体の結合は、１００μＬのＬｉｃｏｒブロッキング緩衝液（Ｌｉ－Ｃｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｌｉｎｃｏｌｎ ＮＥ）を使用して室温で１時間ブロックした。
ホスホ－ＥＲＫの量は、ＥＲＫのリン酸化形態に特異的な抗体を使用して決定し、ＧＡＰＤＨの量と比較した。検出に使用した一次抗体は次の通りに添加した。Ｌｉｃｏｒブロック＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０で１：５００に希釈したホスホ－ＥＲＫ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃｓ－９１０１）および１：５０００に希釈したＧＡＰＤＨ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＡＢ３７４）。プレートを室温で２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０で洗浄した。
一次抗体を視覚化するために使用される二次抗体は、次の通りに添加した。両方ともにＬｉｃｏｒブロック＋０．０５％ＴｗｅｅＮ２０で１：１０００に希釈した抗ウサギ６８０および１：１０００に希釈した抗マウス８００を、室温で１時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０で洗浄した。ＰＢＳの１００μＬのアリコートを各ウェルに添加し、プレートをＬｉ－Ｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬＸプレートリーダーで読み取った。
ホスホ－ＥＲＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４シグナルは各ウェルのＧＡＰＤＨシグナルに正規化され、ＤＭＳＯ対照値のパーセントを計算した。ＩＣ５０値は、用量応答曲線の４パラメータ適合を使用して生成された。
式（Ｉ）の例示的な化合物の結果を表３に示す。ＮＤは決定されていない。
Figure 2022546043000835
Figure 2022546043000836
Figure 2022546043000837
Figure 2022546043000838
本発明は、その特定の実施形態に関連して説明されてきたが、それはさらなる修正が可能であり、本出願は、一般に、本発明の原理に従い、本発明が関係する当該技術分野内の既知のまたは慣習的な慣行の範囲内であり、前述の本質的な特徴に適用され得、添付の特許請求の範囲において以下のような本開示からの逸脱を含む、本発明のいかなる変型、使用、または適応も網羅することを意図することが理解されるであろう。

Claims (61)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2022546043000839
     またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、ＨＣ（＝Ｏ）－、－ＣＯ２Ｒ５、－ＣＯ２Ｎ（Ｒ５）２、または５～６員ヘテロアリールであり、
    Ｙが、結合、Ｏ、またはＮＲ５であり、
    Ｒ２が、水素、－Ｎ（Ｒ５）２、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｌ－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｌ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｌ－ＯＲ５、－Ｌ－（ＣＨ２ＯＲ５）（ＣＨ２）ｎＯＲ５、－Ｌ－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｌ－ＣＯＯＨ、または－ＬＣ（＝Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキルであり、－Ｌ－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－アリールのヘテロシクリルおよびアリール部分ならびに－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分ならびに前記－Ｌ－シクロアルキルのシクロアルキル部分が、任意選択で、１つ以上のＲ６で置換されてもよく、前記－Ｌ－アリールおよび前記－Ｌ－ヘテロアリールのアリールまたはヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ７で置換されてもよく、
    各Ｌが独立して、任意選択で、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、またはヘテロアリールで置換されたＣ１－Ｃ４アルキレンであり、
    Ｒ３が、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたは前記ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ８で置換されており、
    Ｒ４が、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    各Ｒ５が独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    各Ｒ６が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、シアノ、－Ｑ－フェニル、－Ｑ－フェニルＳＯ２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルＳＯ２Ｆ、Ｃ１－Ｃ３アルキル置換ピラゾリル、アラＣ１－Ｃ３アルキル－、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ５）２、（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、オキソ、（Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２Ｆ、（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ）Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２（ピラゾリル）、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）フェニル（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）フェニル、または－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＣＨ２ヘテロシクリルであり、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルまたは－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）フェニルのフェニルが、任意選択で、－Ｃ（Ｏ）ＨまたはＯＨで置換されており、－ＣＨ２ヘテロシクリルのヘテロシクリルが、任意選択で、オキソで置換されており、
    Ｑが、結合またはＯであり、
    各Ｒ７が独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＨＣ（＝Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、または－Ｎ（Ｒ５）２であり、
    各Ｒ８が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ２－Ｃ４ヒドロキシアルキニル、Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル、トリアゾリル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｃ３－Ｃ４アルキニル（ＮＲ５）２、－Ｎ（Ｒ５）２、ジュウテロＣ２－Ｃ４アルキニル、（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ）ハロＣ１－Ｃ３アルキル－、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルが、任意選択で、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルキルで置換されている、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＨＣ（＝Ｏ）－、－ＣＯ２Ｒ５、または－ＣＯ２Ｎ（Ｒ５）２である、請求項１に記載の化合物または塩。
  3. Ｒ５が、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３シアノアルキルである、請求項２に記載の化合物または塩。
  4. Ｙが、Ｏであり、Ｒ２が、任意選択で、１つ以上のＲ６で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルまたは－Ｌ－ヘテロシクリルである、請求項２に記載の化合物または塩。
  5. 前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、イソプロピル、またはイソブチルである、請求項４に記載の化合物または塩。
  6. Ｌが、メチレンであり、前記ヘテロシクリルが、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル、ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピロリジン－３－オン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジニル、オクタヒドロインドリジニル、ヘキサヒドロピロリジン４（１Ｈ）－オキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オン、オキセタニル、ピペリジニル、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル、チオピラニル、６－オキサ－
    Figure 2022546043000840
     －アザスピロ［３．４］オクタニル、７－オキサ－
    Figure 2022546043000841
     －アザスピロ［３．５］ノナニル、２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデニル］、（２Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、またはテトラヒドロフラニルであり、各々が任意選択で１つ以上のＲ６で置換されている、請求項４に記載の化合物または塩。
  7. Ｌが、メチレンであり、前記ヘテロシクリルが、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルである、請求項４に記載の化合物または塩。
  8. ヘテロシクリルが、１つのＲ６で置換されたヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルであり、Ｒ６が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、フェニル、またはピラゾリルである、請求項７に記載の化合物または塩。
  9. 前記ハロゲンが、フッ素である、請求項８に記載の化合物または塩。
  10. 前記ヘテロシクリルが、２つの追加のＲ６基でさらに置換されたヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルであり、前記２つの追加のＲ６基が独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項６に記載の化合物または塩。
  11. 前記ヘテロシクリルが、１つのＲ６で置換されたアゼチジニルであり、Ｒ６が、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項６に記載の化合物または塩。
  12. 前記ヘテロシクリルが、１つのＲ６で置換されたピロリジニルであり、Ｒ６が、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、アルコキシ、アラＣ１－Ｃ３アルキル、－Ｑ－フェニル、および－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルであり、前記アラＣ１－Ｃ３アルキルのアリール部分または前記－Ｑ－フェニルおよび－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルのフェニル部分は各々、任意選択で、１つ以上のＲ６で置換されている、請求項６に記載の化合物または塩。
  13. 前記－Ｑ－フェニルまたは前記－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルのフェニル基が、ＳＯ２Ｆで置換されている、請求項１２に記載の化合物または塩。
  14. 前記ヘテロシクリルが、２つのＲ６基で置換されたピロリジニルであり、一方のＲ６が、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、他方のＲ６が、Ｃ１－Ｃ３アルコキシまたはハロゲンである、請求項６に記載の化合物または塩。
  15. 前記ヘテロシクリルが、１つのＲ６で置換されたピロリジン－２－オンであり、Ｒ６が、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項６に記載の化合物または塩。
  16. 前記ヘテロシクリルが、１つのＲ６で置換されたピペリジニルであり、Ｒ６が、アセチル、（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ）Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌである、請求項６に記載の化合物または塩。
  17. Ｙが、Ｏであり、Ｌが、エチレンまたはプロピレンであり、前記ヘテロシクリルが、モルホリニルまたはオキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルである、請求項６に記載の化合物または塩。
  18. Ｙが、Ｏであり、Ｒ２が、－Ｌ－ヘテロアリールであり、ヘテロアリール部分が、任意選択で、１つ以上のＲ７で置換されている、請求項２に記載の化合物または塩。
  19. Ｌが、メチレンまたはエチレンであり、前記ヘテロアリールが、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、またはピリミジニルであり、各々が任意選択で１つ以上のＲ７で置換されている、請求項１８に記載の化合物または塩。
  20. 前記ヘテロアリールが、１つのＲ７で置換されたピリジルであり、Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｎ（Ｒ５）２、またはＣ１－Ｃ４アルコキシである、請求項１９に記載の化合物または塩。
  21. 前記ヘテロアリールが、１つのＲ７で置換されたピラゾリルであり、Ｒ７が、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたは－Ｎ（Ｒ５）２である、請求項１９に記載の化合物または塩。
  22. 前記ヘテロアリールが、１つのＲ７で置換されたイミダゾリルであり、Ｒ７が、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキルである、請求項１９に記載の化合物または塩。
  23. 前記ヘテロアリールが、１つのＲ７で置換されたトリアゾリルであり、Ｒ７が、Ｃ１－Ｃ４アルキルである、請求項１９に記載の化合物または塩。
  24. Ｙが、Ｏであり、Ｒ２が、－Ｌ－アリールであり、アリール部分が、任意選択で、１つ以上のＲ７で置換されている、請求項２に記載の化合物または塩。
  25. Ｙが、Ｏであり、Ｒ２が、－Ｌ－シクロアルキルであり、シクロアルキル部分が、任意選択で、１つ以上のＲ７で置換されている、請求項２に記載の化合物または塩。
  26. Ｙが、Ｏであり、Ｒ２が、－Ｌ－Ｎ（Ｒ５）２である、請求項２に記載の化合物または塩。
  27. Ｌが、エチレンであり、各Ｒ５が、独立して選択されたＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項２６に記載の化合物または塩。
  28. Ｙが、Ｏであり、Ｒ２が、－Ｌ－ＮＣ（＝ＮＨ）－ＮＨ２である、請求項２に記載の化合物または塩。
  29. Ｌが、エチレンまたはプロピレンである、請求項２８に記載の化合物または塩。
  30. Ｙが、Ｏであり、Ｒ２が、－Ｌ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである、請求項２に記載の化合物または塩。
  31. Ｙが、Ｏであり、Ｒ２が、－Ｌ－ＯＲ５である、請求項２に記載の化合物または塩。
  32. Ｙが、Ｏであり、Ｒ２が、－Ｌ－（ＣＨ２ＯＲ５）（ＣＨ２）ｎＯＲ５である、請求項２に記載の化合物または塩。
  33. Ｙが、Ｏであり、Ｒ２が、－Ｌ－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－アリールである、請求項２に記載の化合物または塩。
  34. Ｒ３が、任意選択で、１つ以上のＲ８で置換されたアリールである、請求項２に記載の化合物または塩。
  35. 前記アリールが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、および２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニルであり、各々が任意選択で１つ以上のＲ８で置換されている、請求項３４に記載の化合物または塩。
  36. Ｒ３が、任意選択で、１つ以上のＲ８で置換されたヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物または塩。
  37. 前記ヘテロアリールが、任意選択で、１つ以上のＲ８で置換されたイソキノリニル、インダゾリル、またはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルである、請求項４２に記載の化合物または塩。
  38. 前記ヘテロアリールが、１つのＲ８で置換されたイソキノリニルであり、Ｒ８が、ハロゲンまたはＣ２－Ｃ４アルキニルである、請求項３７に記載の化合物または塩。
  39. 前記ヘテロアリールが、１つのＲ８で置換されたインダゾリルであり、Ｒ８が、Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項３７に記載の化合物または塩。
  40. 前記ヘテロアリールが、２つのＲ８基で置換されたベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルであり、前記Ｒ８基が、独立して選択されたハロゲンである、請求項３７に記載の化合物または塩。
  41. Ｒ４が、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項２に記載の化合物または塩。
  42. 前記ハロゲンが、フッ素である、請求項４１に記載の化合物または塩。
  43. 前記Ｃ１－Ｃ３アルキルが、メチルである、請求項４１に記載の化合物または塩。
  44. Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の化合物または塩。
  45. 前記化合物が、
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    およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  46. 治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  47. 細胞におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ活性を阻害するための方法であって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ活性の阻害が望まれる前記細胞を、有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
  48. 細胞におけるＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ活性を阻害するための方法であって、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ活性の阻害が望まれる前記細胞を、請求項４６に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
  49. ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんを治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  50. ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんを治療するための方法であって、それを必要とする患者に、請求項４６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  51. 前記化合物の治療有効量が、１日当たり約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇである、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がんが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性がん（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮がん、腺がん、平滑筋腫、リンパ腫）、胃（がん腫、リンパ腫、平滑筋腫）、膵臓（導管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器管：腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞がん（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆道：胆嚢がん、膨大部がん、胆管がん；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（網状細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞性腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜がん（漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん）、顆粒膜莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫））、卵管（がん腫）；血液学：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、ほくろ異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
  53. 前記がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、大腸がん、直腸がん、または膵臓がんである、請求項５２に記載の方法。
  54. がんの治療を必要とする患者においてそれを治療するための方法であって、（ａ）前記がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異に関連していること（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がん）を決定することと、（ｂ）治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与することとを含む、方法。
  55. がんの治療を必要とする患者においてそれを治療するための方法であって、（ａ）前記がんがＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ変異に関連していること（例えば、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄ関連がん）を決定することと、（ｂ）請求項５２に記載の医薬組成物を前記患者に投与することとを含む、方法。
  56. 前記投与が、非経口、腹腔内、皮内、心臓内、脳室内、頭蓋内、脳脊髄内、滑液嚢内、髄腔内投与、筋肉内注射、硝子体内注射、静脈内注射、動脈内注射、経口、頬側、舌下、経皮、局所、気管内、直腸内、皮下、および局所投与からなる群から選択される経路を介して行われる、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記投与が、静脈内注射を介して行われる、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記投与が、筋肉内注射を介して行われる、請求項５６に記載の方法。
  59. 前記投与が、筋肉内注射を介して行われる、請求項５６に記載の方法。
  60. 前記投与が、送達デバイスを利用することを含む、請求項５６に記載の方法。
  61. 前記投与が、病院において行われる、請求項５６に記載の方法。
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Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019217307A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
WO2020146613A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
AU2020337938A1 (en) 2019-08-29 2022-03-17 Array Biopharma Inc. KRas G12D inhibitors
EP4034123A4 (en) 2019-09-24 2023-11-01 Mirati Therapeutics, Inc. COMBINATION THERAPIES
WO2021106231A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CN115135315A (zh) 2019-12-20 2022-09-30 米拉蒂治疗股份有限公司 Sos1抑制剂
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
WO2022061251A1 (en) * 2020-09-18 2022-03-24 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kras modulation and indications therefor
US20230365563A1 (en) * 2020-09-30 2023-11-16 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. Quinazoline compound and application thereof
CN116848112A (zh) * 2021-02-09 2023-10-03 南京明德新药研发有限公司 吡啶[4，3-d]嘧啶类化合物
KR20230145360A (ko) 2021-02-15 2023-10-17 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 4-아미노퀴나졸린 화합물
AU2022221145A1 (en) 2021-02-15 2023-09-21 Astellas Pharma Inc. Quinazoline compound for inducing degradation of G12D mutant KRAS protein
WO2022184178A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Kras g12d inhibitors
WO2022188729A1 (en) * 2021-03-07 2022-09-15 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Fused ring derivatives useful as kras g12d inhibitors
EP4281457A1 (en) * 2021-03-10 2023-11-29 Beta Pharma, Inc. Pyridopyrimidine derivatives as kras inhibitors
CN116964058A (zh) * 2021-03-15 2023-10-27 贝达药业股份有限公司 Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
CN115304603B (zh) * 2021-05-07 2024-04-09 药雅科技(上海)有限公司 喹唑啉类抑制剂的制备及其应用
CN115490689B (zh) * 2021-06-17 2024-04-09 药雅科技(上海)有限公司 不可逆krasg12c抑制剂的制备及其应用
CN115160309B (zh) * 2021-04-07 2024-04-09 药雅科技(上海)有限公司 Krasg12c突变蛋白杂环类抑制剂的制备及其应用
CN115073451A (zh) * 2021-03-15 2022-09-20 药雅科技(上海)有限公司 Krasg12d突变蛋白抑制剂的制备及其应用
CN115260214A (zh) * 2021-04-29 2022-11-01 药雅科技(上海)有限公司 稠环类krasg12d突变蛋白抑制剂的制备及其应用
TWI810803B (zh) * 2021-03-15 2023-08-01 大陸商藥雅科技（上海）有限公司 突變蛋白抑制劑的製備及其應用
CN115073450A (zh) * 2021-03-15 2022-09-20 药雅科技(上海)有限公司 Krasg12c突变蛋白抑制剂的制备及其应用
WO2022194191A1 (en) * 2021-03-16 2022-09-22 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of kras g12d
CA3211725A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 Tao Jiang Pyrimidine-fused cyclic compound, preparation method therefor and use thereof
CN115109078A (zh) * 2021-03-22 2022-09-27 苏州泽璟生物制药股份有限公司 嘧啶并吡啶类抑制剂及其制备方法和应用
CN115124524A (zh) * 2021-03-26 2022-09-30 浙江海正药业股份有限公司 三环类衍生物及其制备方法和用途
CN115141215B (zh) * 2021-03-30 2023-09-15 上海德琪医药科技有限公司 Kras g12d蛋白抑制剂和其用途
CN116157400A (zh) * 2021-03-30 2023-05-23 浙江海正药业股份有限公司 杂环类衍生物及其制备方法和用途
WO2022217042A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 Ikena Oncology, Inc. Naphthyl-substituted quinoline-4(1h)-ones and related compounds and their use in treating medical conditions
CN117715915A (zh) * 2021-04-09 2024-03-15 杭州英创医药科技有限公司 作为kras g12d抑制剂的杂环化合物
CN115197245A (zh) * 2021-04-09 2022-10-18 上海拓界生物医药科技有限公司 一种Kras抑制剂及其制备方法
WO2022221386A1 (en) * 2021-04-14 2022-10-20 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
CN116157401A (zh) * 2021-04-28 2023-05-23 浙江海正药业股份有限公司 杂环类衍生物及其制备方法和用途
AU2022265682A1 (en) * 2021-04-29 2023-11-09 Amgen Inc. 2-aminobenzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2022228576A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 上海医药集团股份有限公司 一种靶向蛋白调节剂的化合物及其应用
CN117222650A (zh) * 2021-04-30 2023-12-12 劲方医药科技(上海)有限公司 吡啶或嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途
WO2022228543A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 桥环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2022236578A1 (en) * 2021-05-10 2022-11-17 Nikang Therapeutics, Inc. Exocyclic amino quinazoline derivatives as kras inhibitors
UY39779A (es) * 2021-05-21 2023-01-31 Blossomhill Therapeutics Inc Compuestos macrocíclicos para tratar enfermedades
CN117813306A (zh) * 2021-05-22 2024-04-02 上海科州药物研发有限公司 作为kras抑制剂的杂环化合物，及其制备和治疗用途
EP4349828A1 (en) 2021-05-24 2024-04-10 Shanghai Yingli Pharmaceutical Co. Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound, preparation method therefor and application thereof
WO2022247757A1 (zh) * 2021-05-26 2022-12-01 南京明德新药研发有限公司 氟取代的嘧啶并吡啶类化合物及其应用
BR112023024906A2 (pt) 2021-05-28 2024-02-15 Redx Pharma Plc Compostos
WO2022261154A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Eli Lilly And Company Substituted fused azines as kras g12d inhibitors
EP4352061A1 (en) 2021-06-10 2024-04-17 Redx Pharma Plc Quinazoline derivatives useful as ras inhibitiors
WO2022262686A1 (en) * 2021-06-13 2022-12-22 Jingrui Biopharma Co., Ltd. Kras g12d inhibitors
WO2022266167A1 (en) * 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Amide and urea-containing tricyclic kras inhibitors
WO2022266069A1 (en) * 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Tricyclic kras g12d inhibitors
TW202317580A (zh) * 2021-06-18 2023-05-01 大陸商南京燧坤智能科技有限公司 用作ｋｒａｓ ｇ１２ｄ抑制劑的氘代化合物
CA3220929A1 (en) 2021-06-21 2022-12-29 Xin Li Fused tetracyclic compound, preparation method therefor and application thereof in medicine
WO2022271823A1 (en) * 2021-06-23 2022-12-29 Newave Pharmaceutical Inc. Mutant kras modulators and uses thereof
KR20240029772A (ko) 2021-06-30 2024-03-06 상하이 알리스트 파마슈티컬즈 씨오., 엘티디. 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 제조 방법, 중간체 및 용도
CN117460737A (zh) * 2021-07-05 2024-01-26 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂芳环化合物、其制备方法及用途
CN117751116A (zh) * 2021-07-07 2024-03-22 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为KRas G12D抑制剂的稠环化合物
TW202317589A (zh) * 2021-07-14 2023-05-01 美商尼坎醫療公司 作為ｋｒａｓ抑制劑的伸烷基衍生物
WO2023283933A1 (en) * 2021-07-16 2023-01-19 Silexon Biotech Co., Ltd. Compounds useful as kras g12d inhibitors
CN117157292A (zh) * 2021-07-16 2023-12-01 苏州赞荣医药科技有限公司 Kras g12d抑制剂和其用途
WO2023284881A1 (en) * 2021-07-16 2023-01-19 Silexon Ai Technology Co., Ltd. Heterocyclic compounds useful as kras g12d inhibitors
AU2022314009A1 (en) * 2021-07-23 2024-01-25 Suzhou Zanrong Pharma Limited Kras g12d inhibitors and uses thereof
TW202321261A (zh) * 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性ｋｒａｓ抑制劑
AU2022325771A1 (en) * 2021-08-10 2024-02-15 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
AU2022328206A1 (en) * 2021-08-10 2024-02-22 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
WO2023020347A1 (zh) * 2021-08-16 2023-02-23 华润医药研究院（深圳）有限公司 嘧啶并吡啶类化合物及其制备方法和医药用途
WO2023020519A1 (en) * 2021-08-18 2023-02-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. 1, 4-oxazepane derivatives and uses thereof
WO2023020523A1 (en) * 2021-08-18 2023-02-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Bicyclic derivatives and use thereof
WO2023020521A1 (en) * 2021-08-18 2023-02-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Pyridine fused pyrimidine derivatives and use thereof
WO2023025116A1 (zh) * 2021-08-25 2023-03-02 浙江海正药业股份有限公司 杂环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途
WO2023030495A1 (en) * 2021-09-03 2023-03-09 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Kras inhibitors
CN116284055A (zh) * 2021-09-10 2023-06-23 润佳（苏州）医药科技有限公司 一种kras抑制剂及其用途
CN115785124A (zh) * 2021-09-10 2023-03-14 润佳（苏州）医药科技有限公司 Kras g12d抑制剂及其用途
WO2023039240A1 (en) 2021-09-13 2023-03-16 Biomea Fusion, Inc. IRREVERSIBLE INHIBITORS OF KRas
WO2023051586A1 (zh) * 2021-09-29 2023-04-06 先声再明医药有限公司 Kras g12d抑制剂化合物及其制备方法和应用
AU2022359880A1 (en) * 2021-10-05 2024-04-11 Mirati Therapeutics, Inc. COMBINATION THERAPIES OF KRAS G12D INHIBITORS WITH Pan ErbB FAMILY INHIBITORS
WO2023059598A1 (en) * 2021-10-05 2023-04-13 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies of kras g12d inhibitors with shp-2 inhibitors
CA3233571A1 (en) * 2021-10-05 2023-04-13 Jill HALLIN Combinations of kras g12d inhibitors with irinotecan and related methods of treatment
AU2022359282A1 (en) * 2021-10-05 2024-04-11 Mirati Therapeutics, Inc. Combinations of kras g12d inhibitors with pi3ka inhibitors and related methods of treatment
CA3233570A1 (en) * 2021-10-05 2023-04-13 Jill HALLIN Combination therapies of kras g12d inhibitors with sos1 inhibitors
WO2023056951A1 (zh) * 2021-10-08 2023-04-13 杭州德睿智药科技有限公司 芳基取代并杂环化合物
WO2023061294A1 (zh) * 2021-10-13 2023-04-20 再鼎医药(上海)有限公司 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法及应用
CN115974896A (zh) * 2021-10-15 2023-04-18 广东东阳光药业有限公司 新的嘧啶并吡啶化合物、其药物组合物及其用途
WO2023072188A1 (zh) * 2021-10-29 2023-05-04 贝达药业股份有限公司 Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
WO2023077441A1 (en) * 2021-11-05 2023-05-11 Ranok Therapeutics (Hangzhou) Co. Ltd. Methods and compositions for targeted protein degradation
WO2023097227A1 (en) * 2021-11-24 2023-06-01 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
WO2023101928A1 (en) * 2021-11-30 2023-06-08 Beta Pharma, Inc. Fused pyrimidine derivatives as kras oncoprotein inhibitors
WO2023098425A1 (zh) * 2021-12-02 2023-06-08 上海和誉生物医药科技有限公司 一种kras抑制剂及其制备和在药学上的应用
CN116217591A (zh) * 2021-12-02 2023-06-06 思路迪生物医药(上海)有限公司 一类作为kras g12d突变抑制剂的吡啶并嘧啶类衍生物
WO2023098426A1 (zh) * 2021-12-02 2023-06-08 上海和誉生物医药科技有限公司 一种7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及其制备和应用
WO2023103906A1 (zh) * 2021-12-07 2023-06-15 贝达药业股份有限公司 Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
CN116253748A (zh) * 2021-12-09 2023-06-13 苏州浦合医药科技有限公司 取代的双环杂芳基化合物作为kras g12d抑制剂
CN116332959A (zh) * 2021-12-24 2023-06-27 苏州泽璟生物制药股份有限公司 Krasg12d蛋白水解调节剂及其制备方法和应用
WO2023125989A1 (zh) * 2021-12-31 2023-07-06 上海医药集团股份有限公司 一种喹唑啉类化合物及其应用
WO2023134465A1 (zh) * 2022-01-11 2023-07-20 上海艾力斯医药科技股份有限公司 一种含氮杂环化合物、其制备方法、中间体及应用
WO2023137223A1 (en) * 2022-01-17 2023-07-20 Newave Pharmaceutical Inc. Pan-kras inhibitors and uses thereof
TW202330536A (zh) * 2022-01-21 2023-08-01 大陸商上海湃隆生物科技有限公司 雜環類化合物、藥物組成物及其應用
WO2023138524A1 (zh) * 2022-01-24 2023-07-27 贝达药业股份有限公司 Kras g12d降解剂及其在医药上的应用
WO2023143312A1 (zh) * 2022-01-28 2023-08-03 上海艾力斯医药科技股份有限公司 一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用
WO2023154766A1 (en) 2022-02-09 2023-08-17 Quanta Therapeutics, Inc. Kras modulators and uses thereof
WO2023152255A1 (en) 2022-02-10 2023-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Fused pyrimidines as kras inhibitors
WO2023151621A1 (zh) * 2022-02-11 2023-08-17 泰励生物科技（上海）有限公司 具有抗kras突变肿瘤活性的化合物
WO2023173014A1 (en) * 2022-03-09 2023-09-14 Blossomhill Therapeutics, Inc. Kras inhibitors and their use
TW202346270A (zh) * 2022-03-11 2023-12-01 日商安斯泰來製藥股份有限公司 用於誘發g12d突變kras蛋白分解之雜環化合物
WO2023179629A1 (zh) * 2022-03-22 2023-09-28 苏州泽璟生物制药股份有限公司 取代桥环类抑制剂及其制备方法和应用
US20240043451A1 (en) 2022-03-25 2024-02-08 Eli Lilly And Company Kras inhibitors
WO2023198078A1 (zh) * 2022-04-11 2023-10-19 杭州英创医药科技有限公司 作为kras g12d抑制剂的多环化合物
CN116891488A (zh) * 2022-04-11 2023-10-17 成都海博为药业有限公司 稠环化合物、包含其的药物组合物及应用
WO2023198191A1 (zh) * 2022-04-15 2023-10-19 杭州多域生物技术有限公司 一种六元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用
WO2023205701A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
TW202400138A (zh) 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
WO2023212548A1 (en) * 2022-04-26 2023-11-02 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2023212549A1 (en) * 2022-04-26 2023-11-02 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2023213269A1 (en) * 2022-05-06 2023-11-09 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. Amide-substituted heterocyclic compounds as kras g12d modulators and uses thereof
WO2023220421A1 (en) * 2022-05-13 2023-11-16 Ranok Therapeutics (Hangzhou) Co. Ltd. Inhibitors of kras(g12d)
US20240025919A1 (en) * 2022-05-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Aza-tetracyclic oxazepine compounds and uses thereof
CN114907387B (zh) * 2022-05-26 2023-11-10 中山大学 嘧啶并吡咯类kras抑制剂及其制备方法与应用
US20240067662A1 (en) 2022-06-10 2024-02-29 Bristol-Myers Squibb Company Kras inhibitors
WO2023244600A1 (en) * 2022-06-15 2023-12-21 Mirati Therapeutics, Inc. Prodrugs of pan-kras inhibitors
CN117642408A (zh) * 2022-06-24 2024-03-01 暨南大学 含硒杂环类化合物及其药用组合物和应用
WO2024001839A1 (zh) * 2022-06-29 2024-01-04 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂芳环化合物、其制备方法及用途
WO2024008068A1 (en) * 2022-07-04 2024-01-11 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. K-ras mutant protein inhibitors
WO2024009191A1 (en) 2022-07-05 2024-01-11 Pfizer Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidine compounds
WO2024008179A1 (en) * 2022-07-07 2024-01-11 Beigene, Ltd. Heterocyclic compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2024008178A1 (zh) * 2022-07-08 2024-01-11 贝达药业股份有限公司 Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
WO2024022444A1 (zh) * 2022-07-27 2024-02-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2024027814A1 (zh) * 2022-08-05 2024-02-08 杭州中美华东制药有限公司 具有KRas G12D抑制作用的化合物
WO2024029613A1 (ja) * 2022-08-05 2024-02-08 アステラス製薬株式会社 変異ｋｒａｓタンパクの分解を誘導するための複素環化合物
WO2024036270A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Kras inhibitors
WO2024034123A1 (ja) * 2022-08-12 2024-02-15 アステラス製薬株式会社 複素環化合物を含む医薬組成物
WO2024040131A1 (en) 2022-08-17 2024-02-22 Treeline Biosciences, Inc. Pyridopyrimidine kras inhibitors
WO2024045066A1 (en) * 2022-08-31 2024-03-07 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene carbamate as kras inhibitors
WO2024054926A1 (en) * 2022-09-07 2024-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Kras g12d inhibitors
WO2024051852A1 (zh) * 2022-09-09 2024-03-14 上海翰森生物医药科技有限公司 含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2024056063A1 (zh) * 2022-09-16 2024-03-21 南京明德新药研发有限公司 含六氢螺环[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]的化合物
WO2024061333A1 (zh) * 2022-09-21 2024-03-28 甘李药业股份有限公司 一种kras突变蛋白抑制剂、及其制备方法和应用

Family Cites Families (207)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03005854A (es) 2001-01-02 2003-09-10 Hoffmann La Roche Derivados de quinazolona como antagonistas del receptor adrenergico alfa 1a/b.
US7105667B2 (en) 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
US20080051387A1 (en) 2006-06-09 2008-02-28 Yuelian Xu Tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidines and related analogues
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
EP2099770B1 (en) 2006-12-21 2015-06-10 Sloan-Kettering Institute for Cancer Research Pyridazinones and furan-containing compounds
WO2008103470A2 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Oncogenic-ras-signal dependent lethal compounds
WO2009047255A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Ucb Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
JP2011529920A (ja) 2008-07-31 2011-12-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピリミジン化合物、組成物及び使用方法
WO2010120996A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Wyeth Llc 5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
EP2421848A1 (en) 2009-04-22 2012-02-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
EP2518064A1 (en) 2009-12-25 2012-10-31 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aryl urea derivative
MX2012007684A (es) 2009-12-30 2012-10-05 Avila Therapeutics Inc Modificacion covalente ligando dirigida de proteina.
US20150087628A1 (en) 2012-04-10 2015-03-26 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
JP6185574B2 (ja) * 2012-06-08 2017-08-23 センソリオン 耳鳴りを治療するためのｈ４受容体阻害剤
WO2014011973A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Quinazolinone-based oncogenic-ras-selective lethal compounds and their use
EP3401314B1 (en) 2013-03-15 2023-11-08 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras g12c
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
WO2015054572A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
MA40074A (fr) 2014-05-30 2015-12-03 Univ Columbia Composés liant ras multivalents
WO2016025650A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a cdk4/6 inhibitor and related methods
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
AR102094A1 (es) 2014-09-25 2017-02-01 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas kras con una mutación g12c
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
WO2016049565A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Compositions and methods for inhibition of ras
US10017540B2 (en) 2015-03-11 2018-07-10 California Institute Of Technology Cyclic peptide binder against oncogenic K-Ras
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
WO2016172692A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Mutant kras inhibitors
EA201792443A1 (ru) 2015-05-06 2018-10-31 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния МОДУЛЯТОРЫ K-Ras
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
RU2018113709A (ru) 2015-09-24 2019-10-30 Айонис Фармасьютикалз, Инк. Модуляторы экспрессии kras
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
JP2018533939A (ja) 2015-10-19 2018-11-22 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤をスクリーニングするための方法
EP3365686A4 (en) 2015-10-22 2019-03-27 The Scripps Research Institute CYSTEINE-RESPONSIVE PROBES AND USES THEREOF
WO2017080980A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 Astrazeneca Ab Dihydropyrrolopyrazinone derivatives useful in the treatment of cancer
WO2017079864A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 Hangzhou Yier Biotech Co., Ltd. Treatment of cancers related to chronically active ras
EA038635B9 (ru) 2015-11-16 2021-10-26 Араксис Фарма Ллк 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
US20170283445A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 University Of South Carolina Small Molecule Inhibitors Selective For Polo-Like Kinase Proteins
AU2017266911B2 (en) 2016-05-18 2021-09-02 Array Biopharma, Inc. KRas G12C inhibitors
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
MX2019006299A (es) 2016-11-30 2019-11-12 Bantam Pharmaceutical Llc Compuestos de pirazola sustituida y metodos para usarlos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
EP3548024A2 (en) 2016-11-30 2019-10-09 Bantam Pharmaceutical, LLC Methods of using substituted pyrazole and pyrazole compounds and for treatment of hyperproliferative diseases
BR112019012263A2 (pt) 2016-12-15 2020-01-28 Univ California composições e métodos para tratar câncer
CN110167928A (zh) 2016-12-22 2019-08-23 勃林格殷格翰国际有限公司 作为sos1抑制剂的新型经苄基氨基取代的喹唑啉和衍生物
BR112019012976A2 (pt) 2016-12-22 2019-12-31 Amgen Inc inibidores de kras g12c e métodos de uso dos mesmos
US10344026B2 (en) 2017-01-18 2019-07-09 Nantbio, Inc. Compositions and methods of targeting mutant K-ras
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
EP3573966A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
JOP20190186A1 (ar) 2017-02-02 2019-08-01 Astellas Pharma Inc مركب كينازولين
EP3612526A2 (en) 2017-04-20 2020-02-26 The Regents of the University of California K-ras modulators
IL293443A (en) 2017-09-08 2022-07-01 Amgen Inc kras g12c inhibitors and methods of using them
WO2020027202A1 (ja) 2018-07-31 2020-02-06 本田技研工業株式会社 電力予測システム、電力予測装置、電力予測方法、プログラム、及び記憶媒体
CN113038342B (zh) 2018-09-30 2022-10-14 荣耀终端有限公司 音频播放电路和终端
CN111193490A (zh) 2018-11-14 2020-05-22 天津大学 散热结构、带散热结构的体声波谐振器、滤波器和电子设备
WO2020146613A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
US20220193242A1 (en) 2019-02-07 2022-06-23 The Regents Of The University Of California Immunophilin-dependent inhibitors and uses thereof
KR20210124404A (ko) 2019-02-11 2021-10-14 메소맷 인크. 구조적 스트레인을 모니터링 하기 위한 감지 섬유
KR20200100429A (ko) 2019-02-18 2020-08-26 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물
GB2596461B (en) 2019-02-20 2023-09-27 Fred Hutchinson Cancer Center Binding proteins specific for RAS neoantigens and uses thereof
GB201902392D0 (en) 2019-02-21 2019-04-10 Cambridge Entpr Ltd Modular binding proteins
WO2020176693A2 (en) 2019-02-26 2020-09-03 Cell Response, Inc. Methods for treating map3k8 positive cancers
WO2020177629A1 (zh) 2019-03-01 2020-09-10 劲方医药科技(上海)有限公司 螺环取代的嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途
CA3132675A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Questor Technology Inc. Gas incinerator system
BR112021017408A2 (pt) 2019-03-05 2022-01-18 Astrazeneca Ab Compostos tricíclicos fundidos úteis como agentes anticancerosos
EP3941938A1 (en) 2019-03-06 2022-01-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. T cell receptors specific to b-cell maturation antigen for treatment of cancer
US20220160714A1 (en) 2019-03-22 2022-05-26 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Methods for treating colorectal cancer
KR20210145213A (ko) 2019-03-29 2021-12-01 다이서나 파마수이티컬, 인크. Kras 관련 질환 또는 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법
AU2020254492A1 (en) 2019-03-29 2021-11-11 Kura Oncology, Inc. Methods of treating Squamous Cell Carcinomas with farnesyltransferase inhibitors
KR102222693B1 (ko) 2019-04-04 2021-03-04 금정제약 주식회사 H-rev107 유래 펩타이드의 신규한 용도
WO2020214537A1 (en) 2019-04-15 2020-10-22 Tosk, Inc. Modulators of ras gtpase
US20200335182A1 (en) 2019-04-16 2020-10-22 Uratim Ltd. Method and apparatus for facilitating the binding of biological macromolecules with the use of gluing molecular agents with applications in RAS mutations and related conditions
CN113767106B (zh) 2019-04-28 2024-02-20 劲方医药科技(上海)有限公司 氧杂氮杂喹唑啉-7(8h)-酮类化合物,其制法与医药上的用途
JP2022531932A (ja) 2019-05-10 2022-07-12 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー ヘテロアリールアミノピリミジンアミドオートファジー阻害剤およびその使用方法
US11530206B2 (en) 2019-05-10 2022-12-20 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
CA3138123A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Novartis Ag New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2 (trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
WO2020230091A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with bispecific anti-egfr/c-met antibodies and third generation egfr tyrosine kinase inhibitors
MX2021014177A (es) 2019-05-20 2022-04-25 California Inst Of Techn Inhibidores de kras con la mutacion de glicina a cisteina en el codon 12 (g12c) y usos de los mismos.
MX2021014096A (es) 2019-05-21 2022-02-11 Inventisbio Co Ltd Compuestos heterociclicos, metodos de preparacion y usos de estos.
JOP20210310A1 (ar) 2019-05-21 2023-01-30 Amgen Inc أشكال الحالة الصلبة
JP2022532790A (ja) 2019-05-21 2022-07-19 アムジエン・インコーポレーテツド 固体形態
EP3972963A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of kras inhibitors
WO2020247914A1 (en) 2019-06-07 2020-12-10 Emory University Kras g12v mutant binds to jak1, inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods related thereto
EP3983377A1 (en) 2019-06-12 2022-04-20 Vanderbilt University Dibenzylamines as amino acid transport inhibitors
CA3141405A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 H. Charles Manning Amino acid transport inhibitors and the uses thereof
TW202115089A (zh) 2019-07-01 2021-04-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 喹唑啉酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CA3149403A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co., Ltd Tetracyclic compound, preparation method and use thereof
TWI752580B (zh) 2019-08-07 2022-01-11 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 Kras突變蛋白抑制劑
CN114174298B (zh) 2019-08-14 2023-08-01 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 哒嗪酮并嘧啶类衍生物及其医药用途
CN112390797A (zh) 2019-08-15 2021-02-23 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型螺环类K-Ras G12C抑制剂
CN114222743A (zh) 2019-08-16 2022-03-22 劲方医药科技(上海)有限公司 氧代六元环并嘧啶类化合物，其制法与医药上的用途
BR112022003165A2 (pt) 2019-08-22 2022-05-17 Univ Michigan Regents Método de tratamento de cânceres associados a kras
CN114269735B (zh) 2019-08-26 2024-02-23 南京创济生物医药有限公司 二氢或四氢喹唑啉类化合物及其中间体、制备方法和应用
AU2020337938A1 (en) 2019-08-29 2022-03-17 Array Biopharma Inc. KRas G12D inhibitors
JP2022554042A (ja) 2019-09-06 2022-12-28 ウェルマーカー・バイオ・カンパニー・リミテッド バイオマーカー型治療用組成物
WO2021043322A1 (zh) 2019-09-06 2021-03-11 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 氮杂环庚烷并嘧啶类衍生物及其医药用途
CN114375197A (zh) 2019-09-10 2022-04-19 小利兰·斯坦福大学理事会 治疗kras突变癌症的方法
TW202124374A (zh) 2019-09-13 2021-07-01 美商拜歐斯瑞克斯公司 Ras蛋白降解劑、其醫藥組合物及其治療應用
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
CA3155066A1 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co., Ltd Fused pyridone compound, and preparation method therefor and use thereof
CN114502165A (zh) 2019-09-23 2022-05-13 苏州浦合医药科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
EP4034123A4 (en) 2019-09-24 2023-11-01 Mirati Therapeutics, Inc. COMBINATION THERAPIES
TW202115062A (zh) 2019-09-25 2021-04-16 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 Kras突變蛋白抑制劑
US20220389021A1 (en) 2019-09-29 2022-12-08 Beigene, Ltd. Inhibitors of kras g12c
WO2021063346A1 (zh) 2019-09-30 2021-04-08 上海迪诺医药科技有限公司 Kras g12c抑制剂及其应用
CN114555586B (zh) 2019-10-10 2023-06-23 信达生物制药(苏州)有限公司 Krasg12c蛋白抑制剂及其制备方法和用途
JP6754125B1 (ja) 2019-10-15 2020-09-09 学校法人東京理科大学 Ｂｒａｐ２作用増強剤
EP4045047A1 (en) 2019-10-15 2022-08-24 Amgen Inc. Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers
CN112694475A (zh) 2019-10-23 2021-04-23 苏州泽璟生物制药股份有限公司 环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用
CN114945562A (zh) 2019-10-23 2022-08-26 爱思开生物制药株式会社 双环化合物及其用途
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
JP7340100B2 (ja) 2019-10-28 2023-09-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異型の小分子阻害薬
JP2023502891A (ja) 2019-10-30 2023-01-26 ▲勁▼方医▲薬▼科技（上海）有限公司 置換された複素環－環系化合物、その調製方法及び医薬への応用
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
WO2021084765A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
CN113286794B (zh) 2019-11-04 2024-03-12 北京加科思新药研发有限公司 Kras突变蛋白抑制剂
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3160142A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
PE20221323A1 (es) 2019-11-07 2022-09-09 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Compuesto de peptidos ciclicos que tiene accion inhibidora de kras
CN112778301A (zh) 2019-11-07 2021-05-11 苏州泽璟生物制药股份有限公司 四氢吡啶并嘧啶类抑制剂及其制备方法和应用
TWI760919B (zh) 2019-11-15 2022-04-11 大陸商四川海思科製藥有限公司 一種嘧啶並環衍生物及其在醫藥上的應用
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
US20230049402A1 (en) 2019-11-29 2023-02-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel phenol compound or salt thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
US20230061083A1 (en) 2019-11-29 2023-03-02 Evopoint Biosciences Co., Ltd. Kras g12c inhibitor compound and use thereof
WO2021109737A1 (zh) 2019-12-02 2021-06-10 上海璎黎药业有限公司 一种含氧杂环化合物、其制备方法及应用
WO2021113595A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Beta Pharma, Inc. Phosphorus derivatives as kras inhibitors
WO2021120045A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 InventisBio Co., Ltd. Heterocyclic compounds, preparation methods and uses thereof
US20230083431A1 (en) 2019-12-18 2023-03-16 Merck Sharp & Dohme Llc Macrocyclic peptides as potent inhibitors of k-ras g12d mutant
WO2021121397A1 (zh) 2019-12-19 2021-06-24 首药控股(北京)股份有限公司 取代的炔基杂环化合物
CN113651814B (zh) 2019-12-19 2022-06-17 北京加科思新药研发有限公司 Kras突变蛋白抑制剂
US20230062486A1 (en) 2019-12-19 2023-03-02 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Kras g12c inhibitor and pharmaceutical use thereof
AU2020408562A1 (en) 2019-12-20 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
TR201920922A2 (tr) 2019-12-20 2020-06-22 Ankara Ueniversitesi 3/4-((2E,6E)-3,7,11-Trimetildodeka-2,6,10-trieniltiyo)benzamid Türevi Bileşikler
CN113045565A (zh) 2019-12-27 2021-06-29 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型K-Ras G12C抑制剂
CA3162106A1 (en) 2019-12-27 2021-07-01 Yuli Xie Spiro ring-containing quinazoline compound
WO2021139678A1 (zh) 2020-01-07 2021-07-15 广州百霆医药科技有限公司 吡啶并嘧啶类kras g12c突变蛋白抑制剂
TWI770760B (zh) 2020-01-08 2022-07-11 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 螺環四氫喹唑啉
IL294526A (en) 2020-01-10 2022-09-01 Incyte Corp Tricyclic compounds as kras inhibitors
US20230118795A1 (en) 2020-01-13 2023-04-20 Suzhou Zelgen Biopharmaceuticals Co., Ltd. Aryl or heteroaryl pyridone or pyrimidine derivative, preparation method and use thereof
KR102382613B1 (ko) 2020-01-15 2022-04-06 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
KR102396930B1 (ko) 2020-01-15 2022-05-12 한국과학기술연구원 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
US11530218B2 (en) 2020-01-20 2022-12-20 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of KRAS
WO2021147965A1 (zh) 2020-01-21 2021-07-29 南京明德新药研发有限公司 作为kras抑制剂的大环类化合物
GB202001344D0 (en) 2020-01-31 2020-03-18 Redx Pharma Plc Ras Inhibitors
WO2021168193A1 (en) 2020-02-20 2021-08-26 Beta Pharma, Inc. Pyridopyrimidine derivatives as kras inhibitors
WO2021169990A1 (zh) 2020-02-24 2021-09-02 泰励生物科技（上海）有限公司 用于癌症治疗的kras抑制剂
CN114845997B (zh) 2020-02-24 2024-03-29 上海喆邺生物科技有限公司 芳香类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2021173923A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Erasca, Inc. Pyrrolidine-fused heterocycles
CN114901663A (zh) 2020-03-02 2022-08-12 上海喆邺生物科技有限公司 一类芳香杂环类化合物及其在药物中的应用
KR20210111711A (ko) 2020-03-03 2021-09-13 웰마커바이오 주식회사 Kras 돌연변이 및 활성화된 ron이 존재하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN115397413A (zh) 2020-03-05 2022-11-25 密歇根大学董事会 Egfr、kras、braf和其他靶标的抑制剂及其用途
BR112022017724A2 (pt) 2020-03-05 2022-10-18 Univ Michigan Regents Inibidores de egfr, kras, braf e outros alvos e uso dos mesmos
CN115298174B (zh) 2020-03-12 2023-11-03 德昇济医药(无锡)有限公司 嘧啶并杂环类化合物及其应用
WO2021185233A1 (en) 2020-03-17 2021-09-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Kras mutant protein inhibitors
CN115335379B (zh) 2020-03-25 2024-03-29 微境生物医药科技(上海)有限公司 含螺环的喹唑啉化合物
KR20220164015A (ko) 2020-04-03 2022-12-12 메드샤인 디스커버리 아이엔씨. 옥타하이드로피라지노디아자나프티리딘 디온 화합물
WO2021207172A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for targeted degradation of kras
WO2021203768A1 (zh) 2020-04-08 2021-10-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘧啶并二环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20210355121A1 (en) 2020-04-16 2021-11-18 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
WO2021216770A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Accutar Biotechnology Inc. Substituted tetrahydroquinazoline compounds as kras inhibitors
US20230242586A1 (en) 2020-04-23 2023-08-03 The Regents Of The University Of California Ras inhibitors and uses thereof
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021218110A1 (zh) 2020-04-29 2021-11-04 上海凌达生物医药有限公司 一类苯并噻唑基联芳基类化合物、制备方法和用途
TW202200562A (zh) 2020-04-29 2022-01-01 中國商北京泰德製藥股份有限公司 喹喔啉二酮衍生物作為kras g12c突變蛋白的不可逆抑制劑
TW202144349A (zh) 2020-04-30 2021-12-01 大陸商上海科州藥物研發有限公司 作為ｋｒａｓ抑制劑的雜環化合物的製備及其應用方法
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
CN113666923A (zh) 2020-05-15 2021-11-19 苏州泽璟生物制药股份有限公司 烷氧基烷基取代杂环基类抑制剂及其制备方法和应用
WO2021236475A1 (en) 2020-05-18 2021-11-25 Asinex Corporation Compounds that inhibit asparagine synthetase and their methods of use
TWI799871B (zh) 2020-05-27 2023-04-21 大陸商勁方醫藥科技(上海)有限公司 三環并環類化合物，其製法與醫藥上的用途
AU2021280351A1 (en) 2020-05-29 2023-01-05 Syros Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer in patients with an anomalous KRAS gene or deletions within chromosome 9
KR20230019462A (ko) 2020-06-02 2023-02-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 암 치료용 고리형 2-아미노-3-시아노 티오펜 및 유도체
AU2021283585A1 (en) 2020-06-04 2022-11-17 Antengene Discovery Limited Inhibitors of KRAS G12C protein and uses thereof
KR20230019937A (ko) 2020-06-04 2023-02-09 필라이 유니버셜 엘엘씨 암 요법에서 표적화할 수 없는 kras의 표적화된 분해를 위한 신규한 소분자
WO2021248082A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Sparcbio Llc Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2021248095A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Sparcbio Llc Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2021248079A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Sparcbio Llc Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2021248083A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Sparcbio Llc Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2021248090A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Sparcbio Llc Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2021252339A1 (en) 2020-06-08 2021-12-16 Accutar Biotechnology, Inc. Substituted purine-2,6-dione compounds as kras inhibitors
WO2021249563A1 (zh) 2020-06-12 2021-12-16 苏州泽璟生物制药股份有限公司 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
US20230227466A1 (en) 2020-06-18 2023-07-20 Shy Therapeutics, Llc Substituted thienopyrimidines that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
WO2021259331A1 (zh) 2020-06-24 2021-12-30 南京明德新药研发有限公司 八元含n杂环类化合物
CN115836055A (zh) 2020-06-30 2023-03-21 益方生物科技(上海)股份有限公司 喹唑啉化合物、其制备方法和用途
EP4182313A1 (en) * 2020-07-16 2023-05-24 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
TW202214608A (zh) 2020-07-20 2022-04-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合噠嗪類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2022028346A1 (zh) 2020-08-02 2022-02-10 上海喆邺生物科技有限公司 一种芳香类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用
US20230339976A1 (en) 2020-08-04 2023-10-26 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
WO2022028492A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Beigene, Ltd. Imidazotriazine and pyrrolopyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors
EP4196228A1 (en) 2020-08-13 2023-06-21 Albert Einstein College of Medicine N-cyclyl-sulfonamides useful for inhibiting raf

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